KR20230138571A - 바이오 입자 검출 장치 및 방법 - Google Patents

바이오 입자 검출 장치 및 방법 Download PDF

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윤형준
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Abstract

바이오 입자 검출장치 및 방법에 관한 것이다. 일 실 시예에 따르면 바이오 입자 증폭 장치는, 기판의 상부면에서 하부면 방향으로 관통되도록 형성되며 샘플용액이 로딩되는 복수의 관통 홀 그룹을 포함하는 바이오 입자 검출 칩, 상기 관통 홀에서의 전기적 신호, 및 광학적 신호 중 적어도 하나에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하고, 상기 결정된 개수에 기초하여 상기 표적물질의 농도를 추정하는 프로세서를 포함할 수 있다.

Description

바이오 입자 검출 장치 및 방법 {APPARATUS AND METHOD FOR BIO-PARTICLE DETECTION}
바이오 입자 검출 장치 및 방법과 관련된다.
임상 혹은 환경과 관련된 시료의 분석은 일련의 생화학적, 화학적, 기계적 처리과정을 통하여 이루어진다. 최근 에는 생물학적인 시료의 진단이나 모니터링을 위한 기술개발이 상당한 관심을 끌고 있다. 최근 핵산을 기반으로 한 분자진단 방법은 그 정확도 및 민감도가 우수하여 감염성 질환이나 암진단, 약물유전체학, 신약 개발 등에서 활용도가 상당히 증가하고 있다. 이러한 다양한 목적에 따라 시료를 간편하고 정밀하게 분석하기 위하여 미세 유체 소자가 널리 사용되고 있다.
KR1831335 B1 (2017. 10. 27.)
바이오 입자 검출 칩을 이용한 바이오 입자 검출 장치 및 방법이 제시된다.
일 양상에 따른 바이오 입자 검출장치는 기판의 상부면에서 하부면 방향으로 관통되도록 형성되며 샘플용액이 로딩되는 복수의 관통 홀 그룹을 포함하는 바이오 입자 검출 칩, 관통 홀에서의 전기적 신호, 및 광학적 신호 중 적어도 하나에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하고, 결정된 개수에 기초하여 표적물질의 농도를 추정하는 프로세서를 포함할 수 있다.
복수의 관통 홀 그룹은 상호간에 관통 홀의 지름이 서로 상이할 수 있다.
복수의 관통홀 그룹의 관통 홀 지름은, 샘플용액이 이동하는 방향에 따라 점점 커질 수 있다.
바이오 입자 검출장치는 바이오 입자 검출 칩에 광을 조사하고 바이오 입자 검출 칩으로부터 산란, 또는 반사된 광학적 신호를 측정하는 광학 신호 검출부를 더 포함할 수 있다.
프로세서는, 광학 신호 검출부에 의해 측정되며, 로딩된 샘플용액에 조사된 광에 의해 표적물질로부터 방출되는 형광에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
프로세서는, 광학 신호 검출부에 의해 측정되는 관통 홀에서의 광 투과량에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
기판은, 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물을 더 포함하고, 프로세서는, 광학 신호 검출부에 의해 측정되며 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물에 표적물질이 부착되어 발생하는 플라즈몬 공명현상에 기초하여 표적물질의 종류를 파악할 수 있다.
금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물은, 메타표면(meta surface)을 가질 수 있다.
복수의 관통 홀 그룹 중 적어도 하나의 그룹은, 관통 홀의 배열이 광 결정(photonic crystal)을 갖고, 프로세서는 광학 신호 검출부에 의해 측정된 광 결정에서의 스펙트럼 변화에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
바이오 입자 검출장치는 각 그룹의 관통 홀의 전부, 또는 일부에 형성되어 관통 홀에서의 전기적 신호를 측정하는 전극 또는 트랜지스터를 더 포함할 수 있다.
프로세서는 전극 또는 트랜지스터에 의해 측정되는 임피던스 변화, 및 전류 변화 중 적어도 하나에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
바이오 입자 검출장치는 관통 홀의 온도를 열 용해 온도, 역전사 온도 및 바이오 입자 증폭 온도 중 적어도 하나로 제어하는 온도 제어부를 더 포함할 수 있다.
프로세서는 온도 제어부의 온도 제어에 따라 표적물질이 증폭되면, 증폭 결과에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다. 프로세서는 결정된 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수 및 미리 정해진 표적물질 농도 추정 모델에 기초하여 표적물질의 농도를 추정할 수 있다.
기판은 다중 층 구조로 형성되고, 복수의 관통 홀 그룹은 각 층 마다 형성되며, 샘플용액은 각 층 사이에 형성된 유로를 통해 이동할 수 있다.
프로세서는, 관통 홀에 로딩되기 전에 표적물질에 표지되는 광-열 입자에 더 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
바이오 입자 검출 장치는 관통 홀의 온도를 측정하는 온도 측정부를 더 포함할 수 있고, 프로세서는 온도 측정부에 의해 측정되는 광-열 입자의 광열효과에 의한 온도 발생량에 더 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
바이오 입자 검출 장치는 바이오 입자 검출 칩에 광을 조사하고 바이오 입자 검출 칩으로부터 산란, 또는 반사된 광학적 신호를 측정하는 광학 신호 검출부를 더 포함할 수 있고, 프로세서는 광-열 입자에 의한 광학적 신호에 더 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
다른 양상에 따른 바이오 입자 검출장치는, 샘플용액 주입구와 샘플용액 배출구를 포함하는 상부 본체, 상부 본체와 구조적으로 연결되는 하부 본체, 상부 본체와 하부 본체 사이에 삽입되는 바이오 입자 검출 칩, 상부 본체와 하부 본체 사이에 형성되며 샘플용액이 이동하는 유로, 및 바이오 입자 검출 칩의 관통 홀에서의 전기적 신호, 및 광학 적 신호 중 적어도 하나에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하고, 결정된 개수에 기초하여 표적물질의 농도를 추정하는 프로세서를 포함하되, 바이오 입자 검출 칩은 기판의 상부면에서 하부면 방향으로 관통되도록 형성되며 샘플용액이 로딩되는 복수의 관통 홀 그룹을 포함할 수 있다.
샘플용액은 모세관 현상에 의해 바이오 입자 검출 칩의 관통 홀에 로딩될 수 있다.
표적물질을 여러가지 방법을 통해 센싱함으로써 표적물질을 더욱 정확하게 구분하고 정량할 수 있다.
도 1은 일 실시예에 따른 바이오 입자 검출장치의 블록도이다.
도 2a, 및 도 2b는 일 실시예에 따른 도 1의 바이오 입자 검출 칩(110)을 도시한 것이다.
도 3은 다중층 구조로 형성된 바이오 입자 검출 칩을 도시한 것이다.
도 4는 광 결정을 이용하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하는 과정을 설명하기 위한 도면이다.
도 5a, 및 도 5b는 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물을 포함하는 바이오 입자 검출 칩을 도시한 것이다.
도 5c는 금속(metal) 나노(nano) 구조를 이용하여 표적물질의 종류를 파악하는 과정을 설명하기 위한 도면이다.
도 6a는 다른 실시예에 따른 바이오 입자 검출장치의 블록도이다.
도 6b는 전기적 신호 측정부가 형성된 바이오 입자 검출 칩의 형태를 도시한 것이다.
도 7은 또 다른 실시예에 따른 바이오 입자 검출장치의 블록도이다.
도 8은 또 다른 실시예에 따른 바이오 입자 검출장치의 블록도이다.
도 9a는 일 실시예에 따른 바이오 입자 검출장치의 분해 사시도이다.
도 9b는 도 9a의 바이오 입자 검출장치의 상면도이다.
도 10은 일 실시예에 따른 바이오 입자 검출방법의 흐름도이다.
기타 실시예들의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다. 기재된 기술의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 구성요소들은 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 또한, 명세서에 기재된 "…부", "모듈" 등의 용어는 적어도 하나의 기능이나 동작을 처리하는 단위를 의미하며, 이는 하드웨어 또는 소프트웨어로 구현되거나 하드웨어와 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있다.
이하, 바이오 입자 검출장치 및 방법의 다양한 실시예들을 도면들을 참고하여 자세히 설명한다.
도 1은 일 실시예에 따른 바이오 입자 검출장치의 블록도이다.
