CN117083055A - 用于治疗神经退行性认知障碍的胆碱酯酶抑制剂和季铵抗毒蕈碱剂的固定剂量组合 - Google Patents

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Abstract

本发明包括一种改善患有神经退行性认知障碍的人的认知功能的方法。所述方法包括向患者施用总日剂量的胆碱酯酶抑制剂和季铵抗毒蕈碱化合物。将所述总日剂量分成在进食前施用的一个或多个剂量。季铵抗毒蕈碱化合物在配置用于快速吸收到患者体内的第一药物递送单元中施用，胆碱酯酶抑制剂在配置用于较慢或延迟吸收到患者体内的第二药物递送单元中施用。

Description

用于治疗神经退行性认知障碍的胆碱酯酶抑制剂和季铵抗毒 蕈碱剂的固定剂量组合
发明领域
本发明涉及认知治疗领域。更特别地，本发明涉及用胆碱酯酶抑制剂与季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂组合治疗的患者的认知功能的改善。
发明背景
就功能丧失、护理成本以及与疼痛和痛苦相关的个人身份丧失而言，神经退行性认知疾病给个体和社会带来成本。这样的疾病或神经退行性认知障碍包括但不限于阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、帕金森氏病和进行性核上性麻痹。
认知神经退化是一种在老年人中非常常见的严重神经系统状况。据估计，大约1/3活过80岁的人将被诊断为某种形式的神经退行性认知障碍。认知神经退化可由各种疾病过程引起，例如但不限于：
神经退行性痴呆：
阿尔茨海默氏病
皮克病
进行性核上性麻痹
路易体痴呆
帕金森氏病
额颞叶痴呆
血管疾病：
中风
多发梗塞性痴呆
蛛网膜下腔出血
头部外伤
感染：
脑炎后痴呆
梅毒
疱疹性脑炎
先天性异常：
21三体综合征(Trisomy 21)
中毒性脑损伤：
韦尼克脑病
Krorsakoff精神病
酒精性遗忘综合征
酒精性痴呆
这种一般状况的主要结果是个体的智力功能普遍下降，通常导致正常日常功能受到严重阻碍。尽管大多数形式的认知神经退化目前没有有效的疾病改善疗法，但某些疗法可用于在不同程度上缓解症状和改善认知功能，这至少可以延迟这些个体的收容需要。
临床上已经确定，脑中神经递质化学物质乙酰胆碱的减少是心智功能衰减的主要机制之一。可以预防或至少最小化脑中的乙酰胆碱分解的药物提供被诊断为神经退行性认知障碍的患者的认知能力的显著改善。这些药物通常被称为乙酰胆碱酯酶抑制剂。但是，与任何药物一样，存在与施用乙酰胆碱酯酶抑制剂对应的副作用。例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂加剧施用这些药物的患者的尿失禁和大便失禁。其它副作用包括心率降低、出汗、血管舒张和支气管分泌增加。这样的副作用对于许多老年患者可能如此不舒服，以致患者无法耐受成功治疗神经退行性认知障碍的有效剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
在认知神经退化患者中改善这些不良副作用的尝试包括施用例如抗毒蕈碱抗胆碱能药物(通常称为“抗毒蕈碱药”)。这些药物阻断乙酰胆碱受体的外周刺激。遗憾的是，使用这些药物治疗先前提到的乙酰胆碱酯酶抑制剂的副作用通常促进认知神经退化，而这是乙酰胆碱酯酶抑制剂最初想要治疗的。因此，使用这些药物的益处必须与加剧现有神经退行性认知障碍的风险相平衡。因此，许多患者没有得到充分治疗或没有治疗。
如观察到正常发育通常在一岁后的某个时间点受到干扰的事实所表明，某些发育障碍，特别是自闭症谱系障碍，可能共同具有神经退行性过程。越来越多的数据表明，神经退行性过程可能反映了内源性分子从中枢神经系统的清除受损。被怀疑的分子包括但不限于β淀粉样蛋白、α突触核蛋白、tau和通过内源性代谢过程发生的这些分子的许多修饰。
