KR20230141050A - 피리미딘을 포함하는 폴리헤테로사이클 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
피리미딘을 포함하는 폴리헤테로사이클 유도체 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 암질환을 치료하는 의약품의 제조에 유용한 신규한 폴리헤테로사이클 유도체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 우수한 종양 성장 억제 효과를 갖는 피리미딘을 포함하는 폴리헤테로사이클 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암질환을 치료하는 의약품의 제조에 유용한 신규한 폴리헤테로사이클 유도체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 우수한 종양 성장 억제 효과를 갖는 피리미딘을 포함하는 폴리헤테로사이클 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
피리미딘은 우리 몸의 유전 정보를 보존하고 발현하는 DNA와 RNA의 중심 골격일뿐만 아니라 항암, 항바이러스, 항말라리아 등 다양한 생리 활성을 띠는 천연 물질 및 약물 물질들에서 빈번하게 발견되는 중요한 약물작용발생단(pharmacophore) 중 하나이다.
기존에 알려진 피리미딘 유도체들은 주로 flat한 형태의 monocycle 또는 bicycle에 한정되어 있었고, 실제로 알프라졸람(alprazolam, 정신안정제), 로라타딘 (loratadine, 항히스타민제), 레보플록사신(levofloxacin, 항생제) 등은 공통적으로 폴리헤테로사이클 구조를 가지며, apicularen A(항암제), brazilone(항응혈제), pterocayanin C(항바이러스제) 등은 공통적으로 중고리 구조를 가지는 약물 물질들이다. 이로 미루어 볼 때 폴리헤테로사이클 및 중고리 물질의 약효성은 이미 검증된 바 있으며, 본 발명에서 제안하는 구조들 역시 폴리헤테로사이클 및 중고리를 포함하는 물질들이므로 새로운 치료제의 개발 후보군으로서 활용될 수 있을 것으로 기대할 수 있다.
Chem. Sci., 10, 569-575 (2019)
Chemistry Central Journal, 12, 38. (2018)
RSC Adv., 10, 44247-44311 (2020)
Chem. Sci., 11, 2876-2881 (2020)
RSC Adv., 4, 43241-43257 (2014)
본 발명은 우수한 종양 성장 억제 효과를 갖는 피리미딘을 포함하는 폴리헤테로사이클 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
또한, 본 발명은 상기 피리미딘을 포함하는 폴리헤테로사이클 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 활성성분으로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 다른 기술적 과제로 한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체가 제공된다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
A 환은 포화된 카보사이클 또는 포화된 헤테로사이클을 나타내고;
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-알킬을 나타내며;
R2는 수소 또는 알킬을 나타내고;
R3는 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시(-COOH), 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오(alkylthio), 할로알킬티오, 설포닉(-SO3H), 알킬에스터 또는 알킬아마이드를 나타내며;
R4는 존재하지 않거나, 또는 -(CH2)m-O-L 또는 -(CH2)m-L을 나타내고, 여기에서 m은 0 내지 5의 정수이며; L은 수소, 알킬, 실릴(silyl), 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R5는 하이드록시, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아르알킬, 아르알콕시 또는 아르알킬옥시카르보닐을 나타내며;
n은 0 내지 2의 정수이고;
여기에서 상기 알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 실릴은 하이드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알콕시카르보닐 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
이하에서 본 발명에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서의 하기 용어들은 달리 지시되지 않으면 하기에 기재된 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
본 발명에서 용어 “할로” 또는 “할로겐”은 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우(예를 들면, 할로알킬 또는 할로알콕시) 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.
본 발명에서 용어 “하이드록시”기는 -OH를 의미한다.
본 발명에서 용어 “아미노”기는, 단독으로 또는 조합되어, 질소 원자를 통하여 결합된 일차, 이차 또는 삼차 아미노기를 의미하는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어 “카르복시”기는 -COOH를 의미한다.
본 발명에서 용어 “카르보닐(carbonyl)”기는 -C(=O)-를 의미한다.
본 발명에서 용어 “설포닉(sulfonic)”기는 -SO3H를 의미한다.
본 발명에서 용어 “실릴”기는 -SiR3(즉, 3개의 치환기를 가질 수 있는 Si)를 의미한다.
본 발명에서 용어 “에스터(ester)”는 R-C(=O)-OR'를 의미한다.
본 발명에서 용어 “아마이드(amide)”는 R-C(=O)N-R'R”을 의미한다.
본 발명에서 용어 “알킬”은 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우(예를 들면, 할로알킬) 직쇄형 또는 측쇄형의, 예를 들면 1개 내지 7개의 탄소 원자 또는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다. 전형적인 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 터트-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필 및 1,2-디메틸프로필 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 “알콕시”는 알킬옥시(-O-알킬기), 예를 들면 1개 내지 7개의 탄소 원자 또는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬옥시를 의미한다.
본 발명에서 용어 “알킬티오”는 -S-알킬기를 의미한다.
본 발명에서 용어 “카보사이클”은 고리형의, 예를 들면 3개 내지 10개의 탄소 원자 또는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다.
본 발명에서 용어 “아릴”은 예를 들면 6개 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소를 의미하며, 구체적인 예로는 페닐, 나프틸을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 “헤테로사이클”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하는 고리형의, 예를 들면 3 내지 10원 또는 4 내지 8원의 포화되거나 불포화된 지방족 탄화수소를 의미한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서
A 환은 포화된 C3-C10 카보사이클 또는 포화된 3 내지 10원 헤테로사이클을 나타내고;
R1은 수소, C1-C7 알킬, 할로- C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, 할로-C1-C7 알킬카르보닐, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-C1-C7 알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-C7 알킬을 나타내며;
R2는 수소 또는 C1-C7 알킬을 나타내고;
R3는 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, C1-C7 알킬, C1-C7 알킬아미노, 할로-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬티오, 할로-C1-C7 알킬티오, 설포닉, C1-C7 알킬에스터 또는 C1-C7 알킬아마이드를 나타내며;
R4는 존재하지 않거나, 또는 -(CH2)m-O-L 또는 -(CH2)m-L을 나타내고, 여기에서 m은 0 내지 5의 정수이며; L은 수소, C1-C7 알킬, 실릴, C6-C10 아릴 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 나타내고;
R5는 하이드록시, 할로, C1-C7 알킬, 할로-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알콕시, C6-C10 아릴-C1-C7 알킬, C6-C10 아릴-C1-C7 알콕시 또는 C6-C10 아릴-C1-C7 알킬옥시카르보닐을 나타내며;
n은 0 내지 2의 정수이고;
여기에서 상기 알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 실릴은 하이드록시, 할로, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시카르보닐 및 C6-C10 아릴로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며;
상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 2의 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, p는 0 내지 3의 정수이고; R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 화학식 1에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 3의 화합물일 수 있다:
[화학식 3]
상기 화학식 3에서, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고; X는 CH2 또는 NH이며; R6는 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬아실, 할로알킬아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실 또는 아르알킬이고; R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 1에서 정의된 것과 같다.
