KR20230140740A - 3차원 전극 기반 미세유체 측정장치 및 그 제조방법 - Google Patents

3차원 전극 기반 미세유체 측정장치 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

3차원 전극 기반 미세유체 검출장치는, 사각형 기판 상에 일정 높이와 폭을 가지며, V형의 절곡된 형상으로 일측 끝단에 제1 전극단자가 형성된 제1전극; 상기 제1전극과 검출채널폭의 간격을 가지고 절곡된 꼭지점이 마주 보며 대칭으로 배치되도록, 일정 높이와 폭을 가지고 역 V형의 절곡된 형상으로 형성되며, 일측 끝단에 제2 전극단자가 형성된 제2전극; 및 상기 제1전극과 제2전극 사이에서 상기 기판 상에 가로 길이 방향에 대해 수평으로 형성되며 유체가 이동할 수 있는 유체이동채널을 포함하며, 이에 대한 제조방법은 미세유체 채널 패턴을 기반으로 한 전극형성 패턴 몰드에 의해 기판에 액체금속을 주입하여 3차원 전극을 형성하고, 상기 형성된 3차원 전극에 전극형성 패턴을 포함하는 유체이동채널 패턴에 의한 채널형성 몰드를 결합하는 공정을 포함하여 제조되며, 제1 전극 및 제2 전극의 전극 측정 부위가 측정용 미세유체와 직접 접촉할 수 있도록 유체이동채널 내에 오픈된 형태의 3차원전극을 형성한 것을 특징으로 한다.

Description

3차원 전극 기반 미세유체 측정장치 및 그 제조방법{Microfluidic detection device based 3D electrodes and fabrication method thereof}
본 발명은 3차원 전극 기반 미세유체 측정장치 및 그 제조방법에 관한 것이다.
미세유체학(microfluidics)은 수 십에서 수 백 ㎛ 크기의 채널에서 ㎕에서 fℓ까지 다양한 체적의 소량 유체를 처리하거나 조작하는 시스템에 관한 기술이다. 미세유체 기술을 사용하면, 분석에 필요한 시료의 양이 매우 적은 양이 소모되며 고분해능과 고감도로 분리 및 검출을 할 수 있다. 따라서 미세유체 기술을 활용하면 저렴한 비용, 분석에 필요한 시간 감축, 작은 샘플 용량, 멀티플렉싱 및 통합 용이성을 동반한 장점을 가진다.
화학 및 생물학에서 마이크로 칩의 유동적 기능이 향상함에 따라 적은 양의 샘플을 사용함으로써 미세유체의 고감도 검출 및 분석은 주요 요구사항으로 고려된다. 미세유체 응용 분야에서 검출 방법으로는 크게 전기적 검출과 광학 방법으로 나눠질 수 있다. 그러나 광학 방법인 경우 시스템의 복잡성과 형광 라벨링과 같은 추가적인 단계를 통하여 미세유체 검출에 사용된다(선행기술 비특허문헌1 참조).
일본 공개특허공보 JP특개2018-59929A에서는 마이크로 유체 플레이트(120) 내부의 유체 상태를 검출하는 방법으로서, 센서(100)는 제1의 평탄 전극(102)과 제2의 평탄 전극(104)을 포함한 전기 콘덴서(106)를 구비해 상기 제1의 평탄 전극(102) 및 상기 제2의 평탄 전극(104)은 공통 평면(108) 내로 한편 서로 평행으로 배치되어 상기 제1의 평탄 전극(102)과 상기 제2의 평탄 전극(104)과는 상기 유체 중 전기장(114)을 생성하도록 구성되고 있어 상기 적어도 1개의 센서(100)는 상기 전기 콘덴서(106)의 정전 용량에 따라 상기 유체의 상기 상태를 검출하도록 구성되는 2차원 전극을 사용하여 유체상태를 검출하는 기술이 소개된 바 있다.
미세유체 시스템에서 전기적 검출에 사용되는 초기 전극은 2차원 전극을 사용하였으나 채널 안의 높이에 따라 전기장의 세기가 달라 측정 오류가 크다는 점과 제조 방법이 복잡하다는 단점을 가지고 있다(선행기술 비특허문헌2 참조).
3차원 전극은 2차원 전극과 달리 수직방향으로 전기장분포가 균일하여 의도하지 않은 수직 방향으로의 세포 또는 입자의 움직임을 방지할 수 있으며, 또한 동일한 전류 강도에서 2차원 전극보다 더 큰 전류에 견딜 수 있고 열 발생이 적어 세포 및 생물학적 입자 사용시 유리하다. 이러한 3차원 전극을 형성하는 방법은 얇은 금속전극을 기판에 올린 후 구리, 금 또는 은의 후속 전착을 통해 생성하거나 금속이온 주입으로 금으로 만든 측벽 전극을 미세유체 채널에 통합하는 공정으로 제조될 수 있다. 최근 연구에서 PDMS와 전도성 입자로 구성된 복합 재료가 미세유체장치의 전극으로 사용된 바 있다. 카본 블랙, 카본 나노튜브, 실버 나노 입자, 구리 플레이크 또는 니켈 나노입자와 같은 나노입자는 포토리소그래피를 사용하여 미세유체 장치와 통합되기 전에 미리 PDMS와 혼합될 수 있다. 이 PDMS 혼합재는 압전 특징을 가지나, 벌크 입자 재료의 전도도에 비해 몇 배 낮으며 입자의 고체 농도가 증가함에 따라 전도도가 증가한다. 그러나 입자 농도가 증가함에 따라 점도가 급격히 증가하므로 혼합이 더 어려워질 수 있다
2차원 전극과 비교하여 3차원 전극은 전기장의 영향을 피할 순 있지만 스퍼터링 또는 증발 제조공법에 의한 금속 증착으로 고가의 장비가 필요하며 전극 두께에 한계가 있어 미세유체 채널에서 사용하는 초소형 마이크로미터 범위로의 설계 및 제어에 어려움이 있었다.
일본 공개특허공보 JP2018-59929A
(1) J. Schemberg, A. Grodrian, R. Romer, G. Gastrock, K. Lemke,"Online optical detection of food contaminants in microdroplets", August 2009, Engineering in Life Sciences 9(5):391 - 397, DOI:10.1002/elsc.200800127. (2) Lisen Wang, L. Flanagan, and A. P. Lee, "Side- Wall Vertical Electrodes for Lateral Field Microfluidic Applications" May 2007Journal of Microelectromechanical Systems 16(2):454 - 461, DOI:10.1109/JMEMS.2006.889530, Source: IEEE Xplore
본 발명의 목적은 미세유체의 전기적 검출을 위해 저렴한 비용으로 간단하게 제조할 수 있는 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치 제조방법은 유체이동채널 패턴을 기반으로 한 전극형성 패턴 몰드에 의해 액체금속을 주입하여 기판에 3차원 전극을 형성하고, 상기 형성된 3차원 전극에 유체이동채널 패턴 및 전극형성 패턴을 포함하는 채널형성 몰드를 결합하는 공정을 포함하여 제조하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치 제조방법은, 측정용 미세유체에 제1 전극 및 제2 전극의 전극 측정 부위가 직접 접촉할 수 있도록 유체이동채널 내의 오픈된 형태의 3차원전극을 형성한 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치는, 사각형 기판 상에 일정 높이와 폭을 가지며, 중앙에 U형의 절곡된 형상으로 일측 끝단에 제1 전극단자가 형성된 제1전극; 상기 제1전극과 검출채널폭의 간격을 가지고 절곡된 면이 서로 마주 보며 대칭으로 배치되도록, 일정 높이와 폭을 가지고 역 U형의 절곡된 형상으로 형성되며, 일측 끝단에 제2 전극단자가 형성된 제2전극; 및 상기 제1전극과 제2전극 사이에서 상기 기판 상에 가로 길이 방향에 대해 수평으로 형성되며 유체가 이동할 수 있는 유체이동채널을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면에 다르면, 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 제조방법에 있어서, a) 전극형성 PDMS몰드 및 채널형성 PDMS몰드를 제작하는 단계; - 여기서 상기 전극형성 PDMS몰드는 일정 높이와 폭을 가지며, U형의 절곡된 형상으로 일측 끝단에 제1 전극단자홈이 형성된 제1전극홈, 상기 제1전극홈과 검출채널폭의 간격을 가지고 절곡된 꼭지점이 마주 보며 대칭으로 배치되도록, 일정 높이와 폭을 가지고 역 U형의 절곡된 형상으로 형성되며, 일측 끝단에 제2 전극단자 홈이 형성된 제2전극홈; 을 포함하며, 상기 채널형성 전극형성 PDMS몰드는 상기 전극형성 PDMS몰드에 상기 제1전극홈과 제2전극홈 사이에서 가로 길이 방향에 대해 수평으로 형성되며 유체가 이동할 수 있는 유체이동채널 홈을 더 포함하는 것을 특징으로 함, b) 기판에 상기 전극형성 PDMS몰드를 부착하는 단계; c) 상기 기판에 부착된 전극형성 PDMS몰드의 제1전극 형성 홈의 일측 구멍과 제2전극 형성 홈의 일측 구멍으로 액체 금속을 주입하는 단계; d) 상기 주입된 액체 금속을 고형화하는 단계; e) 상기 기판으로부터 상기 전극형성 PDMS몰드를 제거하여 제1전극, 제1전극단자, 제2전극 및 제2전극단자를 형성하는 단계; f) 상기 기판 상에 형성된 제1전극, 제1전극단자, 제2전극 및 제2전극단자에 맞추어 채널형성 PDMS몰드를 장착하는 단계; 및 g) 상기 제1전극단자와 제2전극단자에 리드전선을 연결하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 미세유체 검출장치는 기존의 2차원 전극보다 민감도가 높으며 측정 영역 내에서 균일한 전기장 또는 자기장을 가질 수 있다. 또한, 격벽이 있는 기존의 3차원 전극 구조와 비교해 볼 때, 측정 시료와 전극이 직접적으로 맞닿는 구조로써 민감도를 크게 향상시킬 수 있는 장점을 갖는다.