尽管开发了用于早期检测神经退行性过程的技术，如针对淀粉样蛋白的放射性标记抗体，但这些干预的临床作用受到以下事实的限制：在缺乏疾病改善疗法的情况下，很难合理解释这些诊断干预的成本。
多年来，研究人员已经研究了抗胆碱能药物的认知影响，并且已经发现抗胆碱能和抗毒蕈碱药物导致老年人的认知衰退和已经受损的人的进一步认知衰退。这种影响对于治疗尿失禁和膀胱过度活动症的药物特别如此。实际上，许多执业医师将关于神经退行性认知障碍与失禁组合治疗的困境称为在“你的大脑和你的膀胱(your brain versus yourbladder)”之间进行选择。在开药时，执业医师必须与他们的患者及其家庭协作并且通常决定是否要治疗由用于尝试改善认知功能的药物引起的失禁，而这将导致认知功能进一步受损，或取而代之地依赖对失禁问题的替代解决方案(包括成人尿布的通常尴尬的使用，或甚至失禁患者的收容)。
经常折磨老年人的一种严重类型的认知损伤被称为急性谵妄。主要指标是迅速波动的精神状态的显著变化，不能保持正常的注意力程度，思维混乱和摇摆不定的意识水平。急性谵妄通常可由严重的医疗疾病、近期手术和几种药物的使用或各种药物之间的相互作用引起。急性谵妄对患者的影响是严重的并且通常是慢性的，经常导致死亡。
尽管尚未完全了解急性谵妄发生的神经机制，但类似于其它神经退行性认知障碍，神经递质乙酰胆碱被认为起到重要作用。在痴呆患者中，在死后研究中已经观察到乙酰胆碱的衰减。与神经退行性认知障碍的治疗一样，已经确定胆碱酯酶抑制药物的使用在不同程度上防止脑中的乙酰胆碱分解。但是，经常导致在中枢神经系统(CNS)外的上述不良副作用。为了使这些问题最小化，需要施用阻断胆碱酯酶抑制剂的外周系统作用的药物。遗憾的是，类似于其它神经退行性认知障碍，抗胆碱能药经常通过引起中枢神经系统毒性而促成潜在的问题。
发明概述
一种使用胆碱酯酶抑制药物治疗神经退行性认知障碍的方法减少或避免了上述不良副作用。根据一个实施方案，本发明的方法包括一种改善患有神经退行性认知障碍的人的认知功能的方法。所述方法包括向患者施用总日剂量的胆碱酯酶抑制剂和季铵抗毒蕈碱化合物，将所述总日剂量分成在进食前至少一小时施用的一个或多个剂量。季铵抗毒蕈碱化合物在配置用于快速吸收到患者体内的第一药物递送单元(element)中施用，胆碱酯酶抑制剂在配置用于延迟吸收到患者体内的第二药物递送单元中施用。
在另一实施方案中，一种改善患有神经退行性认知障碍的人的认知功能的方法包括在第一初始时间和以第一速率将2-8mg治疗量的季铵抗毒蕈碱化合物释放到人体中的第一药物递送单元；和在第二初始时间和以第二速率将3-48mg治疗量的胆碱酯酶抑制剂释放到人体中的第二药物递送单元，其中第一初始时间与第二初始时间相同，且第一速率不同于第二速率。
在另一实施方案中，一种改善患有神经退行性认知障碍的人的认知功能的方法包括配置为将2-8mg治疗量的季铵抗毒蕈碱化合物释放到人体中的第一部分，第一部分具有第一溶出速率，和配置为将3-48mg治疗量的胆碱酯酶抑制剂释放到人体中的第二部分，第二部分具有第二溶出速率，并且第一溶出速率比第二溶出速率快。
附图简述
图1显示药物递送单元的一个实施方案。
图2A显示图解卡巴拉汀和格隆溴铵(glycopyrrolate)施用的1期临床试验的结果的图。
图2B显示图解卡巴拉汀和曲司氯铵(trospium)施用的1期试验的结果的图。
图3显示描绘在摄入进食前一小时服用的卡巴拉汀/格隆溴铵的联合制剂(co-formulation)后患者的卡巴拉汀血清浓度时间曲线的图。
图4显示展现路易体痴呆患者的卡巴拉汀稳态血清浓度水平的条形图，其中患者已经表现出疾病改善效果。
发明详述
