KR20230134488A - Rna 구조체 - Google Patents

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KR20230134488A
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Abstract

본 발명은 RNA 구조체에 관한 것이며, 특히, 배타적인 것은 아니지만, mRNA 구조체 및 saRNA 레플리콘, 및 이러한 RNA 구조체를 암호화하는 핵산 및 발현 벡터에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 RNA 구조체를 치료법에, 예를 들면 질환의 치료 및/또는 백신 운반에 사용하는 용도로 확장된다. 본 발명은 이러한 RNA 구조체를 포함하는 약학적 조성물, 및 그의 방법 및 용도로 확장된다.

Description

RNA 구조체
본 발명은 RNA 구조체(construct)에 관한 것이며, 특히, 배타적인 것은 아니지만, mRNA 구조체 및 saRNA 레플리콘(replicon), 및 이러한 RNA 구조체를 암호화하는 핵산 및 발현 벡터(expression vector)에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 RNA 구조체를 치료법에, 예를 들면 질환의 치료 및/또는 백신 운반에 사용하는 용도로 확장된다. 본 발명은 이러한 RNA 구조체를 포함하는 약학적 조성물, 및 그의 방법 및 용도로 확장된다.
메신저 RNA(mRNA)는 생물치료제(biotherapeutics)를 위한 유망한 도구이다. 그러나, mRNA 치료제는 소동물에서 매우 효과적인 것으로 나타났지만, 그 결과는 상기 제형이 인간에서 용량-증량 연구로 번역될 때 선형으로 규모가 커지지는 않는다. 아울러, 인터페론 반응의 유도와 연관된 부작용은 증가된 용량의 RNA가 인간에서 효과적일 가능성과 관련한 속도-제한요인(rate-limiting)인 것으로 나타나 있다. 이러한 불일치의 이유는 명확하지 않지만, 본 발명자들은 인간 선천적 감지(innate sensing)에서의 내재하는 차이가 실험실로부터 임상으로 RNA 치료제를 번역하기 위한 장애물을 제공한다는 가설을 세운다. 아울러, RNA의 선천적 감지는 단백질 발현의 억제와 연관된다. 지금까지, 외인성(exogenous) RNA의 선천적 인식을 극복하기 위한 주된 접근법은 선천적 감지 메커니즘에 의해 검출이 덜되는 변형된 리보뉴클레오티드를 사용하는 것이다. 그러나, 변형된 mRNA는 완전히 검출불가능하지는 않으며, 인간에게 사용할 때 여전히 인터페론의 일부 유도, 단백질 사일런싱(silencing) 및 감소된 내약성(tolerability)을 야기한다(도 2 참조).
다른 접근법은 전형적으로 그 비-구조 단백질 내에 폴리머라아제(polymerase) 활성을 암호화함으로써 그 자신의 RNA를 자가-증폭하는 능력을 갖고 있는 알파바이러스 백본(alphavirus backbone)에 기반하는 자가-증폭형(self-amplifying) 또는 saRNA 벡터를 이용하는 것이다. 종래 기술의 방법은 상기 벡터의 구조 단백질을, 예를 들면 관심있는 항원을 암호화하는 관심있는 유전자(GOI)로 교체하여 이를 백신 구조체로 하거나 치료 단백질을 암호화하는 것을 수반한다. 다른 버전의 saRNA는 피코르나바이러스(picornavirus), 플라비바이러스(flavivirus), 및 코로나바이러스(coronavirus)에 기반한다. saRNA가 표적 세포의 세포질 내로 들어갈 때, 이것은 상기 암호화된 폴리머라아제 기구(machinery)에 의한 RNA의 증폭 및 GOI의 매우 높은 발현 레벨(level)을 유도한다. 결과적으로, saRNA는 mRNA보다 낮은(10 내지 100배 낮은) 용량의 saRNA로 면역 반응을 유도하는 것으로 나타났고, 마우스에서 최대 60일까지 연장된 단백질 발현을 야기한다.
그러나, 도 3에 나타낸 것과 같이, saRNA를 이용하는 결점은 이것은 또한 선천적 감지 패턴 인식 수용체에 의해 감지되어 상기 종래 기술의 saRNA의 단백질 발현 및 자가-증폭을 제한하는 항-바이러스(인터페론) 반응을 촉발하게 된다는 것이다. saRNA의 선천적 감지는 그 큰 크기(전형적으로 >5,000 염기) 및 이중 가닥 영역(dsRNA)을 포함하는 고도한 2차 구조로 인해 mRNA의 경우와 상이하다. 길고 이중 가닥인 RNA는 다른 센서들 중에서도 DA5(흑색종 분화-연관 단백질 5) 경로를 통해 선천적 반응을 촉발한다. 이것은 길고 dsRNA인 RNA에 대한 PACT(PKR 활성화 단백질)의 결합에 의해 MDA5의 올리고머화(oligomerization)를 촉진하고, 이어서 saRNA의 복제 및 발현을 억제하는 하류의 신호전달 캐스케이드(cascade)를 촉발함으로써 용이하게 된다.
따라서, 본 기술분야에는 RNA 치료제가 mRNA- 또는 saRNA 기반이고, 환자에게 운반 및 발현되어 선천적 면역 시스템 감지를 극복할 수 있는 새로운 수단을 생성하기 위한 필요성이 있다.
본 발명자들은 면역 시스템 기구의 활성을 차단 또는 감소시키는 비-바이러스(예컨대, 포유동물) 면역 조절성 단백질을 발현함으로써 RNA를 감지하는 선천적 면역 시스템을 유리하게 극복하고, 숙주 세포에서 개선된 번역(mRNA의 경우) 및 증가된 자가-증폭 및 이후의 번역(saRNA의 경우)과, 이에 따른 관심있는 유전자, 예컨대 항원의 더 큰 단백질 발현 레벨을 야기하는 신규한 RNA 구조체(saRNA 및 mRNA)를 개발하였다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에서, (ⅰ) 적어도 하나의 치료 생체분자(biomolecule); 및 (ⅱ) 적어도 하나의 비-바이러스 선천적 조절 단백질(innate modulatory protein, IMP);을 암호화하는 RNA 구조체가 제공된다.
RNA 구조체, 예컨대 mRNA 및 saRNA 레플리콘은 백신 및 치료제에 대한 관심있는 유전자의 운반 및 발현을 위한 잠재적인 도구로 상정되어 왔다. 그러나, 단일 가닥 mRNA(ssRNA) 및 이중 가닥 RNA(dsRNA)는 단백질 번역을 억제하는 반응을 촉발하는 선천적 감지 메커니즘에 의해 세포내에서 검출된다. 결과적으로, RNA 구조체에 의해 암호화되는 관심있는 유전자의 발현은 현저하게 손상되고, 따라서 saRNA 및 mRNA를 포함하는 RNA 구조체의 면역원성 또는 치료 잠재력은 제한된다. 유리하게는, 본 발명의 RNA 구조체는 숙주 세포 내에서 전이유전자(transgene) 발현의 하류 선천적 억제를 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 비-바이러스 선천적 조절 단백질(IMP)을 암호화하기 때문에 이러한 문제점을 극복한다.
인터페론의 유도는 선천적 인식의 하류 결과 중 하나이지만, 아래에 논의된 것과 같이, 다른 분자 및 경로가 유도되거나 유도될 수 있고, 이들 중 임의의 것은 RNA 구조체가 갖고 있는 하나 이상의 비-바이러스 면역 조절성 단백질에 의해 억제될 것임이 인식될 것이다. 따라서, 바람직하게는 적어도 하나의 선천적 조절 단백질(IMP)은 본 발명의 RNA 구조체로 처리된 대상체에서 RNA에 대한 선천적 면역 반응을 조절할 수 있다. 따라서, 상기 IMP는 선천적 면역의 조절제로서 기술될 수 있다. 이것은 또한 일부 구현예에서 인터페론 억제 분자로 기술될 수 있다.
saRNA를 이용해 인터페론 반응을 제거하는 이전에 공개된 한 접근법은 백시니아(vaccinia) 바이러스 유래의 인터페론 억제 단백질인 E3, K3 및 B18을 이용하였다. 그러나, 상기 연구에서, 인터페론 억제 단백질은 saRNA와 조합된 별도의 mRNA 분자로서 운반 및 제형화되었다. 이것은 saRNA 및 mRNA 모두의 제조를 필요로 하고, 단백질 발현에서 임의의 관찰가능한 향상을 제공하기 위하여 본 발명에 따른 saRNA 레플리콘 구조체보다 적어도 3-6배 더 많은 백시니아 mRNA를 사용하는 것을 필요하게 하였다.
유리하게는, 제1 측면의 RNA 구조체에서, 하나 이상의 비-바이러스 선천적 조절 단백질의 존재는 관심있는 펩티드 또는 단백질, 즉 생물치료제 분자를 이용한 이중 단백질 발현을 가능하게 한다. 종래 기술에서 기술된 것과 같이 하나는 관심있는 펩티드/단백질을 암호화하고 하나는 선천적 조절 단백질을 암호화하는 2개의 상이한 가닥의 RNA를 운반하는 것과 대조적으로, 본 발명의 RNA 구조체를 이용할 때 단지 하나의 단일 가닥만이 표적 세포로 운반되고, 이로 인해 RNA 분자 및 비-바이러스 면역 조절성 단백질의 동시국소화(colocalization)를 보장한다. 상기 비-바이러스 면역 조절성 단백질은 숙주 세포에서 RNA의 선천적 감지를 억제하고, 이로 인해 더 높은 단백질 발현 및 번역을 가능하게 하며, 상기 비-바이러스 면역 조절성 단백질의 발현 자체는 치료 생체분자와 동일한 RNA 분자로부터 공동-발현 및 번역된다.
실시예에 기술된 것과 같이, (GOI로서) ("스틸티콘(Stealthicon)"으로도 알려져 있는) 예시적인 루시퍼라아제(luciferase)를 암호화하는 본 발명의 RNA 구조체는 놀랍게도 온전한 선천적 감지 시스템을 갖는 인간 세포주에서 시험관내 루시퍼라아제 단백질 발현 레벨을 상기 구조체에 IMP가 없는 대조군과 비교하여 적어도 2 자리수(order) 규모 이상으로 증가시키고, 또한 BL/6 마우스에서 종래의 VEEV RNA 레플리콘과 비교하여 생체내에서 루시퍼라아제의 단백질 발현의 규모 및 기간 모두를 증가시키는 것으로 나타났다. 또한, VEGF-A(도 10 참조)는 GOI로서 루시퍼라아제에 대한 대안적 예를 나타낸다.
상기 RNA 구조체는 본 발명의 RNA 분자가 갖고 있는 유전자를 생체내에서 발현할 수 있는 것으로 판명되었기 때문에, 숙련된 기술자는 루시퍼라아제 리포터(reporter)가 치료 생체분자를 정확히 대표함을 용이하게 인식할 것이다. 이와 같이, 상기 루시퍼라아제는 본 발명의 RNA 구조체가 임의의 치료적으로 활성인 생체분자, 예컨대 면역 반응을 촉발하기 위한 항원을 발현하기 위해 사용될 수 있다는 개념 증명(proof of concept)의 강력한 증거를 제공한다.
제1 측면의 RNA 구조체는 단일 가닥 RNA 또는 이중 가닥 RNA일 수 있다.
상기 RNA 구조체는 mRNA 또는 saRNA를 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 상기 RNA 구조체는 mRNA를 포함한다. 도 1(오른쪽)은 mRNA 분자로서 RNA 구조체의 다양한 구현예를 실증한다.
그러나, 바람직한 구현예에서, 상기 RNA 구조체는 자가-증폭형 RNA(saRNA)를 포함한다. 도 1(왼쪽)은 saRNA 분자로서 RNA 구조체의 다양한 구현예를 실증한다. 숙련된 기술자는 이러한 RNA 구조체가 또한 자가-복제(self-replicating) RNA 바이러스 벡터, 또는 RNA 레플리콘으로 나타낼 수 있음을 이해할 것이다.
바람직하게는, 상기 saRNA 구조체는 알파바이러스; 피코르나바이러스; 플라비바이러스; 루비바이러스(rubivirus); 페스티바이러스(pestivirus); 헤파시바이러스(hepacivirus); 칼리시바이러스(calicivirus); 및 코로나바이러스;로 이루어진 속(genus)의 군으로부터 선택되는 양성 가닥(positive stranded) RNA 바이러스를 포함하거나 이로부터 유래된다.
바람직하게는, 상기 RNA 구조체는 알파바이러스를 포함하거나 이로부터 유래된다. 적합한 야생형 알파바이러스 서열은 잘 알려져 있다. 적합한 알파바이러스의 대표적인 예는 아우라(Aura), 베바루(Bebaru) 바이러스, 카바소우(Cabassou), 치쿤군야(Chikungunya) 바이러스, 동부 말 뇌척수염 바이러스, 포트 모건(Fort Morgan), 게타(Getah) 바이러스, 키질라가치(Kyzylagach), 마야로(Mayaro), 마야로 바이러스, 미들버그(Middleburg), 무캄보(Mucambo) 바이러스, 은두무(Ndumu), 픽수나(Pixuna) 바이러스, 로스 리버(Ross River) 바이러스, 셈리키 포레스트(Semliki Forest), 신드비스(Sindbis) 바이러스, 토나테(Tonate), 트리니티(Triniti), 우나(Una), 베네주엘라 말 뇌척수염, 서부 말 뇌척수염, 와타로아(Whataroa Whataroa), 및 Y-62-33을 포함한다. 따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 임의의 상기 알파바이러스를 포함하거나 이로부터 유래된다.
바람직하게는, 상기 RNA 구조체는 베네주엘라 말 뇌염 바이러스(VEEV); 엔테로바이러스(enterovirus) 71; 뇌심근염 바이러스; 쿤진(Kunjin) 바이러스; 및 중동 호흡기 증후군 바이러스;로 이루어진 종의 군으로부터 선택되는 바이러스를 포함하거나 이로부터 유래된다. 한 바람직한 구현예에서, 상기 RNA 구조체는 쿤진 바이러스를 포함하거나 이로부터 유래된다. 바람직하게는, 상기 RNA 구조체는 VEEV로부터 유래된다.
바람직하게는, 상기 RNA 구조체는 RNA에 대한 선천적 면역 반응을 감소, 제거, 또는 차단할 수 있는 적어도 하나의 선천적 조절 단백질(IMP)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 따라서, 상기 IMP는 선천적 면역의 조절제이다. 이것은 또한 인터페론 신호전달의 인터페론 억제제일 수 있다.
상기 IMP는 바람직하게는 포유동물 IMP이다. 보다 바람직하게는, 상기 IMP는 영장류 IMP이다. 가장 바람직하게는, 상기 IMP는 인간 IMP이다.
해당 RNA 분자(즉, 비-내인성으로 생산된 RNA)로 형질전환된 숙주 세포에서 RNA에 대한 선천적 면역 반응의 감소, 제거, 또는 차단은 선천적 신호전달 경로를 억제하고, 및/또는 RNA 인식을 억제하는 IMP 조절성 인터페론 생산에 의해 달성될 수 있다. 인터페론 생산의 조절은 선천적 신호전달의 억제로서 기술될 수 있음이 인식될 것이다. 따라서, 선천적 감지 및 선천적 신호전달 시스템은 (a) RNA 인식 시스템, (b) 인터페론 생산을 유도하고 인터페론-자극 유전자의 자극을 야기하는 경로, 및 (c) 인터페론 신호전달 시스템을 포함한다.
따라서, 상기 IMP는 다음의 4가지 넓은 카테고리 중 하나에 속할 수 있다:
(ⅰ) 카테고리 1: 인터페론 조절 인자 활성의 억제제;
(ⅱ) 카테고리 2: 인터페론 생산을 유도하고 인터페론-자극 유전자의 자극을 야기하는 경로의 억제제;
(ⅲ) 카테고리 3: 인터페론 신호전달의 억제제; 및/또는
(ⅳ) 카테고리 4: RNA 인식 시스템의 억제제.
일부 IMP는 다수의 작용을 가질 수 있음이 인식될 것이다. 예를 들어, 카테고리 4의 IMP는 또한 카테고리 2의 IMP(예컨대, IRF3, IRF7) 및 카테고리 3의 IMP(예컨대, IRF9)로 분류될 수 있다.
카테고리 1: 인터페론 조절 인자 활성의 억제제
한 구현예에서, 상기 IMP는 인터페론 조절 인자 활성을 억제하도록 구성될 수 있다.
RNA에 대한 선천적 면역 반응의 감소, 제거, 또는 차단은 바람직하게는 다양한 항-바이러스 유전자(예컨대, RNA 발현을 저해하는 것으로 알려진 IFIT1-3, Mx1, Mx2), 그 생성물이 선천적 면역 반응을 조직하는 전염증성(proinflammatory) 유전자, 및 임의의 인터페론 의존성 캐스케이드 상류의 정규적(canonically) IFN-자극 유전자(ISG)의 직접적인 활성화를 직접 촉발하는 인터페론 조절 인자(예컨대, IRF3 및 IRF7), NF-κB 전사 인자, 및 다른 신호전달 단백질의 활성화를 감소 또는 방지함으로써 IMP에 의해 달성된다. 상기 경로는 많은 항-바이러스 반응을 추가로 증폭하는 양성 피드백 루프(feedback loop)를 제공하는 타입 I & III 인터페론을 유도함으로써 향상될 수 있다.
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체에 의해 암호화되는 선천적 조절 단백질은 돌연변이된 또는 비-기능적 인터페론 조절 인자(IRF), 또는 그의 우성 음성(dominant negative) 작용 형태를 포함한다. 상기 IRF, 또는 그의 우성 음성 형태는 바람직하게는 숙주 세포에서 자연형 IRF에 대한 RNA와 경쟁하거나 이에 대한 결합을 방지하도록 돌연변이된다.
상기 돌연변이된 또는 비-기능적 인터페론 조절 인자, 또는 그의 우성 음성 작용 형태는 IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, IRF8, 또는 IRF9 중 어느 하나일 수 있다.
한 구현예에서, 본 명세서에 기술된 임의의 IRF는 그 DNA 결합 도메인(DBD), 및/또는 그 핵 위치화 신호(NLS)에 결실 또는 돌연변이가 있어서 상기 DBD 및/또는 NLS가 비-기능적이거나 없는 것을 제외하고는 전체 단백질을 포함할 수 있다. 따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체에 의해 암호화되는 선천적 조절 단백질은 그DNA 결합 도메인(DBD) 및/또는 핵 위치화 신호(NLS)가 비-기능적이거나 결실되어서, 이것이 세포질에서 우성 음성 형태가 되게 하는 인터페론 조절 인자(IRF)를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 바람직하게는 상기 IRF의 DBD 및/또는 NLS를 (개별적으로 또는 함께 융합되어) 포함하는 RNA 구조체에 의해 암호화되는 선천적 조절 단백질은 하나 이상의 인터페론 자극 유전자(ISG)의 프로모터에 대한 대응하는 자연형 IRF의 결합을 경쟁적으로 차단한다.
따라서, 상기 돌연변이된 또는 비-기능적 인터페론 조절 인자, 또는 그의 우성 음성 작용 형태는 인터페론 조절 인자(IRF)의 DNA 결합 도메인(DBD) 및/또는 핵 위치화 신호(NLS)를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
상기 IMP 각각에 대한 단백질, DNA 및 RNA 서열은 아래에 제공된다. 성공적인 발현을 위하여, 상기 RNA 구조체는 바람직하게는 RNA가 대응하는 단백질로 번역되도록 개시 코돈(start codon)을 포함함이 인식될 것이다. 아래에 제공된 일부 IMP는 자연적으로는 개시 코돈을 갖지 않을 수 있으며, 따라서 이 경우, 상기 RNA 구조체는 번역을 보장하기 위하여 그 5' 말단에 이것이 하나 부가될 필요가 있을 것이다. 유사하게, RNA의 단백질로의 성공적인 번역을 보장하기 위하여, 종결 코돈(stop codon)이 필요로 하며, 다시, 아래에 제공된 일부 IMP의 경우, 상기 RNA 구조체는 그 3' 말단에 종결 코돈이 필요할 것이다.
구현예에서, IRF는 그 DBD 및/또는 NLS 섹션(section)이 결실되어서, 상기 IRF의 우성 음성 형태가 핵으로 진입할 수 없을 수 있다. 상기 적어도 하나의 IMP는 IRF1 우성 음성; IRF3 우성 음성; IRF7 우성 음성; 및 IRF9 우성 음성;으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 IRF의 우성 음성 형태일 수 있다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 IRF1 우성 음성 작용성 폴리펩티드(IRF1(141-325)), 즉 DBD 및 NLS이 결실된 IRF1(접근 번호 - NCBI 참조 서열: NM_002198.3; UniProtKB - P10914(IRF1_HUMAN)), 또는 그의 동원체일 수 있다. 상기 IRF1 우성 음성 형태의 폴리펩티드 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 1로 나타낸다:
GDSSPDTFSDGLSSSTLPDDHSSYTVPGYMQDLEVEQALTPALSPCAVSSTLPDWHIPVEVVPDSTSDLYNFQVSPMPSTSEATTDEDEEGKLPEDIMKLLEQSEWQPTNVDGKGYLLNEPGVQPTSVYGDFSCKEEPEIDSPGGDIGLSLQRVFTDLKNMDATWLDSLLTPVRLPSIQAIPCAP [서열번호 1]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 1에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 서열번호 1에 나타낸 것과 같이, 위치 299 및 275에서 2개의 (굵게) 강조된 리신(K) 잔기는 아래에 논의된 것과 같이 아르기닌(R)으로 돌연변이되어서 돌연변이체 IRF1 우성 음성 작용성 폴리펩티드를 형성할 수 있다.
한 구현예에서, 상기 IRF1 우성 음성 작용성 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 2의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
GGGGATTCCAGCCCTGATACCTTCTCTGATGGACTCAGCAGCTCCACTCTGCCTGATGACCACAGCAGCTACACAGTTCCAGGCTACATGCAGGACTTGGAGGTGGAGCAGGCCCTGACTCCAGCACTGTCGCCATGTGCTGTCAGCAGCACTCTCCCCGACTGGCACATCCCAGTGGAAGTTGTGCCGGACAGCACCAGTGATCTGTACAACTTCCAGGTGTCACCCATGCCCTCCACCTCTGAAGCTACAACAGATGAGGATGAGGAAGGGAAATTACCTGAGGACATCATGAAGCTCTTGGAGCAGTCGGAGTGGCAGCCAACAAACGTGGATGGGAAGGGGTACCTACTCAATGAACCTGGAGTCCAGCCCACCTCTGTCTATGGAGACTTTAGCTGTAAGGAGGAGCCAGAAATTGACAGCCCAGGGGGGGATATTGGGCTGAGTCTACAGCGTGTCTTCACAGATCTGAAGAACATGGATGCCACCTGGCTGGACAGCCTGCTGACCCCAGTCCGGTTGCCCTCCATCCAGGCCATTCCCTGTGCACCGTAG [서열번호 2]
따라서, 바람직하게는 상기 IRF1 우성 음성 작용성 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 2에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 3의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
GGGGAUUCCAGCCCUGAUACCUUCUCUGAUGGACUCAGCAGCUCCACUCUGCCUGAUGACCACAGCAGCUACACAGUUCCAGGCUACAUGCAGGACUUGGAGGUGGAGCAGGCCCUGACUCCAGCACUGUCGCCAUGUGCUGUCAGCAGCACUCUCCCCGACUGGCACAUCCCAGUGGAAGUUGUGCCGGACAGCACCAGUGAUCUGUACAACUUCCAGGUGUCACCCAUGCCCUCCACCUCUGAAGCUACAACAGAUGAGGAUGAGGAAGGGAAAUUACCUGAGGACAUCAUGAAGCUCUUGGAGCAGUCGGAGUGGCAGCCAACAAACGUGGAUGGGAAGGGGUACCUACUCAAUGAACCUGGAGUCCAGCCCACCUCUGUCUAUGGAGACUUUAGCUGUAAGGAGGAGCCAGAAAUUGACAGCCCAGGGGGGGAUAUUGGGCUGAGUCUACAGCGUGUCUUCACAGAUCUGAAGAACAUGGAUGCCACCUGGCUGGACAGCCUGCUGACCCCAGUCCGGUUGCCCUCCAUCCAGGCCAUUCCCUGUGCACCGUAG [서열번호 3]
아울러, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 3에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 1의 변형된 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 4로 제공된다:
ATGGGCGATAGCAGCCCCGATACCTTTTCCGATGGCCTGAGCAGCAGCACCCTGCCTGATGATCACAGCAGCTACACCGTGCCTGGCTACATGCAGGACCTGGAAGTGGAACAGGCCCTGACACCAGCTCTGAGCCCTTGTGCTGTGTCCAGCACACTGCCCGATTGGCACATCCCTGTGGAAGTGGTGCCTGACAGCACCAGCGACCTGTACAACTTCCAAGTGTCCCCTATGCCTAGCACCTCCGAGGCCACCACCGATGAGGATGAAGAGGGAAAGCTGCCCGAGGACATCATGAAGCTGCTGGAACAGAGCGAGTGGCAGCCCACCAATGTGGATGGCAAGGGCTACCTGCTGAACGAGCCTGGCGTTCAGCCTACAAGCGTGTACGGCGACTTCAGCTGCAAAGAGGAACCCGAGATCGATAGCCCTGGCGGCGATATCGGACTGAGCCTGCAGAGAGTGTTCACCGACCTGAAGAACATGGACGCCACCTGGCTGGACAGCCTGCTGACACCTGTTAGACTGCCCTCTATCCAGGCTATCCCCTGCGCTCCTTGA [서열번호 4]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 4에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 4의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 5로 제공된다:
AUGGGCGAUAGCAGCCCCGAUACCUUUUCCGAUGGCCUGAGCAGCAGCACCCUGCCUGAUGAUCACAGCAGCUACACCGUGCCUGGCUACAUGCAGGACCUGGAAGUGGAACAGGCCCUGACACCAGCUCUGAGCCCUUGUGCUGUGUCCAGCACACUGCCCGAUUGGCACAUCCCUGUGGAAGUGGUGCCUGACAGCACCAGCGACCUGUACAACUUCCAAGUGUCCCCUAUGCCUAGCACCUCCGAGGCCACCACCGAUGAGGAUGAAGAGGGAAAGCUGCCCGAGGACAUCAUGAAGCUGCUGGAACAGAGCGAGUGGCAGCCCACCAAUGUGGAUGGCAAGGGCUACCUGCUGAACGAGCCUGGCGUUCAGCCUACAAGCGUGUACGGCGACUUCAGCUGCAAAGAGGAACCCGAGAUCGAUAGCCCUGGCGGCGAUAUCGGACUGAGCCUGCAGAGAGUGUUCACCGACCUGAAGAACAUGGACGCCACCUGGCUGGACAGCCUGCUGACACCUGUUAGACUGCCCUCUAUCCAGGCUAUCCCCUGCGCUCCUUGA [서열번호 5]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 5에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
다른 구현예에서, 서열번호 1의 IRF1 우성 음성 작용성 폴리펩티드(접근 번호 - NCBI 참조 서열: NM_002198.3; UniProtKB - P10914(IRF1_HUMAN), 또는 그의 동원체는 299 및/또는 275에서 K에서 R 돌연변이로 돌연변이될 수 있다(상기 강조됨). [Panda D, Gjinaj E, Bachu M, Squire E, Novatt H, Ozato K, Rabin RL. IRF1 Maintains Optimal Constitutive Expression of Antiviral Genes and Regulates the Early Antiviral Response. Front Immunol. 2019 May 15;10:1019. doi: 10.3389/fimmu.2019.01019). 상기 돌연변이된 IRF1 우성 음성 작용성 폴리펩티드의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 6으로 나타낸다:
GDSSPDTFSDGLSSSTLPDDHSSYTVPGYMQDLEVEQALTPALSPCAVSSTLPDWHIPVEVVPDSTSDLYNFQVSPMPSTSEATTDEDEEGKLPEDIMKLLEQSEWQPTNVDGKGYLLNEPGVQPTSVYGDFSCREEPEIDSPGGDIGLSLQRVFTDLRNMDATWLDSLLTPVRLPSIQAIPCAP [서열번호 6]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 6에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 돌연변이된 IRF1 우성 음성 작용성 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 7의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
GGGGATTCCAGCCCTGATACCTTCTCTGATGGACTCAGCAGCTCCACTCTGCCTGATGACCACAGCAGCTACACAGTTCCAGGCTACATGCAGGACTTGGAGGTGGAGCAGGCCCTGACTCCAGCACTGTCGCCATGTGCTGTCAGCAGCACTCTCCCCGACTGGCACATCCCAGTGGAAGTTGTGCCGGACAGCACCAGTGATCTGTACAACTTCCAGGTGTCACCCATGCCCTCCACCTCTGAAGCTACAACAGATGAGGATGAGGAAGGGAAATTACCTGAGGACATCATGAAGCTCTTGGAGCAGTCGGAGTGGCAGCCAACAAACGTGGATGGGAAGGGGTACCTACTCAATGAACCTGGAGTCCAGCCCACCTCTGTCTATGGAGACTTTAGCTGTCGGGAGGAGCCAGAAATTGACAGCCCAGGGGGGGATATTGGGCTGAGTCTACAGCGTGTCTTCACAGATCTGCGGAACATGGATGCCACCTGGCTGGACAGCCTGCTGACCCCAGTCCGGTTGCCCTCCATCCAGGCCATTCCCTGTGCACCG [서열번호 7]
따라서, 바람직하게는 상기 돌연변이된 IRF1 우성 음성 작용성 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 7에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다. 상기 아미노산 변화를 유도하는 코돈은 위에 굵게 강조되어 있음이 인식될 것이다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 8의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
GGGGAUUCCAGCCCUGAUACCUUCUCUGAUGGACUCAGCAGCUCCACUCUGCCUGAUGACCACAGCAGCUACACAGUUCCAGGCUACAUGCAGGACUUGGAGGUGGAGCAGGCCCUGACUCCAGCACUGUCGCCAUGUGCUGUCAGCAGCACUCUCCCCGACUGGCACAUCCCAGUGGAAGUUGUGCCGGACAGCACCAGUGAUCUGUACAACUUCCAGGUGUCACCCAUGCCCUCCACCUCUGAAGCUACAACAGAUGAGGAUGAGGAAGGGAAAUUACCUGAGGACAUCAUGAAGCUCUUGGAGCAGUCGGAGUGGCAGCCAACAAACGUGGAUGGGAAGGGGUACCUACUCAAUGAACCUGGAGUCCAGCCCACCUCUGUCUAUGGAGACUUUAGCUGUCGGGAGGAGCCAGAAAUUGACAGCCCAGGGGGGGAUAUUGGGCUGAGUCUACAGCGUGUCUUCACAGAUCUGCGGAACAUGGAUGCCACCUGGCUGGACAGCCUGCUGACCCCAGUCCGGUUGCCCUCCAUCCAGGCCAUUCCCUGUGCACCG [서열번호 8]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로에 나타낸 것과 같은 서열번호 8의 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 6의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 9로 제공된다:
ATGGGCGATAGCAGCCCCGATACCTTTTCCGATGGCCTGAGCAGCAGCACCCTGCCTGATGATCACAGCAGCTACACCGTGCCTGGCTACATGCAGGACCTGGAAGTGGAACAGGCCCTGACACCAGCTCTGAGCCCTTGTGCTGTGTCCAGCACACTGCCCGATTGGCACATCCCTGTGGAAGTGGTGCCTGACAGCACCAGCGACCTGTACAACTTCCAAGTGTCCCCTATGCCTAGCACCTCCGAGGCCACCACCGATGAGGATGAAGAGGGAAAGCTGCCCGAGGACATCATGAAGCTGCTGGAACAGAGCGAGTGGCAGCCCACCAATGTGGATGGCAAGGGCTACCTGCTGAACGAGCCTGGCGTTCAGCCTACAAGCGTGTACGGCGACTTCAGCTGCAGAGAGGAACCCGAGATCGATAGCCCTGGCGGCGATATCGGACTGAGTCTGCAGAGGGTGTTCACCGACCTGAGAAACATGGACGCCACCTGGCTGGACAGCCTGCTGACACCTGTTAGACTGCCCTCTATCCAGGCTATCCCCTGCGCTCCTTGA [서열번호 9]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 9에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 9의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 10으로 제공된다:
AUGGGCGAUAGCAGCCCCGAUACCUUUUCCGAUGGCCUGAGCAGCAGCACCCUGCCUGAUGAUCACAGCAGCUACACCGUGCCUGGCUACAUGCAGGACCUGGAAGUGGAACAGGCCCUGACACCAGCUCUGAGCCCUUGUGCUGUGUCCAGCACACUGCCCGAUUGGCACAUCCCUGUGGAAGUGGUGCCUGACAGCACCAGCGACCUGUACAACUUCCAAGUGUCCCCUAUGCCUAGCACCUCCGAGGCCACCACCGAUGAGGAUGAAGAGGGAAAGCUGCCCGAGGACAUCAUGAAGCUGCUGGAACAGAGCGAGUGGCAGCCCACCAAUGUGGAUGGCAAGGGCUACCUGCUGAACGAGCCUGGCGUUCAGCCUACAAGCGUGUACGGCGACUUCAGCUGCAGAGAGGAACCCGAGAUCGAUAGCCCUGGCGGCGAUAUCGGACUGAGUCUGCAGAGGGUGUUCACCGACCUGAGAAACAUGGACGCCACCUGGCUGGACAGCCUGCUGACACCUGUUAGACUGCCCUCUAUCCAGGCUAUCCCCUGCGCUCCUUGA [서열번호 10]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 10에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 IFN 유도 캐스케이드에 핵심인 IRF3 우성 음성 작용 형태, 즉 DBD 결실된 IRF3의 우성 음성 작용 버전(version), IRF3(191-427)(NCBI 참조 서열: NM_001571.6; UniProtKB - Q14653(IRF3_HUMAN)), 또는 그의 동원체일 수 있다. [Ysebrant de Lendonck L, Martinet V, Goriely S. Interferon regulatory factor 3 in adaptive immune responses. Cell Mol Life Sci. 2014 Oct;71(20):3873-83. doi: 10.1007/s00018-014-1653-9]. 상기 IRF3 우성 음성 작용 형태의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 11로 나타낸다:
PLKRLLVPGEEWEFEVTAFYRGRQVFQQTISCPEGLRLVGSEVGDRTLPGWPVTLPDPGMSLTDRGVMSYVRHVLSCLGGGLALWRAGQWLWAQRLGHCHTYWAVSEELLPNSGHGPDGEVPKDKEGGVFDLGPFIVDLITFTEGSGRSPRYALWFCVGESWPQDQPWTKRLVMVKVVPTCLRALVEMARVGGASSLENTVDLHISNSHPLSLTSDQYKAYLQDLVEGMDFQGPGES [서열번호 11]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 11에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 IRF3 우성 음성 작용 형태 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 12의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
CCACTGAAGCGGCTGTTGGTGCCGGGGGAAGAGTGGGAGTTCGAGGTGACAGCCTTCTACCGGGGCCGCCAAGTCTTCCAGCAGACCATCTCCTGCCCGGAGGGCCTGCGGCTGGTGGGGTCCGAAGTGGGAGACAGGACGCTGCCTGGATGGCCAGTCACACTGCCAGACCCTGGCATGTCCCTGACAGACAGGGGAGTGATGAGCTACGTGAGGCATGTGCTGAGCTGCCTGGGTGGGGGACTGGCTCTCTGGCGGGCCGGGCAGTGGCTCTGGGCCCAGCGGCTGGGGCACTGCCACACATACTGGGCAGTGAGCGAGGAGCTGCTCCCCAACAGCGGGCATGGGCCTGATGGCGAGGTCCCCAAGGACAAGGAAGGAGGCGTGTTTGACCTGGGGCCCTTCATTGTAGATCTGATTACCTTCACGGAAGGAAGCGGACGCTCACCACGCTATGCCCTCTGGTTCTGTGTGGGGGAGTCATGGCCCCAGGACCAGCCGTGGACCAAGAGGCTCGTGATGGTCAAGGTTGTGCCCACGTGCCTCAGGGCCTTGGTAGAAATGGCCCGGGTAGGGGGTGCCTCCTCCCTGGAGAATACTGTGGACCTGCACATTTCCAACAGCCACCCACTCTCCCTCACCTCCGACCAGTACAAGGCCTACCTGCAGGACTTGGTGGAGGGCATGGATTTCCAGGGCCCTGGGGAGAGC [서열번호 12]
따라서, 바람직하게는 상기 IRF3 우성 음성 작용 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 12에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 13의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
CCACUGAAGCGGCUGUUGGUGCCGGGGGAAGAGUGGGAGUUCGAGGUGACAGCCUUCUACCGGGGCCGCCAAGUCUUCCAGCAGACCAUCUCCUGCCCGGAGGGCCUGCGGCUGGUGGGGUCCGAAGUGGGAGACAGGACGCUGCCUGGAUGGCCAGUCACACUGCCAGACCCUGGCAUGUCCCUGACAGACAGGGGAGUGAUGAGCUACGUGAGGCAUGUGCUGAGCUGCCUGGGUGGGGGACUGGCUCUCUGGCGGGCCGGGCAGUGGCUCUGGGCCCAGCGGCUGGGGCACUGCCACACAUACUGGGCAGUGAGCGAGGAGCUGCUCCCCAACAGCGGGCAUGGGCCUGAUGGCGAGGUCCCCAAGGACAAGGAAGGAGGCGUGUUUGACCUGGGGCCCUUCAUUGUAGAUCUGAUUACCUUCACGGAAGGAAGCGGACGCUCACCACGCUAUGCCCUCUGGUUCUGUGUGGGGGAGUCAUGGCCCCAGGACCAGCCGUGGACCAAGAGGCUCGUGAUGGUCAAGGUUGUGCCCACGUGCCUCAGGGCCUUGGUAGAAAUGGCCCGGGUAGGGGGUGCCUCCUCCCUGGAGAAUACUGUGGACCUGCACAUUUCCAACAGCCACCCACUCUCCCUCACCUCCGACCAGUACAAGGCCUACCUGCAGGACUUGGUGGAGGGCAUGGAUUUCCAGGGCCCUGGGGAGAGC [서열번호 13]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 13에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 11의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 번호 14로 제공된다:
ATGCCCCTGAAGAGACTGCTGGTGCCTGGCGAGGAATGGGAGTTTGAAGTGACCGCCTTCTACCGGGGCAGACAGGTGTTCCAGCAGACCATCTCTTGCCCCGAGGGACTGAGACTCGTGGGCTCTGAAGTGGGCGATAGAACACTGCCTGGCTGGCCTGTGACACTGCCAGATCCTGGAATGAGCCTGACCGACAGAGGCGTGATGAGCTATGTGCGGCACGTGCTGTCTTGTCTCGGCGGAGGACTTGCCCTTTGGAGAGCTGGACAATGGCTGTGGGCTCAGAGACTGGGCCACTGTCACACATACTGGGCCGTGTCTGAGGAACTGCTGCCCAATTCTGGCCACGGACCTGATGGCGAGGTGCCCAAAGACAAAGAAGGCGGCGTTTTCGATCTGGGCCCCTTCATCGTGGACCTGATCACCTTTACCGAAGGCAGCGGCAGAAGCCCCAGATACGCCCTGTGGTTTTGTGTGGGCGAGAGCTGGCCTCAGGATCAGCCTTGGACCAAGAGACTGGTCATGGTCAAGGTGGTGCCTACCTGCCTGAGAGCCCTGGTGGAAATGGCTAGAGTTGGCGGAGCCAGCAGCCTGGAAAACACCGTGGATCTGCACATCAGCAACTCTCACCCTCTGTCTCTGACCAGCGACCAGTACAAGGCCTATCTGCAGGACCTGGTCGAAGGCATGGACTTTCAAGGCCCTGGCGAGTCCTGA [서열번호 14]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 14에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 14의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 15로 제공된다:
AUGCCCCUGAAGAGACUGCUGGUGCCUGGCGAGGAAUGGGAGUUUGAAGUGACCGCCUUCUACCGGGGCAGACAGGUGUUCCAGCAGACCAUCUCUUGCCCCGAGGGACUGAGACUCGUGGGCUCUGAAGUGGGCGAUAGAACACUGCCUGGCUGGCCUGUGACACUGCCAGAUCCUGGAAUGAGCCUGACCGACAGAGGCGUGAUGAGCUAUGUGCGGCACGUGCUGUCUUGUCUCGGCGGAGGACUUGCCCUUUGGAGAGCUGGACAAUGGCUGUGGGCUCAGAGACUGGGCCACUGUCACACAUACUGGGCCGUGUCUGAGGAACUGCUGCCCAAUUCUGGCCACGGACCUGAUGGCGAGGUGCCCAAAGACAAAGAAGGCGGCGUUUUCGAUCUGGGCCCCUUCAUCGUGGACCUGAUCACCUUUACCGAAGGCAGCGGCAGAAGCCCCAGAUACGCCCUGUGGUUUUGUGUGGGCGAGAGCUGGCCUCAGGAUCAGCCUUGGACCAAGAGACUGGUCAUGGUCAAGGUGGUGCCUACCUGCCUGAGAGCCCUGGUGGAAAUGGCUAGAGUUGGCGGAGCCAGCAGCCUGGAAAACACCGUGGAUCUGCACAUCAGCAACUCUCACCCUCUGUCUCUGACCAGCGACCAGUACAAGGCCUAUCUGCAGGACCUGGUCGAAGGCAUGGACUUUCAAGGCCCUGGCGAGUCCUGA [서열번호 15]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 15에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 IFN 유도 캐스케이드에 핵심이고 IFN 알파 및 베타 유도에 영향을 미치는 IRF7 우성 음성 작용 형태(NCBI 참조 서열: NM_001572.5; UniProtKB - Q92985(IRF7_HUMAN)), 또는 그의 동원체일 수 있다. [Au WC, Yeow WS, Pitha PM. Analysis of functional domains of interferon regulatory factor 7 and its association with IRF-3. Virology. 2001;280(2):273-282. doi:10.1006/viro.2000.0782). 상기 IRF7 우성 음성 작용 형태의 한 구현예는 IRF-7(238-503)로 나타내고, 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 16으로 나타낸다:
WAVETTPSPGPQPAALTTGEAAAPESPHQAEPYLSPSPSACTAVQEPSPGALDVTIMYKGRTVLQKVVGHPSCTFLYGPPDPAVRATDPQQVAFPSPAELPDQKQLRYTEELLRHVAPGLHLELRGPQLWARRMGKCKVYWEVGGPPGSASPSTPACLLPRNCDTPIFDFRVFFQELVEFRARQRRGSPRYTIYLGFGQDLSAGRPKEKSLVLVKLEPWLCRVHLEGTQREGVSSLDSSSLSLCLSSANSLYDDIECFLMELEQPA [서열번호 16]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 16에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 IRF7 우성 음성 작용 형태 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 17의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
TGGGCAGTAGAGACGACCCCCAGCCCCGGGCCCCAGCCCGCGGCACTAACGACAGGCGAGGCCGCGGCCCCAGAGTCCCCGCACCAGGCAGAGCCGTACCTGTCACCCTCCCCAAGCGCCTGCACCGCGGTGCAAGAGCCCAGCCCAGGGGCGCTGGACGTGACCATCATGTACAAGGGCCGCACGGTGCTGCAGAAGGTGGTGGGACACCCGAGCTGCACGTTCCTATACGGCCCCCCAGACCCAGCTGTCCGGGCCACAGACCCCCAGCAGGTAGCATTCCCCAGCCCTGCCGAGCTCCCGGACCAGAAGCAGCTGCGCTACACGGAGGAACTGCTGCGGCACGTGGCCCCTGGGTTGCACCTGGAGCTTCGGGGGCCACAGCTGTGGGCCCGGCGCATGGGCAAGTGCAAGGTGTACTGGGAGGTGGGCGGACCCCCAGGCTCCGCCAGCCCCTCCACCCCAGCCTGCCTGCTGCCTCGGAACTGTGACACCCCCATCTTCGACTTCAGAGTCTTCTTCCAAGAGCTGGTGGAATTCCGGGCACGGCAGCGCCGTGGCTCCCCACGCTATACCATCTACCTGGGCTTCGGGCAGGACCTGTCAGCTGGGAGGCCCAAGGAGAAGAGCCTGGTCCTGGTGAAGCTGGAACCCTGGCTGTGCCGAGTGCACCTAGAGGGCACGCAGCGTGAGGGTGTGTCTTCCCTGGATAGCAGCAGCCTCAGCCTCTGCCTGTCCAGCGCCAACAGCCTCTATGACGACATCGAGTGCTTCCTTATGGAGCTGGAGCAGCCCGCC [서열번호 17]
따라서, 바람직하게는 상기 IRF7 우성 음성 작용 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 17에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
아울러, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 18에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
UGGGCAGUAGAGACGACCCCCAGCCCCGGGCCCCAGCCCGCGGCACUAACGACAGGCGAGGCCGCGGCCCCAGAGUCCCCGCACCAGGCAGAGCCGUACCUGUCACCCUCCCCAAGCGCCUGCACCGCGGUGCAAGAGCCCAGCCCAGGGGCGCUGGACGUGACCAUCAUGUACAAGGGCCGCACGGUGCUGCAGAAGGUGGUGGGACACCCGAGCUGCACGUUCCUAUACGGCCCCCCAGACCCAGCUGUCCGGGCCACAGACCCCCAGCAGGUAGCAUUCCCCAGCCCUGCCGAGCUCCCGGACCAGAAGCAGCUGCGCUACACGGAGGAACUGCUGCGGCACGUGGCCCCUGGGUUGCACCUGGAGCUUCGGGGGCCACAGCUGUGGGCCCGGCGCAUGGGCAAGUGCAAGGUGUACUGGGAGGUGGGCGGACCCCCAGGCUCCGCCAGCCCCUCCACCCCAGCCUGCCUGCUGCCUCGGAACUGUGACACCCCCAUCUUCGACUUCAGAGUCUUCUUCCAAGAGCUGGUGGAAUUCCGGGCACGGCAGCGCCGUGGCUCCCCACGCUAUACCAUCUACCUGGGCUUCGGGCAGGACCUGUCAGCUGGGAGGCCCAAGGAGAAGAGCCUGGUCCUGGUGAAGCUGGAACCCUGGCUGUGCCGAGUGCACCUAGAGGGCACGCAGCGUGAGGGUGUGUCUUCCCUGGAUAGCAGCAGCCUCAGCCUCUGCCUGUCCAGCGCCAACAGCCUCUAUGACGACAUCGAGUGCUUCCUUAUGGAGCUGGAGCAGCCCGCC [서열번호 18]
따라서, 본 발명자들은 서열번호 16의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 19로 제공된다:
ATGTGGGCCGTCGAGACAACACCTTCTCCAGGACCTCAACCTGCCGCTCTGACAACAGGCGAAGCTGCTGCTCCTGAGTCTCCACATCAGGCCGAGCCTTACCTGTCTCCATCTCCTAGCGCCTGTACCGCCGTGCAAGAACCTTCTCCTGGTGCTCTGGACGTGACCATCATGTACAAGGGCAGAACCGTGCTGCAGAAAGTCGTGGGACACCCCAGCTGCACCTTTCTGTATGGCCCTCCAGATCCTGCCGTGCGGGCTACAGATCCTCAGCAGGTTGCATTCCCATCTCCAGCCGAGCTGCCCGATCAGAAGCAGCTGAGATACACCGAGGAACTGCTGAGACACGTGGCCCCTGGACTGCACCTGGAACTGAGAGGACCACAACTGTGGGCCAGACGGATGGGCAAGTGCAAGGTGTACTGGGAAGTTGGCGGCCCTCCTGGATCTGCCTCTCCATCTACACCAGCCTGCCTGCTGCCTCGGAATTGCGACACCCCTATCTTCGACTTCCGGGTGTTCTTCCAAGAGCTGGTGGAATTCCGGGCCAGACAGAGAAGAGGCAGCCCCAGATACACCATCTACCTCGGCTTTGGCCAGGACCTGTCTGCCGGACGGCCTAAAGAAAAGTCCCTGGTGCTGGTCAAGCTGGAACCCTGGCTGTGTAGAGTGCATCTGGAAGGCACCCAGAGAGAGGGCGTCAGCAGCCTGGATAGCAGCTCTCTGAGCCTGTGTCTGAGCAGCGCCAACAGCCTGTACGACGATATCGAGTGCTTCCTGATGGAACTGGAACAGCCCGCCTGA [서열번호 19]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 19에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 19의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 20으로 제공된다:
AUGUGGGCCGUCGAGACAACACCUUCUCCAGGACCUCAACCUGCCGCUCUGACAACAGGCGAAGCUGCUGCUCCUGAGUCUCCACAUCAGGCCGAGCCUUACCUGUCUCCAUCUCCUAGCGCCUGUACCGCCGUGCAAGAACCUUCUCCUGGUGCUCUGGACGUGACCAUCAUGUACAAGGGCAGAACCGUGCUGCAGAAAGUCGUGGGACACCCCAGCUGCACCUUUCUGUAUGGCCCUCCAGAUCCUGCCGUGCGGGCUACAGAUCCUCAGCAGGUUGCAUUCCCAUCUCCAGCCGAGCUGCCCGAUCAGAAGCAGCUGAGAUACACCGAGGAACUGCUGAGACACGUGGCCCCUGGACUGCACCUGGAACUGAGAGGACCACAACUGUGGGCCAGACGGAUGGGCAAGUGCAAGGUGUACUGGGAAGUUGGCGGCCCUCCUGGAUCUGCCUCUCCAUCUACACCAGCCUGCCUGCUGCCUCGGAAUUGCGACACCCCUAUCUUCGACUUCCGGGUGUUCUUCCAAGAGCUGGUGGAAUUCCGGGCCAGACAGAGAAGAGGCAGCCCCAGAUACACCAUCUACCUCGGCUUUGGCCAGGACCUGUCUGCCGGACGGCCUAAAGAAAAGUCCCUGGUGCUGGUCAAGCUGGAACCCUGGCUGUGUAGAGUGCAUCUGGAAGGCACCCAGAGAGAGGGCGUCAGCAGCCUGGAUAGCAGCUCUCUGAGCCUGUGUCUGAGCAGCGCCAACAGCCUGUACGACGAUAUCGAGUGCUUCCUGAUGGAACUGGAACAGCCCGCCUGA [서열번호 20]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 20에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 IRF9 우성 음성 작용 형태인 IRF9(142-393)(NCBI 참조 서열: NM_006084.5; UniProtKB - Q00978(IRF9_HUMAN)), 또는 그의 동원체일 수 있다. [Paul A, Tang TH, Ng SK. Interferon Regulatory Factor 9 Structure and Regulation. Front Immunol. 2018 Aug 10;9:1831. doi: 10.3389/fimmu.2018.01831. PMID: 30147694; PMCID: PMC6095977). 상기 IRF9 우성 음성 작용 형태의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 21로 나타낸다:
RKEEEDAMQNCTLSPSVLQDSLNNEEEGASGGAVHSDIGSSSSSSSPEPQEVTDTTEAPFQGDQRSLEFLLPPEPDYSLLLTFIYNGRVVGEAQVQSLDCRLVAEPSGSESSMEQVLFPKPGPLEPTQRLLSQLERGILVASNPRGLFVQRLCPIPISWNAPQAPPGPGPHLLPSNECVELFRTAYFCRDLVRYFQGLGPPPKFQVTLNFWEESHGSSHTPQNLITVKMEQAFARYLLEQTPEQQAAILSLV [서열번호 21]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 21에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 22에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
AAGGAGGAAGAGGATGCCATGCAGAACTGCACACTCAGTCCCTCTGTGCTCCAGGACTCCCTCAATAATGAGGAGGAGGGGGCCAGTGGGGGAGCAGTCCATTCAGACATTGGGAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCCCTGAGCCACAGGAAGTTACAGACACAACTGAGGCCCCCTTTCAAGGGGATCAGAGGTCCCTGGAGTTTCTGCTTCCTCCAGAGCCAGACTACTCACTGCTGCTCACCTTCATCTACAACGGGCGCGTGGTGGGCGAGGCCCAGGTGCAAAGCCTGGATTGCCGCCTTGTGGCTGAGCCCTCAGGCTCTGAGAGCAGCATGGAGCAGGTGCTGTTCCCCAAGCCTGGCCCACTGGAGCCCACGCAGCGCCTGCTGAGCCAGCTTGAGAGGGGCATCCTAGTGGCCAGCAACCCCCGAGGCCTCTTCGTGCAGCGCCTTTGCCCCATCCCCATCTCCTGGAATGCACCCCAGGCTCCACCTGGGCCAGGCCCGCATCTGCTGCCCAGCAACGAGTGCGTGGAGCTCTTCAGAACCGCCTACTTCTGCAGAGACTTGGTCAGGTACTTTCAGGGCCTGGGCCCCCCACCGAAGTTCCAGGTAACACTGAATTTCTGGGAAGAGAGCCATGGCTCCAGCCATACTCCACAGAATCTTATCACAGTGAAGATGGAGCAGGCCTTTGCCCGATACTTGCTGGAGCAGACTCCAGAGCAGCAGGCAGCCATTCTGTCCCTGGTG [서열번호 22]
따라서, 바람직하게는 상기 IRF9 우성 음성 작용 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 22에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 23의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AAGGAGGAAGAGGAUGCCAUGCAGAACUGCACACUCAGUCCCUCUGUGCUCCAGGACUCCCUCAAUAAUGAGGAGGAGGGGGCCAGUGGGGGAGCAGUCCAUUCAGACAUUGGGAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCCCUGAGCCACAGGAAGUUACAGACACAACUGAGGCCCCCUUUCAAGGGGAUCAGAGGUCCCUGGAGUUUCUGCUUCCUCCAGAGCCAGACUACUCACUGCUGCUCACCUUCAUCUACAACGGGCGCGUGGUGGGCGAGGCCCAGGUGCAAAGCCUGGAUUGCCGCCUUGUGGCUGAGCCCUCAGGCUCUGAGAGCAGCAUGGAGCAGGUGCUGUUCCCCAAGCCUGGCCCACUGGAGCCCACGCAGCGCCUGCUGAGCCAGCUUGAGAGGGGCAUCCUAGUGGCCAGCAACCCCCGAGGCCUCUUCGUGCAGCGCCUUUGCCCCAUCCCCAUCUCCUGGAAUGCACCCCAGGCUCCACCUGGGCCAGGCCCGCAUCUGCUGCCCAGCAACGAGUGCGUGGAGCUCUUCAGAACCGCCUACUUCUGCAGAGACUUGGUCAGGUACUUUCAGGGCCUGGGCCCCCCACCGAAGUUCCAGGUAACACUGAAUUUCUGGGAAGAGAGCCAUGGCUCCAGCCAUACUCCACAGAAUCUUAUCACAGUGAAGAUGGAGCAGGCCUUUGCCCGAUACUUGCUGGAGCAGACUCCAGAGCAGCAGGCAGCCAUUCUGUCCCUGGUG [서열번호 23]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 23에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 21의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 24로 제공된다:
ATGAAGGAAGAAGAGGACGCCATGCAGAACTGCACACTGAGCCCAAGCGTGCTGCAGGACAGCCTGAACAATGAGGAAGAAGGCGCCTCTGGCGGAGCCGTGCACTCTGATATTGGCAGCAGCAGCTCTAGCAGCAGCCCCGAGCCTCAAGAAGTGACCGATACAACAGAGGCCCCATTCCAGGGCGACCAGCGGAGTCTGGAATTTCTGCTGCCTCCTGAGCCTGACTACAGCCTGCTGCTGACCTTCATCTACAACGGCAGAGTCGTGGGCGAAGCCCAGGTGCAGTCTCTGGATTGCAGACTGGTGGCCGAGCCTAGCGGAAGCGAGTCTAGTATGGAACAGGTGCTGTTCCCCAAGCCTGGACCTCTGGAACCCACACAGAGGCTGCTGTCTCAACTGGAAAGGGGCATCCTGGTGGCCAGCAATCCTAGAGGCCTGTTCGTGCAGAGACTGTGCCCTATTCCTATCAGCTGGAACGCCCCTCAGGCTCCTCCTGGACCTGGACCACATCTGCTGCCCAGCAATGAGTGCGTGGAACTGTTCCGGACCGCCTACTTCTGCAGAGATCTCGTGCGGTACTTCCAAGGCCTGGGACCTCCTCCAAAGTTCCAAGTGACCCTGAACTTCTGGGAAGAGAGCCACGGCAGCAGCCACACACCTCAGAATCTGATCACCGTGAAGATGGAACAAGCCTTCGCCAGATACCTGCTGGAACAGACCCCTGAACAGCAGGCCGCCATCCTGTCTCTGGTGTGA [서열번호 24]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 24에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 24의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 25로 제공된다:
AUGAAGGAAGAAGAGGACGCCAUGCAGAACUGCACACUGAGCCCAAGCGUGCUGCAGGACAGCCUGAACAAUGAGGAAGAAGGCGCCUCUGGCGGAGCCGUGCACUCUGAUAUUGGCAGCAGCAGCUCUAGCAGCAGCCCCGAGCCUCAAGAAGUGACCGAUACAACAGAGGCCCCAUUCCAGGGCGACCAGCGGAGUCUGGAAUUUCUGCUGCCUCCUGAGCCUGACUACAGCCUGCUGCUGACCUUCAUCUACAACGGCAGAGUCGUGGGCGAAGCCCAGGUGCAGUCUCUGGAUUGCAGACUGGUGGCCGAGCCUAGCGGAAGCGAGUCUAGUAUGGAACAGGUGCUGUUCCCCAAGCCUGGACCUCUGGAACCCACACAGAGGCUGCUGUCUCAACUGGAAAGGGGCAUCCUGGUGGCCAGCAAUCCUAGAGGCCUGUUCGUGCAGAGACUGUGCCCUAUUCCUAUCAGCUGGAACGCCCCUCAGGCUCCUCCUGGACCUGGACCACAUCUGCUGCCCAGCAAUGAGUGCGUGGAACUGUUCCGGACCGCCUACUUCUGCAGAGAUCUCGUGCGGUACUUCCAAGGCCUGGGACCUCCUCCAAAGUUCCAAGUGACCCUGAACUUCUGGGAAGAGAGCCACGGCAGCAGCCACACACCUCAGAAUCUGAUCACCGUGAAGAUGGAACAAGCCUUCGCCAGAUACCUGCUGGAACAGACCCCUGAACAGCAGGCCGCCAUCCUGUCUCUGGUGUGA [서열번호 25]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 25에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
다른 구현예에서, 서열번호 21의 IRF9 우성 음성 작용 형태는 이것을 서열번호 26의 아미노산 잔기 182-385 또는 그의 단편 또는 변이체(NCBI 참조 서열: NM_006084.5; UniProtKB - Q00978(IRF9_HUMAN)), 또는 그의 동원체로 줄임으로써 돌연변이될 수 있다.
SSSSSSPEPQEVTDTTEAPFQGDQRSLEFLLPPEPDYSLLLTFIYNGRVVGEAQVQSLDCRLVAEPSGSESSMEQVLFPKPGPLEPTQRLLSQLERGILVASNPRGLFVQRLCPIPISWNAPQAPPGPGPHLLPSNECVELFRTAYFCRDLVRYFQGLGPPPKFQVTLNFWEESHGSSHTPQNLITVKMEQAFARYLLEQTPEQ [서열번호 26]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 26에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 돌연변이된 IRF9 우성 음성 작용 형태 폴리펩티드(IRF9(182-235))는 다음과 같은 서열번호 27의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
AGCAGCAGCAGCAGCAGCCCTGAGCCACAGGAAGTTACAGACACAACTGAGGCCCCCTTTCAAGGGGATCAGAGGTCCCTGGAGTTTCTGCTTCCTCCAGAGCCAGACTACTCACTGCTGCTCACCTTCATCTACAACGGGCGCGTGGTGGGCGAGGCCCAGGTGCAAAGCCTGGATTGCCGCCTTGTGGCTGAGCCCTCAGGCTCTGAGAGCAGCATGGAGCAGGTGCTGTTCCCCAAGCCTGGCCCACTGGAGCCCACGCAGCGCCTGCTGAGCCAGCTTGAGAGGGGCATCCTAGTGGCCAGCAACCCCCGAGGCCTCTTCGTGCAGCGCCTTTGCCCCATCCCCATCTCCTGGAATGCACCCCAGGCTCCACCTGGGCCAGGCCCGCATCTGCTGCCCAGCAACGAGTGCGTGGAGCTCTTCAGAACCGCCTACTTCTGCAGAGACTTGGTCAGGTACTTTCAGGGCCTGGGCCCCCCACCGAAGTTCCAGGTAACACTGAATTTCTGGGAAGAGAGCCATGGCTCCAGCCATACTCCACAGAATCTTATCACAGTGAAGATGGAGCAGGCCTTTGCCCGATACTTGCTGGAGCAGACTCCAGAGCAG [서열번호 27]
따라서, 바람직하게는 상기 돌연변이된 IRF9 우성 음성 작용 형태는 실질적으로 서열번호 27에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 28의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AGCAGCAGCAGCAGCAGCCCUGAGCCACAGGAAGUUACAGACACAACUGAGGCCCCCUUUCAAGGGGAUCAGAGGUCCCUGGAGUUUCUGCUUCCUCCAGAGCCAGACUACUCACUGCUGCUCACCUUCAUCUACAACGGGCGCGUGGUGGGCGAGGCCCAGGUGCAAAGCCUGGAUUGCCGCCUUGUGGCUGAGCCCUCAGGCUCUGAGAGCAGCAUGGAGCAGGUGCUGUUCCCCAAGCCUGGCCCACUGGAGCCCACGCAGCGCCUGCUGAGCCAGCUUGAGAGGGGCAUCCUAGUGGCCAGCAACCCCCGAGGCCUCUUCGUGCAGCGCCUUUGCCCCAUCCCCAUCUCCUGGAAUGCACCCCAGGCUCCACCUGGGCCAGGCCCGCAUCUGCUGCCCAGCAACGAGUGCGUGGAGCUCUUCAGAACCGCCUACUUCUGCAGAGACUUGGUCAGGUACUUUCAGGGCCUGGGCCCCCCACCGAAGUUCCAGGUAACACUGAAUUUCUGGGAAGAGAGCCAUGGCUCCAGCCAUACUCCACAGAAUCUUAUCACAGUGAAGAUGGAGCAGGCCUUUGCCCGAUACUUGCUGGAGCAGACUCCAGAGCAG [서열번호 28]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 28에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 26의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 29로 제공된다
ATGAGCAGCTCTAGCAGCAGCCCCGAGCCTCAAGAAGTGACCGATACAACAGAGGCCCCATTCCAGGGCGACCAGCGGAGTCTGGAATTTCTGCTGCCTCCTGAGCCTGACTACAGCCTGCTGCTGACCTTCATCTACAACGGCAGAGTCGTGGGCGAAGCCCAGGTGCAGTCTCTGGATTGCAGACTGGTGGCCGAGCCTAGCGGAAGCGAGTCTAGTATGGAACAGGTGCTGTTCCCCAAGCCTGGACCTCTGGAACCCACACAGAGGCTGCTGTCTCAACTGGAAAGGGGCATCCTGGTGGCCAGCAATCCTAGAGGCCTGTTCGTGCAGAGACTGTGCCCTATTCCTATCAGCTGGAACGCCCCTCAGGCTCCTCCTGGACCTGGACCACATCTGCTGCCCAGCAATGAGTGCGTGGAACTGTTCCGGACCGCCTACTTCTGCAGAGATCTCGTGCGGTACTTCCAAGGCCTGGGACCTCCTCCAAAGTTCCAAGTGACCCTGAACTTCTGGGAAGAGAGCCACGGCAGCAGCCACACACCTCAGAATCTGATCACCGTGAAGATGGAACAAGCCTTCGCCAGATACCTGCTGGAACAGACCCCTGAACAGTGA [서열번호 29]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 29에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 29의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 30으로 제공된다:
AUGAGCAGCUCUAGCAGCAGCCCCGAGCCUCAAGAAGUGACCGAUACAACAGAGGCCCCAUUCCAGGGCGACCAGCGGAGUCUGGAAUUUCUGCUGCCUCCUGAGCCUGACUACAGCCUGCUGCUGACCUUCAUCUACAACGGCAGAGUCGUGGGCGAAGCCCAGGUGCAGUCUCUGGAUUGCAGACUGGUGGCCGAGCCUAGCGGAAGCGAGUCUAGUAUGGAACAGGUGCUGUUCCCCAAGCCUGGACCUCUGGAACCCACACAGAGGCUGCUGUCUCAACUGGAAAGGGGCAUCCUGGUGGCCAGCAAUCCUAGAGGCCUGUUCGUGCAGAGACUGUGCCCUAUUCCUAUCAGCUGGAACGCCCCUCAGGCUCCUCCUGGACCUGGACCACAUCUGCUGCCCAGCAAUGAGUGCGUGGAACUGUUCCGGACCGCCUACUUCUGCAGAGAUCUCGUGCGGUACUUCCAAGGCCUGGGACCUCCUCCAAAGUUCCAAGUGACCCUGAACUUCUGGGAAGAGAGCCACGGCAGCAGCCACACACCUCAGAAUCUGAUCACCGUGAAGAUGGAACAAGCCUUCGCCAGAUACCUGCUGGAACAGACCCCUGAACAGUGA [서열번호 30]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 30에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 서열번호 21의 IRF9 우성 음성 작용 형태는 이것을 서열번호 31의 아미노산 잔기 200-308 또는 그의 단편 또는 변이체(NCBI 참조 서열: NM_006084.5; UniProtKB - Q00978(IRF9_HUMAN)), 또는 그의 동원체로 줄임으로써 돌연변이될 수 있다.
PFQGDQRSLEFLLPPEPDYSLLLTFIYNGRVVGEAQVQSLDCRLVAEPSGSESSMEQVLFPKPGPLEPTQRLLSQLERGILVASNPRGLFVQRLCPIPISWNAPQAPPG [서열번호 31]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 31에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 DNA 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 돌연변이된 IRF9 우성 음성 작용 형태(IRF9(200-308))는 다음과 같은 서열번호 32의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
CCCTTTCAAGGGGATCAGAGGTCCCTGGAGTTTCTGCTTCCTCCAGAGCCAGACTACTCACTGCTGCTCACCTTCATCTACAACGGGCGCGTGGTGGGCGAGGCCCAGGTGCAAAGCCTGGATTGCCGCCTTGTGGCTGAGCCCTCAGGCTCTGAGAGCAGCATGGAGCAGGTGCTGTTCCCCAAGCCTGGCCCACTGGAGCCCACGCAGCGCCTGCTGAGCCAGCTTGAGAGGGGCATCCTAGTGGCCAGCAACCCCCGAGGCCTCTTCGTGCAGCGCCTTTGCCCCATCCCCATCTCCTGGAATGCACCCCAGGCTCCACCTGGG [서열번호 32]
따라서, 바람직하게는 상기 돌연변이된 IRF9 우성 음성 작용 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 32에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 33의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
CCCUUUCAAGGGGAUCAGAGGUCCCUGGAGUUUCUGCUUCCUCCAGAGCCAGACUACUCACUGCUGCUCACCUUCAUCUACAACGGGCGCGUGGUGGGCGAGGCCCAGGUGCAAAGCCUGGAUUGCCGCCUUGUGGCUGAGCCCUCAGGCUCUGAGAGCAGCAUGGAGCAGGUGCUGUUCCCCAAGCCUGGCCCACUGGAGCCCACGCAGCGCCUGCUGAGCCAGCUUGAGAGGGGCAUCCUAGUGGCCAGCAACCCCCGAGGCCUCUUCGUGCAGCGCCUUUGCCCCAUCCCCAUCUCCUGGAAUGCACCCCAGGCUCCACCUGGG [서열번호 33]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 33에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 31의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 34로 제공된다:
ATGCCATTCCAGGGCGACCAGCGGAGTCTGGAATTTCTGCTGCCTCCTGAGCCTGACTACAGCCTGCTGCTGACCTTCATCTACAACGGCAGAGTCGTGGGCGAAGCCCAGGTGCAGTCTCTGGATTGCAGACTGGTGGCCGAGCCTAGCGGAAGCGAGTCTAGTATGGAACAGGTGCTGTTCCCCAAGCCTGGACCTCTGGAACCCACACAGAGGCTGCTGTCTCAACTGGAAAGGGGCATCCTGGTGGCCAGCAATCCTAGAGGCCTGTTCGTGCAGAGACTGTGCCCTATTCCTATCAGCTGGAACGCCCCTCAGGCTCCTCCTGGATGA [서열번호 34]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 34에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 34의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 35로 제공된다:
AUGCCAUUCCAGGGCGACCAGCGGAGUCUGGAAUUUCUGCUGCCUCCUGAGCCUGACUACAGCCUGCUGCUGACCUUCAUCUACAACGGCAGAGUCGUGGGCGAAGCCCAGGUGCAGUCUCUGGAUUGCAGACUGGUGGCCGAGCCUAGCGGAAGCGAGUCUAGUAUGGAACAGGUGCUGUUCCCCAAGCCUGGACCUCUGGAACCCACACAGAGGCUGCUGUCUCAACUGGAAAGGGGCAUCCUGGUGGCCAGCAAUCCUAGAGGCCUGUUCGUGCAGAGACUGUGCCCUAUUCCUAUCAGCUGGAACGCCCCUCAGGCUCCUCCUGGAUGA [서열번호 35]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 35에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
따라서, 상기 적어도 하나의 IMP는 IRF1; IRF4; IRF5; IRF8; 및 IRF9;로 이루어진 군으로부터 선택되는 IRF의 DBD일 수 있다. 다음은 전체 IRF의 결합을 방지하고 신호전달을 방지하며, 이로 인해 선천적 감지 시스템을 조정하게 되는 DNA 결합 도메인(DBD)의 예이다. 또한, 상기 적어도 하나의 IMP는 IRF의 스플라이스 변이체(splice variant)일 수 있다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 IRF1의 DBD, 즉 DBD - DNA 결합 도메인(DBD)에 기반한 IRF1의 우성 음성 형태, IRF1(1-164)(NCBI 참조 서열: NM_002198.3; UniProtKB - P10914(IRF1_HUMAN)), 또는 그의 동원체일 수 있다. [Bouker KB, et al. Interferon regulatory factor-1 (IRF-1) exhibits tumor suppressor activities in breast cancer associated with caspase activation and induction of apoptosis. Carcinogenesis. 2005 Sep;26(9):1527-35. doi: 10.1093/carcin/bgi113]; 및 [Panda D, Gjinaj E, Bachu M, Squire E, Novatt H, Ozato K, Rabin RL. IRF1 Maintains Optimal Constitutive Expression of Antiviral Genes and Regulates the Early Antiviral Response. Front Immunol. 2019 May 15;10:1019. doi: 10.3389/fimmu.2019.01019]. IRF1의 DBD 단백질 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 36으로 나타낸다:
MPITRMRMRPWLEMQINSNQIPGLIWINKEEMIFQIPWKHAAKHGWDINKDACLFRSWAIHTGRYKAGEKEPDPKTWKANFRCAMNSLPDIEEVKDQSRNKGSSAVRVYRMLPPLTKNQRKERKSKSSRDAKSKAKRKSCGDSSPDTFSDGLSSSTLPDDHSSY [서열번호 36]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 36에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 DBD - IRF1 폴리펩티드의 우성 음성 작용 형태는 다음과 같은 서열번호 37의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGCCCATCACTCGGATGCGCATGAGACCCTGGCTAGAGATGCAGATTAATTCCAACCAAATCCCGGGGCTCATCTGGATTAATAAAGAGGAGATGATCTTCCAGATCCCATGGAAGCATGCTGCCAAGCATGGCTGGGACATCAACAAGGATGCCTGTTTGTTCCGGAGCTGGGCCATTCACACAGGCCGATACAAAGCAGGGGAAAAGGAGCCAGATCCCAAGACGTGGAAGGCCAACTTTCGCTGTGCCATGAACTCCCTGCCAGATATCGAGGAGGTGAAAGACCAGAGCAGGAACAAGGGCAGCTCAGCTGTGCGAGTGTACCGGATGCTTCCACCTCTCACCAAGAACCAGAGAAAAGAAAGAAAGTCGAAGTCCAGCCGAGATGCTAAGAGCAAGGCCAAGAGGAAGTCATGTGGGGATTCCAGCCCTGATACCTTCTCTGATGGACTCAGCAGCTCCACTCTGCCTGATGACCACAGCAGCTAC [서열번호 37]
따라서, 바람직하게는 상기 DBD - IRF1 폴리펩티드의 우성 음성 작용 형태는 실질적으로 서열번호 37에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 38의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGCCCAUCACUCGGAUGCGCAUGAGACCCUGGCUAGAGAUGCAGAUUAAUUCCAACCAAAUCCCGGGGCUCAUCUGGAUUAAUAAAGAGGAGAUGAUCUUCCAGAUCCCAUGGAAGCAUGCUGCCAAGCAUGGCUGGGACAUCAACAAGGAUGCCUGUUUGUUCCGGAGCUGGGCCAUUCACACAGGCCGAUACAAAGCAGGGGAAAAGGAGCCAGAUCCCAAGACGUGGAAGGCCAACUUUCGCUGUGCCAUGAACUCCCUGCCAGAUAUCGAGGAGGUGAAAGACCAGAGCAGGAACAAGGGCAGCUCAGCUGUGCGAGUGUACCGGAUGCUUCCACCUCUCACCAAGAACCAGAGAAAAGAAAGAAAGUCGAAGUCCAGCCGAGAUGCUAAGAGCAAGGCCAAGAGGAAGUCAUGUGGGGAUUCCAGCCCUGAUACCUUCUCUGAUGGACUCAGCAGCUCCACUCUGCCUGAUGACCACAGCAGCUAC [서열번호 38]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 38에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 36의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 39로 제공된다:
ATGCCCATCACCAGAATGAGAATGCGGCCCTGGCTGGAAATGCAGATCAACAGCAATCAGATCCCCGGCCTGATCTGGATCAACAAAGAAGAGATGATCTTTCAGATCCCGTGGAAGCACGCCGCCAAGCACGGATGGGACATCAACAAGGACGCCTGCCTGTTCAGAAGCTGGGCCATCCACACCGGCAGATACAAGGCCGGCGAGAAAGAGCCCGATCCTAAGACCTGGAAGGCCAACTTCAGATGCGCCATGAACAGCCTGCCTGACATCGAGGAAGTGAAGGACCAGAGCCGGAACAAGGGATCTTCTGCCGTGCGGGTGTACCGGATGTTGCCTCCTCTGACCAAGAACCAGCGCAAAGAGCGGAAGTCCAAGAGCAGCAGAGATGCCAAGAGCAAGGCCAAGAGAAAGTCCTGCGGCGACAGCAGCCCTGACACCTTTTCTGATGGCCTGAGCAGCAGCACCCTGCCAGATGATCACAGCAGCTACTGA [서열번호 39]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 39에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 39의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 40으로 제공된다:
AUGCCCAUCACCAGAAUGAGAAUGCGGCCCUGGCUGGAAAUGCAGAUCAACAGCAAUCAGAUCCCCGGCCUGAUCUGGAUCAACAAAGAAGAGAUGAUCUUUCAGAUCCCGUGGAAGCACGCCGCCAAGCACGGAUGGGACAUCAACAAGGACGCCUGCCUGUUCAGAAGCUGGGCCAUCCACACCGGCAGAUACAAGGCCGGCGAGAAAGAGCCCGAUCCUAAGACCUGGAAGGCCAACUUCAGAUGCGCCAUGAACAGCCUGCCUGACAUCGAGGAAGUGAAGGACCAGAGCCGGAACAAGGGAUCUUCUGCCGUGCGGGUGUACCGGAUGUUGCCUCCUCUGACCAAGAACCAGCGCAAAGAGCGGAAGUCCAAGAGCAGCAGAGAUGCCAAGAGCAAGGCCAAGAGAAAGUCCUGCGGCGACAGCAGCCCUGACACCUUUUCUGAUGGCCUGAGCAGCAGCACCCUGCCAGAUGAUCACAGCAGCUACUGA [서열번호 40]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 40에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 IRF2의 DBD, 즉 DBD - DNA 결합 도메인(DBD)에 기반한 IRF2의 우성 음성 작용 형태, IRF2(1-113)(NCBI 참조 서열: NM_002199.3; UniProtKB - P14316(IRF2_HUMAN), 또는 그의 동원체일 수 있다.
IRF2는 타입 I IFN 및 IFN-유도성 MHC 클래스 I 유전자(인터페론 공통 서열(ICS))의 상류 조절 영역에 특이적으로 결합하고, 상기 유전자를 억제한다. 이것은 또한 H4 및 IL7을 포함하는 몇 가지 유전자에 대한 활성화제로 작용하고, ISRE 프로모터에 구성적으로 결합하여 IL7을 활성화한다(Oshima S., et al., Mol. Cell. Biol. 24:6298-6310(2004)). IRF2의 DBD 단백질 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 232로 나타낸다:
MPVERMRMRPWLEEQINSNTIPGLKWLNKEKKIFQIPWMHAARHGWDVEKDAPLFRNWAIHTGKHQPGVDKPDPKTWKANFRCAMNSLPDIEEVKDKSIKKGNNAFRVYRMLP [서열번호 232]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 232에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 DBD - IRF2 폴리펩티드의 우성 음성 작용 형태는 다음과 같은 서열번호 233의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGCCGGTGGAAAGGATGCGCATGCGCCCGTGGCTGGAGGAGCAGATAAACTCCAACACGATCCCGGGGCTCAAGTGGCTTAACAAGGAAAAGAAGATTTTTCAGATCCCCTGGATGCATGCGGCTAGACATGGGTGGGATGTGGAAAAAGATGCACCACTCTTTAGAAACTGGGCAATCCATACAGGAAAGCATCAACCAGGAGTAGATAAACCTGATCCCAAAACATGGAAGGCGAATTTCAGATGCGCCATGAATTCCTTGCCTGATATTGAAGAAGTCAAGGATAAAAGCATAAAGAAAGGAAATAATGCCTTCAGGGTCTACCGAATGCTGCCC [서열번호 233]
따라서, 바람직하게는 상기 DBD - IRF2 폴리펩티드의 우성 음성 작용 형태는 실질적으로 서열번호 233에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 234의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGCCGGUGGAAAGGAUGCGCAUGCGCCCGUGGCUGGAGGAGCAGAUAAACUCCAACACGAUCCCGGGGCUCAAGUGGCUUAACAAGGAAAAGAAGAUUUUUCAGAUCCCCUGGAUGCAUGCGGCUAGACAUGGGUGGGAUGUGGAAAAAGAUGCACCACUCUUUAGAAACUGGGCAAUCCAUACAGGAAAGCAUCAACCAGGAGUAGAUAAACCUGAUCCCAAAACAUGGAAGGCGAAUUUCAGAUGCGCCAUGAAUUCCUUGCCUGAUAUUGAAGAAGUCAAGGAUAAAAGCAUAAAGAAAGGAAAUAAUGCCUUCAGGGUCUACCGAAUGCUGCCC [서열번호 234]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 234에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 232의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 235로 제공된다:
ATGCCCGTGGAACGGATGAGAATGAGGCCCTGGCTGGAAGAACAGATCAACAGCAACACAATCCCCGGCCTGAAGTGGCTGAACAAAGAGAAGAAGATCTTTCAGATCCCCTGGATGCACGCCGCCAGACACGGATGGGATGTCGAGAAAGATGCCCCTCTGTTCAGAAACTGGGCCATCCACACCGGCAAACACCAGCCTGGCGTGGACAAGCCTGATCCTAAGACCTGGAAGGCCAACTTCAGATGCGCCATGAACAGCCTGCCTGACATCGAGGAAGTGAAGGACAAGAGCATCAAGAAGGGCAACAACGCCTTCCGGGTGTACAGAATGCTGCCCTGA [서열번호 235]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 235에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 235의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 236으로 제공된다:
AUGCCCGUGGAACGGAUGAGAAUGAGGCCCUGGCUGGAAGAACAGAUCAACAGCAACACAAUCCCCGGCCUGAAGUGGCUGAACAAAGAGAAGAAGAUCUUUCAGAUCCCCUGGAUGCACGCCGCCAGACACGGAUGGGAUGUCGAGAAAGAUGCCCCUCUGUUCAGAAACUGGGCCAUCCACACCGGCAAACACCAGCCUGGCGUGGACAAGCCUGAUCCUAAGACCUGGAAGGCCAACUUCAGAUGCGCCAUGAACAGCCUGCCUGACAUCGAGGAAGUGAAGGACAAGAGCAUCAAGAAGGGCAACAACGCCUUCCGGGUGUACAGAAUGCUGCCCUGA [서열번호 236]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 236에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 IRF4의 DBD, 즉 IRF1을 차단하는 DBD(NCBI 참조 서열: NM_002460.4; UniProtKB - Q15306(IRF4_HUMAN)), 또는 그의 동원체일 수 있다. IRF1은 인터페론 유도 캐스케이드의 핵심 조절제로 알려질 것이다(Yoshida K et al, International Immunology, Vol. 17, No. 11, pp. 1463-1471, IRF4 binding domain, blocks IRF1). IRF4의 DBD 단백질 서열의 한 구현예(IRF4(21-129))는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 41로 나타낸다:
NGKLRQWLIDQIDSGKYPGLVWENEEKSIFRIPWKHAGKQDYNREEDAALFKAWALFKGKFREGIDKPDPPTWKTRLRCALNKSNDFEELVERSQLDISDPYKVYRIVP [서열번호 41]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 41에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, IRF4 폴리펩티드의 DBD는 다음과 같은 서열번호 42의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
AACGGGAAGCTCCGCCAGTGGCTGATCGACCAGATCGACAGCGGCAAGTACCCCGGGCTGGTGTGGGAGAACGAGGAGAAGAGCATCTTCCGCATCCCCTGGAAGCACGCGGGCAAGCAGGACTACAACCGCGAGGAGGACGCCGCGCTCTTCAAGGCTTGGGCACTGTTTAAAGGAAAGTTCCGAGAAGGCATCGACAAGCCGGACCCTCCCACCTGGAAGACGCGCCTGCGGTGCGCTTTGAACAAGAGCAATGACTTTGAGGAACTGGTTGAGCGGAGCCAGCTGGACATCTCAGACCCGTACAAAGTGTACAGGATTGTTCCT [서열번호 42]
따라서, 바람직하게는 상기 IRF4 폴리펩티드의 DBD는 실질적으로 서열번호 42에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 43의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AACGGGAAGCUCCGCCAGUGGCUGAUCGACCAGAUCGACAGCGGCAAGUACCCCGGGCUGGUGUGGGAGAACGAGGAGAAGAGCAUCUUCCGCAUCCCCUGGAAGCACGCGGGCAAGCAGGACUACAACCGCGAGGAGGACGCCGCGCUCUUCAAGGCUUGGGCACUGUUUAAAGGAAAGUUCCGAGAAGGCAUCGACAAGCCGGACCCUCCCACCUGGAAGACGCGCCUGCGGUGCGCUUUGAACAAGAGCAAUGACUUUGAGGAACUGGUUGAGCGGAGCCAGCUGGACAUCUCAGACCCGUACAAAGUGUACAGGAUUGUUCCU [서열번호 43]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 43에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 41의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 44로 제공된다:
ATGAACGGCAAGCTGCGGCAGTGGCTGATCGACCAGATCGACAGCGGCAAGTATCCTGGCCTCGTGTGGGAGAACGAGGAAAAGTCTATCTTCAGAATCCCCTGGAAGCACGCCGGCAAGCAGGACTACAACAGAGAAGAGGACGCCGCTCTGTTCAAGGCCTGGGCTCTGTTTAAGGGCAAGTTCAGAGAGGGCATCGACAAGCCCGATCCTCCAACCTGGAAAACCAGACTGAGATGCGCCCTGAACAAGAGCAACGACTTCGAGGAACTGGTGGAAAGAAGCCAGCTGGACATCAGCGACCCCTACAAGGTGTACCGGATCGTGCCTTGA [서열번호 44]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 44에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 44의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 45로 제공된다:
AUGAACGGCAAGCUGCGGCAGUGGCUGAUCGACCAGAUCGACAGCGGCAAGUAUCCUGGCCUCGUGUGGGAGAACGAGGAAAAGUCUAUCUUCAGAAUCCCCUGGAAGCACGCCGGCAAGCAGGACUACAACAGAGAAGAGGACGCCGCUCUGUUCAAGGCCUGGGCUCUGUUUAAGGGCAAGUUCAGAGAGGGCAUCGACAAGCCCGAUCCUCCAACCUGGAAAACCAGACUGAGAUGCGCCCUGAACAAGAGCAACGACUUCGAGGAACUGGUGGAAAGAAGCCAGCUGGACAUCAGCGACCCCUACAAGGUGUACCGGAUCGUGCCUUGA [서열번호 45]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 45에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 257로 나타내는 IRF4(1-129)일 수 있다:
MNLEGGGRGGEFGMSAVSCGNGKLRQWLIDQIDSGKYPGLVWENEEKSIFRIPWKHAGKQDYNREEDAALFKAWALFKGKFREGIDKPDPPTWKTRLRCALNKSNDFEELVERSQLDISDPYKVYRIVP [서열번호 257]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 257에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, IRF4 폴리펩티드의 DBD는 다음과 같은 서열번호 258의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGAACCTGGAGGGCGGCGGCCGAGGCGGAGAGTTCGGCATGAGCGCGGTGAGCTGCGGCAACGGGAAGCTCCGCCAGTGGCTGATCGACCAGATCGACAGCGGCAAGTACCCCGGGCTGGTGTGGGAGAACGAGGAGAAGAGCATCTTCCGCATCCCCTGGAAGCACGCGGGCAAGCAGGACTACAACCGCGAGGAGGACGCCGCGCTCTTCAAGGCTTGGGCACTGTTTAAAGGAAAGTTCCGAGAAGGCATCGACAAGCCGGACCCTCCCACCTGGAAGACGCGCCTGCGGTGCGCTTTGAACAAGAGCAATGACTTTGAGGAACTGGTTGAGCGGAGCCAGCTGGACATCTCAGACCCGTACAAAGTGTACAGGATTGTTCCT [서열번호 258]
따라서, 바람직하게는 IRF4 폴리펩티드의 DBD는 실질적으로 서열번호 258에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 259의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGAACCUGGAGGGCGGCGGCCGAGGCGGAGAGUUCGGCAUGAGCGCGGUGAGCUGCGGCAACGGGAAGCUCCGCCAGUGGCUGAUCGACCAGAUCGACAGCGGCAAGUACCCCGGGCUGGUGUGGGAGAACGAGGAGAAGAGCAUCUUCCGCAUCCCCUGGAAGCACGCGGGCAAGCAGGACUACAACCGCGAGGAGGACGCCGCGCUCUUCAAGGCUUGGGCACUGUUUAAAGGAAAGUUCCGAGAAGGCAUCGACAAGCCGGACCCUCCCACCUGGAAGACGCGCCUGCGGUGCGCUUUGAACAAGAGCAAUGACUUUGAGGAACUGGUUGAGCGGAGCCAGCUGGACAUCUCAGACCCGUACAAAGUGUACAGGAUUGUUCCU [서열번호 259]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 259에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 257의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 260으로 제공된다:
ATGAATCTGGAAGGCGGCGGAAGAGGCGGCGAGTTTGGAATGTCTGCCGTGTCCTGTGGCAACGGCAAGCTGAGACAGTGGCTGATCGACCAGATCGACAGCGGCAAGTATCCTGGCCTCGTGTGGGAGAACGAGGAAAAGTCTATCTTCAGAATCCCCTGGAAGCACGCCGGCAAGCAGGACTACAACAGAGAAGAGGACGCCGCTCTGTTCAAGGCCTGGGCTCTGTTTAAGGGCAAGTTCAGAGAGGGCATCGACAAGCCCGATCCTCCAACCTGGAAAACCAGACTGAGATGCGCCCTGAACAAGAGCAACGACTTCGAGGAACTGGTGGAAAGAAGCCAGCTGGACATCAGCGACCCCTACAAGGTGTACCGGATCGTGCCCTGA [서열번호 260]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 260에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 260의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 261로 제공된다:
AUGAAUCUGGAAGGCGGCGGAAGAGGCGGCGAGUUUGGAAUGUCUGCCGUGUCCUGUGGCAACGGCAAGCUGAGACAGUGGCUGAUCGACCAGAUCGACAGCGGCAAGUAUCCUGGCCUCGUGUGGGAGAACGAGGAAAAGUCUAUCUUCAGAAUCCCCUGGAAGCACGCCGGCAAGCAGGACUACAACAGAGAAGAGGACGCCGCUCUGUUCAAGGCCUGGGCUCUGUUUAAGGGCAAGUUCAGAGAGGGCAUCGACAAGCCCGAUCCUCCAACCUGGAAAACCAGACUGAGAUGCGCCCUGAACAAGAGCAACGACUUCGAGGAACUGGUGGAAAGAAGCCAGCUGGACAUCAGCGACCCCUACAAGGUGUACCGGAUCGUGCCCUGA [서열번호 261]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 261에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 IRF5의 DBD(Yang L, Zhao T, Shi X, Nakhaei P, Wang Y, Sun Q, Hiscott J, Lin R. Functional analysis of a dominant negative acting mutation of interferon regulatory factor 5. PLoS One. 2009;4(5):e5500)(NCBI 참조 서열: NM_032643.5; UniProtKB - Q13568(IRF5_HUMAN)), 또는 그의 동원체일 수 있다. IRF5 및 7은 모두 TLR7/8의 하류를 촉발한다. IRF5의 DBD 단백질 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 46으로 나타낸다:
MNQSIPVAPTPPRRVRLKPWLVAQVNSCQYPGLQWVNGEKKLFCIPWRHATRHGPSQDGDNTIFKAWAKETGKYTEGVDEADPAKWKANLRCALNKSRDFRLIYDGPRDMPPQPYKIYEVCSNGPAPTDSQPPEDYSFGA [서열번호 46]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 46에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 서열번호 46에서 굵게 강조된 68번째 아미노산은 상기 야생형 서열에서는 알라닌이며, 프롤린으로 돌연변이되어 상기 단백질의 우성 음성 작용 형태를 형성할 수 있다(서열번호 51 참조).
