KR20230153943A - 신규 염증해소 펩타이드 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염증 반응 제어 기능을 가지는 새로운 면역조절 펩타이드와 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 펩타이드는 면역세포의 활성을 조절하여 염증이나 각종 면역질환 또는 암의 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규 펩타이드, 이를 포함하는 면역질환 또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 항염 화장료 조성물에 관한 것이다.
염증해소(Resolution of inflammation)는 내재면역반응(innate immune response)을 종료하고 조직 항상성 회복과 적절한 적응면역반응(adaptive immune response)을 유도하는 생체 기전이다. 과거에는 염증해소 작용은 염증반응 이후 나타나는 수동적인 현상 정도로 이해되어 왔으나 최근 염증해소 매개 인자들이 확인되면서 복합적인 인자들이 관여하여 염증반응에 따라 단계적으로 진행되는 능동적인 생체 기전이라는 것이 밝혀졌다. 상처, 외부 물질 접촉, 감염 등이 발생하는 경우 내재면역체계의 급성 염증반응을 통해 방어 작용이 발생한 후 염증해소 작용이 작동하여 염증반응을 적절한 수준으로 제어하고 손상 조직의 치유와 회복을 유도한다. 염증해소 작용은 염증조직에 더 이상의 중성구 침투를 제한하고 세포사멸을 유도하며 염증반응을 일으키는 지질 염증물질과 사이토카인 및 케모카인 등의 감소를 매개한다. 이후 대식세포의 efferocytosis 유도를 통해 손상 조직 또는 사멸세포의 제거를 촉진하며 이를 위해 염증성 대식세포를 감소시키고 항염증 특성을 가지는 대식세포의 증가를 유도한다. 적절한 염증해소 작용은 정상적인 적응면역반응을 매개하여 향후 반복되는 염증상황에서의 대응능력을 강화한다. 그러나 불충분한 염증해소 작용은 염증반응이 과도/지속적으로 발생해 다양한 만성 염증질환을 유발하며, 비정상적인 적응면역반응으로 자가면역질환의 원인이 될 수 있다.
염증해소 반응은 SPMs (specialized pro-resolving mediators) 등으로 불리는 세포 분비물질인 염증해소 인자(pro-resolving factors)들을 통해 유도된다. 염증해소 반응이 시작되면 지질, 펩타이드, 단백질 등 다양한 형태의 염증해소 인자들이 GPCR 등의 특이적 수용체를 통해 면역세포의 활성 등 염증반응을 제어한다.
현재 염증치료제는 특정 효소의 활성을 억제하거나 특정 수용체 또는 그 리간드를 상쇄(antagonising)하여 염증반응의 발생 자체를 억제하는 방식이다. 기존의 항염증 전략은 급성 염증반응을 효과적으로 강력히 억제할 수 있으나, 정상적인 면역 반응도 함께 억제하여 다양한 부작용을 초래하며 특히 장기 약물 투여가 필요한 만성염증/자가면역질환 환자의 면역력저하와 2차감염 위험성 등 안전성이 우려되므로, 새로운 접근법을 통한 안전한 염증반응 제어 효능과 안전성을 갖춘 치료제 개발 필요성 대두되고 있다. 염증해소 유도 전략은 염증해소 기전을 강화하는 작용제(agonist)를 이용하여 과도/지속적인 염증반응을 제어하는 방식의 혁신적인 면역치료 전략이다. 특히 정상 면역반응에 제한적인 영향으로 장기 약물 투여가 필요한 만성염증/자가면역질환 치료에서 부작용 우려가 높은 광범위 면역억제제의 대안으로 주목받고 있다. 염증해소 유도 치료 전략의 대상으로는 피부, 호흡기, 소화기, 안구, 근골격계, 순환계 등 다양한 조직에서 면역작용이상으로 발생하는 염증성 질환들이 포함될 뿐만 아니라, 발병에 따라 발생하는 염증반응이 질병의 진행에 큰 영향을 미치는 질환들도 포함된다. 특히 신경염증(neuroinflammation) 반응이 증상 악화에 큰 영향을 미치는 것으로 잘 알려진 신경계 질환인 파킨슨병(Parkinson's disease)와 알츠하이머병(Alzheimer's disease)가 대표적인 예이다. 또한 고형암을 중심으로 종양 미세환경(tumor microenvironment)에서의 염증반응이 암의 진행에 미치는 영향의 중요성이 확인되면서 염증해소 유도를 통한 면역조절을 통한 항암치료도 새로운 전략으로 평가받고 있다.
FPR(Formyl-Peptide Receptor) 계열의 수용체들은 주로 면역세포 등에 존재하여 하위 신호전달체계를 통해 다양한 세포 기능을 매개하는 G단백질결합수용체(GPCR, G Protein-Coupled Receptor)이다. FPR1은 주로 박테리아 유래 펩타이드에 결합하여 급성 염증반응을 유도하여 방어 작용을 매개하는 반면 FPR2는 다양한 형태(펩타이드, 단백질, 지질)의 내인성 리간드에 결합하여 염증반응을 제어하는 기능이 밝혀지며 염증질환 치료제 표적으로 주목받고 있다. FPR2는 내재면역세포 등에 발현하여 염증해소 반응 유도을 매개하는 대표적인 염증해소 인자(LXA4, AnxA1, Ac2-26, RvD1 등)들의 수용체로, 복합적 리간드를 가지는 FPR2의 특성을 바탕으로 펩타이드, 지질, 단백질, 저분자 화합물 등 다양한 형태의 물질을 FPR2-표적 염증해소 유도 치료제 물질로 개발하려는 시도가 이루어지고 있다. 국소 또는 전신의 면역반응 이상으로 피부, 호흡기, 소화기, 안구, 근골격계, 순환계 등 다양한 조직에서 나타나는 염증성 질환으로서 아토피 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 천식(asthma), 폐 손상(lung injury), 폐 염증(lung inflammation), 막염(conjunctivitis), 각막염(keratitis), 안구 건조증(dry eye syndrome), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(crohn＇s disease), 피부경화증(Systemic sclerosis) 등 다양한 염증성질환 치료에서의 유효성에 대한 연구결과를 바탕으로 한 치료제 개발이 주를 이룬다. 또한 파킨슨병(Parkinson's disease)와 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 등 퇴행성 뇌 질환에서 뇌에서 면역기능을 하는 미세아교세포(microglial cell)나 신경세포에서 발생하는 신경염증의 중요성과, 암(cancer) 진행에 종양 미세환경(tumor microenvironment)의 면역세포와 기저세포 등에서 발생하는 염증반응과의 암 세포 간의 상호작용의 중요성이 확인되고 염증해소를 통한 신경계 질환 및 암 치료 전략의 유효성에 대한 다수의 연구개발 결과가 보고되면서 새로운 접근법으로 여겨지고 있다. 특히 아토피 피부염, 심부전(Heart failure), 심근경색(Myocardial infarction), 혈전증(Cardiovascular thrombosis), 크론병(Cronh's disease) 등을 대상으로 FPR2-표적 펩타이드, 저분자 화합물들의 임상시험이 진행 중이다.
본 발명자는 선행 연구에서 항균 활성을 갖는 펩타이드를 개발하여 특허를 확보하였으며(특허문헌 1), 항균 및 면역기능 조절 능력이 우수한 펩타이드를 개발하여 특허를 확보한 바 있다(특허문헌 2).
본 발명은 염증 해소 반응 유도로 면역조절 기능과 면역질환 치료 효능을 갖는 신규 펩타이드를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 면역질환 또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 항염 화장료 조성물 등 상기 펩타이드의 다양한 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 X1-X2-X3-X4-X5-X6-m으로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드로서,
상기 X1은 없거나 아르기닌(R), 리신(K), 히스티딘(H) 또는 프롤린(P)이고; 상기 X2는 메티오닌(M) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이거나 방향족 아미노산으로서 트립토판(W) 또는 티로신(Y)이고; 상기 X6는 프롤린(P), 티로신(Y) 또는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌인 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명은 X2-X3-X4-X5-X6-m으로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드로서,
상기 X2은 이소류신(I), 프롤린(P) 또는 히스티딘(H)이고; 상기 X3는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y) 또는 페닐알라닌(F)이고; 상기 X5는 리신(K) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X6는 발린(V), 프롤린(P), 티로신(Y) 또는 메티오닌(M)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌인 펩타이드를 제공한다.
본 발명은 X1-X2-X3-X4-X5-X6-m으로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드로서,
상기 X1은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X2는 방향족 아미노산으로서 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 아르기닌(R), 리신(K), 류신(L), 아스파라긴(N), 페닐알라닌(F) 또는 트레오닌(T)이고; 상기 X6는 이소류신(I), 트레오닌(T), 티로신(Y) 또는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌인 펩타이드를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항염 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 펩타이드는 면역세포의 활성 조절 기능을 가지며 염증해소 반응 유도로 면역질환 또는 암 치료 기능을 가지므로, 이를 포함하는 면역질환 또는 암 치료용 약학적 조성물이나 항염 화장료 조성물로 활용할 수 있다.
도 1은 펩타이드의 개체 수준에서의 염증성 사이토카인 생성 억제능을 분석한 것이다.
도 2는 펩타이드의 콜라겐 유도 관절염에 대한 중증도 점수 개선 효능을 분석한 것이다.
도 3은 BAC 유도 안구건조증 모델에서 펩타이드 투여에 따른 각막손상(A)과 각막 혼탁도(B)를 분석한 것이다.