患有各种形式的神经退行性认知障碍(包括急性谵妄)的患者可以用有效量的药物治疗，以减少、最小化或完全缓解这些状况，而不会对患者造成尿失禁和/或大便失禁、恶心、心动过缓、支气管粘液溢和/或支气管痉挛的不期望外周效应，这些效应经常与这些神经退行性认知障碍共存。所述治疗可以改变进行性痴呆和其它神经退行性认知障碍的疾病进展。治疗的期望目标是施用最有效类型和量的药物以治疗神经状况，而不增加高剂量的这些药物的不良副作用。适当的治疗包括以足够水平与胆碱酯酶抑制剂组合施用的季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂，其剂量使得用于治疗神经退行性认知障碍的完全(unmitigated)高剂量的胆碱酯酶抑制剂固有的不良反应最小化。所述治疗导致疾病的改变，即疾病进展的减慢。在一个实施方案中，为了改善疾病而施用的季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂是格隆溴铵，为了改善疾病而施用的乙酰胆碱酯酶抑制剂是卡巴拉汀。0-25ng/ml(纳克/毫升)的卡巴拉汀血清浓度在医学上与几种神经退行性疾病中改善的症状控制相关联。通常，大于25ng/ml的卡巴拉汀血清浓度与上述不良反应相关联，包括尿失禁和/或大便失禁、恶心、心动过缓、支气管粘液溢、支气管痉挛和直立性低血压。
季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂防止或显著改善乙酰胆碱酯酶抑制剂的不良副作用，这允许施用比患者原本可耐受的更高剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂。季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂可以施用于患有神经退行性认知障碍，通常例如痴呆、急性痴呆和路易体痴呆的患者，因为这些化合物被排除在中枢神经系统外。还可以向患者施用胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀。这样的治疗带来认知功能的显著改善，以及在控制过量乙酰胆碱的不良反应方面的改善，所述不良反应包括但不限于尿失禁和/或大便失禁、恶心、心动过缓、支气管粘液溢和支气管痉挛。
使用本文所述的方法和组合物的抗胆碱能毒蕈碱剂的益处是可以施用和维持有效治疗折磨患者的神经退行性认知障碍的最大剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂。较高剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂可以通过包括改善毒性分子清除的机制减缓或停止退行性过程。季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂的联合制剂的使用允许施用治疗剂量的胆碱酯酶抑制剂，从而使治疗药物的有益效果最大化。
合适的季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂包括药物曲司氯铵和格隆溴铵，但并非所有抗毒蕈碱药物都相同。区分这一类别中的各种药物的一种方法是通过脂溶性。已经确定，具有极低脂溶性的抗胆碱能毒蕈碱剂类别的季铵化合物对于在本文所述的方法和化合物的背景下使用是合意的。由于它们的低亲脂性(化合物溶解在脂质介质中的能力)，这些分子往往不像具有较高脂溶性的那些分子那样容易穿过血/脑屏障。由于不穿过血脑屏障，这些化合物不干扰乙酰胆碱在中枢神经系统中的正常功能，也不干扰乙酰胆碱能抑制剂治疗神经退行性认知障碍的有益效果。此外，这些低脂溶性季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂药物改善由于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂而引起的不良外周效应，如尿失禁和/或大便失禁、恶心、心动过缓、支气管粘液溢和支气管痉挛。
