KR20230137973A - 신경변성 인지 장애를 치료하기 위한 콜린스테라제 억제제와 4급 암모늄 항무스카린제의 고정 용량 병용 - Google Patents

신경변성 인지 장애를 치료하기 위한 콜린스테라제 억제제와 4급 암모늄 항무스카린제의 고정 용량 병용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경변성 인지 장애를 앓고 있는 인간의 인지 기능을 개선하는 방법을 포함한다. 상기 본 발명의 방법은 총 일일 용량의 콜린에스테라제 억제제 및 4급 암모늄 항무스카린 화합물을 환자에게 투여함을 포함한다. 상기 총 일일 용량은 하나 이상의 용량으로 나누어져 음식 섭취 전에 투여된다. 상기 4급 암모늄 항무스카린 화합물은 상기 환자의 신체 내로 빨리 흡수되도록 구성된 제1 약물 전달 요소로 투여되고, 상기 콜린에스테라제 억제제는 상기 환자의 신체 내로 더 느리게 또는 지연되어 흡수되도록 구성된 제2 약물 전달 요소로 투여된다.

Description

신경변성 인지 장애를 치료하기 위한 콜린스테라제 억제제와 4급 암모늄 항무스카린제의 고정 용량 병용
본 발명은 인지 치료 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 콜린에스테라제 억제제와 4급 암모늄 항콜린성 무스카린 수용체 길항제를 병용하여 치료되는 환자의 인지 기능을 개선시키는 것에 관한 것이다.
신경변성 인지 질환은 기능 상실, 치료 비용, 통증 및 고통과 관련된 개인의 정체성 상실 측면에서 개인과 사회에 비용을 부과한다. 이러한 질환 또는 신경변성 인지 장애는 알츠하이머병, 루이소체 치매, 파킨슨병 및 진행성 핵상 마비를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
인지 신경변성은 노인들에게 매우 흔한 심각한 신경학적 질환이다. 추산에 따르면, 80세 이상 장수하는 사람의 약 3분의 1이 어떤 형태로든 신경변성 인지 장애를 진단받게 된다. 인지 신경변성은 예를 들면, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 질환 과정으로 인해 발생할 수 있다.
신경변성 치매:
알츠하이머병
픽병
진행성 핵상 마비
루이소체 치매
파킨슨병
전두측두엽 치매
혈관 질환:
뇌졸중
다경색 치매
지주막하 출혈
두부 외상
감염:
뇌염후 치매
매독
헤르페스성 뇌염
선천성 이상:
21번 삼염색체증
독성 뇌 손상:
베르니케 뇌병증
크로르사코프 정신병
알코올성 기억상실 증후군
알코올성 치매
상기 일반 병태의 주요 결과는 일반적으로 정상적인 일상 기능에 심각한 장애를 초래하는, 개인의 지적 기능의 전반적인 저하이다. 현재, 대부분의 인지 신경변성에 사용할 수 있는 질환 완화 치료제(disease modifying treatment)는 없지만, 증상을 완화하고 인지 기능을 다양한 정도로 개선할 수 있는 특정 치료제들을 사용할 수 있으며, 이는 적어도 이러한 개인들을 시설에 수용할 필요성을 지연시킬 수 있다.
뇌의 신경전달물질 화학물질인 아세틸콜린의 감소가 정신 기능 저하의 주요 메커니즘 중 하나라는 것이 임상적으로 확인되었다. 뇌에서 아세틸콜린의 분해를 방지하거나 적어도 최소화할 수 있는 의약(medication)은 신경변성 인지 장애 진단을 받은 환자의 인지 능력을 크게 향상시킨다. 이러한 의약은 일반적으로 아세틸-콜린에스테라제 억제제로 나타낸다. 그러나, 모든 의약과 마찬가지로, 아세틸-콜린에스테라제 억제제 투여에 따른 부작용이 있다. 예를 들면, 아세틸-콜린에스테라제 억제제는 이러한 약물이 투여된 환자의 요실금 및 대변실금을 악화시킨다. 다른 부작용은 감소된 심박수, 발한, 혈관 확장 및 증가된 기관지 분비물을 포함한다. 이러한 부작용은 많은 노인 환자들에게 너무 불편할 수 있기 때문에, 환자는 신경변성 인지 장애를 성공적으로 치료하기 위한 아세틸-콜린에스테라제 억제제의 효과적인 투여를 견딜 수 없다.
인지 신경변성 환자에서의 이러한 바람직하지 않은 부작용을 개선하려는 시도는 예를 들면, 항무스카린 항콜린성 약물(일반적으로 "항무스카린제"라고 함)의 투여를 포함한다. 상기 약물은 아세틸콜린 수용체의 말초 자극을 차단한다. 불행하게도, 상기 아세틸-콜린에스테라제 억제제의 부작용을 치료하기 위해 이러한 약물을 사용하는 것은 종종 인지 신경변성에 기여하며, 인지 신경변성은 아세틸-콜린에스테라제 억제제가 처음에 치료하고자 한 목적이다. 따라서, 이러한 약물 사용의 이익은 기존 신경변성 인지 장애를 악화시킬 위험과 균형을 이루어야 한다. 결과적으로, 많은 환자들이 적절히 치료를 받지 못하거나 또는 치료를 받지 못하는 경우가 많다.
특정 발달 장애, 특히 자폐 스펙트럼 장애는, 정상적인 발달이 생후 1년 후 어느 시점에 종종 방해를 받는다는 관찰된 사실이 시사하는 바와 같이 신경변성 과정을 공유할 수 있다. 증가하는 데이터는 신경변성 과정이 중추신경계로부터 내인성 분자의 제거 장애를 반영할 수 있음을 시사한다. 의심되는 분자는 베타 아밀로이드, 알파 시누클레인, 타우, 및 내인성 대사 과정을 통해 발생하는 상기 분자들의 수많은 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
신경변성 과정을 조기 발견하기 위한 기술, 예를 들면, 아밀로이드에 대한 방사성 표지 항체의 개발에도 불구하고, 이러한 중재의 임상적 역할은 질환 완화 요법의 부재 하의 상기 진단 중재의 비용에 대한 정당화가 어렵다는 사실로 인해 제한되어 왔다.