한 구현예에서, IRF5 폴리펩티드의 DBD(IRF5(1-140))는 다음과 같은 서열번호 47의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGAACCAGTCCATCCCAGTGGCTCCCACCCCACCCCGCCGCGTGCGGCTGAAGCCCTGGCTGGTGGCCCAGGTGAACAGCTGCCAGTACCCAGGGCTTCAATGGGTCAACGGGGAAAAGAAATTATTCTGCATCCCCTGGAGGCATGCCACAAGGCATGGTCCCAGCCAGGACGGAGATAACACCATCTTCAAGGCCTGGGCCAAGGAGACAGGGAAATACACCGAAGGCGTGGATGAAGCCGATCCGGCCAAGTGGAAGGCCAACCTGCGCTGTGCCCTTAACAAGAGCCGGGACTTCCGCCTCATCTACGACGGGCCCCGGGACATGCCACCTCAGCCCTACAAGATCTACGAGGTCTGCTCCAATGGCCCTGCTCCCACAGACTCCCAGCCCCCTGAGGATTACTCTTTTGGTGCA [서열번호 47]
따라서, 바람직하게는 IRF5 폴리펩티드의 DBD는 실질적으로 서열번호 47에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 48의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGAACCAGUCCAUCCCAGUGGCUCCCACCCCACCCCGCCGCGUGCGGCUGAAGCCCUGGCUGGUGGCCCAGGUGAACAGCUGCCAGUACCCAGGGCUUCAAUGGGUCAACGGGGAAAAGAAAUUAUUCUGCAUCCCCUGGAGGCAUGCCACAAGGCAUGGUCCCAGCCAGGACGGAGAUAACACCAUCUUCAAGGCCUGGGCCAAGGAGACAGGGAAAUACACCGAAGGCGUGGAUGAAGCCGAUCCGGCCAAGUGGAAGGCCAACCUGCGCUGUGCCCUUAACAAGAGCCGGGACUUCCGCCUCAUCUACGACGGGCCCCGGGACAUGCCACCUCAGCCCUACAAGAUCUACGAGGUCUGCUCCAAUGGCCCUGCUCCCACAGACUCCCAGCCCCCUGAGGAUUACUCUUUUGGUGCA [서열번호 48]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 48에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 46의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 49로 제공된다:
ATGAACCAGAGCATCCCCGTGGCTCCCACACCTCCTAGAAGAGTGCGACTGAAGCCTTGGCTGGTGGCCCAAGTGAACAGCTGTCAGTATCCTGGCCTGCAGTGGGTCAACGGCGAGAAGAAGCTGTTCTGCATCCCTTGGAGACACGCCACCAGACACGGCCCTTCTCAGGACGGCGACAACACCATCTTTAAGGCCTGGGCCAAAGAGACAGGCAAGTACACCGAAGGCGTGGACGAAGCCGATCCTGCCAAGTGGAAGGCCAATCTGAGATGCGCCCTGAACAAGAGCCGGGACTTCCGGCTGATCTACGACGGCCCTAGAGACATGCCTCCTCAGCCTTACAAGATCTACGAAGTGTGCAGCAACGGCCCTGCTCCTACCGATTCTCAGCCTCCTGAGGACTACAGCTTCGGCGCTTGA [서열번호 49]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 49에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 49의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 50으로 제공된다:
AUGAACCAGAGCAUCCCCGUGGCUCCCACACCUCCUAGAAGAGUGCGACUGAAGCCUUGGCUGGUGGCCCAAGUGAACAGCUGUCAGUAUCCUGGCCUGCAGUGGGUCAACGGCGAGAAGAAGCUGUUCUGCAUCCCUUGGAGACACGCCACCAGACACGGCCCUUCUCAGGACGGCGACAACACCAUCUUUAAGGCCUGGGCCAAAGAGACAGGCAAGUACACCGAAGGCGUGGACGAAGCCGAUCCUGCCAAGUGGAAGGCCAAUCUGAGAUGCGCCCUGAACAAGAGCCGGGACUUCCGGCUGAUCUACGACGGCCCUAGAGACAUGCCUCCUCAGCCUUACAAGAUCUACGAAGUGUGCAGCAACGGCCCUGCUCCUACCGAUUCUCAGCCUCCUGAGGACUACAGCUUCGGCGCUUGA [서열번호 50]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 50에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
추가 구현예에서, 전체 단백질은 서열번호 51(NCBI 참조 서열: NM_032643.5; UniProtKB - Q13568(IRF5_HUMAN))에 강조된 것과 같이 돌연변이된 전사체가 68번째 아미노산인 알라닌이 프롤린에 의해 치환된 버전(IRF5 A68P)을 암호화할 때 우성 음성 작용 형태, 또는 그의 동원체로 작용한다. 따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 68번째 아미노산인 알라닌이 프롤린에 의해 치환된 서열번호 51에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열(IRF5 A68P), 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
MNQSIPVAPTPPRRVRLKPWLVAQVNSCQYPGLQWVNGEKKLFCIPWRHATRHGPSQDGDNTIFKAWPKETGKYTEGVDEADPAKWKANLRCALNKSRDFRLIYDGPRDMPPQPYKIYEVCSNGPAPTDSQPPEDYSFGA [서열번호 51]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 51에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 돌연변이된 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 52의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGAACCAGTCCATCCCAGTGGCTCCCACCCCACCCCGCCGCGTGCGGCTGAAGCCCTGGCTGGTGGCCCAGGTGAACAGCTGCCAGTACCCAGGGCTTCAATGGGTCAACGGGGAAAAGAAATTATTCTGCATCCCCTGGAGGCATGCCACAAGGCATGGTCCCAGCCAGGACGGAGATAACACCATCTTCAAGGCCTGGCCCAAGGAGACAGGGAAATACACCGAAGGCGTGGATGAAGCCGATCCGGCCAAGTGGAAGGCCAACCTGCGCTGTGCCCTTAACAAGAGCCGGGACTTCCGCCTCATCTACGACGGGCCCCGGGACATGCCACCTCAGCCCTACAAGATCTACGAGGTCTGCTCCAATGGCCCTGCTCCCACAGACTCCCAGCCCCCTGAGGATTACTCTTTTGGTGCA [서열번호 52]
따라서, 바람직하게는 상기 돌연변이된 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 52에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 53의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGAACCAGUCCAUCCCAGUGGCUCCCACCCCACCCCGCCGCGUGCGGCUGAAGCCCUGGCUGGUGGCCCAGGUGAACAGCUGCCAGUACCCAGGGCUUCAAUGGGUCAACGGGGAAAAGAAAUUAUUCUGCAUCCCCUGGAGGCAUGCCACAAGGCAUGGUCCCAGCCAGGACGGAGAUAACACCAUCUUCAAGGCCUGGCCCAAGGAGACAGGGAAAUACACCGAAGGCGUGGAUGAAGCCGAUCCGGCCAAGUGGAAGGCCAACCUGCGCUGUGCCCUUAACAAGAGCCGGGACUUCCGCCUCAUCUACGACGGGCCCCGGGACAUGCCACCUCAGCCCUACAAGAUCUACGAGGUCUGCUCCAAUGGCCCUGCUCCCACAGACUCCCAGCCCCCUGAGGAUUACUCUUUUGGUGCA [서열번호 53]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 53에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 51의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 54로 제공된다:
ATGAACCAGAGCATCCCCGTGGCTCCCACACCTCCTAGAAGAGTGCGACTGAAGCCTTGGCTGGTGGCCCAAGTGAACAGCTGTCAGTATCCTGGCCTGCAGTGGGTCAACGGCGAGAAGAAGCTGTTCTGCATCCCTTGGAGACACGCCACCAGACACGGCCCTTCTCAGGACGGCGACAACACCATCTTTAAGGCCTGGcCCAAAGAGACAGGCAAGTACACCGAAGGCGTGGACGAAGCCGATCCTGCCAAGTGGAAGGCCAATCTGAGATGCGCCCTGAACAAGAGCCGGGACTTCCGGCTGATCTACGACGGCCCTAGAGACATGCCTCCTCAGCCTTACAAGATCTACGAAGTGTGCAGCAACGGCCCTGCTCCTACCGATTCTCAGCCTCCTGAGGACTACAGCTTCGGCGCTTGA [서열번호 54]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 54에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 54의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 55로 제공된다:
AUGAACCAGAGCAUCCCCGUGGCUCCCACACCUCCUAGAAGAGUGCGACUGAAGCCUUGGCUGGUGGCCCAAGUGAACAGCUGUCAGUAUCCUGGCCUGCAGUGGGUCAACGGCGAGAAGAAGCUGUUCUGCAUCCCUUGGAGACACGCCACCAGACACGGCCCUUCUCAGGACGGCGACAACACCAUCUUUAAGGCCUGGcCCAAAGAGACAGGCAAGUACACCGAAGGCGUGGACGAAGCCGAUCCUGCCAAGUGGAAGGCCAAUCUGAGAUGCGCCCUGAACAAGAGCCGGGACUUCCGGCUGAUCUACGACGGCCCUAGAGACAUGCCUCCUCAGCCUUACAAGAUCUACGAAGUGUGCAGCAACGGCCCUGCUCCUACCGAUUCUCAGCCUCCUGAGGACUACAGCUUCGGCGCUUGA [서열번호 55]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 55에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 IRF6의 DBD, 즉 DBD - DNA 결합 도메인(DBD)에 기반한 IRF6의 우성 음성 작용 형태(1-115)(NCBI 참조 서열: NM_006147.3; UniProtKB - O14896(IRF6_HUMAN) 또는 그의 동원체일 수 있다. IRF6의 DBD 단백질 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 237로 나타낸다:
MALHPRRVRLKPWLVAQVDSGLYPGLIWLHRDSKRFQIPWKHATRHSPQQEEENTIFKAWAVETGKYQEGVDDPDPAKWKAQLRCALNKSREFNLMYDGTKEVPMNPVKIYQVCD [서열번호 237]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 237에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 DBD - IRF6 폴리펩티드의 우성 음성 작용 형태는 다음과 같은 서열번호 238의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGCCCTCCACCCCCGCAGAGTCCGGCTAAAGCCCTGGCTGGTGGCCCAGGTGGATAGTGGCCTCTACCCTGGGCTCATCTGGCTACACAGGGACTCTAAACGCTTCCAGATTCCCTGGAAACATGCCACCCGGCATAGCCCTCAACAAGAAGAGGAAAATACCATTTTTAAGGCCTGGGCTGTAGAGACAGGGAAGTACCAGGAAGGGGTGGATGACCCTGACCCAGCTAAATGGAAGGCCCAGCTGCGCTGTGCTCTCAATAAGAGCAGAGAATTCAACCTGATGTATGATGGCACCAAGGAGGTGCCCATGAACCCAGTGAAGATATATCAAGTGTGTGAC [서열번호 238]
따라서, 바람직하게는 상기 DBD - IRF6 폴리펩티드의 우성 음성 작용 형태는 실질적으로 서열번호 238에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 239의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGCCCUCCACCCCCGCAGAGUCCGGCUAAAGCCCUGGCUGGUGGCCCAGGUGGAUAGUGGCCUCUACCCUGGGCUCAUCUGGCUACACAGGGACUCUAAACGCUUCCAGAUUCCCUGGAAACAUGCCACCCGGCAUAGCCCUCAACAAGAAGAGGAAAAUACCAUUUUUAAGGCCUGGGCUGUAGAGACAGGGAAGUACCAGGAAGGGGUGGAUGACCCUGACCCAGCUAAAUGGAAGGCCCAGCUGCGCUGUGCUCUCAAUAAGAGCAGAGAAUUCAACCUGAUGUAUGAUGGCACCAAGGAGGUGCCCAUGAACCCAGUGAAGAUAUAUCAAGUGUGUGAC [서열번호 239]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 239에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 237의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 240으로 제공된다:
ATGGCCCTGCATCCTAGAAGAGTGCGGCTGAAGCCTTGGCTGGTGGCTCAAGTGGATAGCGGCCTGTATCCTGGCCTGATCTGGCTGCACAGAGACAGCAAGCGGTTTCAGATCCCCTGGAAGCACGCCACCAGACACAGCCCTCAGCAAGAGGAAGAGAACACCATCTTCAAGGCCTGGGCCGTCGAGACAGGCAAGTACCAAGAAGGCGTGGACGACCCCGATCCTGCCAAATGGAAAGCCCAGCTGAGATGCGCCCTGAACAAGAGCCGCGAGTTCAACCTGATGTACGACGGCACCAAAGAGGTGCCCATGAATCCCGTGAAGATCTACCAAGTGTGCGACTGA 서열번호 240]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 240에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 240의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 241로 제공된다:
AUGGCCCUGCAUCCUAGAAGAGUGCGGCUGAAGCCUUGGCUGGUGGCUCAAGUGGAUAGCGGCCUGUAUCCUGGCCUGAUCUGGCUGCACAGAGACAGCAAGCGGUUUCAGAUCCCCUGGAAGCACGCCACCAGACACAGCCCUCAGCAAGAGGAAGAGAACACCAUCUUCAAGGCCUGGGCCGUCGAGACAGGCAAGUACCAAGAAGGCGUGGACGACCCCGAUCCUGCCAAAUGGAAAGCCCAGCUGAGAUGCGCCCUGAACAAGAGCCGCGAGUUCAACCUGAUGUACGACGGCACCAAAGAGGUGCCCAUGAAUCCCGUGAAGAUCUACCAAGUGUGCGACUGA [서열번호 241]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 241에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 IRF8의 DBD, 즉 IRF-8 DBD(1-140)(DNA 결합 모티프, IRG 프로모터에 대한 다른 IRF의 결합을 방지함. [Thornton AM, et al. A dominant negative mutant of an IFN regulatory factor family protein inhibits both type I and type II IFN-stimulated gene expression and antiproliferative activity of IFNs. J Immunol. 1996 Dec 1;157(11):5145-54])(NCBI 참조 서열: NM_002163; UniProtKB - Q02556(IRF8_HUMAN)), 또는 그의 동원체일 수 있다. IRF8의 DBD 단백질 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 56으로 나타낸다:
MCDRNGGRRLRQWLIEQIDSSMYPGLIWENEEKSMFRIPWKHAGKQDYNQEVDASIFKAWAVFKGKFKEGDKAEPATWKTRLRCALNKSPDFEEVTDRSQLDISEPYKVYRIVPEEEQKCKLGVATAGCVNEVTEMECGR [서열번호 56]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 56에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 IRF8 DBD 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 57의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGTGTGACCGGAATGGTGGTCGGCGGCTTCGACAGTGGCTGATCGAGCAGATTGACAGTAGCATGTATCCAGGACTGATTTGGGAGAATGAGGAGAAGAGCATGTTCCGGATCCCTTGGAAACACGCTGGCAAGCAAGATTATAATCAGGAAGTGGATGCCTCCATTTTTAAGGCCTGGGCAGTTTTTAAAGGGAAGTTTAAAGAAGGGGACAAAGCTGAACCAGCCACTTGGAAGACGAGGTTACGCTGTGCTTTGAATAAGAGCCCAGATTTTGAGGAAGTGACGGACCGGTCCCAACTGGACATTTCCGAGCCATACAAAGTTTACCGAATTGTTCCTGAGGAAGAGCAAAAATGCAAACTAGGCGTGGCAACTGCTGGCTGCGTGAATGAAGTTACAGAGATGGAGTGCGGTCGC [서열번호 57]
따라서, 바람직하게는 상기 IRF8 DBD 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 57에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 58의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGUGUGACCGGAAUGGUGGUCGGCGGCUUCGACAGUGGCUGAUCGAGCAGAUUGACAGUAGCAUGUAUCCAGGACUGAUUUGGGAGAAUGAGGAGAAGAGCAUGUUCCGGAUCCCUUGGAAACACGCUGGCAAGCAAGAUUAUAAUCAGGAAGUGGAUGCCUCCAUUUUUAAGGCCUGGGCAGUUUUUAAAGGGAAGUUUAAAGAAGGGGACAAAGCUGAACCAGCCACUUGGAAGACGAGGUUACGCUGUGCUUUGAAUAAGAGCCCAGAUUUUGAGGAAGUGACGGACCGGUCCCAACUGGACAUUUCCGAGCCAUACAAAGUUUACCGAAUUGUUCCUGAGGAAGAGCAAAAAUGCAAACUAGGCGUGGCAACUGCUGGCUGCGUGAAUGAAGUUACAGAGAUGGAGUGCGGUCGC [서열번호 58]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 58에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 56의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 59로 제공된다:
ATGTGCGACAGAAATGGCGGCAGACGGCTGAGACAGTGGCTGATCGAGCAGATCGACAGCAGCATGTACCCCGGCCTGATCTGGGAGAACGAAGAGAAGTCTATGTTCAGGATCCCCTGGAAGCACGCCGGCAAGCAGGACTACAATCAAGAGGTGGACGCCAGCATCTTCAAGGCCTGGGCCGTGTTCAAGGGCAAGTTCAAAGAGGGCGACAAGGCCGAGCCTGCCACCTGGAAAACCAGACTGAGATGCGCCCTGAACAAGAGCCCCGACTTCGAGGAAGTGACCGACAGAAGCCAGCTGGACATCAGCGAGCCCTACAAGGTGTACCGGATCGTGCCCGAAGAGGAACAGAAATGCAAGCTGGGCGTTGCCACCGCCGGCTGTGTGAATGAAGTGACAGAGATGGAATGCGGCCGGTGA [서열번호 59]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 59에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 59의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 60으로 제공된다:
AUGUGCGACAGAAAUGGCGGCAGACGGCUGAGACAGUGGCUGAUCGAGCAGAUCGACAGCAGCAUGUACCCCGGCCUGAUCUGGGAGAACGAAGAGAAGUCUAUGUUCAGGAUCCCCUGGAAGCACGCCGGCAAGCAGGACUACAAUCAAGAGGUGGACGCCAGCAUCUUCAAGGCCUGGGCCGUGUUCAAGGGCAAGUUCAAAGAGGGCGACAAGGCCGAGCCUGCCACCUGGAAAACCAGACUGAGAUGCGCCCUGAACAAGAGCCCCGACUUCGAGGAAGUGACCGACAGAAGCCAGCUGGACAUCAGCGAGCCCUACAAGGUGUACCGGAUCGUGCCCGAAGAGGAACAGAAAUGCAAGCUGGGCGUUGCCACCGCCGGCUGUGUGAAUGAAGUGACAGAGAUGGAAUGCGGCCGGUGA [서열번호 60]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 60에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 IRF9의 DBD, 즉 IRF9 DBD(1-120)일 수 있다. IRF9의 DBD 단백질 서열의 한 구현예는 NCBI 참조 서열: NM_006084.5; UniProtKB - Q00978(IRF9_HUMAN), 또는 그의 동원체로 나타내며, 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 61로 나타낸다:
MASGRARCTRKLRNWVVEQVESGQFPGVCWDDTAKTMFRIPWKHAGKQDFREDQDAAFFKAWAIFKGKYKEGDTGGPAVWKTRLRCALNKSSEFKEVPERGRMDVAEPYKVYQLLPPGIV [서열번호 61]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 61에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 IRF9 DBD 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 62의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGCATCAGGCAGGGCACGCTGCACCCGAAAACTCCGGAACTGGGTGGTGGAGCAAGTGGAGAGTGGGCAGTTTCCCGGAGTGTGCTGGGATGATACAGCTAAGACCATGTTCCGGATTCCCTGGAAACATGCAGGCAAGCAGGACTTCCGGGAGGACCAGGATGCTGCCTTCTTCAAGGCCTGGGCAATATTTAAGGGAAAGTATAAGGAGGGGGACACAGGAGGTCCAGCTGTCTGGAAGACTCGCCTGCGCTGTGCACTCAACAAGAGTTCTGAATTTAAGGAGGTTCCTGAGAGGGGCCGCATGGATGTTGCTGAGCCCTACAAGGTGTATCAGTTGCTGCCACCAGGAATCGTC [서열번호 62]
따라서, 바람직하게는 상기 IRF9 DBD 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 62에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 63의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGCAUCAGGCAGGGCACGCUGCACCCGAAAACUCCGGAACUGGGUGGUGGAGCAAGUGGAGAGUGGGCAGUUUCCCGGAGUGUGCUGGGAUGAUACAGCUAAGACCAUGUUCCGGAUUCCCUGGAAACAUGCAGGCAAGCAGGACUUCCGGGAGGACCAGGAUGCUGCCUUCUUCAAGGCCUGGGCAAUAUUUAAGGGAAAGUAUAAGGAGGGGGACACAGGAGGUCCAGCUGUCUGGAAGACUCGCCUGCGCUGUGCACUCAACAAGAGUUCUGAAUUUAAGGAGGUUCCUGAGAGGGGCCGCAUGGAUGUUGCUGAGCCCUACAAGGUGUAUCAGUUGCUGCCACCAGGAAUCGUC [서열번호 63]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 63에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 61의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 64로 제공된다:
ATGGCTTCTGGCAGAGCCAGATGCACCCGGAAGCTGAGAAACTGGGTCGTCGAACAGGTGGAAAGCGGACAGTTCCCTGGCGTGTGCTGGGATGATACCGCCAAGACAATGTTCAGAATCCCCTGGAAGCACGCCGGCAAGCAGGACTTCAGAGAAGATCAGGACGCCGCCTTCTTCAAGGCCTGGGCCATCTTCAAGGGCAAGTACAAAGAGGGCGACACAGGCGGACCTGCCGTGTGGAAAACCAGACTGAGATGCGCCCTGAACAAGAGCAGCGAGTTCAAAGAGGTGCCCGAGCGGGGCAGAATGGATGTGGCCGAACCTTACAAGGTGTACCAGCTGCTGCCTCCTGGCATCGTGTGA [서열번호 64]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 64에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 64의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 65로 제공된다:
AUGGCUUCUGGCAGAGCCAGAUGCACCCGGAAGCUGAGAAACUGGGUCGUCGAACAGGUGGAAAGCGGACAGUUCCCUGGCGUGUGCUGGGAUGAUACCGCCAAGACAAUGUUCAGAAUCCCCUGGAAGCACGCCGGCAAGCAGGACUUCAGAGAAGAUCAGGACGCCGCCUUCUUCAAGGCCUGGGCCAUCUUCAAGGGCAAGUACAAAGAGGGCGACACAGGCGGACCUGCCGUGUGGAAAACCAGACUGAGAUGCGCCCUGAACAAGAGCAGCGAGUUCAAAGAGGUGCCCGAGCGGGGCAGAAUGGAUGUGGCCGAACCUUACAAGGUGUACCAGCUGCUGCCUCCUGGCAUCGUGUGA [서열번호 65]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 65에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
카테고리 2: 인터페론 생산을 유도하고 인터페론-자극 유전자의 자극을 야기하는 경로의 억제제
한 구현예에서, 상기 IMP는 인터페론 생산을 유도하고 인터페론-자극 유전자의 자극을 야기하는 경로를 억제하도록 구성될 수 있다.
그러므로, 선천적 신호전달 경로의 억제제 또는 우성 음성 억제제는 HSP90의 C-말단이 절단된 돌연변이체일 수 있다. 상기 HSP90 돌연변이체는 HSP90(CDC37)(1-232)(NCBI 참조 서열: NM_007065.4; UniProtKB - Q16543(CDC37_HUMAN)), 또는 그의 동원체, IRF3 활성화, 즉 IRF3-TBK1 신호전달의 우성 음성 억제제일 수 있다. [Yang et al. Hsp90 Regulates Activation of Interferon Regulatory Factor 3 and TBK-1 Stabilization in Sendai Virus-infected Cells, Molecular Biology of the Cell Vol. 17, 1461-1471, March 2006]. 상기 HSP90 우성 음성 형태의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 81로 나타낸다:
MVDYSVWDHIEVSDDEDETHPNIDTASLFRWRHQARVERMEQFQKEKEELDRGCRECKRKVAECQRKLKELEVAEGGKAELERLQAEAQQLRKEERSWEQKLEEMRKKEKSMPWNVDTLSKDGFSKSMVNTKPEKTEEDSEEVREQKHKTFVEKYEKQIKHFGMLRRWDDSQKYLSDNVHLVCEETANYLVIWCIDLEVEEKCALMEQVAHQTIVMQFILELAKSLKVDPRA [서열번호 81]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 81에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 HSP90 억제제 또는 우성 음성 작용 형태 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 82의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGTGGACTACAGCGTGTGGGACCACATTGAGGTGTCTGATGATGAAGACGAGACGCACCCCAACATCGACACGGCCAGTCTCTTCCGCTGGCGGCATCAGGCCCGGGTGGAACGCATGGAGCAGTTCCAGAAGGAGAAGGAGGAACTGGACAGGGGCTGCCGCGAGTGCAAGCGCAAGGTGGCCGAGTGCCAGAGGAAACTGAAGGAGCTGGAGGTGGCCGAGGGCGGCAAGGCAGAGCTGGAGCGCCTGCAGGCCGAGGCACAGCAGCTGCGCAAGGAGGAGCGGAGCTGGGAGCAGAAGCTGGAGGAGATGCGCAAGAAGGAGAAGAGCATGCCCTGGAACGTGGACACGCTCAGCAAAGACGGCTTCAGCAAGAGCATGGTAAATACCAAGCCCGAGAAGACGGAGGAGGACTCAGAGGAGGTGAGGGAGCAGAAACACAAGACCTTCGTGGAAAAATACGAGAAACAGATCAAGCACTTTGGCATGCTTCGCCGCTGGGATGACAGCCAAAAGTACCTGTCAGACAACGTCCACCTGGTGTGCGAGGAGACAGCCAATTACCTGGTCATTTGGTGCATTGACCTAGAGGTGGAGGAGAAATGTGCACTCATGGAGCAGGTGGCCCACCAGACAATCGTCATGCAATTTATCCTGGAGCTGGCCAAGAGCCTAAAGGTGGACCCCCGGGCC [서열번호 82]
따라서, 바람직하게는 상기 HSP90 억제제 또는 우성 음성 작용 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 82에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 83의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGUGGACUACAGCGUGUGGGACCACAUUGAGGUGUCUGAUGAUGAAGACGAGACGCACCCCAACAUCGACACGGCCAGUCUCUUCCGCUGGCGGCAUCAGGCCCGGGUGGAACGCAUGGAGCAGUUCCAGAAGGAGAAGGAGGAACUGGACAGGGGCUGCCGCGAGUGCAAGCGCAAGGUGGCCGAGUGCCAGAGGAAACUGAAGGAGCUGGAGGUGGCCGAGGGCGGCAAGGCAGAGCUGGAGCGCCUGCAGGCCGAGGCACAGCAGCUGCGCAAGGAGGAGCGGAGCUGGGAGCAGAAGCUGGAGGAGAUGCGCAAGAAGGAGAAGAGCAUGCCCUGGAACGUGGACACGCUCAGCAAAGACGGCUUCAGCAAGAGCAUGGUAAAUACCAAGCCCGAGAAGACGGAGGAGGACUCAGAGGAGGUGAGGGAGCAGAAACACAAGACCUUCGUGGAAAAAUACGAGAAACAGAUCAAGCACUUUGGCAUGCUUCGCCGCUGGGAUGACAGCCAAAAGUACCUGUCAGACAACGUCCACCUGGUGUGCGAGGAGACAGCCAAUUACCUGGUCAUUUGGUGCAUUGACCUAGAGGUGGAGGAGAAAUGUGCACUCAUGGAGCAGGUGGCCCACCAGACAAUCGUCAUGCAAUUUAUCCUGGAGCUGGCCAAGAGCCUAAAGGUGGACCCCCGGGCC [서열번호 83]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 83에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 81의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 84로 제공된다:
ATGGTGGACTACAGCGTGTGGGACCACATCGAGGTGTCCGACGACGAGGATGAGACACACCCCAACATCGATACCGCCAGCCTGTTCAGATGGCGGCACCAGGCTAGAGTGGAACGGATGGAACAGTTCCAGAAAGAGAAAGAGGAACTGGACCGGGGCTGCCGCGAGTGCAAAAGAAAAGTGGCCGAGTGCCAGCGGAAGCTGAAAGAACTGGAAGTGGCTGAAGGCGGCAAGGCCGAGCTGGAAAGACTGCAGGCTGAAGCCCAGCAGCTGCGCAAAGAGGAAAGAAGCTGGGAGCAGAAACTGGAAGAGATGCGCAAGAAAGAAAAATCCATGCCGTGGAACGTGGACACCCTGAGCAAGGACGGCTTCAGCAAGAGCATGGTCAACACCAAGCCTGAGAAAACCGAAGAGGACAGCGAGGAAGTGCGGGAACAGAAACACAAGACCTTCGTCGAGAAGTACGAGAAGCAGATCAAGCACTTCGGCATGCTGCGGAGATGGGACGACAGCCAGAAGTACCTGAGCGACAACGTGCACCTCGTGTGCGAGGAAACCGCCAACTACCTGGTCATCTGGTGCATCGATCTCGAGGTGGAAGAGAAGTGCGCCCTCATGGAACAGGTGGCCCACCAGACAATCGTGATGCAGTTCATCCTGGAACTGGCCAAGAGCCTGAAGGTGGACCCTAGAGCTTGA [서열번호 84]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 84에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 84의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 85로 제공된다:
AUGGUGGACUACAGCGUGUGGGACCACAUCGAGGUGUCCGACGACGAGGAUGAGACACACCCCAACAUCGAUACCGCCAGCCUGUUCAGAUGGCGGCACCAGGCUAGAGUGGAACGGAUGGAACAGUUCCAGAAAGAGAAAGAGGAACUGGACCGGGGCUGCCGCGAGUGCAAAAGAAAAGUGGCCGAGUGCCAGCGGAAGCUGAAAGAACUGGAAGUGGCUGAAGGCGGCAAGGCCGAGCUGGAAAGACUGCAGGCUGAAGCCCAGCAGCUGCGCAAAGAGGAAAGAAGCUGGGAGCAGAAACUGGAAGAGAUGCGCAAGAAAGAAAAAUCCAUGCCGUGGAACGUGGACACCCUGAGCAAGGACGGCUUCAGCAAGAGCAUGGUCAACACCAAGCCUGAGAAAACCGAAGAGGACAGCGAGGAAGUGCGGGAACAGAAACACAAGACCUUCGUCGAGAAGUACGAGAAGCAGAUCAAGCACUUCGGCAUGCUGCGGAGAUGGGACGACAGCCAGAAGUACCUGAGCGACAACGUGCACCUCGUGUGCGAGGAAACCGCCAACUACCUGGUCAUCUGGUGCAUCGAUCUCGAGGUGGAAGAGAAGUGCGCCCUCAUGGAACAGGUGGCCCACCAGACAAUCGUGAUGCAGUUCAUCCUGGAACUGGCCAAGAGCCUGAAGGUGGACCCUAGAGCUUGA [서열번호 85]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 85에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 선천적 신호전달 경로의 억제제는 STING의 활성을 차단하고 또한 선천적 감지 캐스케이드의 핵심인 STING-베타(진뱅크: MF360993.1; UniProtKB - A0A3G1PSE3(A0A3G1PSE3_HUMAN)), 또는 그의 동원체이다. [Wang PH, et al. A novel transcript isoform of STING that sequesters cGAMP and dominantly inhibits innate nucleic acid sensing. Nucleic Acids Res. 2018 May 4;46(8):4054-4071. doi: 10.1093/nar/gky186]. STING은 IRF3 활성화를 유도하는 dsRNA 인식의 하류의 경로에 관여된다. 상기 STING-베타의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 86으로 나타낸다:
MTWVSLLNQVGDRVSRNNFLGFPASELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDHAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEVTVGSLKTSAVPSTSTMSQEPELLISGMEKPLPLRTDFS [서열번호 86]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 86에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 STING-베타 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 87의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGACCTGGGTCTCACTCCTGAATCAGGTGGGAGATAGGGTTAGCAGGAATAACTTCTTGGGCTTCCCTGCCTCAGAGCTCCAGGCCCGGATTCGAACTTACAATCAGCATTACAACAACCTGCTACGGGGTGCAGTGAGCCAGCGGCTGTATATTCTCCTCCCATTGGACTGTGGGGTGCCTGATAACCTGAGTATGGCTGACCCCAACATTCGCTTCCTGGATAAACTGCCCCAGCAGACCGGTGACCATGCTGGCATCAAGGATCGGGTTTACAGCAACAGCATCTATGAGCTTCTGGAGAACGGGCAGCGGGCGGGCACCTGTGTCCTGGAGTACGCCACCCCCTTGCAGACTTTGTTTGCCATGTCACAATACAGTCAAGCTGGCTTTAGCCGGGAGGATAGGCTTGAGCAGGCCAAACTCTTCTGCCGGACACTTGAGGACATCCTGGCAGATGCCCCTGAGTCTCAGAACAACTGCCGCCTCATTGCCTACCAGGAACCTGCAGATGACAGCAGCTTCTCGCTGTCCCAGGAGGTTCTCCGGCACCTGCGGCAGGAGGAAAAGGAAGAGGTTACTGTGGGCAGCTTGAAGACCTCAGCGGTGCCCAGTACCTCCACGATGTCCCAAGAGCCTGAGCTCCTCATCAGTGGAATGGAAAAGCCCCTCCCTCTCCGCACGGATTTCTCT [서열번호 87]
