KR20230147139A - Mek 저해제인 n-((r)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 고체 및 이의 용도 - Google Patents

Mek 저해제인 n-((r)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 고체 및 이의 용도 Download PDF

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스프링웍스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 a) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정 형태 및 선택적으로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물; c) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 종양, 암 또는 신경발달 장애를 치료하는 방법; 및 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

MEK 저해제인 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 고체 및 이의 용도
본 개시내용은 a) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 합성 방법; b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; c) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정 형태 및 선택적으로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 d) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 종양, 암 또는 신경발달(Rasopathy) 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드("미르다메티닙" 또는 "PD-0325901")는 미토겐-활성화 단백질 키나제1("MEK1") 및 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 2("MEK2")를 저해하도록 설계된 소분자 약물이다. MEK1 및 MEK2는 미토겐-활성화 단백질 키나제("MAPK") 신호전달 경로에서 중요한 역할을 하는 단백질이다. MAPK 경로는 세포 생존 및 증식에 중요하며, 이러한 경로의 과활성화는 종양 발달 및 성장으로 이어진다고 밝혀져 있다. 미르다메티닙은 MEK1 및 MEK2의 매우 강력하고 특이적인 알로스테릭 비-ATP-경쟁적 저해제이다. 이의 작용 기준으로 인해서, 미르다메티닙은 세포외 조절된 MAP 키나제ERK1 및 ERK2의 인산화를 상당히 저해함으로써, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 종양 세포의 성장을 손상시킨다. 또한, 증거는 MEK/ERK 활성에서의 염증성 사이토카인-유도된 증가가 류마티스 관절염 및 다른 염증성 질환과 연관된 염증, 통증 및 조직 파괴에 기여한다는 것을 나타낸다.
N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 이미 기재되어 있다. WO2002/006213에는 결정 형태 I 및 II가 기재되어 있다. 미국 특허 제7,060,856호("'856 특허")에는 형태 IV의 제조 방법이 기재되어 있다. '856 특허는 이 방법에 의해서 제조된 물질이 90%초과의 형태 IV였다는 것을 나타낸다('856 특허, 실시예 1). '856 특허에는 또한 제조된 물질의 시차주사 열량측정법("DSC")이 110℃에서 용융 시작 및 117℃에서 시작되는 작은 피크를 나타내는 것으로 언급되어 있는데, 이것은 이 물질이 두 형태의 혼합물이라는 것과 일치한다.
WO 2006/134469("'469 PCT 공개")에는 또한 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 합성 방법이 기재되어 있다. '469 PCT 공개에는 이 방법이 '856 특허로서 등록된 미국 특허 출원 제10/969,681호에 개시된 다형성 형태 IV에 일치하는 생성물을 생성한다고 보고되어 있다.
상이한 다형성 형태의 특징의 차이점은 용해도 및 생체이용률에서의 차이에 의해서 유발되는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 가공성에 영향을 미치는 물성 또는 유효 용량의 차이로 이어질 수 있다. 따라서, 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료에 사용하기 위한 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 다형성 형태의 조성물이 필요하다.
도 1A는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 결정 형태 IV에 상응하는 X선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern: "XRPD").
도 1B는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 결정 형태 IV에 상응하는 열중량 분석 온도기록도(thermogravimetric analysis thermogram: "TGA") 및 시차주사 열량측정법 온도기록도("DSC").
도 2A는 결정 형태 V에 상응하는 X선 분말 회절 패턴("XRPD").
도 2B는 결정 형태 V에 상응하는 열중량 분석 온도기록도("TGA") 및 시차주사 열량측정법 온도기록도("DSC").
도 3A는 결정 형태 VI에 상응하는 XRPD.
도 3B는 결정 형태 VI에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 4A는 결정 형태 VII에 상응하는 XRPD.
도 4B는 결정 형태 VII에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 5A는 결정 형태 VIII에 상응하는 XRPD.
도 5B는 결정 형태 VIII에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 6A는 결정 형태 IX에 상응하는 XRPD.
도 6B는 결정 형태 IX에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 7A는 결정 형태 X에 상응하는 XRPD.
도 7B는 결정 형태 X에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 8A는 결정 형태 XI에 상응하는 XRPD.
도 8B는 결정 형태 XI에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 9A는 결정 형태 XII에 상응하는 XRPD.
도 9B는 결정 형태 XII에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 10A는 결정 형태 XIII에 상응하는 XRPD.
도 10B는 결정 형태 XIII에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 11A는 결정 형태 IV에 상응하는 XRPD와 겹쳐 놓은 결정 형태 XIV에 상응하는 XRPD.
도 11B는 결정 형태 XIV에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 12A는 결정 형태 XV에 상응하는 XRPD.
도 12B는 결정 형태 XV에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 13A는 결정 형태 XVI에 상응하는 XRPD.
도 13B는 결정 형태 XVI에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 14A는 결정 형태 XVII에 상응하는 XRPD.
도 14B는 결정 형태 XVII에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 15A는 결정 형태 XVIII에 상응하는 XRPD.
도 15B는 결정 형태 XVIII에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 16A는 결정 형태 XIX에 상응하는 XRPD.
도 16B는 결정 형태 XIX에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 17A는 결정 형태 XX에 상응하는 XRPD.
도 17B는 결정 형태 XX에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 18A는 결정 형태 XXI에 상응하는 XRPD.
도 18B는 결정 형태 XXI에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 19A는 결정 형태 XXII에 상응하는 XRPD.
도 19B는 결정 형태 XXII에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 20A는 결정 형태 XXIII에 상응하는 XRPD.
도 20B는 결정 형태 XXIII에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 21A는 결정 형태 XXIV에 상응하는 XRPD.
도 21B는 결정 형태 XXIV에 상응하는 DSC 및 TGA.
도 22A는 무정형 미르다메티닙에 상응하는 XRPD.
도 22B는 무정형 미르다메티닙에 상응하는 DSC 및 TGA.
본 발명의 간단한 개요
결정 형태 및 무정형 고체
본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 이상 MEK1 또는 MEK2 활성이 연관된 장애, 예를 들어, 암, 종양 또는 신경발달 장애, 예컨대, 신경섬유종증 제1형을 치료하는 데 유용한 조성물 및 방법을 특징으로 한다. 일부 양상에서, 본 개시내용은 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 신규한 다형성 형태 및 오염 형태, 예를 들어, 형태 I이 실질적으로 없는 순수한 형태 IV를 사용하여 이를 제조하는 방법을 특징으로 한다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 신규한 합성 방법을 특징으로 한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 합성 방법은 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 순수한 형태 IV의 제조에 유용하다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 전체 캡슐 또는 정제를 삼키기 어려운 환자, 예를 들어, 소아 환자 또는 연하곤란을 겪고 있는 대상체, 예컨대, 식도암, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 이완불능증 또는 식도 협착을 갖는 환자의 치료에 유용하다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태를 제공한다:
(I)
a) 5.4±0.2, 17.5±0.2 및 22.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
b) 5.9±0.2, 7.2±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
c) 5.3±0.2, 10.6±0.2 및 16.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
d) 5.4±0.2, 10.7±0.2 및 18.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
e) 6.7±0.2, 13.5±0.2 및 22.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
f) 10.6±0.2, 19.6±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
g) 5.5±0.2, 6.9±0.2 및 10.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
h) 10.1±0.2, 17.3±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
i) 4.6±0.2, 5.1±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
j) 4.6±0.2, 23.4±0.2 및 25.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
k) 5.5±0.2, 14.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
l) 6.0±0.2, 17.1±0.2 및 20.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
m) 5.9±0.2, 10.1±0.2 및 15.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
n) 4.6±0.2, 10.7±0.2 및 15.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
o) 10.2±0.2, 11.6±0.2 및 20.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
p) 7.8±0.2, 14.0±0.2 및 17.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
q) 5.5±0.2, 8.2±0.2 및 16.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
r) 7.2±0.2, 21.7±0.2 및 29.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
s) 5.4±0.2, 9.7±0.2 및 10.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-(N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; 및
t) 7.2±0.2, 20.6±0.2 및 23.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 5.4±0.2, 17.5±0.2 및 22.8±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 5.4±0.2, 12.5±0.2, 17.5±0.2 및 22.8±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 2A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 35℃ 내지 약 100℃에서 약 2.7wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 95℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 제1 흡열 개시 및 약 95℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 2B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 2B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 V이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 7.2±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 7.2±0.2, 9.3±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 3A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 25℃ 내지 약 125℃에서 약 2.4wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 41℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 70℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 41℃에서 흡열 개시 및 약 70℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 41℃에서 흡열 개시 및 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 70℃에서 흡열 개시 및 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 41℃에서 제1 흡열 개시, 약 70℃에서 제2 흡열 개시 및 약 109℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 3B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 3B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 VI이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.3±0.2, 10.6±0.2 및 16.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.3±0.2, 10.6±0.2, 13.9±0.2 및 16.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 4A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 120℃에서 약 5.2wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 85℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 85℃에서 제1 흡열 개시 및 약 110℃에서 제2 흡열 사건을 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 4B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 4B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 VII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 10.7±0.2 및 18.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 10.7±0.2, 18.7±0.2 및 23.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 5A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 112℃에서 약 3.3wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 제1 흡열 개시 및 약 110℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 5B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 5B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 VIII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.7±0.2, 13.5±0.2 및 22.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.7±0.2, 8.0±0.2, 13.5±0.2 및 22.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 6A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 28℃ 내지 약 128℃에서 약 4.6wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 84℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 107℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 84℃에서 흡열 개시 및 약 107℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 84℃에서 흡열 개시 및 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 107℃에서 흡열 개시 및 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 84℃에서 제1 흡열 개시, 약 107℃에서 제2 흡열 개시 및 약 114℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 6B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 6B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 IX이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.6±0.2, 19.6±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 10.6±0.2, 19.6±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 7A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 115℃에서 약 2.9wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 7B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 7B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 X이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 6.9±0.2 및 10.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 6.9±0.2, 10.1±0.2 및 19.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 8A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 175℃에서 약 7.6wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 104℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 제1 흡열 개시 및 약 104℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 8B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 8B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XI이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.1±0.2, 17.3±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.1±0.2, 17.3±0.2, 21.5±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 9A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 160℃에서 약 8.5wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 72℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 72℃에서 제1 흡열 개시 및 약 109℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 9B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 9B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 5.1±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 5.1±0.2, 6.4±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 10A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 20℃ 내지 약 100℃에서 약 3.1wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 55℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 55℃에서 제1 흡열 개시 및 약 109℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 10B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 10B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XIII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 23.4±0.2 및 25.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 23.4±0.2, 25.2±0.2 및 30.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 11A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 150℃에서 약 0.15wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 111℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 11B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 11B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XIV이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 14.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 14.7±0.2, 20.9±0.2 및 26.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 12A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 150℃에서 약 3.8wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 104℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 12B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 12B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XV이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.0±0.2, 17.1±0.2 및 20.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.0±0.2, 12.8±0.2, 17.1±0.2 및 20.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 13A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 150℃에서 약 2.1wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 74℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 74℃에서 흡열 개시 및 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 74℃에서 흡열 개시 및 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 102℃에서 흡열 개시 및 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 74℃에서 제1 흡열 개시, 약 102℃에서 제2 흡열 개시 및 약 114℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 13B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 13B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XVI이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 10.1±0.2 및 15.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 10.1±0.2, 11.7±0.2 및 15.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 14A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 100℃에서 약 2.7wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 14B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 14B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XVII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 10.7±0.2 및 15.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 10.7±0.2, 15.9±0.2 및 19.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 15A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 30℃ 내지 약 150℃에서 약 1.6wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 83℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 15B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 15B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XVIII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.2±0.2, 11.6±0.2 및 20.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.2±0.2, 11.6±0.2, 17.1±0.2 및 20.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 16A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 23℃ 내지 약 92℃에서 약 1.85wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 98℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 115℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 흡열 개시 및 약 98℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 흡열 개시 및 약 115℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 98℃에서 흡열 개시 및 약 115℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 제1 흡열 개시, 약 98℃에서 제2 흡열 개시 및 약 115℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 16B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 16B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XIX이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.8±0.2, 14.0±0.2 및 17.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.8±0.2, 14.0±0.2, 15.6±0.2 및 17.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 17A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 29℃ 내지 약 126℃에서 약 2.6wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 92℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 흡열 개시 및 약 92℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 흡열 개시 및 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 92℃에서 흡열 개시 및 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 제1 흡열 개시, 약 92℃에서 제2 흡열 개시 및 약 110℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 17B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 17B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XX이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 8.2±0.2 및 16.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 8.2±0.2, 16.7±0.2 및 17.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 18A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 30℃ 내지 약 110℃에서 약 14.1wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 52℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 90℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 52℃에서 제1 흡열 개시 및 약 90℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 18B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 18B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXI이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 21.7±0.2 및 29.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 18.6±0.2, 21.7±0.2 및 29.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 19A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 26℃ 내지 약 135℃에서 약 13.8wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 65℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 65℃에서 흡열 개시 및 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 65℃에서 흡열 개시 및 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시 및 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 65℃에서 제1 흡열 개시, 약 89℃에서 제2 흡열 개시 및 약 102℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 19B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 19B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 9.7±0.2 및 10.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 6.5±0.2, 9.7±0.2 및 10.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 20A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 27℃ 내지 약 137℃에서 약 4.4wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 101℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 제1 흡열 개시 및 약 101℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 20B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 20B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXIII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 20.6±0.2 및 23.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 9.5±0.2, 20.6±0.2 및 23.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 21A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 30℃ 내지 약 119℃에서 약 1.2wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 104℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 21B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 21B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXIV이다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 무정형 형태를 제공한다:
(I).
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 무정형 형태는 실질적으로 도 22A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 무정형 형태는 a) 실질적으로 도 22B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 22B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, XRPD 패턴은 (a) 거울, 거울 출구 슬롯(0.2㎜), 2.5° Soller 슬릿, 빔 나이프와 같은 입사 빔 측면 및 (b) 안티-스캐터 슬릿(8 ㎜) 및 2.5° Soller 슬릿과 같은 회절 빔 측면을 기준으로 구성된, (a) 가변 발산 슬릿(10㎜ 조사 길이), 0.04라드 Soller 슬릿, 고정된 안티-스캐터 슬릿(anti-scatter slit)(0.50°) 및 10㎜ 빔 마스크와 같은 입사 빔 측면 및 (b) LYNXEYE™ 검출기와 함께 Cu Kα(40kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 증감 크기를 사용한 가변 안티-스캐터 슬릿(10㎜ 관찰 길이) 및 0.04라드 Soller 슬릿 또는 BRUKER® D8® ADVANCE™ 시스템과 같은 회절 빔 측면을 기준으로 구성된, X'CELERATOR® Real Time Multi-Strip 검출기와 함께 Ni-필터링된 Cu Kα(45kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 증감 크기를 사용하여 PANALYTICAL® X'Pert Pro 회절계를 사용하여 생성되고; 여기서 샘플은 제로-배경 Si 웨이퍼 상에 편평하게 장착된다. 일부 양상에서, DSC 패턴은 약 15℃/분의 온도 증가 속도에서 TA Instruments Q100 또는 Q2000 회절 주사 열량계를 사용하여 생성된다.
약제학적 조성물
일부 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 결정 형태 또는 무정형 고체를 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 캡슐, 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿)에 관한 것이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 고체 투여 형태이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 캡슐, 정제(예를 들어, 분산성 정제 또는 구강붕해 정제(orodispersible tablet)), 분말(예를 들어, 분산성 분말), 과립(예를 들어, 분산성 과립), 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제) 또는 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 정제(예를 들어, 분산성 정제 또는 구강붕해 정제) 또는 캡슐이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 캡슐이다. 일부 양상에서, 캡슐은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a) 내지 (d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다. 일부 양상에서, 캡슐은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 0.25wt/wt% 내지 약 1.5wt/wt%의 결정 형태 또는 무정형 고체 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a) 내지 (d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다.
일부 양상에서, 캡슐은 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a) 내지 (d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다. 일부 양상에서, 캡슐은 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 0.25wt/wt% 내지 약 1.5wt/wt%의 결정 형태 또는 무정형 고체 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a) 내지 (d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다.
일부 양상에서, 캡슐은 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 2.5wt/wt% 내지 약 7.0wt/wt%의 결정 형태 또는 무정형 고체 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; 및 (d) 성분 (a) 내지 (c)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다. 일부 양상에서, 캡슐은 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 2.5wt/wt% 내지 약 7.0wt/wt%의 결정 형태 또는 무정형 고체 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; 및 (d) 성분 (a) 내지 (c)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 정제이다. 일부 양상에서, 정제는 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 정제의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 결정 형태 또는 무정형 고체 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; 및 (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다. 일부 양상에서, 정제는 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 정제의 각각의 성분은 (a) 약 0.25wt/wt% 내지 약 1.5wt/wt%의 결정 형태 또는 무정형 고체 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; 및 (d) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제는 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 정제의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 결정 형태 또는 무정형 고체 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; 및 (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다. 일부 양상에서, 정제는 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 정제의 각각의 성분은 (a) 약 0.25wt/wt% 내지 약 1.5wt/wt%의 결정 형태 또는 무정형 고체 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; 및 (d) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제는 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 정제의 각각의 성분은(a) 약 2.5wt/wt% 내지 약 7.0wt/wt%의 결정 형태 또는 무정형 고체 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; 및 (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제이다. 일부 양상에서, 정제는 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 정제의 각각의 성분은(a) 약 2.5wt/wt% 내지 약 7.0wt/wt%의 결정 형태 또는 무정형 고체 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; 및 (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 분산성 구강붕해성이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿(비드라고도 불림)이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 분말이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 분산성 분말이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐(sachet)는 분산성 분말을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 과립의 형태이다. 일부 양상에서, 과립은 분산성 과립이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 과립을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 미니정제의 형태이다. 일부 양상에서, 미니정제는 분산성 미니정제이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 미니정제를 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 펠릿의 형태이다. 일부 양상에서, 펠릿은 분산성 펠릿이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 펠릿을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 정제이다. 일부 양상에서, 정제는 분산성 정제이다. 일부 양상에서, 정제는 구강붕해 정제이다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.2wt/wt% 내지 약 1.5wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 75wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3wt/wt% 내지 약 8wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 3㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 4㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다.
일부 양상에서, 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스이다.
일부 양상에서, 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐이다.
일부 양상에서, 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 착향료 중 적어도 하나는 포도향이다.
일부 양상에서, 감미료 중 적어도 하나는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 감미료 중 적어도 하나는 수크랄로스이다.
일부 양상에서, 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트이다.
치료 방법
일부 양상에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물(예를 들어, 캡슐, 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물(예를 들어, 캡슐, 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿)의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 종양은 신경섬유종이다. 일부 양상에서, 종양은 신경섬유종증 제1형과 연관된 신경섬유종이다. 일부 양상에서, 종양은 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종(plexiform neurofibroma), 광학 경로 신경교종, 저등급 교종, 고등급 교종 또는 악성 말초 신경 시간층 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 종양은 총상 신경섬유종이다.
일부 양상에서, 대상체는 신경섬유종증 제1형, 신경섬유종증 제2형, 심장-얼굴-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레지우스 증후군, 누난 증후군 및 다발성 주근께가 동반된 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경발달 장애로 진단된 적이 있다.