수년에 걸쳐 연구자들은 항콜린성 약물의 인지 효과를 연구해 왔으며, 항콜린성 약물 및 항무스카린 약물이 노인의 인지 저하를 유발하고 이미 손상된 노인의 인지 저하를 더욱 심화시킨다는 사실을 발견하였다. 이러한 효과는 요실금 및 과민성 방광을 치료하는 약물의 경우 특히 그렇다. 실제로, 많은 의사들은 요실금과 조합된 신경변성 인지 장애 치료에 관한 딜레마를 "환자의 뇌 대 환자의 방광" 중 하나를 선택하는 것으로 언급한다. 의사는 의약을 처방할 때 종종 환자 및 그의 가족과 협력하여, 인지 기능이 더욱 손상될 수 있는, 인지 기능을 향상시키기 위해 사용되는 의약으로 인해 발생하는 요실금을 치료할지, 또는 요실금 문제에 대한 대체 해결책(종종 당황스러운 성인용 기저귀의 사용 또는 심지어 요실금 환자의 입원 등)을 결정해야 한다.
종종 노인들을 괴롭히는 하나의 심각한 유형의 인지 장애는 급성 섬망으로 나타낸다. 주요 지표는 급격하게 변동하는 정신 상태의 뚜렷한 변화, 정상적인 정도의 주의력 유지의 불가능, 혼란스러운 사고 및 흔들리는 의식 수준이다. 급성 섬망은 종종 심각한 의학적 질병, 최근의 수술 및 여러 의약의 사용 또는 다양한 의약들 간의 상호 작용으로 인해 발생할 수 있다. 급성 섬망이 환자에게 미치는 영향은 심각하고, 종종 만성적이며, 빈번하게는 사망에 이르게 한다.
급성 섬망이 발생하는 신경학적 메커니즘은 다른 신경변성 인지 장애와 마찬가지로 완전히 이해되지는 않았지만, 신경전달물질인 아세틸콜린이 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 치매 환자에서, 아세틸콜린의 감소가 사후 연구에서 나타났다. 신경변성 인지 장애 치료와 마찬가지로, 콜린에스테라제 억제 의약을 사용하면, 정도는 다르지만 뇌에서 아세틸콜린이 분해되는 것을 예방할 수 있는 것으로 확인되어 있다. 그러나, 상기 바람직하지 않은 부작용은 종종 중추신경계(CNS) 외부에서 발생한다. 이러한 문제를 최소화하기 위해서는, 콜린에스테라제 억제제의 말초계 효과를 차단하는 약물을 투여하는 것이 바람직하다. 불행하게도, 다른 신경변성 인지 장애와 유사한 방식으로, 항콜린제는 빈번하게는 중추신경계 독성을 유발하여 근본적인 문제에 기여한다.
콜린에스테라제 억제 의약을 사용하여 신경변성 인지 장애를 치료하는 방법은 상기 논의된 바람직하지 않은 부작용을 감소시키거나 방지한다. 일 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 신경변성 인지 장애를 앓고 있는 인간의 인지 기능을 개선하는 방법을 포함한다. 상기 본 발명의 방법은 총 일일 용량의 콜린에스테라제 억제제 및 4급 암모늄 항무스카린 화합물을 환자에게 투여함을 포함하며, 상기 총 일일 용량은 하나 이상의 용량으로 나누어져 음식 섭취 적어도 1시간 전에 투여된다. 상기 4급 암모늄 항무스카린 화합물은 환자의 신체 내로 빠르게 흡수시키기 위해 구성된 제1 약물 전달 요소로 투여되고, 상기 콜린에스테라제 억제제는 환자의 신체 내로의 지연 흡수시키기 위해 구성된 제2 약물 전달 요소로 투여된다.
다른 양태에서, 신경변성 인지 장애를 앓고 있는 인간의 인지 기능을 개선하는 방법은 제1 초기 시간에 제1 속도로 2 내지 8mg의 치료량의 4급 암모늄 항무스카린 화합물을 인간의 신체 내로 방출하는 제1 약물 전달 요소 및 제2 초기 시간에 제2 속도로 3 내지 48mg의 치료량의 콜린에스테라제 억제제를 인간의 신체 내로 방출하는 제2 약물 전달 요소를 포함하며, 상기 제1 초기 시간은 상기 제2 초기 시간과 동일하고, 상기 제1 속도는 상기 제2 속도와 상이하다.
다른 양태에서, 신경변성 인지 장애를 앓고 있는 인간의 인지 기능을 개선하는 방법은 2 내지 8mg의 치료량의 4급 암모늄 항무스카린 화합물을 인간의 신체 내로 방출하도록 구성된 제1 부분(portion)을 포함한다. 제1 용해 속도를 갖는 제1 부분, 및 3 내지 48mg의 치료량의 콜린에스테라제 억제제를 인간의 신체 내로 방출하도록 구성된 제2 부분. 상기 제2 부분은 제2 용해 속도를 갖고, 상기 제1 용해 속도는 상기 제2 용해 속도보다 빠르다.
도 1은 약물 전달 요소의 일 양태를 도시한다.
도 2a는 리바스티그민 및 글리코피롤레이트의 투여에 대한 임상 1상 결과를 도시하는 그래프이다.
도 2b는 리바스티그민 및 트로스피움의 투여에 대한 임상 1상 결과를 도시하는 그래프이다.
