KR20230137987A - 지속성 아밀린 수용체 효능제 및 그의 용도 - Google Patents

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밀라타 메리 아브라함
다니엘 앤쏘니 브리에르
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사만다 그레이스 라이언스 카이저
존 리
홍창 추
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Abstract

본 개시내용은 의약 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시내용은 당뇨병, 비만 및/또는 만성 체중 관리, 이상지혈증 및/또는 NASH의 치료 분야에 관한 것이다. 본 개시내용은 아밀린 수용체에 효능작용하고, 음식물 섭취, 체중, 글루코스 및/또는 트리글리세리드를 감소시킬 수 있어, 당뇨병, 비만 및/또는 이상지혈증을 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물의 치료 용도를 포함한다.

Description

지속성 아밀린 수용체 효능제 및 그의 용도
본 개시내용은 의약 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시내용은 당뇨병, 비만 및/또는 만성 체중 관리, 이상지혈증 및/또는 비-알콜성 지방간염 (NASH)의 치료 분야에 관한 것이다. 본 개시내용은 아밀린 수용체에 효능작용하고, 따라서 음식물 섭취, 체중, 글루코스, HbA1c (당화 헤모글로빈) 및/또는 트리글리세리드를 감소시킬 수 있고, 당뇨병, 비만 및/또는 만성 체중 관리, 이상지혈증 및/또는 NASH를 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이러한 화합물 및 제약 조성물의 치료 용도를 포함한다.
지난 수십년에 걸쳐, 당뇨병의 유병률은 계속 상승하였다. 제2형 당뇨병 ("T2DM")은 모든 당뇨병의 90%를 차지하는, 당뇨병의 가장 흔한 형태이다. T2DM은 높은 혈액 글루코스 수준을 특징으로 하고, 주로 인슐린 저항성과 연관된다. 당뇨병에 걸린 환자에 대한 목적하는 치료는 혈액 글루코스를 감소시키고 HbA1c를 안정화시켜야 한다.
비만은 지방 조직 덩어리의 과도한 축적을 초래하는 복잡한 의학적 장애이다. 오늘날, 비만은 종종 바람직하지 않은 건강 결과 및 이환율과 연관된 세계적인 공중 보건 문제이다. 비만 환자에 대한 목적하는 치료는 과도한 체중을 감소시키고/거나, 비만-관련 동반이환을 개선시키고/거나, 장기간 체중 감소를 유지해야 한다.
이상지혈증은 혈액 중 콜레스테롤 및 다른 지질 (지방으로도 지칭됨)의 비정상적 수준이다. 이상지혈증은, 특히 흡연자에서, 동맥 폐색 (아테롬성동맥경화증) 및 심장 발작, 졸중, 또는 다른 순환 문제의 기회를 증가시킨다.
NASH는 비-알콜성 지방간염을 나타낸다. 이는 대사 장애의 간 징후이고, 가장 중증 형태의 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)이다. NASH는 당뇨병 및 비만의 동반이환과 밀접하게 관련된다.
아밀린은 췌장 β-세포로부터 인슐린과 공동-분비되는 37개 아미노산의 펩티드 호르몬이며, 당뇨병을 앓는 사람에서는 결핍되어 있다. 이는 글루카곤 분비를 억제하고, 위 배출을 지연시키고, 포만제로서 작용한다. 결과적으로, 아밀린은 식사 후 신체 내의 글루코스의 양을 조절하는 것을 돕는다. 그러나, 인간 아밀린의 생리화학적 특성은 제약 약물로서의 그의 사용을 어렵게 한다. 예를 들어, 아밀린은 화학적으로 불안정하고 생리학적 pH에서 침전되어 산성 용액에서의 그의 제제화를 필요로 하기 때문에 제제화하기 어렵다. 또한, 이 의약의 반감기는 1시간 미만이고, 식사시간에 사용되므로, 환자는 요법에서 이 의약을 사용하기 위해 1일에 다중 용량을 필요로 할 것이다.
프람린티드는 인슐린에 대한 부가물로서 당뇨병의 치료에 사용되는 상업적으로 입수가능한 아밀린 효능제 펩티드이다. 프람린티드는 디술피드 결합 (-S-S-)의 존재 및 탈아미드화 둘 다로 인해 중성 pH에서 화학적으로 불안정하다. 따라서, 이는 산성 제제로 제공된다. 인간 아밀린과 비교하여, 프람린티드 내의 위치 25, 28, 및 29의 아미노산이 프롤린으로 치환된다. 이들 변형은 원섬유발생에 대한 펩티드의 경향을 감소시킨다. 그러나, 프람린티드는 여전히 매우 짧은 혈장 반감기를 갖고, 따라서 1일 2 내지 3회 주사되어야 하며, 이는 불편함 및 불량한 순응도, 및 후속적으로 불완전하거나 최적 미만의 효능으로 이어질 수 있다. 또한, 그의 낮은 pH 제제는 인슐린 및 GLP-1 유사체에 사용되는 중성 pH 제제와 상용성이지 않으며, 이는 상승작용적이고 따라서 개선된 임상 효능을 가질 수 있는 이러한 화합물과의 그의 공-투여를 복잡하게 만든다.
인간 아밀린은 2개의 별개의 수용체 복합체에 결합한다. 이들 두 복합체는 또한 칼시토닌 수용체 + 수용체 활성 단백질, RAMP1 또는 RAMP3을 함유한다. 칼시토닌 수용체는 신체 전반에 걸쳐 많은 조직에서 발견되고, 골 대사의 조절에 관여하는 것으로 여겨진다. 그러나, 골 조절과는 별개로, 인간에서의 칼시토닌 수용체의 생리학에 대해서는 거의 알려져 있지 않고, 따라서 칼시토닌 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는 분자에 의해 오프-타겟 독성의 위험이 증가될 수 있다. 따라서, 칼시토닌 수용체와 비교하여 아밀린 수용체에 대한 선택성이 증가된 아밀린-기반 폴리펩티드가 유리한 약동학적 및 약리학적 프로파일을 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
칼시토닌 수용체와 아밀린 수용체 사이의 밀접한 관계로부터, 칼시토닌 수용체에 대한 일부 교차-반응성이 아밀린 수용체 효능제에 대해 예상될 수 있다. 예로서, 아밀린 효능제 펩티드인 프람린티드는 칼시토닌 수용체에 대해 약간의 친화도를 갖지만, 아밀린 수용체에 대해 14배 더 강력하다.
인간 아밀린 효능제 펩티드를 포함하고 알부민 결합 모이어티를 갖는 폴리펩티드가 개시되었다. WO 2010/046357, WO 2009/034119 및 WO 2009/034119를 참조한다. 알부민 결합 모이어티를 갖는 이들 폴리펩티드는 프람린티드와 비교하여 개선된 약동학적 (PK) 또는 약역학적 (PD) 특성을 나타내지만, 이들은 특정 조건 하에 여전히 불량한 물리적 안정성을 나타낼 수 있다. 또한, 폴리펩티드는 일반적으로 칼시토닌 수용체에 비해 아밀린 수용체에 대한 선택성을 나타내지 않는다. US 2014/0087995는 칼시토닌 수용체에 비해 아밀린 수용체에 대해 선택성을 갖는 아밀린 효능제 펩티드를 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 그러나, 보다 높은 효력, 보다 낮은 발생가능성 위험, 보다 낮은 면역원성 위험, 개선된 화학적 안정성, 및 중성 pH에서의 제제와의 상용성을 갖는 아밀린 효능제 펩티드 약물 후보에 대한 필요가 남아있다.
칼시토닌 수용체에 비해 아밀린 수용체의 효능작용에 대한 선택성을 나타내는 화합물 (예를 들어, 펩티드)이 필요하다. 또한, 연장된 작용 시간 및 보존된 효력을 갖는 아밀린 수용체 효능제에 대한 필요가 존재한다. 치료상 바람직한 화합물은 아밀린 수용체에 효능작용하고, 하기: 음식물 섭취, 체중, 혈액 글루코스 수준, HbA1c, 트리글리세리드 및/또는 인슐린 수준 중 임의의 것을 감소시키는 것과 같은 하나 이상의 유리한 특성을 제공할 것이다. 또한, 치료상 바람직한 화합물은 아밀린 수용체에 효능작용하는 데 있어서 보존되거나 개선된 효력을 갖는 연장된 작용 시간, 면역원성 반응의 낮은 위험, 및/또는 피브릴화의 낮은 위험과 같은 하나 이상의 추가의 유리한 특성을 가질 수 있다.
또한, 임의로 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합된 본 개시내용의 아밀린 수용체 효능제의 조합물은 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 제공하기에 바람직하다. 이러한 조합은 또한 바람직하게는 어느 하나의 분자 단독보다 더 효과적일 것이다. 예를 들어, 이러한 조합을 사용한 이러한 치료는 각각의 분자 단독과 비교하여 분자 중 하나 또는 둘 다의 보다 낮은 용량의 사용을 가능하게 하여, 효능을 유지하면서 잠재적으로 보다 낮은 부작용 (또는 하나 또는 다른 요법의 보다 짧은 지속기간)을 일으킬 수 있다. 본원에 제공된 신규 조합물(들)은 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증에 대한 유효 치료일 것으로 여겨진다.
따라서, 본 개시내용은 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 아밀린 수용체 효능제 및 유효량의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 개시내용은 아밀린 수용체에 효능작용하고 하기 특성 중 하나 이상을 갖는 신규 화합물 (펩티드)을 언급한다: (1) 음식물 섭취 및 체중의 효과적인 감소; (2) 글루코스 및 인슐린 감소; (3) 프람린티드와 비교하여 면역원성의 감소된 위험 및 피브릴화의 낮은 위험; (4) 프람린티드와 비교하여 크게 연장된 반감기. 본원에 개시된 화합물의 연장된 반감기는 요법에 사용하기 위한 이들 화합물의 매주-1회 투여를 가능하게 할 것이다.
본 개시내용의 한 실시양태는 하기를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Xaa1-C-Xaa3-TATCAT- Xaa10- Xaa11-Xaa12-AE-Xaa15-LVRSS-Xaa21-Xaa22-FGP-Xaa26-LPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 Xaa1은 K 또는 γE이고; Xaa3은 E, N, 또는 G이고; Xaa10은 G 또는 Q이고; Xaa11은 Orn 또는 K이고; Xaa12는 L 또는 αMeL이고; Xaa15는 αMeF 또는 F이고; Xaa21은 N 또는 H이고; Xaa22는 NMeD, NMeN, 또는 N이고; Xaa26은 I 또는 K이다 (서열식별번호(SEQ ID NO): 14). 임의로, 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물은 상기 화합물의 시간 작용 프로파일을 연장시키기 위한 추가의 요소를 추가로 포함한다. 이들 추가의 요소는, 링커의 존재 또는 부재 하에 및 서열 내의 임의의 적합한 위치에서, 이뮤노글로불린의 Fc 부분, 이뮤노글로불린의 Fc 부분의 단편, 인간 혈청 알부민 (HSA), VHH (중쇄 항체의 가변 도메인)의 변이체, 나노바디, 인간 혈청 알부민의 단편, C20 일산, C20 이산, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모이어티 또는 다른 유형의 고분자량 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 추가의 요소는 임의로 링커를 사용하여 화합물 상의 리신에 부착된다. 또한, 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 아밀린 효능제 펩티드 및 아밀린 효능제 펩티드를 포함하는 화합물은, 펩티드 서열에 부착 또는 연결되고 시간 작용 프로파일을 연장시키는 이미 존재하는 임의의 요소에 더하여, 또는 기존 요소에 대한 대안으로서 이러한 요소를 추가로 포함할 수 있다.