도 1을 참조하면, 바이오 입자 검출장치(100)는 바이오 입자 검출 칩(110), 광학 신호 검출부(120), 및 프로세서(130)를 포함할 수 있다.
바이오 입자 검출 칩(110)은 샘플용액이 로딩되는 관통 홀을 포함할 수 있다.
샘플용액은, 검체 또는 검체를 희석한 용액일 수 있다. 예컨대, 호흡기 분비물, 혈액, 소변, 땀, 눈물, 침 중의 적어도 하나를 포함하는 체액(bio-fluid), 폐결핵(upper respiratory tract)의 스왑(swab) 샘플, 또는 이러한 체액이나 스왑 샘플 등을 다른 매질에 분산시킨 용액을 포함할 수 있다. 이때, 다른 매질은 물, 식염수, 알코올, 인산 완충 식염수, 바이러스 전달 매체(vital transport media) 등을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다. 이때, 샘플의 부피는 1~ 1000 μL일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
샘플용액은 표적물질을 포함할 수 있다. 이때 표적물질은, RNA(ribonucleic acid), DNA(deoxyribonucleic acid), PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 바이러스(예: RNA 바이러스, DNA 바이러스, PNA 바이러스, LNA 바이러스 중의 하나 또는 둘 이상의 복합체(duplex)), 박테리아, 병원균, 세균, 균, 올리고펩티드(oligopeptide), 단백질(protein) 및 톡신(toxin) 등일 수 있으나, 표적물질의 종류는 이에 제한되지 않는다.
샘플용액, 및/또는 표적물질은 관통 홀에 로딩되기 전에 전처리될 수 있다. 바이오 입자 검출 장치(100)의 내부, 또는 외부에 전처리를 위한 물질이나 구조물(예: 저장소, 기능막)등이 형성될 수 있다. 예를 들어 각 표적물질은 표면처리 될 수 있다. 이때 표적물질에는 항원항체 반응을 통해 형광, 광-열 입자, 퀀텀닷 등이 표지될 수 있다. 다만 전술한 예에 제한되지 않는다.
바이오 입자 검출 칩(110)은 복수의 관통 홀 그룹을 포함할 수 있고, 각 관통 홀 그룹이 포함하는 관통 홀은 기판의 상부면에서 하부면 방향으로 관통되도록 형성될 수 있다.
이때, 각 관통 홀 그룹은 상호간에 관통 홀의 물리적 특성(예: 관통홀의 지름, 부피, 형태, 배치 간격 등)이 서로 상이하거나, 및/또는 표적물질의 농도를 추정하는데 이용되는 추가 구성(예: 광학 신호 검출부, 전기적 신호 측정부, 금속 나노 구조가 형성된 구조물, 광 결정, 온도 측정부, 온도 제어부 등)의 종류나 유무 등이 서로 상이할 수 있다.
일 예로, 복수의 관통 홀 그룹은 상호간에 상기 관통 홀의 지름이 서로 상이할 수 있다. 이때 복수의 관통 홀 그룹의 관통 홀 지름은, 샘플용액이 이동하는 방향에 따라 점점 커질 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
다른 예로, 복수의 관통 홀 그룹 중 어느 하나의 그룹은 금속(metal) 나노(nano)구조가 형성된 구조물을 포함하고, 다른 하나의 그룹은 관통 홀의 배치 간격의 조정을 통해 관통 홀의 배열이 광 결정(photonic crystal)을 갖고, 또 다른 하나의 그룹은 표적물질에 표지되는 광-열 입자의 광열효과에 의한 온도 발생량을 측정하기 위한 온도 센서 등을 포함할 수 있다. 이때 각 관통 홀 그룹의 관통 홀 지름은 서로 동일할 수 있다.
또 다른 예로, 복수의 관통 홀 그룹은 상호간에 관통 홀 지름이 서로 상이하면서 동시에 표적물질의 농도를 추정하는데 이용되는 추가 구성의 종류나 유무가 상이할 수도 있다.
복수의 관통 홀 그룹 상호간에 관통 홀의 지름이 서로 상이한 바이오 입자 검출 칩(110)의 형태를 도 2a와 도2b를 통해 자세히 설명한다.
도 2a, 및 도 2b는 일 실시예에 따른 도 1의 바이오 입자 검출 칩(110)을 도시한 것이다.
도 2a는 일 실시예에 따른 바이오 입자 검출 칩(110)의 상면을 도시한 것이고, 도 2b는 일 실시예에 따른 바이오 입자 검출 칩(110)의 정면을 도시한 것이다.
도 2a, 및 도 2b를 참조하면, 바이오 입자 검출 칩(110)은 기판(S), 복수의 관통 홀 그룹, 예컨대 제 1관통홀 그룹(111), 제 2관통홀 그룹(112), 및 제 3관통홀 그룹(113)을 포함할 수 있다.
기판(S)은 실리콘(Si), 유리(Glass), 고분자(polymer), 금속(metal), 세라믹, 그래파이트(graphite) 등의 무기물, 아크릴계, PET(PolyEthylene Terephtalate), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리스틸렌(polystylene), 폴리프로필렌(polypropylene), SixNy, TiO2, 및 SiO2 중 어느 하나로 구성될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 기판(S)은 광학적 특성을 조절하기 위해 금(Au)으로 처리되거나, 또는 빛 반사 방지(anti-reflction) 코팅될 수도 있다.
기판(S)의 높이, 즉 기판(S)의 상부면부터 하부면 까지의 길이(도 2b, h)는 1μm 이상, 10μm 이하일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
샘플용액은 화살표의 방향으로 이동하며 제 1관통홀 그룹(111) 내지 제 3관통홀 그룹(113)중 적어도 어느 하나의 그룹의 관통 홀에 로딩될 수 있다. 이때 샘플용액은 모세관 현상에 의해 관통 홀에 로딩될 수 있다. 즉 샘플용액은 화살표의 방향으로 이동하면서 시간의 흐름에 따라 모세관 현상에 의해 제 1관통홀 그룹(111) 내지 제 3관통홀 그룹(113)의 순서대로 로딩될 수 있다.
도 2a, 및 도 2b에는 복수의 관통 홀 그룹의 일 예로서 제 1관통홀 그룹(111), 제 2관통홀 그룹(112), 및 제 3관통홀 그룹(113)이 도시되어 있다. 도 2a, 및 도 2b에는 바이오 입자 검출 칩(110)이 3개의 관통 홀 그룹(111, 112, 113)을 포함하는 것으로 도시되어 있으나 관통 홀 그룹의 개수는 이에 제한되지 않고 자유로이 변형이 가능하다. 또한 도 2a, 및 도 2b에 도시된 관통 홀 그룹(111, 112, 113) 각각이 포함하는 관통 홀의 개수는 설명의 편의를 위한 예시적인 값에 불과하며 이에 제한되지 않는다. 각 관통 홀 그룹(111, 112, 113)이 포함하는 관통 홀의 개수는 서로 동일할 수도 있고, 서로 상이할 수도 있다.
도 2a를 참조하면 제 1관통홀 그룹(111)의 관통 홀 간의 간격은 L1, L2, 제 2관통홀 그룹(112)의 관통 홀 간의 간격은 L3, L4, 제 3관통홀 그룹(113)의 관통 홀 간의 간격은 L5, L6인 것으로 도시되어 있다. 이때 L1과 L2는 서로 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다. L3와 L4, L5와 L6 또한 마찬가지이다.
도 2a에는 각 관통 홀 그룹(111, 112, 113)의 관통 홀들이 N x N의 형태(예: 제 1관통홀 그룹(111)은 4 x 9, 제 2관통홀 그룹(112)은 4 x 6, 제 3관통홀 그룹(113)은 3 x 5)로 배열되어 있다. 이와 같이 샘플용액이 이동하는 방향을 기준으로 각 관통 홀들이 1차원의 형태인 일렬로 배열되지 않고 N x N의 2차원의 형태로 배열됨으로써 샘플용액은 더욱 빠른 속도로 모세관 현상에 의해 각 관통 홀로 로딩될 수 있다. 그에 따라 표적물질 정량시간이 단축되어 바이오 입자 검출 속도가 향상될 수 있으며, 또한 바이오 입자 검출 칩(110)의 면적을 소형화 할 수 있다.