도 4는 DSS 유도 대장염 모델에서 펩타이드 투여에 따른 몸무게(A)와 대장 길이(B)를 분석한 것이다.
도 5는 펩타이드의 SK-N-MC 신경세포주(A)와 랫드 DRG neuron(B)의 사이토카인 발현 억제능을 분석한 것이다.
도 6은 펩타이드의 MPTP 유도 파킨슨병 모델의 도파민 신경세포 신경말단 밀도(A)와 신경세포 수(B) 개선을 분석한 것이다.
도 7은 펩타이드의 종양 성장 억제 효능을 분석한 것이다.
도 2는 펩타이드의 콜라겐 유도 관절염에 대한 중증도 점수 개선 효능을 분석한 것이다.
도 3은 BAC 유도 안구건조증 모델에서 펩타이드 투여에 따른 각막손상(A)과 각막 혼탁도(B)를 분석한 것이다.
도 4는 DSS 유도 대장염 모델에서 펩타이드 투여에 따른 몸무게(A)와 대장 길이(B)를 분석한 것이다.
도 5는 펩타이드의 SK-N-MC 신경세포주(A)와 랫드 DRG neuron(B)의 사이토카인 발현 억제능을 분석한 것이다.
도 6은 펩타이드의 MPTP 유도 파킨슨병 모델의 도파민 신경세포 신경말단 밀도(A)와 신경세포 수(B) 개선을 분석한 것이다.
도 7은 펩타이드의 종양 성장 억제 효능을 분석한 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 FPR2 수용체에 결합하여 염증반응을 제어하는 기능을 수행하는 신규 펩타이드를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서, X1-X2-X3-X4-X5-X6-m으로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드로서,
상기 X1은 없거나 아르기닌(R), 리신(K), 히스티딘(H) 또는 프롤린(P)이고; 상기 X2는 메티오닌(M) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이거나 방향족 아미노산으로서 트립토판(W) 또는 티로신(Y)이고; 상기 X6는 프롤린(P), 티로신(Y) 또는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌인 펩타이드를 제공한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "펩타이드(petide)"는 아미드 결합(또는 펩타이드 결합)으로 연결된 하나 이상의 아미노산으로 구성된 폴리머를 의미하며, 펩타이드뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 펩타이드의 염을 포함한다. 통상적으로, 펩타이드의 아미노 말단(또는 N-말단)은 펩타이드의 기재된 아미노산 서열의 왼쪽 끝에 나타내고, 카복시 말단(또는 C-말단)은 기재된 아미노산 서열의 오른쪽 끝에 나타낸다. 펩타이드의 아미노산 서열은 펩타이드 결합에 의해 공유결합된 아미노산을 나타내기 위해 한 글자 기호로 기재될 수 있다. D-입체형태를 구체적으로 지시하지 않은 경우라면 L-입체형태로 가정할 수 있으며, 상기 펩타이드를 구성하는 아미노산 잔기는 천연 또는 비-천연아미노산 잔기일 수 있다.
본 발명의 펩타이드는 당해 분야에서 널리 공지된 다양한 방법으로 획득할 수 있다. 예를 들어, 생체 내의 단백질을 추출한 후 단백질 분해효소로 처리하여 저분자량화 하거나, 유전자 재조합 및 단백질 발현시스템을 이용하여 생물학적으로 제조할 수 있고, 펩타이드 합성과 같은 화학적 합성을 통하여 시험관 내에서 합성하는 방법, 또는 무세포 단백질 합성법 등으로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X1은 없거나 아르기닌(R), 리신(K), 히스티딘(H) 또는 프롤린(P)이고; 상기 X2는 메티오닌(M) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X6는 프롤린(P), 티로신(Y) 또는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X1은 없거나 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X2는 메티오닌(M) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 방향족 아미노산으로서 트립토판(W)이고; 상기 X6는 프롤린(P), 티로신(Y) 또는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X1은 없거나 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X2는 메티오닌(M) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 방향족 아미노산으로서 티로신(Y)이고; 상기 X6는 프롤린(P), 티로신(Y) 또는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X1은 없거나 아르기닌(R), 리신(K), 히스티딘(H) 또는 프롤린(P)이고; 상기 X2는 메티오닌(M) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 염기성 아미노산으로서 리신(K)이고; 상기 X6는 프롤린(P), 티로신(Y) 또는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X1은 없거나 아르기닌(R)이고; 상기 X2는 메티오닌(M) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 방향족 아미노산으로서 트립토판(W)이고; 상기 X6는 프롤린(P), 티로신(Y) 또는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X1은 없거나 아르기닌(R)이고; 상기 X2는 메티오닌(M) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 방향족 아미노산으로서 티로신(Y)이고; 상기 X6는 프롤린(P), 티로신(Y) 또는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명에서, 보다 나은 화학적 안정성, 강화된 약리 특성 (반감기, 흡수성, 역가, 효능 등), 변경된 특이성 (예를 들어, 광범위한 생물학적 활성 스펙트럼), 감소된 항원성을 획득하기 위하여, 상기 펩타이드의 하나 또는 그 이상의 아미노산은 화학적으로 변형될 수 있다. 상기 '안정성'은 생체 내 단백질 절단 효소의 공격으로부터 본 발명의 펩타이드를 보호하는 생체내(in vivo)에서의 안정성뿐만 아니라, 저장안정성(예컨대, 상온 저장 안정성)도 포함하는 의미로 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 펩타이드의 N-말단 또는 C-말단에 보호기가 부가될 수 있다. 바람직하게는 상기 보호기는 아세틸기, 뷰타노일기, 헥사노일기, 옥타노일기, 플루오레닐메톡시카르보닐기, 팔미토일기, 미리스토일기, 스테아릴기, 뷰톡시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)일 수 있으나, 펩타이드의 개질, 특히 펩타이드의 안정성 증진시킬 수 있는 성분이라면, 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에서, 펩타이드의 N-말단 아미노산은 N-말단 아미노기(H2N-)가 알킬화 또는 아실화될 수 있다. 예를 들어, 펩타이드의 N-말단 아미노기는 지방족 아실기 (즉, 아세틸기, 미리스토일기, 뷰타노일기 등을 포함한다), 카복실산, 벤조산, 트리플루오로아세트산, 또는 술폰산을 포함하도록 아실화될 수 있다. 또 다른 예로, 펩타이드의 N-말단 아미노기는 지방족 알킬, 할로겐화물 또는 지방족 알킨술폰산 에스테르에 의해 알킬화될 수 있다.
본 발명에서, 펩타이드의 C-말단 카복실기(-COOH)는 아미드화 또는 에스테르화될 수 있다. 예를 들어, C-말단 카복실기가 아민과 아미드를 형성하여 화학적으로 변형될 수 있다. 또 다른 예로, C-말단 카복실기가 알코올과 에스테르를 형성하여 화학적으로 변형될 수 있다.
또한, 본 발명에서 펩타이드의 아미노산에서의 측쇄는 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 티로신에서의 페닐기는 지방족 알킬기, 지방족 카복실기, 또는 알콕시기 등으로 치환될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 리신에서의 엡실론아미노기(epsilon amino group)는, 예를 들어, 지방족 카복실산 그룹, 벤조산 그룹, 또는 아미노산 그룹과의 아미드 형성에 의해 화학적으로 변형될 수 있다. 아울러, 리신에서의 엡실론아미노기는 하나 또는 두 개의 C1 내지 C4 지방족 알킬기의 알킬화에 의해 화학적으로 변형될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 펩타이드의 N-말단에 아세틸기, 뷰타노일기, 헥사노일기 및 옥타노일기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나가 부가된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 펩타이드의 C-말단이 아미드화된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 펩타이드는 서열번호 1 내지 127 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, X2-X3-X4-X5-X6-m으로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드로서,
상기 X2은 이소류신(I), 프롤린(P) 또는 히스티딘(H)이고; 상기 X3는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y) 또는 페닐알라닌(F)이고; 상기 X5는 리신(K) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X6는 발린(V), 프롤린(P), 티로신(Y) 또는 메티오닌(M)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌인 펩타이드를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X2은 이소류신(I), 프롤린(P) 또는 히스티딘(H)이고; 상기 X3는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y) 또는 페닐알라닌(F)이고; 상기 X5는 리신(K) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X6는 발린(V) 또는 프롤린(P)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X2은 이소류신(I) 또는 히스티딘(H)이고; 상기 X3는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y) 또는 페닐알라닌(F)이고; 상기 X5는 리신(K) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X6는 티로신(Y) 또는 메티오닌(M)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X2은 이소류신(I) 또는 프롤린(P)이고; 상기 X3는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y) 또는 페닐알라닌(F)이고; 상기 X5는 리신(K) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X6는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X2은 이소류신(I) 또는 히스티딘(H)이고; 상기 X3는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y) 또는 페닐알라닌(F)이고; 상기 X5는 리신(K) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X6는 프롤린(P)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X2은 이소류신(I)이고; 상기 X3는 리신(K)이고; 상기 X4는 페닐알라닌(F)이고; 상기 X5는 리신(K) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X6는 티로신(Y) 또는 메티오닌(M)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X2은 이소류신(I) 또는 프롤린(P)이고; 상기 X3는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y) 또는 페닐알라닌(F)이고; 상기 X5는 리신(K)이고; 상기 X6는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X2은 이소류신(I) 또는 히스티딘(H)이고; 상기 X3는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y) 또는 페닐알라닌(F)이고; 상기 X5는 리신(K) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X6는 프롤린(P)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X2은 이소류신(I)이고; 상기 X3는 리신(K)이고; 상기 X4는 페닐알라닌(F)이고; 상기 X5는 리신(K) 또는 트립토판(W)이고; 상기 X6는 티로신(Y) 또는 메티오닌(M)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 펩타이드의 N-말단에 아세틸기, 뷰타노일기, 헥사노일기, 및 옥타노일기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나가 부가된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 펩타이드의 C-말단이 아미드화된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 펩타이드는 서열번호 128 내지 151 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, X1-X2-X3-X4-X5-X6-m으로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드로서,
상기 X1은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X2는 방향족 아미노산으로서 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 아르기닌(R), 리신(K), 류신(L), 아스파라긴(N), 페닐알라닌(F) 또는 트레오닌(T)이고; 상기 X6는 이소류신(I), 트레오닌(T), 티로신(Y) 또는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌인 펩타이드를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X1은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X2는 방향족 아미노산으로서 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X6는 이소류신(I) 또는 트레오닌(T)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X1은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X2는 방향족 아미노산으로서 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 류신(L), 아스파라긴(N), 페닐알라닌(F) 또는 트레오닌(T)이고; 상기 X6는 티로신(Y) 또는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X1은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R)이고; 상기 X2는 방향족 아미노산으로서 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고; 상기 X6는 이소류신(I) 또는 트레오닌(T)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X1은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R)이고; 상기 X2는 방향족 아미노산으로서 트립토판(W)이고; 상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R)이고; 상기 X4는 티로신(Y)이고; 상기 X5는 류신(L), 아스파라긴(N), 페닐알라닌(F) 또는 트레오닌(T)이고; 상기 X6는 티로신(Y) 또는 발린(V)이고; 상기 m은 D-형 메티오닌일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 펩타이드의 N-말단에 아세틸기, 뷰타노일기, 헥사노일기, 및 옥타노일기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나가 부가된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 펩타이드의 C-말단이 아미드화된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 펩타이드는 서열번호 152 내지 160 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 것일 수 있다.