일부 양상에서, 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선낭암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양상에서, 대상체는 하나 이상의 유전자에 돌연변이 또는 다른 이상을 갖되, 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하며, 하나 이상의 유전자에서 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 개별 용량은 1개 초과의 캡슐, 1개 초과의 정제(예를 들어, 분산성 정제), 1개 초과의 용량의 분말(예를 들어, 분산성 분말), 1개 초과의 용량의 과립(예를 들어, 분산성 과립), 1개 초과의 용량의 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제), 1개 초과의 용량의 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿) 또는 이들의 조합으로 투여된다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿이되, 약제학적 조성물은 대상체에게 투여하기 전에 음용 가능한 액체 중에 분산된다. 예를 들어, 3㎎ 용량의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2개의 분산성 정제로서 - 하나는 2㎎을 함유하고 나머지는 1㎎을 함유함 - 또는 각각 1㎎을 함유하는 3개의 분산성 정제로서 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 1.5㎎ 용량의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2개의 분산성 투여 형태로서 - 하나의 분산성 정제는 1㎎을 함유하고 분산성 분말의 개별 단위는 0.5㎎을 함유함 - 또는 각각 0.5㎎을 함유하는 분산성 분말의 3개의 단위로서 투여될 수 있다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 1㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎이다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 약 0.5㎎이다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 약 1㎎이다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 약 2㎎이다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 약 4㎎이다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 약 6㎎이다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 약 8㎎이다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 약20㎎으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.5㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 1㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 2㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 3㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 4㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 10㎎의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.5㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 1㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 2㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 4㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 8㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 10㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 20㎎의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 4㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 1㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 연속 21일; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 연속 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다.
일부 양상에서, 28일 투여 주기는 총 24회의 연속 28일 투여 주기까지 반복된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 총 1일 용량이 투여되는 28일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다.
일부 양상에서, 대상체는 연하곤란을 경험한다. 일부 양상에서, 대상체는 신경계 질환, 근육 약화, 발달 장애, 뇌졸중, 부상, 해부학적 결함, 암, 암에 대한 치료, 알레르기 반응, 치매, 기억 상실 또는 인지 저하 중 하나 이상에 의해서 유발되는 연하곤란을 경험한다.
일부 양상에서, 대상체는 소아 대상체이다.
N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드 및 본질적으로 순수한 형태 IV의 제조 방법.
하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 신규한 제조 방법으로서,
(I),
이 방법은 PD-0315209(FIPFA) 및 PD-0337792(IPGA)를 커플링 시약 1-프로필포스폰산 무수물("T3P")와 반응시켜 본 명세서에 개시된 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 901 아세토나이드를 얻은 단계를 포함한다:
[반응식 1]
.
일부 양상에서, T3P은 용액으로 존재한다. 일부 양상에서, T3P은 에틸 아세테이트 중의 용액으로서 제공된다.
일부 양상에서 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV의 제조 방법은 (a) PD-0315209(FIPFA) 및 PD-0337792(IPGA)를 T3P인 커플링 시약과 반응시켜 901 아세토나이드를 얻는 단계; 및 (b) 901 아세토나이드를 산으로 처리하여 하기 반응식 II에 나타낸 바와 같은 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 형성하는 단계를 포함한다:
[반응식 II]
.
일부 양상에서, 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 결정 형태 IV에 대한 합성은 하기 반응식 III에 따라서 제시된 반응을 포함한다:
[반응식 III]
.
일부 양상에서, 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV에 대한 합성은 하기 반응식 IV에 제시되어 있다:
[반응식 IV]
.
일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 0.2% 이하의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV인 결정질 조성물을 제공한다:
.
일부 양상에서, 결정질 조성물은 약 0.05중량% 내지 약 0.19중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다. 일부 양상에서, 결정질 조성물은 검출 가능하지 않은 양의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다.
정의
본 명세서에 기재된 개시내용 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 하기에 정의된다.
일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 본 명세서에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서 실험 절차는 당업계에 널리 공지되어 있고, 일반적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속한 기술분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 단수 표현뿐만 아니라 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 특정 양상에서, 단수 표현은 "단일"을 의미한다. 다른 양상에서, 단수 표현은 "2개 이상" 또는 "복수"를 포함한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 2개의 명시된 특징 또는 성분 각각의 구체적인 개시로서 간주되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용되는 바와 같은 "및/또는"이라는 용어는 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, "A, B 및/또는 C" 등의 어구에서 사용되는 바와 같은 "및/또는"이라는 용어는 하기의 각각의 양상을 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C (단독).
용어 "미르다메티닙" 및 "PD-0325901"은 단일 거울상이성질체 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 지칭한다.
용어 "대상체"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트 또는 마우스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어, 포유동물 대상체, 예컨대, 인간 대상체와 관련하여, 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
용어 "소아"는 치료 시기에 21세 미만의 인간 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"는 신생아(출생부터 생후 첫 28일까지); 유아(29일부터 2세 미만까지); 어린이(2세부터 12세 미만까지); 및 청소년(12세부터 21세 미만까지(22세 생일은 포함하지 않음))를 포함하는 다양한 하위집단으로 추가로 나뉠 수 있다. 예를 들어, 문헌[Berhman R E, Kliegman R, Arvin A M, Nelson W E. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph A M, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery M D, First L R. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994] 참조. 특히 신생아, 유아 및 어린이와 같은 어린 소아 환자는 전체 캡슐 또는 정제를 삼키는 데 어려움을 겪을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "분산성"은 교반 또는 온도 변형의 추가 유무에 관계없이 대상체의 입에 넣을 때 물 또는 다른 음용 가능한 액체(예를 들어, 물이 아닌 음료) 또는 대상체 자신의 타액과 합쳐지는 경우 붕해 및/또는 용해되는 조성물(예를 들어, 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿("비드"로도 알려짐)을 지칭한다. 일부 양상에서, 분산성 조성물은 물 또는 또 다른 음용 가능한 액체와 합쳐진 후 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 3분, 2분 또는 1분 이내에 붕해되거나 용해된다. 이러한 붕해 또는 용해는 완전할 필요는 없다. 예를 들어, 분산성 정제는 거의 완전히 용해될 수 있지만 일부 용해되지 않은 미립자 물질이 남아 있을 수 있다.
용어 "구강붕해성"은 별도의 용기에서 먼저 용해 또는 붕해될 필요 없이, 경구 투여되는 경우 대상체의 입에서 용해 또는 붕해(즉, 대상체의 타액에서 용해 또는 붕해)될 수 있는 조성물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료되는" 및 "치료하는"은 그 목적이 바람직하지 않은 생리학적 병태, 장애 또는 질환을 예방하거나 둔화(줄이는)시키거나 이로운 또는 바람직한 임상적 결과를 얻기 위한 치료적 처치 및 예방적 또는 예방학적 조치 둘 다를 의미한다. 따라서, 치료가 필요한 대상체는 이미 그 장애를 진단받았거나 의심되는 대상체를 포함한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 증상 완화; 병태, 장애 또는 질환의 정도 감소; 병태, 장애 또는 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태; 병태, 장애 또는 질환 진행의 발병 지연 또는 둔화; 검출 가능 여부에 관계없이 병태, 장애 또는 질환 상태의 개선 또는 완화(부분적이든 전체적이든); 환자가 반드시 식별할 수는 없지만 적어도 하나의 측정 가능한 신체적 매개변수의 개선; 또는 병태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의미한 반응을 이끌어내는 것을 포함한다. 치료는 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존 기간과 비교하여 생존 기간을 연장하는 것을 또한 포함한다. 용어 "치료적 유효량"은, 투여되는 경우에, 치료되는 장애, 질환 또는 병태의 발병을 예방하거나 이의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화하기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 의미이다. 용어 "치료적 유효량"은 또한 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하기에 충분한 화합물의 양을 지칭하고, 이는 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되고 있다.
특정 양상에서, 대상체는, 환자가 하기 중 하나 이상을 나타내는 경우, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 종양에 대해서 성공적으로 "치료"된다: 종양 크기의 감소; 특정 종양과 관련된 하나 이상의 증상의 완화; 종양 부피의 감소; 삶의 질 개선; 무진행 생존(PFS), 무질환 생존(DFS), 전체 생존(OS), 무전이 생존(MFS), 완전 반응(CR), 최소 잔존 질환(MRD), 부분 반응(PR), 안정적인 질환(SD)의 증가, 진행성 질환의 감소(PD), 진행까지의 시간 증가(TTP) 또는 이들의 임의의 조합. 일부 양상에서, 해당 종양의 치료 결과에 대해 국내 또는 국제적으로 인정되는 표준을 사용하여 미르다메티닙의 유효량이 이러한 특정 평가변수(예를 들어, CR, PFS, PR)를 충족하는지 여부를 결정할 수 있다.
특정 양상에서, 대상체는, 환자가 하기 중 하나 이상을 나타내는 경우, 본 명세서에 개시된 방법에 따라 암, 예를 들어, 폐암 또는 난소암에 대해서 성공적으로 "치료"된다: 암 세포의 수의 감소 또는 완전한 부재; 특정 암과 관련된 하나 이상의 증상의 완화; 이환율 및 사망률의 감소; 삶의 질 개선; 무진행 생존(PFS), 무질환 생존(DFS), 전체 생존(OS), 무전이 생존(MFS), 완전 반응(CR), 최소 잔존 질환(MRD), 부분 반응(PR), 안정적인 질환(SD)의 증가, 진행성 질환의 감소(PD), 진행까지의 시간 증가(TTP) 또는 이들의 임의의 조합. 일부 양상에서, 해당 암의 치료 결과에 대해 국내 또는 국제적으로 인정되는 표준을 사용하여 미르다메티닙의 유효량이 이러한 특정 평가변수(예를 들어, CR, PFS, PR)를 충족하는지 여부를 결정할 수 있다.
용어 "약제적으로 허용 가능한 담체", "약제학적으로 허용 가능한 부형제", "생리학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "생리학적으로 허용 가능한 부형제"는 액체 또는 고체 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 일 양상에서, 각각의 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 상용성이고 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 합리적인 유해/유익 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서 "약제학적으로 허용 가능"하다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004](본 명세서에 참조에 의해 포함됨) 참조. 부형제는 예를 들어, 항부착제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 향, 향료, 활택제(유동 향상제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁제 또는 분산제, 감미료 및 수화수를 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 스테아르산칼슘, 황산칼슘, 크로스카멜로스, 가교결합된 폴리바이닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸파라벤, 미세결정 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화규소, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트, 솔비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 자일리톨을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적 조성물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(담체)와 함께 제형화되는 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 나타내며, 포유동물에서 질환의 치료를 위해서 치료 요법의 일부로서 정부 규제 기관의 승인을 받아 제조 또는 판매될 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들어, 단위 투여 형태(예를 들어 정제(예를 들어, 분산성 정제), 분말(예를 들어, 분산성 분말) 캡슐, 과립, 미니정제, 펠릿, 캐플릿, 젤캡 또는 시럽)로 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 부분적으로 그 값이 측정되거나 결정되는 방법에 좌우된다. 일부 양상에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 일부 양상에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해서 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 만큼 달라지는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여"는 대상체 또는 시스템에 대한 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물을 포함하는 제제)의 투여를 지칭한다. 동물 대상체(예를 들어, 인간)에 대한 투여는 본 명세서에 기재된 것과 같은 임의의 적절한 경로에 의해 이루어질 수 있다.
용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 염을 지칭한다. 용매가 물인 경우 용매화물은 수화물이다. 용매가 에탄올을 포함하는 경우, 화합물은 에탄올 용매화물일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "결정질"은 구조 단위의 규칙적인 배열로 이루어진 고체 형태를 지칭한다. 동일한 화합물, 이의 염, 수화물 또는 용매화물의 상이한 결정 형태는 고체 상태에서 분자의 상이한 패킹으로 인해 발생하며, 이로 인해 결정 대칭 및/또는 단위 셀 매개변수가 달라진다. 상이한 결정 형태는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23 rd ed., 1843-1844 (1995)(본 명세서에 참조에 의해 포함됨)] 참조.
결정 형태는 일반적으로 X선 분말 회절(XRPD)에 의해서 특징규명된다. 반사의 XRPD 패턴(피크, 전형적으로 2-쎄타로 표현됨)은 일반적으로 특정 결정 형태의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대 강도는 특히 샘플 준비 기술, 결정 크기 분포, 필터, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정 기기에 따라 크게 달라질 수 있다. 일부 경우에, 기기 유형 또는 설정에 따라 새로운 피크가 관찰되거나 기존 피크가 사라질 수 있다. 일부 경우에, XRPD 패턴의 임의의 특정 피크는 기기 유형 또는 설정, 기기의 감도, 측정 조건 및/또는 결정 형태의 순도에 따라 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선 또는 다중선으로 나타날 수 있다. 일부 경우에, XRPD의 임의의 특정 피크는 대칭 모양 또는 비대칭 모양(예를 들어, 숄더 포함)으로 나타날 수 있다. 또한 기기 변동 및 다른 인자가 2-세타 값에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 변형을 이해하는 당업자는 XRPD를 사용할 뿐만 아니라 다른 공지된 물리화학적 기술을 사용하여 특정 결정 형태의 정의 특징 또는 특징을 식별하거나 확인할 수 있다.
화합물에 적용되는 바와 같은 용어 "무수물"은 화합물이 결정 격자 내에 구조적 물을 함유하지 않는 결정 형태를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 형태 IV와 관련하여 "본질적으로 순수한"이라는 용어는 형태 IV를 포함하는 조성물이 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 단일 형태 IV 결정과 결정질 조성물 사이에 XRPD 및/또는 DSC 패턴의 검출 가능한 차이가 없다는 것을 관찰함으로써 결정되는 바와 같은 검출 가능한 양의 또 따른 다형성 형태(예를 들어, 형태 I 또는 형태 II)를 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 그러나, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 "본질적으로 순수한" 형태 IV는 비제한적으로 화학 합성 중에 생성된 합성 반응물 또는 부산물과 같은 불순물을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 유전자에 적용되는 용어 "이상"은 돌연변이, 염색체 손실 또는 융합, 후성적 화학적 변형, 또는 야생형 유전자와 연관된 서열, 발현 수준 또는 가공된 mRNA 서열에 비해서 유전자와 연관된 서열, 발현 수준 또는 가공된 mRNA 서열을 변경하는 다른 사건을 지칭한다.
본 명세서에서 양상이 "포함하는"이라는 표현과 함께 기재되는 경우에는 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진"이라는 용어로 기재된 다른 유사한 양상이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
하나 이상의 양상의 상세사항이 하기 설명에 제시된다. 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 자명할 것이다.
본 발명의 상세한 설명
N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 신규한 결정 형태 및 무정형 고체가 본 명세서에 기재된다. N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 치료적 투여를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위한 약제학적 조성물(예를 들어, 캡슐, 정제, 분산성 및 비-분산성 투여 형태) 및 방법이 또한 본 명세서에 기재된다. 추가로, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 IV의 순수한 조성물의 신규한 제조 방법이 본 명세서에 기재된다. \
결정 형태 및 무정형 고체
본 개시내용은 부분적으로 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 신규한 결정 형태에 관한 것이다. 모든 약제학적 화합물 및 조성물과 관련하여, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 화학적 및 물리적 특성은 이의 상업적인 개발에 중요하다. 이들 특성은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: (1) 패킹 특성, 예컨대, 몰 부피, 벌크 밀도 및 흡습성, (2) 열역학적 특성, 예컨대, 용융 온도, 증기압 및 용해도, (3) 동역학적 특성, 예컨대, 용해 속도 및 안정성(주변 조건, 특히 습기 및 환경 조건에서의 안정성 포함), (4) 표면 특성, 예컨대, 표면적, 습윤성, 계면 장력 및 형상, (5) 기계적 특성, 예컨대, 경도, 인장 강도, 압축성, 취급, 유동 및 블렌드; 및 (6) 여과 특성. 이러한 특성은 예를 들어, 화합물 및 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 가공 및 저장에 영향을 미칠 수 있다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태를 제공한다:
(I),
a) 5.4±0.2, 17.5±0.2 및 22.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
b) 5.9±0.2, 7.2±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
c) 5.3±0.2, 10.6±0.2 및 16.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
d) 5.4±0.2, 10.7±0.2 및 18.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
e) 6.7±0.2, 13.5±0.2 및 22.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
f) 10.6±0.2, 19.6±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
g) 5.5±0.2, 6.9±0.2 및 10.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
h) 10.1±0.2, 17.3±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
i) 4.6±0.2, 5.1±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
j) 4.6±0.2, 23.4±0.2 및 25.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
k) 5.5±0.2, 14.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
l) 6.0±0.2, 17.1±0.2 및 20.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
m) 5.9±0.2, 10.1±0.2 및 15.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
n) 4.6±0.2, 10.7±0.2 및 15.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
o) 10.2±0.2, 11.6±0.2 및 20.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
p) 7.8±0.2, 14.0±0.2 및 17.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
q) 5.5±0.2, 8.2±0.2 및 16.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
r) 7.2±0.2, 21.7±0.2 및 29.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
s) 5.4±0.2, 9.7±0.2 및 10.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-(N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; 및
t) 7.2±0.2, 20.6±0.2 및 23.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 5.4±0.2, 17.5±0.2 및 22.8±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 5.4±0.2, 12.5±0.2, 17.5±0.2 및 22.8±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 2A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 35℃ 내지 약 100℃에서 약 2.7wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 95℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 제1 흡열 개시 및 약 95℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 2B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 2B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 V이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 7.2±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 7.2±0.2, 9.3±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 3A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 25℃ 내지 약 125℃에서 약 2.4wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 41℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 70℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 41℃에서 흡열 개시 및 약 70℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 41℃에서 흡열 개시 및 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 70℃에서 흡열 개시 및 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 41℃에서 제1 흡열 개시, 약 70℃에서 제2 흡열 개시 및 약 109℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 3B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 3B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 VI이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.3±0.2, 10.6±0.2 및 16.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.3±0.2, 10.6±0.2, 13.9±0.2 및 16.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 4A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 120℃에서 약 5.2wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 85℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 85℃에서 제1 흡열 개시 및 약 110℃에서 제2 흡열 사건을 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 4B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 4B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 VII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 10.7±0.2 및 18.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 10.7±0.2, 18.7±0.2 및 23.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 5A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 112℃에서 약 3.3wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 제1 흡열 개시 및 약 110℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 5B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 5B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 VIII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.7±0.2, 13.5±0.2 및 22.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.7±0.2, 8.0±0.2, 13.5±0.2 및 22.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 6A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 28℃ 내지 약 128℃에서 약 4.6wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 84℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 107℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 84℃에서 흡열 개시 및 약 107℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 84℃에서 흡열 개시 및 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 107℃에서 흡열 개시 및 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 84℃에서 제1 흡열 개시, 약 107℃에서 제2 흡열 개시 및 약 114℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 6B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 6B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 IX이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.6±0.2, 19.6±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 10.6±0.2, 19.6±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 7A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 115℃에서 약 2.9wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 7B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 7B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 X이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 6.9±0.2 및 10.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 6.9±0.2, 10.1±0.2 및 19.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 8A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 175℃에서 약 7.6wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 104℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 제1 흡열 개시 및 약 104℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 8B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 8B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XI이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.1±0.2, 17.3±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.1±0.2, 17.3±0.2, 21.5±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 9A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 160℃에서 약 8.5wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 72℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 72℃에서 제1 흡열 개시 및 약 109℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 9B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 9B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 5.1±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 5.1±0.2, 6.4±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 10A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 20℃ 내지 약 100℃에서 약 3.1wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 55℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 55℃에서 제1 흡열 개시 및 약 109℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 10B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 10B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XIII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 23.4±0.2 및 25.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 23.4±0.2, 25.2±0.2 및 30.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 11A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 150℃에서 약 0.15wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 111℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 11B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 11B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XIV이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 14.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 14.7±0.2, 20.9±0.2 및 26.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 12A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 150℃에서 약 3.8wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 104℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 12B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 12B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XV이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.0±0.2, 17.1±0.2 및 20.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.0±0.2, 12.8±0.2, 17.1±0.2 및 20.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 13A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 150℃에서 약 2.1wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 74℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 74℃에서 흡열 개시 및 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 74℃에서 흡열 개시 및 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 102℃에서 흡열 개시 및 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 74℃에서 제1 흡열 개시, 약 102℃에서 제2 흡열 개시 및 약 114℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 13B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 13B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XVI이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 10.1±0.2 및 15.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 10.1±0.2, 11.7±0.2 및 15.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 14A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 100℃에서 약 2.7wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 14B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 14B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XVII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 10.7±0.2 및 15.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 10.7±0.2, 15.9±0.2 및 19.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 15A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 30℃ 내지 약 150℃에서 약 1.6wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 83℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 15B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 15B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XVIII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.2±0.2, 11.6±0.2 및 20.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.2±0.2, 11.6±0.2, 17.1±0.2 및 20.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 16A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 23℃ 내지 약 92℃에서 약 1.85wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 98℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 115℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 흡열 개시 및 약 98℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 흡열 개시 및 약 115℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 98℃에서 흡열 개시 및 약 115℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 제1 흡열 개시, 약 98℃에서 제2 흡열 개시 및 약 115℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 16B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 16B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XIX이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.8±0.2, 14.0±0.2 및 17.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.8±0.2, 14.0±0.2, 15.6±0.2 및 17.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 17A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 29℃ 내지 약 126℃에서 약 2.6wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 92℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 흡열 개시 및 약 92℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 흡열 개시 및 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 92℃에서 흡열 개시 및 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 제1 흡열 개시, 약 92℃에서 제2 흡열 개시 및 약 110℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 17B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 17B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XX이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 8.2±0.2 및 16.7±0.2도 2쎄타쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 8.2±0.2, 16.7±0.2 및 17.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 18A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 30℃ 내지 약 110℃에서 약 14.1wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 52℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 90℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 52℃에서 제1 흡열 개시 및 약 90℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 18B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 18B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXI이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 21.7±0.2 및 29.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 18.6±0.2, 21.7±0.2 및 29.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 19A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 26℃ 내지 약 135℃에서 약 13.8wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 65℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 65℃에서 흡열 개시 및 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 65℃에서 흡열 개시 및 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시 및 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 65℃에서 제1 흡열 개시, 약 89℃에서 제2 흡열 개시 및 약 102℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 19B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 19B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 9.7±0.2 및 10.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 6.5±0.2, 9.7±0.2 및 10.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 20A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 27℃ 내지 약 137℃에서 약 4.4wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 101℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 제1 흡열 개시 및 약 101℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 20B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 20B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXIII이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 20.6±0.2 및 23.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 9.5±0.2, 20.6±0.2 및 23.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 21A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, TGA는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 30℃ 내지 약 119℃에서 약 1.2wt% 손실됨을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 104℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 a) 실질적으로 도 21B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 21B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXIV이다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 무정형 형태를 제공한다:
(I).