관통 홀 그룹(111, 112, 113) 중 적어도 하나의 그룹은, 포함하고 있는 관통 홀의 배열이 광 결정(photonic crystal)을 가질 수 있다.
즉, 제 1관통홀 그룹(111)을 예로 들면, 공기, 또는 샘플용액 등의 액체로 채워진 관통 홀의 굴절률과 기판(S)의 굴절률은 서로 다르기 때문에 제 1관통홀 그룹(111)이 포함하는 관통 홀 사이의 거리(L1, L2)가 특정 주기를 갖게 되는 경우, 굴절률이 다른 물질들이 서로 주기를 가지고 배열됨으로써 광 결정을 형성할 수 있다.
도 2b를 참조하면 제 1관통홀 그룹(111)의 관통 홀은 지름이 d1, 제 2관통홀 그룹(112)의 관통 홀은 지름이 d2, 제 3관통홀 그룹(113)의 관통 홀은 지름이 d3인 것으로 도시되어 있다.
복수의 관통홀 그룹(111, 112, 113)은 상호간에 관통 홀의 지름(d1, d2, d3)이 서로 상이할 수 있다.
각 관통 홀 그룹의 지름(d1, d2, d3)은 농도를 추정하고자 하는 표적물질의 크기에 따라 결정될 수 있다. 이때 각 관통 홀의 지름(d1, d2, d3)은 상응하는 표적물질이 1개 포획될 크기일 수 있다.
예를 들어, 각 관통홀 그룹의 지름은 샘플용액이 이동하는 방향, 예컨대 도 2b의 화살표의 방향에 따라 점점 커질 수 있다. 즉, d1 보다 d2가 크고, d2 보다 d3가 클 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때 제 1관통홀 그룹의 관통 홀의 지름(d1)은 10nm 이하, 제 2관통홀 그룹의 관통 홀의 지름(d2)은 예컨대 100nm 가량, 제 3관통홀 그룹의 관통 홀의 지름(d3)은 1μm 이하일 수 있으나, 각 관통 홀 그룹의 관통 홀 지름은 이에 제한되지 않고 자유로이 변형될 수 있다.
이때 제 1관통홀 그룹(111)에는 표적물질 중 DNA 및 RNA가 포획될 수 있고, 제 2관통홀 그룹(112)에는 표적물질 중 바이러스(예: DNA 바이러스, RNA 바이러스)가 포획될 수 있고, 제 3관통홀 그룹(113)에는 표적물질 중 박테리아가 포획될 수 있다.
즉 제 1관통홀 그룹(111)의 지름(d1)이 예컨대 5nm, 제 2관통홀 그룹(112)의 지름(d2)이 예컨대 50nm, 제 3관통홀 그룹의 관통 홀의 지름(d3)이 1μm인 경우, 박테리아로 예를 들면 박테리아의 일반적인 크기는 0.5μm 이상이므로 박테리아는 제 1관통홀 그룹(111)이나 제 2관통홀 그룹(112)에는 포획될 수 없고, 제 3관통홀 그룹(113)에 포획될 수 있다.
이렇듯 각 관통 홀 그룹의 지름의 크기를 서로 달리함으로써, 표적물질은 자동으로 표적물질의 크기에 맞는 관통 홀 그룹의 관통 홀에 포획될 수 있다. 이때 샘플용액이 두가지 이상의 표적물질을 포함하는 경우, 예컨대 샘플용액이 바이러스와 박테리아를 모두 포함하고 있는 경우에는 일 예로 바이러스는 제 2관통홀 그룹(112)에 포획되고, 박테리아는 제 3관통홀 그룹(113)에 포획되는데, 이와 같이 표적물질의 크기에 따라 표적물질이 자동으로 분류됨으로써, 표적물질의 농도 추정의 편리함과 정확도가 향상될 수 있다.
다만 이에 제한되지 않고, 도 1에서 전술한 바와 같이 각 관통홀 그룹의 관통 홀의 지름(d1, d2, d3)은 서로 동일할 수도 있다.
바이오 입자 검출 칩(110)의 기판(S)은 다중 층 구조로 형성될 수 있다. 다중 층 구조로 형성된 기판(S)의 형태를 도 3을 참조하여 설명한다.
도 3은 다중층 구조로 형성된 바이오 입자 검출 칩을 도시한 것이다. 도 3을 참조하면 일 실시예에 따른 바이오 입자 검출 칩은 제 1기판(S1), 제 2기판(S2), 및 제 3기판(S3)을 포함할 수 있다. 도 3에는 3층 구조로 형성된 바이오 입자 검출 칩이 도시되어 있으나, 바이오 입자 검출 칩의 층 갯수는 이에 제한되지 않고 자유로이 변형이 가능하다.
도 3에는 제 1기판(S1)의 높이가 h1, 제 2기판(S2)의 높이가 h2, 제 3기판(S3)의 높이가 h3인 것으로 도시되어 있다. 이때 h1 내지 h3는 1μm 이상, 10μm 이하일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, h1 내지 h3는 서로 동일할 수도 있고, 서로 상이할 수도 있다.
복수의 관통 홀 그룹은 각 층마다 형성될 수 있다. 즉 제 1기판(S1)은 관통 홀 그룹(111a, 112a, 113a), 제 2기판(S2)은 관통 홀 그룹(111b, 112b, 113b), 제 3기판(S3)은 관통홀 그룹(111c, 112c, 113c)을 포함할 수 있다.
샘플용액은 도 3에 도시된 두개의 화살표의 방향으로 각 층 사이에 형성된 유로, 즉 제 1기판(S1)과 제 2기판(S2)사이에 형성된 유로(P1), 제 2기판(S2)과 제 3기판(S3)사이에 형성된 유로(P2)를 통해 이동하며 각 관통 홀 그룹(111a 내지 113a, 111b 내지 113b, 111c 내지 113c)의 관통 홀에 로딩될 수 있다. 이때 샘플용액은 모세관 현상에 의해 각 관통홀 그룹의 관통 홀에 로딩될 수 있다. 자세한 설명은 생략한다.
도 3에 도시된 바와 같이 바이오 입자 검출 칩이 3차원의 형태인 다중 층 구조로 형성됨으로써 샘플용액은 더욱 빠른 속도로 모세관 현상에 의해 각 관통 홀로 로딩될 수 있다. 그에 따라 표적물질 정량시간이 단축되어 바이오 입자 검출 속도가 향상될 수 있으며, 또한 바이오 입자 검출 칩(110)의 면적을 소형화 할 수 있다.
다시 도 1을 참조하면, 광학 신호 검출부(120)는 바이오 입자 검출 칩(110)에 광을 조사하는 광원 및 바이오 입자 검출 칩(110)으로부터 산란, 또는 반사된 광학적 신호를 측정하는 디텍터를 포함할 수 있다.
광원은 바이오 입자 검출 칩(110)의 관통 홀, 관통 홀에 로딩된 샘플용액, 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(미도시) 등에 광을 조사할 수 있다. 광원은 LED, 레이저(laser), VCSEL(Vertical-cavity surface-emitting laser) 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 또한 광원이 조사하는 광은 다양한 영역대의 파장을 포함할 수 있다. 예컨대 광원은 자외선(UV) 내지 적외선(IR) 영역대의 파장을 갖는 광을 조사할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
디텍터는 바이오 입자 검출 칩(110)으로부터 산란, 또는 반사된 광학적 신호를 측정할 수 있다. 디텍터는 광전자 증폭관(photomultiplier tube), 포토 디텍터(photo detector), 광전자증 폭관(photomultiplier tube) 어레이, 포토 디텍터(photo detector) 어레이, CMOS 이미지 센서(complementary metal-oxide semiconductor) 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
광학적 신호는 형광, 인광, 흡광, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함할 수 있다.
디텍터는 예를 들어, 관통 홀에 로딩된 샘플용액에 조사된 광에 의해 표적물질로부터 방출되는 형광, 관통 홀에서의 광 투과량, 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(미도시)에 표적물질이 부착되어 발생하는 플라즈몬 공명, 관통 홀의 배열이 광 결정(photonic crystal)을 갖는 경우 광 결정에서의 스펙트럼 변화 등을 측정할 수 있다. 다만 이에 제한되는 것은 아니다. 이때, 광 결정에서의 스펙트럼 변화를 측정할 때는 상대적으로 저배율의 디텍터가 이용될 수 있다.