도 3은 환자가 음식 섭취 1시간 전 복용한 리바스티그민/글리코피롤레이트 공동 제형(co-formulation)을 섭취한 후 환자의 리바스티그민 혈청 농도의 시간 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 4는 루이소체 치매 환자의 리바스티그민 항정 상태 혈청 농도 수준을 나타내는 막대 그래프로서, 상기 환자는 질환 완화 효과를 나타냈다.
급성 섬망을 포함하는 다양한 형태의 신경변성 인지 장애를 앓고 있는 환자는, 종종 상기 신경변성 인지 장애와 공존하는 요실금 및/또는 대변실금, 메스꺼움, 서맥, 기관지 루(bronchorrhea) 및/또는 기관지 경련의 원치 않는 말초 효과를 상기 환자에게 주지 않으면서 상기 병태를 감소, 최소화 또는 완전히 완화하기 위한 유효량의 의약으로 치료될 수 있다. 상기 치료체는 진행성 치매 및 기타 신경변성 인지 장애의 질환 진행을 변경할 수 있다. 상기 치료제의 바람직한 목표는 고용량의 상기 의약으로 인한 원치 않는 부작용을 증가시키지 않으면서 신경학적 병태를 치료하기 위해 가장 효과적인 유형 및 양의 의약을 투여하는 것이다. 적절한 치료제는, 신경변성 인지 장애를 치료하기 위해 사용되는 완화되지 않은 고용량의 콜린에스테라제 억제제에 내재된 부작용을 최소화하는 용량의 콜린에스테라제 억제제와 병용되는, 적절한 수준으로 투여되는 4급 암모늄 항콜린성 무스카린 수용체 길항제를 포함한다. 치료제는 질환의 완화, 즉 질환의 진행을 늦추는 결과를 가져온다. 일 양태에서, 상기 질환을 개선하기 위해 투여되는 4급 암모늄 항콜린성 무스카린 수용체 길항제는 글리코피롤레이트이고, 상기 질환을 개선하기 위해 투여되는 아세틸-콜린에스테라제 억제제는 리바스티그민이다. 0 내지 25ng/ml의 리바스티그민 혈청 농도는 여러 신경변성 질환의 증상 조절 개선과 의학적으로 관련이 있다. 일반적으로, 25ng/ml 초과의 리바스티그민의 혈청 농도는 요실금 및/또는 대변실금, 메스꺼움, 서맥, 기관지 루, 기관지 경련 및 기립성 저혈압을 포함하는 상기 부작용과 관련이 있다.
4급 암모늄 항콜린성 무스카린 수용체 길항제는, 아세틸-콜린에스테라제 억제제의 바람직하지 않은 부작용을 예방하거나 실질적으로 개선하여, 환자가 견딜 수 있는 것보다 더 높은 용량의 아세틸-콜린에스테라제 억제제를 투여할 수 있게 한다. 4급 암모늄 항콜린성 무스카린 수용체 길항제는, 상기 화합물이 중추신경계에서 배제되기 때문에, 신경변성 인지 장애, 예를 들면, 일반적으로 치매, 급성 치매, 루이소체 치매를 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 상기 환자는 콜린에스테라제 억제제인 리바스티그민이 투여될 수도 있다. 이러한 치료제는 요실금 및/또는 대변실금, 메스꺼움, 서맥, 기관지 루 및 기관지 경련을 포함하지만 이에 제한되지 않는 과도한 아세틸콜린의 부작용을 제어하는 개선 이외에에 인지 기능의 현저한 개선을 가져온다.
본원에 기술된 방법 및 조성물의 항콜린성 무스카린제 사용의 이익은 환자를 괴롭히는 신경변성 인지 장애를 효과적으로 치료하기 위해 최대 투여량의 아세틸-콜린에스테라제 억제제가 투여되고 유지될 수 있다는 점이다. 고용량의 아세틸-콜린에스테라제 억제제의 투여는 개선된 독성 분자의 청소를 포함하는 메커니즘을 통해 변성 과정을 늦추거나 중단시킬 수 있다. 4급 암모늄 항콜린성 무스카린 수용체 길항제와 콜린에스테라제 억제제의 공동 제형을 사용하면 치료 투여량의 콜린에스테라제 억제제를 투여할 수 있어, 치료 약물의 유익한 효과가 최대화된다.
적합한 4급 암모늄 항콜린성 무스카린 수용체 길항제는 트로스피움 및 글리코피롤레이트 약물을 포함하지만 모든 항무스카린 약물이 동일한 것은 아니다. 이러한 범주에 속하는 다양한 약물을 구별하는 한 가지 방법은 지질 용해도를 기준으로 하는 것이다. 지질 용해도가 매우 낮은 항콜린성 무스카린제 부류의 4급 암모늄 화합물이 본원에 기술된 방법 및 화합물과 관련하여 사용하기에 바람직하다고 확인되었다. 낮은 친유성(화합물의 지질 매질에 용해되는 능력)으로 인해 상기 분자는 지질 용해도가 높기 때문에 혈액/뇌 장벽을 쉽게 통과하지 못하는 경향이 있다. 상기 화합물은 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않음으로써 중추신경계에서 아세틸콜린의 정상적인 기능을 방해하지 않으며, 신경변성 인지 장애를 치료하기 위한 아세틸콜린성 억제제의 유익한 효과를 방해하지도 않는다. 또한, 이러한 지질 용해도가 낮은 4급 암모늄 항콜린성 무스카린 수용체 길항제 약물은 아세틸-콜린에스테라제 억제제의 사용으로 인한 바람직하지 않은 말초 효과, 예를 들면, 요실금 및/또는 대변실금, 메스꺼움, 서맥, 기관지 루 및 기관지 경련을 개선한다.