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 무정형 형태는 실질적으로 도 22A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 무정형 형태는 a) 실질적으로 도 22B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 b) 실질적으로 도 22B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, XRPD 패턴은 (a) 거울, 거울 출구 슬롯(0.2㎜), 2.5° Soller 슬릿, 빔 나이프와 같은 입사 빔 측면 및 (b) 안티-스캐터 슬릿(8 ㎜) 및 2.5° Soller 슬릿과 같은 회절 빔 측면을 기준으로 구성된, (a) 가변 발산 슬릿(10㎜ 조사 길이), 0.04라드 Soller 슬릿, 고정된 안티-스캐터 슬릿(anti-scatter slit)(0.50°) 및 10㎜ 빔 마스크와 같은 입사 빔 측면 및 (b) LYNXEYE™ 검출기와 함께 Cu Kα(40kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 증감 크기를 사용한 가변 안티-스캐터 슬릿(10㎜ 관찰 길이) 및 0.04라드 Soller 슬릿 또는 BRUKER® D8® ADVANCE™ 시스템과 같은 회절 빔 측면을 기준으로 구성된, X'CELERATOR® Real Time Multi-Strip 검출기와 함께 Ni-필터링된 Cu Kα(45kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 증감 크기를 사용하여 PANALYTICAL® X'Pert Pro 회절계를 사용하여 생성되고; 여기서 샘플은 제로-배경 Si 웨이퍼 상에 편평하게 장착된다. 일부 양상에서, DSC 패턴은 약 15℃/분의 온도 증가 속도에서 TA Instruments Q100 또는 Q2000 회절 주사 열량계를 사용하여 생성된다.
약제학적 조성물
일부 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 고체는 총 10중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함한다. 일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 고체는 총 9중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함한다. 일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 고체는 총 8중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함한다. 일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 고체는 총 7중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함한다. 일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 고체는 총 6중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함한다. 일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 고체는 총 5중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함한다. 일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 고체는 총 4중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함한다. 일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 고체는 총 3중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함한다. 일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 고체는 총 2중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함한다. 일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 고체는 총 1중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함한다. 일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 고체는 총 0.5중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함한다. 일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 고체는 총 0.4중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함한다. 일부 양상에서, 목적하는 결정 형태 또는 무정형 형태는 본질적으로 순수한 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 고체 투여 형태이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 캡슐, 정제(예를 들어, 분산성 정제), 분말(예를 들어, 분산성 분말), 과립(예를 들어, 분산성 과립), 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제) 또는 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물(예를 들어, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿)은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 구강붕해성이다.
일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물, 우유 또는 주스(예를 들어, 오렌지 주스 또는 사과 주스)이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 주스이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 분말이다. 일부 양상에서, 분말은 분산성 분말이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐(sachet)는 분산성 분말을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 과립의 형태이다. 일부 양상에서, 과립은 분산성 과립이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 과립을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 미니정제의 형태이다. 일부 양상에서, 미니정제는 분산성 미니정제이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 미니정제를 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 펠릿의 형태이다. 일부 양상에서, 펠릿은 분산성 펠릿이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 펠릿을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 정제이다. 일부 양상에서, 정제는 분산성 정제이다. 일부 양상에서, 분산성 정제는 구강붕해 정제이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 1.5㎎, 약 2㎎, 약 2.5㎎, 약 3㎎, 약 3.5㎎, 약 4㎎, 약 4.5㎎, 약 5㎎, 약 5.5㎎, 약 6㎎, 약 6.5㎎, 약 7㎎, 약 7.5㎎, 약 8㎎, 약 8.5㎎, 약 9㎎, 약 9.5㎎ 또는 약 10㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 3㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 4㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 조성물을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 약 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt%, 약 5wt/wt%, 약 5.1wt/wt%, 약 5.2wt/wt%, 약 5.3wt/wt%, 약 5.4wt/wt%, 약 5.5wt/wt%, 약 5.6wt/wt%, 약 5.7wt/wt%, 약 5.8wt/wt%, 약 5.9wt/wt%, 약 6wt/wt%, 약 6.1wt/wt%, 약 6.2wt/wt%, 약 6.3wt/wt%, 약 6.4wt/wt%, 약 6.5wt/wt%, 약 6.6wt/wt%, 약 6.7wt/wt%, 약 6.8wt/wt%, 약 6.9wt/wt% 또는 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 0.5wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 0.8wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 70wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 50wt/wt%, 약 51wt/wt%, 약 52wt/wt%, 약 53wt/wt%, 약 54wt/wt%, 약 55wt/wt%, 약 56wt/wt%, 약 57wt/wt%, 약 58wt/wt%, 약 59wt/wt%, 약 60wt/wt%, 약 61wt/wt%, 약 62wt/wt%, 약 63wt/wt%, 약 64wt/wt%, 약 65wt/wt%, 약 66wt/wt%, 약 67wt/wt%, 약 68wt/wt%, 약 69wt/wt%, 약 70wt/wt%, 약 71wt/wt%, 약 72wt/wt%, 약 73wt/wt%, 약 74wt/wt%, 약 75wt/wt%, 약 76wt/wt%, 약 77wt/wt%, 약 78wt/wt%, 약 79wt/wt%, 약 80wt/wt%, 약 81wt/wt%, 약 82wt/wt%, 약 83wt/wt%, 약 84wt/wt%, 약 85wt/wt%, 약 86wt/wt%, 약 87wt/wt%, 약 88wt/wt%, 약 89wt/wt%, 약 90wt/wt%, 약 91wt/wt%, 약 92wt/wt%, 약 93wt/wt%, 약 94wt/wt%, 약 95wt/wt%, 약 96wt/wt%, 약 97wt/wt% 또는 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 90wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 93wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다.
일부 양상에서, 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt% 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 70wt/wt% 내지 약 95wt/wt% 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt% 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 50wt/wt%, 약 51wt/wt%, 약 52wt/wt%, 약 53wt/wt%, 약 54wt/wt%, 약 55wt/wt%, 약 56wt/wt%, 약 57wt/wt%, 약 58wt/wt%, 약 59wt/wt%, 약 60wt/wt%, 약 61wt/wt%, 약 62wt/wt%, 약 63wt/wt%, 약 64wt/wt%, 약 65wt/wt%, 약 66wt/wt%, 약 67wt/wt%, 약 68wt/wt%, 약 69wt/wt%, 약 70wt/wt%, 약 71wt/wt%, 약 72wt/wt%, 약 73wt/wt%, 약 74wt/wt%, 약 75wt/wt%, 약 76wt/wt%, 약 77wt/wt%, 약 78wt/wt%, 약 79wt/wt%, 약 80wt/wt%, 약 81wt/wt%, 약 82wt/wt%, 약 83wt/wt%, 약 84wt/wt%, 약 85wt/wt%, 약 86wt/wt%, 약 87wt/wt%, 약 88wt/wt%, 약 89wt/wt%, 약 90wt/wt%, 약 91wt/wt%, 약 92wt/wt%, 약 93wt/wt%, 약 94wt/wt%, 약 95wt/wt%, 약 96wt/wt%, 약 97wt/wt% 또는 약 98wt/wt%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 90wt/wt% 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 93wt/wt% 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1.0wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 약 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2.0wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt%, 약 5.0wt/wt%, 약 5.1wt/wt%, 약 5.2wt/wt%, 약 5.3wt/wt%, 약 5.4wt/wt%, 약 5.5wt/wt%, 약 5.6wt/wt%, 약 5.7wt/wt%, 약 5.8wt/wt%, 약 5.9wt/wt%, 약 6.0wt/wt%, 약 6.1wt/wt%, 약 6.2wt/wt%, 약 6.3wt/wt%, 약 6.4wt/wt%, 약 6.5wt/wt%, 약 6.6wt/wt%, 약 6.7wt/wt%, 약 6.8wt/wt%, 약 6.9wt/wt%, 약 7.0wt/wt%, 약 7.1wt/wt%, 약 7.2wt/wt%, 약 7.3wt/wt%, 약 7.4wt/wt%, 약 7.5wt/wt%, 약 7.6wt/wt%, 약 7.7wt/wt%, 약 7.8wt/wt%, 약 7.9wt/wt%, 약 8.0wt/wt%, 약 8.1wt/wt%, 약 8.2wt/wt%, 약 8.3wt/wt%, 약 8.4wt/wt%, 약 8.5wt/wt%, 약 8.6wt/wt%, 약 8.7wt/wt%, 약 8.8wt/wt%, 약 8.9wt/wt%, 약 9.0wt/wt%, 약 9.1wt/wt%, 약 9.2wt/wt%, 약 9.3wt/wt%, 약 9.4wt/wt%, 약 9.5wt/wt%, 약 9.6wt/wt%, 약 9.7wt/wt%, 약 9.8wt/wt%, 약 9.9wt/wt% 또는 약 10.0wt/wt%의 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 5wt/wt%의 1종 이상의 붕해제를 포함한다.
일부 양상에서, 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐이다. 일부 양상에서, 붕해제는 크로스카멜로스 소듐이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt% 크로스카멜로스 소듐을 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt% 크로스카멜로스 소듐을 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1.0wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 약 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2.0wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt%, 약 5wt/wt%, 약 5.1wt/wt%, 약 5.2wt/wt%, 약 5.3wt/wt%, 약 5.4wt/wt%, 약 5.5wt/wt%, 약 5.6wt/wt%, 약 5.7wt/wt%, 약 5.8wt/wt%, 약 5.9wt/wt%, 약 6.0wt/wt%, 약 6.1wt/wt%, 약 6.2wt/wt%, 약 6.3wt/wt%, 약 6.4wt/wt%, 약 6.5wt/wt%, 약 6.6wt/wt%, 약 6.7wt/wt%, 약 6.8wt/wt%, 약 6.9wt/wt%, 약 7.0wt/wt%, 약 7.1wt/wt%, 약 7.2wt/wt%, 약 7.3wt/wt%, 약 7.4wt/wt%, 약 7.5wt/wt%, 약 7.6wt/wt%, 약 7.7wt/wt%, 약 7.8wt/wt%, 약 7.9wt/wt%, 약 8.0wt/wt%, 약 8.1wt/wt%, 약 8.2wt/wt%, 약 8.3wt/wt%, 약 8.4wt/wt%, 약 8.5wt/wt%, 약 8.6wt/wt%, 약 8.7wt/wt%, 약 8.8wt/wt%, 약 8.9wt/wt%, 약 9.0wt/wt%, 약 9.1wt/wt%, 약 9.2wt/wt%, 약 9.3wt/wt%, 약 9.4wt/wt%, 약 9.5wt/wt%, 약 9.6wt/wt%, 약 9.7wt/wt%, 약 9.8wt/wt%, 약 9.9wt/wt% 또는 약 10.0wt/wt%의 크로스카멜로스 소듐을 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 5wt/wt% 크로스카멜로스 소듐을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt%, 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 약 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt% 또는 약 5.0wt/wt%의 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1wt/wt%의 1종 이상의 윤활제를 포함한다.
일부 양상에서, 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 양상에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt%, 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 약 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt% 또는 약 5.0wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt%, 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 약 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt% 또는 약 5.0wt/wt%의 1종 이상의 착향료를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 2wt/wt%의 1종 이상의 착향료를 포함한다.
일부 양상에서, 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 착향료 중 적어도 하나는 포도향이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 5.0wt/wt%의 포도향을 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 포도향을 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt%, 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 약 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt% 또는 약 5.0wt/wt%의 포도향을 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 2wt/wt%의 포도향을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt%, 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 약 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt% 또는 약 5.0wt/wt%의 1종 이상의 감미료를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1wt/wt%의 1종 이상의 감미료를 포함한다.
일부 양상에서, 감미료 중 적어도 하나는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 감미료 중 적어도 하나는 수크랄로스이다. 일부 양상에서, 감미료는 수크랄로스이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt% 수크랄로스를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt% 수크랄로스를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt%, 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt% 또는 약 5.0wt/wt% 수크랄로스를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1wt/wt% 수크랄로스를 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 캡슐이다. 일부 양상에서, 캡슐은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a) 내지 (d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다.
일부 양상에서, 캡슐은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 0.25wt/wt% 내지 약 1.5wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a) 내지 (d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다.
일부 양상에서, 캡슐은 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a) 내지 (d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다.
일부 양상에서, 캡슐은 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 0.25wt/wt% 내지 약 1.5wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a) 내지 (d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다. 일부 양상에서, 캡슐은 약 3㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a) 내지 (d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다.
일부 양상에서, 캡슐은 약 3㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 0.25wt/wt% 내지 약 1.5wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a) 내지 (d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다. 일부 양상에서, 캡슐은 약 4㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a) 내지 (d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다.
일부 양상에서, 캡슐은 약 4㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 0.25wt/wt% 내지 약 1.5wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및 (e) 성분 (a) 내지 (d)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다.
일부 양상에서, 캡슐은 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 2.5wt/wt% 내지 약 7.0wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; 및 (d) 성분 (a) 내지 (c)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다.
일부 양상에서, 캡슐은 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 캡슐의 각각의 성분은 (a) 약 2.5wt/wt% 내지 약 7.0wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; 및 (d) 성분 (a) 내지 (c)를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 정제(예를 들어, 분산성 정제)이다. 일부 양상에서, 정제는 분산성 정제이다. 일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 0.5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 정제(예를 들어, 분산성 정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 0.5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 정제(예를 들어, 분산성 정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 1㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 정제(예를 들어, 분산성 정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 1㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 정제(예를 들어, 분산성 정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 2㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 정제(예를 들어, 분산성 정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 2㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 정제(예를 들어, 분산성 정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 3㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 정제(예를 들어, 분산성 정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 3㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 정제(예를 들어, 분산성 정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 4㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 정제(예를 들어, 분산성 정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 4㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 정제(예를 들어, 분산성 정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 정제(예를 들어, 분산성 정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 정제(예를 들어, 분산성 정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되; 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체에 분산성이고; 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;(b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되; 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체에 분산성이고; 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;(b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 정제(예를 들어, 분산성 정제)는 투여 전에 음용 가능한 액체에 용해된다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물, 우유 또는 주스(예를 들어, 오렌지 주스 또는 사과 주스)이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 주스이다. 일부 양상에서, 정제는 대상체의 타액에 구강붕해성이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 분말(예를 들어, 분산성 분말)이다. 일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 분산성 분말이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐(sachet)는 분산성 분말을 포함한다. 일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 0.5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 분말(예를 들어, 분산성 분말)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 0.5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 분말(예를 들어, 분산성 분말)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 1㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 분말(예를 들어, 분산성 분말)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 1㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 분말(예를 들어, 분산성 분말)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 2㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 분말(예를 들어, 분산성 분말)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 2㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 분말(예를 들어, 분산성 분말)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 3㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 분말(예를 들어, 분산성 분말)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 3㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 분말(예를 들어, 분산성 분말)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 4㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 분말(예를 들어, 분산성 분말)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 4㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 분말(예를 들어, 분산성 분말)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 분말(예를 들어, 분산성 분말)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 분말(예를 들어, 분산성 분말)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되; 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체에 분산성이고; 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;(b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되; 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체에 분산성이고; 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;(b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분말(예를 들어, 분산성 분말)은 투여 전에 음용 가능한 액체에 용해된다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물, 우유 또는 주스(예를 들어, 오렌지 주스 또는 사과 주스)이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 주스이다. 일부 양상에서, 분말은 대상체의 타액에 구강붕해성이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 형태이다. 일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 분산성 과립이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 과립을 포함한다. 일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 0.5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 0.5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 1㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 1㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 2㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 2㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 3㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 3㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 4㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 4㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 과립(예를 들어, 분산성 과립)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되; 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체에 분산성이고; 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;(b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되; 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체에 분산성이고; 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;(b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 과립(예를 들어, 분산성 과립)은 투여 전에 음용 가능한 액체에 용해된다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물, 우유 또는 주스(예를 들어, 오렌지 주스 또는 사과 주스)이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 주스이다. 일부 양상에서, 과립은 대상체의 타액에 구강붕해성이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 형태이다. 일부 양상에서, 미니정제는 분산성 미니정제이다. 일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 0.5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 0.5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 1㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 1㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 2㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 2㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 3㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 3㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 4㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 4㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되; 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체에 분산성이고; 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;(b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)는 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되; 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체에 분산성이고; 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;(b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제)은 투여 전에 음용 가능한 액체에 용해된다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물, 우유 또는 주스(예를 들어, 오렌지 주스 또는 사과 주스)이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 주스이다. 일부 양상에서, 미니정제는 대상체의 타액에 구강붕해성이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 형태이다. 일부 양상에서, 펠릿은 분산성 펠릿이다. 일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)은 약 0.5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)는 약 0.5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)은 약 1㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 the N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)는 약 1㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)은 약 2㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 the N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)는 약 2㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)은 약 3㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 the N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)는 약 3㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)은 약 4㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 the N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)는 약 4㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)은 약 5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태이되, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 the N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)는 약 5㎎의 본 명세서에 기재된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하되, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)은 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되; 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체에 분산성이고; 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;(b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)은 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되; 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체에 분산성이고; 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;(b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿)은 투여 전에 음용 가능한 액체에 용해된다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물, 우유 또는 주스(예를 들어, 오렌지 주스 또는 사과 주스)이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 주스이다. 일부 양상에서, 펠릿은 대상체의 타액에 구강붕해성이다.