광학 신호 검출부(120)는 특정 파장을 통과시키기 위한 필터, 표적물질로부터 방출되는 형광을 디텍터 방향으로 향하도록 조절하는 미러(mirror), 표적물질로부터 방출되는 형광을 집광하는 렌즈(lens) 등을 더 포함할 수 있다.
프로세서(130)는 광학 신호 검출부(120)에 의해 측정된 바이오 입자 검출 칩(110)에서의 광학적 신호에 기초하여 표적물질의 농도를 추정할 수 있다.
프로세서(130)는 각 각 관통홀 그룹 별로 표적물질의 농도를 추정할 수 있다. 샘플용액이 복수의 표적물질을 포함하는 경우, 프로세서(130)는 서로 다른 표적물질이 포획된 각 관통 홀 그룹별로 표적물질의 농도를 추정하여, 각 표적물질 별 농도를 추정할 수 있다.
이때 프로세서(130)는 일 예로, 바이오 입자 검출 칩(110)의 특정 관통 홀 그룹, 예컨대 제 1관통홀 그룹의 모든 관통 홀에서의 광학적 신호를 이용하여 표적물질의 농도를 추정할 수 있다. 또는 다른 예로 프로세서(130)는 제 1관통홀 그룹의 관통 홀 중 일부에서의 광학적 신호만을 이용하여 제 1관통홀 그룹의 모든 관통 홀 에서의 광학적 신호를 유추하여 표적물질의 농도를 추정할 수도 있다.
프로세서(130)는 측정된 광학적 신호에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하고, 결정된 개수에 기초하여 표적물질의 농도를 추정할 수 있다.
일 예로, 프로세서(130)는 표적물질로부터 방출되는 형광에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
즉, 표적물질에 전술한 전처리 과정, 예컨대 항원항체 반응을 통해 형광이 결합된 경우, 광학 신호 검출부(120)가 조사한 광에 의해 특징적인 형광 신호가 나타날 수 있다. 이러한 특징적인 신호가 광학 신호 검출부(120)에 의해 소정 시간 동안 측정되면, 프로세서(130)는 예컨대 미리 정해진 관계식 등을 통해 측정된 형광 신호 수치에 대응되는 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다. 다만 전술한 예에 제한되지 않는다.
다른 예로, 프로세서(130)는 관통 홀에서의 광 투과량에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다. 즉, 관통 홀에 표적물질이 포획된 경우와 포획되지 않은 경우, 광학 신호 검출부(120)에 의해 조사된 광이 각 관통 홀에서 투과되는 정도, 반사도 등은 서로 상이하며, 전술한 바와 같이 이러한 흡광 정도가 광학 신호 검출부(120)에 의해 측정될 수 있다.
이때 프로세서(130)는 각 관통 홀에서의 광 투과량이 미리 정해진 임계치 이상인 관통 홀은 표적물질이 포획된 것으로 판단하고, 반대로 미리 정해진 임계치에 미달하는 관통 홀은 표적물질이 포획되지 않은 것으로 판단하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
또는 프로세서(130)는 각 관통 홀 각각에서의 광 투과량을 이용하지 않고 특정 관통 홀 그룹, 예컨대 제 1관통홀 그룹 전체에 대한 광 투과량만을 이용하여 표적물질의 농도를 추정할 수도 있다. 이때 프로세서(130)는 미리 정해진 관계식 등을 통해 측정된 제 1관통홀 그룹 전체의 광 투과량에 대응되는 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다. 다만 전술한 예에 제한되지 않는다.
또 다른 예로, 프로세서(130)는 바이오 입자 검출 칩(110)에 형성된 광 결정에서의 스펙트럼 변화에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다. 도 4를 통해 자세히 설명한다.
도 4는 광 결정을 이용하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하는 과정을 설명하기 위한 도면이다.
도 2a에서 전술한 바와 같이 바이오 입자 검출 칩의 관통 홀 그룹 중 적어도 하나의 그룹은 포함하고 있는 관통 홀의 배열이 광 결정(photonic crystal)을 가질 수 있다. 프로세서(130)는 굴절률이 다른 물질들이 서로 주기를 가지고 배열됨으로써 형성되는 광 결정에서의 스펙트럼 변화에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
도 4를 참조하면, 도면부호(410, 420)은 광 결정을 갖는 관통 홀의 배열을 도시한 것이고, 도면부호(411, 421)은 광 결정에서의 스펙트럼을 도시한 것이다. 도면부호(410, 411)은 관통 홀에 표적물질이 포획되지 않은 경우, 도면부호(420, 421)은 관통 홀에 표적물질이 포획된 경우를 도시한 것이다.
도 4에 도시된 바와 같이 광 결정을 갖는 관통 홀의 배열에 표적물질이 포획된 경우(421)와 포획 되지 않은 경우(411), 각각에서 측정된 스펙트럼이 서로 상이하다.
프로세서(130)는 표적물질이 포획되지 않은 경우의 스펙트럼(411)을 기준으로 하여 표적물질이 포획된 경우의 스펙트럼(421)의 차이 정도를 계산하고, 계산된 차이 정도에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
예컨대 프로세서(130)는 양 스펙트럼(411, 421)의 최저점, 피크점, 또는 밸리점 간의 파장 차이 등을 특징으로 추출하고, 추출된 특징과 미리 정해진 관계식 등을 통해 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다. 다만 전술한 예에 제한되지 않는다.
다시 도 1을 참조하면, 바이오 입자 검출 칩(110)은 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물을 포함할 수 있고, 이때 프로세서(130)는 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물에서 발생하는 광학적 신호에 기초하여 표적물질의 종류를 파악하거나, 또는 표적물질의 농도를 추정할 수 있다. 도 5a 내지 도 5c를 통해 자세히 설명한다.
도 5a, 및 도 5b는 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물을 포함하는 바이오 입자 검출 칩을 도시한 것이다.
도 5a 및 도 5b를 참조하면 바이오 입자 증폭 칩은 기판(S), 복수의 관통 홀 그룹(111, 112, 113), 각 관통 홀 그룹에 대응되는 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(510, 520, 530)을 포함할 수 있다.
금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물은 일 예로 도 5b에 도시된 바와 같이 금속이 아닌 물질로 형성된 기판(501)의 상부에 금속체(511)가 소정 간격에 따라 이격되어 배치된 형태 이거나, 또는 다른 예로, 구조물의 기판(501) 자체가 금속으로 형성되고 나노(nano) 홈이 소정 간격에 따라 이격되어 배치되는 형태일 수 있다. 다만 전술한 예에 제한되지 않는다.
이하 설명의 편의를 위해 도 5b에 도시된 바와 같이 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물은 금속이 아닌 물질로 형성된 기판(501)의 상부에 금속체(511)가 소정 간격에 따라 이격되어 배치된 형태인 것으로 서술한다.
도 5a, 및 5b에는 각 관통 홀 그룹(111, 112, 113)이 모두 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(510, 520, 530)을 포함하는 것으로 도시되어 있으나, 이에 제한되지 않고 일부 관통 홀 그룹에는 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물이 생략될 수도 있다.
도 5a, 및 5b에는 샘플용액이 이동하는 화살표 방향을 기준으로 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(510, 520, 530)이 각 관통홀 그룹(111, 112, 113)의 좌측에 배치되는 것으로 도시되어 있다. 다만 이에 제한되지 않고 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(510, 520, 530)은 각 관통홀 그룹(111, 112, 113)의 상부, 하부, 또는 우측에 배치될 수도 있다.
또한 도 5a, 및 도 5b에 도시된 바와 달리 각 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(510, 520, 530)은 대응되는 각 관통홀 그룹(111, 112, 113) 별로 서로 이격되어 배치되지 않고, 소정 위치(예: 도면부호 510의 위치)에 연속되게 배치될 수도 있다.
이때, 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물은 메타표면(meta surface)을 가질 수 있다.
도 5b를 참조하면 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(510)의 금속체(511)는 서로 소정 간격(m)만큼 이격되어 배치되고 있다. 즉, 금속체(511)의 굴절률과, 공기, 또는 샘플용액 등의 액체로 채워진 금속체(511)사이의 공간의 굴절률은 서로 다르기 때문에 금속체(511) 사이의 거리(m)가 특정 주기를 갖게 되는 경우, 굴절률이 다른 물질들이 서로 주기를 가지고 배열됨으로써 메타표면을 형성할 수 있다.