상기 화학식 2의 화합물의 경우 기능화된 monocyclic 피리미딘 moiety와 cyclic hydrazine 사이의 one-pot 3-step 반응으로 한번에 폴리헤테로사이클을 형성한 다음, 선택적인 아민의 4차화 반응을 거치는 효율적인 합성 경로를 통하여 만들어질 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물의 경우 화학식 2의 화합물을 시작 물질로 하여 염기와 수소화물을 동시에 처리함으로써 선택적인 N-N 결합의 절단을 유도하여 형성할 수 있으며, 새로이 생성되는 아민의 선택적인 기능화를 통하여 추가적인 치환체 도입이 가능함으로써 유도체를 형성하기 유리하다는 장점을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대표적인 예로는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다:
1) 6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4',5':3,4]피라졸로[1,2-a][1,2]다이아제핀-6-윰 아이오다이드
2) 6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4',5':3,4]피라졸로[1,2-a][1,2]다이아제핀-6-윰 아이오다이드;
3) 6-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10,11,12-헥사하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아제신-4-아민;
4) 6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-N-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아제신-4-아민;
5) 11-벤질-6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-N-(4-메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민;
6) 11-벤질-6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-N-(4-메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민;
7) 12-벤질-6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-N-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아제신-4-아민;
8) 12-벤질-6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-N-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아제신-4-아민;
9) 8,9-다이벤질옥시-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a]피리다진-4-아민;
10) 8,9-다이벤질옥시-6-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-6-아이오도-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a]피리다진-4-아민;
11) 8,9-다이벤질옥시-6-[3-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-6-아이오도-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a]피리다진-4-아민;
12) 벤질 4-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-7,8,10,11-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a][1,2,5]트리아제핀-9-카르복실레이트;
13) N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,10,11-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a][1,4,5]옥사다이아제핀-4-아민;
14) N-아이소부틸-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;
15) [2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-아이소부틸-1,3,5-트리아자-9-아조니아트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;아이오다이드;
16) 9-[3-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시프로필]-N-아이소부틸-1,3,5-트리아자-9-아조니아트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;아이오다이드;
17) N-페닐-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;
18) N-페닐-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;
19) 9-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-페닐-1,3,5-트리아자-9-아조니아트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;아이오다이드;
20) 9-[3-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시프로필]-N-페닐-1,3,5-트리아자-9-아조니아트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;아이오다이드;
21) 6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라졸로[1',2':1,2]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-윰;
22) 6-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아조신-4-아민;
23) 6-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-페닐-5,7,8,9,10,11-헥사하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민; 및
24) 6-[3-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시프로필]-N-페닐-5,7,8,9,10,11-헥사하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민.
상기 기술한 화합물들의 명명은 캠브리지 소프트(CambridgeSoft) 의 CS ChemDraw Ultra (version : 19.0.1.28) 소프트웨어에서 제공하는 명명법에 준하여 기재하였다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질수 있으므로 E 또는 Z 이성질체, R 또는 S 이성질체, 라세미체 등의 입체이성질체로 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 라세미체일 수 있으며, 이 라세미체는 통상의 분리방법에 의하여, 예컨대 순상 또는 역상의 카이랄 컬럼크로마토그래피 장치를 이용하여 그에 해당하는 전개용매, 바람직하게는 순상에서 헥산, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올을 혼합한 용매, 역상에서는 물과 아세토니트릴 등의 혼합액을 이용하는 방법에 의하여 각각의 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산에는 하기의 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함되며, 아울러 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 염도 포함된다. 그밖에도 방향족 아미딘 유도체 또는 락탐 유도체가 속하는 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 또는 염기와의 염을 포함할 수도 있다. 이들은 통상 알려진 공정에 의하여 제조된다.
상기 화학식 1의 구조를 갖는 본 발명의 화합물들은 하기 실시예에 기술하는 방법에 의거하여 제조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 활성성분으로서 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 암질환을 치료할 수 있는 활성을 가진다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 암질환 치료제로, 특히 대장암, 피부암, 흑색종, 교모세포종, 골암, 간암, 위암, 췌장암, 결장암, 직장암, 혈액암, 방광암, 신장암, 담도암, 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암 및 부갑상선암으로 이루어진 군에서 선택된 암질환의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 수용체, 결합제, 안정화제 및/또는 희석제와 활성성분으로서 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 주사액의 형태로 제조할 경우, 약제학적으로 허용되는 완충액, 용해 보조제 및/또는 등장제를 본 발명의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체와 혼합할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 당업자에게 이용가능하게 되거나 공지된 조제 기술 및 적합한 약제학적 부형제를 사용하여, 약제학적 약제의 하나 이상의 투여량 유닛을 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태를 제조할 수 있다. 본 발명의 방법에서 조성물은 적합한 전달 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 장관외, 직장, 국소, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 상기 약학 제제는 정제, 캡슐, 향낭 (sachet), 당의정, 분말, 과립, 로젠지 (lozenge), 사용시조제 (reconstitution)용 분말, 액상 제재 또는 좌제의 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 정맥내 주입, 분무용, 구소투여 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구용 제제를 제조하는 경우에는 통상의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등을 담체로 사용할 수 있고, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 제제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 편리한 복용형태이며, 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다.
비경구 제제의 경우 담체로는 통상 멸균수를 사용하며, 용해보조제와 같은 다른 성분도 포함시킬 수 있다. 주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하는 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경피 제제의 경우에는 담체로서 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 피부에 대한 자극성이 없는 적당한 첨가제와 함께 사용할 수 있다. 첨가제로는 피부를 통한 투여를 촉진시키고/시키거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 되는 것을 선택한다. 경피 제제는 경피용 패취, 점적제 또는 연고와 같은 다양한 방식으로 투여된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물이 투여량 및 투여 시간은 환자의 질환, 상태, 연령, 체중 및 투여 형태에 따라 달라질 수 있으며, 상기 조성물은 성인에 있어서, 매일 0.1~2,000 mg, 바람직하게는 1~200 mg을 1회에 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체는 종양 성장 억제 효과를 갖기에, 단독요법 및 종래의 면역 억제제들과의 병용 요법을 통하여 피부암 및 다양한 고형암, 혈액암 등의 암 질환을 효율적으로 치료할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명의 예시일 뿐, 어떤 식으로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
이하의 실시예에서 사용된 약어의 정의는 다음의 표 1과 같다.