치료 방법
일부 양상에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양상에서, 종양은 신경섬유종이다. 일부 양상에서, 종양은 신경섬유종증 제1형과 연관된 신경섬유종이다. 일부 양상에서, 종양은 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종(plexiform neurofibroma), 광학 경로 신경교종, 저등급 교종, 고등급 교종 또는 악성 말초 신경 시간층 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 종양은 총상 신경섬유종이다.
일부 양상에서, 대상체는 신경섬유종증 제1형, 신경섬유종증 제2형, 심장-얼굴-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레지우스 증후군, 누난 증후군 및 다발성 주근께가 동반된 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경발달 장애로 진단된 적이 있다.
일부 양상에서, 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선낭암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양상에서, 대상체는 하나 이상의 유전자에 돌연변이 또는 다른 이상을 갖되, 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하며, 하나 이상의 유전자에서 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 개별 용량은 1개 초과의 캡슐, 정제(예를 들어, 분산성 정제), 용량의 분말(예를 들어, 분산성 분말), 용량의 과립(예를 들어, 분산성 과립), 용량의 미니정제(예를 들어, 분산성 미니정제), 용량의 펠릿(예를 들어, 분산성 펠릿) 또는 이들의 조합으로서 투여된다. 예를 들어, 3㎎ 용량의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2개의 캡슐로서 - 하나는 2㎎을 함유하고 나머지는 1㎎을 함유함 - 또는 각각 1㎎을 함유하는 3개의 캡슐로서 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 1.5㎎ 용량의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2개의 분산성 투여 형태로서 - 하나의 분산성 정제는 1㎎을 함유하고 분산성 분말의 개별 단위는 0.5㎎을 함유함 - 또는 각각 0.5㎎을 함유하는 분산성 분말의 3개의 단위로서 투여될 수 있다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 1일에 1회 초과의 횟수로 투여되는 경우, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 환자가 각각의 투여에서 상이한 용량을 제공받도록 분할될 수 있다. 예를 들어, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량이 1일당 2회 2㎎으로 투여되는 경우, 환자는 아침에 0.5㎎(예를 들어, 1개의 0.5㎎ 정제(예를 들어, 분산성 정제)로서) 및 저녁에 1.5㎎(예를 들어, 1개의 0.5㎎ 용량의 분말(예를 들어, 분산성 분말) 및 1개의 1㎎ 캡슐로서)이 제공될 수 있다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 용량당 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태는 용량당 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 11㎎, 약 12㎎, 약 13㎎, 약 14㎎, 약 15㎎, 약 16㎎, 약 17㎎, 약 18㎎, 약 19㎎ 또는 약 20㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태는 용량당 약 0.5㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태는 용량당 약 1㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태는 용량당 약 2㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태는 용량당 약 3㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태는 용량당 약 4㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태는 용량당 약 5㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태는 용량당 약 10㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태는 용량당 약 20㎎의 양으로 제공된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 1종 이상의 결정질 또는 무정형 형태를 포함하는 약제학적 조성물은 1일당 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일당 2회 투여된다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎으로 1일 2회 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 통해서 투여되되, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 0.5㎎, 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 7㎎, 8㎎, 9㎎, 10㎎, 11㎎, 12㎎, 13㎎, 14㎎, 15㎎, 16㎎, 17㎎, 18㎎, 19㎎ 또는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 15㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 12㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 4㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 1㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 1일 1회 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 11㎎, 약 12㎎, 약 13㎎, 약 14㎎, 약 15㎎, 약 16㎎, 약 17㎎, 약 18㎎, 약 19㎎ 또는 약 20㎎의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.5㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 1㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 2㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 3㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 4㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 5㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 6㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 7㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 8㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 9㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 10㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 11㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 12㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 13㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 14㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 15㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 16㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 17㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 18㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 19㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 20㎎의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 각각 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎ 또는 약 10㎎의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.25㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.5㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 1㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 2㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 3㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 4㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 5㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 6㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 7㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 8㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 9㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 10㎎의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 연속 21일; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 연속 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 총 1일 용량이 투여되는 28일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다.
일부 양상에서, 28일 투여 주기는 총 24회의 연속 28일 투여 주기까지 반복된다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿이되, 약제학적 조성물은 대상체에게 투여하기 전에 음용 가능한 액체(예를 들어, 오렌지 주스 또는 사과 주스)) 중에 분산된다.
일부 양상에서, 조성물은 구강붕해 투여 형태(예를 들어, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿)이고, 이것은 먼저 개별 용기에서 투여 형태를 용해시키지 않고 대상체에게 투여된다.
일부 양상에서, 대상체는 연하곤란을 경험한다. 일부 양상에서, 대상체는 신경계 질환, 근육 약화, 발달 장애, 뇌졸중, 부상, 해부학적 결함, 암, 암에 대한 치료, 알레르기 반응, 치매, 기억 상실 또는 인지 저하 중 하나 이상에 의해서 유발되는 연하곤란을 경험한다. 일부 양상에서, 대상체는 자폐 스펙트럼 장애로 진단된 적이 있다. 일부 양상에서, 대상체는 두개안면 장애로 진단된 적이 잇다. 일부 양상에서, 대상체는 중증 근무력증으로 진단된 적이 있다. 일부 양상에서, 대상체는 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)로 진단된 적이 있다.
일부 양상에서, 대상체는 소아 대상체이다. 일부 양상에서, 대상체는 18세 미만, 17세 미만, 16세 미만, 15세 미만, 14세 미만, 13세 미만, 12세 미만, 11세 미만, 10세 미만, 9세 미만, 8세 미만, 7세 미만, 6세 미만, 5세 미만, 4세 미만, 3세 미만, 2세 미만 또는 1세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 1세, 2세, 3세, 4세, 5세, 6세, 7세, 8세, 9세, 10세, 11세, 12세, 13세, 14세, 15세, 16세 또는 17세이다. 일부 양상에서, 대상체는 13세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 12세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 11세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 10세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 9세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 8세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 7세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 6세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 5세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 4세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 3세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 2세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 1세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 2 내지 약 18세이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 3 내지 약 17세이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 4 내지 약 16세이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 5 내지 약 15세이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 6 내지 약 14세이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 7 내지 약 13세이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 8 내지 약 12세이다.
일부 양상에서, 대상체는 노인 대상체이다. 일부 양상에서, 대상체는 30세 초과, 35세 초과, 40세 초과, 45세 초과, 50세 초과, 55세 초과, 60세 초과, 65세 초과, 70세 초과, 75세 초과, 80세 초과, 85세 초과, 90세 초과, 95세 초과 또는 100세 초과이다. 일부 양상에서, 대상체는 50세 초과이다. 일부 양상에서, 대상체는 60세 초과이다. 일부 양상에서, 대상체는 70세 초과이다. 일부 양상에서, 대상체는 80세 초과이다. 일부 양상에서, 대상체는 90세 초과이다. 일부 양상에서, 대상체는 100세 초과이다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 암, 종양 또는 신경발달 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드 및 본질적으로 순수한 형태 IV의 제조 방법.
하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 신규한 제조 방법으로서,
(I),
이 방법은 PD-0315209(FIPFA) 및 PD-0337792(IPGA)를 커플링 시약 1-프로필포스폰산 무수물("T3P")와 반응시켜 본 명세서에 개시된 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 901 아세토나이드를 얻은 단계를 포함한다.
[반응식 1]
.
일부 양상에서, T3P은 용액으로 존재한다. 일부 양상에서, T3P은 에틸 아세테이트 중의 용액으로서 제공된다.
일부 양상에서 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV의 제조 방법은 (a) PD-0315209(FIPFA) 및 PD-0337792(IPGA)를 T3P인 커플링 시약과 반응시켜 901 아세토나이드를 얻는 단계; 및 (b) 901 아세토나이드를 산으로 처리하여 하기 반응식 II에 나타낸 바와 같은 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 형성하는 단계를 포함한다:
[반응식 II]
.
일부 양상에서, 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 결정 형태 IV에 대한 합성은 하기 반응식 III에 따라서 제시된 반응을 포함한다.
[반응식 III]
.
일부 양상에서, 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV에 대한 합성은 하기 반응식 IV에 제시되어 있다.
[반응식 IV]
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일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 제조 방법은 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV인 결정질 조성물을 산출한다.
일부 양상에서, 본질적으로 순수한 형태 IV 결정질 조성물은 0.2% 이하의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다:
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일부 양상에서, 본질적으로 순수한 형태 IV 결정질 조성물은 약 0.05중량% 내지 약 0.19중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다. 일부 양상에서, 본질적으로 순수한 형태 IV 결정질 조성물은 약 0.05중량% 내지 약 0.15중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다. 일부 양상에서, 본질적으로 순수한 형태 IV 결정질 조성물은 약 0.05중량% 내지 약 0.10중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다. 일부 양상에서, 본질적으로 순수한 형태 IV 결정질 조성물은 검출 가능하지 않은 양의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유한다.
일부 양상에서, 이량체 불순물 PF-00191189의 양은 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC")를 사용하여 결정된다. 일부 양상에서, 275nm에서 자외선 검출기를 사용한 역상 액체 크로마토그래피가 사용된다.
실시예
실시예 1: 형태 IV의 시드 결정의 제조
단계 1: "측쇄", PD-0337792의 제조
14.4㎏의 알코올(화학 순도 99.4%, 광학 순도 99.6% 거울상이성질체 과잉률)을 톨루엔 중의 9.7% w/w의 PD-0337792(IPGA) 용액 97.5㎏(전체 수율 약 60%)으로 전환시켰다. 트라이플산 무수물 첨가 동안 -20℃ 하에서 온도를 유지시킴으로써 200ℓ 반응기에서 트라이플레이트 활성화를 수행하였다. 이어서, 생성된 활성화된 알코올을 고체 N-하이드록시프탈이미드(NHP)를 함유하는 400ℓ 반응기로 옮기고, 반응이 주변 온도에서 일어나 완료되도록 두었다. 수성 암모니아(약 28% 용액, 5당량, 34㎏)를 첨가함으로써 최종 염기 탈보호를 수행하였다. 반응이 완료된 후, 톨루엔으로부터의 증류에 의해서 물을 제거하고, 생성된 고체 부산물을 여과하여 생성물 용액을 얻었다.
단계 2: PD-0315209의 제조
공정은 21.4㎏(99.4% w/w 검정)을 산출하였는데, 이것은 출발 물질 2,3,4-트라이플루오로벤조산(12㎏, 1당량) 및 2-플루오로-4-아이오도아닐린(16.4㎏, 1.02당량)과 리튬 아마이드 베이스(5㎏, 3.2당량)로부터 이론치의 80%이다. TFBA와 FIA의 전체 용액 중 5%를 50℃에서 리튬 아마이드 슬러리에 첨가하여 반응을 시작하였다. 이 반응은 약10분의 최소 개시 기간을 나타냈으며, 이는 색상 변화 및 약간의 발열로 관찰되었다. THF 중의 잔류하는 TFBA/FIA 용액을 반응 온도를 45 내지 55℃ 내로 유지하면서 1시간 동안 압력 캔을 통해 서서히 첨가하였다. 전체 작업 동안 인지할 수 있는 압력 상승(암모니아 가스 방출로 인해)은 관찰되지 않았다.
단계 3: PD-0325901의 제조
잠재적인 가스 발생을 완화하기 위해 CDI 충전에 대한 변형을 만들었다. 용매 첨가 전후에(샷 로더(shot loader)를 통해) 2개의 동일한 분획의 CDI를 고체 FIPFA에 첨가하였다. 2개의 고체 CDI 첨가(각각 4.6㎏) 사이의 시간은 30분을 초과해서는 안 된다. 그 다음 2개의 중간 필터 케이크를 에탄올로 용해시켰다. PD-0325901 재결정화 전에 과량의 에탄올을 증류시키고 대략 5% v/v 에탄올까지 톨루엔으로 대체하였다. 실험실 연구는, 톨루엔 및 아세토나이트릴로부터의 결정화와, 톨루엔 중의 에탄올로부터의 재결정화는 다형체 변환에 필수적인 불순물을 감소시킬 수 없다는 것을 시사하였다. 0.2%를 초과하는 수준의 이량체 불순물(PF-00191189)의 존재는 원하지 않는 다형체를 형성시키는 것으로 알려져 있다:
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최종 반응 혼합물로부터의 조물질 결정화는 이량체 불순물 PF-00191189를 대략 1.9%로 감소시켰고, 후속 재결정화는 이를 대략 0.4%로 추가로 감소시켰다. 그 결과, 원하지 않는 다형체가 생성되었다. DSC 패턴은 2개의 상이한 용융점 약 80℃(저융점 형태 II)와 약 117℃(형태 I)를 나타내었다. 또한 처리 동안 고체는 예상보다 훨씬 더 낮은 온도(실제 약 10℃, 예상 약 40℃)에서 결정화되었다. 성공적이지 않은 재결정화는 조물질의 불완전 건조로 인한 용매 조성의 변화로 인한 것으로 의심된다. 에탄올 용해 전 조물질 습윤 케이크의 건조는 조 생성물이 약 28㎏(이론치 26㎏)인 경우 약 36시간 후에 중단하였다.
다형체 전환
최종 EtOH/물 결정화로부터의 대략 7.4㎏의 PD-0325901(혼합 다형체) 및 이전 EtOH/톨루엔 여과액으로부터 침전된 물질을 다형체 변환에 사용하였다. 두 크롭(crop)을 각각 일정한 중량이 될 때까지 필터에서 건조시키고 각각을 EtOH에 용해시켰다. 합친 EtOH 용액을 HPLC로 분석하였고, 추정량은 16.4㎏ PD-0325901이었다. 진공 증류를 통해 EtOH를 제거하고 65℃에서 톨루엔 중의 약 5% EtOH까지 용매 조성을 조정한 후 재결정화를 시작하였다(즉, 고체가 완전히 용해될 때까지 EtOH를 65℃에서 적가한다).
만족스러운 결과를 보장하기 위해 5℃까지 4시간 동안 천천히 냉각한 후 12시간 동안 교반을 수행하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 그것을 다시 필터 내에서 일정 중량이 될 때까지 완전히 건조시켰다(대략 3일). 정제된 고체는 검출되지 않은 수준의 이량체 불순물 PF-00191189를 갖는 99.8%의 순수한 PD-0325901을 나타내었다.
건조된 고체(15.4㎏)를 필터에서 정확히 4부피의 EtOH(62ℓ)에 재용해시키고 반응기로 옮기고, 30 내지 35℃에서 서서히(약 3시간) 물(308ℓ)을 첨가하여 침전시키고, 20℃까지 냉각시키고 12시간 동안 교반하였다. 2시간에 취한 슬러리 샘플의 DSC 분석은 고체가 완전히 형태 IV(원하는 다형체)임을 나타낸다.
21.4㎏의 PD-0315209, 9.7㎏의 CDI(1.05당량), 톨루엔 중 9.7% PD-0337792의 용액 91㎏(1.1당량)을 사용하여 12.74㎏의 PD-0325901(검정 99.4%, 100% 형태 IV, 수율 약 48%)을 생성하였다.
실시예 2: PD-0325901의 검정/불순물 및 식별
275nm에서 UV 검출을 사용하는 역상 액체 크로마토그래피에 의해서 공정 불순물 및 분해물로부터 PD-0325901을 분리시킨다. HPLC 체류 시간 외에 적외선 또는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻음으로써 PD-0325901의 식별을 수행한다. 순도 평가를 위해서, 공정 불순물 및 분해물을 특징적인 상대 체류 시간으로 식별하고 면적 정규화로 정량화한다.
크로마토그래피 조건: Agilent Zorbax SB C18, 5㎛, 4.6×250㎜(또는 등가물); 유량은 1.0㎖/분이고; 칼럼 온도는 30℃이고; 검출기 파장은 275nm이고; 희석제는 50/50 아세토나이트릴/물이고; 이동상 A는 물에 용해된 0.1% 트라이플루오로아세트산(TFA)이고; 이동상 B는 메탄올이고; 구배 조건은 다음과 같다. 참조 표준에 대해서 검정을 결정하고, 무수, 무용매 기준으로 보고한다. 규명된 불순물 및 규명되지 않은 불순물의 정량을 면적 백분율로 보고한다. 총 불순물은 0.05%의 보고 역치를 초과하여 존재하는 모든 불순물의 합이다.
실시예 3: 형태 IV의 개선된 제조 방법
실시예 1에 기재된 바와 같이, 미르다메티닙을 형태 IV로 제조하는 합성 방법은 이량체 불순물 PF-00191189를 갖는 형태 IV를 생성하였고, 생성물을 원하지 않는 다형체 형태 I 및 형태 II가 없는 본질적으로 순수한 형태 IV로 변환시키기 위해서는 추가 단계가 필요하였다. 따라서 추가적인 가공 단계 없이 본질적으로 순수한 형태 IV를 제조하는 방법을 개발할 필요가 있었다.
미르다메티닙 제조 공정
경로는 제안된 출발 물질 (S)-(+)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄올(SGA), 2,3,4-트라이플루오로벤조산(TFBA), 2-플루오로-4-아이오도아닐린(FIA) 및 N-하이드록시프탈이미드(NHP)를 사용하여 전체적으로 6개의 화학적 단계를 갖는 수렴 4단계 합성이다. 마지막 단계(단계 4)는 미르다메티닙의 본질적으로 순수한 형태 IV를 제공한다.
미르다메티닙의 제조를 위한 반응식:
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단계 1(PD-0337792(IPGA)의 제조): 깨끗하고 건조한 100갤런 반응기에 톨루엔(139.3㎏, 8부피) 및 (S)-(+)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄올(SGA; 20.0㎏, 1.0당량)을 충전하였다. 트라이에틸아민(18.8㎏, 1.22당량)을 반응기에 충전하였다. 반응기 내용물을 교반하고, -10±10℃까지 냉각시켰다. 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(43.5㎏, 1.02당량)을 질소 하에서 깨끗한 50ℓ 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 후 -10℃ 이하의 온도까지 냉각시켰다. 냉각된 트라이플루오로메탄설폰산 무수물을 내부 온도를 -10±10℃로 유지하면서 100갤런 반응기로 천천히 옮겼다. 반응 혼합물을 -10±10℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응 모니터링은 전환이 완료되었음을 나타내었다. 내부 온도를 -10±10℃로 유지하면서, 무수 톨루엔(99.8㎏, 5.75부피)을 반응기에 충전한 다음 N-하이드록시프탈이미드(26.4㎏, 1.07당량)를 반응기에 충전하였다. 내용물을 20±5℃로 가온한 다음 TLC로 트라이플레이트 중간체가 검출되지 않을 때까지 이 온도에서 적어도 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2개의 동일한 분획으로 나누었다. 각각의 톨루엔 용액을 USP 정제수(66㎏, 6.7부피)로 켄칭하였다. 이어서, 톨루엔 용액을 USP 정제수(66㎏, 6.7부피)로 2회 세척하였다.
톨루엔 용액을 100갤런 반응기에서 다시 합쳤다. 유기 용액을 28% 수산화암모늄 용액(41.5㎏, 7.8당량)으로 처리하였다. 내용물을 35±5℃까지 가열한 후 12시간 이상(not less than)("NLT") 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 하부 수성상을 제거하였다. 톨루엔 용액을 톨루엔의 공비 증류를 통해 건조시켰다. 이어서, 톨루엔 용액을 최소 교반 부피까지 농축시켰다. 농축된 용액을 여과하여 부산물 고체를 제거하였다. 케이크를 톨루엔으로 세척하고 여과액을 합쳤다. 톨루엔 용액 검정은 8.6㎏(36.7% 수율)의 PD-0337792(IPGA)가 존재하는 것을 나타내었다.