금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(510, 520, 530) 각각은 대응되는 관통 홀 그룹(111, 112, 113)별로, 즉 대응되는 관통 홀 그룹(111, 112, 113)이 포획하고자 하는 표적물질 별로 금속체(511)의 코팅이 서로 상이할 수 있다. 이때 코팅의 종류는 추정하고자 하는 표적물질에 따라 미리 형성될 수 있다. 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(510, 520, 530)에는 표적물질의 부착을 용이하게 하기 위해 항원항체 처리, 및/또는 압타머 처리가 수행될 수 있다.
프로세서(130)는 표적물질을 포함하는 샘플용액이 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(510, 520, 530)을 통과하며 표적물질의 일부가 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(510, 520, 530)에 부착되면, 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물(510, 520, 530)에서 측정되는 광학적 신호에 기초하여 표적물질의 종류를 파악할 수 있다. 이때 광학적 신호는 광학 신호 검출부(120)에 의해 측정될 수 있고, 일 예로 프라즈몬 공명일 수 있다. 이하 도 5c를 통해 자세히 설명한다.
도 5c는 금속(metal) 나노(nano) 구조를 이용하여 표적물질의 종류를 파악하는 과정을 설명하기 위한 도면이다.
도 5c를 참조하면 도 5c에는 바이오 입자 증폭 칩이 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물을 포함하지 않는 경우에서의 기준 광 신호(540), 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물에 표적물질이 부착된 경우에 측정되는 광 신호(550)가 도시되어 있다. 이때 기준 광 신호(540)는 외부기기로부터 수신되거나, 또는 별도의 과정을 통해 미리 정의될 수 있다.
금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물에, 금속체(도 5b, 511)의 코팅에 대응되는 표적물질이 부착되면 국소 표면 플라즈몬 공명현상(localized surface plasmonic resonance, LSPR)에 의해 특이적인 광 신호(550)를 갖는다. 즉, 이러한 특이적인 광 신호(550)에서는 기준 광 신호(540)에 비해 투과되는 파장 영역대가 이동하게 된다.
프로세서(130)는 이러한 특이적 광 신호(550)와 기준 광 신호(540)의 차이 발생 여부, 및/또는 차이 정도를 통해 표적물질의 종류(예: DNA, RNA, 바이러스, 박테리아)가 무엇인지 파악할 수 있다.
프로세서(130)는 이러한 특이적 광 신호(550)와 기준 광 신호(540)간의 차이 정도를 계산하고, 계산된 차이 정도에 따라 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수도 있다. 예를 들어 프로세서(130)는 미리 정해진 관계식 등을 통해 계산된 차이 정도에 대응되는 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다. 다만 전술한 예에 제한되지 않는다.
다시 도 1을 참조하면, 프로세서(130)는 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수가 결정되면, 미리 정해진 표적물질 농도 추정모델에 기초하여 표적물질의 농도를 추정할 수 있다.
이때 프로세서(130)는 관통 홀 그룹 별로 표적물질의 농도를 추정할 수 있다.
예를 들어 프로세서(130)는 아래의 수학식 1과 같이 푸아송 분포(Poisson distribution)를 기반으로 표적물질의 농도를 추정할 수 있다. 다만 이에 제한되지 않는다.
여기서 C는 추정하고자 하는 표적물질의 농도, n은 특정 관통 홀 그룹, 예컨대 제 1관통홀 그룹의 전체 관통 홀 개수 대비 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수, Vd는 제 1관통홀 그룹의 관통 홀 하나의 부피, E는 제 1관통홀 그룹에서 비어있는 관통홀의 비율을 의미한다.
도 6a는 다른 실시예에 따른 바이오 입자 검출장치의 블록도이다. 도 6b는 전기적 신호 측정부(610)가 형성된 바이오 입자 검출 칩(110)의 형태를 도시한 것이다.
도 6a를 참조하면, 바이오 입자 검출장치(600)는 바이오 입자 검출 칩(110), 프로세서(130), 및 전기적 신호 측정부(610)를 포함할 수 있다. 이하 중복되는 내용은 제외하고 전기적 신호 측정부(610)를 중심으로 설명한다.
전기적 신호 측정부(610)는 전극, 트랜지스터 어레이, 각 관통 홀의 전기적 신호를 제어하기 위한 스위칭 매트릭스(switching matrix) 등을 포함할 수 있다. 이때 트랜지스터는 게이트(gate), 소스 드레인(source drain) 등을 포함할 수 있다.
전기적 신호 측정부(610)는 바이오 입자 검출 칩(110)에 형성될 수 있다. 예를 들어 전기적 신호 측정부(610)는 바이오 입자 검출 칩(110)의 복수의 관통 홀 그룹 중 적어도 어느 하나에 형성될 수 있다. 이때 전기적 신호 측정부(610)는 특정 관통 홀 그룹이 포함하는 관통 홀의 전부 또는 일부에 형성될 수 있다.
도 6b에는 기판(S), 관통 홀 그룹의 일 예시로서 제 1관통홀 그룹(110), 제 1관통홀 그룹(110)이 포함하는 관통 홀(H1 내지 H4), 및 전기적 신호 측정부(610)의 일 예시로서 전극(611)이 도시되어 있다.
도 6b에는 전극(611)이 관통 홀(H1, H2)의 상부영역에 형성되어 있으나 이에 제한되지 않고 전극(611)은 관통 홀(H1, H2)의 하부영역에 형성될 수도 있다.
도 6b에는 설명의 편의를 위해 제 1관통 홀 그룹(110)이 포함하는 복수의 관통 홀(H1 내지 H4) 중에서, 두개의 관통 홀(H1, H2)에만 전극(611)이 형성된 것으로 도시되어 있다. 다만 전극(611)의 형성 비율은 이에 제한되지 않고 전술한 바와 같이 제 1관통 홀 그룹(110)이 포함하는 복수의 관통 홀(H1 내지 H4)의 전부에 형성되거나 또는 도 6b에 도시된 바와 다른 비율로 형성될 수 있다.
표적물질이 관통 홀에 형성된 전극(611) 사이를 지나 관통 홀에 포획되면, 전극(611)에서 측정되는 전류, 임피던스 등이 변화한다. 프로세서(130)는 표적물질의 표면 성질 등을 이용하여 측정된 전류 변화, 임피던스 변화 등에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
예컨대 프로세서(130)는 전극(611)에서 측정된 임피던스 변화, 전류 변화 등이 임계치 이상이면 해당 관통 홀(H1)에 표적물질이 포획된 것으로 판단할 수 있고, 반대로 임피던스 변화, 전류 변화 등이 측정되지 않거나 또는 그 변화 값이 임계치에 미달하는 경우 관통 홀(H2)에 표적물질이 포획되지 않은 것으로 판단할 수 있다.
이와 같은 과정을 통해 프로세서(130)는 전극이 형성된 관통 홀의 개수(예: 도 6b, 2개) 대비 표적물질이 포획된 관통홀의 개수(예: 도 6b, 1개)를 결정할 수 있다.
이후, 프로세서(130)는 미리 정해진 표적물질 농도 추정모델 등에 기초하여 표적물질의 농도를 추정할 수 있다.
바이오 입자 검출장치(600)는 도 1에서 전술한 바와 같은 광학 신호 검출부(미도시)를 추가로 포함할 수도 있다. 이때 프로세서(130)는 전기적 신호 측정부(610)에서 측정된 전기적 신호와 광학 신호 검출부(미도시)에서 측정된 광학적 신호를 조합하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수도 있다.
도 7은 또 다른 실시예에 따른 바이오 입자 검출장치의 블록도이다. 도 7을 참조하면, 바이오 입자 검출장치(700)는 바이오 입자 검출 칩(110), 프로세서(130), 센서부(710), 온도 제어부(720), 및 열원(730)을 포함할 수 있다.
이때 센서부(710)는 도 1의 광학 신호 검출부(120), 및/또는 도 6a의 전기적 신호 측정부(610)를 의미할 수 있다. 이하 중복되는 내용은 생략하고 온도 제어부(720)와 열원(730)을 중심으로 설명한다.