본원에 기술된 방법에 사용하기 위한 4급 암모늄 항콜린성 무스카린제는 트로스피움 및 글리코피롤레이트를 포함할 수 있다(비-4급 항콜린제는 옥시부티닌, 톨테로딘, 다리페나신 및 솔레페나신을 포함하지만 이에 제한되지 않음). 옥탄올/물 분배 계수에 비례하는 공인 파라미터인 Log P는 물과 비교하여 화합물의 지질에서의 상대적 용해도를 측정하는 표준이다. 물에서의 약물 분자의 상대적인 용해도는, 약물 분자가 혈액/뇌 장벽을 통과하고 중추신경계에서 아세틸콜린의 정상적인 기능 작용을 방해하는 능력과 상관관계가 있는 가장 중요한 물리적 성질이다. 낮은 log P 값은 낮은 지질 용해도 및 낮은 혈액/뇌 장벽을 통과할 확률을 나타낸다. 글리코피롤레이트 및 트로스피움은 모두 글리코피롤레이트 및 트로스피움의 화학적 구조의 특성에 따라 log P가 낮다. 이에 반해 현재 사용되고 있는 표준 항무스카린 약물(톨테로딘)은 log P 값이 6.076로 높다. 트로스피움은 log P 값이 0.78이고, 계산된 글리코피롤레이트의 친유도는 -75.75이므로, 글리코피롤레이트와 트로스피움은 본원에 기술되는 양태의 맥락 내에서 이전에 언급된 치료 목표를 달성하는 데 바람직한 화합물이 된다.
글리코피롤레이트(글리코피로늄 브로마이드로도 알려짐)는 화학명이 3-[사이클로펜틸(하이드록시)페닐아세톡시]-1,1-디메틸 피롤리디늄 브로마이드이고, 분자식이 C19H28BrNO3이고, 분자량이 398.34인, 4급 암모늄 짝이온이 있는 브로마이드 염이다.
트로스피움(트로스피움 클로라이드로도 알려짐)은 화학명이 3 (2 하이드록시-2,2 디페닐아세톡시)스피로[바이사이클로[3.2.1]옥탄-8,1' 피롤리딘]-1'-이움 클로라이드인 4급 암모늄염이다. 트로스피움 클로라이드의 분자식은 C25H30ClNO3이고, 이의 분자량은 427.97이다. 트로스피움 클로라이드의 화학 구조는 다음과 같다:
4급 암모늄 항콜린성 무스카린제는 신경변성 인지 장애를 치료하기 위해 사용되는 모든 다양한 아세틸-콜린에스테라제 억제제와 동시에 투여될 수 있다. 이러한 약물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
도네페질
리바스티그민
갈란타민
타크린
피소스티그민
피리도스티그민
네오스티그민
이피다크린
펜세린
이코페질
자나페질
암베노늄
에드로포늄
후페르진 A
라도스티길
요실금 및/또는 대변실금, 메스꺼움, 서맥, 기관지 루, 기관지 경련 및 기립성 저혈압을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 콜린에스테라제 억제제로부터의 과도한 아세틸콜린으로 인한 원치 않는 부작용을 나타내는 신경변성 인지 장애로 고통받는 환자를 효과적으로 치료하기 위해, 4급 암모늄 항무스카린제는 적합한 아세틸-콜린에스테라제 억제제와 병용될 수 있다. 두 부류의 약물 모두 정맥내, 근육내("비경구") 또는 경피 투여될 수 있다. 급성 섬망 환자는 종종 혼란스럽고/혼란스럽거나 호전적이기 때문에, 종종 경구 의약의 복용을 거부한다. 그러나, 일부 경우에는 경구 투여가 성공적으로 달성될 수도 있다.
4급 암모늄 항무스카린 약물(QAAM)은 과도한 아세틸콜린 생산 기간 또는 생리학적 및 약리학적 이유로 인한 장기간의 아세틸콜린 영향 기간 동안 내인성 아세틸콜린을 길항하는 약물의 능력으로 인한 이익을 제공한다. 이러한 화합물은, 중추신경계(CNS)에 눈에 띄게 침투하지 않는다는 성질을 공유하며, 글리코피롤레이트 브로마이드 및 트로스피움 클로라이드는 항무스카린 수용체에 대한 말초 항콜린 효과가 필요한 환자를 치료하는 데 특히 유용하다.
ACEI-QAAM으로 치료되는 신경변성 인지 장애 환자의 경우, 고용량의 모든 아세틸콜린에스테라제 억제제는 일반적인 단일요법 용량의 적어도 4배의 내약성이 있다. 리바스티그민의 경우, 미국에서의 최대 단일요법 용량은 현재 경구 12mg/일 또는 경피 9.5mg/일이다(FDA는 최근 경피 13.5mg/일의 사용을 승인했지만 최대 경구 승인 용량은 여전히 12mg/일이다). 본 발명의 일부 양태에서는 최대 48mg/일의 경구 투여량이 사용된다. 일 양태에서, 병용 치료제의 일일 투여량은 1일 2회 경구로 1 내지 2mg의 글리코피롤레이트와 병용하는 24 내지 48mg/일의 리바스티그민이다(또는 경피로 17.9 내지 39.9mg).
루이소체 치매 증상을 나타내는 환자의 경우, 예를 들면, 리바스티그민과 글리코피롤레이트의 병용물이 투여될 수 있다. 일 양태에서, 12 내지 48mg/일의 리바스티그민이 경구 투여되거나, 17.9 내지 39.9mg이 경피 투여된다. 다른 양태에서, 19 내지 24mg/일의 리바스티그민이 투여된다. 다른 양태에서, 최소 24mg/일의 리바스티그민이 투여된다. 다른 양태에서, 최대 48mg/일의 리바스티그민의 경구 투여량이 사용된다. 일 양태에서, 글리코피롤레이트는 2 내지 8mg/일의 레이트(rate)로 투여될 수 있다.