단계 2(PD-0315209의 제조): 깨끗하고 건조한 100갤런 반응기를 질소로 퍼징한 다음 리튬 아마이드(LiNH2, 8.8㎏, 3.4당량), 그 다음 테트라하이드로푸란(THF, 56.8㎏, 3.2부피)을 충전하였다. 혼합물을 10±10℃까지 냉각시킨 후 추가 THF(15.1㎏, 0.85부피)를 반응기에 충전한 다음, THF 중 2,3,4-트라이플루오로벤조산(TFBA, 20.0㎏, 1.0당량)의 용액(26.4㎏, 1.15부피)을 충전하였다. 반응 혼합물을 50℃ NMT("이하(not more than)")까지 가열시켰다. 배취 온도를 50℃ NMT로 유지하고 첨가 사이에 1시간 동안 교반하면서 THF(17.8㎏, 1부피) 중 2-플루오로-4-아이오도아닐린(FIA, 27.5㎏, 1.02당량) 용액을 반응기에 나누어 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 50±10℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 혼합물을 10℃ NMT까지 냉각시킨 후 USP 정제수(120.3㎏, 6부피)로 반응정지시켰다. 반응 혼합물을 약 30갤런으로 증류한 후 메틸 t-부틸 에터(MTBE, 118.6㎏, 8부피)를 첨가하였다. 이어서 MTBE 용액을 2M 염산 용액(89.5㎏)으로 pH = 7로 반응정지시켰다. 이어서 수성상을 제거하였다. MTBE 용액을 셀라이트를 통해 여과한 후 5% 염수 용액(104.1㎏, 5.2부피), 이어서 1M 염산 용액(77.4㎏)으로 2회 세척하였다. MTBE 용액을 톨루엔으로 용매 교환한 후 대략 50갤런으로 부피를 조정하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 75±5℃까지 가열시킨 다음, 20±5℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 톨루엔(68.1㎏, 약 4부피)으로 세척한 후, 40℃에서 진공 하에서 건조시켜 25.2㎏의 PD-0315209(56.4% 수율)를 얻었다.
단계 3(조물질 PD-0325901의 제조): 깨끗하고 건조한 100갤런 반응기를 질소로 퍼징한 다음 PD-0315209(18.0㎏, 1당량) 및 THF(113.0㎏, 7부피)를 충전하였다. 혼합물을 5±5℃까지 냉각시켰다. N,N-다이이소프로필에틸아민(15.1㎏, 2.55당량)을 25℃ NMT의 온도를 유지하면서 충전하였다. 혼합물을 5±5℃로 냉각시킨 후 10분 동안 교반하였다. 톨루엔 중 PD-0337792 용액(총 121.7㎏, 1.3당량)을 5±5℃에서 반응기에 충전한 후, 에틸 아세테이트 중 50% T3P(42.0㎏, 1.45당량)를 충전하였다. 반응 혼합물을 10±5℃에서 3 NLT 시간 동안 교반하였다. 커플링을 완료하기 위해 N,N-디이소프로필에틸아민(1.9㎏, 0.3당량) 및 에틸 아세테이트 중 50% T3P(4.1㎏, 0.15당량)를 추가로 충전하였다. 반응물을 5% 수산화나트륨 용액(50㎏)으로 역 반응정지시킨 후, 5% 염수(55.4㎏)로 세척하였다. 유기 용액을 농축한 다음 용매를 톨루엔으로 교환하였다. 아세토나이트릴(43.0㎏, 2.4 부피)을 반응기에 첨가한 후 2M 염산(117.6 ㎏, 5.1 당량)을 첨가하였다. 16시간 후 반응이 완료될 때까지 혼합물을 25±5℃에서 교반하였다. 하부 수성 물질을 제거한 후 반응 혼합물을 5% 염수(75.2㎏)로 세척하였다. 유기상을 농축한 다음 용매를 톨루엔으로 적절한 부피로 교환하였다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 75±5℃로 가열시킨 다음, 20℃로 서서히 냉각시켰다. 고체를 여과한 후 톨루엔(31.1㎏, 1.7부피)으로 세척하였다.
조물질 고체를 100갤런 반응기에 다시 충전한 다음, 톨루엔 중 5% 에탄올(170.0㎏)을 충전하였다. 혼합물을 60분 동안 75±5℃까지 가열시켜 용액을 얻은 다음 20℃까지 천천히 냉각하였다. 고체를 여과한 후 톨루엔(31㎏, 1.7부피)으로 2회 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에서 45℃에서 건조시켜 8.2㎏의 조물질 PD-0325901(37.1% 수율)을 얻었다.
단계 4(본질적으로 순수한 형태 IV 미르다메티닙의 제조): 깨끗하고 건조한 100갤런 반응기를 질소로 퍼징한 다음 USP 정제수(164.1㎏, 20부피), 그 다음 에탄올(200 프루프, 20.8㎏, 3.25부피)을 충전하였다. 용액을 35±5℃까지 가열시켰다. 별도의 용기에서, 조물질 PD-0325901(8.1㎏, 1당량)을 에탄올(200프루프, 40.5㎏, 6.3부피)에 용해시켰다. 이 용액의 일부(14.4㎏)를 60분에 걸쳐 100갤런 반응기에 첨가하였다. 실시예 1에서 제조된 PD-0325901 형태 IV 시드(82.6g, 1%wt)를 반응기에 첨가하여 침전을 촉진시켰다. 혼합물을 35±5℃에서 교반하면서 조물질 PD-0325901/에탄올 용액(34.3㎏)의 나머지 부분을 90분에 걸쳐 반응기에 첨가하였다. 반응기 내용물을 5.5시간 동안 35±5℃에서 계속 교반한 후, 20℃까지 천천히 냉각시켰다. 그런 다음 고체를 여과하고, USP 정제수(16.5㎏, 2부피)로 세척한 다음 진공 하에서 45℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 건조된 고체를 10메쉬 체를 통해 스크리닝하여 5.7㎏의 PD-0325901 형태 IV(70.4% 수율)를 얻었다.
본 명세서에서 사용된 본질적으로 순수한 형태 IV에 대한 XRPD 패턴을 도 1A에 도시한다. 본 명세서에서 사용된 본질적으로 순수한 형태 IV의 TGA 및 DSC 분석을 도 1B에 도시한다.
실시예 4: 대략적인 동력학적 용해도
실시예 3에 의해 제조된 미르다메티닙의 용해도를 30종의 용매에서 평가하였다. 용해점 또는 최대 부피(1.8㎖)에 도달할 때까지 고정된 양의 고체(약 10㎎)에 소량의 용매를 첨가하여 실온(RT; 약 23℃)에서 용해도를 시각적으로 추정하였다. RT에서 용해되지 않은 고체를 함유한 샘플을 40℃까지 1시간 동안 가열시키고, 용해도를 시각적으로 평가하였다. 용해도 데이터를 하기 표 1에 제시한다.
실시예 5: 종합적인 결정-형태 스크리닝
미르다메티닙의 신규한 다형체 및 용매화물/수화물을 확인하기 위해 실시예 3에서 제조된 미르다메티닙을 사용하여 약 450회의 결정화 실험을 수행하였다. 본 명세서에는 투입 물질의 결정화 방법 및 고체 형태에 대한 설명이 기재되어 있다.
결정화 모드
스크리닝 연구에는 4가지 주요 유형의 결정화 방식을 사용하였다:
슬러리 평형:
° 5, 25, 50℃에서 48 내지 72시간 동안 등온
° 48시간 동안 40와 5℃(1시간 기간 동안) 사이에서의 열순환
미르다메티닙의 정화된 용액의 신속하고 제어된 냉각:
° 5℃마다 1시간 동안 유지하면서 0.1℃/분의 속도로 50℃에서 5℃까지 제어된 냉각, 그 다음 5일 동안 5℃에서 유지한 후 -20℃에서(나머지 용액에 대해서) 6 내지 9일 동안 유지
° 제어되지 않은 속도로 50℃에서 -20℃까지 급속 냉각한 후 -20℃에서 4 내지 14일 동안 유지
미르다메티닙의 정화된 용액의 급속 증발 및 저속 증발:
° 주변 조건에서 최대 30일 동안 저속 증발
° 주변 온도에서 감압에서 최대 3일 동안 급속 증발
실온에서 항용매를 포화되고 정화된 미르다메티닙 용액에 첨가함:
° 최대 11일 동안 주변 온도에서 신속한 항용매 첨가 및 교반
실시예 6: 무정형 물질 제조 및 실험
메탄올 및 THF 중 미르다메티닙 100㎎/㎖ 용액(각각 A-1 및 A-2)을 감압 하에서 급속 증발(Genevac® 진공 원심분리기)시켜 100㎎ 규모로 무정형 미르다메티닙을 제조하였다.
미르다메티닙의 용액(100 ㎎/㎖)을 메탄올 및 THF에서 준비하고, 각각의 용액을 3개의 동일한 부분으로 나누어 1) RT에서의 개방 안정성 평가, 2) RT에서의 폐쇄 안정성 평가에서 폐쇄 및 3) -20℃에서의 폐쇄 안정성 평가를 위해서 사용하였다. 급속 증발 후 관찰은, 메탄올로부터의 샘플은 대부분 건조되고 유리질인 물질이었고, THF로부터의 샘플은 대부분 끈적이는 어두운 호박색 검이었다는 것을 나타내었다.
급속 증발 후 모든 6개의 샘플(3개는 메탄올 및 THF 둘 모두로부터)에 대한 PXRD 분석은 무정형 상태를 나타내었다. 다른 분석(예를 들어, PLM, TGA-IR, DSC)을 각각의 용매로부터의 하나의 샘플에 대해 수행하였다. 초기 분석 후, 각각의 용매로부터의 하나의 샘플을 개방 바이알에서 RT에서, 뚜껑이 닫힌 바이알에서 실온에서, 뚜껑이 닫힌 바이알에서 -20℃에서 저장하였다.
1일 후의 PXRD 및 PLM 분석은 메탄올로부터의 A-1a(RT에서 개방) 및 A-1b(RT에서 뚜껑이 닫힘)에서 결정화가 없음을 나타내었다. A-1c(-20℃에서 뚜껑이 닫힘)는 분석하지 않았다.
1일 후 PXRD 및 PLM 분석은 THF로부터의 A-2a(RT에서 개방)에서 형태 IV로 결정화되었음을 나타내었다. A-2b(RT에서 뚜껑이 닫힘) 및 A-2c(-20℃에서 뚜껑이 닫힘)는 분석하지 않았다.
무정형 미르다메티닙(A-1)이 메탄올 용액으로부터 감압 하에서 급속 증발에 의해 100㎎ 규모로 성공적으로 제조되었기 때문에, 이 방법을 사용하여 스크린에서 슬러리 숙성 실험을 위한 투입 물질로 사용하기 위한 무정형 물질을 함유하는 바이알을 준비하였다.
무정형 물질(A-1)의 특징규명
PXRD 및 PLM 분석은 이 물질이 비결정질이었다는 것을 나타내었다. DSC 분석은 200℃까지 용융 흡열이 나타내지 않았는데, 이것은 무정형 상과 일치하였다. TGA-IR 분석은 26 내지 200℃의 가열 시에 약 1.3% wt.의 물 및 메탄올의 손실을 나타내었다. 무정형 미르다메티닙은 RT에서 적어도 24시간 동안 개방 바이알 및 폐쇄 바이알 둘 다에서 물리적으로 안정적이었다.
실시예 7: 결정-형태 스크린의 결과
결정-형태 스크린은 결정형 및 무정형 투입 물질 및 다양한 결정화 모드, 용매 및 온도를 포괄하는 약 450개의 결정화 실험으로 이루어졌다.
4개의 수화물(형태 VI, XIII, XIX 및 XX로 지정됨)이 관찰되었으며 신규한 형태인 것으로 보인다. 비-용매화 형태 IV와 2개의 안정적인 수화물(형태 VI 및 XIX) 사이에서 수행된 수분 활성 실험은 형태 IV가 수화물 형태 VI 및 XIX보다 수분 활성도(aw) 0.6 내지 0.99에서 더 안정적이라는 것을 나타내었다.
관찰된 15개의 용매화물(형태 V, VII 내지 XII, XV 내지 XVIII 및 XXI 내지 XXIV로 지정됨)은 공정 관련 톨루엔(형태 V), 톨루엔/MIBK(형태 VIII) 및 불안정적인 톨루엔(IX 형태) 용매화물을 포함하였다.
다양한 양의 톨루엔을 첨가하면서 RT에서 1.1/0.5(v/v)의 물/에탄올에서 톨루엔 용매화물(형태 V)을 교반하는 것과 관련된 미르다메티닙/공정 용매 전환 연구는, 톨루엔/에탄올로부터의 조물질 미르다메티닙이 순수한 톨루엔 용매화물이었고, 최종 결정화에 들어가는 톨루엔 수준을 제어하는 것이 중요할 수 있다는 것을 나타내었다. 그러나 조물질 API가 더 적은 양의 톨루엔 용매화물을 갖는 대부분 형태 IV인 경우 조물질 미르다메티닙에서 톨루엔 수준을 모니터링하는 것이 중요하지 않을 수 있다.
실시예 8: 얻은 미르다메티닙의 결정 형태의 결정 형태
하기 부분은 미르다메티닙에 대해 관찰된 결정 형태 각각의 물리적 특성을 설명하고 요약한다.
일시적인 비-용매화된 형태 XIV
형태 IV와 매우 유사한 일시적인 비-용매화된 형태인 형태 XIV에 대한 특징규명 데이터를 도 12A 및 도 12B에 제시한다. PXRD 및 PLM 분석은 물질이 결정질인 것을 나타낸다. DSC 분석은 약 111℃에서 시작되는 단일의 급격한 흡열(ΔH= 85.6J/g)을 나타낸다. TGA-IR 분석은 150℃까지 약 0.15% wt. 손실을 나타내는데, 이것은 비-용매화된 형태를 나타낸다. 형태 XIV는 주변 조건에서 4일 이내에 형태 IV로 전환되는 것을 발견하였다. 형태 XIV는 추가 연구(예를 들어, 상대 안정성 연구)를 위해서 사용하도록 규모 확대되지 않았다.
톨루엔 용매화물 형태 V
공정 관련 톨루엔 용매화물인 형태 V에 대한 특징규명 데이터를 도 3A 및 도 3B에 제시한다. PXRD 및 PLM 분석은 물질이 결정질인 것을 나타낸다. DSC 분석은 약 77℃(ΔH= 44.3J/g) 및 약 95℃(ΔH= 33.2J/g)에서 시작되는 2개의 중첩 흡열을 나타낸다. TGA-IR 분석은 100℃까지의 가열 시 약 2.7% wt.(0.15당량)의 톨루엔 손실 및 185℃까지의 가열 시 약 4.7% wt.(0.26당량)의 총 톨루엔 손실을 나타내는데, 이는 용매화된 형태를 나타낸다. 형태 V는 주변 조건에서10일 이상 동안 안정적인 것을 발견하였다. 형태 V를 미르다메티닙 결정화 공정에 대한 집중 연구에 사용되도록 규모 확대하였다.
형태 V의 제조
미르다메티닙(308.0 ㎎)을 3.0㎖의 메탄올에 용해시키고, 용액을 0.2㎛ PTFE 필터를 통해 여과하였다. 용액을 밤새 감압(GeneVac®) 하에 급속 증발시켜 무정형 물질을 얻었다. 톨루엔(150㎕) 및 교반 디스크를 무정형 생성물에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 35분 동안 교반하였다. 시드(약 1㎎)를 첨가하고, 샘플을 25℃에서 23시간 동안 교반하였다. 축축한 고체를 질소 유동 챔버에서 3시간 동안 건조시켰다. 배취 중량은 약 212㎎이었고 수율은 형태 V 약 69% wt.였다.
형태 VIII(톨루엔/MIBK 용매화물)
톨루엔/MIBK 용매화물인 형태 VIII에 대한 특징규명 데이터를 도 6A 및 도 6B에 제시한다. PXRD 및 PLM 분석은 물질이 결정질인 것을 나타낸다. DSC 분석은 약 81℃에서 시작되는 넓은 흡열(ΔH= 67.1J/g) 그 다음 약 110℃에서 시작되는 작고 넓은 흡열(ΔH= 7.1J/g)을 나타낸다. TGA-IR 분석은 112℃까지의 가열 시 약 3.3% wt.의 톨루엔 및 MIBK 손실 및 112에서 150℃로의 가열 시 약 0.8% wt.의 톨루엔 및 MIBK의 추가적인 손실을 나타내는데, 이는 용매화된 형태를 나타낸다. 형태 VIII은 주변 조건에서 2일 이상 동안 안정적이었다. 형태 VIII은 추가 연구(예를 들어, 미르다메티닙 결정화 공정에 대한 집중 연구)를 위해 규모가 확대되지 않았다.
안정적이지 않은 톨루엔 용매화물 형태 IX
안정적이지 않은 톨루엔 용매화물인 형태 IX에 대한 특징규명 데이터를 도 7A 및 도 7B에 제시한다. PXRD 및 PLM 분석은 물질이 결정질인 것을 나타낸다. DSC 분석은 약 84℃에서 시작되는 넓은 흡열(ΔH= 17.1J/g), 약 107℃에서의 흡열(ΔH=12.4J/g), 그리고 약 114℃에서 시작되는 더 날카로운 흡열(ΔH= 39.6J/g)을 나타낸다. TGA-IR 분석은 128℃까지의 가열 시 약 4.6% wt.의 톨루엔의 손실을 나타내는데, 이는 용매화된 형태를 나타낸다. 형태 IX는 주변 조건에서 20시간 후에 형태 IV로의 상당한 전환을 나타내었다. 형태 IX는 추가 연구(예를 들어, 미르다메티닙 결정화 공정에 대한 집중 연구)를 위해 규모가 확대되지 않았다.
수화물 형태 VI
수화물인 형태 VI에 대한 특징규명 데이터를 도 4A 및 도 4B에 제시한다. PXRD 및 PLM 분석은 물질이 결정질인 것을 나타낸다. DSC 분석은 약 41℃(ΔH= 11.4J/g), 약 70℃(ΔH= 48.1J/g) 및 약 109℃(ΔH= 21.3J/g)에서 시작되는 3개의 넓은 흡열을 나타낸다. TGA-IR 분석은 125℃까지 가열 시 약 2.4% wt.(0.7당량)의 물의 손실을 나타내는데, 이는 수화된 형태를 나타낸다. 형태 VI은 주변 조건에서 고체 상태에서 2주 이상 동안 안정적인 것을 발견하였다. 형태 VI을 비-용매화된 형태 IV와 안정적인 수화물 사이의 수분 활성 연구에 사용되도록 규모 확대하였다.
형태 VI/ 형태 IV 혼합물의 의 제조
미르다메티닙(120.8 ㎎)을 1.0㎖의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 0.2㎛ PTFE 필터를 통해 여과하고, 밤새 감압(GeneVac®) 하에서 급속 증발시켰다. 물(1.0㎖) 및 교반 디스크를 건조 고체에 첨가한 다음 시드(약 0.1 ㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 24시간 동안 혼합하고, 고체를 진공 여과로 단리시켰다. 배취 중량은 약 58㎎이었고 수율은 형태 VI과 형태 IV의 혼합물 약 48% wt.였다.
수화물 형태 IX
수화물인 형태 IX에 대한 특징규명 데이터를 도 7A 및 도 7B에 제시한다. PXRD 및 PLM 분석은 이 물질은 결정질이며 일부 형태 IV를 함유한다는 것을 나타낸다. DSC 분석은 약 55℃(ΔH= 66.8J/g) 및 약 109℃(ΔH= 25.5J/g)에서 시작되는 2개의 넓은 흡열을 나타낸다. TGA-IR 분석은 100℃까지 가열 시 약 3.1% wt.(0.9당량)의 물의 손실을 나타내는데, 이는 수화된 형태를 나타낸다. 형태 IX는 스크리닝 동안 단 한 번만(상 순수로서) 관찰되었으며, 주변 조건에서 고체 상태로 형태 IV로 서서히 전환되는 것으로 관찰되었다. 형태 IX는 추가 연구(예를 들어, 수분 활성 연구)를 위해 규모 확대되지 않았다.