본 명세서에서, 상기 펩타이드는 직접 또는 간접적으로 면역세포의 염증반응 조절, 면역세포 이동, 표피 또는 내피 세포의 염증 반응 조절 등과 같은 면역조절 역할을 하는 면역조절 펩타이드로서 작용할 수 있다. 본 발명에서, 상기 면역조절 펩타이드는 호중구(neutrophil) 및 모노사이트와 같은 식세포(phagocytic cell), 수지상세포(dendritic cell)와 같은 항원제시세포(antigen presenting cell), 호산구(eosinophil), 호염구(basophil), 비만세포(mast cell), 미세아교세포와 등의 면역세포와 신경세포, 표피세포, 내피세포 등에서 발현되는 포르밀 펩타이드 수용체 2(FPR2)의 활성화를 통해 염증해소 반응을 유도함으로써 면역조절 기능을 나타낼 수 있다.
하기 실험예에서 확인한 바와 같이, 본 발명에 따른 펩타이드의 경우 FPR2 활성화 효능이 낮은 농도에서도 높게 나타났으며, FPR1과 비교하였을 때 선택성 또한 높은 것으로 확인되었다. 또한, 본 발명자들은 본 발명의 펩타이드가 세포내 염증반응을 감소시키는지 확인하기 위하여 염증상황에서의 세포 내 사이토카인 유전자 발현 변화를 측정한 결과, 염증성 사이토카인 (TNFα, IL-6, IL-1β)이 대조군에 비해 감소 되어있는 것을 확인하였으며, 동물 모델에서 본 발명의 펩타이드에 의한 개체 수준에서의 염증반응 억제 효능을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 면역질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 펩타이드의 용도 및 상기 펩타이드를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 면역질환은 아토피 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 유아 습진(infantile eczema), 패혈증(sepsis), 결막염(conjunctivitis), 각막염(keratitis), 안구 건조증(dry eye syndrome), 천식(asthma), 폐 손상(lung injury), 폐 염증(lung inflammation), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(crohn＇s disease), 복막염(peritonitis), 피부 경화증(Systemic sclerosis), 신경염증(neuroinflammation), 파킨슨병(parkinson's disease), 또는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Baxendell et al. J Immunol May 1, 2018, 200 (1 Supplement) 105.4;에 개시 되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 건선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Liu et al. Sci Rep. 2017 Aug 2;7(1):7100. doi: 10.1038/s41598-017-07485-1.에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 유아 습진의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Wu et al. Br J Dermatol. 2013 Jan;168(1):172-8. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.11177.x.에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 패혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Walker et al. SHOCK, Vol. 36, No. 4, pp. 410Y416, 2011에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 결막염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Hodges et al. Mucosal Immunol. 2017 Jan;10(1):46-57. doi: 10.1038/mi.2016.33. Epub 2016 Apr 13. 에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 각막염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Zhu et al. Int Immunopharmacol. 2021 Jul;96:107785. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107785. Epub 2021 May 24. 에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 안구 건조증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Gao et al. J Immunol. 2015 Oct 1;195(7):3086-99. doi: 10.4049/jimmunol.1500610. Epub 2015 Aug 31. 에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Barnig et al. Eur Respir Rev. 2015 Mar;24(135):141-53. doi: 10.1183/09059180.00012514.에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 폐 손상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Ba et al. J Thorac Dis. 2019 Aug;11(8):3599-3608. doi: 10.21037/jtd.2019.08.86. 에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 면역조절 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 폐 염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Sekheri et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Apr 7;117(14):7971-7980. doi: 10.1073/pnas.1920193117. Epub 2020 Mar 23.에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Kao et al. Br J Pharmacol. 2014 Sep;171(17):4087-96. doi: 10.1111/bph.12768. 에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 강직성 척추염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Kao et al. Br J Pharmacol. 2014 Sep;171(17):4087-96. doi: 10.1111/bph.12768.에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 궤양성 대장염 또는 크론병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 참고문헌 Kim et al. Exp Mol Med. 2013 Sep 13;45(9):e40. doi: 10.1038/emm.2013.77.을 참고할 수 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 피부 경화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Park et al. Front Immunol. 2019 Sep 3;10:2095. doi: 10.3389/fimmu.2019.02095. eCollection 2019. 에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 신경염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Ponce et al. Front Aging Neurosci. 2022 Feb 17;14:780811. doi: 10.3389/fnagi.2022.780811. eCollection 2022. 에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Krashia et al. Nat Commun. 2019 Sep 2;10(1):3945. doi: 10.1038/s41467-019-11928-w. 에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Pamplona et al. Transl Psychiatry. 2022 Oct 10;12(1):439. doi: 10.1038/s41398-022-02208-1. 에 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 염증 해소 인자로 작용할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 본 발명의 펩타이드를 동물모델에 처리하는 경우, 종양의 성장이 억제됨을 확인하였다. 따라서, 상기 염증해소 작용을 유도하는 펩타이드가 면역조절을 통해 종양의 성장을 억제할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 암 예방 또는 치료를 위한 상기 펩타이드의 용도 및 상기 펩타이드를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 암은 고형암 또는 비고형암일 수 있으며, 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer), 혈액암(blood cancer), 뼈암(bone cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 피부암(skin cancer), 머리 또는 목암(head or neck cancer), 피부 또는 안구 흑색종(cutaneous or intraocular melanoma), 자궁육종(uterine sarcoma), 난소암(ovarian cancer), 직장암(rectal cancer), 항문암(anal cancer), 대장암(colon cancer), 결장암(colorectal cancer), 난관암(fallopian tube carcinoma), 자궁내막암(endometrial carcinoma), 자궁경부암(cervical cancer), 소장암(small intestine cancer), 내분비암(endocrine cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 부갑상선암(parathyroid cancer), 신장암(adrenal cancer), 연조직종양(soft tissue tumor), 요도암(urethral cancer), 전립선암(prostate cancer), 기관지암(bronchogenic cancer), 골수암(bone marrow tumor), 또는 림프종(lymphoma)일 수 있다.
바람직하게는, 상기 암은 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 결장암(colorectal cancer), 폐암(lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 흑색종(melanoma), 또는 림프종(lymphoma)일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 펩타이드는 FPR2 수용체에 결합하는 리간드로써 작용하여 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 그 외 더 자세한 내용은 Kim et al. PLoS One. 2012;7(1):e30522. doi: 10.1371/journal.pone.0030522. Epub 2012 Jan 25; Wang et al. Antioxidants (Basel). 2021 Sep 14;10(9):1459. doi: 10.3390/antiox10091459.; Liu et al. Cancer Res. 2013 Jan 15;73(2):550-60. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2290. Epub 2012 Nov 8; Gilligan et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Mar 26;116(13):6292-6297. doi: 10.1073/pnas.1804000116. Epub 2019 Mar 12; Du et al. Ann Transl Med. 2021 May;9(9):802. doi: 10.21037/atm-21-1873. Erratum in: Ann Transl Med. 2022 Apr;10(7):428; Sulciner et al. J Exp Med. 2018 Jan 2;215(1):115-140. doi: 10.1084/jem.20170681. Epub 2017 Nov 30; Zhang et al. Front Immunol. 2017 Feb 2;8:71. doi: 10.3389/fimmu.2017.00071; Liotti et al. Cancers (Basel). 2022 Jul 8;14(14):3333. doi: 10.3390/cancers14143333. 에 개시되어 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 면역 질환 또는 암을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하여, 용어 "치료"는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 면역 질환 또는 암의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서 "대상체"란 질병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 면역 질환 또는 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 임의의 포유동물, 예를 들어 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등 가축을 제한 없이 포함하나, 바람직하게는 인간일 수 있다.