서열식별번호: 14를 포함하는 화합물의 일부 실시양태에서, Xaa26은 리신이다. 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물의 일부 실시양태에서, 존재하는 경우에 위치 26에서의 리신은, 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물의 일부 실시양태에서, 존재하는 경우에 위치 26에서의 리신은, 화학식: AEEA2-γE-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물의 일부 실시양태에서, 존재하는 경우에 위치 26에서의 리신은, 화학식: γE-AEEA2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물의 일부 실시양태에서, 존재하는 경우에 위치 26에서의 리신은, 화학식: (γE)2-AEEA-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물의 다른 실시양태에서, 존재하는 경우에 위치 26에서의 리신은, 관련 기술분야에 공지된 또 다른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 또한, 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 아밀린 효능제 펩티드 및 아밀린 효능제 펩티드를 포함하는 화합물은 본원의 화학식에 따른 지방산을 부착시키기 위한 또 다른 링커를 포함할 수 있다.
서열식별번호: 14를 포함하는 화합물의 일부 실시양태에서, Xaa1은 리신이다. 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물의 일부 실시양태에서, 존재하는 경우에 위치 1에서의 리신은, 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물의 다른 실시양태에서, 존재하는 경우에 위치 1에서의 리신은, 관련 기술분야에 공지된 또 다른 링커를 통해 지방산에 부착된다.
서열식별번호: 14를 포함하는 화합물의 일부 실시양태에서, 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 디술피드 가교가 존재한다. 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물의 바람직한 실시양태에서, 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재한다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeN-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2 (서열식별번호: 1). 본원의 대안적 실시양태는 하기 서열로 이루어진다: γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeN-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2 (서열식별번호: 1). 하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 15에서의 αMeF, 위치 22에서의 NMeN, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 I의 도시이다:
화합물 I; 서열식별번호: 1
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 1과 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 1과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
서열식별번호: 1을 포함하는 화합물의 일부 실시양태에서, 위치 26에서의 리신은 링커를 통해 지방산에 부착된다. 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물의 바람직한 실시양태에서, 위치 26에서의 리신은 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeN-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 26에서의 리신은 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 2)에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 본원의 대안적 실시양태는 하기 서열식별번호로 이루어진다: γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeN-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 26에서의 리신은 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 2)에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 그의 측쇄 카르복실산을 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 15에서의 αMeF, 위치 22에서의 NMeN, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 II의 도시이다:
화합물 II; 서열식별번호: 2
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 2와 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 2와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2 (서열식별번호: 3). 본원의 대안적 실시양태는 하기 서열로 이루어진다: γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2 (서열식별번호: 3). 하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 15에서의 αMeF, 위치 22에서의 NMeD, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 III의 도시이다:
화합물 III; 서열식별번호: 3
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 3과 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 화합물 III (서열식별번호: 3)과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
서열식별번호: 3을 포함하는 화합물의 일부 실시양태에서, 위치 26에서의 리신은 링커를 통해 지방산에 부착된다. 서열식별번호: 3을 포함하는 화합물의 바람직한 실시양태에서, 위치 26에서의 리신은 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H의 지방산 링커 모이어티에 부착된다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 26에서의 리신은 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 4)에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다. 본원의 대안적 실시양태는 하기 서열식별번호로 이루어진다: γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 26에서의 리신은 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 4)에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다. 하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 15에서의 αMeF, 위치 22에서의 NMeD, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 IV의 도시이다:
화합물 IV; 서열식별번호: 4
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 4와 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: KCETATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPILPPTEVGSNTY-NH2 (서열식별번호: 5). 본원의 대안적 실시양태는 하기 서열로 이루어진다: KCETATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPILPPTEVGSNTY-NH2 (서열식별번호: 5). 하기는 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 15에서의 αMeF, 위치 22에서의 NMeD, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 V의 도시이다:
화합물 V; 서열식별번호: 5
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 5와 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 5와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
서열식별번호: 5를 포함하는 화합물의 일부 실시양태에서, 위치 1에서의 리신은 링커를 통해 지방산에 부착된다. 서열식별번호: 5를 포함하는 화합물의 바람직한 실시양태에서, 위치 1에서의 리신은 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: KCETATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPILPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 1에서의 리신은 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 6)에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다. 본원의 대안적 실시양태는 하기 서열로 이루어진다: KCETATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPILPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 1에서의 리신은 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 6)에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다. 하기는 위치 1에서의 리신, 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 15에서의 αMeF, 위치 22에서의 NMeD, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 VI의 도시이다:
화합물 VI; 서열식별번호: 6
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 6과 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 화합물 VI (서열식별번호: 6)과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: KCETATCATG-Orn-αMeL-AEFLVRSSHNFGPILPPTEVGSNTY-NH2 (서열식별번호: 7). 본원의 대안적 실시양태는 하기 서열로 이루어진다: KCETATCATG-Orn-αMeL-AEFLVRSSHNFGPILPPTEVGSNTY-NH2 (서열식별번호: 7). 하기는 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 12에서의 αMeL, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 화합물 VII의 도시이다:
화합물 VII; 서열식별번호: 7
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 7과 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 7과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
서열식별번호: 7을 포함하는 화합물의 일부 실시양태에서, 위치 1에서의 리신은 지방산 링커 모이어티에 부착된다. 서열식별번호: 7을 포함하는 화합물의 바람직한 실시양태에서, 위치 1에서의 리신은 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: KCETATCATG-Orn-αMeL-AEFLVRSSHNFGPILPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 1에서의 리신은 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 8)에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 본원의 대안적 실시양태는 하기 서열로 이루어진다: KCETATCATG-Orn-αMeL-AEFLVRSSHNFGPILPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 1에서의 리신은 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 8)에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 하기는 위치 1에서의 리신, 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 12에서의 αMeL, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 VIII의 도시이다:
화합물 VIII; 서열식별번호: 8
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 8과 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 8과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: γE-CNTATCATGKLAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 26에서의 리신은 화학식: AEEA2-γE-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 9)에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 본원의 대안적 실시양태는 하기 서열로 이루어진다: γE-CNTATCATGKLAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 26에서의 리신은 화학식: AEEA2-γE-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 9)에 따른 링커를 통해 지방산에 부착됨. 하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서의 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 IX의 도시이다:
화합물 IX; 서열식별번호: 9
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 9와 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 9와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: γE-CNTATCATGKLAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 위치 26에서의 리신은 화학식: γE-AEEA2-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 10)에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 본원의 대안적 실시양태는 하기 서열로 이루어진다: γE-CNTATCATGKLAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 26에서의 리신은 화학식: γE-AEEA2-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 10)에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 X의 도시이다:
화합물 X; 서열식별번호: 10
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 10과 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 10과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: γE-CNTATCATGKLAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 위치 26에서의 리신은 화학식: (γE)2-AEEA-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 11)에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다. 본원의 대안적 실시양태는 하기 서열로 이루어진다: γE-CNTATCATGKLAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 26에서의 리신은 화학식: (γE)2-AEEA-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 11)에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다. 하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 XI의 도시이다:
화합물 XI; 서열식별번호: 11
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: γE-CNTATCATQ-Orn-LAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 위치 26에서의 리신은 화학식: AEEA2-γE-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 12)에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 대안적 실시양태는 하기 서열로 이루어진다: γE-CNTATCATQ-Orn-LAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 26에서의 리신은 화학식: AEEA2-γE-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 12)에 따른 링커를 통해 지방산에 부착된다. 하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 오르니틴, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 XII의 도시이다:
화합물 12; 서열식별번호: 12
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 12와 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 12와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
본원의 실시양태 중 하나는 하기 서열을 포함한다: γE-CGTATCATG-Orn-LAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 위치 26에서의 리신은 화학식: γE2-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 13)에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다. 본원의 대안적 실시양태는 하기 서열로 이루어진다: γE-CGTATCATG-Orn-LAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2로 이루어지며, 여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고, 여기서 위치 26에서의 리신은 화학식: γE2-CO-(CH2)18-CO2H (서열식별번호: 13)에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다. 하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 오르니틴, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 XIII의 도시이다:
화합물 13: 서열식별번호: 13
대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 13과 적어도 약 90% 내지 약 99% 서열 유사성을 가질 수 있다. 대안적으로, 화합물은 서열식별번호: 13과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 유사성을 가질 수 있다.
본 개시내용은 서열식별번호: 1로 이루어진 화합물, 서열식별번호: 2로 이루어진 화합물, 서열식별번호: 3으로 이루어진 화합물, 서열식별번호: 4로 이루어진 화합물, 서열식별번호: 5로 이루어진 화합물, 서열식별번호: 6으로 이루어진 화합물, 서열식별번호: 7로 이루어진 화합물, 서열식별번호: 8로 이루어진 화합물, 서열식별번호: 9로 이루어진 화합물, 서열식별번호: 10으로 이루어진 화합물, 서열식별번호: 11로 이루어진 화합물, 서열식별번호: 12로 이루어진 화합물 및/또는 서열식별번호: 13으로 이루어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용은 또한 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14로 이루어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 25를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 25로 이루어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 바람직하게는, 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 25의 화합물은 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 디술피드 또는 티오아세탈 가교를 포함한다. 보다 바람직하게는, 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 25를 포함하는 화합물은 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교를 갖고, 지방산 링커 모이어티에 부착된다. 바람직하게는, 지방산 모이어티는 리신에 부착된다.
본 개시내용은 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및/또는 NASH의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및/또는 NASH를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 음식물 섭취의 감소, 체중의 감소, 혈액 글루코스의 감소, HbA1c의 감소 및/또는 트리글리세리드의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 음식물 섭취를 감소시키고/거나, 체중을 감소시키고/거나, 혈액 글루코스를 감소시키고/거나, HbA1c를 감소시키고/거나 트리글리세리드를 감소시키는 방법을 추가로 제공한다. 바람직하게는, 본 개시내용은 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및/또는 NASH의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및/또는 NASH를 치료하는 방법을 제공한다. 보다 바람직하게는, 본 개시내용은 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 대안적으로, 본 개시내용은 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원은 요법에 사용하기 위한 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 출원은 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및/또는 NASH의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 본 출원은 또한 요법, 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및/또는 NASH의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 보다 바람직하게는, 본 출원은 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 대안적으로, 본 출원은 비만의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 대안적으로, 본 출원은 이상지혈증의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 대안적으로, 본 출원은 NASH의 치료에 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 출원은 음식물 섭취를 감소시키고/거나, 체중을 감소시키고/거나, 혈액 글루코스를 감소시키고/거나, HbA1c를 감소시키고/거나, 트리글리세리드를 감소시키는 데 사용하기 위한, 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 조성물을 제공한다. 보다 바람직하게는, 본 출원은 음식물 섭취를 감소시키고/거나, 체중을 감소시키고/거나, 혈액 글루코스를 감소시키고/거나, HbA1c를 감소시키고/거나, 트리글리세리드를 감소시키는 데 사용하기 위한 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및/또는 NASH의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 본 개시내용은 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및/또는 NASH의 치료를 위한 의약의 제조에서의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 개시내용은 추가로 음식물 섭취를 감소시키고/거나, 체중을 감소시키고/거나, 혈액 글루코스를 감소시키고/거나, HbA1c를 감소시키고/거나, 트리글리세리드를 감소시키는 의약의 제조에서의, 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 본 개시내용은 음식물 섭취를 감소시키고/거나, 체중을 감소시키고/거나, 혈액 글루코스를 감소시키고/거나, HbA1c를 감소시키고/거나, 트리글리세리드를 감소시키는 의약의 제조에서의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 아밀린 효능제 펩티드, 제약 조성물 및 방법의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 본원에 기재된다.