일반적으로, 25ng/ml 초과의 리바스티그민의의 혈청 농도는 요실금 및/또는 대변실금, 메스꺼움, 서맥, 기관지 루, 기관지 경련 및 기립성 저혈압을 포함하는 상기 부작용들과 관련이 있다. 상기 정도 이상의 수준은 더 많은 증상 개선 및 질환 완화 효과와도 연관될 수 있다.
공복에 4급 암모늄 항무스카린제를 투여하면 생체이용률이 촉진될 수 있다. 이에 반해, 콜린에스테라제 억제제, 예를 들면, 리바스티그민과 음식을 함께 투여하면 콜린에스테라제 억제제의 흡수를 지연시키고, 최대 농도를 낮추는 데 도움이 될 수 있으며, 이는 상기 부작용들, 예를 들면, 요실금 및/또는 대변실금, 메스꺼움, 서맥, 기관지 루, 기관지 경련 및 기립성 저혈압과 관련된다. 따라서, 4급 암모늄 항무스카린제와 콜린에스테라제 억제제의 통합된 흡수(coordinated absorption)는 콜린에스테라제 억제제의 부작용을 줄이거나 회피하는 데 도움이 될 수 있다.
식품 섭취와 관련하여 두 가지 약물을 별도의 시간 간격으로 복용하는 것은 신경변성 인지 장애를 겪는 환자에게 불편하다. 특히, 음식 섭취와 관련하여 통합하여 순응이 어려운 환자 집단에 4급 암모늄 항무스카린 화합물 및 콜린에스테라제 억제제를 별도로 투여하는 것도 문제가 될 수 있다. 이전에 논의한 바와 같이, 급성 섬망 환자는 종종 혼란스럽고/혼란스럽거나 호전적이어서 종종 경구 의약의 복용을 거부하거나 잊어버린다. 이러한 경우에는 경구 투여 또는 투여 횟수를 단순화하는 것이 유익하다. 글리코피롤레이트와 리바스티그민을 단일 용량으로 공동 제형화하면, 순응이 어려운 환자 집단에 대한 두 의약의 개별 투여가 최소화되기 때문에 투여가 더 쉬워진다. 공동 제형은 경구 이외에 경피로 또는 다른 투여 방법에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 경피 투여는 비협조적이거나 잘 잊어버리는 환자에게는 경구 투여보다 더 쉬울 수 있다.
일 양태에서, 신경변성 인지 장애를 앓고 있는 인간의 인지 기능을 개선하는 방법은 제1 초기 시간에 제1 속도로 총 일일 용량 3 내지 48mg의 콜린에스테라제 억제제(리바스티그민)를 그리고 제2 초기 시간에 제2 속도로 2 내지 8mg의 4급 암모늄 항무스카린 화합물(글리코피롤레이트)을 환자에게 경구 투여함을 포함하고, 상기 제1 초기 시간은 상기 제2 초기 시간과 상이하고, 상기 제1 속도는 상기 제2 속도와 상이하다. 총 일일 용량은 음식 섭취 적어도 1시간 전에 개별 용량들로 나누어 투여될 수 있다.
총 일일 용량은, 3 내지 48mg의 치료량의 콜린에스테라제 억제제, 예를 들면, 리바스티그민 및 2 내지 8mg의 치료량의 4급 암모늄 항무스카린 화합물, 예를 들면, 글리코피롤레이트 또는 20 내지 60mg의 트로스피움을 인간의 신체 내로 각각 방출하는 하나 이상의 약물 전달 요소로 투여될 수 있다. 약물 전달 요소의 다양한 형태는 경피 패치, 정제, 주사액, 환제, 정제 또는 캡슐제를 포함할 수 있다. 약물 전달 요소는 적절하게는 상기 것들 또는 현재 공지되어 있거나 미래에 개발되는 임의의 다른 약물 전달 구조를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 콜린에스테라제 억제제 및 4급 암모늄 항무스카린 화합물이, 별도의 약물 전달 요소들로 또는 다중 분획들의 단일 약물 전달 요소로 투여될 수 있다. 일부 양태에 따르면, 개별 투여되는 경우, 치료량의 4급 암모늄 항콜린성 무스카린 수용체 길항제는 환자에게 경구, 정맥내 또는 근육내 투여될 수 있고, 치료량의 아세틸-콜린에스테라제 억제제는 환자에게 경구 또는 경피 투여될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 음식 섭취 적어도 1시간 전에 환자에게 투여될 수 있다.
도 1은 제1 부분(22), 및 상기 제1 부분(22) 내에 부착되거나 밀봉된 제2 부분(24)을 포함하는 단일 약물 전달 요소(20)를 개략적으로 예시한다. 제1 부분(22)은 4급 암모늄 항무스카린 화합물을 포함할 수 있고, 제2 부분(24)은 콜린에스테라제 억제제를 포함할 수 있다. 제1 부분(22)은, 빠르게 용해될 수 있고, 예를 들면, 빠르게 용해되는 캡슐(예를 들면, 젤라틴 캡슐)일 수 있지만 이로 제한되지 않고, 제2 부분(24)은 지연 방출되도록 구성된 밀폐된 내산성 구조, 예를 들면, 캡슐일 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 캡슐은 밀폐된 내산성 구조의 예이다. 제2 부분(24)의 지연 방출은 소장에 작용하는 콜린에스테라제 억제제를 촉진할 수 있다.