수화물 형태 XIX
수화물인 형태 XIX에 대한 특징규명 데이터를 도 17A 및 도 17B에 제시한다. PXRD 및 PLM 분석은 물질이 결정질인 것을 나타낸다. DSC 분석은 약 69℃에서 시작되는 넓은 흡열(ΔH= 28.5J/g), 약 98℃에서 시작되는 흡열(ΔH=13.5J/g), 그리고 약 115℃에서 시작되는 날카로운 흡열(ΔH= 59.6J/g)을 나타낸다. TGA-IR 분석은 92℃까지 가열 시 약 1.85% wt.(0.5당량)의 물의 손실을 나타내는데, 이는 수화된 형태를 나타낸다. 형태 XIX는 뚜껑이 닫힌 바이알에서 2주 이상 동안 안정적인 것을 발견하였다. 형태 XIX를 비-용매화된 형태 IV와 안정적인 수화물 사이의 수분 활성 연구에 사용되도록 규모 확대하였다.
형태 XIX의 제조
미르다메티닙(약 497㎎)을 50℃에서 10분 동안 혼합하여 3.0㎖의 물:MeOH(40:60 v/v)에 용해시켰다. 용액을 0.2㎛ PTFE 필터를 통해 50℃에서 두 번째 바이알로 고온 여과하였다. 용액을 -20℃로 급속 냉각시키고, 시드(1 내지 2 ㎎)를 첨가하고 소용돌이치게 하여 분산시켰다. 30분 후, 생성물은 걸쭉한 페이스트였으므로 1.0㎖의 용매를 추가로 첨가하고 현탁액을 -20℃에서 30분 동안 냉각시켰다. 차가운 현탁액의 고체를 진공 여과로 분리한 다음 16시간 동안 공기 건조시켰다. 배취 중량은 약 278㎎이었고 수율은 형태 XIX 약 56% wt.였다.
수화물 형태 XX
수화물인 형태 XX에 대한 특징규명 데이터를 도 18A 및 도 18B에 제시한다. PXRD 및 PLM 분석은 물질이 결정질인 것을 나타낸다. DSC 분석은 약 77℃(ΔH= 29.0J/g), 약 92℃(ΔH= 9.8J/g) 및 약 110℃(ΔH= 6.8J/g)에서 시작되는 3개의 넓은 흡열을 나타낸다. TGA-IR 분석은 126℃까지 가열 시 약 2.6% wt.(0.7당량)의 소량의 아세토나이트릴과 함께 대부분의 물의 손실을 나타내는데, 이는 수화된 형태를 나타낸다. 형태 XX의 두 번째 덜 결정질인 샘플의 TGA-IR 분석은 가열 시 물 분출만을 나타내었다. 형태 XX은 주변 조건에서 10일 이내에 형태 IV로 전환되는 것을 발견하였다. 형태 XX은 추가 연구(예를 들어, 수분 활성 연구)를 위해 규모 확대되지 않았다.
다른 공정 관련되지 않은 용매화물 (형태 VII, X-XII, XV-XVIII, XXI-XXIV)
공정 관련되지 않은 용매화물(형태 VII, X-XII, XV-XVIII 및 XXI-XXIV)의 요약을 표 2에 나타낸다. 이들 용매화물에 대한 특징규명 데이터를 도 5A-5B, 8A-8B, 9A-9B, 10A-10B, 13A-13B, 14A-14B, 15A-15B, 16A-16B, 19A-19B, 20A-20B, 21A-21B 및 22A-22B에 나타낸다.
본 명세서에 제시된 각각의 형태에 대한 PXRD, TGA 및 DSC 데이터를 도 2A-2B, 3A-3B, 4A-4B, 5A-5B, 6A-6B, 7A-7B, 8A-8B, 9A-9B, 10A-10B, 11A-11B, 12A-12B, 13A-13B, 14A-14B, 15A-15B, 16A-16B, 17A-17B, 18A-18B, 19A-19B, 20A-20B, 21A-21B, 22A-22B 및 23A-23B에 제시한다.
실시예 9: 23℃에서 수화물의 수분 활성 연구
안정적인 수화된 형태 VI 및 XIX의 수분 활성 연구를 수행하여 상대적인 열역학적 안정성을 결정하였다. 이 연구는 0.6 내지 0.99의 수분 활성(aw)을 제공하기 위해 다양한 물/에탄올 혼합물에서 23℃에서 수행되었다. 수분 활성 범위는 미르다메티닙 제조 공정의 현재 최종 단리 단계의 대략적인 수분 활성을 포함한다. 시험 용매 중 과량의 미르다메티닙을 16시간 동안 교반하여 포화 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 여과하고 등량의 형태 VI 및 형태 XIX를 함유하는 혼합물로 옮겼다.
현탁액을 목표 온도에서 교반하고, 3일 및 5일에 샘플링하고 PXRD로 분석하였다. 결과는 아래에 요약되어 있으며 모든 실험이 형태 IV를 생성하였음을 나타낸다. 수화물은 더 높은 수분 활성에서 역학적으로 선호될 수 있다.
실시예 10: 진공 오븐을 통한 특정 형태의 건조
특정 형태에 대한 건조 연구를 45℃의 진공 오븐에서 밤새 수행하였다. 건조 후, 샘플을 10분 동안 RT까지 평형화하였고, 약 70%의 주변 실험실 습도에서 PXRD로 분석하였다. 결과를 하기에 요약한다.
Figure pct00035
형태 V(톨루엔 용매화물): 변화 없이 유지됨.
형태 VI(수화물): 부분적으로 형태 A로 변환됨
형태 XIII(수화물): 형태 XIII/형태 IV 혼합물은 형태 IV로 변환됨.
형태 XIX(수화물): 변화 없이 유지됨.
특정 형태의 탈용매화/탈수 연구를 뚜껑이 느슨한 TGA 팬에서 25℃에서 100℃까지 15℃/분의 가열 속도로 수행하였고, 100℃에서 5분 동안 유지하였다. 샘플을 TGA에서 RT까지 공기 냉각시키고 결정질인 경우 PXRD로 분석하였다. 결과를 하기에 요약한다.
형태 V(톨루엔 용매화물): 냉각 후, 샘플이 용융되고 외관이 투명한 어두운 호박색으로 관찰되었다(용융되고 용융된 무정형상태에서 고화됨, 분해 가능).
형태 VI(수화물): 냉각 후, 샘플이 용융되고 외관이 투명한 어두운 호박색으로 관찰되었다(용융되고 용융된 무정형상태에서 고화됨, 분해 가능).
형태 XIX(수화물): 냉각 후 샘플은 매우 약간 끈적이지만 고체 입자(용융되지 않음)인 것으로 관찰되었다. PXRD는 형태 I을 나타내었다.
실시예 11: 톨루엔-첨가 슬러리 연구
공정 관련 톨루엔 용매화물(형태 V)을 다양한 양의 톨루엔을 첨가하면서 RT에서 밤새 물:에탄올(1.1/0.5 v/v) 중에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 PXRD로 분석하였다. 결과를 하기에 요약한다.
톨루엔을 첨가하지 않으면 형태 V는 상 순수한 형태 IV로 전환되었다.
0.5% 톨루엔(미르다메티닙 중량 대비)을 첨가하면 형태 V는 대부분 형태 IV로 전환되고 형태 V의 양은 약간 줄어든다.
1% 및 2% 톨루엔을 첨가하면 형태 V의 상대적인 양이 더 많이 관찰되었지만 PXRD 데이터가 정성적이고 가변적이었기 때문에 1%와 2% 톨루엔을 구별하기가 어려웠다.
톨루엔-첨가 슬러리 연구의 결과는, 톨루엔/에탄올로부터의 조물질 미르다메티닙이 순수한 톨루엔 용매화물인 경우, 최종 결정화에 들어가는 톨루엔 수준을 제어하는 것이 중요할 것임을 시사한다. 그러나 조물질 미르다메티닙이 더 적은 양의 톨루엔 용매화물을 갖는 대부분 형태 IV인 경우 조물질 미르다메티닙에서 톨루엔 수준을 모니터링하는 것이 중요하지 않을 수 있다.
실시예 12: 형태 IV의 단결정 X선 회절 분석
적합한 단일 형태 IV 결정을 CuKα INCOATEC Imus 마이크로 초점 소스(λ = 1.54178Å)가 장착된 Bruker D8 Venture Photon II CPAD 회절계를 사용하여 분석하였다. 시뮬레이션된 PXRD 패턴을 하기에 나타낸 저온(100K) 구조와 실온(298K, 25℃) 단위 셀 매개변수로부터 계산하였다. 실온에서 단위 셀을 먼저 151, 1° 회절 프레임에서 수집된 235개의 반사를 기반으로 하는 차이 벡터 방법으로 결정하였다. 그 다음 단위 셀 매개변수를 Saint(Bruker(2020). SAINT. Data Reduction Software)에 의해 데이터 통합 동안 보정하였고, 19.1 내지 1.1Å 해상도 사이에 기록된 903개의 반사를 기반으로 한다. 시뮬레이션된 패턴은 도 1A에 도시된 바와 같은 실험적인 형태 IV 패턴과 일치하였다.
실시예 13: 캡슐 제형
실시예 14: 분산성 정제
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 그 전체가 참조에 의해 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 출원의 용어가 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌에서 다르게 정의되는 경우, 본 명세서에 제공된 정의가 해당 용어의 정의로 사용된다.
본 발명이 이의 구체적인 양상과 관련하여 설명되었지만, 본 발명은 추가 변형이 가능하며 본 출원은 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야 내에서 공지된 또는 관례적인 관행 내에 있고, 상기 본 명세서에 제시된 필수 특징에 적용될 수 있고 청구범위의 범주 내에 있는 본 개시내용으로부터의 이러한 이탈을 포함하여 원리를 따르는 임의의 변형, 사용 또는 개작을 포괄하려는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 기재된 다양한 실시형태에 더하여, 본 개시내용은 E1 내지 E275로 넘버링된 다음의 실시형태를 포함한다. 이 실시형태의 목록은 예시적인 목록으로 제공되며, 적용은 이러한 실시형태로 제한되지 않는다.
E1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태:
(I),
5.4±0.2, 17.5±0.2 및 22.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
5.9±0.2, 7.2±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
5.3±0.2, 10.6±0.2 및 16.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
5.4±0.2, 10.7±0.2 및 18.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
6.7±0.2, 13.5±0.2 및 22.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
10.6±0.2, 19.6±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
5.5±0.2, 6.9±0.2 및 10.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
10.1±0.2, 17.3±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
4.6±0.2, 5.1±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
4.6±0.2, 23.4±0.2 및 25.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
5.5±0.2, 14.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
6.0±0.2, 17.1±0.2 및 20.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
5.9±0.2, 10.1±0.2 및 15.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
4.6±0.2, 10.7±0.2 및 15.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
10.2±0.2, 11.6±0.2 및 20.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
7.8±0.2, 14.0±0.2 및 17.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
5.5±0.2, 8.2±0.2 및 16.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
7.2±0.2, 21.7±0.2 및 29.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
5.4±0.2, 9.7±0.2 및 10.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-(N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; 및
7.2±0.2, 20.6±0.2 및 23.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태.
E2. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 5.4±0.2, 17.5±0.2 및 22.8±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E3. E2에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 5.4±0.2, 12.5±0.2, 17.5±0.2 및 22.8±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E4. E2 또는 E3에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 35℃ 내지 약 100℃에서 약 2.7wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E5. E2 내지 E4 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E6. E2 내지 E5 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 95℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E7. E2 내지 E6 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 제1 흡열 개시 및 약 95℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E8. E2 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 2A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E9. E2 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 2B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 2B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E10. E2 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 V인, 결정 형태.
E11. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 5.9±0.2, 7.2±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E12. E11에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 7.2±0.2, 9.3±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E13. E11 또는 E12에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 25℃ 내지 약 125℃에서 약 2.4wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E14. E11 내지 E13 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 41℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E15. E11 내지 E14 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 70℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E16. E11 내지 E15 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E17. E11 내지 E16 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 41℃에서 제1 흡열 개시 및 약 70℃에서 제2 흡열 개시 및 약 109℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E18. E11 내지 E17 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 3A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E19. E11 내지 E18 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 3B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 3B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E20. E11 내지 E19 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 VI인, 결정 형태.
E21. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 5.3±0.2, 10.6±0.2 및 16.1±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E22. E21에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.3±0.2, 10.6±0.2, 13.9±0.2 및 16.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E23. E21 또는 E22에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 120℃에서 약 5.2wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E24. E21 내지 E23 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 85℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E25. E21 내지 E24 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E26. E21 내지 E25 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 85℃에서 제1 흡열 개시 및 약 110℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E27. E21 내지 E26 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 4A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E28. E21 내지 E27 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 4B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 4B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E29. E21 내지 E28 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 VII인, 결정 형태.
E30. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 5.4±0.2, 10.7±0.2 및 18.7±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E31. E30에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 10.7±0.2, 18.7±0.2 및 23.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E32. E30 또는 E31에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 112℃에서 약 3.3wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E33. E30 내지 E32 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E34. E30 내지 E33 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E35. E30 내지 E34 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 제1 흡열 개시 및 약 110℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E36. E30 내지 E35 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 5A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E37. E30 내지 E36 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 5B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 5B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E38. E30 내지 E37 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 VII인, 결정 형태.
E39. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 6.7±0.2, 13.5±0.2 및 22.2±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E40. E39에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.7±0.2, 8.0±0.2, 13.5±0.2 및 22.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E41. E39 또는 E40에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 28℃ 내지 약 128℃에서 약 4.6wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E42. E39 내지 E41 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 84℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E43. E39 내지 E42 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 107℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E44. E39 내지 E43 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E45, E39 내지 E44 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 84℃에서 제1 흡열 개시 및 약 107℃에서 제2 흡열 개시 및 약 114℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E46. E39 내지 E45 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 6A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E47. E39 내지 E46 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 6B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 6B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E48. E39 내지 E47 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 IX인, 결정 형태.
E49. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 10.6±0.2, 19.6±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E50. E49에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 10.6±0.2, 19.6±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E51. E49 또는 E50에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 115℃에서 약 2.9wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E52. E49 내지 E51 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E53. E49 내지 E52 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 7A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E54. E49 내지 E53 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 7B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 7B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E55. E49 내지 E54 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 X인, 결정 형태.
E56. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 5.5±0.2, 6.9±0.2 및 10.1±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E57. E56에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 6.9±0.2, 10.1±0.2 및 19.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E58. E56 또는 E57에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 175℃에서 약 7.6wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E59. E56 내지 E58 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E60. E56 내지 E59 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 104℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E61. E56 내지 E60 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 제1 흡열 개시 및 약 104℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E62. E56 내지 E61 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 8A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E63. E56 내지 E62 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 8B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 8B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E64. E56 내지 E63 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XI인, 결정 형태.
E65. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 10.1±0.2, 17.3±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E66. E65에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.1±0.2, 17.3±0.2, 21.5±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E67. E65 또는 E66에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 160℃에서 약 8.5wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E68. E65 내지 E67 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 72℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E69. E65 내지 E68 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E70. E65 내지 E69 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 72℃에서 제1 흡열 개시 및 약 109℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E71. E65 내지 E70 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 9A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E72. E65 내지 E71 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 9B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 9B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E73. E65 내지 E72 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XII인, 결정 형태.
E74. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 4.6±0.2, 5.1±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E75. E74에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 5.1±0.2, 6.4±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E76. E74 또는 E75에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 20℃ 내지 약 100℃에서 약 3.1wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E77. E74 내지 E76 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 55℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E78. E74 내지 E77 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E79. E74 내지 E78 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 55℃에서 제1 흡열 개시 및 약 109℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E80. E74 내지 E79 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 10A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E81. E74 내지 E80 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 10B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 10B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E82. E74 내지 E81 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XIII인, 결정 형태.
E83. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 23.4±0.2 및 25.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E84. E83에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 23.4±0.2, 25.2±0.2 및 30.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E85. E83 또는 E84에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 150℃에서 약 0.15wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E86. E83 내지 E85 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 111℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E87. E83 내지 E86 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 11A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E88. E83 내지 E87 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 11B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 11B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E89. E83 내지 E88 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XIV인, 결정 형태.
E90. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 14.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E91. E90에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 14.7±0.2, 20.9±0.2 및 26.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E92. E90 또는 E91에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 150℃에서 약 3.8wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E93. E90 내지 E92 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 104℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E94. E90 내지 E93 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 12A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E95. E90 내지 E94 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 12B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 12B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E96. E90 내지 E95 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XV인, 결정 형태.
E97. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.0±0.2, 17.1±0.2 및 20.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E98. E97에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.0±0.2, 12.8±0.2, 17.1±0.2 및 20.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E99. E97 또는 E98에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 150℃에서 약 2.1wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E100. E97 내지 E99 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 74℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E101. E97 내지 E100 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E102. E97 내지 E101 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E103, E97 내지 E102 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 74℃에서 제1 흡열 개시 및 약 102℃에서 제2 흡열 개시 및 약 114℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E104. E97 내지 E103 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 13A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E105. E97 내지 E104 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 13B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 13B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E106. E97 내지 E105 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XVI인, 결정 형태.
E107. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 10.1±0.2 및 15.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E108. E107에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 10.1±0.2, 11.7±0.2 및 15.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E109. E107 또는 E108에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 100℃에서 약 2.7wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E110, E107 내지 E109 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E111. E107 내지 E110 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 14A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E112. E107 내지 E111 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 14B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 14B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E113. E107 내지 E112 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XVII인, 결정 형태.
E114. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 10.7±0.2 및 15.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E115. E114에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 10.7±0.2, 15.9±0.2 및 19.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E116. E114 또는 E115에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 30℃ 내지 약 150℃에서 약 1.6wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E117. E114 내지 E116 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 83℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E118. E114 내지 E117 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 15A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E119. E114 내지 E118 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 15B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 15B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E120. E114 내지 E119 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XVIII인, 결정 형태.
E121. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.2±0.2, 11.6±0.2 및 20.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E122. E121에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.2±0.2, 11.6±0.2, 17.1±0.2 및 20.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E123. E121 또는 E122에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 23℃ 내지 약 92℃에서 약 1.85wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E124. E121 내지 E123 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E125. E121 내지 E124 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 98℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E126. E121 내지 E125 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 115℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E127. E121 내지 E126 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 제1 흡열 개시 및 약 98℃에서 제2 흡열 개시 및 약 115℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E128. E121 내지 E127 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 16A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E129. E121 내지 E128 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 16B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 16B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E130. E121 내지 E129 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XIX인, 결정 형태.
E131. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는7.8±0.2, 14.0±0.2 및 17.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E132. E131에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.8±0.2, 14.0±0.2, 15.6±0.2 및 17.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E133. E131 또는 E132에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 29℃ 내지 약 126℃에서 약 2.6wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E134. E131 내지 E133 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E135. E131 내지 E134 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 92℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E136. E131 내지 E135 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E137. E131 내지 E136 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 제1 흡열 개시 및 약 92℃에서 제2 흡열 개시 및 약 110℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E138. E131 내지 E137 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 17A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E139. E131 내지 E138 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 17B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 17B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E140. E131 내지 E139 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XX인, 결정 형태.
E141. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 8.2±0.2 및 16.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E142. E141에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 8.2±0.2, 16.7±0.2 및 17.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E143. E141 또는 E142에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 30℃ 내지 약 110℃에서 약 14.1wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E144. E141 내지 E143 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 52℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E145. E141 내지 E144중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 90℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E146. E141 내지 E145 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 52℃에서 제1 흡열 개시 및 약 90℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E147. E141 내지 E146 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 18A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E148. E141 내지 E147 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 18B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 18B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E149. E141 내지 E148 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXI인, 결정 형태.