더욱이, 단수형태의 요소에 대한 언급은, 문맥이 하나 및 단지 하나의 요소가 존재하는 것을 명백하게 요구하지 않는 한, 하나 초과의 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서, 단수형태는 통상적으로 "적어도 하나"를 의미한다.
본원에 사용된 "약"은 예를 들어 언급된 농도, 길이, 분자량, pH, 서열 유사성, 시간 프레임, 온도, 부피 등과 같은 값의 통계적으로 의미있는 범위 또는 값들에 속함을 의미한다. 이러한 값 또는 범위는 주어진 값 또는 범위의 한 자릿수 이내, 전형적으로 20% 이내, 보다 전형적으로 10% 이내, 보다 더 전형적으로 5% 이내일 수 있다. "약"에 의해 포괄되는 허용가능한 변동은 연구 중인 특정한 시스템에 좌우될 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지될 수 있다.
1종 이상의 수용체와 관련하여, 본원에 사용된 "활성", "활성화시키다", "활성화시키는" 등은 관련 기술분야에 공지된 검정, 예컨대 하기 기재된 시험관내 검정을 사용하여 측정된 바와 같이, 수용체(들)에 결합하고 그에서 반응을 유도하는 화합물, 예컨대 본원의 펩티드의 능력을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 자연 발생 아미노산 및 비-코딩 아미노산 둘 다를 의미한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 아미노산은 화학적 관점에서 1개 이상의 아민 기 및 1개 이상의 카르복실산 기의 존재를 특징으로 하고 다른 관능기를 함유할 수 있는 분자이다. 또한, 아미노산은 전형적으로 표준 1문자 코드 (예를 들어, L=류신), 뿐만 아니라 천연 아미노산의 알파-메틸 치환된 잔기 (예를 들어, α-메틸 류신, 또는 αMeL, 및 α-메틸 페닐알라닌, 또는 αMeF) 및 특정의 다른 비-코딩된 아미노산, 예컨대 "γE", "NMeN", "NMeD", "Orn" 등을 사용하여 도시된다. 본 개시내용의 비-코딩된 아미노산의 구조는 하기에 나타난다.
본원에 사용된 "γE"는 감마-글루탐산 (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨)을 의미한다. 본원에 사용된 "Orn"은 L-오르니틴을 의미한다. 본원에 사용된 "αMeL"은 알파-메틸-L-류신을 의미한다. 본원에 사용된 "αMeF"는 알파-메틸-L-페닐알라닌을 의미한다. 본원에 사용된 "NMeN"은 N-메틸-아스파라긴을 의미하고, "NMeD"는 N-메틸-아스파르트산을 의미한다.
본원에 사용된 "AEEA"는 2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]아세트산을 의미한다. 구조는 하기에 나타난다.
본원에 사용된 "아밀린 효능제 펩티드"는 표적 수용체를 활성화시키고 그 수용체에 대해 천연 효능제에 의해 도출되는 적어도 하나의 생체내 또는 시험관내 효과를 도출하는 화합물, 예컨대 합성 펩티드 또는 폴리펩티드를 의미한다.
본원에 사용된 "만성 체중 관리"는 현재 또는 이전에 비만을 갖는 것을 특징으로 하는 사람에서 감소된 칼로리 식이 및 증가된 신체 활동에 대한 보조로서 체중 감소를 유지하는 방법을 의미한다.
용어 "당뇨병"은 호르몬 인슐린을 생산하거나 그에 반응하는 신체의 능력이 손상되어, 탄수화물의 비정상적 대사 및 혈액 및 소변 중 글루코스의 상승된 수준을 유발하는 질환을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 당뇨병은 신체가 혈당 또는 글루코스를 프로세싱하는 방식에 영향을 미치는 만성 상태, 예를 들어 제2형 당뇨병 (T2DM); 췌장이 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 않는 만성 상태, 예를 들어 제1형 당뇨병 (T1DM); 혈당이 높지만 제2형 당뇨병일 정도로 충분히 높지는 않은 상태, 예를 들어 당뇨병 전기; 임신한 여성에 영향을 미치는 고혈당의 형태, 예를 들어 임신성 당뇨병을 지칭할 수 있다.
용어 "이상지혈증"은 지단백질 과다생산 또는 결핍을 포함한 지단백질 대사의 장애를 지칭한다. 이상지혈증은 혈중 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤 및 트리글리세리드 농도의 상승, 및/또는 고밀도 지단백질 (HDL) 농도의 감소에 의해 나타날 수 있다. 이상지혈증은 당뇨병과 관련하여 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "지방산"은 짝수의 탄소 원자의 직쇄로 이루어지며, 쇄의 길이를 따라 수소 원자를 갖고, 쇄의 한쪽 말단 (일산) 또는 양쪽 말단 (이산)에서 카르복실 기 (-COOH)를 갖는다. 바람직한 실시양태에서, "지방산" 모이어티는 C20 이산이다.
본원에 사용된 "티오아세탈 가교"는 펩티드 구조 내의 디술피드 결합[들]을 기능적으로 재-가교하는 티오아세탈 기의 유기 합성을 지칭한다. 티오아세탈 가교 (-S-CH2-S-)는 2개의 황 원자 사이에 삽입된 메틸렌 기를 갖는 것으로 하기에 제시된다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 아밀린 수용체 펩티드 효능제 투여가 상태의 증상 및 합병증을 퇴치 또는 완화시킬 목적으로 지시되는 상태를 갖는 환자의 관리 및 치유를 지칭한다. 치료는 본원에 개시된 화합물의 화합물 또는 그러한 화합물을 함유하는 제약 조성물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하여 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 질환, 상태 또는 장애를 제거하는 것을 포함한다. 바람직하게는 치료는 본 개시내용의 화합물 또는 그러한 화합물을 함유하는 제약 조성물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하여 체중의 순 손실, 음식물 섭취의 감소, 혈액 글루코스 수준의 감소, HbA1c의 감소 및/또는 트리글리세리드 수준의 감소를 발생시키는 것을 포함한다. 치료할 환자는 포유동물, 바람직하게는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에게 단일 또는 다중 용량 투여 시, 진단 또는 치료 하에 있는 이러한 개체에서 목적하는 효과를 제공하는 (즉, 예를 들어 체중의 순 손실, 음식물 섭취의 감소, 혈액 글루코스 수준의 감소, HbA1c의 감소, 및/또는 트리글리세리드 수준의 감소와 같은 개체의 상태에서 임상적으로 측정가능한 차이를 생성할 수 있는), 본원의 화합물 중 1종 이상의 양 또는 용량을 의미한다. 유효량은 공지된 기술을 사용하고 유사한 상황 하에 수득된 결과를 관찰함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 입증될 수 있다. 개체에 대한 유효량을 결정하는 데 있어서, 포유동물의 종, 그의 크기, 연령 및 전반적 건강, 침범된 구체적 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 침범 정도 또는 중증도, 개체의 반응, 투여되는 특정한 화합물, 투여 방식, 투여되는 제제의 생체이용률 특징, 선택된 용량 요법, 병용 의약의 사용, 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 고려된다. 바람직하게는 그를 필요로 하는 환자에게 투여되는 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그러한 화합물을 함유하는 제약 조성물은 체중의 순 손실, 음식물 섭취의 감소, 혈액 글루코스 수준의 감소, HbA1c의 감소, 및/또는 트리글리세리드 수준의 감소를 발생시킬 것이다. 용량은 보다 높은 초기 부하 용량, 이어서 보다 낮은 용량을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 유효 용량은 0.05 μg/kg 내지 5000 μg/kg 또는 0.01 nmol/kg 내지 1000 nmol/kg일 수 있다.
본원에 사용된 "반감기" 또는 "t1/2"는 화합물, 예컨대 본원의 펩티드의 양의 절반이 생물학적 과정에 의해 개체의 유체 또는 다른 생리학적 공간, 예컨대 혈청 또는 혈장으로부터 제거되는 데 걸리는 시간을 의미한다. 대안적으로, t1/2는 또한 이러한 펩티드의 양이 그의 약리학적, 생리학적 또는 방사선학적 활성의 절반을 상실하는 데 걸리는 시간을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 "절반-최대 유효 농도" 또는 "EC50"은 용량-반응 곡선과 같은 검정 종점의 50% 활성화/자극을 생성하는 화합물의 농도를 의미한다.
본원에 사용된 "지속성"은 본원의 조성물의 결합 친화도 및 활성이 천연 펩티드 또는 단백질보다 더 긴 기간 동안 계속되어, 적어도 1일 1회만큼 드물게 또는 심지어 매주-3회, 매주-2회, 매주-1회 또는 매월 투여를 가능하게 하는 것을 의미한다. 본원의 화합물의 시간 작용 프로파일은 공지된 약동학적 시험 방법, 예컨대 하기 실시예에 기재된 것을 사용하여 측정될 수 있다.
용어 "NASH"는 지방간 질환으로도 알려진 비알콜성 지방간염을 지칭한다. "NASH"는 또한 간에서의 지방의 축적에 의해 유발되는 간 염증 및 손상을 지칭한다. "NASH"는 또한 비알콜성 지방간 질환 ("NAFLD")의 하위유형을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "NASH"는 "NAFLD"와 동의어일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비만"은 건강 문제의 위험을 증가시키는 과다 체지방을 수반하는 장애를 지칭한다. 용어 "비만"은 또한 주어진 키에 대해 건강한 체중으로 간주되는 것보다 더 높은 체중을 지칭한다. 용어 "비만"은 또한 적어도 1종의 체중-관련 동반이환 상태 (예를 들어, 고혈압, 제2형 당뇨병 또는 이상지혈증)를 갖는 30.0 초과의 BMI 또는 27.0 이상의 BMI (과체중)를 지칭한다.
본원에 사용된 체질량 지수 (BMI)는 사람의 체중 (킬로그램)을 키의 제곱 (미터)으로 나눈 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "환자" 및 "개체"는 상호교환가능하게 사용되고, 포유동물, 바람직하게는 인간을 의미한다. 특정 실시양태에서, 환자, 바람직하게는 인간은 아밀린 및 칼시토닌 수용체 둘 다에 효능작용하는 화합물의 투여로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 추가로 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 경구로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 시린지, 임의로 펜-유사 시린지, 또는 기계적 구동 주사기에 의한 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여는 주입 펌프에 의해 수행될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 실시양태는 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 투여하기에 적합한 제약 조성물을 제공한다. 이러한 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 제약 제품을 위한 통상적인 부형제를 사용하여 임의의 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Philadelphia, PA, USA (2006)).
본원에 사용된 "서열 유사성"은 생물학적 화합물의 2개 이상의 핵산 서열 또는 아미노산 서열의 정량적 특성, 예컨대 예를 들어 2개 이상의 서열의 전체 길이 또는 비교 윈도우에 걸친 상응성를 의미한다. 서열 유사성은 (1) 퍼센트 동일성 또는 (2) 퍼센트 유사성에 의해 측정될 수 있다. 퍼센트 동일성은 2종의 생물학적 화합물 사이에 동일한 잔기를 최단 서열의 길이로 나눈 백분율을 측정하는 반면, 퍼센트 유사성은 동일성을 측정하고, 또한 평가에서 서열 갭 및 잔기 유사성을 포함한다. 서열 유사성을 결정하기 위한 방법 및 알고리즘은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 따라서 본원에 철저하게 기재될 필요는 없다. 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 위치의 명시된 백분율은 적어도 약 75%, 80%, 85%, 86, 76, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 또는 그 초과이다.