상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 투여 경로는 약물이 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 경구 또는 비경구를 통해 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 동맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여(피부 도포, 점적 투여 및 흡입 포함), 경피 투여, 경막 내 및 경막 외 투여, 비강 내 투여, 안 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여, 질 내 투여 등이 될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 임의의 편리한 약제학적 제품 형태, 예를 들어 정제, 분말, 과립, 캡슐, 경구용 액제, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 그러나 경구 투여 시, 펩타이드는 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 펩타이드를 포함하는 약학적 조성물은 약학적으로나 생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어 "약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제"란 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체, 부형제 및 희석제를 말한다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충식염수, 알부민 주사용액, 글리세롤, 에탄올, 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 비정질 셀룰로즈, 하이프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 상기 조성물은 약제화하는 경우, 통상의 분산제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제, 동결 건조제제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물은 주사제 형태로 투여될 수 있다. 주사제는 정맥 주사제 또는 피하 주사제로 제제화될 수 있다. 비경구용 주사제의 경우, 일반적인 주사제 조성물에 포함되는 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 주사제 조성물은 멸균수, 주사용수, 생리식염수와 같은 액상 담체를 포함한다. 추가로, 아미노산, 당, 지질, 비타민, 전해질, pH 조정제, 안정화제, 삼투압 조정제 또는 용해보조제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물이 국소투여 되는 경우, 예를 들어, 연고, 겔, 크림, 로션 등의 제형으로 제제화될 수 있다. 국소투여의 형태는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 피부에의 도포, 안구에 점안, 마이크로니들을 이용한 경피 투과, 피내주사 등일 수 있다. 예컨대, 상기 조성물을 도포하거나 상기 조성물을 포함하는 패치 제형을 피부에 부착하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어 기제, 부형제, 윤활제 및 보존제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물이 점안제 형태로 투여되는 경우, 완충제, 점조제, 등장화제, pH 조정제, 용제를 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물이 피부 도포를 위한 연고 형태로 투여되는 경우, 겔화제, 안정화제, 유화제, 현탁화제를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 투여목적 및 질병에 따라 상이하게 적용될 수 있다. 실질적으로 투여되는 활성 성분의 양은 다양한 관련 요소, 즉 치료하고자 하는 질환, 질환의 중증도, 다른 약제와 공동투여여부, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 환자의 나이, 성별, 체중, 음식, 투여시간, 투여경로, 및 조성물의 투여비율을 고려하여 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 조성물은 투여량 및 투여경로가 질병의 형태 및 심각성에 따라 조절될 수 있기는 하지만 하루에 한번 또는 1-3번 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 0.001 mg/kg 내지 1 g/kg의 용량으로 투여될 수 있으며, 더 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 투여량으로 투여될 수 있다. 한편, 상기 투여량은 환자의 나이, 성별 및 상태에 따라 적절히 조절될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항염 화장료 조성물, 염증 억제를 위한 상기 펩타이드의 용도 및 상기 펩타이드를 대상체에게 도포하는 것을 포함하는 염증 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 펩타이드를 포함하는 항염 화장료 조성물은 일반적인 유화 제형 또는 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 예컨대, 용액, 외용연고, 유연 화장수 또는 영양 화장수 등과 같은 화장수, 훼이셜 로션 또는 바디로션 등과 같은 유액, 영양 크림, 수분 크림 또는 아이 크림 등과 같은 크림, 에센스, 화장연고, 스프레이, 젤, 팩, 선 스크린, 메이크업 베이스, 액체 타입, 고체 타입 또는 스프레이 타입 등의 파운데이션, 파우더, 클렌징 크림, 클렌징 로션, 클렌징 오일과 같은 메이크업 제거제, 클렌징 폼, 비누, 바디워시 등과 같은 세정제, 오일, 패취 등의 제형을 가질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 화장료 조성물은 펄제, 점증제, 점도 조정제, pH 조정제, 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산 화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온 형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 방부제, 보존 제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 활성제, 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제와 담체를 1종 이상 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
실시예 1: 면역조절 펩타이드의 제조
본 발명에서는, 상기 펩타이드에 비해 면역조절 기능이 우수한 신규 펩타이드를 합성하기 위해 통상의 아미노산 합성법(Umbarger, H E, Ann Rev Biochem., 47: 533-606, 1978)을 이용하여 합성하였으며, 이를 면역조절 후보 펩타이드로 사용하였다. 아울러, 본 발명자들은 상기에서 합성된 펩타이드들의 N-말단에 및/또는 C-말단에 화학적 변형을 가하였다. 상기 합성된 펩타이드 서열은 [표 1]에 나타내었다.
| 서열번호 | 서열 | ||||||||
| N-말단 | X1 | X2 | X3 | X4 | X5 | X6 | m | C-말단 | |
| 1 | R | W | R | Y | K | V | m | NH2 | |
| 2 | Oct | R | W | R | Y | K | V | m | NH2 |
| 3 | W | R | Y | K | V | m | NH2 | ||
| 4 | Ac | K | W | K | Y | K | V | m | NH2 |
| 5 | R | M | R | Y | K | V | m | NH2 | |
| 6 | Ac | R | M | R | Y | K | V | m | NH2 |
| 7 | But | R | M | R | Y | K | V | m | NH2 |
| 8 | Oct | R | M | R | Y | K | V | m | NH2 |
| 9 | K | M | K | Y | K | V | m | NH2 | |
| 10 | Ac | K | M | K | Y | K | V | m | NH2 |
| 11 | But | K | M | K | Y | K | V | m | NH2 |
| 12 | Oct | K | M | K | Y | K | V | m | NH2 |
| 13 | M | R | Y | K | V | m | NH2 | ||
| 14 | Ac | M | R | Y | K | V | m | NH2 | |
| 15 | But | M | R | Y | K | V | m | NH2 | |
| 16 | Oct | M | R | Y | K | V | m | NH2 | |
| 17 | M | K | Y | K | V | m | NH2 | ||
| 18 | Ac | M | K | Y | K | V | m | NH2 | |
| 19 | But | M | K | Y | K | V | m | NH2 | |
| 20 | Oct | M | K | Y | K | V | m | NH2 | |
| 21 | H | M | K | Y | K | V | m | NH2 | |
| 22 | Ac | H | M | K | Y | K | V | m | NH2 |
| 23 | But | H | M | K | Y | K | V | m | NH2 |
| 24 | Oct | H | M | K | Y | K | V | m | NH2 |
| 25 | P | M | K | Y | K | V | m | NH2 | |
| 26 | Ac | P | M | K | Y | K | V | m | NH2 |
| 27 | But | P | M | K | Y | K | V | m | NH2 |
| 28 | Oct | P | M | K | Y | K | V | m | NH2 |
| 29 | R | W | R | Y | R | V | m | NH2 | |
| 30 | R | M | R | Y | R | V | m | NH2 | |
| 31 | H | M | R | Y | R | V | m | NH2 | |
| 32 | R | W | R | Y | K | Y | m | NH2 | |
| 33 | Ac | R | W | R | Y | K | Y | m | NH2 |
| 34 | Oct | R | W | R | Y | K | Y | m | NH2 |
| 35 | W | R | Y | K | Y | m | NH2 | ||
| 36 | Ac | K | W | K | Y | K | Y | m | NH2 |
| 37 | But | H | W | K | Y | K | Y | m | NH2 |
| 38 | R | M | R | Y | K | Y | m | NH2 | |
| 39 | Ac | R | M | R | Y | K | Y | m | NH2 |
| 40 | Oct | R | M | R | Y | K | Y | m | NH2 |
| 41 | M | R | Y | K | Y | m | NH2 | ||
| 42 | Ac | M | R | Y | K | Y | m | NH2 | |
| 43 | But | M | R | Y | K | Y | m | NH2 | |
| 44 | H | M | R | Y | K | Y | m | NH2 | |
| 45 | But | H | M | R | Y | K | Y | m | NH2 |
| 46 | P | M | R | Y | K | Y | m | NH2 | |
| 47 | But | P | M | R | Y | K | Y | m | NH2 |
| 48 | R | W | R | Y | R | Y | m | NH2 | |
| 49 | Ac | M | R | Y | R | Y | m | NH2 | |