E150. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 21.7±0.2 및 29.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E151. E150에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 18.6±0.2, 21.7±0.2 및 29.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E152. E150 또는 E151에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 26℃ 내지 약 135℃에서 약 13.8wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E153. E150 내지 E152 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 65℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E154. E150 내지 E153 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E155. E150 내지 E154 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E156. E150 내지 E155 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 65℃에서 제1 흡열 개시 및 약 89℃에서 제2 흡열 개시 및 약 102℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E157. E150 내지 E156 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 19A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E158. E150 내지 E157 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 19B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 19B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E159. E150 내지 E158 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXII인, 결정 형태.
E160. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 9.7±0.2 및 10.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E161. E160에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 6.5±0.2, 9.7±0.2 및 10.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E162. E160 또는 E161에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 27℃ 내지 약 137℃에서 약 4.4wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E163. E160 내지 E162 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E164. E160 내지 E163 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 101℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E165. E160 내지 E164 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 제1 흡열 개시 및 약 101℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E166. E160 내지 E165 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 20A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E167. E160 내지 E166 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 20B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 20B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E168. E160 내지 E167 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXIII인, 결정 형태.
E169. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 20.6±0.2 및 23.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E170. E169에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 9.5±0.2, 20.6±0.2 및 23.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E171. E169 또는 E170에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 30℃ 내지 약 119℃에서 약 1.2wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
E172. E169 내지 E171 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 104℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
E173. E169 내지 E172 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 21A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
E174. E169 내지 E173 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
a) 실질적으로 도 21B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 21B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E175. E169 내지 E174 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXIV인, 결정 형태.
E176. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 무정형 고체:
(I).
E177. 제176항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 무정형 고체는 실질적으로 도 22A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 무정형 고체.
E178. E176 또는 E177에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 무정형 고체는 하기를 특징으로 하는, 무정형 고체:
a) 실질적으로 도 22B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 22B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E179. 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항의 결정 형태 또는 제176항 내지 제178항 중 어느 한 항의 무정형 고체; 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
E180. E179에 있어서, 상기 결정 형태 또는 상기 무정형 고체는 총 10중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
E181. E179에 있어서, 상기 결정 형태 또는 상기 무정형 고체는 총 5중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
E182. E179에 있어서, 상기 결정 형태 또는 상기 무정형 고체는 총 2중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
E183. E179에 있어서, 상기 결정 형태 또는 상기 무정형 고체는 총 1중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
E184. 상기 결정 형태 또는 상기 무정형 고체는 총 0.5중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
E185. 상기 결정 형태 또는 상기 무정형 고체는 총 0.1중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
E186. E179 내지 E185 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용인, 약제학적 조성물.
E187. E179 내지 E186 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 고체 투여 형태인, 약제학적 조성물.
E188. E179 내지 E187 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿인, 약제학적 조성물.
E189. E188에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐인, 약제학적 조성물.
E190. E189에 있어서, 상기 캡슐은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 상기 캡슐의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및
e) 성분 a 내지 d를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
E191. E189에 있어서, 상기 캡슐은 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 상기 캡슐의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및
e) 성분 a 내지 d를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
E192. E189에 있어서, 상기 캡슐은 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 상기 캡슐의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a) 약 2.5wt/wt% 내지 약 7.0wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; 및
d) 성분 a 내지 c를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐.
E193. E190 내지 E192 중 어느 하나에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E194. E193에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
E195. E190 내지 E194 중 어느 하나에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E196. E195에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
E197. E190항 내지 E196 중 어느 하나에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E198. E197에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
E199. E188에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제인, 약제학적 조성물.
E200. E199에 있어서, 상기 정제는 분산성 정제인, 약제학적 조성물.
E201. E200에 있어서, 상기 분산성 정제는 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 정제의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
E202. E200에 있어서, 상기 분산성 정제는 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 정제의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
E203. E201 또는 E202에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E204. E203에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
E205. E201 내지 E204 중 어느 하나에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E206. E205에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
E207. E201 내지 E206 중 어느 하나에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E208. E207에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향인, 약제학적 조성물.
E209. E201 내지 E208 중 어느 하나에 있어서, 상기 분산성 정제 중 적어도 하나의 감미료는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E210. E209에 있어서, 상기 감미료는 수크랄로스인, 약제학적 조성물.
E211. E201항 내지 E210 중 어느 하나에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E212. E211에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
E213. E199 내지 E212 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제는 구강붕해 정제인, 약제학적 조성물.
E214. E188에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 분말인, 약제학적 조성물.
E215. E214에 있어서, 상기 분말은 분산성 분말인, 약제학적 조성물.
E216. E215에 있어서, 상기 분산성 분말은 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 분말의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
E217. E215에 있어서, 상기 분산성 분말은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 분말의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
E218. E216 또는 E217에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E219. E218에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
E220. E216 내지 E219 중 어느 하나에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E221. E220에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
E222. E216 내지 E221 중 어느 하나에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E223. E222에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향인, 약제학적 조성물.
E224. E216 내지 E223 중 어느 하나에 있어서, 상기 분산성 분말의 적어도 하나의 감미료는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E225. E224에 있어서, 상기 감미료는 수크랄로스인, 약제학적 조성물.
E226. E216항 내지 E225 중 어느 하나에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E227. E226에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
E228. E215 내지 E227 중 어느 하나에 있어서, 상기 분말은 구강붕해 분말인, 약제학적 조성물.
E229. E188에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 과립인, 약제학적 조성물.
E230. E229에 있어서, 상기 과립은 분산성 과립인, 약제학적 조성물.
E231. E230에 있어서, 상기 분산성 과립은 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 과립의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
E232. E230에 있어서, 상기 분산성 과립은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 과립의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
E233. E231 또는 E232에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E234. E233에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
E235. E231 내지 E234 중 어느 하나에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E236. E235에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
E237. E231 내지 E236 중 어느 하나에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E238. E237에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향인, 약제학적 조성물.
E239, E231 내지 E238 중 어느 하나에 있어서, 상기 분산성 과립의 적어도 하나의 감미료는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E240. E239에 있어서, 상기 감미료는 수크랄로스인, 약제학적 조성물.
E241. E231항 내지 E240 중 어느 하나에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E242. E241에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
E243. E229 내지 E242 중 어느 하나에 있어서, 상기 과립은 구강붕해 과립인, 약제학적 조성물.
E244. E188에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 미니정제인, 약제학적 조성물.
E245. E244에 있어서, 상기 미니정제는 분산성 미니정제인, 약제학적 조성물.
E246. E245에 있어서, 상기 분산성 미니정제는 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 미니정제의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
E247. E245에 있어서, 상기 분산성 미니정제는 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 미니정제의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
E248. E246 또는 E247에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E249. E248에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
E250. E246 내지 E249 중 어느 하나에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E251. E250에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
E252. E246 내지 E251 중 어느 하나에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E253. E252에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향인, 약제학적 조성물.
E254. E246 내지 E253 중 어느 하나에 있어서, 상기 분산성 미니정제의 적어도 하나의 감미료는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E255. E254에 있어서, 상기 감미료는 수크랄로스인, 약제학적 조성물.
E256. E246 내지 E255 중 어느 하나에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E257. E256에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
E258. E244 내지 E257 중 어느 하나에 있어서, 상기 미니정제는 구강붕해 미니정제인, 약제학적 조성물.
E259. E188에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 펠릿인, 약제학적 조성물.
E260. E259에 있어서, 상기 펠릿은 분산성 펠릿인, 약제학적 조성물.
E261. E260에 있어서, 상기 분산성 펠릿은 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 펠릿의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
E262. E260에 있어서, 상기 분산성 펠릿은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 펠릿의 각각의 성분은 다음과 같은, 약제학적 조성물:
a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
E263. E261 또는 E262에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E264. E263에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
E265. E261 내지 E264 중 어느 하나에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E266. E265에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
E267. E261 내지 E266 중 어느 하나에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E268. E267에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향인, 약제학적 조성물.
E269. E261 내지 E268 중 어느 하나에 있어서, 상기 분산성 펠릿의 적어도 하나의 감미료는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E270. E269에 있어서, 상기 감미료는 수크랄로스인, 약제학적 조성물.
E271. E261 내지 E270 중 어느 하나에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E272. E271에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
E273. E259 내지 E272 중 어느 하나에 있어서, 상기 펠릿은 구강붕해 펠릿인, 약제학적 조성물.
E274. 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 E179 내지 E273 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E275. E274에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종인, 방법.
E276. E274 또는 E275에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종증 제1형과 연관된 신경섬유종인, 방법.
E277. E274 내지 E276 중 어느 하나에 있어서, 상기 종양은 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종, 광학 경로 신경교종, 저등급 교종, 고등급 교종 및 악성 말초 신경 시간층 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E278. E277에 있어서, 상기 종양은 총상 신경섬유종인, 방법.
E279. E274 내지 E278 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 신경섬유종증 제1형, 신경섬유종증 제2형, 심장-얼굴-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레지우스 증후군, 누난 증후군 및 다발성 주근께가 동반된 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경발달 장애로 진단된 적이 있는, 방법.
E280. E274 내지 E279 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선낭암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E281. E280에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E282. E280에 있어서, 상기 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E283. E280에 있어서, 상기 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E284, E274 내지 E283 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 유전자에 돌연변이 또는 다른 이상을 갖되, 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하며, 하나 이상의 유전자에서 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상인, 방법.
E285. E274 내지 E284 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
E286. E274 내지 E284 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
E287. E274 내지 E284 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
E288. E274 내지 E284 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
E289. E274 내지 E288 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 투여되는, 방법.
E290. E289에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E291. E290에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E292. E290에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E293. E290에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E294. E290에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E295. E290에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 6㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E296. E290에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 8㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E297. E290에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E298. E274 내지 E288 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여되는, 방법.
E299. E298에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E300. E298에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E301. E298에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E302. E298에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E303. E298에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 3㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E304. E298에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E305. E298에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E306. E274 내지 E305 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 개별 용량은 1개 초과의 캡슐, 1개 초과의 정제, 1개 초과의 용량의 분산성 분말, 1개 초과의 용량의 과립, 1개 초과의 용량의 미니정제, 1개 초과의 용량의 펠릿 또는 이들의 조합으로서 투여되는, 방법.
E307. E274 내지 E306 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿이되, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿은 상기 대상체에게 투여하기 전에 음용 가능한 액체에 분산되는, 방법.
E308. E307에 있어서, 상기 대상체는 신경계 질환, 근육 약화, 발달 장애, 뇌졸중, 부상, 해부학적 결함, 암, 암에 대한 치료, 알레르기 반응, 치매, 기억 상실 또는 인지 저하 중 하나 이상에 의해서 유발되는 연하곤란을 경험하는, 방법.
E309. E307 또는 E308에 있어서, 상기 대상체는 소아 대상체인, 방법.
E310. E274 내지 E309 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
E311. E274 내지 E309 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 연속 21일; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
E312. E274 내지 E309 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
E313. E274 내지 E309 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 연속 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
E314. E310 내지 E313 중 어느 하나에 있어서, 상기 28일 투여 주기는 총 24회의 연속 28일 투여 주기까지 반복되는, 방법.
E315. 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, E179 내지 E273 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
E316. E315에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종인, 용도.
E317. E315 또는 E316에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종증 제1형과 연관된 신경섬유종인, 용도.
E318. E315 내지 E317 중 어느 하나에 있어서, 상기 종양은 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종, 광학 경로 신경교종, 저등급 교종, 고등급 교종 및 악성 말초 신경 시간층 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
E319. E318에 있어서, 상기 종양은 총상 신경섬유종인, 용도.
E320. E315 내지 E319 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 신경섬유종증 제1형, 신경섬유종증 제2형, 심장-얼굴-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레지우스 증후군, 누난 증후군 및 다발성 주근께가 동반된 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경발달 장애로 진단된 적이 있는, 용도.
E321. E315 내지 E320 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선낭암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
E322. E321에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
E323. E321에 있어서, 상기 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
E324. E321에 있어서, 상기 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
E325. E315 내지 E324 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 유전자에 돌연변이 또는 다른 이상을 갖되, 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하며, 하나 이상의 유전자에서 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상인, 용도.
E326. E315 내지 E325 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
E327. E315 내지 E325 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
E328. E315 내지 E325 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
E329. E315 내지 E325 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
E330. E315 내지 E329 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 투여되는, 용도.
E331. E330에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E332. E331에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E333. E331에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E334. E331에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E335. E331에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E336. E331에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 6㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E337. E331에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 8㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E338. E331에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E339. E315 내지 E329 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여되는, 용도.
E340. E339에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E341. E340에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E342. E340에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E343. E340에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E344. E340에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 3㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E345. E340에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E346. E340에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E347. E315 내지 E346 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 개별 용량은 1개 초과의 캡슐, 1개 초과의 정제, 1개 초과의 용량의 분산성 분말, 1개 초과의 용량의 과립, 1개 초과의 용량의 미니정제, 1개 초과의 용량의 펠릿 또는 이들의 조합으로서 투여되는, 용도.
E348. E315 내지 E347 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿이되, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿은 상기 대상체에게 투여하기 전에 음용 가능한 액체에 분산되는, 용도.
E349. E348에 있어서, 상기 대상체는 신경계 질환, 근육 약화, 발달 장애, 뇌졸중, 부상, 해부학적 결함, 암, 암에 대한 치료, 알레르기 반응, 치매, 기억 상실 또는 인지 저하 중 하나 이상에 의해서 유발되는 연하곤란을 경험하는, 용도.
E350. E348 또는 E349에 있어서, 대상체는 소아 대상체인, 용도.
E351. E315 내지 E350 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
E352. E315 내지 E350 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 연속 21일; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
E353. E315 내지 E350 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
E354. E315 내지 E350 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 연속 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
E355. E351 내지 E354 중 어느 하나에 있어서, 상기 28일 투여 주기는 총 24회의 연속 28일 투여 주기까지 반복되는, 용도.
E356. 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 제조 방법으로서
(I),
PD-0315209(FIPFA) 및 PD-0337792(IPGA)를 커플링 시약 1-프로필포스폰산 무수물(T3P)과 반응시켜 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 901 아세토나이드를 얻은 단계를 포함하는, 방법:
[반응식 1]
.
E357. E356에 있어서, 상기 1-프로필포스폰산 무수물은 용액으로 존재하는, 방법.
E358. E356 또는 E357 중 어느 하나에 있어서, 상기 1-프로필포스폰산 무수물은 에틸 아세테이트 중의 용액으로서 제공되는, 방법.
E359. E356에 있어서, 상기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 제조 방법은 a) PD-0315209(FIPFA) 및 PD-0337792(IPGA)를 1-프로필포스폰산 무수물(T3P)인 커플링 시약과 반응시켜 901 아세토나이드를 얻는 단계; 및 b) 901 아세토나이드를 산으로 처리하여 하기 반응식 II에 나타낸 바와 같은 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 형성하는 단계를 포함하는, 방법:
[반응식 II]
.
E360. E356에 있어서, 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 제조 방법은,
(I)
PD-0315209(FIPFA) 및 PD-0337792(IPGA)를 커플링 시약과 반응시켜 901 아세토나이드를 얻는 단계; 및
901 아세토나이드를 산으로 처리하여 반응식 III에 따른 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 형성하는 단계
를 포함하는, 방법:
[반응식 III]
.
E361. E356 내지 E360 중 어느 하나의 방법에 의해서 제조된 본질적으로 순수한 형태 IV N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드인, 결정질 조성물.
E362. E361에 있어서, 상기 결정질 조성물은 0.2% 이하의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하는, 결정질 조성물.
.
E363. E361 또는 E362 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정질 조성물은 약 0.05중량% 내지 약 0.19중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하는, 결정질 조성물.
E364. E361 내지 E363 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 조성물은 검출 가능하지 않은 양의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하는, 결정질 조성물.

Claims (364)

  1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태:

    (I)
    5.4±0.2, 17.5±0.2 및 22.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    5.9±0.2, 7.2±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    5.3±0.2, 10.6±0.2 및 16.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    5.4±0.2, 10.7±0.2 및 18.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    6.7±0.2, 13.5±0.2 및 22.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    10.6±0.2, 19.6±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    5.5±0.2, 6.9±0.2 및 10.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    10.1±0.2, 17.3±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    4.6±0.2, 5.1±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    4.6±0.2, 23.4±0.2 및 25.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    5.5±0.2, 14.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    6.0±0.2, 17.1±0.2 및 20.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    5.9±0.2, 10.1±0.2 및 15.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    4.6±0.2, 10.7±0.2 및 15.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    10.2±0.2, 11.6±0.2 및 20.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    7.8±0.2, 14.0±0.2 및 17.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    5.5±0.2, 8.2±0.2 및 16.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    7.2±0.2, 21.7±0.2 및 29.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    5.4±0.2, 9.7±0.2 및 10.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-(N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; 및
    7.2±0.2, 20.6±0.2 및 23.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 5.4±0.2, 17.5±0.2 및 22.8±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  3. 제2항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 피크 5.4±0.2, 12.5±0.2, 17.5±0.2 및 22.8±0.2도 2쎄타를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 35℃ 내지 약 100℃에서 약 2.7wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 95℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 제1 흡열 개시 및 약 95℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 2A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기를 특징으로 하는, 결정 형태:
    a) 실질적으로 도 2B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 2B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 V인, 결정 형태.
  11. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 7.2±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  12. 제11항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 7.2±0.2, 9.3±0.2 및 21.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 25℃ 내지 약 125℃에서 약 2.4wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 41℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 70℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 41℃에서 제1 흡열 개시 및 약 70℃에서 제2 흡열 개시 및 약 109℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 3A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 3B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 3B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 VI인, 결정 형태.
  21. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.3±0.2, 10.6±0.2 및 16.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  22. 제21항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.3±0.2, 10.6±0.2, 13.9±0.2 및 16.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 120℃에서 약 5.2wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 85℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 85℃에서 제1 흡열 개시 및 약 110℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 4A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 4B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 4B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  29. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 VII인, 결정 형태.
  30. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 10.7±0.2 및 18.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  31. 제30항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 10.7±0.2, 18.7±0.2 및 23.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 112℃에서 약 3.3wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 제1 흡열 개시 및 약 110℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 5A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 5B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 5B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  38. 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 VIII인, 결정 형태.
  39. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.7±0.2, 13.5±0.2 및 22.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  40. 제39항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.7±0.2, 8.0±0.2, 13.5±0.2 및 22.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 28℃ 내지 약 128℃에서 약 4.6wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 84℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 107℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 84℃에서 제1 흡열 개시 및 약 107℃에서 제2 흡열 개시 및 약 114℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  46. 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 6A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  47. 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 6B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 6B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  48. 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 IX인, 결정 형태.
  49. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.6±0.2, 19.6±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  50. 제49항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 10.6±0.2, 19.6±0.2 및 24.8±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 115℃에서 약 2.9wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 7A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 7B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 7B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 X인, 결정 형태.
  56. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 6.9±0.2 및 10.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  57. 제56항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 6.9±0.2, 10.1±0.2 및 19.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 175℃에서 약 7.6wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 104℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  61. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 제1 흡열 개시 및 약 104℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  62. 제56항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 8A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  63. 제56항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 8B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 8B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  64. 제56항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XI인, 결정 형태.
  65. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.1±0.2, 17.3±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  66. 제65항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.1±0.2, 17.3±0.2, 21.5±0.2 및 22.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 160℃에서 약 8.5wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 72℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  69. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  70. 제65항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 72℃에서 제1 흡열 개시 및 약 109℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  71. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 9A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  72. 제65항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 9B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 9B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  73. 제65항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XII인, 결정 형태.
  74. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 5.1±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  75. 제74항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 5.1±0.2, 6.4±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 20℃ 내지 약 100℃에서 약 3.1wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  77. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 55℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  78. 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 109℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  79. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 55℃에서 제1 흡열 개시 및 약 109℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  80. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 10A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  81. 제74항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 10B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 10B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  82. 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XIII인, 결정 형태.