따라서, 바람직하게는 상기 STING-베타 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 87에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 88의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGACCUGGGUCUCACUCCUGAAUCAGGUGGGAGAUAGGGUUAGCAGGAAUAACUUCUUGGGCUUCCCUGCCUCAGAGCUCCAGGCCCGGAUUCGAACUUACAAUCAGCAUUACAACAACCUGCUACGGGGUGCAGUGAGCCAGCGGCUGUAUAUUCUCCUCCCAUUGGACUGUGGGGUGCCUGAUAACCUGAGUAUGGCUGACCCCAACAUUCGCUUCCUGGAUAAACUGCCCCAGCAGACCGGUGACCAUGCUGGCAUCAAGGAUCGGGUUUACAGCAACAGCAUCUAUGAGCUUCUGGAGAACGGGCAGCGGGCGGGCACCUGUGUCCUGGAGUACGCCACCCCCUUGCAGACUUUGUUUGCCAUGUCACAAUACAGUCAAGCUGGCUUUAGCCGGGAGGAUAGGCUUGAGCAGGCCAAACUCUUCUGCCGGACACUUGAGGACAUCCUGGCAGAUGCCCCUGAGUCUCAGAACAACUGCCGCCUCAUUGCCUACCAGGAACCUGCAGAUGACAGCAGCUUCUCGCUGUCCCAGGAGGUUCUCCGGCACCUGCGGCAGGAGGAAAAGGAAGAGGUUACUGUGGGCAGCUUGAAGACCUCAGCGGUGCCCAGUACCUCCACGAUGUCCCAAGAGCCUGAGCUCCUCAUCAGUGGAAUGGAAAAGCCCCUCCCUCUCCGCACGGAUUUCUCU [서열번호 88]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 88에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 88의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 89로 제공된다:
ATGACATGGGTGTCCCTGCTGAATCAAGTGGGCGACAGAGTGTCCCGGAACAACTTCCTGGGATTCCCTGCCAGCGAACTGCAGGCCAGAATCCGGACCTACAACCAGCACTACAACAACCTGCTGAGAGGCGCCGTGTCTCAGCGGCTGTATATTCTGCTGCCTCTGGATTGCGGCGTGCCCGACAATCTGTCTATGGCCGATCCTAATATCCGGTTCCTGGACAAGCTGCCCCAGCAGACAGGCGATCACGCCGGCATTAAGGACCGGGTGTACAGCAACAGCATCTACGAGCTGCTGGAAAACGGCCAGCGAGCCGGAACATGCGTGCTGGAATATGCCACACCTCTGCAGACCCTGTTCGCCATGAGCCAGTATAGCCAGGCCGGCTTCAGCAGAGAGGACAGACTGGAACAGGCCAAGCTGTTCTGCCGGACACTGGAAGATATCCTGGCCGACGCTCCTGAGAGCCAGAACAACTGTAGACTGATCGCCTACCAAGAGCCTGCCGACGACAGCAGCTTTAGCCTGTCTCAAGAGGTGCTGCGGCACCTGAGACAAGAGGAAAAAGAGGAAGTCACCGTCGGCAGCCTGAAAACCTCTGCCGTGCCTAGCACCAGCACCATGAGTCAAGAACCTGAGCTGCTGATCTCCGGCATGGAAAAGCCCCTGCCTCTGAGAACCGACTTCAGCTGA [서열번호 89]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 89에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 89의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 90으로 제공된다:
AUGACAUGGGUGUCCCUGCUGAAUCAAGUGGGCGACAGAGUGUCCCGGAACAACUUCCUGGGAUUCCCUGCCAGCGAACUGCAGGCCAGAAUCCGGACCUACAACCAGCACUACAACAACCUGCUGAGAGGCGCCGUGUCUCAGCGGCUGUAUAUUCUGCUGCCUCUGGAUUGCGGCGUGCCCGACAAUCUGUCUAUGGCCGAUCCUAAUAUCCGGUUCCUGGACAAGCUGCCCCAGCAGACAGGCGAUCACGCCGGCAUUAAGGACCGGGUGUACAGCAACAGCAUCUACGAGCUGCUGGAAAACGGCCAGCGAGCCGGAACAUGCGUGCUGGAAUAUGCCACACCUCUGCAGACCCUGUUCGCCAUGAGCCAGUAUAGCCAGGCCGGCUUCAGCAGAGAGGACAGACUGGAACAGGCCAAGCUGUUCUGCCGGACACUGGAAGAUAUCCUGGCCGACGCUCCUGAGAGCCAGAACAACUGUAGACUGAUCGCCUACCAAGAGCCUGCCGACGACAGCAGCUUUAGCCUGUCUCAAGAGGUGCUGCGGCACCUGAGACAAGAGGAAAAAGAGGAAGUCACCGUCGGCAGCCUGAAAACCUCUGCCGUGCCUAGCACCAGCACCAUGAGUCAAGAACCUGAGCUGCUGAUCUCCGGCAUGGAAAAGCCCCUGCCUCUGAGAACCGACUUCAGCUGA [서열번호 90]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 90에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 선천적 신호전달 경로의 억제제는 IFN-베타 전사의 TLR3 유도를 억제하는 절단된 또는 우성 음성 작용 형태인 A20 또는 TNFAIP3_HUMAN(NCBI 참조 서열: NM_006290.4; UniProtKB - P21580(TNAP3_HUMAN)), 또는 그의 동원체이다. [Saitoh T, et al. A20 is a negative regulator of IFN regulatory factor 3 signaling. J Immunol. 2005 Feb 1;174(3):1507-12. doi:10.4049/jimmunol.174.3.1507]. 상기 A20 또는 TNFAIP3_HUMAN의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 91로 나타낸다:
AQNPMEPSVPQLSLMDVKCETPNCPFFMSVNTQPLCHECSERRQKNQNKLPKLNSKPGPEGLPGMALGASRGEAYEPLAWNPEESTGGPHSAPPTAPSPFLFSETTAMKCRSPGCPFTLNVQHNGFCERCHNARQLHASHAPDHTRHLDPGKCQACLQDVTRTFNGICSTCFKRTTAEASSSLSTSLPPSCHQRSKSDPSRLVRSPSPHSCHRAGNDAPAGCLSQAARTPGDRTGTSKCRKAGCVYFGTPENKGFCTLCFIEYRENKHFAAASGKVSPTASRFQNTIPCLGRECGTLGSTMFEGYCQKCFIEAQNQRFHEAKRTEEQLRSSQRRDVPRTTQSTSRPKCARASCKNILACRSEELCMECQHPNQRMGPGAHRGEPAPEDPPKQRCRAPACDHFGNAKC [서열번호 91]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 91에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 절단된 또는 우성 음성 작용 형태 폴리펩티드인 A20(369-775) 또는 TNFAIP3_HUMAN은 다음과 같은 서열번호 92의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
GCCCAGAATCCCATGGAACCTTCCGTGCCCCAGCTTTCTCTCATGGATGTAAAATGTGAAACGCCCAACTGCCCCTTCTTCATGTCTGTGAACACCCAGCCTTTATGCCATGAGTGCTCAGAGAGGCGGCAAAAGAATCAAAACAAACTCCCAAAGCTGAACTCCAAGCCGGGCCCTGAGGGGCTCCCTGGCATGGCGCTCGGGGCCTCTCGGGGAGAAGCCTATGAGCCCTTGGCGTGGAACCCTGAGGAGTCCACTGGGGGGCCTCATTCGGCCCCACCGACAGCACCCAGCCCTTTTCTGTTCAGTGAGACCACTGCCATGAAGTGCAGGAGCCCCGGCTGCCCCTTCACACTGAATGTGCAGCACAACGGATTTTGTGAACGTTGCCACAACGCCCGGCAACTTCACGCCAGCCACGCCCCAGACCACACAAGGCACTTGGATCCCGGGAAGTGCCAAGCCTGCCTCCAGGATGTTACCAGGACATTTAATGGGATCTGCAGTACTTGCTTCAAAAGGACTACAGCAGAGGCCTCCTCCAGCCTCAGCACCAGCCTCCCTCCTTCCTGTCACCAGCGTTCCAAGTCAGATCCCTCGCGGCTCGTCCGGAGCCCCTCCCCGCATTCTTGCCACAGAGCTGGAAACGACGCCCCTGCTGGCTGCCTGTCTCAAGCTGCACGGACTCCTGGGGACAGGACGGGGACGAGCAAGTGCAGAAAAGCCGGCTGCGTGTATTTTGGGACTCCAGAAAACAAGGGCTTTTGCACACTGTGTTTCATCGAGTACAGAGAAAACAAACATTTTGCTGCTGCCTCAGGGAAAGTCAGTCCCACAGCGTCCAGGTTCCAGAACACCATTCCGTGCCTGGGGAGGGAATGCGGCACCCTTGGAAGCACCATGTTTGAAGGATACTGCCAGAAGTGTTTCATTGAAGCTCAGAATCAGAGATTTCATGAGGCCAAAAGGACAGAAGAGCAACTGAGATCGAGCCAGCGCAGAGATGTGCCTCGAACCACACAAAGCACCTCAAGGCCCAAGTGCGCCCGGGCCTCCTGCAAGAACATCCTGGCCTGCCGCAGCGAGGAGCTCTGCATGGAGTGTCAGCATCCCAACCAGAGGATGGGCCCTGGGGCCCACCGGGGTGAGCCTGCCCCCGAAGACCCCCCCAAGCAGCGTTGCCGGGCCCCCGCCTGTGATCATTTTGGCAATGCCAAGTGC [서열번호 92]
따라서, 바람직하게는 절단된 또는 우성 음성 작용 형태 폴리펩티드인 A20 또는 TNFAIP3_HUMAN은 실질적으로 서열번호 92에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 93의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
GCCCAGAAUCCCAUGGAACCUUCCGUGCCCCAGCUUUCUCUCAUGGAUGUAAAAUGUGAAACGCCCAACUGCCCCUUCUUCAUGUCUGUGAACACCCAGCCUUUAUGCCAUGAGUGCUCAGAGAGGCGGCAAAAGAAUCAAAACAAACUCCCAAAGCUGAACUCCAAGCCGGGCCCUGAGGGGCUCCCUGGCAUGGCGCUCGGGGCCUCUCGGGGAGAAGCCUAUGAGCCCUUGGCGUGGAACCCUGAGGAGUCCACUGGGGGGCCUCAUUCGGCCCCACCGACAGCACCCAGCCCUUUUCUGUUCAGUGAGACCACUGCCAUGAAGUGCAGGAGCCCCGGCUGCCCCUUCACACUGAAUGUGCAGCACAACGGAUUUUGUGAACGUUGCCACAACGCCCGGCAACUUCACGCCAGCCACGCCCCAGACCACACAAGGCACUUGGAUCCCGGGAAGUGCCAAGCCUGCCUCCAGGAUGUUACCAGGACAUUUAAUGGGAUCUGCAGUACUUGCUUCAAAAGGACUACAGCAGAGGCCUCCUCCAGCCUCAGCACCAGCCUCCCUCCUUCCUGUCACCAGCGUUCCAAGUCAGAUCCCUCGCGGCUCGUCCGGAGCCCCUCCCCGCAUUCUUGCCACAGAGCUGGAAACGACGCCCCUGCUGGCUGCCUGUCUCAAGCUGCACGGACUCCUGGGGACAGGACGGGGACGAGCAAGUGCAGAAAAGCCGGCUGCGUGUAUUUUGGGACUCCAGAAAACAAGGGCUUUUGCACACUGUGUUUCAUCGAGUACAGAGAAAACAAACAUUUUGCUGCUGCCUCAGGGAAAGUCAGUCCCACAGCGUCCAGGUUCCAGAACACCAUUCCGUGCCUGGGGAGGGAAUGCGGCACCCUUGGAAGCACCAUGUUUGAAGGAUACUGCCAGAAGUGUUUCAUUGAAGCUCAGAAUCAGAGAUUUCAUGAGGCCAAAAGGACAGAAGAGCAACUGAGAUCGAGCCAGCGCAGAGAUGUGCCUCGAACCACACAAAGCACCUCAAGGCCCAAGUGCGCCCGGGCCUCCUGCAAGAACAUCCUGGCCUGCCGCAGCGAGGAGCUCUGCAUGGAGUGUCAGCAUCCCAACCAGAGGAUGGGCCCUGGGGCCCACCGGGGUGAGCCUGCCCCCGAAGACCCCCCCAAGCAGCGUUGCCGGGCCCCCGCCUGUGAUCAUUUUGGCAAUGCCAAGUGC [서열번호 93]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 93에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 91의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 94로 제공된다:
ATGGCCCAGAATCCTATGGAACCTAGCGTGCCCCAGCTGAGCCTGATGGACGTGAAGTGCGAAACCCCTAACTGCCCCTTCTTCATGTCCGTGAACACCCAGCCTCTGTGCCACGAGTGTAGCGAGCGGAGACAGAAGAACCAGAACAAGCTGCCCAAGCTGAACAGCAAGCCCGGACCTGAAGGACTGCCTGGAATGGCTCTGGGAGCTTCTAGAGGCGAGGCCTATGAACCCCTGGCCTGGAATCCTGAGGAAAGCACAGGCGGACCTCACAGCGCTCCTCCAACAGCACCTTCTCCATTTCTGTTCAGCGAGACAACCGCCATGAAGTGCAGAAGCCCTGGCTGCCCTTTCACACTGAACGTGCAGCACAACGGCTTTTGCGAGAGATGCCACAACGCCAGACAGCTGCACGCTTCTCACGCCCCTGATCACACCAGACACCTGGATCCTGGAAAGTGCCAGGCCTGCCTGCAGGATGTGACCAGAACCTTCAACGGCATCTGCAGCACCTGTTTCAAGCGGACAACAGCCGAGGCCAGCAGCAGCCTGTCTACATCTCTGCCTCCAAGCTGCCACCAGCGGAGCAAGAGCGATCCTTCTAGACTTGTGCGGAGCCCCTCTCCTCACTCCTGTCACAGAGCCGGAAATGATGCCCCTGCCGGATGTCTGTCTCAGGCCGCTAGAACACCTGGCGATAGAACCGGCACCAGCAAGTGTAGAAAGGCCGGCTGCGTGTACTTCGGCACCCCTGAGAACAAGGGATTCTGCACCCTGTGCTTCATCGAGTACAGAGAGAACAAGCACTTCGCCGCTGCCTCCGGAAAGGTGTCACCTACCGCTAGCCGGTTCCAGAACACAATCCCTTGCCTGGGCAGAGAGTGTGGCACACTGGGCAGCACAATGTTCGAGGGCTACTGCCAGAAGTGCTTTATCGAGGCCCAGAACCAGCGGTTCCACGAGGCCAAGAGAACCGAGGAACAGCTGAGAAGCAGCCAGAGAAGGGACGTGCCCAGAACAACCCAGAGCACCAGCAGACCTAAGTGCGCCAGAGCCAGCTGCAAGAACATCCTGGCCTGTCGGAGCGAGGAACTGTGCATGGAATGCCAGCATCCTAACCAGAGAATGGGCCCTGGCGCTCACAGAGGCGAACCTGCTCCAGAAGATCCTCCTAAGCAGCGGTGTAGAGCCCCTGCCTGTGACCACTTTGGCAACGCCAAGTGCTGA [서열번호 94]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 94에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 94의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 95로 제공된다:
AUGGCCCAGAAUCCUAUGGAACCUAGCGUGCCCCAGCUGAGCCUGAUGGACGUGAAGUGCGAAACCCCUAACUGCCCCUUCUUCAUGUCCGUGAACACCCAGCCUCUGUGCCACGAGUGUAGCGAGCGGAGACAGAAGAACCAGAACAAGCUGCCCAAGCUGAACAGCAAGCCCGGACCUGAAGGACUGCCUGGAAUGGCUCUGGGAGCUUCUAGAGGCGAGGCCUAUGAACCCCUGGCCUGGAAUCCUGAGGAAAGCACAGGCGGACCUCACAGCGCUCCUCCAACAGCACCUUCUCCAUUUCUGUUCAGCGAGACAACCGCCAUGAAGUGCAGAAGCCCUGGCUGCCCUUUCACACUGAACGUGCAGCACAACGGCUUUUGCGAGAGAUGCCACAACGCCAGACAGCUGCACGCUUCUCACGCCCCUGAUCACACCAGACACCUGGAUCCUGGAAAGUGCCAGGCCUGCCUGCAGGAUGUGACCAGAACCUUCAACGGCAUCUGCAGCACCUGUUUCAAGCGGACAACAGCCGAGGCCAGCAGCAGCCUGUCUACAUCUCUGCCUCCAAGCUGCCACCAGCGGAGCAAGAGCGAUCCUUCUAGACUUGUGCGGAGCCCCUCUCCUCACUCCUGUCACAGAGCCGGAAAUGAUGCCCCUGCCGGAUGUCUGUCUCAGGCCGCUAGAACACCUGGCGAUAGAACCGGCACCAGCAAGUGUAGAAAGGCCGGCUGCGUGUACUUCGGCACCCCUGAGAACAAGGGAUUCUGCACCCUGUGCUUCAUCGAGUACAGAGAGAACAAGCACUUCGCCGCUGCCUCCGGAAAGGUGUCACCUACCGCUAGCCGGUUCCAGAACACAAUCCCUUGCCUGGGCAGAGAGUGUGGCACACUGGGCAGCACAAUGUUCGAGGGCUACUGCCAGAAGUGCUUUAUCGAGGCCCAGAACCAGCGGUUCCACGAGGCCAAGAGAACCGAGGAACAGCUGAGAAGCAGCCAGAGAAGGGACGUGCCCAGAACAACCCAGAGCACCAGCAGACCUAAGUGCGCCAGAGCCAGCUGCAAGAACAUCCUGGCCUGUCGGAGCGAGGAACUGUGCAUGGAAUGCCAGCAUCCUAACCAGAGAAUGGGCCCUGGCGCUCACAGAGGCGAACCUGCUCCAGAAGAUCCUCCUAAGCAGCGGUGUAGAGCCCCUGCCUGUGACCACUUUGGCAACGCCAAGUGCUGA [서열번호 95]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 95에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
다른 구현예에서, 선천적 신호전달 경로의 억제제, 그의 절단된 또는 우성 음성 작용 형태는 NF-kB 활성화를 방지하는 A20의 더 작은 단편(606-790), NCBI 참조 서열: NM_006290.4; UniProtKB - P21580(TNAP3_HUMAN), 또는 그의 동원체이다. 상기 A20의 더 작은 단편의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 96으로 나타낸다:
KCRKAGCVYFGTPENKGFCTLCFIEYRENKHFAAASGKVSPTASRFQNTIPCLGRECGTLGSTMFEGYCQKCFIEAQNQRFHEAKRTEEQLRSSQRRDVPRTTQSTSRPKCARASCKNILACRSEELCMECQHPNQRMGPGAHRGEPAPEDPPKQRCRAPACDHFGNAKCNGYCNECFQFKQMYG [서열번호 96]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 96에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 A20의 더 작은 단편 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 97의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
AAGTGCAGAAAAGCCGGCTGCGTGTATTTTGGGACTCCAGAAAACAAGGGCTTTTGCACACTGTGTTTCATCGAGTACAGAGAAAACAAACATTTTGCTGCTGCCTCAGGGAAAGTCAGTCCCACAGCGTCCAGGTTCCAGAACACCATTCCGTGCCTGGGGAGGGAATGCGGCACCCTTGGAAGCACCATGTTTGAAGGATACTGCCAGAAGTGTTTCATTGAAGCTCAGAATCAGAGATTTCATGAGGCCAAAAGGACAGAAGAGCAACTGAGATCGAGCCAGCGCAGAGATGTGCCTCGAACCACACAAAGCACCTCAAGGCCCAAGTGCGCCCGGGCCTCCTGCAAGAACATCCTGGCCTGCCGCAGCGAGGAGCTCTGCATGGAGTGTCAGCATCCCAACCAGAGGATGGGCCCTGGGGCCCACCGGGGTGAGCCTGCCCCCGAAGACCCCCCCAAGCAGCGTTGCCGGGCCCCCGCCTGTGATCATTTTGGCAATGCCAAGTGCAACGGCTACTGCAACGAATGCTTTCAGTTCAAGCAGATGTATGGC [서열번호 97]
따라서, 바람직하게는 상기 A20의 더 작은 단편 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 97에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 98의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AAGUGCAGAAAAGCCGGCUGCGUGUAUUUUGGGACUCCAGAAAACAAGGGCUUUUGCACACUGUGUUUCAUCGAGUACAGAGAAAACAAACAUUUUGCUGCUGCCUCAGGGAAAGUCAGUCCCACAGCGUCCAGGUUCCAGAACACCAUUCCGUGCCUGGGGAGGGAAUGCGGCACCCUUGGAAGCACCAUGUUUGAAGGAUACUGCCAGAAGUGUUUCAUUGAAGCUCAGAAUCAGAGAUUUCAUGAGGCCAAAAGGACAGAAGAGCAACUGAGAUCGAGCCAGCGCAGAGAUGUGCCUCGAACCACACAAAGCACCUCAAGGCCCAAGUGCGCCCGGGCCUCCUGCAAGAACAUCCUGGCCUGCCGCAGCGAGGAGCUCUGCAUGGAGUGUCAGCAUCCCAACCAGAGGAUGGGCCCUGGGGCCCACCGGGGUGAGCCUGCCCCCGAAGACCCCCCCAAGCAGCGUUGCCGGGCCCCCGCCUGUGAUCAUUUUGGCAAUGCCAAGUGCAACGGCUACUGCAACGAAUGCUUUCAGUUCAAGCAGAUGUAUGGC [서열번호 98]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 98에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 96의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 99로 제공된다:
ATGAAGTGCAGAAAGGCCGGCTGCGTGTACTTCGGCACCCCTGAGAACAAGGGCTTCTGCACCCTGTGCTTCATCGAGTACAGAGAGAACAAGCACTTCGCTGCCGCCAGCGGAAAGGTGTCACCTACCGCCAGCAGATTCCAGAACACAATCCCCTGCCTGGGCAGAGAGTGTGGCACACTGGGCAGCACAATGTTCGAGGGCTACTGCCAGAAGTGCTTTATCGAGGCCCAGAACCAGCGGTTCCACGAGGCCAAGAGAACCGAGGAACAGCTGAGAAGCAGCCAGAGAAGGGACGTGCCCAGAACAACCCAGAGCACCAGCAGACCTAAGTGCGCCAGAGCCAGCTGCAAGAACATCCTGGCCTGCAGATCCGAGGAACTGTGCATGGAATGCCAGCATCCTAACCAGAGAATGGGCCCTGGCGCTCACAGAGGCGAACCTGCTCCAGAAGATCCTCCTAAGCAGCGGTGTAGAGCCCCAGCCTGTGACCACTTTGGCAACGCCAAGTGCAACGGCTACTGCAACGAGTGCTTCCAGTTCAAGCAGATGTACGGCTGA [서열번호 99]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 99에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 99의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 100으로 제공된다:
AUGAAGUGCAGAAAGGCCGGCUGCGUGUACUUCGGCACCCCUGAGAACAAGGGCUUCUGCACCCUGUGCUUCAUCGAGUACAGAGAGAACAAGCACUUCGCUGCCGCCAGCGGAAAGGUGUCACCUACCGCCAGCAGAUUCCAGAACACAAUCCCCUGCCUGGGCAGAGAGUGUGGCACACUGGGCAGCACAAUGUUCGAGGGCUACUGCCAGAAGUGCUUUAUCGAGGCCCAGAACCAGCGGUUCCACGAGGCCAAGAGAACCGAGGAACAGCUGAGAAGCAGCCAGAGAAGGGACGUGCCCAGAACAACCCAGAGCACCAGCAGACCUAAGUGCGCCAGAGCCAGCUGCAAGAACAUCCUGGCCUGCAGAUCCGAGGAACUGUGCAUGGAAUGCCAGCAUCCUAACCAGAGAAUGGGCCCUGGCGCUCACAGAGGCGAACCUGCUCCAGAAGAUCCUCCUAAGCAGCGGUGUAGAGCCCCAGCCUGUGACCACUUUGGCAACGCCAAGUGCAACGGCUACUGCAACGAGUGCUUCCAGUUCAAGCAGAUGUACGGCUGA [서열번호 100]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 100에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
다른 구현예에서, 선천적 신호전달 경로의 억제제/우성 음성 이펙터(effector)는 MFN2 완전 폴리펩티드(MFN2(1-757)), 또는 그의 절단된 버전(NCBI 참조 서열: NM_001127660.2; UniProtKB - O95140(MFN2_HUMAN)), 또는 그의 동원체이다. [Yasukawa K, Oshiumi H, Takeda M, Ishihara N, Yanagi Y, Seya T, Kawabata S, Koshiba T. Mitofusin 2 inhibits mitochondrial antiviral signaling. Sci Signal. 2009 Aug 18;2(84):ra47. doi: 10.1126/scisignal.2000287. PMID: 19690333).
상기MFN2 폴리펩티드(MFN2(369-598))의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 242로 나타낸다:
EAVRLIMDSLHMAAREQQVYCEEMREERQDRLKFIDKQLELLAQDYKLRIKQITEEVERQVSTAMAEEIRRLSVLVDDYQMDFHPSPVVLKVYKNELHRHIEEGLGRNMSDRCSTAITNSLQTMQQDMIDGLKPLLPVSVRSQIDMLVPRQCFSLNYDLNCDKLCADFQEDIEFHFSLGWTMLVNRFLGPKNSRRALMGYNDQVQRPIPLTPANPSMPPLPQGSLTQEE [서열번호 242]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 242에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 MFN2 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 243의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
GAGGCGGTTCGACTCATCATGGACTCCCTGCACATGGCGGCTCGGGAGCAGCAGGTTTACTGCGAGGAAATGCGTGAAGAGCGGCAAGACCGACTGAAATTTATTGACAAACAGCTGGAGCTCTTGGCTCAAGACTATAAGCTGCGAATTAAGCAGATTACGGAGGAAGTGGAGAGGCAGGTGTCGACTGCAATGGCCGAGGAGATCAGGCGCCTCTCTGTACTGGTGGACGATTACCAGATGGACTTCCACCCTTCTCCAGTAGTCCTCAAGGTTTATAAGAATGAGCTGCACCGCCACATAGAGGAAGGACTGGGTCGAAACATGTCTGACCGCTGCTCCACGGCCATCACCAACTCCCTGCAGACCATGCAGCAGGACATGATAGATGGCTTGAAACCCCTCCTTCCTGTGTCTGTGCGGAGTCAGATAGACATGCTGGTCCCACGCCAGTGCTTCTCCCTCAACTATGACCTAAACTGTGACAAGCTGTGTGCTGACTTCCAGGAAGACATTGAGTTCCATTTCTCTCTCGGATGGACCATGCTGGTGAATAGGTTCCTGGGCCCCAAGAACAGCCGTCGGGCCTTGATGGGCTACAATGACCAGGTCCAGCGTCCCATCCCTCTGACGCCAGCCAACCCCAGCATGCCCCCACTGCCACAGGGCTCGCTCACCCAGGAGGAG [서열번호 243]
따라서, 바람직하게는 상기 MFN2 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 243에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 244의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
GAGGCGGUUCGACUCAUCAUGGACUCCCUGCACAUGGCGGCUCGGGAGCAGCAGGUUUACUGCGAGGAAAUGCGUGAAGAGCGGCAAGACCGACUGAAAUUUAUUGACAAACAGCUGGAGCUCUUGGCUCAAGACUAUAAGCUGCGAAUUAAGCAGAUUACGGAGGAAGUGGAGAGGCAGGUGUCGACUGCAAUGGCCGAGGAGAUCAGGCGCCUCUCUGUACUGGUGGACGAUUACCAGAUGGACUUCCACCCUUCUCCAGUAGUCCUCAAGGUUUAUAAGAAUGAGCUGCACCGCCACAUAGAGGAAGGACUGGGUCGAAACAUGUCUGACCGCUGCUCCACGGCCAUCACCAACUCCCUGCAGACCAUGCAGCAGGACAUGAUAGAUGGCUUGAAACCCCUCCUUCCUGUGUCUGUGCGGAGUCAGAUAGACAUGCUGGUCCCACGCCAGUGCUUCUCCCUCAACUAUGACCUAAACUGUGACAAGCUGUGUGCUGACUUCCAGGAAGACAUUGAGUUCCAUUUCUCUCUCGGAUGGACCAUGCUGGUGAAUAGGUUCCUGGGCCCCAAGAACAGCCGUCGGGCCUUGAUGGGCUACAAUGACCAGGUCCAGCGUCCCAUCCCUCUGACGCCAGCCAACCCCAGCAUGCCCCCACUGCCACAGGGCUCGCUCACCCAGGAGGAG [서열번호 244]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 244에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 242의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 245로 제공된다:
ATGGAGGCCGTCAGACTGATCATGGACAGCCTGCATATGGCCGCCAGAGAGCAGCAGGTCTACTGCGAGGAAATGCGGGAAGAGAGACAGGACCGGCTGAAGTTCATCGACAAGCAGCTGGAACTGCTGGCCCAGGACTACAAGCTGCGGATCAAGCAGATCACCGAAGAGGTGGAAAGACAGGTGTCCACCGCCATGGCCGAGGAAATCAGACGACTGAGCGTGCTGGTGGACGACTACCAGATGGACTTTCACCCCTCTCCAGTGGTGCTGAAGGTGTACAAGAACGAGCTGCACCGGCACATCGAGGAAGGCCTGGGCAGAAACATGAGCGACAGATGCAGCACCGCCATCACCAATAGCCTGCAGACCATGCAGCAGGACATGATCGACGGCCTGAAACCTCTGCTGCCTGTGTCCGTCAGATCCCAGATCGACATGCTGGTGCCCAGACAGTGCTTCAGCCTGAACTACGACCTGAACTGCGACAAGCTGTGCGCCGACTTCCAAGAGGACATCGAGTTCCACTTCAGCCTCGGCTGGACAATGCTGGTCAACAGATTTCTGGGCCCCAAGAACAGCAGACGGGCCCTGATGGGCTACAACGATCAGGTGCAGAGGCCCATTCCTCTGACACCCGCCAATCCTAGCATGCCTCCACTGCCTCAGGGCAGCCTGACACAAGAAGAATGA [서열번호 245]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 245에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 245의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 246으로 제공된다:
AUGGAGGCCGUCAGACUGAUCAUGGACAGCCUGCAUAUGGCCGCCAGAGAGCAGCAGGUCUACUGCGAGGAAAUGCGGGAAGAGAGACAGGACCGGCUGAAGUUCAUCGACAAGCAGCUGGAACUGCUGGCCCAGGACUACAAGCUGCGGAUCAAGCAGAUCACCGAAGAGGUGGAAAGACAGGUGUCCACCGCCAUGGCCGAGGAAAUCAGACGACUGAGCGUGCUGGUGGACGACUACCAGAUGGACUUUCACCCCUCUCCAGUGGUGCUGAAGGUGUACAAGAACGAGCUGCACCGGCACAUCGAGGAAGGCCUGGGCAGAAACAUGAGCGACAGAUGCAGCACCGCCAUCACCAAUAGCCUGCAGACCAUGCAGCAGGACAUGAUCGACGGCCUGAAACCUCUGCUGCCUGUGUCCGUCAGAUCCCAGAUCGACAUGCUGGUGCCCAGACAGUGCUUCAGCCUGAACUACGACCUGAACUGCGACAAGCUGUGCGCCGACUUCCAAGAGGACAUCGAGUUCCACUUCAGCCUCGGCUGGACAAUGCUGGUCAACAGAUUUCUGGGCCCCAAGAACAGCAGACGGGCCCUGAUGGGCUACAACGAUCAGGUGCAGAGGCCCAUUCCUCUGACACCCGCCAAUCCUAGCAUGCCUCCACUGCCUCAGGGCAGCCUGACACAAGAAGAAUGA [서열번호 246]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 246에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
상기 절단된 MFN2(MFN2(369-490))의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 101로 나타낸다:
EAVRLIMDSLHMAAREQQVYCEEMREERQDRLKFIDKQLELLAQDYKLRIKQITEEVERQVSTAMAEEIRRLSVLVDDYQMDFHPSPVVLKVYKNELHRHIEEGLGRNMSDRCSTAITNSLQTMQQDMIDG [서열번호 101]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 101에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 절단된 MFN2 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 102의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
GAGGCGGTTCGACTCATCATGGACTCCCTGCACATGGCGGCTCGGGAGCAGCAGGTTTACTGCGAGGAAATGCGTGAAGAGCGGCAAGACCGACTGAAATTTATTGACAAACAGCTGGAGCTCTTGGCTCAAGACTATAAGCTGCGAATTAAGCAGATTACGGAGGAAGTGGAGAGGCAGGTGTCGACTGCAATGGCCGAGGAGATCAGGCGCCTCTCTGTACTGGTGGACGATTACCAGATGGACTTCCACCCTTCTCCAGTAGTCCTCAAGGTTTATAAGAATGAGCTGCACCGCCACATAGAGGAAGGACTGGGTCGAAACATGTCTGACCGCTGCTCCACGGCCATCACCAACTCCCTGCAGACCATGCAGCAGGACATGATAGATGGC [서열번호 102]
따라서, 바람직하게는 상기 절단된 MFN2 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 102에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 103의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
GAGGCGGUUCGACUCAUCAUGGACUCCCUGCACAUGGCGGCUCGGGAGCAGCAGGUUUACUGCGAGGAAAUGCGUGAAGAGCGGCAAGACCGACUGAAAUUUAUUGACAAACAGCUGGAGCUCUUGGCUCAAGACUAUAAGCUGCGAAUUAAGCAGAUUACGGAGGAAGUGGAGAGGCAGGUGUCGACUGCAAUGGCCGAGGAGAUCAGGCGCCUCUCUGUACUGGUGGACGAUUACCAGAUGGACUUCCACCCUUCUCCAGUAGUCCUCAAGGUUUAUAAGAAUGAGCUGCACCGCCACAUAGAGGAAGGACUGGGUCGAAACAUGUCUGACCGCUGCUCCACGGCCAUCACCAACUCCCUGCAGACCAUGCAGCAGGACAUGAUAGAUGGC [서열번호 103]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 103에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 101의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 104로 제공된다:
ATGGAAGCCGTGCGGCTGATCATGGACAGCCTGCATATGGCCGCCAGAGAGCAGCAGGTCTACTGCGAGGAAATGCGGGAAGAGAGACAGGACCGGCTGAAGTTCATCGACAAGCAGCTGGAACTGCTGGCCCAGGACTACAAGCTGCGGATCAAGCAGATCACCGAAGAGGTGGAAAGACAGGTGTCCACCGCCATGGCCGAGGAAATCAGACGACTGAGCGTGCTGGTGGACGACTACCAGATGGACTTTCACCCCTCTCCAGTGGTGCTGAAGGTGTACAAGAACGAGCTGCACCGGCACATCGAGGAAGGCCTGGGCAGAAACATGAGCGACAGATGCAGCACCGCCATCACCAATAGCCTGCAGACCATGCAGCAGGACATGATCGACGGCTGA [서열번호 104]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 104에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 104의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 105로 제공된다:
AUGGAAGCCGUGCGGCUGAUCAUGGACAGCCUGCAUAUGGCCGCCAGAGAGCAGCAGGUCUACUGCGAGGAAAUGCGGGAAGAGAGACAGGACCGGCUGAAGUUCAUCGACAAGCAGCUGGAACUGCUGGCCCAGGACUACAAGCUGCGGAUCAAGCAGAUCACCGAAGAGGUGGAAAGACAGGUGUCCACCGCCAUGGCCGAGGAAAUCAGACGACUGAGCGUGCUGGUGGACGACUACCAGAUGGACUUUCACCCCUCUCCAGUGGUGCUGAAGGUGUACAAGAACGAGCUGCACCGGCACAUCGAGGAAGGCCUGGGCAGAAACAUGAGCGACAGAUGCAGCACCGCCAUCACCAAUAGCCUGCAGACCAUGCAGCAGGACAUGAUCGACGGCUGA [서열번호 105]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 105에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
다른 구현예에서, 서열번호 101의 MFN2 우성 음성 작용 형태(NCBI 참조 서열: NM_001127660.2; UniProtKB - O95140(MFN2_HUMAN)), 또는 그의 동원체는 이것을 서열번호 106의 아미노산 잔기 400-480 또는 그의 단편 또는 변이체로 줄임으로써 돌연변이될 수 있다.