用于本文所述方法的季铵抗胆碱能毒蕈碱剂可包括曲司氯铵和格隆溴铵(非季铵抗胆碱能剂包括但不限于奥昔布宁、托特罗定、darifenaci和solefenacin)。log P，与辛醇/水分配系数成比例的公认参数，是用于测量化合物在脂质中与在水中相比的比较溶解度的标准。药物分子在水中的比较溶解度是与药物分子穿过血/脑屏障并干扰乙酰胆碱在中枢神经系统中的正常功能的能力相关的最重要的物理性质。低log P值代表低脂溶性和穿过血/脑屏障的低概率。基于格隆溴铵和曲司氯铵的化学结构的性质，格隆溴铵和曲司氯铵都具有低log P。相比之下，目前使用的标准抗毒蕈碱药物具有高达6.076的log P值(托特罗定)。曲司氯铵的log P值为0.78，格隆溴铵的计算亲脂性为-75.75，因此使得格隆溴铵和曲司氯铵是用于实现先前在本文所述的实施方案的上下文中指定的治疗目标的优选化合物。
格隆溴铵(也称为甘罗溴铵)是具有季铵抗衡离子的溴化物盐，化学名称为3-[环戊基(羟基)苯基乙酰氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物，分子式为C19H28BrNO3且分子量为398.34。
曲司氯铵(Trospium)(也称为trospium chloride)是化学名称为3-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)螺[双环[3.2.1]辛烷-8,1'-吡咯烷]-1'-鎓氯化物的季铵盐。曲司氯铵的分子式为C25H30ClNO3，其分子量为427.97。曲司氯铵的化学结构为：
季铵抗胆碱能毒蕈碱剂可以与用于治疗神经退行性认知障碍的各种乙酰胆碱酯酶抑制剂的任一种同时施用。这样的药物包括但不限于：
多奈哌齐(donepezil)
卡巴拉汀(rivastigmine)
加兰他敏(galantamine)
他克林(tacrine)
毒扁豆碱(physostigmine)
吡啶斯的明(pyridostigmine)
新斯的明(neostigmine)
伊匹达克林(ipidacrine)
苯丝氨酸(phenserine)
艾考哌齐(icopezil)
zanapezil
安贝氯铵(ambenonium)
依酚氯铵(edrophonium)
石杉碱A(huperzine A)
拉多替吉(ladostigil)。
为了有效治疗表现出由胆碱酯酶抑制剂引起的过量乙酰胆碱的不良副作用(包括但不限于尿失禁和/或大便失禁、恶心、心动过缓、支气管粘液溢、支气管痉挛和直立性低血压)的患有神经退行性认知障碍的患者，季铵抗毒蕈碱剂可以与合适的乙酰胆碱酯酶抑制剂组合。这两类药物都可以静脉内、肌内(“肠胃外”)或透皮施用。由于急性谵妄患者经常糊涂和/或好斗，这些患者经常拒绝服用口服药物。但是，在一些情况下，可以成功地实现口服施用。
季铵抗毒蕈碱药物(QAAM)由于该药物在乙酰胆碱过量生成或因生理和药理学原因使得乙酰胆碱影响延长的期间拮抗内源性乙酰胆碱的能力而提供益处。这些化合物共同具有不会明显渗透中枢神经系统(CNS)的性质，且格隆溴铵和曲司氯铵特别可用于治疗需要对抗毒蕈碱受体的外周抗胆碱能作用的患者。
在用ACEI-QAAM治疗的神经退行性认知障碍患者中，都耐受至少四倍于普通单一疗法剂量的更高剂量的所有乙酰胆碱酯酶抑制剂。对于卡巴拉汀，在美国的最大单一疗法剂量目前为口服12mg/天或透皮9.5mg/天(FDA最近批准透皮使用13.5mg/天，但最大口服批准剂量仍为12mg/天)。在本发明的一些实施方案中，使用高达48mg/天的口服剂量。在一个实施方案中，组合治疗的日剂量为24-48mg/天(或17.9-39.9mg透皮)的卡巴拉汀与1-2mg的格隆溴铵组合，口服，每日两次。