| 50 | R | M | R | Y | K | P | m | NH2 | |
| 51 | Ac | R | M | R | Y | K | P | m | NH2 |
| 52 | But | R | M | R | Y | K | P | m | NH2 |
| 53 | Oct | R | M | R | Y | K | P | m | NH2 |
| 54 | M | R | Y | K | P | m | NH2 | ||
| 55 | Ac | M | R | Y | K | P | m | NH2 | |
| 56 | But | M | R | Y | K | P | m | NH2 | |
| 57 | Oct | M | R | Y | K | P | m | NH2 | |
| 58 | H | M | R | Y | K | P | m | NH2 | |
| 59 | Ac | H | M | R | Y | K | P | m | NH2 |
| 60 | But | H | M | R | Y | K | P | m | NH2 |
| 61 | Oct | H | M | R | Y | K | P | m | NH2 |
| 62 | P | M | R | Y | K | P | m | NH2 | |
| 63 | Ac | P | M | R | Y | K | P | m | NH2 |
| 64 | But | P | M | R | Y | K | P | m | NH2 |
| 65 | Oct | P | M | R | Y | K | P | m | NH2 |
| 66 | K | M | K | Y | K | P | m | NH2 | |
| 67 | Ac | K | M | K | Y | K | P | m | NH2 |
| 68 | But | K | M | K | Y | K | P | m | NH2 |
| 69 | Oct | K | M | K | Y | K | P | m | NH2 |
| 70 | M | K | Y | K | P | m | NH2 | ||
| 71 | Ac | M | K | Y | K | P | m | NH2 | |
| 72 | But | M | K | Y | K | P | m | NH2 | |
| 73 | Oct | M | K | Y | K | P | m | NH2 | |
| 74 | R | W | R | Y | K | P | m | NH2 | |
| 75 | But | R | W | R | Y | K | P | m | NH2 |
| 76 | Ac | W | R | Y | K | P | m | NH2 | |
| 77 | R | W | R | Y | W | Y | m | NH2 | |
| 78 | Ac | R | W | R | Y | W | Y | m | NH2 |
| 79 | W | R | Y | W | Y | m | NH2 | ||
| 80 | Ac | K | W | K | Y | W | Y | m | NH2 |
| 81 | R | M | R | Y | W | Y | m | NH2 | |
| 82 | Ac | R | M | R | Y | W | Y | m | NH2 |
| 83 | But | R | M | R | Y | W | Y | m | NH2 |
| 84 | Oct | R | M | R | Y | W | Y | m | NH2 |
| 85 | M | R | Y | W | Y | m | NH2 | ||
| 86 | Ac | M | R | Y | W | Y | m | NH2 | |
| 87 | But | M | R | Y | W | Y | m | NH2 | |
| 88 | Oct | M | R | Y | W | Y | m | NH2 | |
| 89 | M | K | Y | W | Y | m | NH2 | ||
| 90 | Ac | M | K | Y | W | Y | m | NH2 | |
| 91 | But | M | K | Y | W | Y | m | NH2 | |
| 92 | Ac | H | M | R | Y | W | Y | m | NH2 |
| 93 | But | H | M | R | Y | W | Y | m | NH2 |
| 94 | R | W | R | Y | Y | V | m | NH2 | |
| 95 | Ac | W | R | Y | Y | V | m | NH2 | |
| 96 | K | W | K | Y | Y | V | m | NH2 | |
| 97 | R | M | R | Y | Y | V | m | NH2 | |
| 98 | Ac | R | M | R | Y | Y | V | m | NH2 |
| 99 | Oct | R | M | R | Y | Y | V | m | NH2 |
| 100 | M | R | Y | Y | V | m | NH2 | ||
| 101 | R | W | R | Y | W | V | m | NH2 | |
| 102 | Ac | W | R | Y | W | V | m | NH2 | |
| 103 | Ac | K | W | K | Y | W | V | m | NH2 |
| 104 | Ac | R | M | R | Y | W | V | m | NH2 |
| 105 | Ac | M | R | Y | W | V | m | NH2 | |
| 106 | R | M | R | Y | W | P | m | NH2 | |
| 107 | Ac | R | M | R | Y | W | P | m | NH2 |
| 108 | But | R | M | R | Y | W | P | m | NH2 |
| 109 | Oct | R | M | R | Y | W | P | m | NH2 |
| 110 | M | R | Y | W | P | m | NH2 | ||
| 111 | Ac | M | R | Y | W | P | m | NH2 | |
| 112 | But | M | R | Y | W | P | m | NH2 | |
| 113 | M | K | Y | W | P | m | NH2 | ||
| 114 | Ac | M | K | Y | W | P | m | NH2 | |
| 115 | But | M | K | Y | W | P | m | NH2 | |
| 116 | Oct | M | K | Y | W | P | m | NH2 | |
| 117 | Ac | R | W | R | Y | W | P | m | NH2 |
| 118 | W | R | Y | W | P | m | NH2 | ||
| 119 | Ac | R | M | R | Y | Y | P | m | NH2 |
| 120 | M | R | Y | Y | P | m | NH2 | ||
| 121 | Ac | R | W | R | Y | Y | P | m | NH2 |
| 122 | Ac | W | R | Y | Y | P | m | NH2 | |
| 123 | R | W | R | Y | Y | Y | m | NH2 | |
| 124 | Ac | W | R | Y | Y | Y | m | NH2 | |
| 125 | Ac | R | M | R | Y | Y | Y | m | NH2 |
| 126 | Ac | M | R | Y | Y | Y | m | NH2 | |
| 127 | But | H | M | K | Y | Y | Y | m | NH2 |
| 128 | I | K | F | W | Y | m | NH2 | ||
| 129 | I | K | F | W | M | m | NH2 | ||
| 130 | I | K | K | W | M | m | NH2 | ||
| 131 | I | K | F | K | Y | m | NH2 | ||
| 132 | I | K | F | K | V | m | NH2 | ||
| 133 | I | K | F | K | P | m | NH2 | ||
| 134 | I | K | Y | K | V | m | NH2 | ||
| 135 | Ac | I | K | Y | K | V | m | NH2 | |
| 136 | But | I | K | Y | K | V | m | NH2 | |
| 137 | Oct | I | K | Y | K | V | m | NH2 | |
| 138 | P | K | Y | K | V | m | NH2 | ||
| 139 | Ac | P | K | Y | K | V | m | NH2 | |
| 140 | But | P | K | Y | K | V | m | NH2 | |
| 141 | Oct | P | K | Y | K | V | m | NH2 | |
| 142 | I | K | Y | K | P | m | NH2 | ||
| 143 | Ac | I | K | Y | K | P | m | NH2 | |
| 144 | But | I | K | Y | K | P | m | NH2 | |
| 145 | Oct | I | K | Y | K | P | m | NH2 | |
| 146 | H | K | Y | K | P | m | NH2 | ||
| 147 | Ac | H | K | Y | K | P | m | NH2 | |
| 148 | But | H | K | Y | K | P | m | NH2 | |
| 149 | Oct | H | K | Y | K | P | m | NH2 | |
| 150 | Ac | H | K | Y | W | P | m | NH2 | |
| 151 | But | H | K | Y | W | P | m | NH2 | |
| 152 | R | W | R | Y | R | I | m | NH2 | |
| 153 | R | W | R | Y | R | T | m | NH2 | |
| 154 | R | W | R | Y | L | Y | m | NH2 | |
| 155 | R | W | R | Y | N | Y | m | NH2 | |
| 156 | R | W | R | Y | F | Y | m | NH2 | |
| 157 | R | W | R | Y | T | Y | m | NH2 | |
| 158 | R | W | R | Y | L | V | m | NH2 | |
| 159 | R | W | R | Y | N | V | m | NH2 | |
| 160 | R | W | R | Y | F | V | m | NH2 | |
실험예 1: 펩타이드에 의한 칼슘 활성도 변화 측정
본 발명자들은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 면역조절 펩타이드 후보를 대상으로 생체의 면역 기능을 활성화시키는지 여부를 확인하기 위해 칼슘 이온 투과성의 변화를 관찰하였다. 구체적으로 상기 펩타이드가 FPR2를 활성화시키는지 확인하기 위하여 세포 내 칼슘이온의 농도를 측정하였다.
1) 세포 및 펩타이드 준비
본 발명자들은 FPR2를 발현하지 않은 RBL세포(RBL-WT)와 RBL세포에서 FPR2를 과발현시킨 세포(RBL-FPR2)를 사용하였고, 세포 내 칼슘 이온의 유리를 예민하게 측정할 수 있는 방법으로 칼슘에 결합력이 강한 염색물질인 Fura-2/AM을 이용하였다.
물 또는 50% DMSO에 0.5mM 농도로 용해되어진 펩타이드를 HBSS (Sigma, #55037C) + 20 mM HEPES 버퍼에 알맞은 농도로 희석하여 준비하였다.
2) 배양 조건
본 실험에서는 37℃, 5% CO2 조건에서 세포를 10% 소태아혈청(FBS) 및 1%의 Penicillin-Streptomycin이 함유된 DMEM(Lonza, #BE12-604F) 배지에 배양하였다.
3) 실험 방법
칼슘 활성을 측정하기 하루 전날, 96-well flat clear bottom black plate (costar, #3603)에 1 well 당 3 x 105 개의 세포를 준비하였다. 준비된 세포에 well 당 동일 용량의 Fura-2 QBT calcium kit (component A; Molecular Devices, #8197)을 처리하였다. 37℃에서 1시간동안 incubation 한 후, 실온의 암실에서 30분동안 incubation하였다. Fura-2 처리가 끝난 세포와 준비된 펩타이드, 전용 tip을 FlexStation 3 Multi-Mode Microplate Reader (Molecular Devices, #Flex3)의 각 구역에 위치시킨 다음, SoftMax Pro 7 Software (Molecular Devices, #FLEX3-INSTALL-OS)에서 펩타이드에 의한 칼슘 활성도 변화를 측정하였다.