[표 1]
중간체 1: 4-클로로-6-((메톡시벤질)아미노)피리미딘-5-카르발데히드(4-chloro-6-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidine-5-carbaldehyde)의 제조
4,6-다이클로로피리미딘-5-카르발데히드 (5.02 g, 28.4 mmol)를 클로로포름 (0.14 M)에 용해시키고, 트리에틸아민 (4.75 mL, 34.1 mmol)과 (4-메톡시페닐)메탄아민 (4.28 g, 31.2 mmol)을 실온에서 적가하고 반응 혼합물은 실온에서 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 다이클로로메탄(dichloromethane)을 이용하여 유기층을 분리한 다음 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 표제 화합물 (7.78 g, 28.0 mmol, 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1 H), 9.46 (brs, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.74 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H)
중간체 2: tert-부틸(2-아이오도에톡시)다이페닐실란(tert-butyl(2-iodoethoxy)diphenylsilane)의 제조
2-아이오도에탄올 (2.27 mL, 29.1 mmol)을 다이클로로메탄 (0.1 M)에 용해시키고, 이미다졸 (2.38 g, 34.9 mmol)과 tert-부틸-클로로-다이페닐-실란 (9.07 mL, 34.9 mmol)을 실온에서 적가하고 반응 혼합물은 실온에서 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 다이클로로메탄을 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11.5 g, 28.06 mmol, 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 4 H), 7.37-7.46 (m, 6 H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 6.6 Hz, 2 H)
중간체 3: tert-부틸(3-아이오도프로폭시)다이페닐실란(tert-butyl(3-iodopropoxy)diphenylsilane)의 제조
3-아이오도프로판-1-올 (0.76 mL, 7.74 mmol)을 다이클로로메탄 (0.15 M)에 용해시키고, 이미다졸 (685.0 mg, 10.1 mmol)과 tert-부틸-클로로-다이페닐-실란 (2.51 mL, 9.29 mmol)을 실온에서 적가하고 반응 혼합물은 실온에서 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 다이클로로메탄을 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.21 g, 7.56 mmol, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.63 (m, 4H), 7.39 (m, 6H), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H)
실시예 1: 6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4',5':3,4]피라졸로[1,2-a][1,2]다이아제핀-6-윰 아이오다이드(6-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-4-((4-methoxybenzyl)amino)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-pyrimido[4',5':3,4]pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-6-ium iodide)의 제조
단계 1: 다이-tert-부틸 1,2-디아제판-1,2-다이카르복실레이트(di-tert-butyl 1,2-diazepane-1,2-dicarboxylate)의 제조
다이-tert-부틸 하이드라조다이카르복실레이트 (5.0 g, 21.5 mmol)를 톨루엔/50% aq. NaOH=2:1 용액 (0.1 M)에 녹인 후 테트라에틸암모늄 브로마이드(TEAB)(468.5 mg, 3.23 mmol, 0.15 equiv.)와 1,5-다이브로모펜탄 (4.98 mL, 36.6 mmol, 1.7 equiv.)을 실온에서 적가하였다. 반응 온도를 100℃로 올린 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.39 g, 17.9 mmol, 83%)을 얻었다.
단계 2: 1,2 디아제판 2 TFA 염(1,2-diazepane 2TFA salt)의 제조
상기 단계 1에서 수득한 화합물 (3.73 g, 12.4 mmol)을 다이클로로메탄(DCM) (0.1 M)에 녹인 후 트리플루오로아세트산(TFA) (12.4 mL)을 적가하고 반응 혼합물은 실온에서 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 감압 건조하였다. 얻어진 잔사는 정제 과정 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: N-(4-메톡시벤질)-8,9,10,11-테트라하이드로-5H,7H-피리미도[4',5':3,4]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-4-아민(N-(4-methoxybenzyl)-8,9,10,11-tetrahydro-5H,7H-pyrimido[4',5':3,4]pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-4-amine)의 제조
4-클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-카복스알데하이드(4-chloro-6-(4-methoxybenzylamino)pyrimidine-5-carboxaldehyde)(497.7 mg, 1.79 mmol)를 에탄올 (0.1 M)에 용해시키고, 상기 단계 2의 화합물(705.0 mg, 2.15 mmol)과 트리에틸아민 (1.25 mL, 5 eq.)을 실온에서 적가하고 반응액 온도를 80℃로 가열한 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 중의 1,2-다이아제판의 사라짐을 확인한 후 반응액을 실온으로 낮추어 NaBH4 (203.1 mg, 3 eq.)을 반응 혼합물에 적가하고 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (393.9 mg, 1.21 mmol, 68%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.21 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.87 (m, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.51 (brs, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.52 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 1.83 (quint, J = 4.9 Hz, 2 H), 1.742-1.737 (m, 4 H)
HRMS (ESI) m/z calcd for C18H24N5O [M+H]+: 326.1976; Found: 326.1975.
단계 4: 6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4',5':3,4]피라졸로[1,2-a][1,2]다이아제핀-6-윰 아이오다이드(6-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-4-((4-methoxybenzyl)amino)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-pyrimido[4',5':3,4]pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-6-ium iodide)의 제조
상기 단계 3에서 수득한 N-(4-메톡시벤질)-8,9,10,11-테트라하이드로-5H,7H-피리미도[4',5':3,4]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-4-아민 (365 mg, 1.12 mmol)을 아세토나이트릴 (0.2 M)에 용해시키고, tert-부틸(2-아이오도에톡시)다이페닐실란 (1.38 g, 3.37 mmol)을 실온에서 적가하고 반응액 온도를 80℃로 가열한 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (825.3 mg, 0.91 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.33 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.35-7.44 (m, 8 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.79 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.56 (ABq, ΔδAB = 0.05, JAB = 14.6 Hz, 2 H), 4.31-4.48 (m, 2 H), 4.22 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3-98-4.06 (m, 3 H), 3.85 (dd, J = 13.4 Hz, 3.0 Hz, 1 H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.07 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 1.73-1.85 (m, 3 H), 1.59 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 0.92 (s, 9 H)
HRMS (ESI) m/z calcd for C36H46N5O2Si+ [M]+: 608.3415; Found: 608.3415.
실시예 2: 6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4',5':3,4]피라졸로[1,2-a][1,2]다이아제핀-6-윰 아이오다이드(6-(3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)propyl)-4-((4-methoxybenzyl)amino)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-pyrimido[4',5':3,4]pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-6-ium iodide)의 제조
실시예 1의 단계 1에서 단계 4까지와 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 (438.4 mg, 68%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.25 (s, 1 H), 7.61-7.34 (m, 4 H), 7.37-7.42 (m, 6 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.14 (ABq, ΔδAB = 0.03, JAB = 14.8 Hz, 2 H), 4.59 (ABq, ΔδAB = 0.02, JAB = 14.5 Hz, 2 H), 4.29-4.37 (m, 1 H), 4.22 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 14.5 Hz, 9.5 Hz, 1 H), 3.91-3.97 (m, 1 H), 3.83-3.88 (m, 1 H), 3.74-3.81 (m, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 2.03-2.08 (m, 1 H), 1.71-1.88 (m, 5 H), 1.54-1.66 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H)
HRMS (ESI) m/z calcd for C37H48N5O2Si+ [M]+: 622.3572; Found: 622.3572.
실시예 3: 6-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10,11,12-헥사하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아제신-4-아민(6-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7,8,9,10,11,12-hexahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,5]diazecin-4-amine)의 제조
6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4',5':3,4]피라졸로[1,2-a][1,2]다이아제핀-6-윰 아이오다이드 (139.0 mg, 0.19 mmol)를 에탄올 (0.05 M)에 녹인 후 NaOEt (19.4 mg, 0.29 mmol, 1.5 equiv.)과 NaBH4 (143.8 mg, 3.80 mmol, 20 equiv.)를 실온에서 적가하고 반응액 온도를 60℃로 올린 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 감압증류하고 H2O와 NaHCO3l 용액으로 반을을 종결하였다. 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (79.9 mg, 0.13 mmol, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (brs, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 6.4 Hz, 4 H), 7.32-7.41 (m, 6 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.80 (s, 5 H), 3.31 (brs ,2 H), 2.67 (brs, 4 H), 2.33 (brs, 2 H), 1.60 (brs, 6 H), 1.04 (s, 9 H)
HRMS (ESI) m/z calcd for C36H48N5O2Si [M+H]+: 610.3572; Found: 610.3572.