RLKFIDKQLELLAQDYKLRIKQITEEVERQVSTAMAEEIRRLSVLVDDYQMDFHPSPVVLKVYKNELHRHIEEGLGRNMSD [서열번호 106]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 106에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 절단된 MFN2 폴리펩티드(MFN2(400-480))는 다음과 같은 서열번호 107의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
CGACTGAAATTTATTGACAAACAGCTGGAGCTCTTGGCTCAAGACTATAAGCTGCGAATTAAGCAGATTACGGAGGAAGTGGAGAGGCAGGTGTCGACTGCAATGGCCGAGGAGATCAGGCGCCTCTCTGTACTGGTGGACGATTACCAGATGGACTTCCACCCTTCTCCAGTAGTCCTCAAGGTTTATAAGAATGAGCTGCACCGCCACATAGAGGAAGGACTGGGTCGAAACATGTCTGAC [서열번호 107]
따라서, 바람직하게는 상기 절단된 MFN2 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 107에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 108의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
CGACUGAAAUUUAUUGACAAACAGCUGGAGCUCUUGGCUCAAGACUAUAAGCUGCGAAUUAAGCAGAUUACGGAGGAAGUGGAGAGGCAGGUGUCGACUGCAAUGGCCGAGGAGAUCAGGCGCCUCUCUGUACUGGUGGACGAUUACCAGAUGGACUUCCACCCUUCUCCAGUAGUCCUCAAGGUUUAUAAGAAUGAGCUGCACCGCCACAUAGAGGAAGGACUGGGUCGAAACAUGUCUGAC [서열번호 108]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 108에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 106의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 109로 제공된다:
ATGCGGCTGAAGTTCATCGACAAGCAGCTGGAACTGCTGGCCCAGGACTACAAGCTGCGGATCAAGCAGATCACCGAAGAGGTGGAAAGACAGGTGTCCACCGCCATGGCCGAGGAAATCAGACGACTGAGCGTGCTGGTGGACGACTACCAGATGGACTTTCACCCCTCTCCAGTGGTGCTGAAGGTGTACAAGAACGAGCTGCACCGGCACATCGAGGAAGGCCTGGGCAGAAACATGAGCGACTGA [서열번호 109]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 109에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 109의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 110으로 제공된다:
AUGCGGCUGAAGUUCAUCGACAAGCAGCUGGAACUGCUGGCCCAGGACUACAAGCUGCGGAUCAAGCAGAUCACCGAAGAGGUGGAAAGACAGGUGUCCACCGCCAUGGCCGAGGAAAUCAGACGACUGAGCGUGCUGGUGGACGACUACCAGAUGGACUUUCACCCCUCUCCAGUGGUGCUGAAGGUGUACAAGAACGAGCUGCACCGGCACAUCGAGGAAGGCCUGGGCAGAAACAUGAGCGACUGA [서열번호 110]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 110에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 may be FAF1 폴리펩티드(접근 번호 - NCBI 참조 서열: NM_007051.3; UniProtKB - Q9UNN5(FAF1_HUMAN)), 또는 그의 절단된 버전 또는 동원체일 수 있다. FAF1은 핵의로의 인터페론 조절 인자 3의 전위(translocation)를 억제하고, IFNβ 생산을 감소시킨다. [Song S, Lee J-J, Kim H-J, Lee J-Y et al. Fas-Associated Factor 1 Negatively Regulates the Antiviral Immune Response by Inhibiting Translocation of Interferon Regulatory Factor 3 to the Nucleus. 2016 Jan 25;36(7):1136-51. doi: 10.1128/ MCB.00744-15). FAF1의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 146으로 나타낸다:
MASNMDREMILADFQACTGIENIDEAITLLEQNNWDLVAAINGVIPQENGILQSEYGGETIPGPAFNPASHPASAPTSSSSSAFRPVMPSRQIVERQPRMLDFRVEYRDRNVDVVLEDTCTVGEIKQILENELQIPVSKMLLKGWKTGDVEDSTVLKSLHLPKNNSLYVLTPDLPPPSSSSHAGALQESLNQNFMLIITHREVQREYNLNFSGSSTIQEVKRNVYDLTSIPVRHQLWEGWPTSATDDSMCLAESGLSYPCHRLTVGRRSSPAQTREQSEEQITDVHMVSDSDGDDFEDATEFGVDDGEVFGMASSALRKSPMMPENAENEGDALLQFTAEFSSRYGDCHPVFFIGSLEAAFQEAFYVKARDRKLLAIYLHHDESVLTNVFCSQMLCAESIVSYLSQNFITWAWDLTKDSNRARFLTMCNRHFGSVVAQTIRTQKTDQFPLFLIIMGKRSSNEVLNVIQGNTTVDELMMRLMAAMEIFTAQQQEDIKDEDEREARENVKREQDEAYRLSLEADRAKREAHEREMAEQFRLEQIRKEQEEEREAIRLSLEQALPPEPKEENAEPVSKLRIRTPSGEFLERRFLASNKLQIVFDFVASKGFPWDEYKLLSTFPRRDVTQLDPNKSLLEVKLFPQETLFLEAKE [서열번호 146]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 146에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 FAF1 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 147의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGCGTCCAACATGGACCGGGAGATGATCCTGGCGGATTTTCAGGCATGTACTGGCATTGAAAACATTGACGAAGCTATTACATTGCTTGAACAAAATAATTGGGACTTAGTGGCAGCTATCAATGGTGTAATACCACAGGAAAATGGCATTCTACAAAGTGAATATGGAGGTGAGACCATACCAGGACCTGCATTTAATCCAGCAAGTCATCCAGCTTCAGCTCCTACTTCCTCTTCTTCTTCAGCGTTTCGACCTGTAATGCCATCCAGGCAGATTGTAGAAAGGCAACCTCGGATGCTGGACTTCAGGGTTGAATACAGAGACAGAAATGTTGATGTGGTACTTGAAGACACCTGTACTGTTGGAGAGATTAAACAGATTCTAGAAAATGAACTTCAGATACCTGTGTCCAAAATGCTGTTAAAAGGCTGGAAGACGGGAGATGTGGAAGACAGTACGGTCCTAAAATCTCTACACTTGCCAAAAAACAACAGTCTTTATGTCCTTACACCAGATTTGCCACCACCTTCATCATCTAGTCATGCTGGTGCCCTGCAGGAGTCATTAAATCAAAACTTCATGCTGATCATCACCCACCGAGAAGTCCAGCGGGAGTACAACCTGAACTTCTCAGGAAGCAGTACTATTCAAGAGGTAAAGAGAAATGTGTATGACCTTACAAGTATCCCCGTTCGCCACCAATTATGGGAGGGCTGGCCAACTTCTGCTACAGACGACTCAATGTGTCTTGCTGAATCAGGGCTCTCTTATCCCTGCCATCGACTTACAGTGGGAAGAAGATCTTCACCTGCACAGACCCGGGAACAGTCGGAAGAACAAATCACCGATGTTCATATGGTTAGTGATAGCGATGGAGATGACTTTGAAGATGCTACAGAATTTGGGGTGGATGATGGAGAAGTATTTGGCATGGCGTCATCTGCCTTGAGAAAATCTCCAATGATGCCAGAAAACGCAGAAAATGAAGGAGATGCCTTATTACAATTTACAGCAGAGTTTTCTTCAAGATATGGTGATTGCCATCCTGTATTTTTTATTGGCTCATTAGAAGCTGCTTTTCAAGAGGCCTTCTATGTGAAAGCCCGAGATAGAAAGCTTCTTGCTATCTACCTCCACCATGATGAAAGTGTGTTAACCAACGTGTTCTGCTCACAAATGCTTTGTGCTGAATCCATTGTTTCTTATCTGAGTCAAAATTTTATAACCTGGGCTTGGGATCTGACAAAGGACTCCAACAGAGCAAGATTTCTCACTATGTGCAATAGACACTTTGGCAGTGTTGTGGCACAAACCATTCGGACTCAAAAAACGGATCAGTTTCCGCTTTTCCTGATTATTATGGGAAAGCGATCATCTAATGAAGTGTTGAATGTGATACAAGGGAACACAACAGTAGATGAGTTAATGATGAGACTCATGGCTGCAATGGAGATCTTCACAGCCCAACAACAGGAAGATATAAAGGACGAGGATGAACGTGAAGCCAGAGAAAATGTGAAGAGAGAGCAAGATGAGGCCTATCGCCTTTCACTTGAGGCTGACAGAGCAAAGAGGGAAGCTCACGAGAGAGAGATGGCAGAACAGTTTCGTTTGGAGCAGATTCGCAAAGAACAAGAAGAGGAACGTGAGGCCATCCGGCTGTCCTTAGAGCAAGCCCTGCCTCCTGAGCCAAAGGAAGAAAATGCTGAGCCTGTGAGCAAACTGCGGATCCGGACCCCCAGTGGCGAGTTCTTGGAGCGGCGTTTCCTGGCCAGCAACAAGCTCCAGATTGTCTTTGATTTTGTAGCTTCCAAAGGATTTCCATGGGATGAGTACAAGTTACTGAGCACCTTTCCTAGGAGAGACGTAACTCAACTGGACCCAAATAAATCATTATTGGAGGTAAAGTTGTTCCCTCAAGAAACCCTTTTCCTTGAAGCAAAAGAG [서열번호 147]
따라서, 바람직하게는 상기 FAF1 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 147에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 148의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGCGUCCAACAUGGACCGGGAGAUGAUCCUGGCGGAUUUUCAGGCAUGUACUGGCAUUGAAAACAUUGACGAAGCUAUUACAUUGCUUGAACAAAAUAAUUGGGACUUAGUGGCAGCUAUCAAUGGUGUAAUACCACAGGAAAAUGGCAUUCUACAAAGUGAAUAUGGAGGUGAGACCAUACCAGGACCUGCAUUUAAUCCAGCAAGUCAUCCAGCUUCAGCUCCUACUUCCUCUUCUUCUUCAGCGUUUCGACCUGUAAUGCCAUCCAGGCAGAUUGUAGAAAGGCAACCUCGGAUGCUGGACUUCAGGGUUGAAUACAGAGACAGAAAUGUUGAUGUGGUACUUGAAGACACCUGUACUGUUGGAGAGAUUAAACAGAUUCUAGAAAAUGAACUUCAGAUACCUGUGUCCAAAAUGCUGUUAAAAGGCUGGAAGACGGGAGAUGUGGAAGACAGUACGGUCCUAAAAUCUCUACACUUGCCAAAAAACAACAGUCUUUAUGUCCUUACACCAGAUUUGCCACCACCUUCAUCAUCUAGUCAUGCUGGUGCCCUGCAGGAGUCAUUAAAUCAAAACUUCAUGCUGAUCAUCACCCACCGAGAAGUCCAGCGGGAGUACAACCUGAACUUCUCAGGAAGCAGUACUAUUCAAGAGGUAAAGAGAAAUGUGUAUGACCUUACAAGUAUCCCCGUUCGCCACCAAUUAUGGGAGGGCUGGCCAACUUCUGCUACAGACGACUCAAUGUGUCUUGCUGAAUCAGGGCUCUCUUAUCCCUGCCAUCGACUUACAGUGGGAAGAAGAUCUUCACCUGCACAGACCCGGGAACAGUCGGAAGAACAAAUCACCGAUGUUCAUAUGGUUAGUGAUAGCGAUGGAGAUGACUUUGAAGAUGCUACAGAAUUUGGGGUGGAUGAUGGAGAAGUAUUUGGCAUGGCGUCAUCUGCCUUGAGAAAAUCUCCAAUGAUGCCAGAAAACGCAGAAAAUGAAGGAGAUGCCUUAUUACAAUUUACAGCAGAGUUUUCUUCAAGAUAUGGUGAUUGCCAUCCUGUAUUUUUUAUUGGCUCAUUAGAAGCUGCUUUUCAAGAGGCCUUCUAUGUGAAAGCCCGAGAUAGAAAGCUUCUUGCUAUCUACCUCCACCAUGAUGAAAGUGUGUUAACCAACGUGUUCUGCUCACAAAUGCUUUGUGCUGAAUCCAUUGUUUCUUAUCUGAGUCAAAAUUUUAUAACCUGGGCUUGGGAUCUGACAAAGGACUCCAACAGAGCAAGAUUUCUCACUAUGUGCAAUAGACACUUUGGCAGUGUUGUGGCACAAACCAUUCGGACUCAAAAAACGGAUCAGUUUCCGCUUUUCCUGAUUAUUAUGGGAAAGCGAUCAUCUAAUGAAGUGUUGAAUGUGAUACAAGGGAACACAACAGUAGAUGAGUUAAUGAUGAGACUCAUGGCUGCAAUGGAGAUCUUCACAGCCCAACAACAGGAAGAUAUAAAGGACGAGGAUGAACGUGAAGCCAGAGAAAAUGUGAAGAGAGAGCAAGAUGAGGCCUAUCGCCUUUCACUUGAGGCUGACAGAGCAAAGAGGGAAGCUCACGAGAGAGAGAUGGCAGAACAGUUUCGUUUGGAGCAGAUUCGCAAAGAACAAGAAGAGGAACGUGAGGCCAUCCGGCUGUCCUUAGAGCAAGCCCUGCCUCCUGAGCCAAAGGAAGAAAAUGCUGAGCCUGUGAGCAAACUGCGGAUCCGGACCCCCAGUGGCGAGUUCUUGGAGCGGCGUUUCCUGGCCAGCAACAAGCUCCAGAUUGUCUUUGAUUUUGUAGCUUCCAAAGGAUUUCCAUGGGAUGAGUACAAGUUACUGAGCACCUUUCCUAGGAGAGACGUAACUCAACUGGACCCAAAUAAAUCAUUAUUGGAGGUAAAGUUGUUCCCUCAAGAAACCCUUUUCCUUGAAGCAAAAGAG [서열번호 148]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 148에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 146의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 149로 제공된다:
ATGGCCAGCAACATGGACAGAGAGATGATCCTGGCCGACTTCCAGGCCTGTACCGGCATCGAGAACATCGACGAGGCCATCACACTGCTGGAACAGAACAACTGGGATCTCGTGGCCGCCATCAACGGCGTGATCCCTCAAGAGAATGGCATCCTGCAGAGCGAGTACGGCGGCGAGACAATTCCTGGACCTGCCTTCAATCCCGCCAGCCATCCTGCATCTGCCCCTACATCTAGCAGCAGCAGCGCCTTCAGACCCGTGATGCCTAGCAGACAGATCGTGGAACGGCAGCCCAGAATGCTGGACTTCAGAGTCGAGTACCGGGACAGAAACGTGGACGTGGTGCTGGAAGATACCTGCACCGTGGGCGAGATCAAGCAGATCCTGGAAAACGAGCTGCAGATCCCCGTGTCCAAGATGCTGCTGAAAGGCTGGAAAACCGGCGACGTGGAAGATAGCACCGTGCTGAAGTCCCTGCATCTCCCTAAGAACAACAGCCTGTACGTGCTGACCCCTGACCTGCCTCCTCCAAGCTCTAGTTCTCATGCTGGCGCCCTGCAAGAGAGCCTGAACCAGAACTTCATGCTGATCATCACCCACCGCGAGGTGCAGAGAGAGTATAACCTGAACTTCAGCGGCAGCAGCACCATCCAAGAAGTGAAGCGGAACGTCTACGACCTGACCAGCATTCCTGTGCGGCACCAGCTTTGGGAAGGCTGGCCTACAAGCGCCACCGACGATTCTATGTGTCTGGCCGAGAGCGGCCTGAGCTACCCTTGTCACAGACTGACCGTGGGCAGAAGAAGCAGCCCTGCTCAGACAAGAGAGCAGTCCGAGGAACAGATCACCGACGTGCACATGGTGTCCGATAGCGACGGCGACGATTTCGAGGATGCCACCGAGTTTGGAGTGGACGACGGCGAGGTTTTCGGCATGGCTAGCAGCGCCCTGAGAAAGTCCCCTATGATGCCCGAGAACGCCGAGAATGAAGGCGACGCCCTGCTGCAGTTTACCGCCGAGTTTAGCAGCAGATACGGCGACTGTCACCCCGTGTTCTTCATCGGATCTCTGGAAGCCGCCTTCCAAGAGGCCTTTTACGTGAAGGCCAGAGACAGAAAGCTGCTGGCTATCTATCTGCACCACGACGAGAGCGTGCTGACAAACGTGTTCTGCAGCCAGATGCTGTGCGCCGAGAGCATCGTGTCTTACCTGTCTCAGAATTTCATCACCTGGGCCTGGGATCTGACCAAGGACAGCAACAGAGCCCGGTTCCTGACCATGTGTAACCGGCACTTTGGCAGCGTGGTGGCCCAGACCATCAGAACCCAGAAAACCGATCAGTTCCCTCTGTTCCTGATCATTATGGGCAAGCGCAGCAGCAACGAGGTGCTGAATGTGATCCAGGGCAACACCACCGTGGACGAGCTGATGATGAGACTGATGGCCGCTATGGAAATCTTCACAGCCCAGCAGCAAGAAGATATCAAGGACGAGGACGAGCGCGAGGCCCGCGAGAATGTGAAAAGAGAACAGGACGAAGCCTACCGGCTGAGCCTGGAAGCTGACAGAGCCAAGAGAGAGGCCCACGAGAGAGAGATGGCCGAGCAGTTCAGACTCGAGCAGATCCGCAAAGAGCAAGAGGAAGAGAGAGAAGCCATCCGGCTGTCCCTGGAACAAGCCTTGCCTCCTGAGCCTAAAGAAGAGAACGCTGAGCCAGTGTCCAAGCTGCGGATCAGAACTCCTAGCGGCGAGTTCCTGGAAAGACGGTTCCTGGCCTCCAACAAACTGCAGATCGTGTTCGACTTCGTGGCCTCTAAGGGCTTCCCCTGGGACGAGTACAAGCTGCTGAGCACATTCCCCAGACGGGACGTGACACAGCTGGACCCTAACAAGAGCCTGCTGGAAGTGAAACTGTTTCCCCAAGAGACACTGTTTCTCGAGGCCAAAGAGTGA [서열번호 149]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 149에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 149의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 150으로 제공된다:
AUGGCCAGCAACAUGGACAGAGAGAUGAUCCUGGCCGACUUCCAGGCCUGUACCGGCAUCGAGAACAUCGACGAGGCCAUCACACUGCUGGAACAGAACAACUGGGAUCUCGUGGCCGCCAUCAACGGCGUGAUCCCUCAAGAGAAUGGCAUCCUGCAGAGCGAGUACGGCGGCGAGACAAUUCCUGGACCUGCCUUCAAUCCCGCCAGCCAUCCUGCAUCUGCCCCUACAUCUAGCAGCAGCAGCGCCUUCAGACCCGUGAUGCCUAGCAGACAGAUCGUGGAACGGCAGCCCAGAAUGCUGGACUUCAGAGUCGAGUACCGGGACAGAAACGUGGACGUGGUGCUGGAAGAUACCUGCACCGUGGGCGAGAUCAAGCAGAUCCUGGAAAACGAGCUGCAGAUCCCCGUGUCCAAGAUGCUGCUGAAAGGCUGGAAAACCGGCGACGUGGAAGAUAGCACCGUGCUGAAGUCCCUGCAUCUCCCUAAGAACAACAGCCUGUACGUGCUGACCCCUGACCUGCCUCCUCCAAGCUCUAGUUCUCAUGCUGGCGCCCUGCAAGAGAGCCUGAACCAGAACUUCAUGCUGAUCAUCACCCACCGCGAGGUGCAGAGAGAGUAUAACCUGAACUUCAGCGGCAGCAGCACCAUCCAAGAAGUGAAGCGGAACGUCUACGACCUGACCAGCAUUCCUGUGCGGCACCAGCUUUGGGAAGGCUGGCCUACAAGCGCCACCGACGAUUCUAUGUGUCUGGCCGAGAGCGGCCUGAGCUACCCUUGUCACAGACUGACCGUGGGCAGAAGAAGCAGCCCUGCUCAGACAAGAGAGCAGUCCGAGGAACAGAUCACCGACGUGCACAUGGUGUCCGAUAGCGACGGCGACGAUUUCGAGGAUGCCACCGAGUUUGGAGUGGACGACGGCGAGGUUUUCGGCAUGGCUAGCAGCGCCCUGAGAAAGUCCCCUAUGAUGCCCGAGAACGCCGAGAAUGAAGGCGACGCCCUGCUGCAGUUUACCGCCGAGUUUAGCAGCAGAUACGGCGACUGUCACCCCGUGUUCUUCAUCGGAUCUCUGGAAGCCGCCUUCCAAGAGGCCUUUUACGUGAAGGCCAGAGACAGAAAGCUGCUGGCUAUCUAUCUGCACCACGACGAGAGCGUGCUGACAAACGUGUUCUGCAGCCAGAUGCUGUGCGCCGAGAGCAUCGUGUCUUACCUGUCUCAGAAUUUCAUCACCUGGGCCUGGGAUCUGACCAAGGACAGCAACAGAGCCCGGUUCCUGACCAUGUGUAACCGGCACUUUGGCAGCGUGGUGGCCCAGACCAUCAGAACCCAGAAAACCGAUCAGUUCCCUCUGUUCCUGAUCAUUAUGGGCAAGCGCAGCAGCAACGAGGUGCUGAAUGUGAUCCAGGGCAACACCACCGUGGACGAGCUGAUGAUGAGACUGAUGGCCGCUAUGGAAAUCUUCACAGCCCAGCAGCAAGAAGAUAUCAAGGACGAGGACGAGCGCGAGGCCCGCGAGAAUGUGAAAAGAGAACAGGACGAAGCCUACCGGCUGAGCCUGGAAGCUGACAGAGCCAAGAGAGAGGCCCACGAGAGAGAGAUGGCCGAGCAGUUCAGACUCGAGCAGAUCCGCAAAGAGCAAGAGGAAGAGAGAGAAGCCAUCCGGCUGUCCCUGGAACAAGCCUUGCCUCCUGAGCCUAAAGAAGAGAACGCUGAGCCAGUGUCCAAGCUGCGGAUCAGAACUCCUAGCGGCGAGUUCCUGGAAAGACGGUUCCUGGCCUCCAACAAACUGCAGAUCGUGUUCGACUUCGUGGCCUCUAAGGGCUUCCCCUGGGACGAGUACAAGCUGCUGAGCACAUUCCCCAGACGGGACGUGACACAGCUGGACCCUAACAAGAGCCUGCUGGAAGUGAAACUGUUUCCCCAAGAGACACUGUUUCUCGAGGCCAAAGAGUGA [서열번호 150]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 150에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 USP21(NCBI 참조 서열: NM_012475.5; UniProtKB - Q9UK80(UBP21_HUMAN), 또는 그의 동원체일 수 있다. [Fan Y, Mao R, Yu Y, Liu S, Shi Z, Cheng J, Zhang H, An L, Zhao Y, Xu X, Chen Z, Kogiso M, Zhang D, Zhang H, Xhang P, Jung JU, LI, X, Xu G, Yang J. USP21 negatively regulates antiviral response by acting as a RIG-1 deubiquitinase. J Exp Med.; 211(2): 313-328]. 상기 USP21은 우성 음성이 아니다; 이것은 RIG-I에 결합하여 탈유비퀴틴화하는 그 능력을 통해 항-바이러스 반응에서 음성 조절자로 작용하는 온전한 단백질이다. USP21의 과발현은 RNA 바이러스-유도성 RIG-I 폴리유비퀴틴화 및 RIG-I-매개 인터페론(IFN) 신호전달을 억제한다. 상기 USP21의 한 구현예는 다음과 같은 서열번호 166으로 제공된다:
MPQASEHRLGRTREPPVNIQPRVGSKLPFAPRARSKERRNPASGPNPMLRPLPPRPGLPDERLKKLELGRGRTSGPRPRGPLRADHGVPLPGSPPPTVALPLPSRTNLARSKSVSSGDLRPMGIALGGHRGTGELGAALSRLALRPEPPTLRRSTSLRRLGGFPGPPTLFSIRTEPPASHGSFHMISARSSEPFYSDDKMAHHTLLLGSGHVGLRNLGNTCFLNAVLQCLSSTRPLRDFCLRRDFRQEVPGGGRAQELTEAFADVIGALWHPDSCEAVNPTRFRAVFQKYVPSFSGYSQQDAQEFLKLLMERLHLEINRRGRRAPPILANGPVPSPPRRGGALLEEPELSDDDRANLMWKRYLEREDSKIVDLFVGQLKSCLKCQACGYRSTTFEVFCDLSLPIPKKGFAGGKVSLRDCFNLFTKEEELESENAPVCDRCRQKTRSTKKLTVQRFPRILVLHLNRFSASRGSIKKSSVGVDFPLQRLSLGDFASDKAGSPVYQLYALCNHSGSVHYGHYTALCRCQTGWHVYNDSRVSPVSENQVASSEGYVLFYQLMQEPPRCL [서열번호 166]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 166에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 USP21 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 167의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGCCCCAGGCCTCTGAGCACCGCCTGGGCCGTACCCGAGAGCCACCTGTTAATATCCAGCCCCGAGTGGGATCCAAGCTACCATTTGCCCCCAGGGCCCGCAGCAAGGAGCGCAGAAACCCAGCCTCTGGGCCAAACCCCATGTTACGACCTCTGCCTCCCCGGCCAGGTCTGCCTGATGAACGGCTCAAGAAACTGGAGCTGGGACGGGGACGGACCTCAGGCCCTCGTCCCAGAGGCCCCCTTCGAGCAGATCATGGGGTTCCCCTGCCTGGCTCACCACCCCCAACAGTGGCTTTGCCTCTCCCATCTCGGACCAACTTAGCCCGTTCCAAGTCTGTGAGCAGTGGGGACTTGCGTCCAATGGGGATTGCCTTGGGAGGGCACCGTGGCACCGGAGAGCTTGGGGCTGCACTGAGCCGCTTGGCCCTCCGGCCTGAGCCACCCACTTTGAGACGTAGCACTTCTCTCCGCCGCCTAGGGGGCTTTCCTGGACCCCCTACCCTGTTCAGCATACGGACAGAGCCCCCTGCTTCCCATGGCTCCTTCCACATGATATCCGCCCGGTCCTCTGAGCCTTTCTACTCTGATGACAAGATGGCTCATCACACACTCCTTCTGGGCTCTGGTCATGTTGGCCTTCGAAACCTGGGAAACACGTGCTTCCTGAATGCTGTGCTGCAGTGTCTGAGCAGCACTCGACCTCTTCGGGACTTCTGTCTGAGAAGGGACTTCCGGCAAGAGGTGCCTGGAGGAGGCCGAGCCCAAGAGCTCACTGAAGCCTTTGCAGATGTGATTGGTGCCCTCTGGCACCCTGACTCCTGCGAAGCTGTGAATCCTACTCGATTCCGAGCTGTCTTCCAGAAATATGTTCCCTCCTTCTCTGGATACAGCCAGCAGGATGCCCAAGAGTTCCTGAAGCTCCTCATGGAGCGGCTACACCTTGAAATCAACCGCCGAGGCCGCCGGGCTCCACCGATACTTGCCAATGGTCCAGTTCCCTCTCCACCCCGCCGAGGAGGGGCTCTGCTAGAAGAACCTGAGTTAAGTGATGATGACCGAGCCAACCTAATGTGGAAACGTTACCTGGAGCGAGAGGACAGCAAGATTGTGGACCTGTTTGTGGGCCAGTTGAAAAGTTGTCTCAAGTGCCAGGCCTGTGGGTATCGCTCCACGACCTTCGAGGTTTTTTGTGACCTGTCCCTGCCCATCCCCAAGAAAGGATTTGCTGGGGGCAAGGTGTCTCTGCGGGATTGTTTCAACCTTTTCACTAAGGAAGAAGAGCTAGAGTCGGAGAATGCCCCAGTGTGTGACCGATGTCGGCAGAAAACTCGAAGTACCAAAAAGTTGACAGTACAAAGATTCCCTCGAATCCTCGTGCTCCATCTGAATCGATTTTCTGCCTCCCGAGGCTCCATCAAAAAAAGTTCAGTAGGTGTAGACTTTCCACTGCAGCGACTGAGCCTAGGGGACTTTGCCAGTGACAAAGCCGGAAGTCCTGTATACCAGCTGTATGCCCTTTGCAACCACTCAGGCAGCGTCCACTATGGCCACTACACAGCCCTGTGCCGGTGCCAGACTGGTTGGCATGTCTACAATGACTCTCGTGTCTCCCCTGTCAGTGAAAACCAGGTGGCATCCAGCGAGGGCTACGTGCTGTTCTACCAACTGATGCAGGAGCCACCCCGGTGCCTG [서열번호 167]
따라서, 바람직하게는 상기 USP21 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 167에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 168의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGCCCCAGGCCUCUGAGCACCGCCUGGGCCGUACCCGAGAGCCACCUGUUAAUAUCCAGCCCCGAGUGGGAUCCAAGCUACCAUUUGCCCCCAGGGCCCGCAGCAAGGAGCGCAGAAACCCAGCCUCUGGGCCAAACCCCAUGUUACGACCUCUGCCUCCCCGGCCAGGUCUGCCUGAUGAACGGCUCAAGAAACUGGAGCUGGGACGGGGACGGACCUCAGGCCCUCGUCCCAGAGGCCCCCUUCGAGCAGAUCAUGGGGUUCCCCUGCCUGGCUCACCACCCCCAACAGUGGCUUUGCCUCUCCCAUCUCGGACCAACUUAGCCCGUUCCAAGUCUGUGAGCAGUGGGGACUUGCGUCCAAUGGGGAUUGCCUUGGGAGGGCACCGUGGCACCGGAGAGCUUGGGGCUGCACUGAGCCGCUUGGCCCUCCGGCCUGAGCCACCCACUUUGAGACGUAGCACUUCUCUCCGCCGCCUAGGGGGCUUUCCUGGACCCCCUACCCUGUUCAGCAUACGGACAGAGCCCCCUGCUUCCCAUGGCUCCUUCCACAUGAUAUCCGCCCGGUCCUCUGAGCCUUUCUACUCUGAUGACAAGAUGGCUCAUCACACACUCCUUCUGGGCUCUGGUCAUGUUGGCCUUCGAAACCUGGGAAACACGUGCUUCCUGAAUGCUGUGCUGCAGUGUCUGAGCAGCACUCGACCUCUUCGGGACUUCUGUCUGAGAAGGGACUUCCGGCAAGAGGUGCCUGGAGGAGGCCGAGCCCAAGAGCUCACUGAAGCCUUUGCAGAUGUGAUUGGUGCCCUCUGGCACCCUGACUCCUGCGAAGCUGUGAAUCCUACUCGAUUCCGAGCUGUCUUCCAGAAAUAUGUUCCCUCCUUCUCUGGAUACAGCCAGCAGGAUGCCCAAGAGUUCCUGAAGCUCCUCAUGGAGCGGCUACACCUUGAAAUCAACCGCCGAGGCCGCCGGGCUCCACCGAUACUUGCCAAUGGUCCAGUUCCCUCUCCACCCCGCCGAGGAGGGGCUCUGCUAGAAGAACCUGAGUUAAGUGAUGAUGACCGAGCCAACCUAAUGUGGAAACGUUACCUGGAGCGAGAGGACAGCAAGAUUGUGGACCUGUUUGUGGGCCAGUUGAAAAGUUGUCUCAAGUGCCAGGCCUGUGGGUAUCGCUCCACGACCUUCGAGGUUUUUUGUGACCUGUCCCUGCCCAUCCCCAAGAAAGGAUUUGCUGGGGGCAAGGUGUCUCUGCGGGAUUGUUUCAACCUUUUCACUAAGGAAGAAGAGCUAGAGUCGGAGAAUGCCCCAGUGUGUGACCGAUGUCGGCAGAAAACUCGAAGUACCAAAAAGUUGACAGUACAAAGAUUCCCUCGAAUCCUCGUGCUCCAUCUGAAUCGAUUUUCUGCCUCCCGAGGCUCCAUCAAAAAAAGUUCAGUAGGUGUAGACUUUCCACUGCAGCGACUGAGCCUAGGGGACUUUGCCAGUGACAAAGCCGGAAGUCCUGUAUACCAGCUGUAUGCCCUUUGCAACCACUCAGGCAGCGUCCACUAUGGCCACUACACAGCCCUGUGCCGGUGCCAGACUGGUUGGCAUGUCUACAAUGACUCUCGUGUCUCCCCUGUCAGUGAAAACCAGGUGGCAUCCAGCGAGGGCUACGUGCUGUUCUACCAACUGAUGCAGGAGCCACCCCGGUGCCUG [서열번호 168]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 168에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 166의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 169로 제공된다:
ATGCCTCAGGCCTCTGAGCACAGACTGGGCAGAACCAGAGAACCTCCTGTGAACATCCAGCCTAGAGTGGGCAGCAAGCTGCCCTTCGCTCCTAGAGCCAGAAGCAAAGAGCGGAGAAACCCTGCCAGCGGACCCAATCCTATGCTGAGGCCTTTGCCTCCTAGACCTGGCCTGCCTGACGAGAGACTGAAGAAGCTGGAACTCGGCAGAGGCAGAACAAGCGGCCCTAGACCTAGAGGACCTCTGAGAGCTGATCACGGCGTTCCACTGCCTGGAAGCCCTCCACCTACAGTTGCTCTGCCACTGCCTAGCAGGACCAACCTGGCCAGATCTAAGAGCGTGTCCAGCGGCGATCTGCGGCCTATGGGAATTGCCCTCGGAGGCCATAGAGGAACAGGCGAACTTGGAGCCGCTCTGAGCAGACTGGCCCTCAGACCTGAACCTCCTACACTGAGAAGAAGCACCAGCCTGAGAAGGCTCGGCGGCTTTCCTGGACCACCAACACTGTTCAGCATCCGGACAGAGCCTCCAGCCAGCCACGGCAGCTTTCACATGATCAGCGCCAGATCCAGCGAGCCCTTCTACAGCGACGACAAGATGGCCCACCACACACTGCTGCTCGGCTCTGGACATGTGGGCCTGAGAAACCTGGGCAATACCTGCTTCCTGAATGCCGTGCTGCAGTGCCTGAGCAGCACAAGACCCCTGAGAGACTTCTGCCTGCGGCGGGACTTTAGACAAGAAGTGCCTGGCGGAGGCAGAGCCCAAGAACTGACAGAGGCTTTCGCCGATGTGATCGGAGCCCTGTGGCACCCTGATTCTTGCGAGGCCGTGAATCCCACCAGATTCCGGGCCGTGTTCCAGAAATACGTGCCCAGCTTTAGCGGCTACAGCCAGCAGGATGCCCAAGAGTTCCTGAAGCTGCTGATGGAACGGCTGCACCTGGAAATCAACAGAAGAGGCAGACGGGCCCCTCCTATCCTGGCTAATGGACCTGTTCCTAGTCCTCCTAGAAGAGGCGGCGCTCTGCTGGAAGAACCTGAGCTGAGCGACGACGACAGAGCCAACCTGATGTGGAAGAGATACCTGGAACGCGAGGACAGCAAGATCGTGGATCTGTTCGTGGGCCAGCTGAAGTCCTGCCTGAAGTGTCAGGCCTGTGGCTACAGGTCCACCACCTTCGAGGTGTTCTGCGACCTGTCTCTGCCCATTCCTAAGAAGGGCTTTGCCGGCGGAAAGGTGTCCCTGAGGGACTGCTTCAACCTGTTCACCAAAGAGGAAGAACTCGAGAGCGAGAACGCCCCTGTGTGCGACAGATGCCGGCAGAAAACCCGGTCCACCAAGAAACTGACCGTGCAGCGGTTCCCCAGAATCCTGGTGCTGCATCTGAACAGATTCTCCGCCAGCCGGGGCAGCATCAAGAAAAGCTCTGTGGGCGTCGACTTCCCACTGCAGCGACTGAGCCTGGGCGATTTCGCCTCTGATAAGGCCGGCTCTCCTGTGTACCAGCTGTACGCCCTGTGTAACCACAGCGGCTCTGTGCACTACGGCCACTACACCGCTCTGTGTAGATGCCAGACAGGCTGGCACGTGTACAACGACAGCAGAGTGTCCCCTGTGTCCGAGAATCAGGTGGCCAGCTCTGAGGGCTACGTGCTGTTCTACCAGCTGATGCAAGAGCCTCCTCGGTGCCTGTGA [서열번호 169]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 169에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 169의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 170으로 제공된다:
AUGCCUCAGGCCUCUGAGCACAGACUGGGCAGAACCAGAGAACCUCCUGUGAACAUCCAGCCUAGAGUGGGCAGCAAGCUGCCCUUCGCUCCUAGAGCCAGAAGCAAAGAGCGGAGAAACCCUGCCAGCGGACCCAAUCCUAUGCUGAGGCCUUUGCCUCCUAGACCUGGCCUGCCUGACGAGAGACUGAAGAAGCUGGAACUCGGCAGAGGCAGAACAAGCGGCCCUAGACCUAGAGGACCUCUGAGAGCUGAUCACGGCGUUCCACUGCCUGGAAGCCCUCCACCUACAGUUGCUCUGCCACUGCCUAGCAGGACCAACCUGGCCAGAUCUAAGAGCGUGUCCAGCGGCGAUCUGCGGCCUAUGGGAAUUGCCCUCGGAGGCCAUAGAGGAACAGGCGAACUUGGAGCCGCUCUGAGCAGACUGGCCCUCAGACCUGAACCUCCUACACUGAGAAGAAGCACCAGCCUGAGAAGGCUCGGCGGCUUUCCUGGACCACCAACACUGUUCAGCAUCCGGACAGAGCCUCCAGCCAGCCACGGCAGCUUUCACAUGAUCAGCGCCAGAUCCAGCGAGCCCUUCUACAGCGACGACAAGAUGGCCCACCACACACUGCUGCUCGGCUCUGGACAUGUGGGCCUGAGAAACCUGGGCAAUACCUGCUUCCUGAAUGCCGUGCUGCAGUGCCUGAGCAGCACAAGACCCCUGAGAGACUUCUGCCUGCGGCGGGACUUUAGACAAGAAGUGCCUGGCGGAGGCAGAGCCCAAGAACUGACAGAGGCUUUCGCCGAUGUGAUCGGAGCCCUGUGGCACCCUGAUUCUUGCGAGGCCGUGAAUCCCACCAGAUUCCGGGCCGUGUUCCAGAAAUACGUGCCCAGCUUUAGCGGCUACAGCCAGCAGGAUGCCCAAGAGUUCCUGAAGCUGCUGAUGGAACGGCUGCACCUGGAAAUCAACAGAAGAGGCAGACGGGCCCCUCCUAUCCUGGCUAAUGGACCUGUUCCUAGUCCUCCUAGAAGAGGCGGCGCUCUGCUGGAAGAACCUGAGCUGAGCGACGACGACAGAGCCAACCUGAUGUGGAAGAGAUACCUGGAACGCGAGGACAGCAAGAUCGUGGAUCUGUUCGUGGGCCAGCUGAAGUCCUGCCUGAAGUGUCAGGCCUGUGGCUACAGGUCCACCACCUUCGAGGUGUUCUGCGACCUGUCUCUGCCCAUUCCUAAGAAGGGCUUUGCCGGCGGAAAGGUGUCCCUGAGGGACUGCUUCAACCUGUUCACCAAAGAGGAAGAACUCGAGAGCGAGAACGCCCCUGUGUGCGACAGAUGCCGGCAGAAAACCCGGUCCACCAAGAAACUGACCGUGCAGCGGUUCCCCAGAAUCCUGGUGCUGCAUCUGAACAGAUUCUCCGCCAGCCGGGGCAGCAUCAAGAAAAGCUCUGUGGGCGUCGACUUCCCACUGCAGCGACUGAGCCUGGGCGAUUUCGCCUCUGAUAAGGCCGGCUCUCCUGUGUACCAGCUGUACGCCCUGUGUAACCACAGCGGCUCUGUGCACUACGGCCACUACACCGCUCUGUGUAGAUGCCAGACAGGCUGGCACGUGUACAACGACAGCAGAGUGUCCCCUGUGUCCGAGAAUCAGGUGGCCAGCUCUGAGGGCUACGUGCUGUUCUACCAGCUGAUGCAAGAGCCUCCUCGGUGCCUGUGA [서열번호 170]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 170에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 USP27(1-438)(NCBI 참조 서열: NM_001145073.3; UniProtKB - A6NNY8(UBP27_HUMAN), 또는 그의 동원체일 수 있다. 상기 USP27은 우성 음성이 아니다; 이것은 RIG-I에 결합하여 탈유비퀴틴화하는 그 능력을 통해 항-바이러스 반응에서 음성 조절자로 작용하는 온전한 단백질이다. USP27의 과발현은 RNA 바이러스-유도성 RIG-I 폴리유비퀴틴화 및 IFN 생산을 유도하는 RIG-I-매개 경로를 억제한다. 상기 USP27 형태의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 171로 나타낸다:
MCKDYVYDKDIEQIAKEEQGEALKLQASTSTEVSHQQCSVPGLGEKFPTWETTKPELELLGHNPRRRRITSSFTIGLRGLINLGNTCFMNCIVQALTHTPILRDFFLSDRHRCEMPSPELCLVCEMSSLFRELYSGNPSPHVPYKLLHLVWIHARHLAGYRQQDAHEFLIAALDVLHRHCKGDDVGKAANNPNHCNCIIDQIFTGGLQSDVTCQACHGVSTTIDPCWDISLDLPGSCTSFWPMSPGRESSVNGESHIPGITTLTDCLRRFTRPEHLGSSAKIKCGSCQSYQESTKQLTMNKLPVVACFHFKRFEHSAKQRRKITTYISFPLELDMTPFMASSKESRMNGQLQLPTNSGNNENKYSLFAVVNHQGTLESGHYTSFIRHHKDQWFKCDDAVITKASIKDVLDSEGYLLFYHKQVLEHESEKVKEMNTQAY [서열번호 171]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 171에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 USP27 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 172의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGTGTAAGGACTATGTATATGACAAAGACATTGAGCAAATTGCCAAAGAAGAGCAAGGAGAAGCTTTGAAATTACAAGCCTCCACCTCAACAGAGGTTTCTCACCAGCAGTGTTCAGTGCCAGGCCTTGGTGAGAAATTCCCAACCTGGGAAACAACCAAACCAGAATTAGAACTGCTGGGGCACAACCCGAGGAGAAGAAGAATCACCTCCAGCTTTACGATCGGTTTAAGAGGACTCATCAATCTTGGCAACACGTGCTTTATGAACTGCATTGTCCAGGCCCTCACCCACACGCCGATACTGAGAGATTTCTTTCTCTCTGACAGGCACCGATGTGAGATGCCGAGTCCCGAGTTGTGTCTGGTCTGTGAGATGTCGTCGCTGTTTCGGGAGTTGTATTCTGGAAACCCGTCTCCTCATGTGCCCTATAAGTTACTGCACCTGGTGTGGATACATGCCCGCCATTTAGCAGGGTACAGGCAACAGGATGCCCACGAGTTCCTCATTGCAGCGTTAGATGTCCTGCACAGGCACTGCAAAGGTGATGATGTCGGGAAGGCGGCCAACAATCCCAACCACTGTAACTGCATCATAGACCAAATCTTCACAGGTGGCCTGCAGTCTGATGTCACCTGTCAAGCCTGCCATGGCGTCTCCACCACGATAGACCCATGCTGGGACATTAGTTTGGACTTGCCTGGCTCTTGCACCTCCTTCTGGCCCATGAGCCCAGGGAGGGAGAGCAGTGTGAACGGGGAAAGCCACATACCAGGAATCACCACCCTCACGGACTGCTTGCGGAGGTTTACGAGGCCAGAGCACTTAGGAAGCAGTGCCAAAATCAAATGTGGTAGTTGCCAAAGCTACCAGGAATCTACCAAACAGCTCACAATGAATAAATTACCTGTCGTTGCCTGTTTTCATTTCAAACGGTTTGAACATTCAGCGAAACAGAGGCGCAAGATCACTACATACATTTCCTTTCCTCTGGAGCTGGATATGACGCCGTTTATGGCCTCAAGTAAAGAGAGCAGAATGAATGGACAATTGCAGCTGCCAACCAATAGTGGAAACAACGAAAATAAGTATTCCTTGTTTGCTGTGGTTAATCACCAAGGAACCTTGGAGAGTGGCCACTATACCAGCTTCATCCGGCACCACAAGGACCAGTGGTTCAAGTGTGATGATGCCGTCATCACTAAGGCCAGTATTAAGGACGTACTGGACAGTGAAGGGTATTTACTGTTCTATCACAAACAGGTGCTAGAACATGAGTCAGAAAAAGTGAAAGAAATGAACACACAAGCCTAC [서열번호 172]
따라서, 바람직하게는 상기 USP27 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 172에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 173의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGUGUAAGGACUAUGUAUAUGACAAAGACAUUGAGCAAAUUGCCAAAGAAGAGCAAGGAGAAGCUUUGAAAUUACAAGCCUCCACCUCAACAGAGGUUUCUCACCAGCAGUGUUCAGUGCCAGGCCUUGGUGAGAAAUUCCCAACCUGGGAAACAACCAAACCAGAAUUAGAACUGCUGGGGCACAACCCGAGGAGAAGAAGAAUCACCUCCAGCUUUACGAUCGGUUUAAGAGGACUCAUCAAUCUUGGCAACACGUGCUUUAUGAACUGCAUUGUCCAGGCCCUCACCCACACGCCGAUACUGAGAGAUUUCUUUCUCUCUGACAGGCACCGAUGUGAGAUGCCGAGUCCCGAGUUGUGUCUGGUCUGUGAGAUGUCGUCGCUGUUUCGGGAGUUGUAUUCUGGAAACCCGUCUCCUCAUGUGCCCUAUAAGUUACUGCACCUGGUGUGGAUACAUGCCCGCCAUUUAGCAGGGUACAGGCAACAGGAUGCCCACGAGUUCCUCAUUGCAGCGUUAGAUGUCCUGCACAGGCACUGCAAAGGUGAUGAUGUCGGGAAGGCGGCCAACAAUCCCAACCACUGUAACUGCAUCAUAGACCAAAUCUUCACAGGUGGCCUGCAGUCUGAUGUCACCUGUCAAGCCUGCCAUGGCGUCUCCACCACGAUAGACCCAUGCUGGGACAUUAGUUUGGACUUGCCUGGCUCUUGCACCUCCUUCUGGCCCAUGAGCCCAGGGAGGGAGAGCAGUGUGAACGGGGAAAGCCACAUACCAGGAAUCACCACCCUCACGGACUGCUUGCGGAGGUUUACGAGGCCAGAGCACUUAGGAAGCAGUGCCAAAAUCAAAUGUGGUAGUUGCCAAAGCUACCAGGAAUCUACCAAACAGCUCACAAUGAAUAAAUUACCUGUCGUUGCCUGUUUUCAUUUCAAACGGUUUGAACAUUCAGCGAAACAGAGGCGCAAGAUCACUACAUACAUUUCCUUUCCUCUGGAGCUGGAUAUGACGCCGUUUAUGGCCUCAAGUAAAGAGAGCAGAAUGAAUGGACAAUUGCAGCUGCCAACCAAUAGUGGAAACAACGAAAAUAAGUAUUCCUUGUUUGCUGUGGUUAAUCACCAAGGAACCUUGGAGAGUGGCCACUAUACCAGCUUCAUCCGGCACCACAAGGACCAGUGGUUCAAGUGUGAUGAUGCCGUCAUCACUAAGGCCAGUAUUAAGGACGUACUGGACAGUGAAGGGUAUUUACUGUUCUAUCACAAACAGGUGCUAGAACAUGAGUCAGAAAAAGUGAAAGAAAUGAACACACAAGCCUAC [서열번호 173]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 173에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 171의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 174로 제공된다:
ATGTGCAAGGACTACGTGTACGACAAGGACATCGAGCAGATCGCCAAAGAGGAACAGGGCGAAGCCCTGAAGCTGCAGGCCAGCACATCTACAGAGGTGTCCCACCAGCAGTGTAGCGTGCCAGGACTGGGCGAGAAGTTCCCTACCTGGGAAACCACCAAGCCTGAGCTGGAACTGCTGGGCCACAATCCTCGGCGGAGAAGAATCACCAGCAGCTTCACCATCGGCCTGCGGGGCCTGATCAATCTGGGCAATACCTGCTTCATGAACTGCATCGTGCAGGCCCTGACACACACCCCTATCCTGAGAGACTTCTTCCTGTCCGACCGGCACAGATGCGAGATGCCTTCTCCAGAGCTGTGCCTCGTGTGCGAGATGAGCAGCCTGTTCCGGGAACTGTACAGCGGCAACCCTTCTCCTCACGTGCCCTACAAACTGCTGCACCTCGTGTGGATTCACGCCAGACACCTGGCCGGCTACAGACAGCAGGATGCCCACGAGTTTCTGATCGCCGCTCTGGACGTGCTGCACAGACACTGCAAAGGCGACGATGTGGGCAAAGCCGCCAACAATCCCAACCACTGCAACTGCATCATCGACCAGATCTTCACAGGCGGCCTGCAGAGCGACGTTACCTGTCAAGCTTGTCACGGCGTGTCCACCACCATCGATCCCTGCTGGGATATCAGCCTGGATCTGCCTGGCAGCTGCACCAGCTTTTGGCCTATGAGCCCTGGCAGAGAAAGCAGCGTGAACGGCGAGTCTCACATCCCCGGCATCACCACACTGACCGACTGCCTGCGGAGATTCACCAGACCTGAGCACCTGGGAAGCAGCGCCAAGATCAAGTGTGGCTCCTGCCAGAGCTACCAAGAGAGCACCAAGCAGCTGACCATGAACAAGCTGCCTGTGGTGGCCTGCTTCCACTTCAAGAGATTCGAGCACTCCGCCAAGCAGCGGCGGAAGATCACAACCTACATCAGCTTCCCTCTGGAACTGGACATGACCCCTTTCATGGCCAGCAGCAAAGAAAGCCGGATGAACGGCCAGCTCCAGCTGCCTACAAATAGCGGCAACAACGAGAACAAGTACTCCCTGTTCGCCGTGGTCAACCACCAGGGCACACTGGAAAGCGGCCACTACACCAGCTTCATCAGACACCACAAGGACCAGTGGTTCAAGTGCGACGACGCCGTGATCACCAAGGCCAGCATCAAGGATGTCCTGGACAGCGAGGGCTACCTGCTGTTCTACCACAAACAGGTGCTGGAACACGAGAGCGAGAAAGTGAAAGAGATGAACACCCAGGCCTACTGA [서열번호 174]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 174에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 174의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 175로 제공된다:
AUGUGCAAGGACUACGUGUACGACAAGGACAUCGAGCAGAUCGCCAAAGAGGAACAGGGCGAAGCCCUGAAGCUGCAGGCCAGCACAUCUACAGAGGUGUCCCACCAGCAGUGUAGCGUGCCAGGACUGGGCGAGAAGUUCCCUACCUGGGAAACCACCAAGCCUGAGCUGGAACUGCUGGGCCACAAUCCUCGGCGGAGAAGAAUCACCAGCAGCUUCACCAUCGGCCUGCGGGGCCUGAUCAAUCUGGGCAAUACCUGCUUCAUGAACUGCAUCGUGCAGGCCCUGACACACACCCCUAUCCUGAGAGACUUCUUCCUGUCCGACCGGCACAGAUGCGAGAUGCCUUCUCCAGAGCUGUGCCUCGUGUGCGAGAUGAGCAGCCUGUUCCGGGAACUGUACAGCGGCAACCCUUCUCCUCACGUGCCCUACAAACUGCUGCACCUCGUGUGGAUUCACGCCAGACACCUGGCCGGCUACAGACAGCAGGAUGCCCACGAGUUUCUGAUCGCCGCUCUGGACGUGCUGCACAGACACUGCAAAGGCGACGAUGUGGGCAAAGCCGCCAACAAUCCCAACCACUGCAACUGCAUCAUCGACCAGAUCUUCACAGGCGGCCUGCAGAGCGACGUUACCUGUCAAGCUUGUCACGGCGUGUCCACCACCAUCGAUCCCUGCUGGGAUAUCAGCCUGGAUCUGCCUGGCAGCUGCACCAGCUUUUGGCCUAUGAGCCCUGGCAGAGAAAGCAGCGUGAACGGCGAGUCUCACAUCCCCGGCAUCACCACACUGACCGACUGCCUGCGGAGAUUCACCAGACCUGAGCACCUGGGAAGCAGCGCCAAGAUCAAGUGUGGCUCCUGCCAGAGCUACCAAGAGAGCACCAAGCAGCUGACCAUGAACAAGCUGCCUGUGGUGGCCUGCUUCCACUUCAAGAGAUUCGAGCACUCCGCCAAGCAGCGGCGGAAGAUCACAACCUACAUCAGCUUCCCUCUGGAACUGGACAUGACCCCUUUCAUGGCCAGCAGCAAAGAAAGCCGGAUGAACGGCCAGCUCCAGCUGCCUACAAAUAGCGGCAACAACGAGAACAAGUACUCCCUGUUCGCCGUGGUCAACCACCAGGGCACACUGGAAAGCGGCCACUACACCAGCUUCAUCAGACACCACAAGGACCAGUGGUUCAAGUGCGACGACGCCGUGAUCACCAAGGCCAGCAUCAAGGAUGUCCUGGACAGCGAGGGCUACCUGCUGUUCUACCACAAACAGGUGCUGGAACACGAGAGCGAGAAAGUGAAAGAGAUGAACACCCAGGCCUACUGA [서열번호 175]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 175에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 CYLD(NCBI 참조 서열: NM_015247.3; UniProtKB - Q9NQC7(CYLD_HUMAN), 또는 그의 동원체일 수 있다. [Friedman CS, O'Donell MA, Legarda-Addision D, Ng A, Cardenas WB, Young JS, Moran TM, Basler CF, Komuro A, Horvath CM, Xavier R, Ting AT. The tumour suppressor CYLD is a negative regulator of RIG-I-mediated antiviral response. EMBO Rep. 2008; 9(9): 930-93]. CYLD의 이소성(ectopic) 발현은 IRF3 신호전달 경로를 억제하고, RIG-I에 의해 IFN 생산이 촉발된다. 상기 CYLD의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 176으로 나타낸다:
MSSGLWSQEKVTSPYWEERIFYLLLQECSVTDKQTQKLLKVPKGSIGQYIQDRSVGHSRIPSAKGKKNQIGLKILEQPHAVLFVDEKDVVEINEKFTELLLAITNCEERFSLFKNRNRLSKGLQIDVGCPVKVQLRSGEEKFPGVVRFRGPLLAERTVSGIFFGVELLEEGRGQGFTDGVYQGKQLFQCDEDCGVFVALDKLELIEDDDTALESDYAGPGDTMQVELPPLEINSRVSLKVGETIESGTVIFCDVLPGKESLGYFVGVDMDNPIGNWDGRFDGVQLCSFACVESTILLHINDIIPALSESVTQERRPPKLAFMSRGVGDKGSSSHNKPKATGSTSDPGNRNRSELFYTLNGSSVDSQPQSKSKNTWYIDEVAEDPAKSLTEISTDFDRSSPPLQPPPVNSLTTENRFHSLPFSLTKMPNTNGSIGHSPLSLSAQSVMEELNTAPVQESPPLAMPPGNSHGLEVGSLAEVKENPPFYGVIRWIGQPPGLNEVLAGLELEDECAGCTDGTFRGTRYFTCALKKALFVKLKSCRPDSRFASLQPVSNQIERCNSLAFGGYLSEVVEENTPPKMEKEGLEIMIGKKKGIQGHYNSCYLDSTLFCLFAFSSVLDTVLLRPKEKNDVEYYSETQELLRTEIVNPLRIYGYVCATKIMKLRKILEKVEAASGFTSEEKDPEEFLNILFHHILRVEPLLKIRSAGQKVQDCYFYQIFMEKNEKVGVPTIQQLLEWSFINSNLKFAEAPSCLIIQMPRFGKDFKLFKKIFPSLELNITDLLEDTPRQCRICGGLAMYECRECYDDPDISAGKIKQFCKTCNTQVHLHPKRLNHKYNPVSLPKDLPDWDWRHGCIPCQNMELFAVLCIETSHYVAFVKYGKDDSAWLFFDSMADRDGGQNGFNIPQVTPCPEVGEYLKMSLEDLHSLDSRRIQGCARRLLCDAYMCMYQSPTMSLYK [서열번호 176]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 176에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 CYLD 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 177의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGAGTTCAGGCTTATGGAGCCAAGAAAAAGTCACTTCACCCTACTGGGAAGAGCGGATTTTTTACTTGCTTCTTCAAGAATGCAGCGTTACAGACAAACAAACACAAAAGCTCCTTAAAGTACCGAAGGGAAGTATAGGACAGTATATTCAAGATCGTTCTGTGGGGCATTCAAGGATTCCTTCTGCAAAAGGCAAGAAAAATCAGATTGGATTAAAAATTCTAGAGCAACCTCATGCAGTTCTCTTTGTTGATGAAAAGGATGTTGTAGAGATAAATGAAAAGTTCACAGAGTTACTTTTGGCAATTACCAATTGTGAGGAGAGGTTCAGCCTGTTTAAAAACAGAAACAGACTAAGTAAAGGCCTCCAAATAGACGTGGGCTGTCCTGTGAAAGTACAGCTGAGATCTGGGGAAGAAAAATTTCCTGGAGTTGTACGCTTCAGAGGACCCCTGTTAGCAGAGAGGACAGTCTCCGGAATATTCTTTGGAGTTGAATTGCTGGAAGAAGGTCGTGGTCAAGGTTTCACTGACGGGGTGTACCAAGGGAAACAGCTTTTTCAGTGTGATGAAGATTGTGGCGTGTTTGTTGCATTGGACAAGCTAGAACTCATAGAAGATGATGACACTGCATTGGAAAGTGATTACGCAGGTCCTGGGGACACAATGCAGGTCGAACTTCCTCCTTTGGAAATAAACTCCAGAGTTTCTTTGAAGGTTGGAGAAACAATAGAATCTGGAACAGTTATATTCTGTGATGTTTTGCCAGGAAAAGAAAGCTTAGGATATTTTGTTGGTGTGGACATGGATAACCCTATTGGCAACTGGGATGGAAGATTTGATGGAGTGCAGCTTTGTAGTTTTGCGTGTGTTGAAAGTACAATTCTATTGCACATCAATGATATCATCCCAGCTTTATCAGAGAGTGTGACGCAGGAAAGGAGGCCTCCCAAACTTGCCTTTATGTCAAGAGGTGTTGGGGACAAAGGTTCATCCAGTCATAATAAACCAAAGGCTACAGGATCTACCTCAGACCCTGGAAATAGAAACAGATCTGAATTATTTTATACCTTAAATGGGTCTTCTGTTGACTCACAACCACAATCCAAATCAAAAAATACATGGTACATTGATGAAGTTGCAGAAGACCCTGCAAAATCTCTTACAGAGATATCTACAGACTTTGACCGTTCTTCACCACCACTCCAGCCTCCTCCTGTGAACTCACTGACCACCGAGAACAGATTCCACTCTTTACCATTCAGTCTCACCAAGATGCCCAATACCAATGGAAGTATTGGCCACAGTCCACTTTCTCTGTCAGCCCAGTCTGTAATGGAAGAGCTAAACACTGCACCCGTCCAAGAGAGTCCACCCTTGGCCATGCCTCCTGGGAACTCACATGGTCTAGAAGTGGGCTCATTGGCTGAAGTTAAGGAGAACCCTCCTTTCTATGGGGTAATCCGTTGGATCGGTCAGCCACCAGGACTGAATGAAGTGCTCGCTGGACTGGAACTGGAAGATGAGTGTGCAGGCTGTACGGATGGAACCTTCAGAGGCACTCGGTATTTCACCTGTGCCCTGAAGAAGGCGCTGTTTGTGAAACTGAAGAGCTGCAGGCCTGACTCTAGGTTTGCATCATTGCAGCCGGTTTCCAATCAGATTGAGCGCTGTAACTCTTTAGCATTTGGAGGCTACTTAAGTGAAGTAGTAGAAGAAAATACTCCACCAAAAATGGAAAAAGAAGGCTTGGAGATAATGATTGGGAAGAAGAAAGGCATCCAGGGTCATTACAATTCTTGTTACTTAGACTCAACCTTATTCTGCTTATTTGCTTTTAGTTCTGTTCTGGACACTGTGTTACTTAGACCCAAAGAAAAGAACGATGTAGAATATTATAGTGAAACCCAAGAGCTACTGAGGACAGAAATTGTTAATCCTCTGAGAATATATGGATATGTGTGTGCCACAAAAATTATGAAACTGAGGAAAATACTTGAAAAGGTGGAGGCTGCATCAGGATTTACCTCTGAAGAAAAAGATCCTGAGGAATTCTTGAATATTCTGTTTCATCATATTTTAAGGGTAGAACCTTTGCTAAAAATAAGATCAGCAGGTCAAAAGGTACAAGATTGTTACTTCTATCAAATTTTTATGGAAAAAAATGAGAAAGTTGGCGTTCCCACAATTCAGCAGTTGTTAGAATGGTCTTTTATCAACAGTAACCTGAAATTTGCAGAGGCACCATCATGTCTGATTATTCAGATGCCTCGATTTGGAAAAGACTTTAAACTATTTAAAAAAATTTTTCCTTCTCTGGAATTAAATATAACAGATTTACTTGAAGACACTCCCAGACAGTGCCGGATATGTGGAGGGCTTGCAATGTATGAGTGTAGAGAATGCTACGACGATCCGGACATCTCAGCTGGAAAAATCAAGCAGTTTTGTAAAACCTGCAACACTCAAGTCCACCTTCATCCGAAGAGGCTGAATCATAAATATAACCCAGTGTCACTTCCCAAAGACTTACCCGACTGGGACTGGAGACACGGCTGCATCCCTTGCCAGAATATGGAGTTATTTGCTGTTCTCTGCATAGAAACAAGCCACTATGTTGCTTTTGTGAAGTATGGGAAGGACGATTCTGCCTGGCTCTTCTTTGACAGCATGGCCGATCGGGATGGTGGTCAGAATGGCTTCAACATTCCTCAAGTCACCCCATGCCCAGAAGTAGGAGAGTACTTGAAGATGTCTCTGGAAGACCTGCATTCCTTGGACTCCAGGAGAATCCAAGGCTGTGCACGAAGACTGCTTTGTGATGCATATATGTGCATGTACCAGAGTCCAACAATGAGTTTGTACAAA [서열번호 177]
따라서, 바람직하게는 상기 CYLD 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 177에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 178의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGAGUUCAGGCUUAUGGAGCCAAGAAAAAGUCACUUCACCCUACUGGGAAGAGCGGAUUUUUUACUUGCUUCUUCAAGAAUGCAGCGUUACAGACAAACAAACACAAAAGCUCCUUAAAGUACCGAAGGGAAGUAUAGGACAGUAUAUUCAAGAUCGUUCUGUGGGGCAUUCAAGGAUUCCUUCUGCAAAAGGCAAGAAAAAUCAGAUUGGAUUAAAAAUUCUAGAGCAACCUCAUGCAGUUCUCUUUGUUGAUGAAAAGGAUGUUGUAGAGAUAAAUGAAAAGUUCACAGAGUUACUUUUGGCAAUUACCAAUUGUGAGGAGAGGUUCAGCCUGUUUAAAAACAGAAACAGACUAAGUAAAGGCCUCCAAAUAGACGUGGGCUGUCCUGUGAAAGUACAGCUGAGAUCUGGGGAAGAAAAAUUUCCUGGAGUUGUACGCUUCAGAGGACCCCUGUUAGCAGAGAGGACAGUCUCCGGAAUAUUCUUUGGAGUUGAAUUGCUGGAAGAAGGUCGUGGUCAAGGUUUCACUGACGGGGUGUACCAAGGGAAACAGCUUUUUCAGUGUGAUGAAGAUUGUGGCGUGUUUGUUGCAUUGGACAAGCUAGAACUCAUAGAAGAUGAUGACACUGCAUUGGAAAGUGAUUACGCAGGUCCUGGGGACACAAUGCAGGUCGAACUUCCUCCUUUGGAAAUAAACUCCAGAGUUUCUUUGAAGGUUGGAGAAACAAUAGAAUCUGGAACAGUUAUAUUCUGUGAUGUUUUGCCAGGAAAAGAAAGCUUAGGAUAUUUUGUUGGUGUGGACAUGGAUAACCCUAUUGGCAACUGGGAUGGAAGAUUUGAUGGAGUGCAGCUUUGUAGUUUUGCGUGUGUUGAAAGUACAAUUCUAUUGCACAUCAAUGAUAUCAUCCCAGCUUUAUCAGAGAGUGUGACGCAGGAAAGGAGGCCUCCCAAACUUGCCUUUAUGUCAAGAGGUGUUGGGGACAAAGGUUCAUCCAGUCAUAAUAAACCAAAGGCUACAGGAUCUACCUCAGACCCUGGAAAUAGAAACAGAUCUGAAUUAUUUUAUACCUUAAAUGGGUCUUCUGUUGACUCACAACCACAAUCCAAAUCAAAAAAUACAUGGUACAUUGAUGAAGUUGCAGAAGACCCUGCAAAAUCUCUUACAGAGAUAUCUACAGACUUUGACCGUUCUUCACCACCACUCCAGCCUCCUCCUGUGAACUCACUGACCACCGAGAACAGAUUCCACUCUUUACCAUUCAGUCUCACCAAGAUGCCCAAUACCAAUGGAAGUAUUGGCCACAGUCCACUUUCUCUGUCAGCCCAGUCUGUAAUGGAAGAGCUAAACACUGCACCCGUCCAAGAGAGUCCACCCUUGGCCAUGCCUCCUGGGAACUCACAUGGUCUAGAAGUGGGCUCAUUGGCUGAAGUUAAGGAGAACCCUCCUUUCUAUGGGGUAAUCCGUUGGAUCGGUCAGCCACCAGGACUGAAUGAAGUGCUCGCUGGACUGGAACUGGAAGAUGAGUGUGCAGGCUGUACGGAUGGAACCUUCAGAGGCACUCGGUAUUUCACCUGUGCCCUGAAGAAGGCGCUGUUUGUGAAACUGAAGAGCUGCAGGCCUGACUCUAGGUUUGCAUCAUUGCAGCCGGUUUCCAAUCAGAUUGAGCGCUGUAACUCUUUAGCAUUUGGAGGCUACUUAAGUGAAGUAGUAGAAGAAAAUACUCCACCAAAAAUGGAAAAAGAAGGCUUGGAGAUAAUGAUUGGGAAGAAGAAAGGCAUCCAGGGUCAUUACAAUUCUUGUUACUUAGACUCAACCUUAUUCUGCUUAUUUGCUUUUAGUUCUGUUCUGGACACUGUGUUACUUAGACCCAAAGAAAAGAACGAUGUAGAAUAUUAUAGUGAAACCCAAGAGCUACUGAGGACAGAAAUUGUUAAUCCUCUGAGAAUAUAUGGAUAUGUGUGUGCCACAAAAAUUAUGAAACUGAGGAAAAUACUUGAAAAGGUGGAGGCUGCAUCAGGAUUUACCUCUGAAGAAAAAGAUCCUGAGGAAUUCUUGAAUAUUCUGUUUCAUCAUAUUUUAAGGGUAGAACCUUUGCUAAAAAUAAGAUCAGCAGGUCAAAAGGUACAAGAUUGUUACUUCUAUCAAAUUUUUAUGGAAAAAAAUGAGAAAGUUGGCGUUCCCACAAUUCAGCAGUUGUUAGAAUGGUCUUUUAUCAACAGUAACCUGAAAUUUGCAGAGGCACCAUCAUGUCUGAUUAUUCAGAUGCCUCGAUUUGGAAAAGACUUUAAACUAUUUAAAAAAAUUUUUCCUUCUCUGGAAUUAAAUAUAACAGAUUUACUUGAAGACACUCCCAGACAGUGCCGGAUAUGUGGAGGGCUUGCAAUGUAUGAGUGUAGAGAAUGCUACGACGAUCCGGACAUCUCAGCUGGAAAAAUCAAGCAGUUUUGUAAAACCUGCAACACUCAAGUCCACCUUCAUCCGAAGAGGCUGAAUCAUAAAUAUAACCCAGUGUCACUUCCCAAAGACUUACCCGACUGGGACUGGAGACACGGCUGCAUCCCUUGCCAGAAUAUGGAGUUAUUUGCUGUUCUCUGCAUAGAAACAAGCCACUAUGUUGCUUUUGUGAAGUAUGGGAAGGACGAUUCUGCCUGGCUCUUCUUUGACAGCAUGGCCGAUCGGGAUGGUGGUCAGAAUGGCUUCAACAUUCCUCAAGUCACCCCAUGCCCAGAAGUAGGAGAGUACUUGAAGAUGUCUCUGGAAGACCUGCAUUCCUUGGACUCCAGGAGAAUCCAAGGCUGUGCACGAAGACUGCUUUGUGAUGCAUAUAUGUGCAUGUACCAGAGUCCAACAAUGAGUUUGUACAAA [서열번호 178]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 178에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 176의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 179로 제공된다:
ATGTCTAGCGGCCTGTGGTCCCAAGAGAAAGTGACAAGCCCCTACTGGGAAGAGAGGATCTTCTACCTGCTGCTGCAAGAGTGCAGCGTGACCGACAAGCAGACCCAGAAACTGCTGAAGGTGCCCAAGGGCAGCATCGGCCAGTACATCCAGGATAGAAGCGTGGGCCACAGCAGAATCCCTAGCGCCAAGGGCAAGAAGAACCAGATCGGCCTGAAGATCCTGGAACAGCCTCACGCCGTGCTGTTCGTGGACGAGAAGGACGTGGTGGAAATCAACGAGAAGTTCACCGAGCTGCTGCTGGCCATCACCAACTGCGAGGAACGGTTCAGCCTGTTCAAGAACCGGAACCGGCTGAGCAAGGGCCTGCAGATCGATGTGGGATGCCCTGTGAAGGTGCAGCTGAGAAGCGGCGAAGAGAAGTTCCCTGGCGTCGTGCGGTTTAGAGGACCTCTGCTGGCCGAGAGAACCGTGTCCGGCATCTTCTTTGGCGTGGAACTGCTGGAAGAAGGCAGAGGCCAGGGCTTTACCGATGGCGTGTACCAGGGCAAGCAGCTGTTTCAGTGCGACGAGGATTGCGGCGTGTTCGTGGCCCTGGATAAGCTGGAACTGATCGAGGACGACGACACAGCCCTGGAAAGCGATTATGCCGGACCTGGCGATACCATGCAGGTCGAACTGCCTCCACTCGAGATCAACAGCCGGGTGTCCCTGAAAGTGGGCGAGACAATCGAGAGCGGCACCGTGATCTTTTGCGACGTGCTGCCTGGCAAAGAGTCCCTGGGCTATTTTGTGGGCGTCGACATGGACAACCCCATCGGCAATTGGGACGGCAGATTTGACGGCGTGCAGCTGTGCAGCTTCGCCTGTGTGGAAAGCACCATCCTGCTGCACATCAACGACATCATCCCCGCTCTGAGCGAGAGCGTGACCCAAGAAAGACGGCCTCCTAAGCTGGCCTTCATGTCTAGAGGCGTGGGCGATAAGGGCAGCTCCAGCCACAACAAGCCTAAGGCCACAGGCTCCACAAGCGACCCCGGCAACAGAAACAGAAGCGAGCTGTTCTACACCCTGAACGGCAGCAGCGTGGACAGCCAGCCTCAGAGCAAGAGCAAGAACACCTGGTACATCGACGAGGTGGCCGAGGATCCTGCCAAGAGCCTGACAGAGATCAGCACCGACTTCGACAGAAGCAGCCCTCCACTGCAGCCTCCACCTGTGAATAGCCTGACCACCGAGAACAGATTCCACAGCCTGCCTTTCAGCCTGACTAAGATGCCCAACACCAACGGCTCCATCGGGCACTCTCCACTGTCTCTGTCTGCCCAGAGCGTGATGGAAGAACTGAACACAGCCCCTGTGCAAGAGTCCCCTCCTCTGGCTATGCCTCCTGGCAATTCTCACGGCCTGGAAGTGGGATCTCTGGCCGAAGTGAAAGAGAACCCTCCTTTCTACGGCGTGATCCGGTGGATCGGACAACCTCCTGGACTGAATGAAGTGCTGGCCGGACTGGAACTGGAAGATGAGTGTGCCGGCTGCACCGACGGCACCTTTAGAGGCACCAGATACTTCACATGCGCCCTGAAGAAAGCCCTGTTCGTGAAGCTGAAGTCCTGCAGACCCGACAGCAGATTCGCTAGCCTGCAGCCTGTGTCCAATCAGATCGAGCGGTGCAACTCCCTGGCCTTTGGCGGCTATCTGTCCGAGGTGGTGGAAGAGAACACCCCTCCTAAGATGGAAAAAGAGGGCCTCGAGATTATGATCGGGAAGAAGAAGGGCATCCAGGGGCACTACAATAGCTGCTACCTGGACAGCACCCTGTTCTGCCTGTTCGCCTTTAGCAGCGTGCTGGACACTGTGCTGCTGCGGCCCAAAGAGAAGAACGACGTCGAGTACTACAGCGAGACACAAGAGCTGCTGAGAACCGAGATCGTGAACCCTCTGCGGATCTACGGCTACGTGTGCGCCACCAAGATCATGAAGCTGCGGAAGATTCTGGAAAAGGTGGAAGCCGCCTCCGGCTTCACCAGCGAGGAAAAGGATCCCGAAGAGTTCCTGAACATCCTGTTTCACCACATCCTGAGAGTGGAACCCCTGCTGAAGATCAGATCCGCCGGACAGAAAGTGCAGGACTGCTACTTCTACCAGATCTTCATGGAAAAGAACGAGAAAGTCGGCGTGCCCACCATCCAGCAACTGCTCGAGTGGTCCTTCATCAACAGCAACCTGAAGTTCGCCGAGGCTCCCAGCTGCCTGATCATCCAGATGCCTAGATTCGGCAAGGACTTCAAGCTGTTCAAAAAGATCTTCCCCAGCCTCGAGCTGAACATCACCGACCTGCTCGAGGACACCCCTCGGCAGTGTAGAATTTGTGGCGGCCTGGCTATGTACGAGTGCAGAGAGTGCTACGACGACCCCGATATCAGCGCCGGCAAGATCAAGCAGTTCTGCAAGACCTGCAACACCCAAGTGCATCTGCACCCCAAGCGGCTGAACCACAAGTACAACCCCGTGTCTCTGCCCAAGGACCTGCCTGACTGGGATTGGAGACACGGCTGTATCCCTTGCCAGAACATGGAACTGTTCGCTGTGCTGTGCATCGAGACAAGCCACTACGTGGCCTTCGTGAAGTACGGCAAGGATGACAGCGCCTGGCTGTTCTTCGACAGCATGGCCGATAGAGATGGCGGCCAGAACGGCTTCAACATCCCTCAAGTGACCCCTTGTCCTGAAGTGGGAGAGTACCTGAAGATGAGCCTGGAAGATCTGCACAGCCTGGACTCCAGACGGATCCAGGGATGTGCTAGAAGGCTGCTGTGCGACGCCTACATGTGCATGTATCAGAGCCCCACCATGAGCCTGTACAAGTGA [서열번호 179]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 179에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 179의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 180으로 제공된다:
AUGUCUAGCGGCCUGUGGUCCCAAGAGAAAGUGACAAGCCCCUACUGGGAAGAGAGGAUCUUCUACCUGCUGCUGCAAGAGUGCAGCGUGACCGACAAGCAGACCCAGAAACUGCUGAAGGUGCCCAAGGGCAGCAUCGGCCAGUACAUCCAGGAUAGAAGCGUGGGCCACAGCAGAAUCCCUAGCGCCAAGGGCAAGAAGAACCAGAUCGGCCUGAAGAUCCUGGAACAGCCUCACGCCGUGCUGUUCGUGGACGAGAAGGACGUGGUGGAAAUCAACGAGAAGUUCACCGAGCUGCUGCUGGCCAUCACCAACUGCGAGGAACGGUUCAGCCUGUUCAAGAACCGGAACCGGCUGAGCAAGGGCCUGCAGAUCGAUGUGGGAUGCCCUGUGAAGGUGCAGCUGAGAAGCGGCGAAGAGAAGUUCCCUGGCGUCGUGCGGUUUAGAGGACCUCUGCUGGCCGAGAGAACCGUGUCCGGCAUCUUCUUUGGCGUGGAACUGCUGGAAGAAGGCAGAGGCCAGGGCUUUACCGAUGGCGUGUACCAGGGCAAGCAGCUGUUUCAGUGCGACGAGGAUUGCGGCGUGUUCGUGGCCCUGGAUAAGCUGGAACUGAUCGAGGACGACGACACAGCCCUGGAAAGCGAUUAUGCCGGACCUGGCGAUACCAUGCAGGUCGAACUGCCUCCACUCGAGAUCAACAGCCGGGUGUCCCUGAAAGUGGGCGAGACAAUCGAGAGCGGCACCGUGAUCUUUUGCGACGUGCUGCCUGGCAAAGAGUCCCUGGGCUAUUUUGUGGGCGUCGACAUGGACAACCCCAUCGGCAAUUGGGACGGCAGAUUUGACGGCGUGCAGCUGUGCAGCUUCGCCUGUGUGGAAAGCACCAUCCUGCUGCACAUCAACGACAUCAUCCCCGCUCUGAGCGAGAGCGUGACCCAAGAAAGACGGCCUCCUAAGCUGGCCUUCAUGUCUAGAGGCGUGGGCGAUAAGGGCAGCUCCAGCCACAACAAGCCUAAGGCCACAGGCUCCACAAGCGACCCCGGCAACAGAAACAGAAGCGAGCUGUUCUACACCCUGAACGGCAGCAGCGUGGACAGCCAGCCUCAGAGCAAGAGCAAGAACACCUGGUACAUCGACGAGGUGGCCGAGGAUCCUGCCAAGAGCCUGACAGAGAUCAGCACCGACUUCGACAGAAGCAGCCCUCCACUGCAGCCUCCACCUGUGAAUAGCCUGACCACCGAGAACAGAUUCCACAGCCUGCCUUUCAGCCUGACUAAGAUGCCCAACACCAACGGCUCCAUCGGGCACUCUCCACUGUCUCUGUCUGCCCAGAGCGUGAUGGAAGAACUGAACACAGCCCCUGUGCAAGAGUCCCCUCCUCUGGCUAUGCCUCCUGGCAAUUCUCACGGCCUGGAAGUGGGAUCUCUGGCCGAAGUGAAAGAGAACCCUCCUUUCUACGGCGUGAUCCGGUGGAUCGGACAACCUCCUGGACUGAAUGAAGUGCUGGCCGGACUGGAACUGGAAGAUGAGUGUGCCGGCUGCACCGACGGCACCUUUAGAGGCACCAGAUACUUCACAUGCGCCCUGAAGAAAGCCCUGUUCGUGAAGCUGAAGUCCUGCAGACCCGACAGCAGAUUCGCUAGCCUGCAGCCUGUGUCCAAUCAGAUCGAGCGGUGCAACUCCCUGGCCUUUGGCGGCUAUCUGUCCGAGGUGGUGGAAGAGAACACCCCUCCUAAGAUGGAAAAAGAGGGCCUCGAGAUUAUGAUCGGGAAGAAGAAGGGCAUCCAGGGGCACUACAAUAGCUGCUACCUGGACAGCACCCUGUUCUGCCUGUUCGCCUUUAGCAGCGUGCUGGACACUGUGCUGCUGCGGCCCAAAGAGAAGAACGACGUCGAGUACUACAGCGAGACACAAGAGCUGCUGAGAACCGAGAUCGUGAACCCUCUGCGGAUCUACGGCUACGUGUGCGCCACCAAGAUCAUGAAGCUGCGGAAGAUUCUGGAAAAGGUGGAAGCCGCCUCCGGCUUCACCAGCGAGGAAAAGGAUCCCGAAGAGUUCCUGAACAUCCUGUUUCACCACAUCCUGAGAGUGGAACCCCUGCUGAAGAUCAGAUCCGCCGGACAGAAAGUGCAGGACUGCUACUUCUACCAGAUCUUCAUGGAAAAGAACGAGAAAGUCGGCGUGCCCACCAUCCAGCAACUGCUCGAGUGGUCCUUCAUCAACAGCAACCUGAAGUUCGCCGAGGCUCCCAGCUGCCUGAUCAUCCAGAUGCCUAGAUUCGGCAAGGACUUCAAGCUGUUCAAAAAGAUCUUCCCCAGCCUCGAGCUGAACAUCACCGACCUGCUCGAGGACACCCCUCGGCAGUGUAGAAUUUGUGGCGGCCUGGCUAUGUACGAGUGCAGAGAGUGCUACGACGACCCCGAUAUCAGCGCCGGCAAGAUCAAGCAGUUCUGCAAGACCUGCAACACCCAAGUGCAUCUGCACCCCAAGCGGCUGAACCACAAGUACAACCCCGUGUCUCUGCCCAAGGACCUGCCUGACUGGGAUUGGAGACACGGCUGUAUCCCUUGCCAGAACAUGGAACUGUUCGCUGUGCUGUGCAUCGAGACAAGCCACUACGUGGCCUUCGUGAAGUACGGCAAGGAUGACAGCGCCUGGCUGUUCUUCGACAGCAUGGCCGAUAGAGAUGGCGGCCAGAACGGCUUCAACAUCCCUCAAGUGACCCCUUGUCCUGAAGUGGGAGAGUACCUGAAGAUGAGCCUGGAAGAUCUGCACAGCCUGGACUCCAGACGGAUCCAGGGAUGUGCUAGAAGGCUGCUGUGCGACGCCUACAUGUGCAUGUAUCAGAGCCCCACCAUGAGCCUGUACAAGUGA [서열번호 180]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 180에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 LGP2(NCBI 참조 서열: NM_024119.3; UniProtKB - Q96C10(DHX58_HUMAN), 또는 그의 동원체일 수 있다. [Rothenfusser, S., N. Goutagny, G. DiPerna, M. Gong, B. G. Monks, A. Schoenemeyer, M. Yamamoto, S. Akira, K. A. Fitzgerald. 2005. The RNA helicase LGP2 inhibits TLR-independent sensing of viral replication by retinoic acid-inducible gene-I. J. Immunol. 175: 5260-5268]; [Komuro, A., C. M. Horvath. 2006. RNA and virus-independent inhibition of antiviral signaling by RNA helicase LGP2. J. Virol. 80: 12332-12342].
상기 LGP2의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 181로 나타낸다:
MELRSYQWEVIMPALEGKNIIIWLPTGAGKTRAAAYVAKRHLETVDGAKVVVLVNRVHLVTQHGEEFRRMLDGRWTVTTLSGDMGPRAGFGHLARCHDLLICTAELLQMALTSPEEEEHVELTVFSLIVVDECHHTHKDTVYNVIMSQYLELKLQRAQPLPQVLGLTASPGTGGASKLDGAINHVLQLCANLDTWCIMSPQNCCPQLQEHSQQPCKQYNLCHRRSQDPFGDLLKKLMDQIHDHLEMPELSRKFGTQMYEQQVVKLSEAAALAGLQEQRVYALHLRRYNDALLIHDTVRAVDALAALQDFYHREHVTKTQILCAERRLLALFDDRKNELAHLATHGPENPKLEMLEKILQRQFSSSNSPRGIIFTRTRQSAHSLLLWLQQQQGLQTVDIRAQLLIGAGNSSQSTHMTQRDQQEVIQKFQDGTLNLLVATSVAEEGLDIPHCNVVVRYGLLTNEISMVQARGRARADQSVYAFVATEGSRELKRELINEALETLMEQAVAAVQKMDQAEYQAKIRDLQQAALTKRAAQAAQRENQRQQFPVEHVQLLCINCMVAVGHGSDLRKVEGTHHVNVNPNFSNYYNVSRDPVVINKVFKDWKPGGVISCRNCGEVWGLQMIYKSVKLPVLKVRSMLLETPQGRIQAKKWSRVPFSVPDFDFLQHCAENLSDLSLD [서열번호 181]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 181에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 LGP2 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 182의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGAGCTTCGGTCCTACCAATGGGAGGTGATCATGCCTGCCCTGGAGGGCAAGAATATCATCATCTGGCTGCCCACGGGTGCCGGGAAGACCCGGGCGGCTGCTTATGTGGCCAAGCGGCACCTAGAGACTGTGGATGGAGCCAAGGTGGTTGTATTGGTCAACAGGGTGCACCTGGTGACCCAGCATGGTGAAGAGTTCAGGCGCATGCTGGATGGACGCTGGACCGTGACAACCCTGAGTGGGGACATGGGACCACGTGCTGGCTTTGGCCACCTGGCCCGGTGCCATGACCTGCTCATCTGCACAGCAGAGCTTCTGCAGATGGCACTGACCAGCCCCGAGGAGGAGGAGCACGTGGAGCTCACTGTCTTCTCCCTGATCGTGGTGGATGAGTGCCACCACACGCACAAGGACACCGTCTACAACGTCATCATGAGCCAGTACCTAGAACTTAAACTCCAGAGGGCACAGCCGCTACCCCAGGTGCTGGGTCTCACAGCCTCCCCAGGCACTGGCGGGGCCTCCAAACTCGATGGGGCCATCAACCACGTCCTGCAGCTCTGTGCCAACTTGGACACGTGGTGCATCATGTCACCCCAGAACTGCTGCCCCCAGCTGCAGGAGCACAGCCAACAGCCTTGCAAACAGTACAACCTCTGCCACAGGCGCAGCCAGGATCCGTTTGGGGACTTGCTGAAGAAGCTCATGGACCAAATCCATGACCACCTGGAGATGCCTGAGTTGAGCCGGAAATTTGGGACGCAAATGTATGAGCAGCAGGTGGTGAAGCTGAGTGAGGCTGCGGCTTTGGCTGGGCTTCAGGAGCAACGGGTGTATGCGCTTCACCTGAGGCGCTACAATGACGCGCTGCTCATCCATGACACCGTCCGCGCCGTGGATGCCTTGGCTGCGCTGCAGGATTTCTATCACAGGGAGCACGTCACTAAAACCCAGATCCTGTGTGCCGAGCGCCGGCTGCTGGCCCTGTTCGATGACCGCAAGAATGAGCTGGCCCACTTGGCAACTCATGGCCCAGAGAATCCAAAACTGGAGATGCTGGAAAAGATCCTGCAAAGGCAGTTCAGTAGCTCTAACAGCCCTCGGGGTATCATCTTCACCCGCACCCGCCAAAGCGCACACTCCCTCCTGCTCTGGCTCCAGCAGCAGCAGGGCCTGCAGACTGTGGACATCCGGGCCCAGCTACTGATTGGGGCTGGGAACAGCAGCCAGAGCACCCACATGACCCAGAGGGACCAGCAAGAAGTGATCCAGAAGTTCCAAGATGGAACCCTGAACCTTCTGGTGGCCACGAGTGTGGCGGAGGAGGGGCTGGACATCCCACATTGCAATGTGGTGGTGCGTTATGGGCTCTTGACCAATGAAATCTCCATGGTCCAGGCCAGGGGCCGTGCCCGGGCCGATCAGAGTGTATACGCGTTTGTAGCAACTGAAGGTAGCCGGGAGCTGAAGCGGGAGCTGATCAACGAGGCGCTGGAGACGCTGATGGAGCAGGCAGTGGCTGCTGTGCAGAAAATGGACCAGGCCGAGTACCAGGCCAAGATCCGGGATCTGCAGCAGGCAGCCTTGACCAAGCGGGCGGCCCAGGCAGCCCAGCGGGAGAACCAGCGGCAGCAGTTCCCAGTGGAGCACGTGCAGCTACTCTGCATCAACTGCATGGTGGCTGTGGGCCATGGCAGCGACCTGCGGAAGGTGGAGGGCACCCACCATGTCAATGTGAACCCCAACTTCTCGAACTACTATAATGTCTCCAGGGATCCTGTGGTCATCAACAAAGTCTTCAAGGACTGGAAGCCTGGGGGTGTCATCAGCTGCAGGAACTGTGGGGAGGTCTGGGGTCTGCAGATGATCTACAAGTCAGTGAAGCTGCCAGTGCTCAAAGTCCGCAGCATGCTGCTGGAGACCCCTCAGGGGCGGATCCAGGCCAAAAAGTGGTCCCGCGTGCCCTTCTCCGTGCCTGACTTTGACTTCCTGCAGCATTGTGCCGAGAACTTGTCGGACCTCTCCCTGGAC [서열번호 182]
따라서, 바람직하게는 상기 LGP2 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 182에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 183의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGAGCUUCGGUCCUACCAAUGGGAGGUGAUCAUGCCUGCCCUGGAGGGCAAGAAUAUCAUCAUCUGGCUGCCCACGGGUGCCGGGAAGACCCGGGCGGCUGCUUAUGUGGCCAAGCGGCACCUAGAGACUGUGGAUGGAGCCAAGGUGGUUGUAUUGGUCAACAGGGUGCACCUGGUGACCCAGCAUGGUGAAGAGUUCAGGCGCAUGCUGGAUGGACGCUGGACCGUGACAACCCUGAGUGGGGACAUGGGACCACGUGCUGGCUUUGGCCACCUGGCCCGGUGCCAUGACCUGCUCAUCUGCACAGCAGAGCUUCUGCAGAUGGCACUGACCAGCCCCGAGGAGGAGGAGCACGUGGAGCUCACUGUCUUCUCCCUGAUCGUGGUGGAUGAGUGCCACCACACGCACAAGGACACCGUCUACAACGUCAUCAUGAGCCAGUACCUAGAACUUAAACUCCAGAGGGCACAGCCGCUACCCCAGGUGCUGGGUCUCACAGCCUCCCCAGGCACUGGCGGGGCCUCCAAACUCGAUGGGGCCAUCAACCACGUCCUGCAGCUCUGUGCCAACUUGGACACGUGGUGCAUCAUGUCACCCCAGAACUGCUGCCCCCAGCUGCAGGAGCACAGCCAACAGCCUUGCAAACAGUACAACCUCUGCCACAGGCGCAGCCAGGAUCCGUUUGGGGACUUGCUGAAGAAGCUCAUGGACCAAAUCCAUGACCACCUGGAGAUGCCUGAGUUGAGCCGGAAAUUUGGGACGCAAAUGUAUGAGCAGCAGGUGGUGAAGCUGAGUGAGGCUGCGGCUUUGGCUGGGCUUCAGGAGCAACGGGUGUAUGCGCUUCACCUGAGGCGCUACAAUGACGCGCUGCUCAUCCAUGACACCGUCCGCGCCGUGGAUGCCUUGGCUGCGCUGCAGGAUUUCUAUCACAGGGAGCACGUCACUAAAACCCAGAUCCUGUGUGCCGAGCGCCGGCUGCUGGCCCUGUUCGAUGACCGCAAGAAUGAGCUGGCCCACUUGGCAACUCAUGGCCCAGAGAAUCCAAAACUGGAGAUGCUGGAAAAGAUCCUGCAAAGGCAGUUCAGUAGCUCUAACAGCCCUCGGGGUAUCAUCUUCACCCGCACCCGCCAAAGCGCACACUCCCUCCUGCUCUGGCUCCAGCAGCAGCAGGGCCUGCAGACUGUGGACAUCCGGGCCCAGCUACUGAUUGGGGCUGGGAACAGCAGCCAGAGCACCCACAUGACCCAGAGGGACCAGCAAGAAGUGAUCCAGAAGUUCCAAGAUGGAACCCUGAACCUUCUGGUGGCCACGAGUGUGGCGGAGGAGGGGCUGGACAUCCCACAUUGCAAUGUGGUGGUGCGUUAUGGGCUCUUGACCAAUGAAAUCUCCAUGGUCCAGGCCAGGGGCCGUGCCCGGGCCGAUCAGAGUGUAUACGCGUUUGUAGCAACUGAAGGUAGCCGGGAGCUGAAGCGGGAGCUGAUCAACGAGGCGCUGGAGACGCUGAUGGAGCAGGCAGUGGCUGCUGUGCAGAAAAUGGACCAGGCCGAGUACCAGGCCAAGAUCCGGGAUCUGCAGCAGGCAGCCUUGACCAAGCGGGCGGCCCAGGCAGCCCAGCGGGAGAACCAGCGGCAGCAGUUCCCAGUGGAGCACGUGCAGCUACUCUGCAUCAACUGCAUGGUGGCUGUGGGCCAUGGCAGCGACCUGCGGAAGGUGGAGGGCACCCACCAUGUCAAUGUGAACCCCAACUUCUCGAACUACUAUAAUGUCUCCAGGGAUCCUGUGGUCAUCAACAAAGUCUUCAAGGACUGGAAGCCUGGGGGUGUCAUCAGCUGCAGGAACUGUGGGGAGGUCUGGGGUCUGCAGAUGAUCUACAAGUCAGUGAAGCUGCCAGUGCUCAAAGUCCGCAGCAUGCUGCUGGAGACCCCUCAGGGGCGGAUCCAGGCCAAAAAGUGGUCCCGCGUGCCCUUCUCCGUGCCUGACUUUGACUUCCUGCAGCAUUGUGCCGAGAACUUGUCGGACCUCUCCCUGGAC [서열번호 183]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 183에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 181의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 184로 제공된다:
ATGGAACTGCGGAGCTACCAGTGGGAAGTGATCATGCCTGCTCTGGAAGGCAAGAACATCATCATCTGGCTGCCCACCGGCGCTGGCAAAACAAGAGCTGCTGCCTACGTGGCCAAGCGGCACCTGGAAACAGTGGATGGCGCTAAGGTGGTGGTGCTGGTCAACAGAGTGCACCTGGTTACCCAGCACGGCGAGGAATTCAGAAGAATGCTGGACGGCCGGTGGACCGTGACAACACTGTCTGGCGATATGGGCCCTAGAGCCGGCTTTGGACACCTGGCCAGATGCCACGATCTGCTGATCTGTACAGCCGAACTGCTGCAGATGGCCCTGACAAGCCCTGAGGAAGAGGAACACGTCGAGCTGACCGTGTTCAGCCTGATCGTGGTGGACGAGTGCCACCACACACACAAGGACACCGTGTACAACGTGATCATGAGCCAGTACCTGGAACTGAAGCTGCAGAGAGCCCAGCCTCTGCCTCAAGTGCTGGGACTGACAGCCTCTCCTGGAACAGGCGGAGCCTCTAAACTGGACGGCGCCATCAATCACGTGCTGCAGCTGTGCGCCAACCTGGATACCTGGTGCATCATGTCCCCACAGAACTGCTGTCCCCAGCTGCAAGAGCACTCTCAGCAGCCCTGCAAGCAGTACAACCTGTGCCACAGAAGATCTCAGGACCCCTTCGGCGACCTGCTGAAGAAACTGATGGACCAGATCCACGACCACCTCGAGATGCCCGAGCTGAGCAGAAAGTTCGGCACCCAGATGTACGAGCAGCAGGTTGTGAAGCTGAGCGAAGCCGCTGCTCTGGCCGGACTGCAAGAACAGAGAGTGTACGCCCTGCACCTGAGGCGGTACAATGATGCCCTGCTGATCCACGATACCGTGCGCGCTGTTGATGCTCTGGCTGCTCTGCAGGATTTCTACCACCGCGAGCACGTGACCAAGACACAGATCCTGTGTGCCGAGAGAAGGCTGCTGGCCCTGTTCGACGACAGAAAGAATGAGCTGGCCCACCTGGCTACACACGGCCCCGAAAATCCCAAGCTGGAAATGCTGGAAAAGATCCTGCAGCGGCAGTTCAGCAGCAGCAACAGCCCTAGAGGCATCATCTTCACCCGGACCAGACAGAGCGCCCACTCTCTGCTGCTGTGGCTGCAGCAACAACAGGGACTGCAGACCGTGGACATTAGGGCCCAGCTGCTGATCGGAGCCGGCAATAGCTCTCAGAGCACCCACATGACCCAGCGGGACCAGCAAGAAGTGATCCAGAAGTTCCAGGACGGCACCCTGAATCTGCTGGTGGCCACATCTGTGGCTGAGGAAGGCCTGGATATCCCTCACTGCAACGTGGTCGTCAGATACGGCCTGCTGACCAACGAGATCAGCATGGTGCAGGCCAGAGGCAGAGCCAGAGCCGATCAGTCTGTGTACGCCTTCGTGGCTACAGAGGGCTCCAGAGAGCTGAAGCGCGAGCTGATCAATGAGGCCCTGGAAACCCTGATGGAACAAGCCGTGGCCGCCGTGCAGAAAATGGATCAGGCCGAGTACCAGGCCAAGATCAGGGATCTGCAACAGGCCGCTCTGACCAAGAGAGCTGCTCAGGCTGCCCAGAGAGAGAACCAGAGACAGCAATTCCCCGTGGAACACGTGCAGCTGCTGTGTATCAACTGCATGGTGGCCGTCGGACACGGCAGCGATCTGAGAAAAGTGGAAGGCACCCACCACGTGAACGTGAACCCCAACTTCAGCAACTACTACAACGTGTCCAGAGATCCCGTGGTCATCAACAAGGTGTTCAAGGACTGGAAGCCTGGCGGCGTGATCAGCTGCAGAAATTGCGGAGAAGTGTGGGGCCTGCAGATGATCTACAAGAGCGTGAAGCTGCCCGTGCTGAAAGTGCGGAGCATGCTGCTGGAAACACCCCAGGGAAGAATCCAGGCCAAAAAGTGGTCCAGAGTGCCCTTCAGCGTGCCCGACTTCGATTTCCTGCAGCACTGCGCCGAGAACCTGAGCGATCTGTCCCTGGATTGA [서열번호 184]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 184에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 184의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 185로 제공된다:
AUGGAACUGCGGAGCUACCAGUGGGAAGUGAUCAUGCCUGCUCUGGAAGGCAAGAACAUCAUCAUCUGGCUGCCCACCGGCGCUGGCAAAACAAGAGCUGCUGCCUACGUGGCCAAGCGGCACCUGGAAACAGUGGAUGGCGCUAAGGUGGUGGUGCUGGUCAACAGAGUGCACCUGGUUACCCAGCACGGCGAGGAAUUCAGAAGAAUGCUGGACGGCCGGUGGACCGUGACAACACUGUCUGGCGAUAUGGGCCCUAGAGCCGGCUUUGGACACCUGGCCAGAUGCCACGAUCUGCUGAUCUGUACAGCCGAACUGCUGCAGAUGGCCCUGACAAGCCCUGAGGAAGAGGAACACGUCGAGCUGACCGUGUUCAGCCUGAUCGUGGUGGACGAGUGCCACCACACACACAAGGACACCGUGUACAACGUGAUCAUGAGCCAGUACCUGGAACUGAAGCUGCAGAGAGCCCAGCCUCUGCCUCAAGUGCUGGGACUGACAGCCUCUCCUGGAACAGGCGGAGCCUCUAAACUGGACGGCGCCAUCAAUCACGUGCUGCAGCUGUGCGCCAACCUGGAUACCUGGUGCAUCAUGUCCCCACAGAACUGCUGUCCCCAGCUGCAAGAGCACUCUCAGCAGCCCUGCAAGCAGUACAACCUGUGCCACAGAAGAUCUCAGGACCCCUUCGGCGACCUGCUGAAGAAACUGAUGGACCAGAUCCACGACCACCUCGAGAUGCCCGAGCUGAGCAGAAAGUUCGGCACCCAGAUGUACGAGCAGCAGGUUGUGAAGCUGAGCGAAGCCGCUGCUCUGGCCGGACUGCAAGAACAGAGAGUGUACGCCCUGCACCUGAGGCGGUACAAUGAUGCCCUGCUGAUCCACGAUACCGUGCGCGCUGUUGAUGCUCUGGCUGCUCUGCAGGAUUUCUACCACCGCGAGCACGUGACCAAGACACAGAUCCUGUGUGCCGAGAGAAGGCUGCUGGCCCUGUUCGACGACAGAAAGAAUGAGCUGGCCCACCUGGCUACACACGGCCCCGAAAAUCCCAAGCUGGAAAUGCUGGAAAAGAUCCUGCAGCGGCAGUUCAGCAGCAGCAACAGCCCUAGAGGCAUCAUCUUCACCCGGACCAGACAGAGCGCCCACUCUCUGCUGCUGUGGCUGCAGCAACAACAGGGACUGCAGACCGUGGACAUUAGGGCCCAGCUGCUGAUCGGAGCCGGCAAUAGCUCUCAGAGCACCCACAUGACCCAGCGGGACCAGCAAGAAGUGAUCCAGAAGUUCCAGGACGGCACCCUGAAUCUGCUGGUGGCCACAUCUGUGGCUGAGGAAGGCCUGGAUAUCCCUCACUGCAACGUGGUCGUCAGAUACGGCCUGCUGACCAACGAGAUCAGCAUGGUGCAGGCCAGAGGCAGAGCCAGAGCCGAUCAGUCUGUGUACGCCUUCGUGGCUACAGAGGGCUCCAGAGAGCUGAAGCGCGAGCUGAUCAAUGAGGCCCUGGAAACCCUGAUGGAACAAGCCGUGGCCGCCGUGCAGAAAAUGGAUCAGGCCGAGUACCAGGCCAAGAUCAGGGAUCUGCAACAGGCCGCUCUGACCAAGAGAGCUGCUCAGGCUGCCCAGAGAGAGAACCAGAGACAGCAAUUCCCCGUGGAACACGUGCAGCUGCUGUGUAUCAACUGCAUGGUGGCCGUCGGACACGGCAGCGAUCUGAGAAAAGUGGAAGGCACCCACCACGUGAACGUGAACCCCAACUUCAGCAACUACUACAACGUGUCCAGAGAUCCCGUGGUCAUCAACAAGGUGUUCAAGGACUGGAAGCCUGGCGGCGUGAUCAGCUGCAGAAAUUGCGGAGAAGUGUGGGGCCUGCAGAUGAUCUACAAGAGCGUGAAGCUGCCCGUGCUGAAAGUGCGGAGCAUGCUGCUGGAAACACCCCAGGGAAGAAUCCAGGCCAAAAAGUGGUCCAGAGUGCCCUUCAGCGUGCCCGACUUCGAUUUCCUGCAGCACUGCGCCGAGAACCUGAGCGAUCUGUCCCUGGAUUGA [서열번호 185]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 185에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 DDX-56(NCBI 참조 서열: NM_019082.4; UniProtKB - Q9NY93(DDX56_HUMAN), 또는 그의 동원체일 수 있다. [Li D, Fu S, Wu Z, Yang W, Ru Y, Shu H, Liu X, Zheng H. DDX56 inhibits type I interferon by disrupting assembly of IRF3-IPO5 to inhibit IRF3 nucleus import. J Cell Sci. 2020; 133(5): jcs230409). 상기 DDX-56의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 191로 나타낸다:
MEDSEALGFEHMGLDPRLLQAVTDLGWSRPTLIQEKAIPLALEGKDLLARARTGSGKTAAYAIPMLQLLLHRKATGPVVEQAVRGLVLVPTKELARQAQSMIQQLATYCARDVRVANVSAAEDSVSQRAVLMEKPDVVVGTPSRILSHLQQDSLKLRDSLELLVVDEADLLFSFGFEEELKSLLCHLPRIYQAFLMSATFNEDVQALKELILHNPVTLKLQESQLPGPDQLQQFQVVCETEEDKFLLLYALLKLSLIRGKSLLFVNTLERSYRLRLFLEQFSIPTCVLNGELPLRSRCHIISQFNQGFYDCVIATDAEVLGAPVKGKRRGRGPKGDKASDPEAGVARGIDFHHVSAVLNFDLPPTPEAYIHRAGRTARANNPGIVLTFVLPTEQFHLGKIEELLSGENRGPILLPYQFRMEEIEGFRYRCRDAMRSVTKQAIREARLKEIKEELLHSEKLKTYFEDNPRDLQLLRHDLPLHPAVVKPHLGHVPDYLVPPALRGLVRPHKKRKKLSSSCRKAKRAKSQNPLRSFKHKGKKFRPTAKPS [서열번호 191]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 191에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 DDX-56 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 192의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGAGGACTCTGAAGCACTGGGCTTCGAACACATGGGCCTCGATCCCCGGCTCCTTCAGGCTGTCACCGATCTGGGCTGGTCGCGACCTACGCTGATCCAGGAGAAGGCCATCCCACTGGCCCTAGAAGGGAAGGACCTCCTGGCTCGGGCCCGCACGGGCTCCGGGAAGACGGCCGCTTATGCTATTCCGATGCTGCAGCTGTTGCTCCATAGGAAGGCGACAGGTCCGGTGGTAGAACAGGCAGTGAGAGGCCTTGTTCTTGTTCCTACCAAGGAGCTGGCACGGCAAGCACAGTCCATGATTCAGCAGCTGGCTACCTACTGTGCTCGGGATGTCCGAGTGGCCAATGTCTCAGCTGCTGAAGACTCAGTCTCTCAGAGAGCTGTGCTGATGGAGAAGCCAGATGTGGTAGTAGGGACCCCATCTCGCATATTAAGCCACTTGCAGCAAGACAGCCTGAAACTTCGTGACTCCCTGGAGCTTTTGGTGGTGGACGAAGCTGACCTTCTTTTTTCCTTTGGCTTTGAAGAAGAGCTCAAGAGTCTCCTCTGTCACTTGCCCCGGATTTACCAGGCTTTTCTCATGTCAGCTACTTTTAACGAGGACGTACAAGCACTCAAGGAGCTGATATTACATAACCCGGTTACCCTTAAGTTACAGGAGTCCCAGCTGCCTGGGCCAGACCAGTTACAGCAGTTTCAGGTGGTCTGTGAGACTGAGGAAGACAAATTCCTCCTGCTGTATGCCCTGCTCAAGCTGTCATTGATTCGGGGCAAGTCTCTGCTCTTTGTCAACACTCTAGAACGGAGTTACCGGCTACGCCTGTTCTTGGAACAGTTCAGCATCCCCACCTGTGTGCTCAATGGAGAGCTTCCACTGCGCTCCAGGTGCCACATCATCTCACAGTTCAACCAAGGCTTCTACGACTGTGTCATAGCAACTGATGCTGAAGTCCTGGGGGCCCCAGTCAAGGGCAAGCGTCGGGGCCGAGGGCCCAAAGGGGACAAGGCCTCTGATCCGGAAGCAGGTGTGGCCCGGGGCATAGACTTCCACCATGTGTCTGCTGTGCTCAACTTTGATCTTCCCCCAACCCCTGAGGCCTACATCCATCGAGCTGGCAGGACAGCACGCGCTAACAACCCAGGCATAGTCTTAACCTTTGTGCTTCCCACGGAGCAGTTCCACTTAGGCAAGATTGAGGAGCTTCTCAGTGGAGAGAACAGGGGCCCCATTCTGCTCCCCTACCAGTTCCGGATGGAGGAGATCGAGGGCTTCCGCTATCGCTGCAGGGATGCCATGCGCTCAGTGACTAAGCAGGCCATTCGGGAGGCAAGATTGAAGGAGATCAAGGAAGAGCTTCTGCATTCTGAGAAGCTTAAGACATACTTTGAAGACAACCCTAGGGACCTCCAGCTGCTGCGGCATGACCTACCTTTGCACCCCGCAGTGGTGAAGCCCCACCTGGGCCATGTTCCTGACTACCTGGTTCCTCCTGCTCTCCGTGGCCTGGTGCGCCCTCACAAGAAGCGGAAGAAGCTGTCTTCCTCTTGTAGGAAGGCCAAGAGAGCAAAGTCCCAGAACCCACTGCGCAGCTTCAAGCACAAAGGAAAGAAATTCAGACCCACAGCCAAGCCCTCC [서열번호 192]
따라서, 바람직하게는 상기 DDX-56 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 192에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 193의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGAGGACUCUGAAGCACUGGGCUUCGAACACAUGGGCCUCGAUCCCCGGCUCCUUCAGGCUGUCACCGAUCUGGGCUGGUCGCGACCUACGCUGAUCCAGGAGAAGGCCAUCCCACUGGCCCUAGAAGGGAAGGACCUCCUGGCUCGGGCCCGCACGGGCUCCGGGAAGACGGCCGCUUAUGCUAUUCCGAUGCUGCAGCUGUUGCUCCAUAGGAAGGCGACAGGUCCGGUGGUAGAACAGGCAGUGAGAGGCCUUGUUCUUGUUCCUACCAAGGAGCUGGCACGGCAAGCACAGUCCAUGAUUCAGCAGCUGGCUACCUACUGUGCUCGGGAUGUCCGAGUGGCCAAUGUCUCAGCUGCUGAAGACUCAGUCUCUCAGAGAGCUGUGCUGAUGGAGAAGCCAGAUGUGGUAGUAGGGACCCCAUCUCGCAUAUUAAGCCACUUGCAGCAAGACAGCCUGAAACUUCGUGACUCCCUGGAGCUUUUGGUGGUGGACGAAGCUGACCUUCUUUUUUCCUUUGGCUUUGAAGAAGAGCUCAAGAGUCUCCUCUGUCACUUGCCCCGGAUUUACCAGGCUUUUCUCAUGUCAGCUACUUUUAACGAGGACGUACAAGCACUCAAGGAGCUGAUAUUACAUAACCCGGUUACCCUUAAGUUACAGGAGUCCCAGCUGCCUGGGCCAGACCAGUUACAGCAGUUUCAGGUGGUCUGUGAGACUGAGGAAGACAAAUUCCUCCUGCUGUAUGCCCUGCUCAAGCUGUCAUUGAUUCGGGGCAAGUCUCUGCUCUUUGUCAACACUCUAGAACGGAGUUACCGGCUACGCCUGUUCUUGGAACAGUUCAGCAUCCCCACCUGUGUGCUCAAUGGAGAGCUUCCACUGCGCUCCAGGUGCCACAUCAUCUCACAGUUCAACCAAGGCUUCUACGACUGUGUCAUAGCAACUGAUGCUGAAGUCCUGGGGGCCCCAGUCAAGGGCAAGCGUCGGGGCCGAGGGCCCAAAGGGGACAAGGCCUCUGAUCCGGAAGCAGGUGUGGCCCGGGGCAUAGACUUCCACCAUGUGUCUGCUGUGCUCAACUUUGAUCUUCCCCCAACCCCUGAGGCCUACAUCCAUCGAGCUGGCAGGACAGCACGCGCUAACAACCCAGGCAUAGUCUUAACCUUUGUGCUUCCCACGGAGCAGUUCCACUUAGGCAAGAUUGAGGAGCUUCUCAGUGGAGAGAACAGGGGCCCCAUUCUGCUCCCCUACCAGUUCCGGAUGGAGGAGAUCGAGGGCUUCCGCUAUCGCUGCAGGGAUGCCAUGCGCUCAGUGACUAAGCAGGCCAUUCGGGAGGCAAGAUUGAAGGAGAUCAAGGAAGAGCUUCUGCAUUCUGAGAAGCUUAAGACAUACUUUGAAGACAACCCUAGGGACCUCCAGCUGCUGCGGCAUGACCUACCUUUGCACCCCGCAGUGGUGAAGCCCCACCUGGGCCAUGUUCCUGACUACCUGGUUCCUCCUGCUCUCCGUGGCCUGGUGCGCCCUCACAAGAAGCGGAAGAAGCUGUCUUCCUCUUGUAGGAAGGCCAAGAGAGCAAAGUCCCAGAACCCACUGCGCAGCUUCAAGCACAAAGGAAAGAAAUUCAGACCCACAGCCAAGCCCUCC [서열번호 193]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 193에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 191의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 194로 제공된다:
ATGGAAGATTCTGAGGCCCTGGGCTTCGAGCACATGGGCCTTGATCCTAGACTGCTGCAGGCCGTGACAGATCTCGGATGGTCCAGACCTACACTGATCCAAGAGAAGGCCATTCCTCTGGCTCTGGAAGGCAAGGACCTGCTGGCCAGAGCTAGAACAGGCTCTGGCAAGACAGCCGCCTACGCTATCCCTATGCTGCAGCTGCTGCTGCACAGAAAGGCCACAGGACCAGTGGTGGAACAGGCCGTTAGAGGACTGGTGCTGGTGCCCACAAAAGAGCTGGCTAGACAGGCCCAGAGCATGATCCAGCAGCTGGCCACATACTGCGCCAGAGATGTGCGAGTGGCCAATGTGTCTGCCGCCGAGGATTCTGTGTCTCAGAGGGCCGTGCTGATGGAAAAGCCCGATGTGGTCGTGGGCACCCCTAGCAGAATCCTGTCTCATCTGCAGCAGGACAGCCTGAAGCTGAGAGACAGCCTGGAACTGCTGGTGGTGGATGAGGCCGATCTGCTGTTCAGCTTCGGCTTCGAGGAAGAACTGAAGTCCCTGCTGTGCCATCTGCCTCGGATCTACCAGGCCTTCCTGATGAGCGCCACCTTCAACGAAGATGTGCAGGCCCTGAAAGAGCTGATCCTGCACAACCCCGTGACACTGAAGCTGCAAGAGAGCCAGCTGCCAGGACCTGATCAGCTCCAGCAGTTTCAAGTCGTGTGCGAGACAGAAGAGGACAAGTTCCTGCTGCTGTACGCCCTGCTGAAGCTGTCCCTGATCAGAGGCAAGAGCCTGCTGTTCGTGAACACCCTGGAAAGAAGCTACCGGCTGCGGCTGTTTCTGGAACAGTTCAGCATCCCTACCTGCGTGCTGAACGGCGAGCTGCCTCTGAGAAGCAGATGCCACATCATCAGCCAGTTCAACCAGGGCTTCTACGACTGCGTGATCGCCACAGATGCCGAAGTGCTGGGAGCACCCGTGAAGGGCAAAAGAAGAGGCAGAGGCCCCAAGGGCGATAAGGCCAGTGATCCTGAAGCAGGCGTGGCCAGAGGCATCGATTTTCACCATGTGTCCGCTGTGCTGAACTTCGACCTGCCACCTACACCTGAGGCCTACATCCACAGAGCCGGCAGAACAGCCAGAGCCAACAATCCTGGCATCGTGCTGACCTTCGTGCTGCCTACCGAACAGTTCCACCTGGGCAAGATCGAAGAACTGCTGTCCGGCGAGAACAGGGGCCCTATCCTGCTGCCTTACCAGTTCCGGATGGAAGAGATCGAGGGCTTCAGATACAGATGCAGGGACGCCATGCGGAGCGTGACAAAGCAGGCCATTAGAGAGGCCCGGCTGAAAGAGATCAAAGAGGAACTGCTCCACAGCGAGAAGCTCAAGACCTACTTCGAGGACAACCCCAGGGACCTGCAGCTCCTGAGACATGATCTGCCTCTGCACCCTGCCGTGGTCAAACCTCATCTGGGACACGTGCCCGACTACCTGGTTCCTCCTGCTCTGAGAGGCCTTGTGCGCCCTCACAAGAAGCGGAAGAAGCTGAGCAGCTCTTGTCGGAAGGCCAAGCGGGCCAAGAGCCAGAATCCACTGAGAAGCTTCAAGCACAAGGGCAAGAAGTTCAGACCCACCGCCAAGCCTAGCTGA [서열번호 194]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 194에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 194의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 195로 제공된다:
AUGGAAGAUUCUGAGGCCCUGGGCUUCGAGCACAUGGGCCUUGAUCCUAGACUGCUGCAGGCCGUGACAGAUCUCGGAUGGUCCAGACCUACACUGAUCCAAGAGAAGGCCAUUCCUCUGGCUCUGGAAGGCAAGGACCUGCUGGCCAGAGCUAGAACAGGCUCUGGCAAGACAGCCGCCUACGCUAUCCCUAUGCUGCAGCUGCUGCUGCACAGAAAGGCCACAGGACCAGUGGUGGAACAGGCCGUUAGAGGACUGGUGCUGGUGCCCACAAAAGAGCUGGCUAGACAGGCCCAGAGCAUGAUCCAGCAGCUGGCCACAUACUGCGCCAGAGAUGUGCGAGUGGCCAAUGUGUCUGCCGCCGAGGAUUCUGUGUCUCAGAGGGCCGUGCUGAUGGAAAAGCCCGAUGUGGUCGUGGGCACCCCUAGCAGAAUCCUGUCUCAUCUGCAGCAGGACAGCCUGAAGCUGAGAGACAGCCUGGAACUGCUGGUGGUGGAUGAGGCCGAUCUGCUGUUCAGCUUCGGCUUCGAGGAAGAACUGAAGUCCCUGCUGUGCCAUCUGCCUCGGAUCUACCAGGCCUUCCUGAUGAGCGCCACCUUCAACGAAGAUGUGCAGGCCCUGAAAGAGCUGAUCCUGCACAACCCCGUGACACUGAAGCUGCAAGAGAGCCAGCUGCCAGGACCUGAUCAGCUCCAGCAGUUUCAAGUCGUGUGCGAGACAGAAGAGGACAAGUUCCUGCUGCUGUACGCCCUGCUGAAGCUGUCCCUGAUCAGAGGCAAGAGCCUGCUGUUCGUGAACACCCUGGAAAGAAGCUACCGGCUGCGGCUGUUUCUGGAACAGUUCAGCAUCCCUACCUGCGUGCUGAACGGCGAGCUGCCUCUGAGAAGCAGAUGCCACAUCAUCAGCCAGUUCAACCAGGGCUUCUACGACUGCGUGAUCGCCACAGAUGCCGAAGUGCUGGGAGCACCCGUGAAGGGCAAAAGAAGAGGCAGAGGCCCCAAGGGCGAUAAGGCCAGUGAUCCUGAAGCAGGCGUGGCCAGAGGCAUCGAUUUUCACCAUGUGUCCGCUGUGCUGAACUUCGACCUGCCACCUACACCUGAGGCCUACAUCCACAGAGCCGGCAGAACAGCCAGAGCCAACAAUCCUGGCAUCGUGCUGACCUUCGUGCUGCCUACCGAACAGUUCCACCUGGGCAAGAUCGAAGAACUGCUGUCCGGCGAGAACAGGGGCCCUAUCCUGCUGCCUUACCAGUUCCGGAUGGAAGAGAUCGAGGGCUUCAGAUACAGAUGCAGGGACGCCAUGCGGAGCGUGACAAAGCAGGCCAUUAGAGAGGCCCGGCUGAAAGAGAUCAAAGAGGAACUGCUCCACAGCGAGAAGCUCAAGACCUACUUCGAGGACAACCCCAGGGACCUGCAGCUCCUGAGACAUGAUCUGCCUCUGCACCCUGCCGUGGUCAAACCUCAUCUGGGACACGUGCCCGACUACCUGGUUCCUCCUGCUCUGAGAGGCCUUGUGCGCCCUCACAAGAAGCGGAAGAAGCUGAGCAGCUCUUGUCGGAAGGCCAAGCGGGCCAAGAGCCAGAAUCCACUGAGAAGCUUCAAGCACAAGGGCAAGAAGUUCAGACCCACCGCCAAGCCUAGCUGA [서열번호 195]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 195에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 ARL16(NCBI 참조 서열: NM_001040025.3; UniProtKB - Q0P5N6(ARL16_HUMAN), 또는 그의 동원체일 수 있다. [Yang Y-K, Qu H, Gao D, Di W, Chen H-W, Guo X, He Z_H, Chen D-Y. ARF-like protein 16 (ARL16) inhibits RIG-I by binding with its C-terminal domain in a GTP-dependent manner. J Biol Chem 2011;286(12):10568-10580]. 상기 ARL16의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 196으로 나타낸다:
MCLLLGATGVGKTLLVKRLQEVSSRDGKGDLGEPPPTRPTVGTNLTDIVAQRKITIRELGGCMGPIWSSYYGNCRSLLFVMDASDPTQLSASCVQLLGLLSAEQLAEASVLILFNKIDLPCYMSTEEMKSLIRLPDIIACAKQNITTAEISAREGTGLAGVLAWLQATHRAND [서열번호 196]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 196에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하느 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 ARL16 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 197의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGTGTCTCCTGCTGGGGGCCACGGGCGTCGGGAAGACGCTGCTGGTGAAACGGCTGCAGGAGGTGAGCTCCCGGGATGGGAAAGGCGACCTGGGGGAGCCGCCCCCGACACGGCCCACGGTGGGCACCAATCTTACTGACATCGTGGCACAGAGAAAGATCACCATCCGGGAGCTTGGGGGGTGCATGGGCCCCATCTGGTCCAGTTACTATGGAAACTGCCGTTCTCTCCTGTTTGTGATGGACGCCTCTGACCCCACCCAGCTCTCTGCATCCTGTGTGCAGCTCTTAGGTCTCCTTTCTGCAGAACAACTTGCAGAAGCATCGGTGCTGATACTCTTCAATAAAATCGACCTACCCTGTTACATGTCCACGGAGGAGATGAAGTCATTAATCAGGCTTCCAGACATCATTGCTTGTGCCAAGCAGAACATCACCACGGCAGAAATCAGCGCCCGTGAAGGCACTGGCTTAGCAGGGGTGCTGGCCTGGCTCCAGGCCACCCACAGAGCCAACGAT [서열번호 197]
따라서, 바람직하게는 상기 ARL16 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 197에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 198의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGUGUCUCCUGCUGGGGGCCACGGGCGUCGGGAAGACGCUGCUGGUGAAACGGCUGCAGGAGGUGAGCUCCCGGGAUGGGAAAGGCGACCUGGGGGAGCCGCCCCCGACACGGCCCACGGUGGGCACCAAUCUUACUGACAUCGUGGCACAGAGAAAGAUCACCAUCCGGGAGCUUGGGGGGUGCAUGGGCCCCAUCUGGUCCAGUUACUAUGGAAACUGCCGUUCUCUCCUGUUUGUGAUGGACGCCUCUGACCCCACCCAGCUCUCUGCAUCCUGUGUGCAGCUCUUAGGUCUCCUUUCUGCAGAACAACUUGCAGAAGCAUCGGUGCUGAUACUCUUCAAUAAAAUCGACCUACCCUGUUACAUGUCCACGGAGGAGAUGAAGUCAUUAAUCAGGCUUCCAGACAUCAUUGCUUGUGCCAAGCAGAACAUCACCACGGCAGAAAUCAGCGCCCGUGAAGGCACUGGCUUAGCAGGGGUGCUGGCCUGGCUCCAGGCCACCCACAGAGCCAACGAU [서열번호 198]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 198에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 196의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 262로 제공된다:
ATGTGTCTGCTGCTGGGAGCTACAGGCGTGGGCAAGACACTGCTGGTCAAGCGGCTGCAAGAGGTGTCCAGCAGAGATGGCAAAGGCGATCTGGGAGAGCCTCCTCCAACCAGACCTACCGTGGGCACCAACCTGACAGATATCGTGGCCCAGCGGAAGATCACCATCAGAGAACTCGGCGGCTGCATGGGCCCTATCTGGTCTAGCTACTACGGCAACTGCCGCAGCCTGCTGTTCGTGATGGATGCCAGCGATCCCACACAGCTGAGCGCCTCTTGTGTGCAACTGCTGGGACTGCTGTCTGCCGAACAACTGGCCGAAGCCTCTGTGCTGATCCTGTTCAACAAGATCGACCTGCCTTGCTACATGAGCACCGAGGAAATGAAGTCCCTGATCAGACTGCCCGACATCATTGCCTGCGCCAAGCAGAATATCACCACAGCCGAGATCAGCGCCAGAGAAGGCACAGGACTTGCTGGCGTTCTGGCATGGCTGCAGGCCACACACAGAGCCAACGATTGA [서열번호 262]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 262에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 262의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 263으로 제공된다:
AUGUGUCUGCUGCUGGGAGCUACAGGCGUGGGCAAGACACUGCUGGUCAAGCGGCUGCAAGAGGUGUCCAGCAGAGAUGGCAAAGGCGAUCUGGGAGAGCCUCCUCCAACCAGACCUACCGUGGGCACCAACCUGACAGAUAUCGUGGCCCAGCGGAAGAUCACCAUCAGAGAACUCGGCGGCUGCAUGGGCCCUAUCUGGUCUAGCUACUACGGCAACUGCCGCAGCCUGCUGUUCGUGAUGGAUGCCAGCGAUCCCACACAGCUGAGCGCCUCUUGUGUGCAACUGCUGGGACUGCUGUCUGCCGAACAACUGGCCGAAGCCUCUGUGCUGAUCCUGUUCAACAAGAUCGACCUGCCUUGCUACAUGAGCACCGAGGAAAUGAAGUCCCUGAUCAGACUGCCCGACAUCAUUGCCUGCGCCAAGCAGAAUAUCACCACAGCCGAGAUCAGCGCCAGAGAAGGCACAGGACUUGCUGGCGUUCUGGCAUGGCUGCAGGCCACACACAGAGCCAACGAUUGA [서열번호 263]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 263에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 ARL5B(NCBI 참조 서열: NM_178815.5; UniProtKB - Q96KC2(ARL5B_HUMAN), 또는 그의 동원체일 수 있다. [Kitai Y, Takeuchi O, Kawasaki T, Ori D, Suevoshi T, Murase M, Akira S, Kawai T. Negative Regulation of Melanoma Differentiation-associated Gene 5 (MDA5)-dependent Antiviral Innate Immune Responses by Arf-like Protein 5B. J Bio Chem 2015; 290(2): 1269-1280]. 상기 ARL5B의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 199로 나타낸다:
MGLIFAKLWSLFCNQEHKVIIVGLDNAGKTTIYQFLMNEVVHTSPTIGSNVEEIVVKNTHFLMWDIGGQESLRSSWNTYYSNTEFIILVVDSIDRERLAITKEELYRMLAHEDLRKAAVLIFANKQDMKGCMTAAEISKYLTLSSIKDHPWHIQSCCALTGEGLCQGLEWMTSRIGVR [서열번호 199]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 199에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 ARL5B 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 200의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGGGCTGATCTTCGCCAAACTGTGGAGCCTCTTCTGTAACCAAGAACACAAAGTAATTATAGTGGGACTGGATAATGCAGGGAAAACCACCATTCTTTACCAATTCTTAATGAATGAAGTGGTTCATACTTCTCCAACCATAGGAAGCAATGTTGAAGAAATAGTTGTGAAGAACACTCATTTTCTTATGTGGGATATTGGTGGTCAGGAGTCTCTGCGATCATCCTGGAACACATATTACTCAAATACAGAGTTCATCATTCTTGTTGTTGATAGCATTGACAGGGAACGACTAGCTATTACAAAAGAAGAATTATACAGAATGTTGGCTCATGAGGATTTACGGAAGGCTGCAGTCCTTATCTTTGCAAATAAACAGGATATGAAAGGGTGTATGACAGCAGCTGAAATCTCGAAATACCTCACCCTTAGTTCAATTAAGGATCATCCATGGCACATTCAATCCTGCTGTGCTCTCACAGGAGAAGGGTTATGCCAAGGTCTAGAGTGGATGACCTCCCGGATTGGTGTGAGA [서열번호 200]
따라서, 바람직하게는 상기 ARL5B 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 200에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 201의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGGGCUGAUCUUCGCCAAACUGUGGAGCCUCUUCUGUAACCAAGAACACAAAGUAAUUAUAGUGGGACUGGAUAAUGCAGGGAAAACCACCAUUCUUUACCAAUUCUUAAUGAAUGAAGUGGUUCAUACUUCUCCAACCAUAGGAAGCAAUGUUGAAGAAAUAGUUGUGAAGAACACUCAUUUUCUUAUGUGGGAUAUUGGUGGUCAGGAGUCUCUGCGAUCAUCCUGGAACACAUAUUACUCAAAUACAGAGUUCAUCAUUCUUGUUGUUGAUAGCAUUGACAGGGAACGACUAGCUAUUACAAAAGAAGAAUUAUACAGAAUGUUGGCUCAUGAGGAUUUACGGAAGGCUGCAGUCCUUAUCUUUGCAAAUAAACAGGAUAUGAAAGGGUGUAUGACAGCAGCUGAAAUCUCGAAAUACCUCACCCUUAGUUCAAUUAAGGAUCAUCCAUGGCACAUUCAAUCCUGCUGUGCUCUCACAGGAGAAGGGUUAUGCCAAGGUCUAGAGUGGAUGACCUCCCGGAUUGGUGUGAGA [서열번호 201]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 201에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 199의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 202로 제공된다:
ATGGGCCTGATCTTCGCCAAACTGTGGTCCCTGTTCTGCAATCAAGAGCACAAAGTGATCATCGTCGGCCTGGACAACGCCGGCAAGACAACAATCCTGTACCAGTTCCTGATGAACGAGGTGGTGCACACAAGCCCCACCATCGGCAGCAACGTGGAAGAGATCGTGGTCAAGAATACCCACTTCCTGATGTGGGACATCGGCGGCCAAGAGAGCCTGAGAAGCAGCTGGAACACCTACTACAGCAACACCGAGTTCATCATCCTGGTGGTGGACAGCATCGACAGAGAGAGACTGGCCATCACCAAAGAGGAACTGTACCGGATGCTGGCCCACGAGGATCTGAGAAAAGCCGCCGTGCTGATTTTTGCCAACAAGCAGGACATGAAGGGCTGCATGACAGCCGCCGAGATCAGCAAGTACCTGACACTGAGCAGCATCAAGGATCACCCCTGGCACATCCAGAGCTGCTGTGCATTGACAGGCGAGGGCCTGTGTCAGGGACTCGAGTGGATGACAAGCAGAATCGGCGTGCGGTGA [서열번호 202]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 202에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 202의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 203으로 제공된다:
AUGGGCCUGAUCUUCGCCAAACUGUGGUCCCUGUUCUGCAAUCAAGAGCACAAAGUGAUCAUCGUCGGCCUGGACAACGCCGGCAAGACAACAAUCCUGUACCAGUUCCUGAUGAACGAGGUGGUGCACACAAGCCCCACCAUCGGCAGCAACGUGGAAGAGAUCGUGGUCAAGAAUACCCACUUCCUGAUGUGGGACAUCGGCGGCCAAGAGAGCCUGAGAAGCAGCUGGAACACCUACUACAGCAACACCGAGUUCAUCAUCCUGGUGGUGGACAGCAUCGACAGAGAGAGACUGGCCAUCACCAAAGAGGAACUGUACCGGAUGCUGGCCCACGAGGAUCUGAGAAAAGCCGCCGUGCUGAUUUUUGCCAACAAGCAGGACAUGAAGGGCUGCAUGACAGCCGCCGAGAUCAGCAAGUACCUGACACUGAGCAGCAUCAAGGAUCACCCCUGGCACAUCCAGAGCUGCUGUGCAUUGACAGGCGAGGGCCUGUGUCAGGGACUCGAGUGGAUGACAAGCAGAAUCGGCGUGCGGUGA [서열번호 203]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 203에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 IMP는 MAVS의 우성 음성 작용 형태(ΔCARD 도메인)(NCBI 참조 서열: NM_020746.4; UniProtKB - Q7Z434(MAVS_HUMAN)) 또는 그의 동원체일 수 있다. MAVS는 바이러스 복제 동안에 생산된 세포내 dsRNA를 검출하는 DHX33, DDX58/RIG-I 및 IFIH1/MDA5의 하류에 작용하여서, NF-kappa-B, IRF3 및 IRF7의 활성화를 유도하고, 후속해서 IFN을 유도하는 경로를 조직화한다. [Seth RB, Sun L, Zhijian C-K, Chen K. Identification and Characterization of MAVS, a mitochondrial antiviral Signaling Protein that Activates NF-κB and IRF3. Cell, 122, 5, 9, 669-682]. MAVS의 우성 음성 작용 형태의 단백질 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 247로 나타낸다:
GCELVDLADEVASVYQSYQPRTSDRPPDPLEPPSLPAERPGPPTPAAAHSIPYNSCREKEPSYPMPVQETQAPESPGENSEQALQTLSPRAIPRNPDGGPLESSSDLAALSPLTSSGHQEQDTELGSTHTAGATSSLTPSRGPVSPSVSFQPLARSTPRASRLPGPTGSVVSTGTSFSSSSPGLASAGAAEGKQGAESDQAEPIICSSGAEAPANSLPSKVPTTLMPVNTVALKVPANPASVSTVPSKLPTSSKPPGAVPSNALTNPAPSKLPINSTRAGMVPSKVPTSMVLTKVSASTVPTDGSSRNEETPAAPTPAGATGGSSAWLDSSSENRGLGSELSKPGVLASQVDSPFSGCFEDLAISASTSLGMGPCHGPEENEYKSEGTFGIHVAENPSIQLLEGNPGPPADPDGGPRPQADRKFQEREVPCHRPSPGALWLQVAVTGVLVVTLLVVLYRRRLH [서열번호 247]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 247에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, MAVS 폴리펩티드의 우성 음성 작용 형태는 다음과 같은 서열번호 248의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
GGCTGTGAGCTAGTTGATCTCGCGGACGAAGTGGCCTCTGTCTACCAGAGCTACCAGCCTCGGACCTCGGACCGTCCCCCAGACCCACTGGAGCCACCGTCACTTCCTGCTGAGAGGCCAGGGCCCCCCACACCTGCTGCGGCCCACAGCATCCCCTACAACAGCTGCAGAGAGAAGGAGCCAAGTTACCCCATGCCTGTCCAGGAGACCCAGGCGCCAGAGTCCCCAGGAGAGAATTCAGAGCAAGCCCTGCAGACGCTCAGCCCCAGAGCCATCCCAAGGAATCCAGATGGTGGCCCCCTGGAGTCCTCCTCTGACCTGGCAGCCCTCAGCCCTCTGACCTCCAGCGGGCATCAGGAGCAGGACACAGAACTGGGCAGTACCCACACAGCAGGTGCGACCTCCAGCCTCACACCATCCCGTGGGCCTGTGTCTCCATCTGTCTCCTTCCAGCCCCTGGCCCGTTCCACCCCCAGGGCAAGCCGCTTGCCTGGACCCACAGGGTCAGTTGTATCTACTGGCACCTCCTTCTCCTCCTCATCCCCTGGCTTGGCCTCTGCAGGGGCTGCAGAGGGTAAACAGGGTGCAGAGAGTGACCAGGCCGAGCCTATCATCTGCTCCAGTGGGGCAGAGGCACCTGCCAACTCTCTGCCCTCCAAAGTGCCTACCACCTTGATGCCTGTGAACACAGTGGCCCTGAAAGTGCCTGCCAACCCAGCATCTGTCAGCACAGTGCCCTCCAAGTTGCCAACTAGCTCAAAGCCCCCTGGTGCAGTGCCTTCTAATGCGCTCACCAATCCAGCACCATCCAAATTGCCCATCAACTCAACCCGTGCTGGCATGGTGCCATCCAAAGTGCCTACTAGCATGGTGCTCACCAAGGTGTCTGCCAGCACAGTCCCCACTGACGGGAGCAGCAGAAATGAGGAGACCCCAGCAGCTCCAACACCCGCCGGCGCCACTGGAGGCAGCTCAGCCTGGCTAGACAGCAGCTCTGAGAATAGGGGCCTTGGGTCGGAGCTGAGTAAGCCTGGCGTGCTGGCATCCCAGGTAGACAGCCCGTTCTCGGGCTGCTTCGAGGATCTTGCCATCAGTGCCAGCACCTCCTTGGGCATGGGGCCCTGCCATGGCCCAGAGGAGAATGAGTATAAGTCCGAGGGCACCTTTGGGATCCACGTGGCTGAGAACCCCAGCATCCAGCTCCTGGAGGGCAACCCTGGGCCACCTGCGGACCCGGATGGCGGCCCCAGGCCACAAGCCGACCGGAAGTTCCAGGAGAGGGAGGTGCCATGCCACAGGCCCTCACCTGGGGCTCTGTGGCTCCAGGTGGCTGTGACAGGGGTGCTGGTAGTCACACTCCTGGTGGTGCTGTACCGGCGGCGTCTGCAC [서열번호 248]
따라서, 바람직하게는 MAVS 폴리펩티드의 우성 음성 작용 형태는 실질적으로 서열번호 248에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 249의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
GGCUGUGAGCUAGUUGAUCUCGCGGACGAAGUGGCCUCUGUCUACCAGAGCUACCAGCCUCGGACCUCGGACCGUCCCCCAGACCCACUGGAGCCACCGUCACUUCCUGCUGAGAGGCCAGGGCCCCCCACACCUGCUGCGGCCCACAGCAUCCCCUACAACAGCUGCAGAGAGAAGGAGCCAAGUUACCCCAUGCCUGUCCAGGAGACCCAGGCGCCAGAGUCCCCAGGAGAGAAUUCAGAGCAAGCCCUGCAGACGCUCAGCCCCAGAGCCAUCCCAAGGAAUCCAGAUGGUGGCCCCCUGGAGUCCUCCUCUGACCUGGCAGCCCUCAGCCCUCUGACCUCCAGCGGGCAUCAGGAGCAGGACACAGAACUGGGCAGUACCCACACAGCAGGUGCGACCUCCAGCCUCACACCAUCCCGUGGGCCUGUGUCUCCAUCUGUCUCCUUCCAGCCCCUGGCCCGUUCCACCCCCAGGGCAAGCCGCUUGCCUGGACCCACAGGGUCAGUUGUAUCUACUGGCACCUCCUUCUCCUCCUCAUCCCCUGGCUUGGCCUCUGCAGGGGCUGCAGAGGGUAAACAGGGUGCAGAGAGUGACCAGGCCGAGCCUAUCAUCUGCUCCAGUGGGGCAGAGGCACCUGCCAACUCUCUGCCCUCCAAAGUGCCUACCACCUUGAUGCCUGUGAACACAGUGGCCCUGAAAGUGCCUGCCAACCCAGCAUCUGUCAGCACAGUGCCCUCCAAGUUGCCAACUAGCUCAAAGCCCCCUGGUGCAGUGCCUUCUAAUGCGCUCACCAAUCCAGCACCAUCCAAAUUGCCCAUCAACUCAACCCGUGCUGGCAUGGUGCCAUCCAAAGUGCCUACUAGCAUGGUGCUCACCAAGGUGUCUGCCAGCACAGUCCCCACUGACGGGAGCAGCAGAAAUGAGGAGACCCCAGCAGCUCCAACACCCGCCGGCGCCACUGGAGGCAGCUCAGCCUGGCUAGACAGCAGCUCUGAGAAUAGGGGCCUUGGGUCGGAGCUGAGUAAGCCUGGCGUGCUGGCAUCCCAGGUAGACAGCCCGUUCUCGGGCUGCUUCGAGGAUCUUGCCAUCAGUGCCAGCACCUCCUUGGGCAUGGGGCCCUGCCAUGGCCCAGAGGAGAAUGAGUAUAAGUCCGAGGGCACCUUUGGGAUCCACGUGGCUGAGAACCCCAGCAUCCAGCUCCUGGAGGGCAACCCUGGGCCACCUGCGGACCCGGAUGGCGGCCCCAGGCCACAAGCCGACCGGAAGUUCCAGGAGAGGGAGGUGCCAUGCCACAGGCCCUCACCUGGGGCUCUGUGGCUCCAGGUGGCUGUGACAGGGGUGCUGGUAGUCACACUCCUGGUGGUGCUGUACCGGCGGCGUCUGCAC [서열번호 249]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 249에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 247의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 250으로 제공된다:
ATGGGCTGTGAACTGGTGGATCTGGCCGATGAAGTGGCCAGCGTGTACCAGAGCTACCAGCCTAGAACCAGCGACCGGCCTCCTGATCCTCTGGAACCTCCATCTCTGCCCGCCGAAAGACCTGGACCTCCTACACCAGCTGCCGCTCACAGCATCCCTTACAACAGCTGCAGAGAGAAAGAACCTAGCTACCCCATGCCTGTGCAAGAGACACAGGCCCCAGAAAGCCCTGGCGAGAATTCTGAACAGGCCCTGCAGACACTGAGCCCCAGAGCCATTCCTAGAAACCCTGATGGCGGCCCTCTGGAAAGCAGCAGTGATCTGGCTGCTCTGAGCCCTCTGACAAGCTCTGGACACCAAGAGCAGGATACCGAGCTGGGCAGCACACATACAGCCGGCGCTACAAGCAGCCTGACACCTTCTAGAGGCCCCGTGTCTCCCAGCGTGTCATTTCAGCCTCTGGCCAGGTCTACCCCTAGAGCCTCTAGACTGCCTGGACCTACAGGCAGCGTGGTGTCTACCGGCACAAGCTTCAGCTCTAGCTCTCCTGGACTGGCCTCTGCTGGTGCCGCTGAGGGAAAACAAGGCGCCGAATCTGATCAGGCCGAGCCTATCATCTGTAGCAGCGGAGCAGAAGCCCCTGCCAATAGCCTGCCTAGCAAGGTGCCAACCACACTGATGCCCGTGAACACAGTGGCCCTGAAGGTGCCAGCTAATCCTGCCTCCGTGTCCACCGTGCCTTCTAAGCTGCCAACCAGCTCTAAGCCACCTGGCGCCGTGCCATCTAACGCCCTGACAAATCCTGCTCCAAGCAAGCTGCCCATCAACAGCACAAGAGCCGGCATGGTGCCCTCTAAGGTGCCCACATCTATGGTGCTGACCAAGGTGTCCGCCAGCACCGTGCCAACAGATGGCAGCAGCAGAAACGAGGAAACCCCTGCCGCTCCTACTCCTGCTGGCGCTACAGGCGGATCTTCTGCCTGGCTGGATAGCAGCTCCGAGAATAGAGGCCTGGGCAGCGAGCTGTCTAAACCTGGCGTTCTGGCAAGCCAGGTGGACAGCCCTTTCAGCGGCTGCTTTGAGGACCTGGCTATCAGCGCCTCTACAAGCCTCGGCATGGGACCTTGTCACGGCCCCGAGGAAAACGAGTACAAGAGCGAGGGCACCTTCGGCATCCACGTGGCCGAGAATCCTAGCATCCAACTGCTGGAAGGCAACCCCGGACCTCCTGCTGATCCAGATGGTGGACCTAGACCTCAGGCCGACCGGAAGTTCCAAGAAAGAGAGGTGCCCTGCCACCGGCCATCTCCAGGTGCACTTTGGCTGCAAGTGGCTGTGACAGGCGTGCTGGTGGTTACACTGCTGGTCGTGCTGTACAGAAGGCGGCTGCATTGA [서열번호 250]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 250에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 250의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 251로 제공된다:
AUGGGCUGUGAACUGGUGGAUCUGGCCGAUGAAGUGGCCAGCGUGUACCAGAGCUACCAGCCUAGAACCAGCGACCGGCCUCCUGAUCCUCUGGAACCUCCAUCUCUGCCCGCCGAAAGACCUGGACCUCCUACACCAGCUGCCGCUCACAGCAUCCCUUACAACAGCUGCAGAGAGAAAGAACCUAGCUACCCCAUGCCUGUGCAAGAGACACAGGCCCCAGAAAGCCCUGGCGAGAAUUCUGAACAGGCCCUGCAGACACUGAGCCCCAGAGCCAUUCCUAGAAACCCUGAUGGCGGCCCUCUGGAAAGCAGCAGUGAUCUGGCUGCUCUGAGCCCUCUGACAAGCUCUGGACACCAAGAGCAGGAUACCGAGCUGGGCAGCACACAUACAGCCGGCGCUACAAGCAGCCUGACACCUUCUAGAGGCCCCGUGUCUCCCAGCGUGUCAUUUCAGCCUCUGGCCAGGUCUACCCCUAGAGCCUCUAGACUGCCUGGACCUACAGGCAGCGUGGUGUCUACCGGCACAAGCUUCAGCUCUAGCUCUCCUGGACUGGCCUCUGCUGGUGCCGCUGAGGGAAAACAAGGCGCCGAAUCUGAUCAGGCCGAGCCUAUCAUCUGUAGCAGCGGAGCAGAAGCCCCUGCCAAUAGCCUGCCUAGCAAGGUGCCAACCACACUGAUGCCCGUGAACACAGUGGCCCUGAAGGUGCCAGCUAAUCCUGCCUCCGUGUCCACCGUGCCUUCUAAGCUGCCAACCAGCUCUAAGCCACCUGGCGCCGUGCCAUCUAACGCCCUGACAAAUCCUGCUCCAAGCAAGCUGCCCAUCAACAGCACAAGAGCCGGCAUGGUGCCCUCUAAGGUGCCCACAUCUAUGGUGCUGACCAAGGUGUCCGCCAGCACCGUGCCAACAGAUGGCAGCAGCAGAAACGAGGAAACCCCUGCCGCUCCUACUCCUGCUGGCGCUACAGGCGGAUCUUCUGCCUGGCUGGAUAGCAGCUCCGAGAAUAGAGGCCUGGGCAGCGAGCUGUCUAAACCUGGCGUUCUGGCAAGCCAGGUGGACAGCCCUUUCAGCGGCUGCUUUGAGGACCUGGCUAUCAGCGCCUCUACAAGCCUCGGCAUGGGACCUUGUCACGGCCCCGAGGAAAACGAGUACAAGAGCGAGGGCACCUUCGGCAUCCACGUGGCCGAGAAUCCUAGCAUCCAACUGCUGGAAGGCAACCCCGGACCUCCUGCUGAUCCAGAUGGUGGACCUAGACCUCAGGCCGACCGGAAGUUCCAAGAAAGAGAGGUGCCCUGCCACCGGCCAUCUCCAGGUGCACUUUGGCUGCAAGUGGCUGUGACAGGCGUGCUGGUGGUUACACUGCUGGUCGUGCUGUACAGAAGGCGGCUGCAUUGA [서열번호 251]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 251에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 IMP는 TRIM35 또는 그의 동원체이다(NCBI 참조 서열: NM_171982.4; UniProtKB - Q9UPQ4(TRI35_HUMAN)).