본원에 개시된 화합물은 체중 감소의 유도, 당뇨병, 당뇨병 관련 상태, 비만 및/또는 만성 체중 관리, 이상지혈증 및/또는 NASH의 치료에 유용한 1종 이상의 추가의 치료제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용될 수 있다. 청구된 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제의 비제한적 예는 인슐린 또는 인슐린 유사체; 비구아니드; 술포닐우레아; 티아졸리딘디온; 디펩티딜 펩티다제-4 ("DPP-4") 억제제; 나트륨-의존성 글루코스 수송체 (SGLT2) 억제제; 인크레틴 화합물, 예컨대 글루카곤-유사-펩티드-1 (GLP-1) 또는 GLP-1 유사체, 위 억제 폴리펩티드 (GIP) 또는 GIP 유사체, 옥신토모듈린 또는 옥신토모듈린 유사체; 성장 분화 인자-15 (GDF15) 효능제 화합물; 펩티드 YY (PYY) 유사체; 이중 GIP/GLP-1 효능제; Gcg/GIP/GLP-1 삼효능제 (글루카곤, GIP 및 GLP-1의 삼효능제); 또는 임의의 상기 작용제의 조합을 포함한다. 청구된 화합물 및 추가의 치료제(들)는 동일한 전달 경로 및 장치, 예컨대 단일 환제, 캡슐, 정제 또는 주사가능한 제제를 통해 공-투여될 수 있거나; 또는 개별 전달 장치 또는 경로로 동시에 개별적으로 투여될 수 있거나; 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효량의 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 상태를 치료하는 방법이다. 바람직하게는, 본 개시내용의 한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효량의 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 상태를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 상태를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 화합물 XVII (서열식별번호: 18)을 포함하는 GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 또 다른 특정한 실시양태에서, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 화합물 XVII (서열식별번호: 18)을 포함하는 GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 특정한 실시양태에서 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 옥신토모듈린의 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에서 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 화합물 XVIII (서열식별번호: 19)을 포함하는 옥신토모듈린의 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 또 다른 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 화합물 XVIII (서열식별번호: 19)를 포함하는 옥신토모듈린의 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 글루카곤, GIP 및 GLP-1의 삼효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 화합물 XIX (서열식별번호: 20)를 포함하는 글루카곤, GIP 및 GLP-1의 삼효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 또 다른 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 화합물 XIX (서열식별번호: 20)를 포함하는 글루카곤, GIP 및 GLP-1의 삼효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이중 GIP/GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 서열식별번호: 21을 포함하는 이중 GIP/GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 본 개시내용의 또 다른 특정한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 서열식별번호: 21을 포함하는 이중 GIP/GLP-1 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 위해 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와의 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 조합하여 사용하기 위한, 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 바람직하게는, 본 개시내용의 한 실시양태는 당뇨병, 비만, NASH 및/또는 이상지혈증의 치료를 위해 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 조합하여 사용하기 위한, 서열식별번호: 2를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 보다 바람직하게는, 인크레틴 또는 인크레틴 유사체는 서열식별번호: 21을 포함하는 이중 GIP/GLP-1 효능제이다.
본원에 사용된 특정 약어는 하기와 같이 정의된다: "ACN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "AMY1R"은 아밀린 수용체 1을 지칭하고; "cAMP"는 시클릭 아데노신 모노포스페이트를 지칭하고; "CT"는 칼시토닌을 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 지칭하고; "DODT"는 2,2'-(에틸렌디옥시)디에탄티올을 지칭하고; "FBS"는 태아 소 혈청을 지칭하고; "Fmoc"는 플루오레닐메틸옥시카르보닐을 지칭하고; "GDF15"는 성장 분화 인자 15를 지칭하고; "GPCR"은 G-단백질 커플링된 수용체(들)를 지칭하고; "HEPES"는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산을 지칭하고; "HTRF"는 균질 시간 분해 형광을 지칭하고; "IBMX"는 1-메틸-3-이소부틸크산틴을 지칭하고; "MEM"은 최소 필수 배지를 지칭하고; "Mtt"는 4-메틸트리틸을 지칭하고; "NASH"는 비알콜성 지방간 질환을 지칭하고; "NEAA"는 비필수 아미노산을 지칭하고; "PyAOP"는 (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "RP-HPLC"는 역상 고압 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "TCEP"는 트리스(2-카르복시에틸)포스핀히드로클로라이드"를 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭하고; "TRIS"는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 지칭한다.
실시예 1: 화합물 I 및 II의 제조 및 정제
화합물 I 및 화합물 II를 하기 단계에 따라 제조한다. 먼저, 화합물 I (서열식별번호: 1)을 심포니(Symphony) 12-채널 멀티플렉스 펩티드 합성기 (프로테인 테크놀로지스, 인크.(Protein Technologies, Inc.), 애리조나주 투산) 상에서 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc)/tert-부틸 (t-Bu) 화학을 사용하여 합성한다.
폴리스티렌 링크 아미드 MBHA 수지 LL 수지 (노바바이오켐(Novabiochem), 서브: 0.35 meq/g, 100-200 메쉬, Cat#855045)를 0.13 mmol 규모로 합성에 사용한다. 표준 측쇄 보호기를 사용한다. 위치 1에 대해 Boc-Glu-OtBu를 사용한다. Fmoc-Lys (Mtt)-OH는 위치 26에서의 리신에 대해 사용된다. Fmoc 기를 각각의 커플링 단계 (2 x 7분) 전에 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하여 제거한다. 모든 아미노산 커플링은 이론적 펩티드 로딩에 비해 7.7배 몰 과량에서 동일한 몰비의 Fmoc 아미노산 (0.3 M), 디이소프로필카르보디이미드 (0.9 M) 및 옥시마 (0.9 M)를 사용하여 60℃에서 30분 동안 수행한다. 위치 15에서의 αMeF 및 위치 22에서의 NMeN 다음의 아미노산 커플링을 60℃에서 각각 3시간 및 6시간 동안 수행한다. 화합물 I (서열식별번호: 1)의 경우, 수지를 이 시점에 절단 칵테일로 처리한다 (화합물 II를 생성하기 위한 지방산-링커 모이어티의 첨가 절차 후에 기재된 조건). 하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 15에서의 αMeF, 위치 22에서의 NMeN, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 I (서열식별번호: 1)의 개략도이다:
화합물 I; 서열식별번호: 1
이어서, 수지를 DCM으로 6회 완전히 세척하여 잔류 DMF를 제거한다. 위치 26에서의 리신 상의 Mtt 보호기를 DCM 중 30% 헥사플루오로이소프로판올 (오크우드 케미칼(Oakwood Chemical))의 2회 처리 (2 x 40분 처리)를 사용하여 펩티드 수지로부터 선택적으로 제거한다. 지방산-링커 모이어티의 후속 부착은 Fmoc-글루탐산 α-t-부틸 에스테르 (Fmoc-Glu-OtBu, 아크 팜, 인크.(Ark Pharm, Inc.)), 모노-OtBu-에이코산산 (우시 앱텍(WuXi AppTec), 중국 상하이)의 커플링에 의해 달성한다. 3-배 과량의 시약 (AA: PyAOP: DIEA=1:1:1 mol/mol)을 각각의 1-시간 길이의 커플링에 사용한다.
합성이 완료된 후, 펩티드 수지를 DCM으로 세척한 다음, 완전히 공기-건조시킨다. 건조 수지를 실온에서 2시간 동안 10 mL의 절단 칵테일 (TFA: DODT: TIS: H2O = 89:3:3:5 v/v)로 처리한다. 수지를 여과하고, 순수한 TFA 2 mL로 각각 2회 세척하고, 합한 여과물을 4배 차가운 디에틸 에테르 (-20℃)로 처리하여 조 펩티드를 침전시킨다. 이어서, 펩티드/에테르 현탁액을 3500 rpm에서 2분 동안 원심분리하여 고체 펠릿을 형성하고, 상청액을 경사분리하고, 고체 펠릿을 에테르로 추가로 2회 연화처리한다. 티오아세탈 가교를 만들기 위해, 공기 건조 후 펠릿을 5 mL의 20 mM 인산칼륨 완충제 및 3 mL의 ACN에 용해시킨다. 완전히 용해되면, 충분한 교반 하에, H2O 중 TCEP (30 μM, 5당량), 디아이오도메탄 (8당량) 및 트리에틸아민 (10당량)을 첨가하고, 5-30분 동안 교반되도록 둔다. LCMS를 사용하여 반응을 모니터링하고, 이는 통상적으로 5분 내에 완료된다. 반응이 완료된 후, H2O w/ 0.1% TFA 1 mL 뿐만 아니라 아세트산 6 mL를 혼합물에 첨가한다. 용액이 탁한 경우에 필요에 따라 추가의 ACN을 첨가한다.
조 펩티드를 100% 아세토니트릴 및 0.1% TFA/물 완충제 시스템을 사용하여 선형 구배로 페노메넥스 페닐헥실 칼럼 (5 μm, 100 A, 250 x 21.2 mm, 파트 번호:00G-4257-P0-AX) 상에서 RP-HPLC에 의해 정제한다. 펩티드의 순도를 워터스 시메트리쉴드(Waters SymmetryShield) RP18 칼럼 (3.5 um, 6 x 100 mm, 파트 186000179)을 사용하는 분석적 RP-HPLC를 사용하여 평가하고, 풀링 기준은 >95%이다. 화합물 II (서열식별번호: 2)의 주요 풀 순도는 >98.4%인 것으로 밝혀졌다. 최종 주요 생성물 풀의 후속 동결건조는 동결건조된 펩티드 TFA 염을 생성한다. 화합물 I (서열식별번호: 1)의 분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1315.2; 계산치: [M+3H]3+=1315.5; 실측치 MW (평균)=3942.6; 계산치 MW (평균)=3943.4). 화합물 II (서열식별번호: 2)의 분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1509.5; 계산치: [M+3H]3+=1509.7; 실측치 MW (평균)=4525.5; 계산치 MW (평균)=4526.1). 하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 그의 측쇄 카르복실산을 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 15에서의 αMeF, 위치 22에서의 NMeN, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 II (서열식별번호: 2)의 개략도이다:
화합물 II; 서열식별번호: 2
상기 기재되고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것과 유사한 방법을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 검사하고, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 분자량을 확인할 수 있다.
실시예 2: 화합물 III 및 IV의 제조 및 정제
화합물 III 및 IV를 실시예 1에 개략된 방법에 따라 제조한다.
하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 15에서의 αMeF, 위치 22에서의 NMeD, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 III (서열식별번호: 3)의 개략도이다:
화합물 III; 서열식별번호: 3
화합물 III (서열식별번호: 3)의 분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1314.9; 계산치: [M+3H]3+=1315.8; 실측치 MW (평균)=3941.7; 계산치 MW (평균)=3944.4).
하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 15에서의 αMeF, 위치 22에서의 NMeD, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 IV (서열식별번호: 4)의 개략도이다:
화합물 IV; 서열식별번호: 4
분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1509.7; 계산치: [M+3H]3+=1510.0; 실측치 MW (평균)=4526.1; 계산치 MW (평균)=4527.1).
실시예 3: 화합물 V 및 VI의 제조 및 정제
화합물 V 및 VI를 실시예 1에 요약된 방법에 따라 제조한다.