실시예 4: 6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-N-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아제신-4-아민(6-(3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)propyl)-N-(4-methoxybenzyl)-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydropyrimido[4,5-b][1,5]diazecin-4-amine)의 제조
실시예 2에서 얻은 화합물 (282 mg, 0.38 mmol)로부터 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 (147.1 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (brs, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 6.4 Hz, 4 H), 7.34-7.44 (m, 6 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.58 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.22 (brs, 8 H), 1.77 (quint, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.54 (brs, 6 H), 1.05 (s, 9 H)
HRMS (ESI) m/z calcd for C37H50N5O2Si [M+H]+: 624.3729; Found: 624.3728.
실시예 5: 11-벤질-6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-N-(4-메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민(11-benzyl-6-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,5]diazonin-4-amine)의 제조
6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-N-(4-메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민 (435.0 mg, 0.73 mmol)을 아세토나이트릴 (0.05 M)에 녹인 용액에 벤질브로마이드 (130.5 μL, 1.10 mmol, 1.51eq)를 실온에서 적하한 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 감압증류하고 H2O와 NaHCO3 용액으로 반응을 종결하였다. 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (420.6 mg, 0.61 mmol, 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 4 H), 7.30-7.43 (m, 11 H), 7.22 (brs, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.70-3.73 (m, 4 H), 3.47 (brs, 2 H), 2.69-2.72 (m, 4 H), 1.48 (brs, 4 H), 1.03 (s, 9 H)
HRMS (ESI) m/z calcd for C42H52N5O2Si [M+H]+: 686.3885; Found: 686.3884.
실시예 6: 11-벤질-6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-N-(4-메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민(11-benzyl-6-(3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)propyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,5]diazonin-4-amine)의 제조
6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-N-(4-메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민 (403.0 mg, 0.66 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (401.6 mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 4 H), 7.30-7.43 (m, 11 H), 7.22 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.58-3.60 (m, 4 H), 3.46 (brs, 2 H), 2.67 (brs, 2 H), 2.61(t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.641 (quint, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.48 (brs, 4 H), 1.03 (s, 9 H)
HRMS (ESI) m/z calcd for C43H54N5O2Si [M+H]+: 700.4042; Found: 700.4041.
실시예 7: 12-벤질-6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-N-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아제신-4-아민(12-benzyl-6-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-N-(4-methoxybenzyl)-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydropyrimido[4,5-b][1,5]diazecin-4-amine)의 제조
실시예 3에서 수득한 화합물 (128.0 mg, 0.21 mmol)로부터 실시예 5와 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 (49.0 mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 4 H), 7.20-7.44 (m, 12 H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.52 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 3.77-3.85 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.97 (brs, 2 H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.58-1.61 (m, 2 H), 1.50 (brs, 2 H), 1.18-1.19 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H)
HRMS (ESI) m/z calcd for C43H54N5O2Si [M+H]+: 700.4042; Found: 700.4041.
실시예 8: 12-벤질-6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-N-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아제신-4-아민(12-benzyl-6-(3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)propyl)-N-(4-methoxybenzyl)-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydropyrimido[4,5-b][1,5]diazecin-4-amine)의 제조
실시예 4에서 수득한 화합물 (314.9 mg, 0.50 mmol)로부터 실시예 5와 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 (246.5 mg, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 4 H), 7.21-7.44 (m, 12 H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.96 (brs, 2 H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.41 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.59-1.68 (m, 4 H), 1.51 (brs, 2 H), 1.20 (brs, 2 H), 1.04 (s, 9 H)
HRMS (ESI) m/z calcd for C44H56N5O2Si [M+H]+: 714.4198; Found: 714.4197.
실시예 9: 8,9-다이벤질옥시-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a]피리다진-4-아민(8,9-dibenzyloxy-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7,8,9,10-tetrahydro-5H-pyrimido[1,2]pyrazolo[4,5-a]pyridazin-4-amine)의 제조
단계 1: 다이tert-부틸 3,6-다이하이드로피리다진-1,2-다이카르복실레이트(ditert-butyl 3,6-dihydropyridazine-1,2-dicarboxylate)의 제조
다이-tert-부틸 하이드라조다이카르복실레이트(di-tert-butyl hydrazodicarboxylate)(10 g, 43.1 mmol)를 톨루엔/50% aq. NaOH=2:1 solution (0.2 M)에 녹인 후 테트라에틸암모늄 브로마이드 (TEAB)(1.36 g, 6.46 mmol, 0.15 equiv.) 과 (Z)-1,4-다이클로로부트-2-엔((Z)-1,4-dichlorobut-2-ene)(5.20 mL, 49.5 mmol, 1.15 equiv.)을 실온에서 적가하였다. 반응 온도를 100℃로 올린 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사는 정제 과정 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 다이tert-부틸 4,5-다이하이드록시헥사하이드로피리다진-1,2-다이카르복실레이트(ditert-butyl 4,5-dihydroxyhexahydropyridazine-1,2-dicarboxylate)의 제조
다이tert-부틸 3,6-다이하이드로피리다진-1,2-다이카르복실레이트(ditert-butyl 3,6-dihydropyridazine-1,2-dicarboxylate)(12.2 g, 43.1 mmol)를 t-BuOH:H2O=1:1 solution (0.2 M)에 녹인 후 AD-mix-α(Sigma-Aldrich)(60.3 g, 43.1 mmol)를 실온에서 적가한 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사는 정제 과정 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 다이tert-부틸 4,5-다이벤질옥시헥사하이드로피리다진-1,2-다이카르복실레이트(ditert-butyl 4,5-dibenzyloxyhexahydropyridazine-1,2-dicarboxylate)의 제조
다이tert-부틸 4,5-다이하이드록시헥사하이드로피리다진-1,2-다이카르복실레이트(ditert-butyl 4,5-dihydroxyhexahydropyridazine-1,2-dicarboxylate) (13.71 g, 43.05 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (THF, 0.1 M)에 녹인 후 NaH (4.31 g, 107.6 mmol, 60% purity)와 벤질브로마이드 (12.8 mL, 107.6 mmol)를 실온에서 적가한 후, Ar 조건에서 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 다이클로로메탄 (dichloromethane)을 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (16.9 g, 33.9 mmol, 79%)을 얻었다.