对于表现出路易体痴呆症状的患者，可以施用例如卡巴拉汀和格隆溴铵的组合。在一个实施方案中，口服施用12mg至48mg/天的卡巴拉汀，或透皮施用17.9mg至39.9mg。在另一实施方案中，施用19mg至24mg/天的卡巴拉汀。在又一实施方案中，施用最少24mg/天的卡巴拉汀。在另一些实施方案中，使用高达48mg/天口服剂量的卡巴拉汀。在一个实施方案中，格隆溴铵可以以2至8mg/天的速率施用。
通常，大于25ng/ml的卡巴拉汀血清浓度与上述不良反应相关联，包括尿失禁和/或大便失禁、恶心、心动过缓、支气管粘液溢、支气管痉挛和直立性低血压。这种量级或更高的水平也可能与更多的症状改善和疾病改善效果相关联。
空腹施用季铵抗毒蕈碱剂可以促进生物利用率。相比之下，与食物一起施用胆碱酯酶抑制剂(如卡巴拉汀)可帮助延迟胆碱酯酶抑制剂的吸收并降低胆碱酯酶抑制剂的峰值浓度，这与先前提到的不良反应(如尿失禁和/或大便失禁、恶心、心动过缓、支气管粘液溢、支气管痉挛和直立性低血压)相关。因此，季铵抗毒蕈碱剂与胆碱酯酶抑制剂的协调吸收可帮助减少或避免胆碱酯酶抑制剂的不良反应。
在与食物摄入相关的分开的时间间隔服用这两种药物对患有神经退行性认知障碍的患者是不方便的。季铵抗毒蕈碱化合物和胆碱酯酶抑制剂分开施用于表现出依从性困难(尤其是围绕食物摄入进行协调)的患者群体也可能是有问题的。如上所述，急性谵妄患者经常糊涂和/或好斗，以致这些患者经常拒绝服用口服药物或遗忘。在这些情况下，简化口服给药或剂数是有益的。格隆溴铵和卡巴拉汀共配制在单剂中带来更大的易施用性，因为使这两种药物分开施用于表现出依从性困难的患者群体的情况最小化。除了口服或通过其它施用方法之外，联合制剂可以透皮施用于患者。例如，对于不配合或健忘的患者，透皮施用比口服施用更容易。
在一个实施方案中，一种改善患有神经退行性认知障碍的人的认知功能的方法包括在第一初始时间和以第一速率向患者口服施用3-48mg的总日剂量的胆碱酯酶抑制剂(卡巴拉汀)，以及在第二初始时间和以第二速率向患者口服施用2-8mg的总日剂量的季铵抗毒蕈碱化合物(格隆溴铵)，并且第一初始时间不同于第二初始时间，且第一速率不同于第二速率。总日剂量可以分成在进食前至少一小时施用的单个剂量。
总日剂量可以在一个或多个药物递送单元中施用，所述药物递送单元各自将3-48mg治疗量的胆碱酯酶抑制剂如卡巴拉汀释放到人体中和释放2-8mg治疗量的季铵抗毒蕈碱化合物如格隆溴铵或20-60mg的曲司氯铵。各种形式的药物递送单元可包括透皮贴剂、片剂、可注射液以及丸剂、片剂或胶囊。药物递送单元可以适当地包括这些，或任何其它现在已知或未来开发的药物递送结构。
根据本发明的方法，胆碱酯酶抑制剂和季铵抗毒蕈碱化合物可以在分开的药物递送单元中施用，或作为具有多个部分的单个药物递送单元施用。如果分开施用，根据一些实施方案，治疗量的季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂可以口服、静脉内或肌内施用于患者，治疗量的乙酰胆碱酯酶抑制剂可以口服或透皮施用于患者。胆碱酯酶抑制剂可以在进食前至少一小时施用于患者。
图1示意性图解单个药物递送单元20，其包括第一部分22和附接到第一部分22或包封在第一部分22内的第二部分24。第一部分22可包括季铵抗毒蕈碱化合物，第二部分24可包括胆碱酯酶抑制剂。第一部分22可以是快速溶出的，例如但不限于快速溶出胶囊(例如，明胶胶囊)，第二部分24可以是配置为延迟释放的封闭式耐酸结构，例如但不限于胶囊。羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊是封闭式耐酸结构的一个实例。第二部分24的延迟释放可以促进胆碱酯酶抑制剂作用于小肠。