하기는 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 15에서의 αMeF, 위치 22에서의 NMeD, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 V (서열식별번호: 5)의 개략도이다:
화합물 V; 서열식별번호: 5
화합물 V (서열식별번호: 5)의 분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1314.9; 계산치: [M+3H]3+=1315.5; 실측치 MW (평균)=3941.7; 계산치 MW (평균)=3943.4).
하기는 위치 1에서의 리신, 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 15에서의 αMeF, 위치 22에서의 NMeD, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 VI (서열식별번호: 6)의 개략도이다:
화합물 VI; 서열식별번호: 6
분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1509.4; 계산치: [M+3H]3+=1509.7; 실측치 MW (평균)=4525.2; 계산치 MW (평균)=4526.1).
실시예 4: 화합물 VII 및 VIII의 제조 및 정제
화합물 VII 및 VIII를 실시예 1에 개략된 방법에 따라 제조한다.
하기는 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 12에서의 αMeL, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 VII (서열식별번호: 7)의 개략도이다:
화합물 VII; 서열식별번호: 7
화합물 VII (서열식별번호: 7)의 분자량을 LC/MS에 의해 측정한다 (실측치: [M+3H]3+=1317.9; 계산치: [M+3H]3+=1318.1; 실측치 MW (평균)=3950.7; 계산치 MW (평균)=3951.4).
하기는 위치 1에서의 리신, 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 12에서의 αMeL, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 VIII (서열식별번호: 8)의 개략도이다:
화합물 VIII; 서열식별번호: 8
분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1512.2; 계산치: [M+3H]3+=1512.4; 실측치 MW (평균)=4533.6; 계산치 MW (평균)=4534.2).
실시예 5: 화합물 IX의 제조 및 정제
화합물 IX를 실시예 1에 개략된 방법에 따라 제조한다.
하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서의 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 IX (서열식별번호: 9)의 개략도이다:
화합물 IX; 서열식별번호: 9
분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1558.3; 계산치: [M+3H]3+=1558.8; 실측치 MW (평균)=4671.9; 계산치 MW (평균)=4673.3).
실시예 6: 화합물 X의 제조 및 정제
화합물 X를 실시예 1에 개략된 방법에 따라 제조한다.
하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서의 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 X (서열식별번호: 10)의 개략도이다:
화합물 X; 서열식별번호: 10
분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1558.5; 계산치: [M+3H]3+=1558.8; 실측치 MW (평균)=4672.5; 계산치 MW (평균)=4673.3).
실시예 7: 화합물 XI의 제조 및 정제
화합물 XI를 실시예 1에 개략된 방법에 따라 제조한다.
하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서의 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 XI (서열식별번호: 11)의 개략도이다:
화합물 XI; 서열식별번호: 11
분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1553.2; 계산치: [M+3H]3+=1553.4; 실측치 MW (평균)=4656.6; 계산치 MW (평균)=4657.2).
실시예 8: 화합물 XII의 제조 및 정제
화합물 XII를 실시예 1에 개략된 방법에 따라 제조한다.
하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서의 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 XII (서열식별번호: 12)의 개략도이다:
화합물 XII; 서열식별번호: 12
분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1577.4; 계산치: [M+3H]3+=1577.8; 실측치 MW (평균)=4729.2; 계산치 MW (평균)=4730.3).
실시예 9: 화합물 XIII의 제조 및 정제
화합물 XIII를 실시예 1에 개략된 방법에 따라 제조한다.
하기는 위치 1에서의 글루탐산 (γE) (여기서 펩티드 결합은 전형적인 알파 위치보다는 감마 위치에서의 그의 측쇄 카르복실산 기를 사용하여 형성됨), 위치 2 및 7에서의 시스테인, 위치 11에서의 Orn, 위치 26에서의 리신, 및 위치 37에서의 티로신 (여기서 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장됨)을 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 화합물 XIII (서열식별번호: 13)의 개략도이다:
화합물 XIII; 서열식별번호: 13
분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1481.2; 계산치: [M+3H]3+=1481.3; 실측치 MW (평균)=1440.6; 계산치 MW (평균)=4441.0).
디술피드 결합 가교 제조
디술피드 결합을 만들기 위해, 10 방울의 아이오딘 용액 (AcOH 중 2% 아이오딘)을 플라스크 내의 20%MeCN/20%AcOH/60%물 40 mL에 첨가함으로써 산화 용액을 제조한다. 개별적으로, 펩티드 용액은 공기 건조 후 펩티드 펠릿을 5 ml의 AcOH 중에 용해시킴으로써 제조한다. 교반 하에, 펩티드 용액을 산화 용액에 적가한다. 추가의 아이오딘 용액 (AcOH 중 2% 아이오딘)을 필요에 따라 첨가하여 플라스크에 담황색 용액을 유지한다. 모든 펩티드 용액을 첨가한 후 담갈색/황색은 5분 동안 유지된다. 포화 아스코르브산 한 방울을 산화 용액에 첨가함으로써 여분의 아이오딘을 중화시킨다. 용액을 0.45 μm 필터로 여과하고, 펩티드를 정제할 준비가 되었다.
실시예 10: 아밀린 효능제 펩티드의 시험관내 기능적 활성
AMY1 및 CT 수용체는 Gαs 단백질에 기능적으로 커플링된 GPCR이다. 이들 수용체의 자극은 세포내 cAMP의 생산을 증가시키며, 이는 표준 시험관내 기술을 사용하여 검출될 수 있다. 펩티드의 시험관내 활성은 인간 AMY1R 및 CTR 과다발현된 세포에서 형성된 cAMP의 양에 의해 측정된다.
인간 CT 수용체를 pcDNA 발현 벡터의 제어 하에 인간 방광 세포 (UM-UC-3, 또는 UMUC3)에서 안정하게 발현시킨다. UMUC3 세포주를 10% FBS, 1% 항생제/항진균제 용액, 1 mM 피루브산나트륨, 1X MEM NEAA, 1X 글루타맥스-I로 보충된 MEM 1X (메디테크 인크.(Meditech Inc.), 17-305-CV)에서 배양한다. 인간 CTa-pcDNA3.1Hygro(+)(T2616) DNA의 플라스미드를 리포펙타민(LipofectAMINE) 2000 형질감염 시약 (인비트로젠(Invitrogen), 11668-019)을 사용하여 UMUC3 세포 내로 형질감염시킨다. 선별 하에 20일 후, 상이한 클론으로부터의 mRNA 수준을 측정하여 hCTR의 발현을 확인한다. 과다발현된 hCTR 세포의 기능을 결정하기 위해, 연어 칼시토닌에 반응한 세포내 cAMP 수준을 측정하고, 각각의 클론에서의 hCTR mRNA의 발현과 비교한다.
인간 AMY1R 안정한 세포주는 인간 RAMP1-pCMVpuroPB (T14213)를 UMUC3 hCTR 클론 세포 내로 추가로 형질감염시켜 생성한다. 선별 후, 상이한 클론으로부터의 인간 RAMP1의 mRNA 수준을 측정하여 인간 AMY1R의 발현을 확인한다.
hAMY1R 세포를 10% FBS, 1% 항생제/항진균제 용액, 1 mM 피루브산나트륨, 1X MEM NEAA, 1X 글루타맥스-I, 200 μg/mL 히그로마이신 B, 및 0.4 μg/mL 퓨로마이신으로 보충된 MEM1X (코닝(Corning))에서 배양한다. hCTR 세포를 퓨로마이신이 결여된 동일한 배지에서 배양한다. 배양된 세포를 70% 전면생장률로 성장시킨 다음, 신선한 배지와 함께 밤새 인큐베이션한다.
검정 당일에, 검정 완충제 (페놀 레드 무함유 MEM (코닝, cat#17-305-CV), 0.1% 카세인, 0.5 mM IBMX, 5 mM HEPES, pH 7.4) 10 μL를 백색 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 플레이트 (코닝 cat#354661)의 각 웰에 분배한다. DMSO 중에 희석된 펩티드를 에코 음향 액체 핸들러 (베크만(Beckman))를 사용하여 1:3 희석 시리즈로 첨가한다 (200 nL/웰). 배양된 세포를 트리플 익스프레스(TrypLE Express) (깁코(Gibco))로 탈착시키고, 검정 완충제 중에 재현탁시키고, 1200개 세포/웰 (hCTR) 또는 1500개 세포/웰 (hAMY1R)을 함유하는 10 μL를 각각의 웰에 분배한다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
세포내 cAMP의 양을 판매업체 지침서에 따라 HTRF 기술 (균질 시간 분해 형광; 시스바이오(Cisbio))을 사용하여 정량화한다. 간략하게, 용해 완충제 중 10 μL cAMP-d2 접합체 및 10 μL 항-cAMP-크립테이트 접합체를 처리된 세포와 함께 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다. HTRF 신호를 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))를 사용하여 즉시 검출하여 665 대 620 nm에서의 형광의 비를 계산한다. 미가공 데이터를 각각의 실험에 대해 생성된 cAMP 표준 곡선을 사용하여 cAMP 양 (pmol/웰)으로 전환시킨다. 상대 EC50 값을 4-파라미터 로지스틱 곡선 피팅 프로그램 (진데이터 스크리너® v12.0.4)으로 최대로서 1 nM 연어 CT (바켐(Bachem)) 및 최소로서 완충제 단독을 사용하여 정의된 농도 반응 곡선의 상단-하단 범위로부터 계산한다. 본 출원의 화합물은 표 1에 제시된 바와 같이 칼시토닌 수용체에 비해 아밀린 수용체에서 선택적 활성을 나타낸다.
표 1. 아밀린 및 칼시토닌 수용체에서의 기능적 활성 데이터의 비교
Figure pct00031
실시예 11: hAMY1 및 hCT 수용체에 대한 아밀린 효능제 펩티드의 시험관내 결합 친화도
인간 AMY1R 및 CTR 과다발현된 세포 (실시예 10에 기재됨)로부터의 막을 표준 방법을 통해 단리하고, 결합 검정에 사용하였다. 다양한 수용체/방사성리간드 상호작용에 대한 평형 해리 상수 (Kd)를 화합물 시험에 대해 하기 기재된 바와 동일한 시약 및 완충제를 사용하여 포화 결합 분석으로부터 결정한다. 본 연구에 사용된 수용체 제제에 대해 결정된 Kd 값은 하기와 같다: hAMY1R, 0.067 nM; 인간 칼시토닌 수용체 (hCTR), 0.046 nM.