온도 제어부(720)는 바이오 입자 검출장치(700)의 온도를 제어할 수 있다. 예컨대, 온도 제어부(720)는 바이오 입자 증폭장치(700)에 주입된 샘플의 온도가 95
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이상의 등온을 유지하도록 제어하거나, 바이오 입자 검출 칩(110)에 형성된 각 관통 홀의 온도를 소정범위 내로 제어할 수 있다.
온도 제어부(720)는 바이오 입자 검출장치(700)의 내부, 또는 외부에 배치된 열원(730)을 이용하여 온도를 제어할 수 있다. 이때 열원(730)은 광학적 발열소자(731), 및 전기적 발열소자(732) 중 적어도 하나를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
광학적 발열소자(731)는 수신된 광을 이용하여 열을 발생시키는 물질을 포함할 수 있으며, 일 예로 광학적 발열소자(731)는 광-열 필름을 포함할 수 있다. 이때 광-열 필름은 바이오 입자 검출 칩(110)의 기판의 상부면, 하부면, 관통 홀의 격벽 등에 배치될 수 있다. 광-열 필름은 금속층(metal layer)으로 형성될 수 있으나, 이에 제한되지 않고 금속을 산화시킨 물질, 준금속, 및 비금속으로 구성될 수도 있다. 광-열 필름은 나노(nano) 구조로 형성될 수 있다. 예를 들어, 광-열 필름은 지름 50nm 이하, 두께 50nm이하의 나노(nano) 입자, 나노(nano) 막대(nanorod), 나노(nano) 디스크(nanodisc), 또는 나노(nano) 섬(nanoisland)으로 형성될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고 이외에도 다양한 나노(nano) 구조로 형성되는 것이 가능하다.
전기적 발열소자(732)는 전기적 열 특성을 갖는 펠티어(peltier) 소자를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
온도 제어부(720)는 시간의 흐름에 따라 바이오 입자 검출 칩(110)의 관통 홀 그룹 중 적어도 어느 하나의 온도를 열 용해온도, 역전사 온도, 바이오 입자 증폭 온도 등으로 제어할 수 있다.
이때, 온도 제어부(720)는 각 관통홀 그룹에 포획된 표적물질의 종류에 따라 관통 홀의 온도를 제어할 수 있다.
일 예로, 바이오 입자 검출 칩(110)의 제 2관통홀 그룹에 바이러스(예: DNA 바이러스, RNA 바이러스)가 포획된 경우 온도 제어부(720)는 제 2관통 홀 그룹의 관통 홀 온도를 열 용해 온도로 제어할 수 있다. 이때 열 용해 과정을 통해 바이러스 막이 제거되어 내부의 유전물질인 DNA, RNA가 방출될 수 있다. 이후 온도 제어부(720)는 제 2관통홀 그룹의 관통 홀 온도를 역전사 온도, 또는 바이오 입자 증폭온도 등으로 제어하여 표적물질을 증폭시킬 수 있다.
다른 예로, 바이오 입자 검출 칩(110)의 제 1관통홀 그룹에 RNA가 포획된 경우 온도 제어부(720)는 제 1관통 홀 그룹의 온도를 역전사 온도로 제어할 수 있다. 이때 역전사 과정을 통해 RNA는 DNA로 역전사 될 수 있다.
또 다른 예로, 바이오 입자 검출 칩(110)의 제 1관통홀 그룹에 DNA가 포획된 경우 온도 제어부(720)는 제 1관통 홀 그룹의 온도를 바이오 입자 증폭온도로 제어할 수 있다. 이때 바이오 입자 증폭반응은 PCR(polymerase chain reaction) 증폭 반응, 및 등온 증폭 반응(isothermal amplification)중 적어도 하나를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 온도 제어부(720)는 바이오 입자 증폭반응이 PCR(polymerase chain reaction) 증폭 반응인 경우에는 관통 홀의 온도를 서머 사이클링(thermal cycling)에 기초하여 제어하고, 등온 증폭 반응(isothermal amplification)인 경우에는 관통홀의 온도가 특정 온도를 유지하게끔 제어할 수 있다.
이후 센서부(710), 및/또는 프로세서(130)는 온도 제어부(720)의 온도 제어에 따른 표적물질 증폭 결과에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
도 1, 도 6a에서 전술한 바와 같이 프로세서(130)는 표적물질로부터 방출되는 형광, 관통 홀에서의 광 투과량, 광 결정에서의 스펙트럼 변화, 임피던스 변화, 및 전류 변화 등에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
이때 표적물질이 증폭되는 경우 그렇지 않은 경우에 비해서 센서부(710)는 표적물질로부터 방출되는 형광, 관통 홀에서의 광 투과량 또는 반사도, 임피던스 변화, 전류 변화 등을 더 용이하게 측정할 수 있고, 그에 따라 프로세서(130)는 더욱 정확하게 표적물질이 포획된 관통홀의 개수를 결정할 수 있게 된다.
프로세서(130)는 결정된 관통 홀의 개수를 기초로 도 1 및 도 6에서 전술한 바와 같은 방식으로 표적물질 농도를 추정할 수 있다.
표적물질이 증폭될 때, 이미 표적물질을 포획하고 있는 관통 홀 내부에서 증폭되며 증폭된 표적물질은 관통 홀 외부로 유출되지 않고, 프로세서(130)는 표적물질을 포획하고 있는 관통 홀의 개수에 따라 표적물질의 농도를 추정하는 것이기 때문에 표적물질의 증폭 전/후의 표적물질의 농도는 동일할 수 있다.
도 8은 또 다른 실시예에 따른 바이오 입자 검출장치의 블록도이다. 도 8을 참조하면, 바이오 입자 검출장치(800)는 바이오 입자 검출 칩(110), 프로세서(130), 센서부(710), 전처리부(810), 및 온도 측정부(820)를 포함할 수 있다.
센서부(710)는 도 7과 마찬가지로 도 1의 광학 신호 검출부, 및/또는 도 6a의 전기적 신호 측정부(610)를 의미할 수 있다.
전처리부(810)는 샘플용액, 및/또는 표적물질이 관통 홀에 로딩되기 전에 전처리 과정을 수행할 수 있다. 전처리부(810)는 바이오 입자 검출장치(800)의 내부, 또는 외부에 배치되며, 전처리를 위한 물질이나 구조물(예: 저장소, 기능막)등을 포함할 수 있다.
일 예로, 전처리부(810)는 각 표적물질을 표면처리 할 수 있다. 이때 각 표적물질에 대한 표면처리 과정은 각 표적물질에 대하여 항원항체 반응을 통해 광-열 입자, 형광, 퀀텀닷 등을 표지하는 과정을 포함할 수 있다.
다른 예로, 전처리부(810)는 샘플용액에 대한 가열, 화학적 처리, 마그네틱 비드(magnet beads)를 이용한 처리, 고상 추출(solid phase extraction), 초음파를 이용한 처리 등을 수행할 수 있다.
또 다른 예로, 전처리부(810)는 역전사 효소, 중합 효소, 리가아제(ligase), 페록시다아제(peroxidase), 프라이머(primer), 프로브(probe) 등과 혼합 시킬 수 있다. 이때 프로브는 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide) 예컨대, 대상 특정 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide), 형광 물질 및 활성 감소제(quencher)등을 포함할 수 있다. 다만 전술한 예에 제한되지 않는다.
전처리 과정을 통해 표적물질에 표지된 광-열 입자는 센서부(710)가 포함할 수 있는 광학 신호 검출부의 광원으로부터 광을 수신하고, 수신된 광을 통해 열을 발생(photonic heating)시킬 수 있다.
광-열 입자는 금속(metal) 나노(nano)(nano) 입자일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 금속을 산화시킨 물질, 준금속, 및 비금속으로 구성될 수도 있다. 또한 광-열 입자는 카본블랙, 가시광선 염료, 자외선 염료, 적외선 염료, 형광 염료, 방사선 편광 염료, 안료, 금속 화합물, 및 다른 적합한 흡수 재료를 광-열 변환 물질로 추가적으로 포함할 수도 있다.
온도 측정부(820)는 바이오 입자 검출 칩(110)의 온도를 측정할 수 있다.
온도 측정부(820)는 표적물질에 표지된 광-열 입자가 광을 수신하여 열을 발생(photonic heating)시키면, 광-열 입자의 발열에 의한 온도 변화를 측정할 수 있다.