또한, 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3D 전극 기반 미세유체 검출장치는 형광 반응을 하는 시약이나 fluorescent marker를 부착하는 번거로움 없이 액적의 농도에 따라 전기적 신호의 변화를 확인하여 액적 내용물 검출이 가능할 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 미세유체 검출장치의 제조방법은 종래에 시도되지 않은 공법으로써, 유체이동채널 패턴을 기반으로 한 전극형성 패턴 몰드에 의해 액체금속을 주입하여 기판에 3차원 전극을 형성하고, 상기 형성된 3차원 전극에 유체이동채널 패턴 및 전극형성 패턴을 포함하는 채널형성 몰드를 결합하는 공정을 포함하는 간단한 공정으로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 미세유체 검출장치의 제조방법에 따르면, 유체이동채널 채널과 전극 형태를 만들어내는 전극형성 몰드와 채널형성 몰드를 만든 후에는 고가의 공정이 필요없이 간단하고 경제적인 방법으로 3차원 전극이 통합된 미세유체 검출장치를 제작할 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 기반 미세유체 검출장치는 측정용 미세유체에 상기 제1 전극 및 제2 전극의 전극 측정 부위가 직접 접촉할 수 있도록 상기 유체이동채널 내의 오픈된 형태의 3차원 전극을 형성한 것을 특징으로 함으로써, 유체이동채널에 전극이 격벽에 의해 구획된 검출장치에 비해 민감도가 높아질 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 예를 도시한 것이다.
도 2는 도 1의 미세유체 검출장치의 유체 채널 내의 액적 이동을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 바람직한 제조방법의 예를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시 예에 따른 전극형성 PDMS 몰드 및 채널형성 PDMS 몰드 제작을 위한 포토마스크 디자인의 예를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시 예에 따른 전극형성 PDMS 몰드 및 채널형성 PDMS 몰드를 포함하는 마스트 몰드를 형성하는 단계를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 (a) 전극형성 PDMS 몰드 및 (b) 채널형성 PDMS 몰드의 예를 도시한 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 전극형성 PDMS몰드를 이용하여 제1전극 및 제2전극을 형성하고, 제작된 채널형성 PDMS몰드를 장착하여 미세유체 검출장치를 제조하는 공정에 대한 입면도의 예를 도시한 것이다.
도 8a 및 8b는 도 7에 대한 사시도를 도시한 것이다.
도 9는 제1, 2 전극 및 전극단자가 완성된 기판 상부에 채널형성 PDMS몰드를 장착한 상태를 도시한 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시 예에 따라 제1전극단자와 제2전극단자에 리드전선을 연결한 예를 도시한 것이다.
도 11은 본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 기반 미세유체 검출장치와 2D전극을 가지는 미세유체 검출장치의 시뮬레이션을 위한 모델의 예를 도시한 것이다.
도 12는 각 미세유체 검출장치에서 전기장 세기 시뮬레이션을 위한 평면 영역을 나타낸다.
도 13은 본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 기반 미세유체 검출장치 및 2D전극 미세유체 검출장치에서 전기장 시뮬레이션 결과를 도시한 것이다.
도 14는 본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 기반의 미세유체 검출장치와 2차원 전극을 가지는 미세유체 검출장치의 검출 영역 중앙에서의 채널 높이 방향(z축)으로 전기장 세기 그래프를 도시한 것이다.
도 15는 2D전극 미세유체 검출장치 및 본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 기반 미세유체 검출장치에서 서로 다른 농도의 마이크로비드 용액에 대한 마이크로비의 상태를 촬영한 이미지를 도시한 것이다.
도 16은 2D전극 미세유체 검출장치 및 본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 미세유체 검출장치에서 농도 변화에 따른 상대적 임피던스 변화량을 나타낸 그래프이다.
도 17은 본 발명의 일 실시 예에 따른 실험을 위해 미세유체 검출장치에 주입하기 위해 만들어진 액적의 예시를 도시한 것이다.
도 18은 본 발명의 일 실시 예에 따른 실험을 위해 다른 농도의 세포를 함유하고 있는 액적을 3D전극 기반 미세유체 검출장치의 측정부에 주입되는 사진이미지를 도시한 것이다.
도 19는 서로 다른 농도의 액적을 생성하여 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3차원 전극 기반의 미세유체 검출장치에서 액적이 제1, 2 전극 사이를 통과함에 따른 측정된 커패시턴스 변화를 도시한 것이다.
도 20은 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3차원 전극 기반의 미세유체 검출장치에서 서로 다른 농도의 액적에서 측정된 커패스턴스를 도시한 것이다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 출원에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
또한, 명세서에 기재된 "…부", "…기", "모듈", "장치" 등의 용어는 적어도 하나의 기능이나 동작을 처리하는 단위를 의미하며, 이는 하드웨어나 소프트웨어 또는 하드웨어 및 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있다.
또한, 본 발명의 실시 예의 구성요소를 설명하는 데 있어서, 제1, 제2 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성요소를 다른 구성요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다. 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 '연결', '결합' 또는 '접속'된다고 기재된 경우, 그 구성요소는 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결, 결합 또는 접속될 수 있지만, 그 구성요소와 그 다른 구성요소 사이에 또 다른 구성요소가 '연결', '결합' 또는 '접속'될 수도 있다고 이해되어야 할 것이다.
이하 본 발명의 구현에 따른 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치 및 그 제조방법에 대해 상세하게 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 예를 도시한 것이다.
도 2는 도 1의 미세유체 검출장치의 유체 채널 내의 액적 이동을 나타낸 것이다.
도 1, 2를 참조하면, 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치는 사각형 기판(10) 상에 U형의 절곡된 형상으로 일측 끝단에 제1 전극단자가 형성된 제1전극(110), 상기 제1전극(110)과 검출채널폭의 간격을 가지고 절곡된 면이 마주보며 대칭으로 배치되도록, 역 U형의 절곡된 형상으로 형성되며, 일측 끝단에 제2 전극단자가 형성된 제2전극(120) 및 상기 제1전극(110)과 제2전극(120) 사이에서 기판(10) 상에 길이 방향에 대해 수평으로 형성되며 유체가 이동할 수 있는 유체이동채널(200)을 포함한다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 상기 검출채널폭의 바람직한 간격은 100㎛이며, 상기 제1, 2 전극단자는 원통형으로 형성된 것을 특징으로 한다.