  83. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 23.4±0.2 및 25.2±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  84. 제83항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 23.4±0.2, 25.2±0.2 및 30.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  85. 제83항 또는 제84항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 150℃에서 약 0.15wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  86. 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 111℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  87. 제83항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 11A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  88. 제83항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 11B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 11B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  89. 제83항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XIV인, 결정 형태.
  90. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 14.7±0.2 및 20.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  91. 제90항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 14.7±0.2, 20.9±0.2 및 26.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  92. 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 150℃에서 약 3.8wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  93. 제90항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 104℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  94. 제90항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 12A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  95. 제90항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 12B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 12B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  96. 제90항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XV인, 결정 형태.
  97. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.0±0.2, 17.1±0.2 및 20.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  98. 제97항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 6.0±0.2, 12.8±0.2, 17.1±0.2 및 20.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  99. 제97항 또는 제98항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 150℃에서 약 2.1wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  100. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 74℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  101. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  102. 제97항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 114℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  103. 제97항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 74℃에서 제1 흡열 개시 및 약 102℃에서 제2 흡열 개시 및 약 114℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  104. 제97항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 13A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  105. 제97항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 13B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 13B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  106. 제97항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XVI인, 결정 형태.
  107. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 10.1±0.2 및 15.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  108. 제107항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.9±0.2, 10.1±0.2, 11.7±0.2 및 15.5±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  109. 제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 40℃ 내지 약 100℃에서 약 2.7wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  110. 제107항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  111. 제107항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 14A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  112. 제107항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 14B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 14B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  113. 제107항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XVII인, 결정 형태.
  114. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 10.7±0.2 및 15.9±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  115. 제114항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 10.7±0.2, 15.9±0.2 및 19.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  116. 제114항 또는 제115항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 30℃ 내지 약 150℃에서 약 1.6wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  117. 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 83℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  118. 제114항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 15A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  119. 제114항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 15B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 15B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  120. 제114항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XVIII인, 결정 형태.
  121. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.2±0.2, 11.6±0.2 및 20.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  122. 제121항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.2±0.2, 11.6±0.2, 17.1±0.2 및 20.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  123. 제121항 또는 제122항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 23℃ 내지 약 92℃에서 약 1.85wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  124. 제121항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  125. 제121항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 98℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  126. 제121항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 115℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  127. 제121항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 69℃에서 제1 흡열 개시 및 약 98℃에서 제2 흡열 개시 및 약 115℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  128. 제121항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 16A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  129. 제121항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 16B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 16B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  130. 제121항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XIX인, 결정 형태.
  131. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.8±0.2, 14.0±0.2 및 17.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  132. 제131항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.8±0.2, 14.0±0.2, 15.6±0.2 및 17.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  133. 제131항 또는 제132항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 29℃ 내지 약 126℃에서 약 2.6wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  134. 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  135. 제131항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 92℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  136. 제131항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 110℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  137. 제131항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 77℃에서 제1 흡열 개시 및 약 92℃에서 제2 흡열 개시 및 약 110℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  138. 제131항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 17A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  139. 제131항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 17B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 17B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  140. 제131항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XX인, 결정 형태.
  141. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 8.2±0.2 및 16.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  142. 제141항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 8.2±0.2, 16.7±0.2 및 17.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  143. 제141항 또는 제142항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 30℃ 내지 약 110℃에서 약 14.1wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  144. 제141항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 52℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  145. 제141항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 90℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  146. 제141항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 52℃에서 제1 흡열 개시 및 약 90℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  147. 제141항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 18A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  148. 제141항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 18B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 18B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  149. 제141항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXI인, 결정 형태.
  150. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 21.7±0.2 및 29.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  151. 제150항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 18.6±0.2, 21.7±0.2 및 29.1±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  152. 제150항 또는 제151항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 26℃ 내지 약 135℃에서 약 13.8wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  153. 제150항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 65℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  154. 제150항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 89℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  155. 제150항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 102℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  156. 제150항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 65℃에서 제1 흡열 개시 및 약 89℃에서 제2 흡열 개시 및 약 102℃에서 제3 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  157. 제150항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 19A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  158. 제150항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 19B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 19B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  159. 제150항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXII인, 결정 형태.
  160. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 9.7±0.2 및 10.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  161. 제160항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.4±0.2, 6.5±0.2, 9.7±0.2 및 10.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  162. 제160항 또는 제161항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 27℃ 내지 약 137℃에서 약 4.4wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  163. 제160항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  164. 제160항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 101℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  165. 제160항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 81℃에서 제1 흡열 개시 및 약 101℃에서 제2 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  166. 제160항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 20A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  167. 제160항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 20B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 20B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  168. 제160항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXIII인, 결정 형태.
  169. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 20.6±0.2 및 23.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  170. 제169항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 7.2±0.2, 9.5±0.2, 20.6±0.2 및 23.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  171. 제169항 또는 제170항에 있어서, 상기 TGA는 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태가 약 30℃ 내지 약 119℃에서 약 1.2wt% 손실됨을 나타내는, 결정 형태.
  172. 제169항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 104℃에서 흡열 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 나타내는, 결정 형태.
  173. 제169항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 21A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정 형태.
  174. 제169항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는,
    a) 실질적으로 도 21B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 21B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 결정 형태.
  175. 제169항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 XXIV인, 결정 형태.
  176. 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 무정형 고체:
    (I).
  177. 제176항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 무정형 고체는 실질적으로 도 22A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 무정형 고체.
  178. 제176항 또는 제177항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 무정형 고체는.
    a) 실질적으로 도 22B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 22B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일
    을 특징으로 하는, 무정형 고체.
  179. 약제학적 조성물로서,
    제1항 내지 제175항 중 어느 한 항의 결정 형태 또는 제176항 내지 제178항 중 어느 한 항의 무정형 고체; 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  180. 제179항에 있어서, 상기 결정 형태 또는 상기 무정형 고체는 총 10중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  181. 제179항에 있어서, 상기 결정 형태 또는 상기 무정형 고체는 총 5중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  182. 제179항에 있어서, 상기 결정 형태 또는 상기 무정형 고체는 총 2중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  183. 제179항에 있어서, 상기 결정 형태 또는 상기 무정형 고체는 총 1중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  184. 제179항에 있어서, 상기 결정 형태 또는 상기 무정형 고체는 총 0.5중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  185. 제179항에 있어서, 상기 결정 형태 또는 상기 무정형 고체는 총 0.1중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 고체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  186. 제179항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용인, 약제학적 조성물.
  187. 제179항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 고체 투여 형태인, 약제학적 조성물.
  188. 제179항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿인, 약제학적 조성물.
  189. 제188항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐인, 약제학적 조성물.
  190. 제189항에 있어서, 상기 캡슐은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 상기 캡슐의 각각의 성분은,
    a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및
    e) 성분 a 내지 d를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐
    인 약제학적 조성물.
  191. 제189항에 있어서, 상기 캡슐은 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 상기 캡슐의 각각의 성분은.
    a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제; 및
    e) 성분 a 내지 d를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐
    인 약제학적 조성물.
  192. 제189항에 있어서, 상기 캡슐은 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 상기 캡슐의 각각의 성분은,
    a) 약 2.5wt/wt% 내지 약 7.0wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; 및
    d) 성분 a 내지 c를 캡슐화하는 젤라틴 캡슐
    인 약제학적 조성물.
  193. 제190항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  194. 제193항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
  195. 제190항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  196. 제195항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
  197. 제190항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  198. 제197항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
  199. 제188항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제인, 약제학적 조성물.
  200. 제199항에 있어서, 상기 정제는 분산성 정제인, 약제학적 조성물.
  201. 제200항에 있어서, 상기 분산성 정제는 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 정제의 각각의 성분은,
    a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
    e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
    f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제
    인, 약제학적 조성물.
  202. 제200항에 있어서, 상기 분산성 정제는 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 정제의 각각의 성분은,
    a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
    e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
    f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제
    인, 약제학적 조성물.
  203. 제201항 또는 제202항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  204. 제203항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
  205. 제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  206. 제205항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
  207. 제201항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  208. 제207항에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향인, 약제학적 조성물.
  209. 제201항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산성 정제의 적어도 하나의 감미료는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  210. 제209항에 있어서, 상기 감미료는 수크랄로스인, 약제학적 조성물.
  211. 제201항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  212. 제211항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
  213. 제199항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 구강붕해 정제(orodispersible tablet)인, 약제학적 조성물.
  214. 제188항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 분말인, 약제학적 조성물.
  215. 제214항에 있어서, 상기 분말은 분산성 분말인, 약제학적 조성물.
  216. 제215항에 있어서, 상기 분산성 분말은 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 분말의 각각의 성분은,
    a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
    e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
    f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제
    인, 약제학적 조성물.
  217. 제215항에 있어서, 상기 분산성 분말은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 분말의 각각의 성분은,
    a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
    e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
    f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제
    인, 약제학적 조성물.
  218. 제216항 또는 제217항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  219. 제218항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
  220. 제216항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  221. 제220항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
  222. 제216항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  223. 제222항에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향인, 약제학적 조성물.
  224. 제216항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산성 분말 중 적어도 하나의 감미료는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  225. 제224항에 있어서, 상기 감미료는 수크랄로스인, 약제학적 조성물.
  226. 제216항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  227. 제226항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
  228. 제215항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분말은 구강붕해 분말인, 약제학적 조성물.
  229. 제188항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 과립인, 약제학적 조성물.
  230. 제229항에 있어서, 상기 과립은 분산성 과립인, 약제학적 조성물.
  231. 제230항에 있어서, 상기 분산성 과립은 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 과립의 각각의 성분은,
    a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
    e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
    f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제
    인, 약제학적 조성물.
  232. 제230항에 있어서, 상기 분산성 과립은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 과립의 각각의 성분은,
    a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
    e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
    f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제
    인, 약제학적 조성물.
  233. 제231항 또는 제232항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  234. 제233항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
  235. 제231항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  236. 제235항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
  237. 제231항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  238. 제237항에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향인, 약제학적 조성물.
  239. 제231항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산성 과립의 적어도 하나의 감미료는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  240. 제239항에 있어서, 상기 감미료는 수크랄로스인, 약제학적 조성물.
  241. 제231항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  242. 제241항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
  243. 제229항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립은 구강붕해 과립인, 약제학적 조성물.
  244. 제188항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 미니정제인, 약제학적 조성물.
  245. 제244항에 있어서, 상기 미니정제는 분산성 미니정제인, 약제학적 조성물.
  246. 제245항에 있어서, 상기 분산성 미니정제는 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 미니정제의 각각의 성분은,
    a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
    e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
    f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제
    인, 약제학적 조성물.
  247. 제245항에 있어서, 상기 분산성 미니정제는 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 미니정제의 각각의 성분은,
    a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
    e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
    f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제
    인, 약제학적 조성물.
  248. 제246항 또는 제247항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  249. 제248항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
  250. 제246항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  251. 제250항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
  252. 제246항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  253. 제252항에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향인, 약제학적 조성물.
  254. 제246항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산성 미니정제의 적어도 하나의 감미료는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  255. 제254항에 있어서, 상기 감미료는 수크랄로스인, 약제학적 조성물.
  256. 제246항 내지 제255항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  257. 제256항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
  258. 제244항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미니정제는 구강붕해 미니정제인, 약제학적 조성물.
  259. 제188항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 펠릿인, 약제학적 조성물.
  260. 제259항에 있어서, 상기 펠릿은 분산성 펠릿인, 약제학적 조성물.
  261. 제260항에 있어서, 상기 분산성 펠릿은 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 펠릿의 각각의 성분은,
    a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
    e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
    f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제
    인, 약제학적 조성물.
  262. 제260항에 있어서, 상기 분산성 펠릿은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하고, 상기 분산성 펠릿의 각각의 성분은,
    a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 또는 무정형 고체;
    b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
    e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
    f. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제
    인, 약제학적 조성물.
  263. 제261항 또는 제262항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  264. 제263항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
  265. 제261항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  266. 제265항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
  267. 제261항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  268. 제267항에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향인, 약제학적 조성물.
  269. 제261항 내지 제268항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산성 펠릿의 적어도 하나의 감미료는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  270. 제269항에 있어서, 상기 감미료는 수크랄로스인, 약제학적 조성물.
  271. 제261항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  272. 제271항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
  273. 제259항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펠릿은 구강붕해 펠릿인, 약제학적 조성물.
  274. 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제179항 내지 제273항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  275. 제274항에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종인, 방법.
  276. 제274항 또는 제275항에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종증 제1형과 연관된 신경섬유종인, 방법.
  277. 제274항 내지 제276항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종(plexiform neurofibroma), 광학 경로 신경교종, 저등급 교종, 고등급 교종 및 악성 말초 신경 시간층 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  278. 제277항에 있어서, 상기 종양은 총상 신경섬유종인, 방법.
  279. 제274항 내지 제278항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 신경섬유종증 제1형, 신경섬유종증 제2형, 심장-얼굴-피부 증후군(cardio-facio-cutaneous syndrome), 코스텔로 증후군(Costello syndrome), 레지우스 증후군(Legius syndrome), 누난 증후군(Noonan syndrome) 및 다발성 주근께가 동반된 누난 증후군(Noonan syndrome with multiple lentigines)으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경발달 장애로 진단된 적이 있는, 방법.
  280. 제274항 내지 제279항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선낭암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  281. 제280항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  282. 제280항에 있어서, 상기 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  283. 제280항에 있어서, 상기 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  284. 제274항 내지 제283항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 유전자에 돌연변이 또는 다른 이상을 갖되, 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하며, 하나 이상의 유전자에서 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상인, 방법.
  285. 제274항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  286. 제274항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  287. 제274항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  288. 제274항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  289. 제274항 내지 제288항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 투여되는, 방법.
  290. 제289항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  291. 제290항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  292. 제290항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  293. 제290항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  294. 제290항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  295. 제290항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 6㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  296. 제290항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 8㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  297. 제290항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  298. 제274항 내지 제288항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여되는, 방법.
  299. 제298항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  300. 제298항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  301. 제298항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  302. 제298항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  303. 제298항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 3㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  304. 제298항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  305. 제298항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  306. 제274항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 개별 용량은 1개 초과의 캡슐, 1개 초과의 정제, 1개 초과의 용량의 분산성 분말, 1개 초과의 용량의 과립, 1개 초과의 용량의 미니정제, 1개 초과의 용량의 펠릿 또는 이들의 조합으로서 투여되는, 방법.
  307. 제274항 내지 제306항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿이되, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿은 상기 대상체에게 투여하기 전에 음용 가능한 액체에 분산되는, 방법.
  308. 제307항에 있어서, 상기 대상체는 신경계 질환, 근육 약화, 발달 장애, 뇌졸중, 부상, 해부학적 결함, 암, 암에 대한 치료, 알레르기 반응, 치매, 기억 상실 또는 인지 저하 중 하나 이상에 의해서 유발되는 연하곤란을 경험하는, 방법.
  309. 제307항 또는 제308항에 있어서, 상기 대상체는 소아 대상체인, 방법.
  310. 제274항 내지 제309항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
  311. 제274항 내지 제309항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 연속 21일; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
  312. 제274항 내지 제309항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
  313. 제274항 내지 제309항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 연속 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
  314. 제310항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 28일 투여 주기는 총 24회의 연속 28일 투여 주기까지 반복되는, 방법.
  315. 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제179항 내지 제273항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  316. 제315항에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종인, 용도.
  317. 제315항 또는 제316항에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종증 제1형과 연관된 신경섬유종인, 용도.
  318. 제315항 내지 제317항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종(plexiform neurofibroma), 광학 경로 신경교종, 저등급 교종, 고등급 교종 및 악성 말초 신경 시간층 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  319. 제318항에 있어서, 상기 종양은 총상 신경섬유종인, 용도.
  320. 제315항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 신경섬유종증 제1형, 신경섬유종증 제2형, 심장-얼굴-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레지우스 증후군, 누난 증후군 및 다발성 주근께가 동반된 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경발달 장애로 진단된 적이 있는, 용도.
  321. 제315항 내지 제320항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선낭암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  322. 제321항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  323. 제321항에 있어서, 상기 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  324. 제321항에 있어서, 상기 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  325. 제315항 내지 제324항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 유전자에 돌연변이 또는 다른 이상을 갖되, 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하며, 하나 이상의 유전자에서 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상인, 용도.
  326. 제315항 내지 제325항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
  327. 제315항 내지 제325항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
  328. 제315항 내지 제325항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
  329. 제315항 내지 제325항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
  330. 제315항 내지 제329항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 투여되는, 용도.
  331. 제330항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  332. 제331항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  333. 제331항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  334. 제331항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  335. 제331항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  336. 제331항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 6㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  337. 제331항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 8㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  338. 제331항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  339. 제315항 내지 제329항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여되는, 용도.
  340. 제339항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  341. 제340항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  342. 제340항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  343. 제340항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  344. 제340항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 3㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  345. 제340항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  346. 제340항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  347. 제315항 내지 제346항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 개별 용량은 1개 초과의 캡슐, 1개 초과의 정제, 1개 초과의 용량의 분산성 분말, 1개 초과의 용량의 과립, 1개 초과의 용량의 미니정제, 1개 초과의 용량의 펠릿 또는 이들의 조합으로서 투여되는, 용도.
  348. 제315항 내지 제347항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿이되, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿은 상기 대상체에게 투여하기 전에 음용 가능한 액체에 분산되는, 용도.
  349. 제348항에 있어서, 상기 대상체는 신경계 질환, 근육 약화, 발달 장애, 뇌졸중, 부상, 해부학적 결함, 암, 암에 대한 치료, 알레르기 반응, 치매, 기억 상실 또는 인지 저하 중 하나 이상에 의해서 유발되는 연하곤란을 경험하는, 용도.
  350. 제348항 또는 제349항에 있어서, 상기 대상체는 소아 대상체인, 용도.
  351. 제315항 내지 제350항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
  352. 제315항 내지 제350항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 연속 21일; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
  353. 제315항 내지 제350항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
  354. 제315항 내지 제350항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 연속 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
  355. 제351항 내지 제354항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 28일 투여 주기는 총 24회의 연속 28일 투여 주기까지 반복되는, 용도.
  356. 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 제조 방법으로서,

    (I),
    PD-0315209(FIPFA) 및 PD-0337792(IPGA)를 커플링 시약 1-프로필포스폰산 무수물(T3P)과 반응시켜 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 901 아세토나이드를 얻은 단계를 포함하는, 방법:
    [반응식 1]
    .
  357. 제356항에 있어서, 상기 1-프로필포스폰산 무수물은 용액으로 존재하는, 방법.
  358. 제356항 또는 제357항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1-프로필포스폰산 무수물은 에틸 아세테이트 중의 용액으로서 제공되는, 방법.
  359. 제356항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 제조 방법은 a) PD-0315209(FIPFA) 및 PD-0337792(IPGA)를 1-프로필포스폰산 무수물(T3P)인 커플링 시약과 반응시켜 901 아세토나이드를 얻는 단계; 및 b) 901 아세토나이드를 산으로 처리하여 하기 반응식 II에 나타낸 바와 같은 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 형성하는 단계를 포함하는, 방법:
    [반응식 II]
    .
  360. 제356항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 제조 방법은,

    (I),
    PD-0315209(FIPFA) 및 PD-0337792(IPGA)를 커플링 시약과 반응시켜 901 아세토나이드를 얻는 단계; 및
    901 아세토나이드를 산으로 처리하여 반응식 III에 따른 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 형성하는 단계
    를 포함하는, 방법:
    [반응식 III]
    .
  361. 제356항 내지 제360항 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 본질적으로 순수한 형태 IV N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드인, 결정질 조성물.
  362. 제361항에 있어서, 상기 결정질 조성물은 0.2% 이하의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하는, 결정질 조성물:
    .
  363. 제361항 또는 제362항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 조성물은 약 0.05중량% 내지 약 0.19중량%의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하는, 결정질 조성물.
  364. 제361항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 조성물은 검출 가능하지 않은 양의 이량체 불순물 PF-00191189를 함유하는, 결정질 조성물.
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