4) 실험결과
그 결과, 대부분의 펩타이드에서 FPR2 활성화 효력을 나타내었고, 이는 본 발명에 따른 펩타이드가 FPR2에 결합 및 활성화를 통해 개체의 면역 기능을 조절할 수 있다는 점을 시사한다. 상기 펩타이드의 FPR2 활성화 효력을 분석한 결과를 수치에 따라 등급화 하여 하기 [표 2]에 요약하였다. 각 등급의 기준은 [표 3]에 기재하였다.
| 서열번호 | EC50 for [Ca 2+ ] | |
| FPR2 (nM) | FPR1 (μM) | |
| 1 | A | E |
| 2 | B | D |
| 3 | A | E |
| 4 | A | E |
| 5 | A | E |
| 6 | A | E |
| 7 | A | E |
| 8 | B | E |
| 9 | B | E |
| 10 | B | E |
| 11 | A | E |
| 12 | B | E |
| 13 | A | E |
| 14 | A | D |
| 15 | A | E |
| 16 | B | E |
| 17 | A | E |
| 18 | A | E |
| 19 | A | E |
| 20 | B | E |
| 21 | A | E |
| 22 | A | E |
| 23 | A | E |
| 24 | A | E |
| 25 | A | E |
| 26 | A | E |
| 27 | A | E |
| 28 | A | E |
| 29 | A | E |
| 30 | A | E |
| 31 | A | D |
| 32 | B | E |
| 33 | A | E |
| 34 | B | E |
| 35 | A | E |
| 36 | A | E |
| 37 | A | E |
| 38 | A | E |
| 39 | B | E |
| 40 | B | E |
| 41 | A | E |
| 42 | B | E |
| 43 | B | E |
| 44 | B | E |
| 45 | A | E |
| 46 | A | E |
| 47 | A | E |
| 48 | B | E |
| 49 | B | E |
| 50 | A | E |
| 51 | A | E |
| 52 | A | E |
| 53 | A | E |
| 54 | A | E |
| 55 | A | E |
| 56 | A | E |
| 57 | A | E |
| 58 | A | E |
| 59 | A | E |
| 60 | A | E |
| 61 | A | E |
| 62 | A | E |
| 63 | A | E |
| 64 | A | E |
| 65 | A | E |
| 66 | B | E |
| 67 | A | E |
| 68 | A | E |
| 69 | B | E |
| 70 | A | E |
| 71 | B | E |
| 72 | B | E |
| 73 | B | E |
| 74 | A | E |
| 75 | A | D |
| 76 | A | D |
| 77 | B | E |
| 78 | A | E |
| 79 | B | E |
| 80 | A | E |
| 81 | A | E |
| 82 | A | E |
| 83 | A | E |
| 84 | B | E |
| 85 | A | E |
| 86 | A | E |
| 87 | A | E |
| 88 | B | E |
| 89 | A | E |
| 90 | B | E |
| 91 | B | E |
| 92 | A | E |
| 93 | A | D |
| 94 | A | D |
| 95 | B | C |
| 96 | A | D |
| 97 | A | D |
| 98 | A | D |
| 99 | B | D |
| 100 | A | D |
| 101 | A | D |
| 102 | A | C |
| 103 | B | D |
| 104 | A | D |
| 105 | A | C |
| 106 | A | C |
| 107 | A | C |
| 108 | A | C |
| 109 | A | D |
| 110 | A | C |
| 111 | A | D |
| 112 | A | D |
| 113 | A | D |
| 114 | A | D |
| 115 | A | D |
| 116 | B | D |
| 117 | A | C |
| 118 | A | C |
| 119 | A | C |
| 120 | A | C |
| 121 | A | C |
| 122 | A | C |
| 123 | A | E |
| 124 | B | D |
| 125 | A | E |
| 126 | B | E |
| 127 | A | E |
| 128 | B | E |
| 129 | B | E |
| 130 | B | E |
| 131 | B | E |
| 132 | B | E |
| 133 | A | E |
| 134 | A | E |
| 135 | A | E |
| 136 | A | E |
| 137 | A | D |
| 138 | A | E |
| 139 | A | E |
| 140 | A | E |
| 141 | A | E |
| 142 | A | E |
| 143 | A | E |
| 144 | A | E |
| 145 | B | E |
| 146 | A | E |
| 147 | A | E |
| 148 | A | E |
| 149 | A | E |
| 150 | A | D |
| 151 | A | D |
| 152 | B | E |
| 153 | B | E |
| 154 | A | E |
| 155 | B | E |
| 156 | A | E |
| 157 | A | E |
| 158 | B | D |
| 159 | B | D |
| 160 | B | D |
| 등급표 | |
| A | < 10nM |
| B | 11~100nM |
| C | 101~1,000nM |
| D | 1,001~10,000nM |
| E | 10,001< |
상기 [표 2]에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 면역조절 펩타이드는 FPR2에 대한 EC50값이 대체적으로 100nM 이하인데 비해, FPR1에 대한 EC50값은 10000nM 이상인 것을 확인하였다. 이를 통해, 상기 면역조절 펩타이드가 FPR2에 특이적으로 결합함을 확인하였다.
실험예 2: 펩타이드에 의한 사이토카인 억제능 측정
본 발명자들은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 면역조절 펩타이드 후보를 대상으로 사이토카인 억제능을 관찰하였다. 구체적으로 상기 펩타이드가 세포내 염증반응을 감소시키는지 확인하기 위하여 염증상황에서의 세포 내 사이토카인 유전자 발현 변화를 측정하였다.
1) 세포 및 펩타이드 준비
본 발명자들은 마우스 대식세포인 RAW264.7 세포주를 사용하였고, 염증반응을 일으킬 물질으로 그람음성균 세포벽의 주성분인 Lipopolysaccharide (LPS; Sigma-Aldrich, #L2630)를 이용하였다. 물에 100μM 농도로 용해되어진 펩타이드를 준비하였다.
2) 배양 조건
본 실험에서는 37℃, 5% CO2 조건에서 세포를 10% 소태아혈청(FBS) 및 1%의 Penicillin-Streptomycin이 함유된 DMEM (Lonza, #BE12-604F) 배지에 배양하였다.
3) 실험 방법
24-well plate (costar, #3603)의 1 well 당 2.5 x 105 개의 세포를 깔아 두었다. 24시간 후, 준비된 세포에 펩타이드를 100nM 농도로 처리하였다. 37℃에서 30분동안 incubation 한 후, 염증 유도를 위해 200ng/ml 농도의 LPS를 처리하였다. 37℃에서 6시간동안 incubation 한 후, 배지를 제거한 상태의 세포에 TRIzolTM (Invitrogen, #15596018)을 처리하여 세포를 용해시켰다. 주어진 실험 방법을 통해 RNA를 얻었고, reverse transcriptase (Promega, #M1705)를 이용하여 cDNA를 생성했다. 이후, SYBR Green (Enzynomics, RT530)과 각 염증성 사이토카인 유전자의 (TNFα, IL-6, IL-1β) 마우스 프라이머를 이용하여 사이토카인 발현량을 측정하였다.
4) 실험결과
그 결과, 대부분의 펩타이드에서 염증성 사이토카인 (TNFα, IL-6, IL-1β)이 대조군에 비해 감소 되어있는 것을 확인하였다. 이는 본 발명에 따른 펩타이드가 개체의 염증성 면역반응을 감소시킬 수 있다는 점을 시사한다. 상기 펩타이드의 사이토카인 유전자 발현 변화를 분석한 결과를 수치에 따라 등급화 하여 하기 [표 4]에 요약하였다. 각 등급의 기준은 [표 5]에 기재하였다.
| 사이토카인 억제능 | |||
| 펩타이드 | TNFα | IL-6 | IL-1β |
| 6 | A | C | A |
| 17 | B | D | B |
| 18 | A | D | A |
| 19 | B | B | A |
| 20 | B | B | B |
| 38 | B | C | A |
| 39 | B | D | B |
| 40 | B | C | A |
| 55 | B | B | A |
| 69 | B | C | A |
| 70 | C | D | A |
| 71 | C | C | A |
| 72 | B | D | B |
| 73 | B | D | B |
| 81 | A | C | A |
| 82 | A | D | B |
| 84 | A | E | B |
| 113 | D | B | D |
| 114 | A | E | B |
| 115 | C | B | B |
| 116 | B | B | B |
| 감소율 (%) | 등급 |
| 81% - 100% | A |
| 61% - 80% | B |
| 41% - 60% | C |
| 21% - 40% | D |
| 0% - 20% | E |
| <0 % | F |
이하의 실험예에서는 상기 면역조절 펩타이드의 후보 중 우수한 효과를 갖는 펩타이드를 선택하여 동물 모델에서의 상기 펩타이드의 효능을 확인하였다.
실험예 3: 펩타이드에 의한 개체 수준의 염증반응 억제 효능 확인
본 발명자들은 본 발명의 실시예에 따라 제조한 면역조절 펩타이드 후보를 대상으로 개체수준에서 염증반응 억제 효능을 관찰하였다. 구체적으로 상기 펩타이드가 개체수준의 염증반응을 제어하는지 확인하기 위하여 지질다당질(LPS; Sigma-Aldrich, #L2630) 유도 급성복막염 모델에서의 사이토카인 변화를 관찰하였다.
1) 급성복막염 모델 유도와 펩타이드 투여 방법
본 발명자들은 약 6 주령의 C57BL/6 마우스를 사용하였고, 복막 염증성 질환 유도 물질로서 LPS를 5% mannitol (D-Mannitol; Sigma-Aldrich, #M8429)에 섞어 이용하였다. 염증 물질을 마우스 복강 주사하여 복막 염증성 질환을 유도하고 펩타이드는 염증 물질의 주사 직후 단회 복강 주사하였다.
2) 질환 평가 방법
펩타이드 투여 종료 후 6시간 또는 24시간에 혈액과 복강 세척액을 채취하여 사이토카인 등의 염증인자를 ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) 기법을 이용해 분석하였다.