일 양태에서, 약물 전달 요소(20)는 음식 섭취 적어도 1시간 전에 투여될 수 있다. 투여 후, 일부 양태에서, 제1 부분(22)과 제2 부분(24)은 동시에 용해되기 시작한다. 그러나, 이러한 양태에서, 제1 부분(22)은 제1 용해 속도에 따라 2 내지 8mg의 치료량의 4급 암모늄 항무스카린 화합물을 인간의 신체 내로 방출하는 반면, 제2 부분(24)은 제2 용해 속도에 따라 3 내지 48mg의 치료량의 콜린에스테라제 억제제를 인간의 신체 내로 방출한다. 상기 제1 용해 속도는 상기 제2 용해 속도보다 빠르다. QAAM 화합물을 포함하는 제1 부분(22)은 상대적으로 빨리 용해되는 반면, 콜린에스테라제 성분을 포함하는 제2 부분(24)은 제1 부분(22)보다 더 느리게 용해된다. 따라서, 제2 부분(24)의 더 느린 용해는 환자가 음식을 먹고, 환자의 몸이 음식을 흡수한 후에 제2 부분(24)이 방출될 수 있게 한다.
예를 들면, 제2 부분(24)이 제1 부분(22) 내에 밀봉된 경우와 같은 일부 양태에서, 제2 부분(24)의 용해의 개시는 제1 양태(22)의 용해의 개시보다 지연된다. 이러한 상황에서, 본원에서 사용되는 용어 "용해 속도"는 제1 부분(22)의 용해의 개시로부터 또는 약물 전달 요소(20)의 인간의 신체 내로의 도입으로부터 계산되는 평균 용해 속도이다. 이에 반해, 용어 "순간 용해 속도"는 임의의 제공된 시점에서의 용해 속도를 의미하고자 한다. 유사하게는, 약물 전달 요소(20)에 함유된 QAAM 화합물 및 콜린에스테라제 억제제에 적용되는 경우의 용어 "흡수 속도"는 QAAM 화합물 및 콜린에스테라제 억제제 모두에 대해 동일한 시점, 예를 들면, 예를 들면, 약물 전달 요소(20)가 인간의 신체 내로 도입된 시간 또는 QAAM 화합물이 인간의 신체에 흡수되기 시작한 시간으로부터 계산된 평균 흡수 속도를 의미하고자 한다. 용어 "순간 흡수 속도"는 임의의 제공된 시점에서의 흡수 속도를 의미하고자 한다. 따라서, 제2 부분(24)이 제1 부분(22)보다 더 늦게 용해되기 시작하고 더 나중에 용해가 끝나든, 또는 제2 부분(24)이 제1 부분(22)과 동시에 용해되기 시작하지만 나중에 용해가 완료되도록 더 느린 순간 용해 속도로 용해되든, 제2 부분(24)이 제1 부분(22)보다 더 느린 용해 속도를 갖는 것으로 간주될 수 있다.
아세틸-콜린에스테라제 억제제와 4급 암모늄 항콜린성 무스카린제를 병용하여(ACEI-QAAM) 치료받은 환자를 연구하여 시간 경과에 따른 인지적, 정서적 그리고 기능적 개선에 대한 데이터를 수집할 수 있다. 긍정적인 실험 데이터 및 결과는 도 2a 내지 도 4에 도시된 데이터에 반영된 바와 같이, 본 발명의 방법을 사용한 환자의 피크 리바스티그민 혈청 수준이 지연되고 감소되었음을 보여준다.
도 2a는 5명의 대상체의 투여 12시간 후 리바스티그민 혈청 농도의 시간 프로파일들을 비교한다: (a) 임의의 음식 섭취 1시간 전 공복 상태에서 즉시 방출 글리코피롤레이트 및 증가하는 용량의 리바스티그민을 동시에 투여받는 2명의 정상 대조군 대상체; (b) 대상체가 공복 상태일 때 글리코피롤레이트를 투여받고, 대상체가 1시간 후 음식과 함께 리바스티그민을 투여받는, 글리코피롤레이트 및 리바스티그민을 별도로 투여받는 2명의 정상 대조군 대상체 및 (c) 식사 1시간 전에 리바스티그민 및 글리코피롤레이트의 신규한 공동 제형화된 투여량을 투여받는 시험 대상체.
도 2a에 도시된 임상 1상 시험에서, 환자 1003 및 환자 1004는 모두 식사 1시간 전 공복 상태에서 신속 방출 글리코피롤레이트 및 증가하는 용량의 리바스티그민을 동시에 투여받은 정상 대조군 대상체였다. 환자 1010 및 환자 1011은, 메스꺼움 등의 일부 부작용을 개선하기 위해, 글리코피롤레이트는 공복 상태에서 투여받고, 리바스티그민은 약 1시간 후에 음식과 함께 투여받아, 두 가지 의약을 별도로 투여받았다. 환자 1006은 공복 상태에서 저용량의 리바스티그민과 글리코피롤레이트를 동시에 투여받았다. 혈청 리바스티그민 수준은 투여 후 12시간에 걸쳐 얻었다. 도 2a에 도시된 결과는 콜린에스테라제 억제제인 리바스티그민의 부작용과 관련된 높은 리바스티그민 수준이, 공복 상태 및 식사 상태 각각에서 글리코피롤레이트와 리바스티그민 용량을 1시간 간격으로 별도로 제공하여 방지되었음을 보여준다. 그리고 공복 상태에서 글리코피롤레이트 및 리바스티그민을 공동 투여받은 환자 1003 및 1004와 비교하여, 4급 암모늄 항콜린성 무스카린 수용체 길항제인 글리코피롤레이트의 통합된 흡수를 초래한다. 반면, 환자 1010 및 1011이 공복 상태일 때의 글리코피롤레이트 및 환자가 섭식한 때의 리바스티그민의 분리 투여는 약독화되어 낮은 피크 리바스티그민 수준 및 감소된 부작용, 특히 메스꺼움과 관련된 지연된 피크 혈청 농도를 나타냈다. 공동 제형을 사용하면 환자가 하나의 용량의 의약을 단일 약물 전달 요소로 복용할 수 있고, 순응이 어려운 환자 집단에 두 가지 의약을 별도로 투여할 필요가 없어진다는 것이 시사된다. 공동 제형은 이러한 단일형을 가능하게 하며, 공복 상태 및 급식 상태에서 성분들을 별도로 투여할 때 나타나는 리바스티그민 혈청 농도에 여전히 근접한다. 공복 상태에서 공동 제형화된 약물 전달 요소를 섭취하여 얻은 환자 1006의 10ng/ml의 시간 프로파일은 별도로 투여된 성분의 흡수 키네틱과 유사한 흡수 키네틱을 나타낸다.