단계 4: 4,5-다이벤질옥시헥사하이드로피리다진;2,2,2-트리플루오로아세트산(4,5-dibenzyloxyhexahydropyridazine;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
다이tert-부틸 4,5-다이벤질옥시헥사하이드로피리다진-1,2-다이카르복실레이트(ditert-butyl 4,5-dibenzyloxyhexahydropyridazine-1,2-dicarboxylate)(4.00 g, 8.02 mmol)를 다이클로로메탄 (DCM, 0.1 M)에 녹인 후 트리플루오로아세트산 (TFA)(8.02 mL)을 적가하고 반응 혼합물은 실온에서 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 감압 건조하였다. 얻어진 잔사는 정제 과정 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 5: 8,9-다이벤질옥시-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a]피리다진-4-아민(8,9-dibenzyloxy-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7,8,9,10-tetrahydro-5H-pyrimido[1,2]pyrazolo[4,5-a]pyridazin-4-amine)의 제조
4,5-다이벤질옥시헥사하이드로피리다진;2,2,2-트리플루오로아세트산(4,5-dibenzyloxyhexahydropyridazine;2,2,2-trifluoroacetic acid)(4.22 g, 8.02 mmol)을 에탄올 (0.1 M)에 녹인 후 4-클로로-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리미딘-5-카르발데히드 (1.86 g, 6.68 mmol)와 TEA (4.66 mL, 33.4 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 온도를 80℃로 올린 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 중인 4-클로로-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리미딘-5-카르발데히드의 사라짐을 확인한 후 반응액을 실온으로 낮추어 NaBH4 (758.5 mg, 20.1 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.40 g, 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1 H), 7.28-7.36 (m, 10 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.53-4.61 (m, 6 H), 3.92 (brs, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (brs, 2 H), 3.12 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.76 (d, J = 9.2 Hz, 1 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C31H33N5O3 [M+H]+: 524.3; Found: 524.4.
실시예 10: 8,9-다이벤질옥시-6-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-6-아이오도-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a]피리다진-4-아민(8,9-dibenzyloxy-6-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-6-iodo-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7,8,9,10-tetrahydro-5H-pyrimido[1,2]pyrazolo[4,5-a]pyridazin-4-amine)의 제조
8,9-다이벤질옥시-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a]피리다진-4-아민 (1.28 g, 2.45 mmol)을 아세토나이트릴 (0.19 M)에 용해시키고, tert-부틸(2-아이오도에톡시)다이페닐실란 (3.0 g, 7.31 mmol)을 실온에서 적가하고 반응액 온도를 80℃로 가열한 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (944.3 mg, 1.01 mmol, 41%)을 얻었다.
LRMS (ESI) m/z calcd for C49H56N5O4Si+ [M]: 806.4; Found: 806.6.
실시예 11: 8,9-다이벤질옥시-6-[3-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-6-아이오도-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a]피리다진-4-아민(8,9-dibenzyloxy-6-[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-6-iodo-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7,8,9,10-tetrahydro-5H-pyrimido[1,2]pyrazolo[4,5-a]pyridazin-4-amine)의 제조
실시예 9에서 수득한 화합물 (1.12 g, 2.13mmol)로부터 실시예 2와 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 (1.15 g, 57%)을 얻었다.
LRMS (ESI) m/z calcd for C50H58N5O4Si+ [M]: 820.4; Found: 820.6.
실시예 12: 벤질 4-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-7,8,10,11-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a][1,2,5]트리아제핀-9-카르복실레이트(benzyl 4-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-7,8,10,11-tetrahydro-5H-pyrimido[1,2]pyrazolo[4,5-a][1,2,5]triazepine-9-carboxylate)의 제조
단계 1: 벤질 N,N-비스(2-클로로에틸)카바메이트(benzyl N,N-bis(2-chloroethyl)carbamate)의 제조
N,2-다이클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민(N,2-dichloro-N-(2-chloroethyl)ethanamine)(5.12 g, 28.7 mmol)을 아세톤/H2O=1:1 solution (0.24 M)에 녹인 후 Na2CO3 (6.69 g, 63.1 mmol)와 벤질 카보노클로리데이트(benzyl carbonochloridate)(4.89 mL, 34.4 mmol)를 0℃에서 적가한 후 실온에서 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.92 g, 17.8 mmol, 62%)을 얻었다.
단계 2: 5-벤질 1,2-다이tert-부틸 1,2,5-트리제판-1,2,5-트리카르복실레이트(5-benzyl 1,2-ditert-butyl 1,2,5-triazepane-1,2,5-tricarboxylate)의 제조
Tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)카바메이트(tert-butyl N-(tert-butoxycarbonylamino)carbamate)(183.5 mg, 0.79 mmol)를 톨루엔/50% aq. NaOH=2:1 용액 (0.33 M)에 녹인 후 테트라에틸암모늄 브로마이드(TEAB)(24.9 mg, 0.12 mmol, 0.15 equiv.)와 벤질 N,N-비스(2-클로로에틸)카바메이트(benzyl N,N-bis(2-chloroethyl)carbamate)를 실온에서 적가하였다. 반응 온도를 100℃로 올린 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (180.5 mg, 0.41 mmol, 52%)을 얻었다.
단계 3: 벤질 1,2,5-트리아제판-5-카르복실레이트;2,2,2-트리플루오로아세트산(benzyl 1,2,5-triazepane-5-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
5-벤질 1,2-다이tert-부틸 1,2,5-트리아제판-1,2,5-트리카르복실레이트(5-benzyl 1,2-ditert-butyl 1,2,5-triazepane-1,2,5-tricarboxylate)(1.89 g, 4.35 mmol)를 다이클로로메탄(DCM, 0.1 M)에 녹인 후 트리플루오로아세트산(TFA)(3.92 mL)을 적가하고 반응 혼합물은 실온에서 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 감압 건조하였다. 얻어진 잔사는 정제 과정 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 벤질 4-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-7,8,10,11-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a][1,2,5]트리아제핀-9-카르복실레이트(benzyl-4-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-7,8,10,11-tetrahydro-5H-pyrimido[1,2]pyrazolo[4,5-a][1,2,5]triazepine-9-carboxylate)의 제조
벤질 1,2,5-트리아제판-5-카르복실레이트;2,2,2-트리플루오로아세트산(benzyl 1,2,5-triazepane-5-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid)(231.8 mg, 0.54 mmol)을 에탄올 (0.1 M)에 녹인 후 4-클로로-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리미딘-5-카르발데히드(4-chloro-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]pyrimidine-5-carbaldehyde)(100 mg, 0.36 mmol)와 TEA (0.25 mL, 1.80 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 온도를 80℃로 올린 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 중인 4-클로로-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리미딘-5-카르발데히드의 사라짐을 확인한 후 반응액을 실온으로 낮추고 NaBH4 (27.2 mg, 0.72 mmol)을 반응 혼합물에 적가한 다음 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (72.4 mg, 0.16 mmol, 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.40-7.28 (m, 5 H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.14 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.56 (p, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.11 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.65 (dt, J = 18.9, 4.5 Hz, 6 H), 3.00 (dt, J = 18.7, 5.4 Hz, 2 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C25H28N6O3 [M+H]+: 461.2; Found: 461.2
실시예 13: N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,10,11-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a][1,4,5]옥사다이아제핀-4-아민(N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7,8,10,11-tetrahydro-5H-pyrimido[1,2]pyrazolo[4,5-a][1,4,5]oxadiazepin-4-amine)의 제조
단계 1: 다이tert-부틸 1,4,5-옥사다이아제판-4,5-다이카르복실레이트(ditert-butyl 1,4,5-oxadiazepane-4,5-dicarboxylate)의 제조
Tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)카바메이트(tert-butyl N-(tert-butoxycarbonylamino)carbamate)(2.0858 g, 8.98 mmol)를 톨루엔/50% aq. NaOH=2:1 용액 (0.33 M)에 녹인 후 테트라에틸암모늄 브로마이드(TEAB)(283.07 mg, 1.35 mmol, 0.15 equiv.)와 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane) (1.68 mL, 13.5 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 온도를 100℃로 올린 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.5641 mg, mmol, 52%)을 얻었다.