3) 실험결과
그 결과, 대부분의 개체에서 펩타이드 투여 시 염증성 사이토카인 (TNFα, IL-6, IL-1β, IL-17a)이 대조군에 비해 감소 되어있는 것을 확인하였다. 이는 본 발명에 따른 펩타이드가 개체수준의 염증성 면역반응을 억제할 수 있다는 점을 시사한다. 상기 펩타이드 투여시 사이토카인 변화를 분석한 결과는 [도 1]에 나타내었다.
실험예 4: 펩타이드에 의한 류마티스 관절염 개선 효능 확인
본 발명자들은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 면역조절 펩타이드 후보를 대상으로 류마티스 관절염 개선 효능을 관찰하였다. 구체적으로 상기 펩타이드가 세포내 염증반응을 감소시키는지 확인하기 위하여 콜라겐 유도 관절염 (CIA, collagen-induced arthritis) 모델에서의 clinical score와 발바닥 부종 등의 관절염 증상의 변화를 측정하였다.
1) 콜라겐 유도 관절염 모델 유도와 펩타이드 투여 방법
본 발명자들은 약 8-12 주령의 DBA1/J 마우스를 사용하였고, 염증반응을 일으키는 물질인 CFA (complete fraud adjuvant)와 bovine Type II collagen을 섞어 관절염 유도 물질로서 이용하였다. 염증 물질을 마우스 꼬리에 1차 주사(1st injection)하고 약 2-3주 후 염증물질을 2차 주사(2nd boosting)하여 관절염을 유도하였다. 수일 내에 펩타이드를 2일에 1번씩 총 10회 정도 복강 주사하였다.
2) 류마티스 관절염 개선 평가 방법
실험기간 동안 몸무게와 육안상 변화를 관찰하여 전반적인 동물의 건강상태를 확인하였다. 관절염에 대해서 중증도 점수(severity score), 발바닥 및 발목 부종 등으로 인한 두께 변화를 실험기간 동안 추적 평가하였다. 최종 물질 투여 종료 후 혈액을 채취하여 사이토카인 등의 혈중 염증인자를 분석하며, 발목 부위의 조직을 적출하여 paraffin block을 제작하고 H&E (Hematoxylin and eosin) 염색이나 면역염색법(immunohistochemistry) 기법을 이용하여 조직분석을 실시하였다.
3) 실험결과
그 결과, 펩타이드 투여 시 콜라겐 유도 관절염(CIA, collagen-induced arthritis)의 중증도 점수(severity score)가 개선되는 것을 확인하였다. 이는 본 발명에 따른 펩타이드가 개체 수준의 염증성 질환인 관절염을 개선할 수 있다는 점을 시사한다. 상기 펩타이드의 중증도 점수의 변화를 분석한 결과는 [도 2]에 나타내었으며, 중증도 점수 부여 기준은 [표 6]에 기재하였다.
| Paw score | Clinical observations |
| 0 | 정상 발. 건강한 생쥐에 비해 외관상 명백한 차이 없음. |
| 1 | 하나 또는 두 개의 발가락에 염증이 생기고 부어오름. 발이나 발목에 눈에 띄는 부종은 없음. |
| 2 | 3개 이상의 발가락에 염증이 생기고 부었지만, 발 부종이나 발 전체에서 경미한 부종은 없음. |
| 3 | 발 전체적인 부종. |
| 4 | 발 전체와 모든 발가락의 심한 부종, 또는 발목과 발가락이 강직되어 마우스가 케이지의 와이어 상단을 잡을 수 없음. |
실험예 5: 펩타이드에 의한 안구건조증 개선 효능 확인
본 발명자들은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 면역조절 펩타이드 후보를 대상으로 안구건조증 개선 효능을 관찰하였다. 구체적으로 상기 펩타이드가 안구건조증 증상을 개선시키는지 확인하기 위하여 Benzalkonium chloride (BAC) 유도 안구건조증 (DED, Dry Eye Disease) 모델에서의 각막 손상정도와 각막 혼탁도 등의 안구건조증 증상의 변화를 측정하였다.
1) BAC 유도 안구건조증 모델 유도와 펩타이드 투여 방법
본 발명자들은 약 12-16 주령의 C57BL/6 마우스에 안구건조증 유도 물질로 BAC를 처리하였다. BAC는 하루에 두 번 오른쪽 안구에 점안하여여 총 16일동안 국소 투여하였다. 4일 동안은 (총 8회) BAC만 투여하였고, 5일차부터는 BAC 투여 30분 후에 펩타이드도 같은 방식으로 점안하여 국소 투여하였다.
2) 안구건조증 평가 방법
실험기간 동안 매일 육안상 변화를 관찰하고 투여시작 4일, 8일, 11일, 16일에 형광지시약인 0.2% Fluorescein을 이용하여 각막손상을 현미경으로 확인하였다. Fluorescein으로 염색이 되는 부위가 각막손상을 의미하기 때문에 이 염색된 넓이를 계산하여 각막손상정도를 평가하였다. 동시에 현미경으로 안구를 관찰하여 각막 혼탁 정도를 scoring 하였다.
3) 실험결과
그 결과, 펩타이드 투여 시 BAC에 의한 각막손상 및 각막 혼탁도가 개선되어 있는 것을 확인하였다. 이는 본 발명에 따른 펩타이드가 개체의 안구건조증의 증상을 개선할 수 있다는 것을 시사한다. 상기 펩타이드의 각막 손상정도 와 각막 혼탁도를 분석한 결과는 [도 3]에 나타내었다.
실험예 6: 펩타이드에 의한 대장염 개선 효능 확인
본 발명자들은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 면역조절 펩타이드 후보를 대상으로 대장염 개선 효능을 관찰하였다. 구체적으로 상기 펩타이드가 대장에서 발생하는 염증반응을 감소시키는지 확인하기 위하여 Dextran Sulfate Sodium (DSS) 유도 대장염 (IBD, Inflammatory bowel diseases) 모델에서의 개체의 무게변화와 장의 길이 등의 대장염 증상의 변화를 측정하였다.
1) DSS 유도 대장염 모델 유도와 펩타이드 투여 방법
본 발명자들은 약 7-8 주령의 C57BL/6 마우스를 사용하였고, 대장염을 유도하는 물질로 2.5% DSS를 물에 녹여 그 물을 자유롭게 마시게 하였다. 3일 후에 기존에 마시던 물을 버리고 새롭게 만든 2.5% DSS 물을 이틀동안 더 마시게 하였다. 총 5일이 지난 후에 신선한 물로 교체해주었다. 2.5% DSS를 제공한 다음날부터 하루에 한 번 펩타이드를 100μl씩 복강투여 하였다.
2) 대장염 평가 방법
실험기간 동안 매일 몸무게를 측정하고 7일 후에 마우스를 CO2로 안락사 시켜 장 길이를 측정하였다.
3) 실험결과
그 결과, 펩타이드 투여 시 몸무게 감소가 개선되었고 염증에 의해 짧아지는 장 길이가 회복된 것을 확인하였다. 이는 본 발명에 따른 펩타이드가 개체의 대장염 증상을 개선할 수 있다는 것을 시사한다. 상기 펩타이드의 대장염 마우스 무게 결과와 장 길이 결과는 [도 4]에 나타내었다.
실험예 7: 펩타이드에 의한 신경염증 억제 효능
본 발명자들은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 면역조절 펩타이드 후보를 대상으로 신경염증 억제능을 관찰하였다. 구체적으로 상기 펩타이드가 신경세포의 염증 반응을 감소시키는지 확인하기 위하여 염증 상황에서의 신경세포 내 사이토카인 유전자 발현 변화를 측정하였다.
1) 세포 및 펩타이드 준비
본 발명자들은 인간 신경세포인 SK-N-MC 세포주와 랫드 신경세포인 배근 신경절 신경세포 (DRG neuron, Dorsal root ganglion neuron)를 사용하였다. 본 실험에서는 37℃, 5% CO2 조건에서 세포를 Neuronal cell culture 배지에 배양하였다. 염증반응을 일으킬 물질으로 그람음성균 세포벽의 주성분인 Lipopolysaccharide (LPS; Sigma-Aldrich, #L2630)를 이용하였다. 물에 1mM 농도로 용해되어진 펩타이드를 준비하였다.
2) 실험 방법
24-well plate (costar, #3603)의 1 well 당 2.5 x 105 개의 세포를 깔아 두었다. 24시간 후, 준비된 세포에 펩타이드를 1μM 농도로 처리하였다. 37℃에서 30분동안 incubation 한 후, 염증 유도를 위해 500ng/ml 농도의 LPS를 처리하였다. 37℃에서 24시간동안 incubation 한 후, 배지를 제거한 상태의 세포에 TRIzolTM (Invitrogen, #15596018)을 처리하여 세포를 용해시켰다. 주어진 실험 방법을 통해 RNA를 얻었고, reverse transcriptase (Promega, #M1705)를 이용하여 cDNA를 생성했다. 이후, SYBR Green (Enzynomics, RT530)과 각 염증성 사이토카인 유전자의 (IL-1β, IL-6) 마우스 프라이머를 이용하여 사이토카인 발현량을 측정하였다.