도 2b는 정상 대조군 대상체에서 다음으로 얻어진 리바스티그민 혈청 농도의 시간 프로파일들을 비교한다: (a) 공복 상태에서, 리바스티그민 6mg 및 글리코피롤레이트와 상이한 4급 암모늄 항무스카린제인 트로스피움 20mg의 동시 투여; (b) 1시간 후에 공복 상태에서 6mg의 리바스티그민 및 20mg의 트로스피움의 분리 투여 및 (c) 일당 2회 섭취되는 본 발명의 양태의 신규한 공동 제형화된 약물 투여량의 동시 투여(BID). 환자 1001, 1002 및 1005는 공복 상태에서 트로스피움과 리바스티그민을 동시에 투여받았다. 대상체 1008은 공복 상태 및 급식 상태 각각에서 트로스피움 및 리바스티그민을 투여받았다. 도 2b에 도시된 리바스티그민 혈청 농도는 별도로 투여한 글리코피롤레이트 및 리바스티그민으로 확인되는 것과 유사하게 음식과 함께 의약을 복용했을 때 달성되는 약화된 피크 리바스티그민 수준을 보여준다.
도 3은 단일 대조군 대상체에서 리바스티그민/글리코피롤레이트 투여의 공동 제형 효과를 나타낸다. 상기 공동 제형은 별도의 날에 음식을 섭취하기 1시간 전 아침에 두 가지 상이한 용량으로 투여되었다. 일 양태에서, 약물 전달 시스템은 0.5mg의 글리코피롤레이트 및 4.5mg의 리바스티그민을 갖는 공동 제형화된 캡슐이다. 이러한 특정 양태에서, 투여량은 0.5mg의 글리코피롤레이트 및 4.5mg의 리바스티그민의 배수일 수 있으며, 질환 상태에 따라 일당 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 4급 암모늄 항무스카린성/콜린에스테라제 억제제 화합물의 비는 환자 및 치료되는 질환에 대해 최적화된 투여 레지멘(regimen)을 달성하기 위해 다양할 수 있다.
도 3은, 도 2a 및 2b와 비교하여, 병용된 약물 전달 시스템의 단일 투여로 달성되는 리바스티그민의 혈청 농도-시간 프로파일이 공복 상태 및 급식 상태에서의 성분들의 별도 투여에 의해 달성되는 혈청 농도-시간 프로파일과 유사함을 입증한다. 공동 제형화된 약물 전달 시스템의 투여는 공복 상태에서의 두 성분 모두의 동시 투여와 관련된 메스꺼움과 관련이 없었다.
도 4는 루이소체 치매를 가진 환자 3001, 3003, 3005, 3007, 3009의 항정 상태 혈청 리바스티그민 수준을 나타내며, 병용되는 리바스티그민 및 글리코피롤레이트를 별도로 투여했을 때 수년에 걸친 인지 저하 속도가 감소한 것을 나타낸다. 상기 대상체들은 경구로 36 내지 42mg/일 및 경피로 39.9mg/일의 고용량의 리바스티그민에도 불구하고 부작용을 나타내지 않았다. 환자 3009에게는 36mg의 리바스티그민 일일 용량에 대해 0.5mg의 글리코피롤레이트 및 4.5mg의 글리코피롤레이트의 공동 제형화된 캡슐 2개를 식사 1시간 전, 일당 4회 투여하였다. 농도-시간 곡선에 기초하여, 공동 제형은 투여 간격 전체에 걸쳐 유사한 농도의 리바스티그민을 유지할 수 있음을 유추할 수 있다.
루이소체 치매의 증상 집합은 생생한 환각, 넘어짐, 기립 시 급격한 혈압 강하(기립성 저혈압) 등을 포함한다. 의식 및 방향감의 급격한 변동이 발생하고, 일반적으로 수면 장애(급속 안구 운동 수면 행동 장애)가 있다. 환자들은 종종 정신병(신경 이완성 민감성 증후군)에 일반적으로 사용되는 약물을 견딜 수 없다. 환자들은 우울증에 걸리기 쉬운 다양한 기분 및 파킨슨병과 유사한 다양한 정도의 증상을 가지고 있다. 단일 약물 전달 요소의 공동 제형은 루이소체 치매를 가진 환자에게 보다 더 편리하게 투여할 수 있으며, 상기 환자의 내약성도 더 우수하다.
루이소체 치매는 파킨슨병의 일부 특징을 지닌 진행성 치매 질환이다. 루이소체 치매는 알츠하이머병보다 빠르게 진행되며, 시간 경과에 따라 신경변성 인지 능력 저하의 변화를 관찰할 수 있는 기회를 제공한다(Olichney JM et al. "Cognitive Decline is Faster in Lewy Body Variant than in Alzheimer's Disease". Neurology 1998; 51 (2)351, 인용에 의해 본원에 포함됨). 특히, 리바스티그민으로의 콜린에스테라제 억제는 루이소체 치매에 대한 가장 효과적인 치료이다.
따라서, 본원에 개시되는 본 발명의 양태들는 본 발명의 원리를 적용한 예시일 뿐이라는 것이 이해되어야 한다. 예시되는 양태들의 세부사항에 대한 본원 명세서의 참조 문헌은 청구항들의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며, 청구항들 자체는 본 발명에 필수적인 것으로 간주되는 특징적인 구성들을 기술한다.