hAMY1R 결합 프로토콜
rAMY, hCT, 및 hAMY 효능제 펩티드의 수용체 결합 친화도 (Ki)를 경쟁적 방사성리간드 결합 필터 검정으로부터 결정한다. 검정 완충제는 (mM 단위) 50 HEPES, pH 7.1, 5 MgCl2, 5 KCl, 0.2% (w/v) 바시트라신, 0.003% (w/v) 사포닌으로 이루어지고, 방사성리간드 및 막 제제를 희석하는 데 사용된다. 결합 반응을 폴리스티렌 96 딥-웰 검정 블록에서 0.1 mL 총 반응 부피로 수행한다. 아이오딘화 래트 아밀린 (비트락스(ViTrax) 맞춤 합성; 2200 Ci/mmol; 125I-rAMY)을 초기에 검정 완충제 중에 대략 50 pM로 희석한다. 시험 화합물 및 비-특이적 결합 (NSB - 300 nM rAMY로 정의됨)을 방사능 완충제의 분취물에 첨가한다. 간략하게, 시험 화합물을 200 nM 초기 농도로 희석하고, 4배 단계로 125I-rAMY 중에 연속 희석한 다음, 0.05 ml의 희석된 시험 화합물, NSB 또는 전체 결합 (순수한 125I-rAMY로 정의됨)을 96 웰 폴리스티렌 검정 블록으로 옮긴다. 검정 완충제 중에 희석된 200 μg/mL hAMY1R 0.05 mL를 방사능에 첨가함으로써 결합 반응을 개시한다. 검정 블록을 부드럽게 볼텍싱하고, 파라필름으로 밀봉하고, 실온에서 대략 20시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션을 완료하기 30분 전에, 필터 매트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 프린팅된 필터 매트 Cat# 1450-421)를 사포닌을 제외한 검정 완충제로 이루어지나 0.1% (w/v) 지방산 무함유 소 혈청 알부민 (FAF-BSA) 및 0.5% (v/v) 폴리에틸렌이민 (PEI)으로 보충된 용액 중에 침지시킨다. 인큐베이션 종료 시에, 결합된 리간드를 100 mM NaCl, 50 mM 트리스-HCl pH 7.1로 이루어진 빙냉 켄칭 완충제의 첨가에 의해 유리 형태로부터 분리하고, 즉시 필터 매트 상에서 진공 여과에 의해 톰텍(TomTec) 96 웰 필터 수거기로 하기 필터 프로토콜을 사용하여 수집한다 (건조 시간, 7; 제3 주기 반복, 0; 세척 시간, 1; 침지 시간, 1; 제1 흡인 시간, 4; 세척 / 흡인 시간, 7; 제2 흡인, 4; 공기 압력 2 PSI). 반응 곡선에서 시험된 펩티드에 대한 최종 검정 농도 범위는 100 nM - 0.00038 nM이다.
hCTR 결합 프로토콜
hCTR 막 상의 rAMY, hCT, 및 hAMY 효능제 펩티드의 수용체 결합 친화도 (Ki)를 경쟁적 방사성리간드 결합 필터 검정으로부터 결정한다. 검정 절차는 125I-hCT (비트랙스(ViTrax) 맞춤 합성; 2200 Ci/mmol)를 핫 리간드로서 사용하는 것을 제외하고는 hAMY1R 결합 검정의 것과 유사하다. 결합 반응을 14 pM 125I-hCT 및 20 μg/ml hCTR 막을 사용하여 0.2 mL 총 반응 부피로 수행하고, 20시간 동안 인큐베이션한다. 반응 곡선에서 시험된 펩티드에 대한 최종 검정 농도 범위는 2500 nM - 0.00128 nM이다. 본 출원의 화합물은 표 2에 제시된 바와 같이 칼시토닌 수용체에 비해 아밀린 수용체에서 선택적 활성을 나타낸다.
표 2. 인간 아밀린 및 칼시토닌 수용체에서의 시험관내 결합 (Ki)
Figure pct00032
실시예 12: 정상 래트에서의 음식물 섭취 및 체중에 대한 생체내 효과
엔비고(Envigo) RMS (인디애나주 인디애나폴리스)로부터의 수컷 스프라그 돌리 래트를 사료 식이 (2014; 테클라드 글로벌(Teklad Global), 엔비고 RMS, 인디애나주 인디애나폴리스) 상에서 유지하고, 온도-제어된 시설 (72.0℉; 22.2℃)에서 역전된 12:12-시간 광 주기 (10 AM 소등)를 사용하고 음식물 및 물에 자유로이 접근하도록 하여 단일 수용한다. 10주령에서, 비-공복 체중 및 초기 음식물 중량을 기록하고, 동물에게 비히클 또는 아실화 펩티드 (1 mL/kg)의 단일 피하 주사 (SC)를 투여한 후, 투여 후 4일 동안 체중 및 음식물 섭취를 매일 측정한다. 비히클에 대비하여 체중 및 음식물 섭취 둘 다에 대해 곡선하 면적 분석 (AUC)을 계산한다.
표 3: 단일 용량의 지속성 아밀린 효능제 펩티드 후의 스프라그 돌리 래트에서의 4일 동안의 체중 및 음식물 섭취에서의 변화
Figure pct00033
* 나이브 동물의 초기 체중과 비교한 투여 96시간 후의 평균 체중의 변화.
** 투여 96시간 후의 비히클-처리된 동물에 비한 투여 96시간 후의 펩티드-처리된 동물의 누적 음식물 섭취.
실시예 13: 식이-유발 비만 래트에서의 음식물 섭취 및 체중에 대한 생체내 효과
14주령의 엔비고 RMS (인디애나주 인디애나폴리스)로부터의 수컷 롱 에반스 래트를 35-45주령까지 고지방 식이 (40%의 kcal가 지방으로부터의 것임, TD.95217; 엔비고 RMS, 인디애나주 인디애나폴리스) 하에 둔다. 동물을 온도-제어된 시설 (75.0℉; 23.9℃)에 12-시간 역전된 명/암 주기 (10 AM 소등)를 사용하고 음식물 및 물에 자유로이 접근하도록 하여 개별적으로 수용한다. 체중을 기록하고, 정량적 핵 자기 공명 분석 (ECHO MRI, 3-1 조성물 분석기; 에코 메디칼 시스템즈(Echo Medical Systems), 텍사스주 휴스턴)을 사용하여 신체 조성 (지방량)을 결정하고 이어서 실험군 (n=5)으로 무작위화한다. 래트에 비히클 또는 펩티드 (1 mL/kg)를 3일마다 (제1일, 제4일, 제7일, 제10일 및 제13일) 피하 주사로 투여한다. 일일 체중을 기록하고, 처리 종료시 (제14일)의 변화를 처리전 체중 (제1일)에 비한 백분율로서 계산한다. 신체 조성을 제14일에 결정하고, 지방량 및 제지방량 (체중 - 지방량)의 변화를 처리전 값으로부터 그램 변화로서 계산한다.
표 4: 아밀린 효능제 펩티드를 사용한 식이-유발 비만 래트에서의 2주 연구에서의 체중 변화
* 나이브 동물의 초기 체중과 비교한 2주에서의 평균 체중 또는 지방량 또는 제지방량의 변화.
실시예 14: 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 약동학
화합물 II (서열식별번호: 2), 화합물 IV (서열식별번호: 4), 화합물 VI (서열식별번호: 6) 및 화합물 VIII (서열식별번호: 8)의 약동학을 수컷 스프라그 돌리 래트에게 30 nmol/kg의 단일 피하 투여 후에 평가한다. 혈액 샘플을 SC 투여 후 1, 3, 6, 12, 24, 48, 72, 96시간에 수집한다. 생성된 개별 혈장 농도를 사용하여 약동학적 파라미터를 계산한다. 펩티드 혈장 (K3EDTA) 농도를 펩티드의 무손상 질량을 측정했던 검증된 LC/MS 방법을 사용하여 결정한다. 각각의 펩티드 및 내부 표준으로서의 유사체를 혈장으로부터 추출한다. 고분해능 써모 Q-이그잭티브를 LC/MS 검출에 사용한다. 평균 약동학적 파라미터는 표 5에 제시된다.
표 5. 수컷 스프라그 돌리 래트에게 30 nmol/kg의 단일 피하 투여 후 펩티드의 평균 약동학적 파라미터.
Figure pct00035
약어: T1/2 = 반감기, Tmax = 최대 농도까지의 시간, Cmax/D = 최대 혈장 농도를 용량으로 나눈 것, AUCINF/D = AUCinf를 용량으로 나눈 것, CL/F = 클리어런스/생체이용률. 주: 데이터는 평균이고, 여기서 n=3/군이다.
실시예 15: 수컷 시노몰구스 원숭이에서의 약동학
화합물 II (서열식별번호: 2), 화합물 IV (서열식별번호: 4), 화합물 VI (서열식별번호: 6) 및 화합물 VIII (서열식별번호: 8)의 약동학을 수컷 시노몰구스 원숭이에게 20 nmol/kg의 단일 피하 투여 후에 평가한다. 혈액 샘플을 SC 투여 후 1, 3, 6, 12, 24, 48, 72, 120, 168, 240, 336, 408, 504시간에 수집한다. 생성된 개별 혈장 농도를 사용하여 약동학적 파라미터를 계산한다. 펩티드 혈장 (K3EDTA) 농도를 펩티드의 무손상 질량을 측정했던 검증된 LC/MS 방법을 사용하여 결정한다. 각각의 펩티드 및 내부 표준으로서의 유사체를 혈장으로부터 추출한다. 고분해능 써모 Q-이그잭티브를 LC/MS 검출에 사용한다. 평균 약동학적 파라미터는 표 6에 제시된다.
표 6. 시노몰구스 원숭이에게 20 nmol/kg의 단일 피하 투여 후 펩티드의 평균 약동학적 파라미터.
Figure pct00036
약어: T1/2 = 반감기, Tmax = 최대 농도까지의 시간, Cmax/D = 최대 혈장 농도를 용량으로 나눈 것, AUCINF/D = AUCinf를 용량으로 나눈 것, CL/F = 클리어런스/생체이용률. 주: 데이터는 평균이고, 여기서 n=3/군이다.
실시예 16: 면역원성 위험 평가
수지상 세포 (DC) 내재화 검정
본 검정은 시험된 항체를 내재화하는 인간 DC의 능력을 평가한다. CD14+ 세포를 배양하고, IL-4 및 GM-CSF와 함께 미성숙 DC로 분화시킨다. 시험된 항체, 이소형 대조군, 또는 양성 대조군을 검출제 (Fab-QSY7-TAMRA)와 1:1 비로 사전-인큐베이션하여 복합체를 형성한 후, 배양물에 첨가한다. 세포를 1일 동안 인큐베이션한다. 내재화 및 절단 시, 양성 TAMRA 신호를 유동 세포측정법에 의해 검출하고, 정규화된 내재화 지수를 IgG1-EN 이소형 대조군 및 항-CXCR 항체를 사용하여 계산한다.
MAPPS 검정 (MHC-연관 펩티드 단백질체학)
MAPPS는 시험된 분자로 처리된 인간 수지상 세포 상의 MHC-II 제시된 펩티드를 프로파일링한다. 정상 인간 공여자의 PBMC로부터 단리된 CD14+ 세포를 배양하고, IL-4 및 GM-CSF와의 인큐베이션에 의해 미성숙 DC로 분화시킨다. 제4일에, 배양 배지를 시험된 분자를 함유하는 신선한 배지로 대체한다. 제5일에, LPS를 첨가하여 세포를 성숙 DC로 형질전환시킨다. 제6일에, 세포를 프로테아제 억제제를 함유하는 RIPA 완충제 중에서 용해시킨다. MHC-II 복합체의 면역침전을 스트렙타비딘 비드에 커플링된 비오티닐화 항-MHC-II 항체를 사용하여 수행한다. 결합된 복합체를 용리시키고, 여과한다. 단리된 MHC-II 펩티드를 질량 분광계에 의해 분석한다. 펩티드 확인은 내부 단백질체학 파이프라인에 의해 효소 무함유 검색 알고리즘 및 소/인간 데이터베이스 (데이터베이스에 첨부된 시험 서열 포함)를 사용하여 생성된다. KNIME 워크플로우를 사용하여 샘플로부터의 식별 파일을 프로세싱한다. 시험 물품으로부터 확인된 펩티드를 시험 분자의 모 서열에 대해 정렬한다. 결과는 시험 분자의 영역으로부터 MHC-II 펩티드를 디스플레이하는 공여자의 백분율을 결정하는 데 사용된다. 화합물 II, 화합물 IV, 화합물 VI, 화합물 VIII, US 9,023789의 대표적인 화합물 (이하 "화합물 '789") 및 프람린티드를 MAPP 검정에서 시험한다. 화합물 II, 화합물 IV, 화합물 VI, 화합물 VIII는 검정에서 MHC-II 복합체 상에 디스플레이된 펩티드가 없음을 나타낸다. 화합물 '789는 MHC-II 복합체 상의 잔기 8-23에 걸쳐있는 펩티드 클러스터를 디스플레이한다. 프람린티드는 MHC-II 복합체 상에 디스플레이된 총 잔기 1-34에 걸친 2개의 펩티드 클러스터를 나타낸다.