상기 간격은 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 바람직한 예를 나타낸 것으로써, 적용될 미세유체 및 미세유체 검출장치의 용도에 따라 상기 예에 국한되지 않고 다양한 크기로 가감될 수 있다.
상기 유체이동채널(200)은 일측에 유체가 인입되는 유체 도입부(211) 및 타측에 유체가 인출되는 유체 배출부(230)가 형성된다.
또한, 상기 유체이동채널(200)은 상기 유체 도입부(211)로부터 제1채널폭으로 형성된 제1채널부(221), 상기 제1채널부(221)에 이어서 제1채널폭 보다 적은 크기의 제2채널폭으로 형성된 제2채널부(222), 상기 제2채널부(222)에 이어서 상기 제2채널폭 보다 적은 크기의 제3채널폭으로 상기 제1전극(110)과 제2전극(120)의 절곡면 사이에 위치되는 구간이 포함되도록 형성된 검출채널부(223) 및 상기 검출채널부(222)에 이어서 상기 제3채널폭보다 큰 크기의 제2채널폭으로 형성되어 상기 유체 배출부(230)까지 연결된 제4채널부(224) 를 포함한다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 상기 제3채널폭은 상기 검출채널폭과 동일하다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 상기 유체이동채널(20)은 단면이 사각형으로 형성되며, 상기 제1채널폭은 가로 및 세로 500㎛이며, 제2채널폭은 가로 및 세로 150㎛ 및 상기 제3채널폭은 가로 및 세로 100㎛인 것을 특징으로 한다.
상기 채널폭들은 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 바람직한 예를 나타낸 것으로써, 적용될 미세유체 및 미세유체 검출장치의 용도에 따라 상기 예에 국한되지 않고 다양한 크기로 가감될 수 있다.
또한, 상기 일 실시 예에서는 상기 유체이동채널이 정사각형 형태로 예시되었으나, 다른 실시 예에서 상기 유체이동채널(20)의 단면은 직사각형, 다각형 또는 원통형으로 형성할 수도 있다.
또한, 상기 제2채널부(222)는 유체의 액적의 이동을 돕는 오일을 주입하기 위한 오일 도입부(212)와 연결통로로 연결이 되도록 하는 오일 채널부를 더 포함할 수 있다.
상기 오일 채널부는 유체이동채널(200) 내의 액적의 이동을 돕고, 액적 사이의 간격을 벌려, 3차원 전극을 통해 한 번에 한 개의 액적만 측정 가능하게 할 수 있으며, 측정 결과 수집 시 액적과 액적 사이를 구별 가능하게 하는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 유체 도입부(211)에 유체의 액적이 들어왔을 때 여러 개의 액적이 위치할 수 있도록 폭이 500㎛인 채널로 구성되며, 이후 정확한 검출에 용이하도록 액적을 일자로 나열하기 위해 채널 폭이 150㎛로 줄어든 것을 특징으로 한다. 또한, 액적이 전극 간격 사이로 꽉 맞게 들어가 전기적 검출을 하기 위해 전극 절곡면이 형성되어 있는 구간의 근처 양쪽은 채널 폭이 100㎛로 줄어들게 형성된 것을 특징으로 한다.
또 다른 주입구인 스페이싱 오일 도입부(212)를 포함하는 오일채널부는 액적 간의 거리를 조절하여 일정한 간격을 유지한 상태로 검출 영역까지 액적의 이동을 돕는 오일 스페이싱 역할로 채널 폭 75㎛를 가지도록 형성된다.
또한, 유체 특성의 감지를 위한 제1, 2 전극부의 전극의 부피는 전극 폭 1000㎛ x 높이 100㎛의 크기를 가지는 것을 특징으로 하며, 이러한 부피 크기는 직경 320㎛의 액적 기준으로 액적 내부 안의 내용물을 검출할 수 있도록 설계된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치는 상기 제1, 2 전극(110, 120)의 절곡된 면이 양측에서 검출채널부(222) 내의 유체와 직접 맞닿는 구조로 형성된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치는 기존의 2차원 전극보다 민감도가 높으며 측정 영역 내에서 균일한 전기장 또는 자기장을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치는 격벽이 있는 기존의 3차원 전극 구조와 비교해 볼 때, 측정 시료와 제1, 2전극이 직접적으로 맞닿는 구조로써 민감도를 크게 향상시킬 수 있는 장점을 갖는다
도 3은 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 바람직한 제조방법의 예를 도시한 것이다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치 제조방법은 유체이동채널 패턴을 기반으로 한 전극형성 패턴 몰드에 의해 액체금속을 주입하여 기판에 3차원 전극을 형성하고, 상기 형성된 3차원 전극에 유체이동채널 패턴 및 전극형성 패턴을 포함하는 채널형성 몰드를 결합하는 공정을 포함하여 제조하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치 제조방법은, 측정용 미세유체에 제1 전극 및 제2 전극의 전극 측정 부위가 직접 접촉할 수 있도록 유체이동채널 채널 내의 오픈된 형태의 3차원전극을 형성한 것을 특징으로 한다.
도 3을 참조하면, 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 바람직한 제조방법은, 먼저, 전극형성 PDMS몰드 및 채널형성 PDMS몰드를 제작하는 단계(310)가 수행된다.
몰드를 제작하는 단계(310)에서는 먼저, 전극형성 PDMS몰드 및 채널형성 PDMS몰드 제작을 위한 마스터 포토마스크를 형성하는 단계가 수행된다.
본 발명의 일 실시 예에서는 오토캐드를 포함하는 디자인 툴을 사용하여 유체이동채널 패턴을 기반으로 한 전극형성 PDMS몰드 및 채널형성 PDMS몰드 패턴을 포함하는 마스터 포토마스크를 형성하였다. 동일한 높이의 전극 패턴과 전극 및 채널이 같이 있는 패턴을 위해 전극형성 PDMS몰드 및 채널형성 PDMS몰드 패턴을 포함하도록 마스터 포토마스크 안에 설계하였다.
도 4는 본 발명의 일 실시 예에 따른 전극형성 PDMS몰드 및 채널형성 PDMS몰드 제작을 위한 포토마스크 디자인의 예를 도시한 것이다.
도 4(a)는 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 마스터 몰드 제작을 위한 포토마스크 디자인의 예를 도시한 것이다. 도 4(b)는 채널형성 PDMS몰드 디자인의 예를 도시한 것이다.
도 4(b)를 참조하면, 채널형성 PDMS몰드 디자인은 전극형성 패턴에 채널형성 패턴을 포함하도록 설계된다.
도 4(c)는 전극형성 PDMS몰드 디자인의 예를 도시한 것이다. 도 4(c)를 참조하면, 전극형성 PDMS몰드 디자인은 제1, 2전극단자를 포함하는 제1, 2전극을 형성하는 패턴을 포함한다.
전극형성 PDMS몰드 및 채널형성 PDMS몰드 제작을 위한 포토마스크 형성하는 단계 후에는 상기 포토마스크를 이용하여 전극형성 PDMS몰드 및 채널형성 PDMS몰드를 포함하는 마스터 몰드를 형성하는 단계가 수행된다.
도 5는 본 발명의 일 실시 예에 따른 전극형성 PDMS몰드 및 채널형성 PDMS몰드를 포함하는 마스터 몰드를 형성하는 단계를 도시한 것이다.
본 발명의 일 실시 예에서는 마스터 몰드를 형성하는 단계는 포토리소그래피 공정을 통하여 제작할 수 있다.
도 5를 참조하면, 먼저, 실리콘 웨이퍼가 준비된다(도 5a). 실리콘 웨이퍼 준비단계에서는 실리콘 웨이퍼를 solvent를 포함하는 화학용액으로 세척하는 공정이 포함된다. 다음은 준비된 실리콘 웨이퍼에 SU-8 negative photoresist (SU-8 2050, USA)를 60초 동안 2400rpm 회전 속도로 회전시켜서 100um 필름 두께의 제1레지스트층을 형성하는 단계(도 5b)가 수행된다.