在一个实施方案中，药物递送单元20可在进食前至少一小时施用。在施用后，在一些实施方案中，第一部分22和第二部分24开始同时溶出。但是，在这些实施方案中，第一部分22根据第一溶出速率将2-8mg治疗量的季铵抗毒蕈碱化合物释放到人体中，而第二部分24根据第二溶出速率将3-48mg治疗量的胆碱酯酶抑制剂释放到人体中。第一溶出速率比第二溶出速率快。包括QAAM化合物的第一部分22相对快速溶出，而包括胆碱酯酶组分的第二部分24比第一部分22更慢溶出。因此，第二部分24的较慢溶出能使第二部分24在患者已经进食且患者身体已经吸收食物之后释放。
在一些实施方案中，例如当第二部分24包封在第一部分22内时，第二部分24的溶出起点从第一实施方案22的溶出起点延迟。在此情况下，如本文所用的术语“溶出速率”是从第一部分22的溶出起点或从药物递送单元20引入人体计算的平均溶出速率。相比之下，术语“瞬时溶出速率”旨在表示在任何给定时间点的溶出速率。类似地，当应用于药物递送单元20中包含的QAAM化合物和胆碱酯酶抑制剂时，术语“吸收速率”旨在表示对于QAAM化合物和胆碱酯酶抑制剂从相同时间点计算的平均吸收速率，如药物递送单元20引入人体时或QAAM化合物开始被人体吸收时。术语“瞬时吸收速率”旨在表示在任何给定时间点的吸收速率。因此，无论第二部分24比第一部分22更晚开始溶出并且随后也更晚完成溶出，还是第二部分24与第一部分22同时开始溶出但以较慢的瞬时溶出速率溶出以使其更晚完成溶出，都可以认为第二部分24具有比第一部分22更慢的溶出速率。
可以研究用乙酰胆碱酯酶抑制剂与季铵抗胆碱能毒蕈碱剂组合(ACEI-QAAM)治疗的患者，以收集关于随时间经过认知、情感和功能改善的数据。如图2A至图4中显示的数据所反映，阳性实验数据和结果显示使用本发明的方法的患者中延迟和降低的峰值卡巴拉汀血清水平。
图2A比较五位受试者在给药后12小时的卡巴拉汀血清浓度时间曲线：(a)两位正常对照受试者，其在任何食物摄入前一小时在禁食状态下同时施用速释型格隆溴铵和增加剂量的卡巴拉汀；(b)两位正常对照受试者，其分开施用格隆溴铵和卡巴拉汀，其中格隆溴铵在受试者处于禁食状态时施用，而卡巴拉汀在一小时后随食物施用于受试者；和(c)试验受试者，其在进食前一小时施用该新型共配制剂量的卡巴拉汀和格隆溴铵。
在如图2A中所示的1期试验中，患者1003和患者1004都是正常对照受试者，其在进食前一小时在禁食状态下同时施用速释型格隆溴铵和增加剂量的卡巴拉汀。向患者1010和患者1011分开施用这两种药物，其中格隆溴铵在禁食状态下施用，而卡巴拉汀在大约一小时后随食物施用，以改善一些副作用，如恶心。患者1006在禁食状态下同时施用较低剂量的卡巴拉汀和格隆溴铵。在施用后12小时的过程中获得血清卡巴拉汀水平。图2A中所示的结果显示，与在患者1003和1004中在禁食状态下共同施用格隆溴铵和卡巴拉汀相比，通过间隔1小时分别在禁食和进食状态下分开给予格隆溴铵和卡巴拉汀剂量以及所得到的季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵的协调吸收，避免了与胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀的不良反应相关的高卡巴拉汀水平。相比之下，分开在患者1010和1011处于禁食状态时施用格隆溴铵和在患者进食时施用卡巴拉汀得到缓和(attenuated)，其表现出与较低峰值卡巴拉汀水平相关的延迟峰值血清浓度和减少的不良反应，特别是恶心。提出通过使用联合制剂，患者可以在单个药物递送单元中服用一剂药物，并且排除了向表现出依从性困难的患者群体分开施用两种药物。联合制剂能够实现这种单一剂量，并且仍然接近在进食和禁食状态下分开施用组分时观察到的卡巴拉汀血清浓度。用在禁食状态下服用的共配制的药物递送单元获得的患者1006的时间曲线，10ng/ml，展现出与分开施用的组分类似的吸收动力学。