인-실리코 TCEM (T-세포 노출된 모티프) 분석
이러한 분석은 MAPPS에 의해 확인된 특이적 펩티드 클러스터가 CD4+ T 세포를 활성화시킬 가능성을 평가한다. 비-배선 잔기를 함유하는 MAPPS-확인된 펩티드 서열을 이뮤노에피토프 데이터베이스 (IEDB) 분석 자원 MHCII 결합 예측 페이지에 입력한다. IEDB-권장 예측 방법이 선택된다. 예측은 인간 집단의 유의한 분획을 포괄하는 27개의 가장 빈번한 HLA-DR, -DP 및 -DQ 대립유전자를 고려한다. 길이가 15개 이상의 잔기인 각각의 입력 서열을 전체 서열에 걸쳐 중첩 15-량체 오프셋 1 아미노산으로 나눈다. 각각의 펩티드에 대해, 펩티드 점수를 스위스프롯(SWISSPROT) 데이터베이스로부터 선택된 5백만개의 무작위 15-량체의 점수와 비교함으로써 백분위수 순위를 생성한다. 레지스터의 추정 P-1, P2, P3, P5, P7, 및 P8 위치에 위치한 아미노산은 TCEM을 생성하고, 위험은 이들 위치에서의 비-배선 잔기의 존재에 기초하여 정의된다. 비-배선 잔기 및 코어가 다중 대립유전자에 결합할 가능성이 그래픽 렌더링으로 보고되고, 면역원성 위험 평가에 고려된다.
MS 혈청 결합
본 검정은 인간 혈청 단백질에 대한 시험 후보의 오프-타겟 결합을 평가한다. 시험된 항체를 이뮬론(Immulon) 4 HBX 마이크로플레이트 상에 코팅한다. 차단 후, 인간 혈청을 첨가하고, 밤새 인큐베이션한다. 플레이트를 세척하고, 결합된 단백질을 용리시키고, 환원시키고, 알킬화시키고, 소화시킨다. 펩티드를 질량 분광계에 의해 분석한다. 펩티드 확인은 트립신 효소 특이성을 갖는 검색 알고리즘 및 첨부된 시험 분자 서열을 갖는 인간 데이터베이스를 사용하여 내부 단백질체학 파이프라인에 의해 생성된다. 이온을 내부 단백질체학 도구 (크롬-얼라인먼트(Chrom-Alignment), 메타컨센스(Metaconsense) 및 퀀트(Quant))에 의해 정량화하고, 일원 분석(Oneway analysis)/대응표본, 스튜던트 t(Each Pair, Student's t) 검정 플랫폼을 사용하여 JMP에서 분석한다. JMP를 사용한 이온에 대한 log2auc에 대한 분석: 각각의 이온당 Fit Y by X/평균 비교(Compare Means)/모든 쌍, 터키 HSD(All pairs, Tukey HSD).
T 세포 증식 검정
이 검정은 세포 증식을 유도함으로써 CD4+ T 세포를 활성화시키는 시험된 항체 또는 시험된 MAPPS 펩티드의 능력을 평가한다. CD8+ T 세포 고갈된 PBMC를 제조하고, CFSE로 표지한다. 각각의 샘플을 배지 대조군, 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH; 양성 임상 벤치마크 대조군), 시험된 항체, 또는 시험된 MAPPS 펩티드로 시험한다. 배양물을 7일 동안 인큐베이션한다. 제7일에, 샘플을 유동 세포측정법에 의해 분석한다.
기존 반응성 (ACE 검정 포맷)
본 검정은 치료-나이브 정상 인간 혈청 (NHS)에서 시험된 분자에 대한 기존 항체 (ADA)의 존재를 평가한다. 희석된 NHS를 비오티닐화된 시험된 분자로 코팅된 피어스 스트렙타비딘 플레이트 상에서 밤새 인큐베이션한다. 다음 날, 포획된 결합 단백질을 산 용리시키고, 메조스케일 (MSD) 플레이트에 하드-코팅하고, 비오틴-표지된 분자 및 루테늄-표지된 스트렙타비딘의 조합물로 검출한다. 항-약물 항체가 존재하는 경우, 이들은 표지된 약물에 결합할 것이고, 생성된 신호는 티어(Tier) 1 신호 (전기화학발광으로 표현됨)로 지칭된다. 이 신호는 검출 단계에서 과량의 비표지된 시험 분자를 첨가함으로써 티어 2에서 확인되며, 이는 티어 1 신호의 억제를 초래한다. 기존 항-약물 항체의 존재는 티어 2 억제의 90번째 백분위수의 크기로서 표현된다. 티어 2 억제의 90번째 백분위수는 티어 1 반응성의 특이성의 크기를 평가하기 위한 통계적 도구이다. 이러한 90번째 백분위수를 사용하여 ADA 위험의 관점에서 분자를 등급화한다.
표 7. 면역원성 위험 평가 요약
약어: ACE = 산 포획 용리; ADA = 항-약물 항체; CDR = 상보성 결정 영역; DC = 수지상 세포; H1 = VH CDR1; H2 = VH CDR2; H3 = VH CDR3; L1 = VL CDR1; L2 = VL CDR2; MAPP = MHC-연관 펩티드 단백질체학; MHC = 주요 조직적합성 복합체; MS = 질량 분광측정법; T2 = 티어 2; TCEM = T 세포 노출된 모티프; VH = 가변 중쇄; VL = 가변 경쇄; VHFR3 = 가변 중쇄 프레임워크 3
실시예 17: 다른 인크레틴 화합물과 조합된 화합물 II의 식이 유발 비만 (DIO) 래트에서의 생체내 효능
본 연구는 GLP-1 효능제 (화합물 XVII), 옥신토모듈린 유사체 (화합물 XVIII), 및 글루카곤, GLP-1 및 GIP의 삼효능제 (화합물 XIX)를 포함한 다른 인크레틴 화합물과 조합하여 투여시 DIO 래트에서 당뇨병 및/또는 비만 상태에 대한 화합물 II의 효과를 조사하기 위해 수행된다. 릴리(Lilly) (TD95217; 테클라드, 위스콘신주 매디슨)에 도착한 이래로 칼로리 풍부 식이로 유지된 식이-유발 비만 (DIO) 수컷 롱 에반스 (엔비고) 래트를 하기 연구에 사용한다. 동물을 온도-제어된 (24℃) 시설에 12-시간 명/암 주기 (2200에 점등)를 사용하고 음식물 (TD95217) 및 물에 자유로이 접근하도록 하여 개별적으로 수용한다.
래트를 그의 체중에 따라 무작위화하여, 동물의 각각의 실험군이 유사한 체중을 갖도록 한다. 체중은 529 내지 823 그램의 범위이다.
각각의 군은 5마리의 래트를 함유한다. 비히클 및 비히클 (20 mM 트리스-HCl pH 8 + 0.02% PS80) 중에 용해된 화합물 II (1 nmol/kg)를 14일 동안 3일마다 암주기의 개시 30 내지 90분 전에 자유롭게 급식된 DIO 래트에게 피하 (SC) 주사 (1 mL/kg)에 의해 투여한다. SC 주사는 제1일, 제4일, 제7일, 제10일 및 제13일에 이루어진다. 체중 및 음식물 섭취를 연구 내내 매일 측정한다. 체중의 절대 변화는 분자의 제1 주사 전에 동일한 동물의 체중을 감산함으로써 계산한다.
연구 종료시, 혈액을 수집하여 혈액 글루코스 및 혈장 인슐린을 측정한다. 혈액 글루코스를 아큐체크(AccuChek) 혈당측정기 (로슈(Roche), 인디애나주 인디애나폴리스)에 의해 측정한다. 인슐린을 ELISA (MSD, 메릴랜드주 록빌)에 의해 측정한다.
모든 데이터는 군당 5마리 동물의 평균 ± SEM으로서 제시된다. 일원 ANOVA에 이어서 터키 다중 비교 검정을 사용하여 통계적 분석을 수행하여 처리군을 비히클 군과 또는 서로 비교한다. 유의한 차이는 p<0.05에서 확인된다.
표 8: 화합물 XVII, 화합물 XVIII 또는 화합물 XIX와의 조합된 또는 조합되지 않은 화합물 II의 체중 및 누적 음식물 섭취에 대한 효과
Figure pct00038
*처리를 제1일, 제4일, 제7일, 제10일 및 제13일에 3일마다 피하 투여하였다. **체중 측정을 매일 수행하였다. 체중 변화는 제-1일부터 제14일까지의 그램으로 나타낸 차이이다. ***누적 음식물 섭취는 14-일 처리 기간 전반에 걸쳐 소비된 총 음식이었다. 일원 ANOVA에 이어서 터키에 의해 통계적 분석을 수행하였다. *p<0.05 (비히클 군과 비교); #p<0.05 (화합물 XVII, 화합물 XVIII 또는 화합물 XIX 군과 비교); +p<0.05 (화합물 II와 비교).
화합물 II 단독보다 화합물 II와 화합물 XVII, 화합물 XVIII 또는 화합물 XIX의 조합물에 대해 더 큰 체중 감소가 있었다.
서열식별번호: 1: 화합물 I
γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeN-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재한다.
서열식별번호: 2: 화합물 II
γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeN-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고,
여기서 위치 26에서의 리신은 화학식 (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다.
서열식별번호: 3: 화합물 III
γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재한다.
서열식별번호: 4: 화합물 IV
γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고,
여기서 위치 26에서의 리신은 화학식 (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다.
서열식별번호: 5: 화합물 V
KCETATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPILPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재한다.
서열식별번호: 6: 화합물 VI
KCETATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPILPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고,
여기서 위치 1에서의 리신은 화학식 (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다.
서열식별번호: 7: 화합물 VII
KCETATCATG-Orn-αMeL-AEFLVRSSHNFGPILPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재한다.
서열식별번호: 8: 화합물 VIII
KCETATCATG-Orn-αMeL-AEFLVRSSHNFGPILPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고,
여기서 위치 1에서의 리신은 화학식 (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다.
서열식별번호: 9: 화합물 IX
γE-CNTATCATGKLAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고,
여기서 위치 26에서의 리신은 화학식 AEEA2-γE-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다.
서열식별번호: 10: 화합물 X
γE-CNTATCATGKLAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고,
여기서 위치 26에서의 리신은 화학식 γE-AEEA2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다.
서열식별번호: 11: 화합물 XI
γE-CNTATCATGKLAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고,
여기서 위치 26에서의 리신은 화학식 (γE)2-AEEA-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다.
서열식별번호: 12: 화합물 XII
γE-CNTATCATQ-Orn-LAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고,
여기서 위치 26에서의 리신은 화학식 AEEA2-γE-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다.
서열식별번호: 13: 화합물 XIII
γE-CGTATCATG-Orn-LAEFLVRSSNNFGPKLPPTEVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하고,
여기서 위치 26에서의 리신은 화학식 γE2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착된다.