제1레지스트층을 형성하는 단계(도 5b)는 photoresist가 코팅된 웨이퍼를 95℃에서 소프트 베이킹하는 과정을 포함한다.
제1레지스트층을 형성하는 단계(도 5b) 후에는 상기 제1 레지스트층에 대해 전자빔 리소그라피(EBL, Electron Beam Lithography) 공정을 통하여 마스터 몰드 디자인 패턴에 대응하는 제1 레지스트 패턴층을 형성하는 단계(도 5c)가 수행된다.
본 발명의 일 실시 예에서는 제1 레지스트 패턴층을 형성하는 단계(도 5c)에서 마스크 얼라이너로 마스터몰드 디자인된 포토마스크를 사용하여 32초 동안 자외선(UV) 노출을 해주었다. 노출된 웨이퍼를 95℃에서 포스트 베이킹하고 SU-8 developer를 사용하여 경화되지 않은 포토레지스트를 현상 후, 이소프로필 알코올을 사용하여 현상되지 않은 PR을 제거하는 과정이 포함하여 실리콘 웨이퍼에 제1 레지스트 패턴층을 완성하였다.
다음은 제1 레지스트 패턴층을 이용하여 PDMS 마스터 몰드를 형성하는 단계(도 5d)가 수행된다.
본 발명의 일 실시 예에서는 도 5d 단계에서 형성된 제1 레지스트 패턴층을 이용하여 polydimethilysiloxane(PDMS)와 경화제(Sylgard 184, Dowcorning Corp)를 10:1의 비율로 혼합하여 도포한 후, 경화시켜서 전극형성 PDMS몰드 및 채널형성 PDMS몰드를 포함하는 PDMS 마스터몰드를 제작하였다. PDMS 마스터몰드 제작공정에는 바이오 펀치를 사용하여 전극형성을 위한 액체금속 주입구와 액체금속 인출구의 구멍을 형성하는 과정(도 5e)을 더 포함할 수 있다.
상기 5e 단계의 구멍을 형성하는 단계에서는 본 발명의 일 실시 예에서는 제작된 마스터몰드로부터 전극형성 PDMS몰드를 분리하고 제1전극의 액체금속 주입구와 액체금속 인출구 및 제2전극의 액체금속 주입구와 액체금속 인출구를 위해 3.5mm 바이오 펀치를 이용하여 4개의 구멍을 형성하였다.
상기 4개의 구멍 중에서 상측 1개소는 제1전극의 전극단자 제작용이고, 하측 1개소는 제2전극의 전극단자 제작용으로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시 예에서는 제작된 마스터몰드에서 채널형성 PDMS몰드를 분리한다. 분리된, 채널형성 PDMS몰드에 대해 제1전극의 액체금속 주입구와 액체금속 인출구 및 제2전극의 액체금속 주입구와 액체금속 인출구의 위치에 상기 전극형성 PDMS몰드에서 형성된 구멍보다 약간 큰 5mm 바이오 펀치를 이용하여 4개의 구멍을 형성하고(장착이 용이하도록 하기 위함), 유체이동채널 패턴의 양측 끝단에 각각 0,75mm의 바이오 펀치를 이용하여 유체 도입부 및 유체 배출부의 구멍을 형성한다.
또한, 상기 채널형성 PDMS몰드에 대하여 제1전극의 일측 끝단의 전극단자 형성위치로부터 채널형성 PDMS몰드의 상측 벽까지 0.75mm의 폭으로 리드 전선 연결용 홈을 형성하고, 제2전극의 일측 끝단의 전극단자 형성위치로부터 채널형성 PDMS몰드의 상측 벽까지 0.75mm의 폭으로 리드 전선 연결용 홈을 형성하고, 제2전극의 일측 끝단의 전극단자 형성 위치로부터 채널형성 PDMS몰드의 하측 벽까지 0.75mm의 폭으로 리드 전선 연결용 홈을 형성하는 과정을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 상기 완성된 전극형성 PDMS몰드는 일정 높이와 폭을 가지며, U형의 절곡된 면으로 일측 끝단에 제1 전극단자홈이 형성된 제1전극홈, 상기 제1전극홈과 검출채널폭의 간격을 가지고 절곡된 면이 마주 보며 대칭으로 배치되도록, 일정 높이와 폭을 가지고 역 U형의 절곡된 면으로 형성되며, 일측 끝단에 제2 전극단자용 홈이 형성된 제2전극홈; 을 포함한다.
또한, 채널형성 전극형성 PDMS몰드는 상기 전극형성 PDMS몰드에 상기 제1전극홈과 제2전극홈 사이에서 가로 길이 방향에 대해 수평으로 형성되며 유체가 이동할 수 있는 유체이동채널 홈을 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
도 6a는 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 전극형성 PDMS몰드의 예를 도시한 것이다.
도 6b는 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 채널형성 PDMS몰드의 예를 도시한 것이다.
도 6a 및 6b의 우측은 일 실시 예에 따른 구체적인 치수를 도시한 것이며, 표1은 이에 대한 치수를 나타낸 것이다.
도 6a를 참조하면, 본 발명의 일 실시 예에 따른 전극형성 PDMS몰드는 U형의 절곡된 형상으로 형성되며 폭 1000㎛, 높이 100㎛의 제1전극 형성 홈과, 상기 제1전극 형성 홈과 100㎛의 검출채널폭 간격을 가지고 절곡된 면이 마주보며 대칭이 되도록 역 U형의 절곡된 형상으로 폭 1000㎛, 높이 100㎛의 제2전극 형성 홈이 형성되며, 상기 제1전극 및 제2전극의 양 끝단에 각각 직경 3.5mm의 원통형 홈을 가지도록 4개의 구멍이 형성된다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 상기 전극형성 PDMS몰드는 제1전극 및 제2전극을 제작하기 위한 것으로써, 기판에 제1전극 및 제2전극이 형성된 후에는 상기 전극형성 PDMS몰드는 기판으로부터 제거하는 것이나, 채널형성 PDMS몰드는 상기 전극형성 PDMS몰드가 제거된 후에 제1전극 및 제2전극이 형성된 기판에 장착되어 미세유체 검출장치의 상측 구조를 직접 형성하는 것을 특징으로 한다.
도 6b를 참조하면, 본 발명의 일 실시 예에 따른 채널형성 PDMS몰드는 상기 전극형성 PDMS몰드에 상기 제1전극홈과 제2전극홈 사이에서 가로 길이 방향에 대해 수평으로 형성되며 유체가 이동할 수 있는 유체이동채널 홈을 더 포함하되, 상기 유체이동채널 홈은 유체 도입부로부터 제1채널폭(500㎛)으로 형성된 제1채널부, 상기 제1채널부에 이어서 상기 제1채널폭 보다 적은 크기의 제2채널폭(150㎛)으로 형성된 제2채널부, 상기 제2채널부에 이어서 상기 제2채널폭 보다 적은 크기의 제3채널폭(100㎛)으로 상기 제1전극과 제2전극의 절곡된 면(④) 사이에 위치되는 구간이 포함되도록 형성된 검출채널부 및 상기 검출채널부에 이어서 상기 제3채널폭보다 큰 크기의 제2채널폭(150㎛)으로 형성되어 상기 유체 배출부까지 연결된 제4채널부를 포함하도록 홈이 형성되는 것을 특징으로 한다.
제1전극 및 제2전극의 상부를 덮어서 상측 구조를 형성할 수 있도록, U형의 절곡된 형상으로 형성되며 폭 1000㎛, 높이 100㎛의 제1전극 형성 홈과, 상기 제1전극 형성 홈과 100㎛ 간격을 가지고 절곡된 면(④)이 마주보도록 대칭으로 배치되며, 역 U형의 절곡된 형상으로 형성되며 폭 1000㎛, 높이 100㎛의 제2전극 형성 홈과, 상기 제1전극 및 제2전극의 양 끝단에 각각 직경 3.5mm의 원통형 홈을 가지도록 4개의 구멍이 형성된다.