图2B比较了正常对照受试者中的卡巴拉汀血清浓度时间曲线，其如下获得：(a)在禁食状态下同时施用6mg卡巴拉汀和20mg曲司氯铵(与格隆溴铵不同的季铵抗毒蕈碱剂)；(b)在禁食状态下分开施用6mg卡巴拉汀和20mg曲司氯铵，并在1小时后在进食状态下施用6mg卡巴拉汀；和(c)同时施用该新型共配制药物剂量，在本发明的一个实施方案中，每天服用(BID)两次。患者1001、1002和1005在禁食状态下同时施用曲司氯铵和卡巴拉汀。受试者1008在禁食和进食状态下分别施用曲司氯铵和卡巴拉汀。类似于对分开施用的格隆溴铵和卡巴拉汀所见，图2B中所示的卡巴拉汀血清浓度显示通过随食物服用药物实现的减弱的峰值卡巴拉汀水平。
图3显示在单个对照受试者中施用卡巴拉汀/格隆溴铵的联合制剂的效果。在分开的日子以两种不同的剂量在早晨摄入食物前1小时施用这种联合制剂。在一个实施方案中，药物递送系统是具有0.5mg格隆溴铵和4.5mg卡巴拉汀的共配制胶囊。对于这一具体实施方案，剂量可以是0.5mg格隆溴铵和4.5mg卡巴拉汀的倍数，并且可以根据疾病状态每天施用两次、三次或四次。在另一些实施方案中，季铵抗毒蕈碱/胆碱酯酶抑制剂化合物的比率可以变化，以实现针对患者和所治疗的疾病优化的给药方案。
与图2A和2B相比，图3证明用单次给药的复合药物递送系统实现的卡巴拉汀的血清浓度-时间曲线类似于通过在禁食和进食状态下分开施用组分实现的曲线。用共配制的药物递送系统给药没有引起与在禁食状态下同时施用两种组分相关的恶心。
图4显示在患有路易体痴呆并且已经证明通过分开施用卡巴拉汀和格隆溴铵的组合多年来认知衰退速率降低的患者3001、3003、3005、3007、3009中的稳态血清卡巴拉汀水平。尽管使用了高剂量的卡巴拉汀-口服36-42mg/天和透皮39.9mg/天，但这些受试者没有表现出不良反应。患者3009每天四次在进食前一小时施用两个共配制的0.5mg格隆溴铵和4.5mg格隆溴铵的胶囊，卡巴拉汀的日剂量为36mg。基于浓度-时间曲线，可以得出该联合制剂可以在整个给药间隔期间维持类似的卡巴拉汀浓度。
路易体痴呆的症状群包括生动的幻觉、跌倒、站立时血压急剧下降(直立性低血压)。意识和定向力发生快速波动，并且通常存在睡眠障碍(快速眼动睡眠行为障碍)。患者通常不耐受常用于精神病的药物(抗精神病药物敏感综合征(Neuroleptic SensitivitySyndrome))。患者具有易患抑郁的多变情绪和不同程度的类似于帕金森氏病的症状。在单一药物递送单元中的联合制剂可以更方便地施用于路易体痴呆患者，并且也可以被这些患者更好地耐受。
路易体痴呆是一种进行性痴呆疾病，具有帕金森氏病的一些特征。路易体痴呆比阿尔茨海默氏病进展更快，并且提供了观察神经退行性认知能力随时间恶化变化的机会(Olichney JM等人“Cognitive Decline is Faster in Lewy Body Variant than inAlzheimer’s Disease”.Neurology1998；51(2)351，经此引用并入本文)。胆碱酯酶抑制，特别是使用卡巴拉汀，是路易体痴呆的最有效疗法。
因此，要理解的是，本文描述的本发明的实施方案仅仅是举例说明本发明原理的应用。本文对所示实施方案的细节的引用无意限制权利要求书的范围，权利要求书本身列举了被认为对本发明必不可少的那些特征。

Claims (26)

1.改善患有神经退行性认知障碍的人的认知功能的方法，所述方法包括：
向患者施用总日剂量的胆碱酯酶抑制剂和季铵抗毒蕈碱化合物，将所述总日剂量分成在患者进食前至少一小时施用的一个或多个剂量，其中所述季铵抗毒蕈碱化合物在配置用于以第一速率吸收到患者体内的第一药物递送单元中施用，所述胆碱酯酶抑制剂在配置用于以第二速率吸收到患者体内的第二药物递送单元中施用，第一速率比第二速率快。
2.权利要求1的方法，其中所述第一药物递送单元附接到所述第二药物递送单元。