온도 측정부(820)는 바이오 입자 검출 칩(110)의 복수의 관통 홀 그룹 중 적어도 어느 하나의 관통 홀 그룹의 온도를 측정할 수 있다. 이때 온도 측정부(820)는 예컨대 제 1관통홀 그룹 전체의 온도를 측정하거나, 또는 제 1관통홀 그룹이 포함하는 각 관통 홀 중 일부의 관통 홀의 온도를 측정할 수 있다.
온도 측정부(820)는 바이오 입자 검출 칩(110) 내부 또는 외부에 배치되는 온도 센서를 포함할 수 있다. 이때, 온도 센서는 온도의존성 전동기력(EMF)을 생성하는 바이메탈 접합을 갖는 서모커플, 온도 비례의 전기 저항을 갖는 재료를 포함하는 저항성 서모미터, 서미스터(thermistors), IC 온도센서, 콰르츠(quartz) 서모미터 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
프로세서(130)는 전처리부(810)에 의해 표적물질에 표지된 광-열 입자에 더 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
일 예로, 프로세서(130)는 광-열 입자, 예컨대 금속(metal) 나노(nano) 입자에 의한 광학적 신호에 기초하여 표적물질이 포획된 관통홀의 개수를 결정할 수 있다.
예컨대 프로세서(130)는 광학 신호 검출부에 의해 측정되는 금속 나노(nano) 입자에 의한 거대 라만 산란(surface enhanced raman scattering, SERS), 라만 산란(raman scattering) 등 으로부터 특징을 추출하고, 추출된 특징과 미리 정해진 관계식 등을 통해 측정된 광학적 신호에 대응되는 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다. 다만 전술한 예에 제한되지 않는다.
다른 예로, 프로세서(130)는 온도 측정부(820)에 의해 측정된 금속 나노(nano) 입자의 광-열 효과에 의한 온도 변화, 및/또는 온도 발생량에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
예컨대 프로세서(130)는 특정 관통 홀 그룹, 예컨대 제 1관통홀 그룹 전체에서의 온도 발생량을 이용하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다. 이때 프로세서(130)는 미리 정해진 관계식 등을 통해 측정된 제 1관통홀 그룹 전체에서의 온도 발생량에 대응되는 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다. 다만 전술한 예에 제한되지 않는다.
또는 프로세서(130)는 특정 관통 홀 그룹의 관통 홀 중 일부의 관통 홀에서 측정된 온도 발생량을 기초로 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수도 있다. 이때 프로세서(130)는 온도 발생량이 미리 정해진 임계치 이상인 관통 홀은 표적물질이 포획된 것으로 판단하고, 반대로 미리 정해진 임계치에 미달하는 관통 홀은 표적물질이 포획되지 않은 것으로 판단하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
이후 프로세서(130)는 도 1에서 전술한 바와 같은 방식으로 표적물질의 농도를 추정할 수 있다.
도 9a는 일 실시예에 따른 바이오 입자 검출장치의 분해 사시도이다. 도 9b는 도 9a의 바이오 입자 검출장치의 상면도이다.
도 9a에는 샘플용액 주입구(911)와 샘플용액 배출구(912)를 포함하는 상부 본체(910), 상부 본체(910)와 구조적으로 연결되는 하부 본체(920), 및 상부 본체(910)와 하부 본체(920)사이에 삽입되는 바이오 입자 검출 칩(110)이 도시되어 있다.
도 9b에는 샘플용액 주입구(911), 샘플용액 배출구(912), 바이오 입자 검출 칩(110), 상부 본체(910)와 하부 본체(920)사이에 형성되는 유로(913a, 913b, 913c)가 도시되어 있다. 이때 유로는 주입로(913a), 주유로(913b), 및 배출로(913c)를 포함할 수 있다.
바이오 입자 검출 칩(110)은 도 1, 및 도 2에서 전술한 바와 같이 제 1관통홀 그룹(111), 제 2관통홀 그룹(112), 및 제 3관통홀 그룹(113)을 포함할 수 있다. 도 9a 및 도 9b에는 각 관통 홀 그룹(111, 112, 113)의 지름이 서로 상이한 것으로 도시되어 있으나, 도 1에서 전술한 바와 같이 각 관통 홀 그룹의 지름은 서로 동일할 수도 있다.
도 9a, 및 도 9b에는 도시되지 않았으나, 바이오 입자 검출장치(900)는 도 1 내지 도 8에서 전술한 광학 신호 검출부(120), 프로세서(130), 전기적 신호 측정부(610), 센서부(710) 등을 포함할 수 있다.
도 9a, 및 도 9b를 참조하면, 샘플용액 주입구(911)에 주입된 샘플용액은 주입로(913a)를 통해 바이오 입자 검출 칩(110)의 방향으로 이동하고, 주유로(913b)를 따라 이동하면서 바이오 입자 검출 칩(110)에 로딩되고, 이후 일부는 배출로(913c)를 통해 샘플용액 배출구(912)의 방향으로 이동할 수 있다.
샘플용액은 모세관 현상에 의해 각 유로(913a, 913b, 913c)를 통해 이동하거나, 및/또는 바이오 입자 검출 칩(110)에 로딩 될 수 있다.
이때 바이오 입자 검출장치(900)는 샘플용액의 모세관 현상을 용이하게 하기 위한 구조로 형성되거나, 및/또는 샘플용액의 모세관 현상을 용이하게 하기 위한 물질을 추가로 포함할 수 있다.
일 예로, 주유로(913b)는 주입로(913a)에서부터 배출로(913c)의 방향으로 경사지게, 즉 높이가 낮아지게 형성되거나, 또는 주입로(913a)는 샘플용액이 흘러가는 방향에 따라 폭이 점점 좁아질 수 있다.
다른 예로, 각 유로(913a, 913b, 913c)는 모세관 현상을 용이하게 하기 위해 친수성 재질로 코팅될 수 있다.
또 다른 예로, 바이오 입자 검출장치(900)는 상부 본체(910)와 하부 본체(920) 사이에 삽입되는 다공성 매질을 포함할 수 있다. 다공성 매질은 친수성 재질로 형성되며, 복수의 기공, 또는 복수의 핀 형태의 마이크로 구조체를 포함할 수 있다.
도 10은 일 실시에에 따른 바이오 입자 검출방법의 흐름도이다. 도 10의 바이오 입자 검출방법은 도 1, 도 6a, 도 7, 도 8, 및 도 9의 실시예들에 따른 바이오 입자 검출장치(100, 600, 700, 800, 900)에 의해 수행될 수 있다. 앞에서 자세히 설명하였으므로 이하 중복 설명을 최소화하기 위해 간단하게 설명한다.
먼저, 샘플용액을 주입할 수 있다(1010).
다음, 바이오 입자 검출 칩의 복수의 관통 홀 그룹 중 적어도 어느 하나의 그룹의 관통 홀에 샘플용액이 로딩될 수 있다(1020). 샘플용액은 모세관 현상에 의해 관통 홀에 로딩될 수 있다.
샘플용액은 표적물질을 포함할 수 있다. 이때 표적물질은, RNA(ribonucleic acid), DNA(deoxyribonucleic acid), PNA(peptide nucleic acid) 바이러스, LNA(locked nucleic acid), 바이러스(예: RNA 바이러스, DNA 바이러스, PNA 바이러스, LNA 바이러스 중의 하나 또는 둘 이상의 복합체(duplex), 박테리아, 병원균, 세균, 균, 올리고펩티드(oligopeptide), 단백질(protein) 및 톡신(toxin) 등일 수 있으나, 표적물질의 종류는 이에 제한되지 않는다. 샘플용액이 관통 홀에 로딩되기 전에 각 표적물질에는 항원항체 반응을 통해 형광, 광-열 입자, 퀀텀닷 등이 표지될 수 있다.
이때 각 관통홀 그룹의 관통 홀 지름은 서로 동일할 수도 있고, 서로 상이할 수도 있다. 자세한 설명은 생략한다.
다음, 관통홀 에서의 전기적 신호, 및 광학적 신호 중 적어도 하나에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다(1030).
일 예로, 광학 신호 검출부에 의해 측정되는 바이오 입자 검출 칩에서의 광학적 신호에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다.
예컨대, 표적물질로부터 방출되는 형광에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하거나, 관통 홀에서의 광 투과량에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하거나, 또는 바이오 입자 검출 칩에 형성된 광 결정에서의 스펙트럼 변화에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다. 자세한 설명은 생략한다.