상기 치수들은 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 바람직한 예를 나타낸 것으로써, 적용될 미세유체 및 미세유체 검출장치의 용도에 따라 상기 치수 예에 국한되지 않고 다양한 크기의 치수로 변경하거나 가감되어 제작될 수 있다.
다시 도 3을 참조하면, 전극형성 PDMS몰드 및 채널형성 PDMS몰드를 제작하는 단계(310) 후에는 제작된 전극형성 PDMS몰드를 이용하여 제1전극(110) 및 제2전극(120)을 형성하고, 제작된 채널형성 PDMS몰드를 장착하여 미세유체 검출장치를 제조하는 공정(320~370 단계)이 수행된다.
도 7a은 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 전극형성 PDMS몰드를 이용하여 제1전극 및 제2전극을 형성하고, 제작된 채널형성 PDMS몰드를 장착하여 미세유체 검출장치를 제조하는 공정에 대한 입면도의 예를 도시한 것이다.
도 8a 및 8b는 도 7에 대한 사시도를 도시한 것이다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 제1, 2전극 사이를 막는 다른 물질이 없이 채널과 맞닿아 있는 3차원 전극을 포함하는 미세유체 검출장치를 제작하기 위해서, 동일한 높이의 전극을 형성하는 전극형성 PDMS몰드(410)와 미세유체(액적)이 흐를 통로인 유체이동채널이 포함되어 있으면서 전극 모양이 포함된 같이 있는 채널형성 PDMS몰드(420)가 제작된다.
도 3 및 도 7 및 도 8a, 8b을 참조하면, 제작된 전극형성 PDMS몰드를 이용하여 제1전극(110) 및 제2전극(120)을 형성하는 공정은, 먼저 기판(10) 및 전극형성 PDMS몰드(410)를 준비하여(320-1), 준비된 기판(10)에 전극형성 PDMS몰드(410)를 부착하는 단계(320단계)가 수행된다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 상기 320단계에서 기판(10)에 제작된 전극형성 PDMS몰드(410)를 가볍게 눌러서 부착한다. 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 전극형성 PDMS몰드(410)는 기판(10)과는 눌러서 부착 시 전극 형성 공정을 방해받지 않을 정도의 접착력을 가지고 있어서, 전극 형성 공정을 위해 임시적으로 부착하는데 추가적인 처리 없이 부착공정을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 기판(10)은 유리 기판, Si 기판, 또는 다른 재질의 기판중 어느 하나를 적용할 수 있다.
다음은, 기판(10)에 부착된 전극형성 PDMS몰드(410)의 제1전극 형성 홈의 일측 구멍과 제2전극 형성 홈의 일측 구멍으로 액체 금속을 주입하는 단계(330단계)가 수행된다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 330단계에서, 3차원 전극을 형성하기 위해 전극형성 PDMS몰드를 기판(10)과 90°로 맞춘 hot plate 위에 올린 후, 제1전극 형성 홈의 일측 구멍에 fields metal 조각을 넣어 녹인다.
본 발명의 일 실시 예에서는 field metal은 32.5% Bi, 51% In, 16.5% Sn의 조성비를 가지는 Low Melting Point 144 Alloy Fields Metal이 사용되었다. 상기 field metal은 의 melting point는 62℃이다.
상기 144 Alloy는 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 바람직한 액체금속의 일 예를 나타낸 것이다. 또 다른 실시 예에서는 상기 field metal에 적용 가능한 상온에서 고체 상태인 low melting point의 액체금속은, 상기 144 Alloy 외에 Gallium (melting point: 29.76℃), Indium (melting point: 156.6℃), Bismuth (melting point:271.5℃), Gallium based alloy (ex. EGaIn), Bismuth based alloy (ex. Wood's metal, Roto metal) 또는 Britannia based ally (ex. Pewter)중 어느 하나를 적용하여 제조할 수 있다.
Fields Metal 조각이 녹으면 제1전극 형성 홈의 타측 구멍에 실린지(syring)펌프 연결 튜빙 컨넥터를 연결하여 음압을 가해줌으로써, 녹아있는 액체금속이 일측 구멍에서 타측 구멍으로 이동하여 제1전극(110)을 형성할 수 있다.
또한, 제1전극 형성과 동일한 공정으로 제2전극 형성 홈의 일측 구멍에 녹인 액체 금속을 녹여 주입하고 제2전극 형성 홈의 타측 구멍에 실린지(syring)펌프 연결 튜빙 컨넥터를 연결하여 음압을 가해 줌으로써, 제2전극(120)을 형성할 수 있다.
330단계에서 액체 금속 주입 후에는 액체금속 고형화 단계(340)가 수행된다.
본 발명의 일 실시 예에서 사용된 액체금속은 녹는점이 약 62℃(144 F)이고 상온에서 약 1분간 두면, 고체 형태가 된다.
액체금속 고형화 단계(340단계) 후에는 전극형성 PDMS몰드를 기판(10)으로부터 분리하여 제거하는 단계(350단계)가 수행된다.
340단계에서 액체 금속이 완전히 굳은 뒤, 350단계에서 전극형성 PDMS몰드(410)를 기판에서 분리하여 떼어내면, 기판에 제1, 2전극 및 제1, 2전극단자가 완성된다.
다음은 제1, 2전극 및 제1, 2전극단자가 완성된 기판 상부에 채널형성 PDMS몰드를 장착하는 단계(360 단계)가 수행된다.
본 발명의 일 실시 예에서는 360단계에서 상기 기판상에 형성된 제1전극, 제1전극단자, 제2전극 및 제2전극단자에 맞추어 채널형성 PDMS몰드(420)를 눌러서 접착에 의해 장착을 한다. 채널형성 PDMS몰드를 장착 후에는 장착된 상부를 산소 플라즈마 표면처리하는 과정을 더 포함한다.
또는 본 발명의 일 실시 예에서는 제1, 2 전극 및 전극단자가 완성된 기판 상부를 산소 플라즈마 표면처리를 한 상태에서 에탄올, 메탄올, DI 또는 water 중 어느 하나의 액을 뿌리고, 현미경으로 보면서 전극의 위치와 채널형성 PDMS몰드의 전극 형성 홈의 위치가 일치하도록 미세 정렬하는 과정을 더 포함할 수 있다. 상기 에탄올은 상기 채널형성 PDMS몰드가 바로 부착되는 것을 일시 막아준다. 이 과정은 2차원 전극에 PDMS 채널을 정렬하는 것보다 전극의 높이가 있기 때문에 정렬하는 단계에서 어려움이 없이 정밀하게 정렬할 수 있는 것으로 분석된다. 에탄올이 완전히 증발하면 기판(10) 상부에 채널형성 PDMS몰드가 견고하게 장착이 될 수 있다.
다음에는 제1전극단자와 제2전극단자에 리드전선을 연결하는 단계(370)가 수행된다.
도 10은 본 발명의 일 실시 예에 따라 제1전극단자와 제2전극단자에 리드전선을 연결한 예를 도시한 것이다.
본 발명의 일 실시 예에서는 리드전선을 연결하는 단계(370)에서, 채널형성 PDMS몰드(420)에 형성된 리드전선 연결용 홈을 통해 리드전선(51, 52)을 제1, 2전극단자(111, 112)까지 삽입한 후, 제1, 2전극단자 위의 구멍을 통해 녹아있는 액체금속을 리드전선(51, 52)의 나선부에 추가로 주입함으로써, 제1전극단자와 제2전극단자에 리드전선이 연결하는 과정이 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3D 전극 기반 미세유체 검출장치는, 비싼 재료나 장비가 필요하지 않으며 간단한 제작이 가능하여 경제적으로 제조할 수 있다.