Claims (26)

  1. 신경변성 인지 장애를 앓고 있는 인간의 인지 기능을 개선하는 방법으로서,
    총 일일 용량의 콜린에스테라제 억제제 및 4급 암모늄 항무스카린 화합물을 환자에게 투여함을 포함하고,
    상기 총 일일 용량은 하나 이상의 용량으로 나누어져 상기 환자가 식사하기 적어도 1시간 전에 투여되고,
    상기 4급 암모늄 항무스카린 화합물은 제1 속도로 상기 환자의 신체 내로 흡수되도록 구성된 제1 약물 전달 요소(element)로 투여되고,
    상기 콜린에스테라제 억제제는 제2 속도로 상기 환자의 신체 내로 흡수되도록 구성된 제2 약물 전달 요소로 투여되고,
    상기 제1 속도는 상기 제2 속도보다 빠른, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 약물 전달 요소가 상기 제2 약물 전달 요소에 부착되는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 약물 전달 요소는 위에서 빠르게 용해되도록 구성되고, 상기 제2 약물 전달 요소는 밀봉되고, 내산성이고, 상기 환자 신체의 소장에서 지연 방출되도록 구성되는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 4급 암모늄 항무스카린 화합물이 글리코피롤레이트인, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 글리코피롤레이트가 경구 투여되는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 총 일일 용량이 2 내지 8mg의 글리코피롤레이트를 포함하는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 콜린에스테라제 억제제가 리바스티그민인, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 리바스티그민이 경피 투여되는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 리바스티그민이 최소 약 12mg/일로 경구 투여되거나 또는 최소 약 13.3mg/일로 경피 투여되는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 리바스티그민이 약 19 내지 54mg의 양으로 경피 투여되는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 용량이 3 내지 48mg의 상기 콜린에스테라제 억제제 및 2 내지 8mg의 상기 4급 암모늄 항무스카린 화합물을 포함하는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 4급 암모늄 항무스카린 화합물이 글리코피롤레이트이고, 상기 콜린에스테라제 억제제가 리바스티그민이고, 상기 총 일일 용량이 2 내지 4mg의 글리코피롤레이트 및 12 내지 48mg의 리바스티그민을 포함하는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제1 약물 전달 요소 및 상기 제2 약물 전달 요소 중 적어도 하나가 캡슐인, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 콜린에스테라제 억제제가 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 타크린, 피소스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민, 이피다크린, 펜세린, 이코페질, 자나페질, 암베노늄, 에드로포늄, 후페르진 A 및 라도스티길로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 4급 암모늄 항무스카린 화합물이 트로스피움인, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 트로스피움의 총 일일 용량이 20 내지 60mg인, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  17. 신경변성 인지 장애를 앓고 있는 인간의 인지 기능을 개선하는 방법으로서,
    제1 초기 시간에 2 내지 8mg의 치료량의 4급 암모늄 항무스카린 화합물을 인간의 신체 내로 도입하는 단계;
    제2 초기 시간에 3 내지 48mg의 치료량의 콜린에스테라제 억제제를 상기 인간의 신체 내로 도입하는 단계;
    상기 2 내지 8mg의 치료량의 4급 암모늄 항무스카린 화합물을 상기 인간의 신체 내로 제1 속도로 방출하는 단계 및
    상기 3 내지 48mg의 치료량의 콜린에스테라제 억제제를 상기 인간의 신체 내로 제2 속도로 방출하는 단계를 포함하고,
    상기 제1 초기 시간은 상기 제2 초기 시간과 동일하고, 상기 제1 속도는 상기 제2 속도와 상이한, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 인간에 대한 상기 치료량의 4급 암모늄 항콜린성 무스카린 수용체 길항제의 도입이 경구, 정맥내, 피하 또는 근육내로 발생하는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 인간에 대한 상기 치료량의 콜린에스테라제 억제제의 도입이 경구 또는 경피로 발생하는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 치료량의 4급 암모늄 항콜린성 무스카린 수용체 길항제가, 빠르게 용해되는 젤라틴 캡슐로 상기 인간의 신체 내로 도입되고, 상기 치료량의 아세틸-콜린에스테라제 억제제가, 지연 방출용으로 구성된 밀폐된 내산성 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 캡슐로 상기 인간의 신체 내로 도입되는, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 4급 암모늄 항무스카린 화합물이 글리코피롤레이트 또는 트로스피움인, 인간의 인지 기능을 개선하는 방법.
  22. 약물 전달 요소로서,
    2 내지 8mg의 치료량의 4급 암모늄 항무스카린 화합물을 인간의 신체 내로 방출하도록 구성되고, 제1 용해 속도를 갖는 제1 부분(portion) 및
    3 내지 48mg의 치료량의 콜린에스테라제 억제제를 인간의 신체 내로 방출하도록 구성되고, 제2 용해 속도를 갖는 제2 부분을 포함하고,
    상기 제1 용해 속도는 상기 제2 용해 속도보다 빠른, 약물 전달 요소.
  23. 제22항에 있어서, 상기 콜린에스테라제 억제제가 리바스티그민을 포함하고, 상기 4급 암모늄 항무스카린 화합물이 글리코피롤레이트 또는 트로스피움을 포함하는, 약물 전달 요소.
  24. 제22항에 있어서, 상기 제1 부분이 상기 제2 부분보다 빠르게 용해되고, 상기 제2 부분이 밀봉되고, 내산성이고, 상기 인간의 신체의 소장에서 지연 방출되도록 구성되는, 약물 전달 요소.
  25. 제22항에 있어서, 상기 제1 부분이 젤라틴 캡슐을 포함하고, 상기 제2 부분이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 캡슐을 포함하는, 약물 전달 요소.
  26. 제22항에 있어서, 상기 제1 부분이 제1 캡슐이고, 상기 제2 부분이 상기 제1 캡슐 내에 함유된 제2 캡슐인, 약물 전달 요소.
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