3.权利要求1的方法，其中所述第一药物递送单元配置为在胃中快速溶出，所述第二药物递送单元是封闭的、耐酸的并配置为在患者体内的小肠中延迟释放。
4.权利要求1的方法，其中所述季铵抗毒蕈碱化合物是格隆溴铵。
5.权利要求4的方法，其中格隆溴铵口服施用。
6.权利要求5的方法，其中所述总日剂量包括2-8mg格隆溴铵。
7.权利要求1的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂是卡巴拉汀。
8.权利要求7的方法，其中卡巴拉汀透皮施用。
9.权利要求7的方法，其中卡巴拉汀以最少大约12mg/天口服施用或最少大约13.3mg/天透皮施用。
10.权利要求7的方法，其中卡巴拉汀以大约19mg至54mg的量透皮施用。
11.权利要求1的方法，其中所述总日剂量包括3-48mg的胆碱酯酶抑制剂和2-8mg的季铵抗毒蕈碱化合物。
12.权利要求1的方法，其中所述季铵抗毒蕈碱化合物是格隆溴铵，所述胆碱酯酶抑制剂是卡巴拉汀，并且所述总日剂量包括2-4mg/天的格隆溴铵和12-48mg/天的卡巴拉汀。
13.权利要求1的方法，其中所述第一药物递送单元和所述第二药物递送单元的至少一种是胶囊。
14.权利要求1的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、他克林、毒扁豆碱、吡啶斯的明、新斯的明、伊匹达克林、苯丝氨酸、艾考哌齐、zanapezil、安贝氯铵、依酚氯铵、石杉碱A和拉多替吉。
15.权利要求1的方法，其中所述季铵抗毒蕈碱化合物是曲司氯铵。
16.权利要求15的方法，其中曲司氯铵的总日剂量为20-60mg。
17.改善患有神经退行性认知障碍的人的认知功能的方法，所述方法包括：
在第一初始时间将2-8mg治疗量的季铵抗毒蕈碱化合物引入人体；
在第二初始时间将3-48mg治疗量的胆碱酯酶抑制剂引入人体；
将2-8mg治疗量的所述季铵抗毒蕈碱化合物以第一速率释放到人体中；和
将3-48mg治疗量的所述胆碱酯酶抑制剂以第二速率释放到人体中，
其中所述第一初始时间与所述第二初始时间相同，且所述第一速率不同于所述第二速率。
18.权利要求17的方法，其中口服、静脉内、皮下或肌内实现将治疗量的季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂引入人体。
19.权利要求17的方法，其中口服或透皮实现将治疗量的胆碱酯酶抑制剂引入人体。
20.权利要求17的方法，其中在快速溶出的明胶胶囊中将治疗量的季铵抗胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂引入人体，并在配置为延迟释放的封闭的耐酸羟丙基甲基纤维素胶囊中将治疗量的乙酰胆碱酯酶抑制剂引入人体。
21.权利要求17的方法，其中季铵抗毒蕈碱化合物是格隆溴铵或曲司氯铵。
22.药物递送单元，其包含：
配置为将2-8mg治疗量的季铵抗毒蕈碱化合物释放到人体中的第一部分，第一部分具有第一溶出速率；和
配置为将3-48mg治疗量的胆碱酯酶抑制剂释放到人体中的第二部分，第二部分具有第二溶出速率，
其中第一溶出速率比第二溶出速率快。
23.权利要求22的药物递送单元，其中所述胆碱酯酶抑制剂包括卡巴拉汀，且所述季铵抗毒蕈碱化合物包括格隆溴铵或曲司氯铵。
24.权利要求22的药物递送单元，其中所述第一部分相对于所述第二部分快速溶出，且所述第二部分是封闭的、耐酸的并配置为在人体的小肠中延迟释放。
25.权利要求22的药物递送单元，其中所述第一部分包括明胶胶囊，且所述第二部分包括羟丙基甲基纤维素胶囊。
26.权利要求22的药物递送单元，其中所述第一部分是第一胶囊，且所述第二部分是包含在所述第一胶囊内的第二胶囊。
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