종래의 2차원 전극은 채널 하단에 전극이 위치하고 있어 채널 높이 전체에 균일하지 않은 전류가 분포하게 된다. 이를 개선한 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치는 채널 높이에 걸쳐 균일한 전기장이 발생할 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에서는 이러한 3차원 전극과 2차원 전극을 가지는 미세유체 검출장치의 성능 차이를 확인하기 위해, 동일한 구조로 형성된 2차원 전극 기반 미세유체 검출장치와 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치를 사용하여 전극 사이의 검출 영역의 채널에서 전극 높이에 따른 전기장 크기와 균일성에 대해 시뮬레이션을 진행하였다
도 11은 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극과 2차원 전극을 가지는 미세유체 검출장치의 시뮬레이션을 위한 모델의 예를 도시한 것이다.
본 발명의 일 실시 예에서는 COMSOL 4.3(COMSOL AB, Kgs. Lyngby, Denmark)의 3차원 유한 요소 모델링을 사용하여 시뮬레이션을 진행하였다.
도 11을 참조하면, 3차원 전극기반 미세유체 검출장치는 폭 1,000㎛, 높이 100㎛의 3차원 fields metal 전극으로 제조되고, 2차원 전극기반 미세유체 검출장치는 폭 1,000㎛, 1㎛의 2차원 Cr/Au 전극으로 제조되었으며, 전극 사이의 간격이자 채널 폭의 길이와 채널 높이는 100㎛로 앞서 설명한 미세유체 검출장치의 유체 채널부와 동일한 치수로 제조하였다.
실제 성능 검사 실험에 사용될 임피던스 분석기에서 주어지는 전위와 동일한 1V 전위가 전극의 한쪽에 주어졌으며, 반대쪽 전극에는 접지(0V)로 정의하였다. 전극 사이의 매체는 상대 유전율이 80인 물로 정의하였다. 전기장의 세기는 전극 사이의 영역에서 각 축의 평면 절단면을 통해 정규화된 전류 밀도를 평가하여 수행하였다. 또한, 전기장의 균일성을 확인하기 위해 채널 높이에 따른 전기장의 세기를 그래프로 나타내어 분석하였다.
도 12는 각 미세유체 검출장치에서 전기장세기 시뮬레이션을 위한 평면 영역을 나타낸다.
도 12에서 A는 xz평면, B는 yz평면, C는 xy평면 영역을 나타낸 것이다.
전기장의 세기를 측정한 위치는 제1, 2전극 사이를 기준으로 채널 방향이 x라고 할 때 xy 평면, yz평면, zx평면 영역에서 측정된다.
도 13은 본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 기반 미세유체 검출장치 및 2D전극 미세유체 검출장치에서 전기장 시뮬레이션 결과를 도시한 것이다.
전기장의 세기는 0~10000V/m의 범위로 전기장의 세기가 강할수록 파란색에서 붉은색으로 변화를 나타내었다.
도 14는 검출 영역 중앙에서의 채널 높이 방향(z축)으로 전기장 세기 그래프를 도시한 것이다.
도 14(a)는 2차원 전극기반의 미세유체 검출장치이고, 도 14(b)는 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극기반의 미세유체 검출장치의 전기장 세기를 나타낸다.
2차원 전극을 가지는 검출장치인 경우 전극이 위치하고 있는 채널 바닥 부분에서 주어진 전기장이 측정되면서 채널 높이 방향으로 올라갈수록 점차 감소하여 채널 전체에 걸쳐서 일정하지 않는 전기장의 세기가 주어지는 것을 확인할 수 있다. 반면에, 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극을 가지는 검출장치인 경우 채널과 동일한 높이의 전극을 가지기 때문에 채널 전체에 동일한 전기장이 주어지는 것을 확인할 수 있으며, 이는 미세입자나 액적 안의 세포 위치와 무관하게 동일한 검출 결과를 측정할 수 있는 것으로 분석된다. 즉, 본 발명의 일 실시 예에 따른 3차원 전극기반의 미세유체 검출장치는 모든 축방향으로 균일한 전기장 분포를 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 시뮬레이션의 예에서는 마이크로비드(microbead)를 이용한 성능에 대한 검증을 하였다.
본 발명의 또 다른 시뮬레이션의 예에서는 각각의 검출장치에서의 민감도를 확인하기 위해 농도가 다른 마이크로 비드 용액으로 실험을 진행하였다. 실험에 사용된 마이크로비드 용액은 직경 10um인 dark red micro particles based on polystyrene at 5% solids (Sigma-Aldrich, Product No.61946)이다. 실험 진행 시 particles만의 영향을 최대한으로 보기 위해 용액 자체에 포함되어 있던 베이스 용액과 분리하여 particles과 PBS를 섞어 실험에 사용될 시약을 준비하였다. microbead의 양이 5ul 보다 적어지면 검출 영역에서의 particles수가 약 1~2개로 2D 전극을 가지는 검출장치와 비교가 어려운 것으로 분석되었으며, particles의 비율이 40ul 넘어가면 농도가 너무 짙어 채널 막힘 현상이 나타났다. 본 발명의 일 실시 예에서는 바람직한 실험결과를 위해 5, 10, 20ul의 particles와 1ml PBS을 섞은 총 3가지 시약을 실험에 사용했다.
마이크로 비드 농도에 따른 임피던스 변화를 보기 위해서는 금속 전극과 전해질의 계면에 형성되는 Electrostatic double layer capacitance(EDLC)의 영향을 최소화하여야 한다. 마이크로비드의 농도가 증가할수록 비드를 포함하고 있는 용액의 면적이 줄어들어 용액이 가지는 저항 Rsol의 변화를 확인하면 농도에 따른 임피던스를 확인할 수 있다.
본 발명의 실험 예에서는 동일한 속도로 서로 다른 농도의 마이크로 비드 용액을 각 검출장치에 흘러주어 임피던스를 측정하여 비교하였다. 마이크로 비드 용액은 용액의 베이스가 되는 PBS 그리고 마이크로비드 용액의 5㎕, 10㎕, 20㎕에 해당되는 비드와 동일한 양의 PBS를 섞어 새로 만든 마이크로 비드 용액을 사용하여 실험을 진행하였다. 마이크로비드의 개수는 각각 500particle/㎕, 1000particle/㎕, 2000particle/㎕로 측정되었다.
도 15는 2D전극 미세유체 검출장치 및 본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 기반 미세유체 검출장치에서 서로 다른 농도의 마이크로비드 용액에 대한 마이크로비의 상태를 촬영한 이미지를 도시한 것이다.
도 15는 2D전극 미세유체 검출장치 및 본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 미세유체 검출장치에서 서로 다른 농도의 마이크로비드 용액의 마이크로비드의 상태를 확인하기 위해 실린지 펌프를 멈춘 후 제작된 미세유체 검출장치의 유체 inlet과 유체 outlet을 막아 유체가 멈춰있는 상태의 사진을 도시한 것이다.
도 15를 참조하면, 2차원 전극을 가지는 미세유체 검출장치인 경우 마이크로비드가 유체 채널을 통과할 때 전극이 채널의 바닥에 위치하고 있기 때문에 각각의 농도에 따라 마이크로비드 측정의 정확도가 떨어지는 것으로 나타났다. 그렇기 때문에 농도 변화에 따라 검출되는 임피던스 값의 변화가 일정하지 않으며, 농도가 증가할수록 측정 값의 분포가 커지는 것을 확인할 수 있다.
반면에 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3차원 전극 기반의 미세유체 검출장치인 경우, 마이크로비드가 통과하는 유체 채널의 높이만큼 전극이 형성되어 있어서, 농도변화에 상관없이 균일한 측정값 증가와 측정값의 표준편차가 측정되는 것을 확인할 수 있었다
도 16은 2D전극 미세유체 검출장치 및 본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 기반의 미세유체 검출장치에서 농도 변화에 따른 상대적 임피던스 변화량을 나타낸 그래프이다.
도 16에서 각각의 그래프의 기울기는 검출장치의 민감도를 나타낸다.
2D전극 미세유체 검출장치의 민감도(s)는 S=8.24×10-61000(particle/㎕)-1인 반면, 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3차원 전극 기반의 미세유체 검출장치의 민감도(s)는 S=1.838×10-51000(particle/㎕)-1로써, 약 2배 높은 민감도를 가지는 것으로 나타났다. 따라서 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3차원 전극 기반의 미세유체 검출장치의 경우, 2차원 전극보다 균일하고 민감한 측정값을 검출할 수 있는 것으로 분석되었다.