다른 예로, 전기적 신호 측정부에 의해 측정되는 전류 변화, 임피던스 변화 등에 기초하여 표적물질이 포획된 관통홀의 개수를 결정할 수 있다.
예컨대, 전극에서 측정된 임피던스 변화, 전류 변화 등이 임계치 이상이면 해당 관통 홀에 표적물질이 포획된 것으로 판단할 수 있고, 반대로 임피던스 변화, 전류 변화 등이 측정되지 않거나 또는 그 변화 값이 임계치에 미달하는 경우 관통 홀에 표적물질이 포획되지 않은 것으로 판단할 수 있다. 이와 같은 과정을 통해 전극이 형성된 관통 홀의 개수 대비 표적물질이 포획된 관통홀의 개수를 판단함으로써 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수 있다. 자세한 설명은 생략한다.
또 다른 예로, 광학적 신호와 전기적 신호를 조합하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정할 수도 있다.
다음, 결정된 개수에 기초하여 표적물질의 농도를 추정할 수 있다(1040). 관통 홀 그룹 별로 표적물질의 농도를 추정할 수 있다.
이때 푸아송 분포(Poisson distribution)를 기반으로 하는 미리 정해진 표적물질 농도 추정모델이 이용될 수 있다. 자세한 설명은 생략한다.
한편, 본 실시 예들은 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체에 컴퓨터가 읽을 수 있는 코드로 구현하는 것이 가능하다. 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록 매체는 컴퓨터 시스템에 의하여 읽혀질 수 있는 데이터가 저장되는 모든 종류의 기록 장치를 포함한다.
컴퓨터가 읽을 수 있는 기록 매체의 예로는 ROM, RAM, CD-ROM, 자기 테이프, 플로피디스크, 광 데이터 저장장치 등이 있으며, 또한 캐리어 웨이브(예를 들어 인터넷을 통한 전송)의 형태로 구현하는 것을 포함한다. 또한, 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록 매체는 네트워크로 연결된 컴퓨터 시스템에 분산되어, 분산 방식으로 컴퓨터가 읽을 수 있는 코드가 저장되고 실행될 수 있다. 그리고 본 실시예들을 구현하기 위한 기능적인(functional) 프로그램, 코드 및 코드 세그먼트들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 프로그래머들에 의하여 용이하게 추론될 수 있다.
본 개시가 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 개시된 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
100, 600, 700, 800, 900: 바이오 입자 검출장치
110: 바이오 입자 검출 칩 120: 광학 신호 검출부
130: 프로세서 610: 전기적 신호 측정부
710: 센서부 720: 온도 제어부
810: 열원 820: 온도 측정부
910: 상부본체 920: 하부본체

Claims (20)

  1. 기판의 상부면에서 하부면 방향으로 관통되도록 형성되며 샘플용액이 로딩되는 복수의 관통 홀 그룹을 포함하는 바이오 입자 검출 칩;
    상기 관통 홀에서의 전기적 신호, 및 광학적 신호 중 적어도 하나에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하고, 상기 결정된 개수에 기초하여 상기 표적물질의 농도를 추정하는 프로세서를 포함하는 바이오 입자 검출장치.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 복수의 관통홀 그룹은 상호간에 상기 관통 홀의 지름이 서로 상이한 바이오 입자 검출장치.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 복수의 관통홀 그룹의 관통 홀 지름은, 상기 샘플용액이 이동하는 방향에 따라 점점 커지는 바이오 입자 검출장치.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 바이오 입자 검출 칩에 광을 조사하고 상기 바이오 입자 검출 칩으로부터 산란, 또는 반사된 광학적 신호를 측정하는 광학 신호 검출부를 더 포함하는 바이오 입자 검출장치.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 광학 신호 검출부에 의해 측정되며, 상기 로딩된 샘플용액에 조사된 광에 의해 표적물질로부터 방출되는 형광에 기초하여 상기 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하는 바이오 입자 검출장치.
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 광학 신호 검출부에 의해 측정되는 상기 관통 홀에서의 광 투과량에 기초하여 상기 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하는 바이오 입자 검출장치.
  7. 제 4항에 있어서,
    상기 기판은,
    금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물을 더 포함하고,
    상기 프로세서는,
    상기 광학 신호 검출부에 의해 측정되며 상기 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물에 상기 표적물질이 부착되어 발생하는 플라즈몬 공명현상에 기초하여 상기 표적물질의 종류를 파악하는 바이오 입자 검출장치.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 금속(metal) 나노(nano) 구조가 형성된 구조물은,
    메타표면(meta surface)을 갖는 바이오 입자 검출장치.
  9. 제 4항에 있어서,
    상기 복수의 관통 홀 그룹 중 적어도 하나의 그룹은, 상기 관통 홀의 배열이 광 결정(photonic crystal)을 갖고,
    상기 프로세서는,
    상기 광학 신호 검출부에 의해 측정된 상기 광 결정에서의 스펙트럼 변화에 기초하여 상기 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하는 바이오 입자 검출장치.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 각 그룹의 관통 홀의 전부, 또는 일부에 형성되어 상기 관통 홀에서의 전기적 신호를 측정하는 전극 또는 트랜지스터를 더 포함하는 바이오 입자 검출장치.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 전극 또는 트랜지스터에 의해 측정되는 임피던스 변화, 및 전류 변화 중 적어도 하나에 기초하여 상기 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하는 바이오 입자 검출장치.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 관통 홀의 온도를 열 용해 온도, 역전사 온도 및 바이오 입자 증폭 온도 중 적어도 하나로 제어하는 온도 제어부를 더 포함하는 바이오 입자 검출장치.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 온도 제어부의 온도 제어에 따라 표적물질이 증폭되면, 상기 증폭 결과에 기초하여 상기 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하는 바이오 입자 검출장치.
  14. 제 1항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 결정된 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수 및 미리 정해진 표적물질 농도 추정 모델에 기초하여 상기 표적물질의 농도를 추정하는 바이오 입자 검출장치.
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 기판은 다중 층 구조로 형성되고, 상기 복수의 관통 홀 그룹은 상기 각 층 마다 형성되며, 상기 샘플용액은 상기 각 층 사이에 형성된 유로를 통해 이동하는 바이오 입자 검출장치.
  16. 제 1항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 관통 홀에 로딩되기 전에 상기 표적물질에 표지되는 광-열 입자에 더 기초하여 상기 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하는 바이오 입자 검출장치.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 바이오 입자 검출 칩에 광을 조사하고 상기 바이오 입자 검출 칩으로부터 산란, 또는 반사된 광학적 신호를 측정하는 광학 신호 검출부를 더 포함하고,
    상기 프로세서는,
    상기 광-열 입자에 의한 광학적 신호에 더 기초하여 상기 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하는 바이오 입자 검출장치.
  18. 제 16항에 있어서,
    상기 관통 홀의 온도를 측정하는 온도 측정부를 더 포함하고,
    상기 프로세서는,
    상기 온도 측정부에 의해 측정되는 광-열 입자의 광열효과에 의한 온도 발생량에 더 기초하여 상기 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하는 바이오 입자 검출장치.
  19. 샘플용액 주입구와 샘플용액 배출구를 포함하는 상부 본체;
    상기 상부 본체와 구조적으로 연결되는 하부 본체;
    상기 상부 본체와 하부 본체 사이에 삽입되는 바이오 입자 검출 칩;
    상기 상부 본체와 하부 본체 사이에 형성되며, 샘플용액이 이동하는 유로; 및
    상기 바이오 입자 검출 칩의 관통 홀에서의 전기적 신호, 및 광학 적 신호 중 적어도 하나에 기초하여 표적물질이 포획된 관통 홀의 개수를 결정하고, 상기 결정된 개수에 기초하여 상기 표적물질의 농도를 추정하는 프로세서를 포함하되,
    상기 바이오 입자 검출 칩은,
    기판의 상부면에서 하부면 방향으로 관통되도록 형성되며 상기 샘플용액이 로딩되는 복수의 관통 홀 그룹을 포함하는 바이오 입자 검출 장치.
  20. 제 19항에 있어서,
    상기 샘플용액은,
    모세관 현상에 의해 상기 바이오 입자 검출 칩의 관통 홀에 로딩되는 바이오 입자 검출 장치.
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