서열식별번호: 14: 화합물 XIV
Xaa1-C-Xaa3-TATCAT- Xaa10- Xaa11-Xaa12-AE-Xaa15-LVRSS-Xaa21-Xaa22-FGP-Xaa26-LPPTEVGSNTY-NH2
여기서
Xaa1은 K 또는 γE이고;
Xaa3은 E, N, 또는 G이고;
Xaa10은 G 또는 Q이고;
Xaa11은 Orn 또는 K이고;
Xaa12는 L 또는 αMeL이고;
Xaa15는 αMeF 또는 F이고;
Xaa21은 N 또는 H이고;
Xaa22는 NMeD, NMeN 또는 N이고;
Xaa26은 I 또는 K이다.
서열식별번호: 15: 화합물 XV; 프람린티드
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 디술피드 가교가 존재한다.
서열식별번호: 16: 화합물 XVI; hCT
CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP-NH2
여기서 위치 1 및 7의 시스테인 사이에 디술피드 가교가 존재한다.
서열식별번호 17: hAMY
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH2
여기서 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 디술피드 가교가 존재한다.
서열식별번호: 18: 화합물 XVII
H-Aib-EGTFTSDVSSYLEGQAAK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)EFIAWLVRGRG
서열식별번호: 19: 화합물 XVIII
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKKAK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)EFVEWLLEGGPSSG-NH2
서열식별번호: 20: 화합물 XIX
Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
서열식별번호: 21
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
여기서 X1은 Aib이고; X2는 Aib이고; 위치 20에서의 K는 K 측쇄의 엡실론-아미노 기에 (2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H로의 접합을 통해 화학적으로 변형되고; C-말단 아미노산은 C-말단 1급 아미드로서 아미드화된다.
서열식별번호: 22: 화합물 I 백본
γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeN-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2
서열식별번호: 23: 화합물 III 백본
γE-CNTATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPKLPPTEVGSNTY-NH2
서열식별번호: 24: 화합물 V 백본
KCETATCATG-Orn-LAE-αMeF-LVRSSN-NMeD-FGPILPPTEVGSNTY-NH2
서열식별번호 25: 화합물 VII 백본
KCETATCATG-Orn-αMeL-AEFLVRSSHNFGPILPPTEVGSNTY-NH2
SEQUENCE LISTING <110> Eli Lilly and Company <120> LONG ACTING AMYLIN RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF <130> X22942 <150> US 63/155,894 <151> 2021-03-03 <160> 25 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is gamma-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is alpha-methyl-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa at position 22 is N-methyl-Asn <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 1 Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Leu Ala Glu Xaa Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Xaa Phe Gly Pro Lys Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 2 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is gamma-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(7) <223> There is a thioacetal bridge between the cysteines at positions 2 and 7 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is alpha-methyl-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa at position 22 is N-methyl-Asn <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> The lysine at position 26 is attached to a fatty acid linker moiety according to the formula (gamma-Glu)2-CO-(CH2)18-CO2H <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 2 Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Leu Ala Glu Xaa Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Xaa Phe Gly Pro Lys Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 3 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is gamma-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is alpha-methyl-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa at position 22 is N-methyl-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 3 Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Leu Ala Glu Xaa Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Xaa Phe Gly Pro Lys Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 4 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is gamma-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(7) <223> There is a thioacetal bridge between the cysteines at positions 2 and 7 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is alpha-methyl-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa at position 22 is N-methyl-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> The lysine at position 26 is attached to a fatty acid linker moiety according to the formula (gamma-Glu)2-CO-(CH2)18-CO2H <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 4 Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Leu Ala Glu Xaa Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Xaa Phe Gly Pro Lys Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 5 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is alpha-methyl-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa at position 22 is N-methyl-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 5 Lys Cys Glu Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Leu Ala Glu Xaa Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Xaa Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 6 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> The lysine at position 1 is attached to a fatty acid linker moiety according to the formula (gamma-Glu)2-CO-(CH2)18-CO2H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(7) <223> There is a thioacetal bridge between the cysteines at positions 2 and 7 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is alpha-methyl-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa at position 22 is N-methyl-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 6 Lys Cys Glu Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Leu Ala Glu Xaa Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Xaa Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 7 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa at position 12 is alpha-Methyl-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 7 Lys Cys Glu Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Xaa Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser His Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 8 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> The lysine at position 1 is attached to a fatty acid linker moiety according to the formula (gamma-Glu)2-CO-(CH2)18-CO2H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(7) <223> There is a thioacetal bridge between the cysteines at positions 2 and 7 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa at position 12 is alpha-Methyl-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 8 Lys Cys Glu Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Xaa Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser His Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 9 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is gamma-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(7) <223> There is a thioacetal bridge between the cysteines at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> The lysine at position 26 is attached to a fatty acid linker moiety according to the formula (AEEA)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 9 Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Lys Leu Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Lys Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 10 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is gamma-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(7) <223> There is a thioacetal bridge between the cysteines at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> The lysine at position 26 is attached to a fatty acid linker moiety according to the formula (gamma-Glu)-(AEEA)2-CO-(CH2)18-CO2H <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 10 Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Lys Leu Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Lys Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 11 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is gamma-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(7) <223> There is a thioacetal bridge between the cysteines at positions 2 and 7 <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> The lysine at position 26 is attached to a fatty acid linker moiety according to the formula (gamma-Glu)2-AEEA-CO-(CH2)18-CO2H <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 11 Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Lys Leu Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Lys Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 12 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is gamma-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(7) <223> There is a thioacetal bridge between the cysteines at positions 2 and 7 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> The lysine at position 26 is attached to a fatty acid linker moiety according to the formula (AEEA)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 12 Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Xaa Leu Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Lys Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 13 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is gamma-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(7) <223> There is a thioacetal bridge between the cysteines at positions 2 and 7 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> The lysine at position 26 is attached to a fatty acid linker moiety according to the formula (gamma-Glu)2-CO-(CH2)18-CO2H <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 13 Xaa Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Leu Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Lys Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 14 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is Lys or gamma-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa at position 3 is Glu, Asn, or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is Gly or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa at position 12 is Leu or alpha-methyl-Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is alpha-methyl-Phe or Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is Asn or His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa at position 22 is N-methyl-Asp, N-methyl-Asn, or Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Xaa at position 26 is Ile or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> C-terminus is amidated <400> 14 Xaa Cys Xaa Thr Ala Thr Cys Ala Thr Xaa Xaa Xaa Ala Glu Xaa Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Xaa Xaa Phe Gly Pro Xaa Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 15 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 15 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 16 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (1)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Pro at position 32 is amidated <400> 16 Cys Gly Asn Leu Ser Thr Cys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gln Asp Phe 1 5 10 15 Asn Lys Phe His Thr Phe Pro Gln Thr Ala Ile Gly Val Gly Ala Pro 20 25 30 <210> 17 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (2)..(7) <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tyr at position 37 is amidated <400> 17 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 18 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> The lysine at position 20 is attached to a fatty acid linker moiety according to the formula (2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO 2H <400> 18 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 19 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Lys at position 20 is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with (2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO 2H <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Gly at position 34 is amidated <400> 19 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Lys Ala Lys Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly <210> 20 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa at position 13 is alpha-Methyl-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with (2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2 H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Ser at position 39 is amidated <400> 20 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 21 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa at position 13 is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> K at position 20 is chemically modified through conjugation to the epsilon-amino group of the K side-chain with (2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)1-CO-(CH2)18-C O2H <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Serine is amidated as a C-terminal primary amide <400> 21 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 22 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is gamma-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is alpha-Me-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa at position 22 is N-Me-Asn <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tys at position 37 is amidated <400> 22 Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Leu Ala Glu Xaa Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Xaa Phe Gly Pro Lys Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 23 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is gamma-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is alpha-Me-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa at position 22 is N-Me-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tys at position 37 is amidated <400> 23 Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Leu Ala Glu Xaa Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Xaa Phe Gly Pro Lys Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 24 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa at position 15 is alpha-Me-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa at position 22 is N-Me-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tys at position 37 is amidated <400> 24 Lys Cys Glu Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Leu Ala Glu Xaa Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser Asn Xaa Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 25 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa at position 11 is Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa at position 12 is alpha-Me-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Tys at position 37 is amidated <400> 25 Lys Cys Glu Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gly Xaa Xaa Ala Glu Phe Leu 1 5 10 15 Val Arg Ser Ser His Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35

Claims (30)

  1. 하기를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Xaa1-C-Xaa3-TATCAT-Xaa10-Xaa11-Xaa12-AE-Xaa15-LVRSS-Xaa21-Xaa22-FGP-Xaa26-LPPTEVGSNTY (서열식별번호(SEQ ID NO): 14), 여기서
    Xaa1은 K 또는 γE이고;
    Xaa3은 E, N, 또는 G이고;
    Xaa10은 G 또는 Q이고;
    Xaa11은 Orn 또는 K이고;
    Xaa12는 L 또는 αMeL이고;
    Xaa15는 αMeF 또는 F이고;
    Xaa21은 N 또는 H이고;
    Xaa22는 NMeD, NMeN 또는 N이고;
    Xaa26은 I 또는 K이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Xaa1이 γE이고;
    Xaa3이 N이고;
    Xaa10이 G이고;
    Xaa11이 Orn이고;
    Xaa12가 L이고;
    Xaa15가 αMeF이고;
    Xaa21이 N이고;
    Xaa22가 NMeN이고;
    Xaa26이 K인 (서열식별번호: 22),
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Xaa1이 γE이고;
    Xaa3이 N이고;
    Xaa10이 G이고;
    Xaa11이 Orn이고;
    Xaa12가 L이고;
    Xaa15가 αMeF이고;
    Xaa21이 N이고;
    Xaa22가 NMeD이고;
    Xaa26이 K인 (서열식별번호: 23),
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, Xaa26에서의 리신이 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Xaa1이 K이고;
    Xaa3이 E이고;
    Xaa10이 G이고;
    Xaa11이 Orn이고;
    Xaa12가 L이고;
    Xaa15가 αMeF이고;
    Xaa21이 N이고;
    Xaa22가 NMeD이고;
    Xaa26이 I인 (서열식별번호: 24),
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Xaa1이 K이고;
    Xaa3이 E이고;
    Xaa10이 G이고;
    Xaa11이 Orn이고;
    Xaa12가 αMeL이고;
    Xaa15가 F이고;
    Xaa21이 H이고;
    Xaa22가 N이고;
    Xaa26이 I인 (서열식별번호: 25),
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, Xaa1에서의 리신이 화학식: (γE)2-CO-(CH2)18-CO2H에 따른 지방산 링커 모이어티에 부착되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 2 및 7에서의 시스테인 사이에 티오아세탈 가교가 존재하는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 13으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 서열식별번호: 2로 이루어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 서열식별번호: 4로 이루어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 서열식별번호: 6으로 이루어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 서열식별번호: 8로 이루어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법.
  15. 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비만을 치료하는 방법.
  16. 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 이상지혈증을 치료하는 방법.
  17. NASH의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 NASH를 치료하는 방법.
  18. 음식물 섭취의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 음식물 섭취를 감소시키는 방법.
  19. 체중의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중을 감소시키는 방법.
  20. 혈액 글루코스의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈액 글루코스를 감소시키는 방법.
  21. 트리글리세리드의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 트리글리세리드를 감소시키는 방법.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 매주 1회 투여되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  24. 임상 또는 전임상 당뇨병, 비만, NASH 및 이상지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 유효량의 인크레틴 또는 인크레틴 유사체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 상태를 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 화합물이 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6 및 서열식별번호: 8, 또는 그의 제약 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인크레틴 또는 인크레틴 유사체가 서열식별번호: 21인 치료 방법.
  26. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제23항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 제약 조성물.
  28. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제2형 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 NASH로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제23항에 있어서, 제2형 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 NASH로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  30. 제2형 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 NASH로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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