단계 2: 1,4,5-옥사다이아제판;2,2,2-트리플루오로아세트산(1,4,5-oxadiazepane;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
다이tert-부틸 1,4,5-옥사다이아제판-4,5-다이카르복실레이트 (1.21 g, 3.99 mmol)를 다이클로로메탄 (DCM, 0.1 M)에 녹인 후 트리플루오로아세트산(TFA)(4.0 mL)을 적가하고 반응 혼합물은 실온에서 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 감압 건조하였다. 얻어진 잔사는 정제 과정 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,10,11-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a][1,4,5]옥사다이아제핀-4-아민(N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7,8,10,11-tetrahydro-5H-pyrimido[1,2]pyrazolo[4,5-a][1,4,5]oxadiazepin-4-amine)의 제조
1,4,5-옥사다이아제판;2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.32 g, 4.00 mmol)을 에탄올 (0.1 M)에 녹인 후 4-클로로-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리미딘-5-카르발데히드(4-chloro-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]pyrimidine-5-carbaldehyde)(1.01 g, 3.63 mmol)와 TEA (2.53 mL, 18.2 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 온도를 80℃로 올린 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 중인 4-클로로-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리미딘-5-카르발데히드의 사라짐을 확인한 후 반응액을 실온으로 낮추어 NaBH4 (412.5 mg, 10.9 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (610.3 mg, 1.186 mmol, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 6.882 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.47 (brs, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.87 (dd, J = 5.8 Hz, 3.6 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.68 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.06 (dd, J = 5.8 Hz, 3.6 Hz, 2 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C17H21N5O2 [M+H]+: 328.2; Found: 328.1.
실시예 14: N-아이소부틸-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민(N-isobutyl-1,3,5,9-tetrazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-2(7),3,5-trien-6-amine)의 제조
4-클로로-6-(아이소부틸아미노)피리미디-5-카복스알데하이드(4-chloro-6-(isobutylamino)pyrimidine-5-carboxaldehyde)(1.62 g, 7.60 mmol)을 에탄올 (0.1 M)에 용해시키고, 실시예 1의 단계 2에서 수득한 화합물 (2.99 g, 9.12 mmol)과 트리에틸아민 (5.31 mL, 38.0 mmol)을 실온에서 적가하고 반응액 온도를 80℃로 가열한 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 중의 4-클로로-6-(아이소부틸아미노)피리미디-5-카복스알데하이드의 사라짐을 확인한 후 반응액을 실온으로 낮추어 NaBH4 (0.86 g, 37.8 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.01 g, 3.86 mmol, 51%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 3.8 Hz,3H), 1.76 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C14H23N5 [M+H]+: 262.2; Found: 262.1.
실시예 15: [2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-아이소부틸-1,3,5-트리아자-9-아조니아트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;아이오다이드([2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-N-isobutyl-1,3,5-triaza-9-azoniatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-2(7),3,5-trien-6-amine;iodide)의 제조
N-아이소부틸-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민(N-isobutyl-1,3,5,9-tetrazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-2(7),3,5-trien-6-amine)(494.8 mg, 1.89 mmol)으로부터 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물 (817.1 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1 H), 7.60-7.34 (m, 10 H), 6.06 (s, 1 H), 5.97 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 4.78-4.70 (m, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.43-4.04 (m, 3 H), 3.98-3.91 (m, 1 H), 3.76 (t, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.47-3.36 (m, 1 H), 3.27 (t, 1 H), 2.77 (s, 1 H), 2.19-2.06 (m, 2 H), 2.01-1.77 (m, 3 H), 1.70-1.59 (m, 3 H), 1.01 (d, J = 5.6 Hz, 9 H), 0.93 (d, J = 3.8 Hz, 6 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C32H46N5OSi+ [M]: 544.4; Found: 544.3.
실시예 16: 9-[3-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시프로필]-N-아이소부틸-1,3,5-트리아자-9-아조니아트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;아이오다이드(9-[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypropyl]-N-isobutyl-1,3,5-triaza-9-azoniatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-2(7),3,5-trien-6-amine;iodide)의 제조
N-아이소부틸-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민(N-isobutyl-1,3,5,9-tetrazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-2(7),3,5-trien-6-amine)(494.75 mg, 1.89 mmol)로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (203 mg, 16%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, 1 H), 7.64-7.59 (m, 4 H), 7.45-7.37 (m, 6 H), 6.37 (s, 1 H), 5.57 (q, J = 14.9 Hz, 2 H), 4.67 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.12-4.06 (m, 1 H), 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.73-3.59 (m, 2 H), 3.35-3.26 (m, 3 H), 2.22-2.13 (m, 1 H), 1.77 (d, J = 32.3 Hz, 8 H), 1.06 (s, 9 H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C33H48N5OSi+ [M]: 558.4; Found: 558.3.
실시예 17: N-페닐-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민(N-phenyl-1,3,5,9-tetrazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-6-amine)의 제조
단계 1: 다이tert-부틸 헥사하이드로피리다진-1,2-다이카르복실레이트(ditert-butyl hexahydropyridazine-1,2-dicarboxylate)의 제조
다이-tert-부틸 하이드라조다이카르복실레이트(di-tert-butyl hydrazodicarboxylate)(4.0 g, 17.2 mmol)를 톨루엔/50% aq. NaOH=2:1 용액 (0.1 M)에 녹인 후 테트라암모늄 브로마이드(TEAB)(542.9 mg, 2.58 mmol, 0.15 equiv.)와 1,4-다이브로모부탄 (3.10 mL, 25.8 mmol, 1.5 equiv.)을 실온에서 적가하였다. 반응 온도를 100℃로 올린 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.29 g, 15.0 mmol, 87%)을 얻었다.
단계 2: 헥사하이드로피리다진;2,2,2-트리플루오로아세트산(hexahydropyridazine;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
상기 단계 1에서 수득한 화합물 (4.29 g, 15.0 mmol)을 다이클로로메탄 (DCM)(0.1 M)에 녹인 후 트리플루오로아세트산(TFA)(14.0 mL)를 적가하고 반응 혼합물은 실온에서 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 후 감압 건조하였다. 얻어진 잔사는 정제 과정 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: N-페닐-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민(N-phenyl-1,3,5,9-tetrazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-6-amine)의 제조
4-아닐리노-6-클로로-피리미딘-5-카르발데히드(4-anilino-6-chloro-pyrimidine-5-carbaldehyde)(465.7 mg, 1.99 mmol)를 에탄올 (0.1 M)에 용해시키고, 헥사하이드로피리다진;2,2,2-트리플루오로아세트산(hexahydropyridazine;2,2,2-trifluoroacetic acid)(751.4 mg, 2.39 mmol)과 트리에틸아민 (1.39 mL, 9.96 mmol)을 실온에서 적가하고 반응액 온도를 80℃로 가열한 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 중의 4-아닐리노-6-클로로-피리미딘-5-카르발데히드의 사라짐을 확인한 후 반응액을 실온으로 낮추어 NaBH4 (0.86 g, 37.8 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (532.8 mg, 1.50 mmol, 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 3 H), 3.51 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 1.73 (p, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.66-1.51 (m, 3 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C15H17N5 [M+H]+: 268.2; Found: 268.1.