본 발명의 또 다른 실험 예에서는 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3차원 전극 기반의 미세유체 검출장치를 활용하여 다양한 용도의 액적 검출에 대한 적합성을 확인하기 위해 액적 검출 실험을 진행하였다.
본 발명의 일 실시 예에서는 액적 실험을 위해서 전극의 산화를 막고, 표면을 소수성으로 바꿔 비드 또는 액적이 노출된 전극에 부착되는 것을 방지하기 위해 3차원 전극의 표면을 소수성(hydrophobic)으로 처리하는 과정이 더 포함되었다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 소수성 처리방법은 다음과 같다.
비드 실험용 소수성 처리 방법은 ① 3mg/ml bovine serum albumin(BSA) (dissolved in DW)을 200㎕/hr의 속도로 10분간 흘려 coating 한다. ② DW를 200㎕/hr의 속도로 10분간 흘려 washing한다.
액적(Droplet)용 소수성 처리방법1은 ①10v/v% 1H, 1H, 2H, 2H-Perfluorodecyltriethoxysilane (dissolved in ethanol)을 200㎕/hr의 속도로 1시간 흘려 coating 한다. ②Ethanol을 200㎕/hr의 속도로 10분간 흘려 washing 한다. ③Phosphate-buffered saline(PBS)를 washing 한다.
액적(Droplet)용 소수성 처리방법2은 ①1H, 1H, 2H, 2H-Perfluorodecyltriethoxysilane으로 전극을 30분간 코팅 후 110℃에서 10분 가열한다. ②1, 2, 3, 6v/v% AF1600(dissolved in FC-40)을 채널에 주입 후 -20kPa의 진공 조건에서 코팅한다. ③155℃에서 20분간 가열한다. ④ 75℃에서 2분간 가열한다.
이 실험 예에서는 CC-125를 사용하여 두 농도의 액적을 생성하였으며, CC-125의 media에 해당하는 TAP media로 액적을 생성하여 총 서로 다른 3가지 농도의 액적의 커패시턴스를 비교하였다. 앞서 진행한 마이크로비드 용액을 사용한 실험과 동일하게 주파수 선정을 위하여 TAP 액적이 검출 영역 사이에 있을 때 주파수 스윕을 진행하였으며, EDLC의 영향을 최소화하기 위한 주파수로 8KHz를 실험 주파수로 선정하였다. 또한, 검출에 사용할 액적 생성에 필요한 용액을 준비하기 위해 cell culture한 CC-125의 3㎖와 12㎖의 용액을 원심분리기를 사용하여 용액에 포함되어있던 기존의 TAP media를 제거해준 뒤, TAP media 액적 생성에 사용될 TAP media와 동일한 TAP media를 1㎖씩 분리한 세포가 담긴 튜브에 넣어주어 희석함으로써 실험에 사용할 용액을 준비하였다. TAP media의 농도가 0이라 했을 때 CC-125 3㎖를 사용하여 만든 용액의 농도는 3×107 cells/㎖이며, CC-125 12㎖를 사용하여 만든 용액의 농도는 12×107 cells/㎖이다. 이후 미리 준비한 유체 용액을 유속 300㎕/hr로, surfactant를 2% 첨가한 FC-40 Oil을 유속 200㎕/hr로 흘려주었으며, 액적의 크기는 본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 기반 미세유체 검출장치 내의 전극 사이 공간에 해당하는 검출 영역의 부피를 완전히 채워 액적 내부의 세포가 차지하는 공간을 확인하기 위해 직경이 320㎛인 액적을 생성하여 실험에 사용되었다.
도 17은 본 발명의 일 실시 예에 따른 실험을 위해 미세유체 검출장치에 주입하기 위해 만들어진 액적의 예시를 도시한 것이다.
320㎛인 액적 생성 후, 액적 생성기의 토출구를 본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 기반 미세유체 검출장치의 유체 도입부에 연결하여 40㎕/hr의 유속으로 액적을 흘려주었다. 또한, 액적 사이에 간격을 주어 액적 간에 간섭이 없도록 FC-40 Oil를 40㎕/hr의 유속으로 같이 흘려주었다. 해당 유속은 5초당 1~2개의 액적이 서로의 간섭없이 검출 영역으로 들어올 수 있다.
도 18은 서로 다른 농도의 액적을 생성하여 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3차원 전극 기반의 미세유체 검출장치의 검출 영역에서 액적이 지나갈 때의 사진이미지를 도시한 것이다.
도 18에서 A는 CC-125의 media인 TAP를 사용하여 만든 액적의 검출 사진이미지를 나타내며, B는 CC-125의 3ml에 해당하는 세포 (3×107 cells/㎖)를 사용하여 만든 액적의 검출 사진이미지이고, C는 CC-125의 12ml에 해당하는 세포 (12×107 cells/㎖)를 사용하여 만든 액적의 검출 사진 이미지를 나타낸다.
도 18을 참조하면, 농도가 진해짐에 따라 액적 안의 세포수가 증가하여 전체적인 액적의 색이 달라짐을 확인할 수 있다.
도 19는 서로 다른 농도의 액적을 생성하여 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3차원 전극 기반의 미세유체 검출장치에서 액적이 제1, 2 전극 사이를 통과함에 따른 측정된 커패시턴스 변화를 도시한 것이다.
도 20은 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3차원 전극 기반의 미세유체 검출장치에서 서로 다른 농도의 액적에서 측정된 커패스턴스를 도시한 것이다.
도 20을 참조하면, 액적이 전극 사이를 통과함에 따라 약 0.7pF에서 수 pF으로 커패시턴스가 증가하여 액적의 이동을 추적할 수 있었으며, 액적 안의 세포 농도에 비례하여 커패시턴스의 증가를 확인할 수 있었다.
또한, 도 20을 참조하면, TAP media의 농도를 0으로 봤을 때 액적이 지나가면서 커패시턴스는 6.5pF으로 형성하였으며, 3×107 cells/㎖ 액적은 8pF로 형성하여 TAP media 액적에 비하여 약 23% 증가함을 보였다. 또한, 12×107 cells/㎖ 액적의 검출값은 11pF로 측정되어 TAP media 액적에 비하여 약 70%, 3×107 cells/㎖ 액적보다는 37.5% 증가함을 보였다.
본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3D전극 기반 미세유체 검출장치는 액적 내부의 세포 정량화 가능성을 확인할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3D전극 기반 미세유체 검출장치는 전극이 3차원 구조를 가짐으로써, 2차원 전극을 가지는 유체검출장치에 비하여 균일한 전기장을 생성할 수 있어서, 정확한 감지와 높은 민감도가 가능하며, 기존의 격벽을 가지는 3차원 전극을 가지는 미세유체 검출장치에 비하여 미세유체나 액적이 지나가는 채널에 전극이 직접 접촉하는 구조적인 특징에 의해 높은 민감도를 가질 수 있다. 높일 수 있다. 이에 따라 수 pF의 검출신호의 측정이 가능하다.
또한, 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3D전극 기반 미세유체 검출장치는 형광 반응을 하는 시약이나 fluorescent marker를 부착하는 번거로움 없이 액적의 농도에 따라 전기적 신호의 변화를 확인하여 액적 내용물 검출이 가능한 효과를 가진다.
2차원 전극의 검출장치인 경우, 농도가 증가할수록 측정되는 임피던스 편차값이 증가하는 경향을 보여서 농도의 변화를 정확하게 측정치 못하는 것으로 분석되었으나, 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3D전극 기반 미세유체 검출장치는 농도의 변화를 정밀하게 측정할 수 있다.