3) 실험결과
그 결과, 대부분의 펩타이드에서 염증성 사이토카인 (IL-1β, IL-6)이 대조군에 비해 감소 되어있는 것을 확인하였다. 이는 본 발명에 따른 펩타이드가 개체의 신경염증 반응을 감소시킬 수 있다는 점을 시사한다. 상기 펩타이드의 처리에 따른 사이토카인 유전자 발현 변화를 분석한 결과는 [도 5]에 나타내었다.
실험예 8: 펩타이드에 의한 신경염증으로 인한 퇴행성 뇌 질환 개선 효능
본 발명자들은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 면역조절 펩타이드 후보를 대상으로 신경염증이 관여하는 뇌 질환의 개선 효능을 관찰하였다. 구체적으로 상기 펩타이드가 신경세포의 염증반응 억제 효능을 바탕으로 파킨슨병(Parkinson's disease)을 감소시키는지 확인하기 위하여 MPTP 유도 파킨슨병 동물모델에서 뇌 조직에서 도파민 신경세포의 수와 말단 섬유의 밀도 변화를 변화를 분석하였다.
1) MPTP 유도 파킨슨병 모델 유도와 펩타이드 투여 방법
본 발명자들은 약 7-8 주령의 C57BL/6 마우스를 사용하였고, 신경염증 반응을 일으키는 MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride )를 뇌 병변변 유도 물질로서 이용하였다. 15 mg/kg MPTP를 4회 복강투여 하여 질환을 유도한 후 7일 동안 펩타이드를 1일 1번씩 총 7회 복강투여 하였다.
2) 파킨슨병 개선 평가 방법
최종 투여일 다음날 마우스를 마취한 후 Phosphate buffered saline과 고정액(4% paraformaldehyde)을 관류하여 혈액 제거 및 조직 고정을 수행하고 뇌를 적출하였다. 적출한 뇌는 cryoblock을 제작한 후 section slide를 제작하고 TH staining을 통해 도파민 신경세포를 염색하였다. 이후 염색된 조직을 현미경으로 촬영 후 도파민 신경세포의 수나 신경말단 섬유의 밀도(density)의 회복을 분석하였다.
3) 실험결과
그 결과, 면역조절 펩타이드 투여 시 MPTP에 의해 감소된 도파민 신경세포의 신경말단 섬유의 밀도가 회복되는 것을 확인하였다. 이는 본 발명에 따른 펩타이드가 염증해소를 통한 면역조절로 개체 수준의 신경염증에 의한 도파민 신경세포를 회복하여 파킨슨병을 개선할 수 있다는 점을 시사한다. 상기 펩타이드의 중증도 점수의 변화를 분석한 결과는 [도 6]에 나타내었다.
실험예 9: 펩타이드에 의한 종양 성장 억제능 확인
본 발명자들은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 면역조절 펩타이드 후보를 대상으로 종양 성장 억제능을 관찰하였다. 구체적으로 상기 펩타이드가 종양의 성장을 억제하는지 확인하기 위하여 종양세포 이식 (cancer cell implantation) 동물모델에서의 종양의 크기 변화를 측정하였다.
1) 종양세포 이식 모델과 펩타이드 투여 방법
본 발명자들은 약 8 주령의 C57BL/6 마우스를 사용하였고, 대장암 세포로서 CT-26 세포주를 이용하였다. 2.5ⅹ105 개의 세포를 마우스의 옆구리 피하에 이식하여 약 2주간 종양의 성장을 유도하였다. 종양이 균일한 크기로 성장한 동물을 선별하여 무작위로 약물투여군을 배분하고 이후 2주간 펩타이드는 1주 5회, 양성 대조약물인 5-FU (5-Fluorouracil)은 1주 2회의 주기로 복강주사 하였다.
2) 종양 성장 억제 평가 방법
실험기간 동안 몸무게와 육안상 변화를 관찰하여 전반적인 동물의 건강상태를 확인하였다. 약 3-4일을 주기로 종양의 가로, 세로 길이를 측정하여 종양을 타원체로 가정하여 타원체로서 종양의 부피를 산출하였다. 종양의 부피의 변화를 실험기간 동안 추적하여 종양 성장 억제 효능을 평가한다. 최종 물질 투여 종료 후 혈액을 채취하여 염증인자 또는 종양관련 인자의 분석과, 적출한 종양 조직으로 paraffin block을 제작하고 H&E (Hematoxylin and eosin) 염색이나 면역염색법(immunohistochemistry) 기법을 이용하여 조직분석 등을 실시하였다.
3) 실험결과
그 결과, 펩타이드 투여 시 CT-26 세포주 이식으로 형성된 종양의 성장이 억제되는 것을 확인하였다. 이는 본 발명에 따른 펩타이드가 염증해소 기능을 바탕으로 면역조절을 통한 종양의 성장을 억제할 수 있다는 점을 시사한다. 상기 펩타이드의 중증도 점수의 변화를 분석한 결과는 [도 7]에 나타내었다.
본 발명은 상술한 실시예 및 실험예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예 및 실험예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.
Claims (18)
- X1-X2-X3-X4-X5-X6-m으로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드로서,
상기 X1은 없거나 아르기닌(R), 리신(K), 히스티딘(H) 또는 프롤린(P)이고;
상기 X2는 메티오닌(M) 또는 트립토판(W)이고;
상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고;
상기 X4는 티로신(Y)이고;
상기 X5는 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이거나 방향족 아미노산으로서 트립토판(W) 또는 티로신(Y)이고;
상기 X6는 프롤린(P), 티로신(Y) 또는 발린(V)이고;
상기 m은 D-형 메티오닌인, 펩타이드. - 제1항에 있어서,
상기 X1은 없거나 아르기닌(R), 리신(K), 히스티딘(H) 또는 프롤린(P)이고;
상기 X2는 메티오닌(M) 또는 트립토판(W)이고;
상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고;
상기 X4는 티로신(Y)이고;
상기 X5는 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고;
상기 X6는 발린(V), 티로신(Y) 또는 프롤린(P)이고;
상기 m은 D-형 메티오닌인, 펩타이드. - 제1항에 있어서,
상기 X1은 없거나 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고;
상기 X2는 메티오닌(M) 또는 트립토판(W)이고;
상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고;
상기 X4는 티로신(Y)이고;
상기 X5는 방향족 아미노산으로서 트립토판(W)이고;
상기 X6는 발린(V), 티로신(Y) 또는 프롤린(P)이고;
상기 m은 D-형 메티오닌인, 펩타이드. - 제1항에 있어서,
상기 X1은 없거나 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고;
상기 X2는 메티오닌(M) 또는 트립토판(W)이고;
상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R)이고;
상기 X4는 티로신(Y)이고;
상기 X5는 티로신(Y)이고;
상기 X6는 발린(V), 티로신(Y) 또는 프롤린(P)이고;
상기 m은 D-형 메티오닌인, 펩타이드. - 제1항에 있어서,
상기 펩타이드의 N-말단에 아세틸기, 뷰타노일기, 헥사노일기, 및 옥타노일기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나가 부가된 것인, 펩타이드. - 제1항에 있어서,
상기 펩타이드의 C-말단이 아미드화된 것인, 펩타이드. - 제1항에 있어서,
서열번호 1 내지 127 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드. - X2-X3-X4-X5-X6-m으로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드로서,
상기 X2은 이소류신(I), 프롤린(P) 또는 히스티딘(H)이고;
상기 X3는 리신(K)이고;
상기 X4는 티로신(Y) 또는 페닐알라닌(F)이고;
상기 X5는 리신(K) 또는 트립토판(W)이고;
상기 X6는 발린(V), 프롤린(P), 티로신(Y) 또는 메티오닌(M)이고;
상기 m은 D-형 메티오닌인, 펩타이드. - 제8항에 있어서,
상기 펩타이드의 N-말단에 아세틸기, 뷰타노일기, 헥사노일기, 및 옥타노일기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나가 부가된 것인, 펩타이드. - 제8항에 있어서,
상기 펩타이드의 C-말단이 아미드화된 것인, 펩타이드. - 제8항에 있어서,
서열번호 128 내지 151 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드. - X1-X2-X3-X4-X5-X6-m으로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드로서,
상기 X1은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고;
상기 X2는 방향족 아미노산으로서 트립토판(W)이고;
상기 X3은 염기성 아미노산으로서 아르기닌(R) 또는 리신(K)이고;
상기 X4는 티로신(Y)이고;
상기 X5는 아르기닌(R), 리신(K), 류신(L), 아스파라긴(N), 페닐알라닌(F) 또는 트레오닌(T)이고;
상기 X6는 이소류신(I), 트레오닌(T), 티로신(Y) 또는 발린(V)이고;
상기 m은 D-형 메티오닌인, 펩타이드. - 제12항에 있어서,
상기 펩타이드의 N-말단에 아세틸기, 뷰타노일기, 헥사노일기, 및 옥타노일기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나가 부가된 것인, 펩타이드. - 제12항에 있어서,
상기 펩타이드의 C-말단이 아미드화된 것인, 펩타이드. - 제12항에 있어서,
서열번호 152 내지 160 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제16항에 있어서,
상기 면역질환은 아토피 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 유아 습진(infantile eczema), 패혈증(sepsis), 결막염(conjunctivitis), 각막염(keratitis), 안구 건조증(dry eye syndrome), 천식(asthma), 폐 손상(lung injury), 폐 염증(lung inflammation), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(crohn＇s disease), 복막염(peritonitis), 피부 경화증(Systemic sclerosis), 신경염증(neuroinflammation), 파킨슨병(parkinson's disease), 또는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)인, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항염 화장료 조성물.
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