실시예 18: N-페닐-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민N-phenyl-1,3,5,9-tetrazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-2(7),3,5-trien-6-amine)의 제조
다이아제판;2,2,2-트리플루오로아세트산(diazepane;2,2,2-trifluoroacetic acid)(784.91 mg, 2.39 mmol)으로부터 실시예 17의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (191.0 mg, 0.68 mmol, 34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, 1 H), 7.64-7.59 (m, 4 H), 7.45-7.37 (m, 6 H), 6.37 (s, 1 H), 5.57 (q, J = 14.9 Hz, 2 H), 4.67 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.12-4.06 (m, 1 H), 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.73-3.59 (m, 2 H), 3.35-3.26 (m, 3 H), 2.22-2.13 (m, 1 H), 1.77 (d, J = 32.3 Hz, 8 H), 1.06 (s, 9 H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C16H19N5 [M+H]+: 282.2; Found: 282.1.
실시예 19: 9-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-페닐-1,3,5-트리아자-9-아조니아트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;아이오다이드(9-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-N-phenyl-1,3,5-triaza-9-azoniatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-6-amine;iodide)의 제조
N-페닐-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민(N-phenyl-1,3,5,9-tetrazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-6-amine)(183.4 mg, 0.69 mmol)으로부터 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물 (178.3 mg, 0.26 mmol, 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.63-7.55 (m, 4 H), 7.47-7.37 (m, 6 H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 4.37-4.25 (m, 3 H), 4.20-4.14 (m, 2 H), 4.10-4.06 (m, 1 H), 3.75 (td, J = 13.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.30-3.22 (m, 1 H), 1.94-1.88 (m, 2 H), 1.71-1.53 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C33H40N5OSi+ [M]: 550.3; Found: 550.3.
실시예 20: 9-[3-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시프로필]-N-페닐-1,3,5-트리아자-9-아조니아트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;아이오다이드(9-[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypropyl]-N-phenyl-1,3,5-triaza-9-azoniatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-6-amine;iodide)의 제조
N-페닐-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민(N-phenyl-1,3,5,9-tetrazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-6-amine)(183.4 mg, 0.69 mmol)으로부터 실시예 2와 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 (60.0 mg, 0.87 mmol, 13%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.66-7.60 (m, 4 H), 7.49-7.35 (m, 6 H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 4.35-4.28 (m, 1 H), 4.10 (ddt, J = 18.9, 13.3, 7.3 Hz, 2 H), 3.96-3.82 (m, 3 H), 3.75 (td, J = 13.4, 3.4 Hz, 1 H), 3.32 (td, 1 H), 2.14-2.07 (m, 2 H), 2.05-1.89 (m, 2 H), 1.68-1.54 (m, 2 H), 1.10 (s, 9 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C34H42N5OSi+ [M]: 564.3; Found: 564.3.
실시예 21: 6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라졸로[1',2':1,2]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-윰(6-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-4-((4-methoxybenzyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazolo[1',2':1,2]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-ium)의 제조
단계 1: 다이tert-부틸 피라졸리딘-1,2-다이카르복실레이트(ditert-butyl pyrazolidine-1,2-dicarboxylate)의 제조
다이-tert-부틸 하이드라조다이카르복실레이트(di-tert-butyl hydrazodicarboxylate)(5.0 g, 21.6 mmol)를 톨루엔/50% aq. NaOH=2:1 용액 (0.09 M)에 녹인 후 테트라에틸암모늄 브로마이드(TEAB)(681.7 mg, 3.24 mmol, 0.15 equiv.) 과 1,3-다이브로모프로판 (2.87 mL, 28.1 mmol, 1.3 equiv.)을 실온에서 적가하였다. 반응 온도를 100℃로 올린 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaCl 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.44 g, 20.0 mmol, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (brs, 2 H), 3.22 (q, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.01 (p, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.48 (s, 18 H)
단계 2: 피라졸리딘;2,2,2-트리플루오로아세트산(pyrazolidine;2,2,2-trifluoroacetic acid)의 제조
상기 단계 1에서 수득한 화합물 (2.16 g, 15.0 mmol)을 다이클로로메탄(DCM) (0.05 M)에 녹인 후 트리플루오로아세트산(TFA)(3.0 mL)을 적가하고 반응 혼합물은 실온에서 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응이 종료됨을 확인한 후 후 감압 건조하였다. 얻어진 잔사는 정제 과정 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: N-(4-메톡시벤질)-8,9-다이하이드로-5H,7H-피라졸로[1',2':1,2]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(N-(4-methoxybenzyl)-8,9-dihydro-5H,7H-pyrazolo[1',2':1,2]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)의 제조
4-클로로-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리미딘-5-카르발데히드(4-chloro-6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]pyrimidine-5-carbaldehyde)(449.5 mg, 1.62 mmol)를 에탄올 (0.1 M)에 용해시키고, 피라졸리딘;2,2,2-트리플루오로아세트산(pyrazolidine;2,2,2-trifluoroacetic acid)(728.8 mg, 2.43 mmol)과 트리에틸아민 (1.13 mL, 8.09 mmol)을 실온에서 적가하고 반응액 온도를 80℃로 가열한 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 중의 4-클로로-6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]피리미딘-5-카르발데히드의 사라짐을 확인한 후 반응액을 실온으로 낮추어 NaBH4 (183.7 mg, 4.86 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 H2O와 포화 aq. NaHCO3 용액, 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (310.6 mg, 1.04 mmol, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, acetone-d6) δ 8.13 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.43 (brs., 1 H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.03 (brs, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.01 (brs, 4 H), 1.97 (brs, 2 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C16H19N5O [M+H]+: 298.2; Found: 298.1.
단계 4: 6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라졸로[1',2':1,2]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-윰(6-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-4-((4-methoxybenzyl)amino)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazolo[1',2':1,2]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-ium)의 제조
N-(4-메톡시벤질)-8,9-다이하이드로-5H,7H-피라졸로[1',2':1,2]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(N-(4-methoxybenzyl)-8,9-dihydro-5H,7H-pyrazolo[1',2':1,2]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(371.1 mg, 1.25 mmol)을 아세토나이트릴 (0.19 M)에 용해시키고, tert-부틸(2-아이오도에톡시)다이페닐실란(tert-butyl(2-iodoethoxy)diphenylsilane)(1.54 g, 3.74 mmol)을 실온에서 적가하고 반응액 온도를 80℃로 가열한 후 교반하였다. TLC 모니터링으로 반응 종결을 확인한 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (588.4 mg, 0.83 mmol, 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.39 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.31-7.51 (m, 6 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.63 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.26-4.37 (m, 3 H), 4.07-4.13 (m, 1 H), 3.79-3.98 (m, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.65-3.71 (m, 1 H), 2.41-2.59 (m, 2 H), 0.94 (s, 9 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C34H42N5O2Si+ [M]: 580.3; Found: 580.2.
실시예 22: 6-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아조신-4-아민(6-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7,8,9,10-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,5]diazocin-4-amine)의 제조
실시예 21에서 수득한 화합물 (280 mg, 0.40 mmol)로부터 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 (141.4 mg, 0.24 mmol, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 4 H), 7.33-7.43 (m, 6 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.42 (brs, 1 H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.58 (brs, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.23 (brs, 2 H), 1.85 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.02 (s, 9 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C34H43N5O2Si [M+H]+: 582.3; Found: 582.4.