또한, 2차원 전극이 통합된 검출장치와 비교하여 농도에 따른 임피던스의 상대적 변화율의 기울 기를 검출장치의 민감도로 봤을 때 약 2배 높은 민감도 마이크로 비드 용액을 검출함을 확인할 수 있어서, 본 발명의 일 실시 예에 따라 제작된 3D전극 기반 미세유체 검출장치는 높은 민감도를 가지는 것을 알 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 액적 검출 실험에서는, 액적 안 세포가 존재하지 않은 상태인 media만 있는 액적 대비 세포로 채워져 있는 액적은 약 70%의 증가율을 보였으며, 실제 세포 성장에 사용되는 최대 농도에서는 약 23%의 증가율을 확인할 수 있었다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 기반 미세유체 검출장치는 측정용 미세유체에 상기 제1 전극 및 제2 전극의 전극 측정 부위가 직접 접촉할 수 있도록 상기 유체이동채널 내의 오픈된 형태의 3차원 전극을 형성한 것을 특징으로 함으로써, 유체이동채널에 전극이 격벽에 의해 구획된 검출장치에 비해 민감도가 높아질 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 3D전극 기반 미세유체 검출장치는 액적을 활용한 역학 연구, 효소 억제제 스크리닝, 생화학 합성 등에서 액적 내용물의 실시간 모니터링에 관한 활용도도 가질 수 있다.
10: 기판
110: 제1전극
120: 제2전극
200: 유체이동채널
211: 유체 도입부
212: 오일 도입부
221: 제1채널부
222: 제2채널부
223: 검출재널부
224: 제4채널부
230: 유체 배출부

Claims (12)

  1. 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치에 있어서,
    상기 미세유체 검출장치는,
    사각형 기판 상에 일정 높이와 폭을 가지며, U형의 절곡된 형상으로 일측 끝단에 제1 전극단자가 형성된 제1전극;
    상기 제1전극과 검출채널폭의 간격을 가지고 절곡된 꼭지점이 마주 보며 대칭으로 배치되도록, 일정 높이와 폭을 가지고 역 U형의 절곡된 형상으로 형성되며, 일측 끝단에 제2 전극단자가 형성된 제2전극; 및
    상기 제1전극과 제2전극 사이에서 상기 기판 상에 가로 길이 방향에 대해 수평으로 형성되며 유체가 이동할 수 있는 유체이동채널을 포함하는 것을 특징으로 하는 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유체이동채널은 일측에 유체가 인입하는 유체 도입부 및 타측에 유체가 인출되는 유체 배출부가 형성되며,
    상기 유체 도입부로부터 제1채널폭으로 형성된 제1채널부, 상기 제1채널부에 이어서 상기 제1채널폭 보다 적은 크기의 제2채널폭으로 형성된 제2채널부, 상기 제2채널부에 이어서 상기 제2채널폭 보다 적은 크기의 제3채널폭으로 상기 제1전극과 제2전극의 절곡된 꼭지점 사이에 위치되는 구간이 포함되도록 형성된 검출채널부 및 상기 검출채널부에 이어서 상기 제3채널폭보다 큰 크기의 제2채널폭으로 형성되어 상기 유체 배출부까지 연결된 제4채널부를 포함하는 것을 특징으로 하는 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제2채널부는 유체의 액적의 이동을 돕는 오일을 주입하기 위한 오일 도입부와 연결통로로 연결이 되도록 하는 오일 채널부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세유체 검출장치.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 전극 기반 미세유체 검출장치는,
    측정용 미세유체에 상기 제1전극 및 제2전극의 전극 측정 부위가 직접 접촉할 수 있도록 상기 유체이동채널 내의 오픈된 형태의 3차원 전극을 형성한 것을 특징으로 하는 미세유체 검출장치.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 유체이동채널은 원통형관 또는 정사각형관으로 형성되며, 상기 제1채널폭은 가로 및 세로 500㎛이며, 상기 제2채널폭은 150㎛ 및 상기 제3채널폭은 100㎛인 것을 특징으로 하는 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 제1전극 및 제2전극은 폭 1000㎛ x 높이 100㎛의 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치는 상기 유체이동채널 패턴을 기반으로 한 전극형성 패턴 몰드에 의해 액체금속을 주입하여 상기 기판에 3차원 전극을 형성하고, 상기 형성된 3차원 전극에 전극형성 패턴을 포함하는 유체이동채널 패턴에 의한 채널형성 몰드를 결합하는 공정으로 제조된 것을 특징으로 하는 미세유체검출장치.
  8. 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 제조방법에 있어서
    a) 전극형성 PDMS몰드 및 채널형성 PDMS몰드를 제작하는 단계; - 여기서 상기 전극형성 PDMS몰드는 일정 높이와 폭을 가지며, U형의 절곡된 형상으로 일측 끝단에 제1 전극단자의 홈이 형성된 제1전극홈, 상기 제1전극홈과 검출채널폭의 간격을 가지고 절곡된 면이 마주 보며 대칭으로 배치되도록, 일정 높이와 폭을 가지고 역 U형의 절곡된 형상으로 형성되며, 일측 끝단에 제2 전극단자의 홈이 형성된 제2전극홈; 을 포함하며, 상기 채널형성 전극형성 PDMS몰드는 상기 전극형성 PDMS몰드에 상기 제1전극홈과 제2전극홈 사이에서 가로 길이 방향에 대해 수평으로 형성되며 유체가 이동할 수 있는 유체이동채널 홈을 더 포함하는 것을 특징으로 함,
    b) 기판에 상기 전극형성 PDMS몰드를 부착하는 단계;
    c) 상기 기판에 부착된 전극형성 PDMS몰드의 상기 제1전극홈의 일측 구멍과 상기 제2전홈의 일측 구멍으로 액체 금속을 주입하는 단계;
    d) 상기 주입된 액체 금속을 고형화하는 단계;
    e) 상기 기판으로부터 상기 전극형성 PDMS몰드를 제거하여 제1전극, 제1전극단자, 제2전극 및 제2전극단자를 형성하는 단계;
    f) 상기 기판 상에 형성된 상기 제1전극, 제1전극단자, 제2전극 및 제2전극단자에 맞추어 채널형성 PDMS몰드를 장착하는 단계; 및
    g) 상기 제1전극단자와 제2전극단자에 리드전선을 연결하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서
    상기 a) 단계는
    a-1) 상기 전극형성 PDMS 몰드 및 채널형성 PDMS 몰드의 패턴을 포함하는 마스터 포토마스크를 형성하는 단계;
    a-2) 실리콘 웨이퍼 상에 100um 필름 두께의 제1레지스트층을 형성하는 단계;
    a-3) 상기 마스터 포토마스크를 이용하여 상기 제1 레지스트층에 대해 상기 전자 빔 리소그라피 공정을 통하여 마스터 몰드 디자인 패턴에 대응하는 제1 레지스트 패턴층을 형성하는 단계; 및
    a-4) 상기 제1 레지스트 패턴층을 이용하여 PDMS와 경화제를 혼합하여 도포한 후, 경화시켜서 전극형성 PDMS 몰드 및 채널형성 PDMS몰드를 포함하는 PDMS 마스터 몰드를 제작하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 c) 단계는
    상기 기판을 hot plate위에 올린 후, 제1전극 형성 홈의 일측 구멍에 금속 조각을 넣어 녹인 다음, 상기 제1전극 형성 홈의 타측 구멍에 음압을 가해 줌으로써, 녹아있는 액체금속이 일측 구멍에서 타측 구멍으로 이동하여 제1전극을 형성하는 과정을 포함하여 수행하는 것을 특징으로 하는 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 액체금속은 32.5% Bi, 51% In, 16.5% S의 조성비 재질로 형성된 것을 특징으로 하는 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 제조방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 f) 단계 이전에 제1, 2 전극 및 제1, 2전극단자가 완성된 기판 상부를 산소 플라즈마 표면처리 과정을 더 포함하고, 상기 g) 단계 후에는 측정 유체 물질이 상기 제1, 2 전극에 부착되는 것을 방지하는 소수성 처리 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 3차원 전극 기반 미세유체 검출장치의 제조방법.
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JP2018059929A (ja) 2016-09-30 2018-04-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ マイクロ流体プレート内部の流体の状態を検出するセンサ、流体を含む試料の調製を制御するシステム、およびマイクロ流体プレート内部の流体の状態を検出する方法

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