실시예 23: 6-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-페닐-5,7,8,9,10,11-헥사하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민(6-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-N-phenyl-5,7,8,9,10,11-hexahydropyrimido[4,5-b][1,5]diazonin-4-amine)의 제조
실시예 19에서 수득한 화합물 (40 mg, 59.0 μmol)로부터 실시예 3과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 (4.09 mg, 7.41 μmol, 13%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.68 (d, 4 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 6 H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 2.06-1.98 (m, 2 H), 1.65 (s, 2 H), 1.57 (s, 2 H), 1.08 (s, 9 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C33H41N5OSi [M+H]+: 552.3; Found: 552.4.
실시예 24: 6-[3-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시프로필]-N-페닐-5,7,8,9,10,11-헥사하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민(6-[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypropyl]-N-phenyl-5,7,8,9,10,11-hexahydropyrimido[4,5-b][1,5]diazonin-4-amine)의 제조
실시예 17에서 수득한 화합물 (43.0 mg, 62.2 μmol)로부터 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물 (5.55 mg, 9.81 μmol, 16%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.67 (d, 4 H), 7.47-7.35 (m, 8 H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 2.05-1.99 (m, 2 H), 1.85-1.76 (m, 2 H), 1.62 (s, 2 H), 1.54 (s, 2 H), 1.07 (s, 9 H)
LRMS (ESI) m/z calcd for C34H43N5OSi [M+H]+: 566.3; Found: 566.5
실험예: 종양 성장 억제 효과 확인
HeLa 세포주 (자궁경부암 세포주)를 이용한 WST 평가계에서 실시예의 화합물의 세포 성장 억제 효과를 평가하였다.
HeLa 세포주 (인간 자궁경부암 세포주)를 96-well plate에 seeding하였다. 24시간이 지난 후, 검체를 10 μM 농도로 24시간 동안 처리하였다. 각각의 well로부터 배지를 흡인시키고, 10% FBS, 1% 항생제-항진균제를 포함하는 DMEM 100 μL를 즉시 채워주었다. 10 μL의 Ez-cytox WST assay reagent를 각각의 well에 처리하고, plate는 5% CO2 인큐베이터에서 37℃의 습한 조건으로 control well의 450 nm 흡광도가 1에 도달할 때까지 배양하였다. 바탕값은 10% FBS, 1% 항생제-항진균제를 포함하는 DMEM만 처리된 well로부터 얻었다. 모든 실험은 적어도 3번 독립적으로 시행하여 측정하였다.
측정된 시험물질 투여군의 세포 성장 억제율은 control 군과 비교하여 계산하였다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
A 환은 포화된 카보사이클 또는 포화된 헤테로사이클을 나타내고;
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-알킬을 나타내며;
R2는 수소 또는 알킬을 나타내고;
R3는 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시(-COOH), 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오(alkylthio), 할로알킬티오, 설포닉(-SO3H), 알킬에스터 또는 알킬아마이드를 나타내며;
R4는 존재하지 않거나, 또는 -(CH2)m-O-L 또는 -(CH2)m-L을 나타내고, 여기에서 m은 0 내지 5의 정수이며; L은 수소, 알킬, 실릴(silyl), 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R5는 하이드록시, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아르알킬, 아르알콕시 또는 아르알킬옥시카르보닐을 나타내며;
n은 0 내지 2의 정수이고;
여기에서 상기 알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 실릴은 하이드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알콕시카르보닐 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. - 제1항에 있어서,
A 환은 포화된 C3-C10 카보사이클 또는 포화된 3 내지 10원 헤테로사이클을 나타내고;
R1은 수소, C1-C7 알킬, 할로-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, 할로-C1-C7 알킬카르보닐, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-C1-C7 알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-C7 알킬을 나타내며;
R2는 수소 또는 C1-C7 알킬을 나타내고;
R3는 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, C1-C7 알킬, C1-C7 알킬아미노, 할로-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬티오, 할로-C1-C7 알킬티오, 설포닉, C1-C7 알킬에스터 또는 C1-C7 알킬아마이드를 나타내며;
R4는 존재하지 않거나, 또는 -(CH2)m-O-L 또는 -(CH2)m-L을 나타내고, 여기에서 m은 0 내지 5의 정수이며; L은 수소, C1-C7 알킬, 실릴, C6-C10 아릴 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 나타내고;
R5는 하이드록시, 할로, C1-C7 알킬, 할로-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알콕시, C6-C10 아릴-C1-C7 알킬, C6-C10 아릴-C1-C7 알콕시 또는 C6-C10 아릴-C1-C7 알킬옥시카르보닐을 나타내며;
n은 0 내지 2의 정수이고;
여기에서 상기 알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 실릴은 하이드록시, 할로, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시카르보닐 및 C6-C10 아릴로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며;
상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 다음의 화합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체:
6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4',5':3,4]피라졸로[1,2-a][1,2]다이아제핀-6-윰 아이오다이드;
6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4',5':3,4]피라졸로[1,2-a][1,2]다이아제핀-6-윰 아이오다이드;
6-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10,11,12-헥사하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아제신-4-아민;
6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-N-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아제신-4-아민;
11-벤질-6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-N-(4-메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민;
11-벤질-6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-N-(4-메톡시벤질)-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민;
12-벤질-6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-N-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아제신-4-아민;
12-벤질-6-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로필)-N-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아제신-4-아민;
8,9-다이벤질옥시-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a]피리다진-4-아민;
8,9-다이벤질옥시-6-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-6-아이오도-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a]피리다진-4-아민;
8,9-다이벤질옥시-6-[3-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-6-아이오도-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a]피리다진-4-아민;
벤질 4-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-7,8,10,11-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a][1,2,5]트리아제핀-9-카르복실레이트;
N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,10,11-테트라하이드로-5H-피리미도[1,2]피라졸로[4,5-a][1,4,5]옥사다이아제핀-4-아민;
N-아이소부틸-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;
[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-아이소부틸-1,3,5-트리아자-9-아조니아트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;아이오다이드;
9-[3-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시프로필]-N-아이소부틸-1,3,5-트리아자-9-아조니아트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;아이오다이드;
N-페닐-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;
N-페닐-1,3,5,9-테트라자트리사이클로[7.5.0.02,7]테트라데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;
9-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-페닐-1,3,5-트리아자-9-아조니아트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;아이오다이드;
9-[3-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시프로필]-N-페닐-1,3,5-트리아자-9-아조니아트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-아민;아이오다이드;
6-(2-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)에틸)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피라졸로[1',2':1,2]피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-윰;
6-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-7,8,9,10-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,5]다이아조신-4-아민;
6-[2-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시에틸]-N-페닐-5,7,8,9,10,11-헥사하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민; 및
6-[3-[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시프로필]-N-페닐-5,7,8,9,10,11-헥사하이드로피리미도[4,5-b][1,5]다이아조닌-4-아민. - 활성성분으로서 치료학적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 암 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 암 질환이 대장암, 피부암, 흑색종, 교모세포종, 골암, 간암, 위암, 췌장암, 결장암, 직장암, 혈액암, 방광암, 신장암, 담도암, 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암 및 부갑상선암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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