TRIM35는 IRF7과 상호작용하여서, K48-연관 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 그 분해를 유도하는 것으로 나타났다. [Wang Y, Yan S, Yang B, Wang Y, Zhou H, Lian Q, Sun B (2015). TRIM35 negatively regulates TLR7- and TLR9-mediated type 1 interferon production by targeting IRF7. FEBS Lett, 589, 12, 1322-1330]. TRIM35의 단백질 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 252로 나타낸다:
MERSPDVSPGPSRSFKEELLCAVCYDPFRDAVTLRCGHNFCRGCVSRCWEVQVSPTCPVCKDRASPADLRTNHTLNNLVEKLLREEAEGARWTSYRFSRVCRLHRGQLSLFCLEDKELLCCSCQADPRHQGHRVQPVKDTAHDFRAKCRNMEHALREKAKAFWAMRRSYEAIAKHNQVEAAWLEGRIRQEFDKLREFLRVEEQAILDAMAEETRQKQLLADEKMKQLTEETEVLAHEIERLQMEMKEDDVSFLMKHKSRKRRLFCTMEPEPVQPGMLIDVCKYLGSLQYRVWKKMLASVESVPFSFDPNTAAGWLSVSDDLTSVTNHGYRVQVENPERFSSAPCLLGSRVFSQGSHAWEVALGGLQSWRVGVVRVRQDSGAEGHSHSCYHDTRSGFWYVCRTQGVEGDHCVTSDPATSPLVLAIPRRLRVELECEEGELSFYDAERHCHLYTFHARFGEVRPYFYLGGARGAGPPEPLRICPLHISVKEELDG [서열번호 252]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 252에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 TRIM35 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 253의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGAGCGGAGTCCCGACGTGTCCCCCGGGCCTTCCCGCTCCTTCAAGGAGGAGTTGCTCTGCGCCGTCTGCTACGACCCCTTCCGCGACGCAGTCACTCTGCGCTGCGGCCACAACTTCTGCCGCGGGTGCGTGAGCCGCTGCTGGGAGGTGCAGGTGTCGCCCACCTGCCCAGTGTGCAAAGACCGCGCGTCACCCGCCGACCTGCGCACCAACCACACCCTCAACAACCTGGTGGAGAAGCTGCTGCGCGAGGAGGCCGAGGGCGCGCGCTGGACCAGCTACCGCTTCTCGCGTGTCTGCCGCCTGCACCGCGGACAGCTCAGCCTCTTCTGCCTCGAGGACAAGGAGCTGCTGTGCTGCTCCTGCCAGGCCGACCCCCGACACCAGGGGCACCGCGTGCAGCCGGTGAAGGACACTGCCCACGACTTTCGGGCCAAGTGCAGGAACATGGAGCATGCACTGCGGGAGAAGGCCAAGGCCTTCTGGGCCATGCGGCGCTCCTATGAGGCCATCGCCAAGCACAATCAGGTGGAGGCTGCATGGCTGGAAGGCCGGATCCGGCAGGAGTTTGATAAGCTTCGCGAGTTCTTGAGAGTGGAGGAGCAGGCCATTCTGGATGCCATGGCCGAGGAGACAAGGCAGAAGCAACTTCTGGCCGACGAGAAGATGAAGCAGCTCACAGAGGAGACGGAGGTGCTGGCACATGAGATCGAGCGGCTGCAGATGGAGATGAAGGAGGACGACGTTTCTTTTCTCATGAAACACAAGAGCCGAAAACGCCGACTCTTCTGCACCATGGAGCCAGAGCCAGTCCAGCCCGGCATGCTTATCGATGTCTGCAAGTACCTGGGCTCCCTGCAGTACCGCGTCTGGAAGAAGATGCTTGCATCTGTGGAATCTGTACCCTTCAGCTTTGACCCCAACACCGCAGCTGGCTGGCTCTCCGTGTCTGACGACCTCACCAGCGTCACCAACCATGGCTACCGCGTGCAGGTGGAGAACCCGGAACGCTTCTCCTCGGCGCCCTGCCTGCTGGGCTCCCGTGTCTTCTCACAGGGCTCGCACGCCTGGGAGGTGGCCCTTGGGGGGCTGCAGAGCTGGAGGGTGGGCGTGGTACGTGTGCGCCAGGACTCGGGCGCTGAGGGCCACTCACACAGCTGCTACCACGACACACGCTCGGGCTTCTGGTATGTCTGCCGCACGCAGGGCGTGGAGGGGGACCACTGCGTGACCTCGGACCCAGCCACGTCGCCCCTGGTCCTGGCCATCCCACGCCGCCTGCGTGTGGAGCTGGAGTGTGAGGAGGGCGAGCTGTCTTTCTATGACGCGGAGCGCCACTGCCACCTGTACACCTTCCACGCCCGCTTTGGGGAGGTTCGCCCCTACTTCTACCTGGGGGGTGCACGGGGCGCCGGGCCTCCAGAGCCTTTGCGCATCTGCCCCTTGCACATCAGTGTCAAGGAAGAACTGGATGGC [서열번호 253]
따라서, 바람직하게는 상기 TRIM35 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 253에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 254의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGAGCGGAGUCCCGACGUGUCCCCCGGGCCUUCCCGCUCCUUCAAGGAGGAGUUGCUCUGCGCCGUCUGCUACGACCCCUUCCGCGACGCAGUCACUCUGCGCUGCGGCCACAACUUCUGCCGCGGGUGCGUGAGCCGCUGCUGGGAGGUGCAGGUGUCGCCCACCUGCCCAGUGUGCAAAGACCGCGCGUCACCCGCCGACCUGCGCACCAACCACACCCUCAACAACCUGGUGGAGAAGCUGCUGCGCGAGGAGGCCGAGGGCGCGCGCUGGACCAGCUACCGCUUCUCGCGUGUCUGCCGCCUGCACCGCGGACAGCUCAGCCUCUUCUGCCUCGAGGACAAGGAGCUGCUGUGCUGCUCCUGCCAGGCCGACCCCCGACACCAGGGGCACCGCGUGCAGCCGGUGAAGGACACUGCCCACGACUUUCGGGCCAAGUGCAGGAACAUGGAGCAUGCACUGCGGGAGAAGGCCAAGGCCUUCUGGGCCAUGCGGCGCUCCUAUGAGGCCAUCGCCAAGCACAAUCAGGUGGAGGCUGCAUGGCUGGAAGGCCGGAUCCGGCAGGAGUUUGAUAAGCUUCGCGAGUUCUUGAGAGUGGAGGAGCAGGCCAUUCUGGAUGCCAUGGCCGAGGAGACAAGGCAGAAGCAACUUCUGGCCGACGAGAAGAUGAAGCAGCUCACAGAGGAGACGGAGGUGCUGGCACAUGAGAUCGAGCGGCUGCAGAUGGAGAUGAAGGAGGACGACGUUUCUUUUCUCAUGAAACACAAGAGCCGAAAACGCCGACUCUUCUGCACCAUGGAGCCAGAGCCAGUCCAGCCCGGCAUGCUUAUCGAUGUCUGCAAGUACCUGGGCUCCCUGCAGUACCGCGUCUGGAAGAAGAUGCUUGCAUCUGUGGAAUCUGUACCCUUCAGCUUUGACCCCAACACCGCAGCUGGCUGGCUCUCCGUGUCUGACGACCUCACCAGCGUCACCAACCAUGGCUACCGCGUGCAGGUGGAGAACCCGGAACGCUUCUCCUCGGCGCCCUGCCUGCUGGGCUCCCGUGUCUUCUCACAGGGCUCGCACGCCUGGGAGGUGGCCCUUGGGGGGCUGCAGAGCUGGAGGGUGGGCGUGGUACGUGUGCGCCAGGACUCGGGCGCUGAGGGCCACUCACACAGCUGCUACCACGACACACGCUCGGGCUUCUGGUAUGUCUGCCGCACGCAGGGCGUGGAGGGGGACCACUGCGUGACCUCGGACCCAGCCACGUCGCCCCUGGUCCUGGCCAUCCCACGCCGCCUGCGUGUGGAGCUGGAGUGUGAGGAGGGCGAGCUGUCUUUCUAUGACGCGGAGCGCCACUGCCACCUGUACACCUUCCACGCCCGCUUUGGGGAGGUUCGCCCCUACUUCUACCUGGGGGGUGCACGGGGCGCCGGGCCUCCAGAGCCUUUGCGCAUCUGCCCCUUGCACAUCAGUGUCAAGGAAGAACUGGAUGGC [서열번호 254]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 254에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 254의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 255로 제공된다:
ATGGAAAGATCCCCTGACGTGTCCCCTGGACCTAGCAGAAGCTTCAAAGAGGAACTGCTCTGCGCCGTGTGCTACGACCCCTTCAGAGATGCCGTGACACTGAGATGCGGCCACAACTTCTGCAGAGGCTGCGTGTCCAGATGCTGGGAAGTGCAGGTTTCCCCTACATGCCCCGTGTGCAAGGACAGAGCCTCTCCTGCCGATCTGCGGACCAATCACACCCTGAACAACCTGGTGGAAAAGCTGCTGAGAGAAGAGGCCGAAGGCGCCAGATGGACCAGCTACAGATTCAGCAGAGTGTGCCGGCTGCACAGAGGCCAGCTGAGCCTGTTCTGTCTCGAGGACAAAGAACTGCTGTGCTGCAGCTGCCAGGCCGATCCTAGACACCAGGGACATAGAGTGCAGCCCGTGAAGGACACAGCCCACGACTTCAGAGCCAAGTGCCGGAACATGGAACACGCCCTGAGAGAGAAGGCCAAAGCCTTCTGGGCCATGCGGAGAAGCTATGAGGCCATTGCCAAGCACAATCAGGTGGAAGCCGCCTGGCTGGAAGGCCGGATCAGACAAGAGTTCGACAAGCTGCGCGAGTTCCTGAGAGTGGAAGAACAGGCCATCCTGGACGCCATGGCCGAGGAAACAAGACAGAAACAGCTGCTGGCCGACGAGAAGATGAAGCAGCTGACCGAAGAGACAGAGGTGCTGGCCCACGAAATCGAGCGGCTGCAGATGGAAATGAAGGAAGATGATGTGTCCTTTCTGATGAAGCACAAGAGCCGGAAGCGGCGGCTGTTCTGCACAATGGAACCTGAGCCAGTGCAGCCTGGCATGCTGATCGATGTGTGCAAGTACCTGGGCAGCCTGCAGTACAGAGTGTGGAAGAAAATGCTGGCCTCCGTGGAAAGCGTGCCCTTCAGCTTCGACCCTAATACTGCCGCTGGCTGGCTGAGCGTGTCCGATGATCTGACCAGCGTGACCAACCACGGCTACAGAGTGCAGGTCGAGAACCCCGAGAGATTCAGCTCTGCCCCTTGTCTGCTGGGCTCCAGAGTGTTTTCTCAGGGCTCTCACGCCTGGGAAGTTGCCCTTGGAGGACTCCAGTCTTGGAGAGTGGGCGTTGTCAGAGTGCGGCAGGATTCTGGCGCCGAAGGACACTCTCACAGCTGCTACCACGATACCCGCAGCGGCTTTTGGTACGTGTGTAGAACACAGGGCGTCGAGGGCGACCACTGTGTGACATCTGACCCTGCCACATCTCCTCTGGTGCTGGCTATCCCTCGGAGACTGAGAGTCGAGCTGGAATGCGAGGAAGGCGAGCTGAGCTTCTACGACGCCGAGAGACACTGCCACCTGTACACCTTCCACGCCAGATTTGGCGAAGTGCGGCCCTACTTTTATCTCGGCGGAGCTAGAGGTGCCGGACCTCCTGAACCTCTGAGAATCTGCCCTCTGCACATCAGCGTGAAAGAGGAATTGGACGGCTGA [서열번호 255]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 255에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 255의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 256으로 제공된다:
AUGGAAAGAUCCCCUGACGUGUCCCCUGGACCUAGCAGAAGCUUCAAAGAGGAACUGCUCUGCGCCGUGUGCUACGACCCCUUCAGAGAUGCCGUGACACUGAGAUGCGGCCACAACUUCUGCAGAGGCUGCGUGUCCAGAUGCUGGGAAGUGCAGGUUUCCCCUACAUGCCCCGUGUGCAAGGACAGAGCCUCUCCUGCCGAUCUGCGGACCAAUCACACCCUGAACAACCUGGUGGAAAAGCUGCUGAGAGAAGAGGCCGAAGGCGCCAGAUGGACCAGCUACAGAUUCAGCAGAGUGUGCCGGCUGCACAGAGGCCAGCUGAGCCUGUUCUGUCUCGAGGACAAAGAACUGCUGUGCUGCAGCUGCCAGGCCGAUCCUAGACACCAGGGACAUAGAGUGCAGCCCGUGAAGGACACAGCCCACGACUUCAGAGCCAAGUGCCGGAACAUGGAACACGCCCUGAGAGAGAAGGCCAAAGCCUUCUGGGCCAUGCGGAGAAGCUAUGAGGCCAUUGCCAAGCACAAUCAGGUGGAAGCCGCCUGGCUGGAAGGCCGGAUCAGACAAGAGUUCGACAAGCUGCGCGAGUUCCUGAGAGUGGAAGAACAGGCCAUCCUGGACGCCAUGGCCGAGGAAACAAGACAGAAACAGCUGCUGGCCGACGAGAAGAUGAAGCAGCUGACCGAAGAGACAGAGGUGCUGGCCCACGAAAUCGAGCGGCUGCAGAUGGAAAUGAAGGAAGAUGAUGUGUCCUUUCUGAUGAAGCACAAGAGCCGGAAGCGGCGGCUGUUCUGCACAAUGGAACCUGAGCCAGUGCAGCCUGGCAUGCUGAUCGAUGUGUGCAAGUACCUGGGCAGCCUGCAGUACAGAGUGUGGAAGAAAAUGCUGGCCUCCGUGGAAAGCGUGCCCUUCAGCUUCGACCCUAAUACUGCCGCUGGCUGGCUGAGCGUGUCCGAUGAUCUGACCAGCGUGACCAACCACGGCUACAGAGUGCAGGUCGAGAACCCCGAGAGAUUCAGCUCUGCCCCUUGUCUGCUGGGCUCCAGAGUGUUUUCUCAGGGCUCUCACGCCUGGGAAGUUGCCCUUGGAGGACUCCAGUCUUGGAGAGUGGGCGUUGUCAGAGUGCGGCAGGAUUCUGGCGCCGAAGGACACUCUCACAGCUGCUACCACGAUACCCGCAGCGGCUUUUGGUACGUGUGUAGAACACAGGGCGUCGAGGGCGACCACUGUGUGACAUCUGACCCUGCCACAUCUCCUCUGGUGCUGGCUAUCCCUCGGAGACUGAGAGUCGAGCUGGAAUGCGAGGAAGGCGAGCUGAGCUUCUACGACGCCGAGAGACACUGCCACCUGUACACCUUCCACGCCAGAUUUGGCGAAGUGCGGCCCUACUUUUAUCUCGGCGGAGCUAGAGGUGCCGGACCUCCUGAACCUCUGAGAAUCUGCCCUCUGCACAUCAGCGUGAAAGAGGAAUUGGACGGCUGA [서열번호 256]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 256에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
카테고리 3: 인터페론 신호전달의 억제제
다른 구현예에서, 상기 IMP는 인터페론 신호전달을 억제하도록 구성될 수 있다.
따라서, RNA에 대한 선천적 면역 반응의 감소, 제거 또는 차단은 RNA의 활성에 영향을 미치는 인터페론 자극 유전자(예컨대, IFIT1)의 생산을 유도하는 인터페론의 신호전달을 억제함으로써 상기 IMP에 의해 달성된다. 따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체에 의해 암호화되는 선천적 조절 단백질은 인터페론 신호전달 경로의 단백질/억제제 또는 돌연변이된 또는 비-기능적 단백질, 또는 그의 우성 음성 작용 형태를 포함한다.
한 구현예에서, 선천적 신호전달 경로의 억제제, 또는 그의 우성 음성 작용 형태는 STAT1 우성 음성 형태이다. STAT1(NCBI 참조 서열: NM_007315.4; UniProtKB - P42224(STAT1_HUMAN)), 또는 그의 동원체는 우성 음성 방식으로 작용해 ISGF-3 복합체 형성을 차단할 수 있는 Y701F 돌연변이에 의해 우성 음성으로 될 수 있으며, 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 66으로 나타낸다:
MSQWYELQQLDSKFLEQVHQLYDDSFPMEIRQYLAQWLEKQDWEHAANDVSFATIRFHDLLSQLDDQYSRFSLENNFLLQHNIRKSKRNLQDNFQEDPIQMSMIIYSCLKEERKILENAQRFNQAQSGNIQSTVMLDKQKELDSKVRNVKDKVMCIEHEIKSLEDLQDEYDFKCKTLQNREHETNGVAKSDQKQEQLLLKKMYLMLDNKRKEVVHKIIELLNVTELTQNALINDELVEWKRRQQSACIGGPPNACLDQLQNWFTIVAESLQQVRQQLKKLEELEQKYTYEHDPITKNKQVLWDRTFSLFQQLIQSSFVVERQPCMPTHPQRPLVLKTGVQFTVKLRLLVKLQELNYNLKVKVLFDKDVNERNTVKGFRKFNILGTHTKVMNMEESTNGSLAAEFRHLQLKEQKNAGTRTNEGPLIVTEELHSLSFETQLCQPGLVIDLETTSLPVVVISNVSQLPSGWASILWYNMLVAEPRNLSFFLTPPCARWAQLSEVLSWQFSSVTKRGLNVDQLNMLGEKLLGPNASPDGLIPWTRFCKENINDKNFPFWLWIESILELIKKHLLPLWNDGCIMGFISKERERALLKDQQPGTFLLRFSESSREGAITFTWVERSQNGGEPDFHAVEPYTKKELSAVTFPDIIRNYKVMAAENIPENPLKYLYPNIDKDHAFGKYYSRPKEAPEPMELDGPKGTGFIKTELISVSEVHPSRLQTTDNLLPMSPEEFDEVSRIVGSVEFDSMMNTV [서열번호 66]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 66에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 STAT1 우성 음성 형태 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 67의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGTCTCAGTGGTACGAACTTCAGCAGCTTGACTCAAAATTCCTGGAGCAGGTTCACCAGCTTTATGATGACAGTTTTCCCATGGAAATCAGACAGTACCTGGCACAGTGGTTAGAAAAGCAAGACTGGGAGCACGCTGCCAATGATGTTTCATTTGCCACCATCCGTTTTCATGACCTCCTGTCACAGCTGGATGATCAATATAGTCGCTTTTCTTTGGAGAATAACTTCTTGCTACAGCATAACATAAGGAAAAGCAAGCGTAATCTTCAGGATAATTTTCAGGAAGACCCAATCCAGATGTCTATGATCATTTACAGCTGTCTGAAGGAAGAAAGGAAAATTCTGGAAAACGCCCAGAGATTTAATCAGGCTCAGTCGGGGAATATTCAGAGCACAGTGATGTTAGACAAACAGAAAGAGCTTGACAGTAAAGTCAGAAATGTGAAGGACAAGGTTATGTGTATAGAGCATGAAATCAAGAGCCTGGAAGATTTACAAGATGAATATGACTTCAAATGCAAAACCTTGCAGAACAGAGAACACGAGACCAATGGTGTGGCAAAGAGTGATCAGAAACAAGAACAGCTGTTACTCAAGAAGATGTATTTAATGCTTGACAATAAGAGAAAGGAAGTAGTTCACAAAATAATAGAGTTGCTGAATGTCACTGAACTTACCCAGAATGCCCTGATTAATGATGAACTAGTGGAGTGGAAGCGGAGACAGCAGAGCGCCTGTATTGGGGGGCCGCCCAATGCTTGCTTGGATCAGCTGCAGAACTGGTTCACTATAGTTGCGGAGAGTCTGCAGCAAGTTCGGCAGCAGCTTAAAAAGTTGGAGGAATTGGAACAGAAATACACCTACGAACATGACCCTATCACAAAAAACAAACAAGTGTTATGGGACCGCACCTTCAGTCTTTTCCAGCAGCTCATTCAGAGCTCGTTTGTGGTGGAAAGACAGCCCTGCATGCCAACGCACCCTCAGAGGCCGCTGGTCTTGAAGACAGGGGTCCAGTTCACTGTGAAGTTGAGACTGTTGGTGAAATTGCAAGAGCTGAATTATAATTTGAAAGTCAAAGTCTTATTTGATAAAGATGTGAATGAGAGAAATACAGTAAAAGGATTTAGGAAGTTCAACATTTTGGGCACGCACACAAAAGTGATGAACATGGAGGAGTCCACCAATGGCAGTCTGGCGGCTGAATTTCGGCACCTGCAATTGAAAGAACAGAAAAATGCTGGCACCAGAACGAATGAGGGTCCTCTCATCGTTACTGAAGAGCTTCACTCCCTTAGTTTTGAAACCCAATTGTGCCAGCCTGGTTTGGTAATTGACCTCGAGACGACCTCTCTGCCCGTTGTGGTGATCTCCAACGTCAGCCAGCTCCCGAGCGGTTGGGCCTCCATCCTTTGGTACAACATGCTGGTGGCGGAACCCAGGAATCTGTCCTTCTTCCTGACTCCACCATGTGCACGATGGGCTCAGCTTTCAGAAGTGCTGAGTTGGCAGTTTTCTTCTGTCACCAAAAGAGGTCTCAATGTGGACCAGCTGAACATGTTGGGAGAGAAGCTTCTTGGTCCTAACGCCAGCCCCGATGGTCTCATTCCGTGGACGAGGTTTTGTAAGGAAAATATAAATGATAAAAATTTTCCCTTCTGGCTTTGGATTGAAAGCATCCTAGAACTCATTAAAAAACACCTGCTCCCTCTCTGGAATGATGGGTGCATCATGGGCTTCATCAGCAAGGAGCGAGAGCGTGCCCTGTTGAAGGACCAGCAGCCGGGGACCTTCCTGCTGCGGTTCAGTGAGAGCTCCCGGGAAGGGGCCATCACATTCACATGGGTGGAGCGGTCCCAGAACGGAGGCGAACCTGACTTCCATGCGGTTGAACCCTACACGAAGAAAGAACTTTCTGCTGTTACTTTCCCTGACATCATTCGCAATTACAAAGTCATGGCTGCTGAGAATATTCCTGAGAATCCCCTGAAGTATCTGTATCCAAATATTGACAAAGACCATGCCTTTGGAAAGTATTACTCCAGGCCAAAGGAAGCACCAGAGCCAATGGAACTTGATGGCCCTAAAGGAACTGGATTTATCAAGACTGAGTTGATTTCTGTGTCTGAAGTTCACCCTTCTAGACTTCAGACCACAGACAACCTGCTCCCCATGTCTCCTGAGGAGTTTGACGAGGTGTCTCGGATAGTGGGCTCTGTAGAATTCGACAGTATGATGAACACAGTA [서열번호 67]
따라서, 바람직하게는 상기 STAT1 우성 음성 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 67에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 68의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGUCUCAGUGGUACGAACUUCAGCAGCUUGACUCAAAAUUCCUGGAGCAGGUUCACCAGCUUUAUGAUGACAGUUUUCCCAUGGAAAUCAGACAGUACCUGGCACAGUGGUUAGAAAAGCAAGACUGGGAGCACGCUGCCAAUGAUGUUUCAUUUGCCACCAUCCGUUUUCAUGACCUCCUGUCACAGCUGGAUGAUCAAUAUAGUCGCUUUUCUUUGGAGAAUAACUUCUUGCUACAGCAUAACAUAAGGAAAAGCAAGCGUAAUCUUCAGGAUAAUUUUCAGGAAGACCCAAUCCAGAUGUCUAUGAUCAUUUACAGCUGUCUGAAGGAAGAAAGGAAAAUUCUGGAAAACGCCCAGAGAUUUAAUCAGGCUCAGUCGGGGAAUAUUCAGAGCACAGUGAUGUUAGACAAACAGAAAGAGCUUGACAGUAAAGUCAGAAAUGUGAAGGACAAGGUUAUGUGUAUAGAGCAUGAAAUCAAGAGCCUGGAAGAUUUACAAGAUGAAUAUGACUUCAAAUGCAAAACCUUGCAGAACAGAGAACACGAGACCAAUGGUGUGGCAAAGAGUGAUCAGAAACAAGAACAGCUGUUACUCAAGAAGAUGUAUUUAAUGCUUGACAAUAAGAGAAAGGAAGUAGUUCACAAAAUAAUAGAGUUGCUGAAUGUCACUGAACUUACCCAGAAUGCCCUGAUUAAUGAUGAACUAGUGGAGUGGAAGCGGAGACAGCAGAGCGCCUGUAUUGGGGGGCCGCCCAAUGCUUGCUUGGAUCAGCUGCAGAACUGGUUCACUAUAGUUGCGGAGAGUCUGCAGCAAGUUCGGCAGCAGCUUAAAAAGUUGGAGGAAUUGGAACAGAAAUACACCUACGAACAUGACCCUAUCACAAAAAACAAACAAGUGUUAUGGGACCGCACCUUCAGUCUUUUCCAGCAGCUCAUUCAGAGCUCGUUUGUGGUGGAAAGACAGCCCUGCAUGCCAACGCACCCUCAGAGGCCGCUGGUCUUGAAGACAGGGGUCCAGUUCACUGUGAAGUUGAGACUGUUGGUGAAAUUGCAAGAGCUGAAUUAUAAUUUGAAAGUCAAAGUCUUAUUUGAUAAAGAUGUGAAUGAGAGAAAUACAGUAAAAGGAUUUAGGAAGUUCAACAUUUUGGGCACGCACACAAAAGUGAUGAACAUGGAGGAGUCCACCAAUGGCAGUCUGGCGGCUGAAUUUCGGCACCUGCAAUUGAAAGAACAGAAAAAUGCUGGCACCAGAACGAAUGAGGGUCCUCUCAUCGUUACUGAAGAGCUUCACUCCCUUAGUUUUGAAACCCAAUUGUGCCAGCCUGGUUUGGUAAUUGACCUCGAGACGACCUCUCUGCCCGUUGUGGUGAUCUCCAACGUCAGCCAGCUCCCGAGCGGUUGGGCCUCCAUCCUUUGGUACAACAUGCUGGUGGCGGAACCCAGGAAUCUGUCCUUCUUCCUGACUCCACCAUGUGCACGAUGGGCUCAGCUUUCAGAAGUGCUGAGUUGGCAGUUUUCUUCUGUCACCAAAAGAGGUCUCAAUGUGGACCAGCUGAACAUGUUGGGAGAGAAGCUUCUUGGUCCUAACGCCAGCCCCGAUGGUCUCAUUCCGUGGACGAGGUUUUGUAAGGAAAAUAUAAAUGAUAAAAAUUUUCCCUUCUGGCUUUGGAUUGAAAGCAUCCUAGAACUCAUUAAAAAACACCUGCUCCCUCUCUGGAAUGAUGGGUGCAUCAUGGGCUUCAUCAGCAAGGAGCGAGAGCGUGCCCUGUUGAAGGACCAGCAGCCGGGGACCUUCCUGCUGCGGUUCAGUGAGAGCUCCCGGGAAGGGGCCAUCACAUUCACAUGGGUGGAGCGGUCCCAGAACGGAGGCGAACCUGACUUCCAUGCGGUUGAACCCUACACGAAGAAAGAACUUUCUGCUGUUACUUUCCCUGACAUCAUUCGCAAUUACAAAGUCAUGGCUGCUGAGAAUAUUCCUGAGAAUCCCCUGAAGUAUCUGUAUCCAAAUAUUGACAAAGACCAUGCCUUUGGAAAGUAUUACUCCAGGCCAAAGGAAGCACCAGAGCCAAUGGAACUUGAUGGCCCUAAAGGAACUGGAUUUAUCAAGACUGAGUUGAUUUCUGUGUCUGAAGUUCACCCUUCUAGACUUCAGACCACAGACAACCUGCUCCCCAUGUCUCCUGAGGAGUUUGACGAGGUGUCUCGGAUAGUGGGCUCUGUAGAAUUCGACAGUAUGAUGAACACAGUA [서열번호 68]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 68에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 66의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 69로 제공된다:
ATGAGCCAGTGGTACGAGCTGCAGCAGCTGGACAGCAAGTTCCTGGAACAGGTGCACCAGCTGTACGACGACAGCTTCCCCATGGAAATCCGGCAGTATCTGGCCCAGTGGCTGGAAAAGCAGGATTGGGAACACGCCGCCAACGACGTGTCCTTCGCCACCATCAGATTCCACGACCTGCTGAGCCAGCTGGACGACCAGTACAGCAGATTCAGCCTGGAAAACAACTTCCTGCTCCAGCACAACATCCGGAAGTCCAAGCGGAACCTGCAGGACAACTTCCAAGAGGACCCCATCCAGATGTCCATGATCATCTACAGCTGCCTGAAAGAGGAACGGAAGATCCTGGAAAATGCCCAGCGGTTCAATCAGGCCCAGAGCGGCAATATCCAGAGCACCGTGATGCTGGACAAGCAGAAAGAACTGGACTCCAAAGTGCGGAACGTCAAGGACAAAGTGATGTGCATCGAGCACGAGATCAAGAGCCTGGAAGATCTGCAGGACGAGTACGACTTCAAGTGCAAGACCCTGCAGAACCGGGAACACGAGACAAACGGCGTGGCCAAGAGCGACCAGAAGCAAGAACAGCTGCTCCTGAAGAAAATGTACCTGATGCTCGACAACAAACGGAAAGAGGTGGTCCACAAGATCATCGAGCTGCTGAACGTGACCGAGCTGACCCAGAACGCCCTGATCAACGACGAGCTGGTGGAATGGAAGCGGAGACAGCAGTCTGCCTGTATCGGCGGACCTCCTAATGCCTGCCTGGACCAGCTGCAGAACTGGTTCACAATCGTGGCCGAGAGCCTGCAGCAAGTGCGCCAGCAGCTGAAGAAGCTGGAAGAACTCGAGCAGAAGTACACCTACGAGCACGACCCCATCACCAAGAACAAACAGGTGCTGTGGGACAGAACCTTCAGCCTGTTCCAACAGCTGATCCAGTCCAGCTTCGTGGTGGAAAGACAGCCCTGCATGCCTACACACCCTCAGAGGCCACTGGTGCTGAAAACCGGCGTGCAGTTCACCGTGAAGCTGCGGCTGCTGGTCAAGCTGCAAGAGCTGAACTACAACCTGAAAGTGAAGGTGCTGTTCGACAAGGACGTGAACGAGCGGAACACCGTGAAAGGCTTCCGCAAGTTCAACATCCTGGGCACCCACACAAAAGTGATGAACATGGAAGAGAGCACCAACGGCAGCCTGGCCGCCGAGTTTAGACACCTCCAGCTGAAAGAGCAGAAGAACGCCGGCACCAGGACCAATGAGGGACCTCTGATCGTGACAGAGGAACTGCACAGCCTGAGCTTCGAAACCCAGCTGTGTCAGCCAGGCCTCGTGATCGATCTGGAAACCACAAGCCTGCCTGTGGTGGTCATCAGCAATGTGTCCCAGCTGCCTTCTGGCTGGGCCAGCATCCTGTGGTACAACATGCTGGTGGCCGAGCCTCGGAACCTGTCCTTCTTTCTGACCCCTCCATGTGCCAGATGGGCCCAGCTGTCTGAAGTGCTGAGCTGGCAGTTTAGCAGCGTGACCAAGAGGGGCCTGAATGTCGACCAGCTGAATATGCTGGGCGAGAAGCTGCTGGGCCCCAACGCTTCTCCTGATGGACTGATCCCTTGGACCAGATTCTGCAAAGAGAATATCAACGACAAGAACTTCCCGTTCTGGCTGTGGATCGAGAGCATCCTGGAACTGATCAAGAAACATCTGCTGCCCCTGTGGAACGACGGCTGCATCATGGGCTTCATCTCCAAAGAGAGAGAGCGGGCCCTGCTGAAGGATCAGCAGCCAGGCACATTCCTGCTGCGGTTTAGCGAGTCTAGCAGAGAGGGCGCCATCACCTTTACCTGGGTCGAGAGATCTCAGAACGGCGGCGAGCCTGATTTTCACGCCGTGGAACCCTACACCAAAAAAGAACTGAGCGCCGTGACATTCCCCGACATCATCCGGAACTACAAAGTCATGGCCGCTGAGAATATCCCCGAGAATCCCCTGAAGTATCTGTACCCCAACATCGATAAGGACCACGCCTTCGGCAAGTACTACAGCAGACCCAAAGAGGCCCCTGAGCCTATGGAACTGGATGGCCCTAAAGGCACCGGCTTCATCAAGACAGAGCTGATCTCCGTGTCCGAGGTGCACCCTAGCAGACTGCAGACCACCGATAACCTGCTGCCTATGAGCCCCGAGGAATTCGACGAGGTGTCCAGAATCGTGGGCAGCGTGGAATTCGATAGCATGATGAATACCGTGTGA [서열번호 69]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 69에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 69의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 70으로 제공된다:
AUGAGCCAGUGGUACGAGCUGCAGCAGCUGGACAGCAAGUUCCUGGAACAGGUGCACCAGCUGUACGACGACAGCUUCCCCAUGGAAAUCCGGCAGUAUCUGGCCCAGUGGCUGGAAAAGCAGGAUUGGGAACACGCCGCCAACGACGUGUCCUUCGCCACCAUCAGAUUCCACGACCUGCUGAGCCAGCUGGACGACCAGUACAGCAGAUUCAGCCUGGAAAACAACUUCCUGCUCCAGCACAACAUCCGGAAGUCCAAGCGGAACCUGCAGGACAACUUCCAAGAGGACCCCAUCCAGAUGUCCAUGAUCAUCUACAGCUGCCUGAAAGAGGAACGGAAGAUCCUGGAAAAUGCCCAGCGGUUCAAUCAGGCCCAGAGCGGCAAUAUCCAGAGCACCGUGAUGCUGGACAAGCAGAAAGAACUGGACUCCAAAGUGCGGAACGUCAAGGACAAAGUGAUGUGCAUCGAGCACGAGAUCAAGAGCCUGGAAGAUCUGCAGGACGAGUACGACUUCAAGUGCAAGACCCUGCAGAACCGGGAACACGAGACAAACGGCGUGGCCAAGAGCGACCAGAAGCAAGAACAGCUGCUCCUGAAGAAAAUGUACCUGAUGCUCGACAACAAACGGAAAGAGGUGGUCCACAAGAUCAUCGAGCUGCUGAACGUGACCGAGCUGACCCAGAACGCCCUGAUCAACGACGAGCUGGUGGAAUGGAAGCGGAGACAGCAGUCUGCCUGUAUCGGCGGACCUCCUAAUGCCUGCCUGGACCAGCUGCAGAACUGGUUCACAAUCGUGGCCGAGAGCCUGCAGCAAGUGCGCCAGCAGCUGAAGAAGCUGGAAGAACUCGAGCAGAAGUACACCUACGAGCACGACCCCAUCACCAAGAACAAACAGGUGCUGUGGGACAGAACCUUCAGCCUGUUCCAACAGCUGAUCCAGUCCAGCUUCGUGGUGGAAAGACAGCCCUGCAUGCCUACACACCCUCAGAGGCCACUGGUGCUGAAAACCGGCGUGCAGUUCACCGUGAAGCUGCGGCUGCUGGUCAAGCUGCAAGAGCUGAACUACAACCUGAAAGUGAAGGUGCUGUUCGACAAGGACGUGAACGAGCGGAACACCGUGAAAGGCUUCCGCAAGUUCAACAUCCUGGGCACCCACACAAAAGUGAUGAACAUGGAAGAGAGCACCAACGGCAGCCUGGCCGCCGAGUUUAGACACCUCCAGCUGAAAGAGCAGAAGAACGCCGGCACCAGGACCAAUGAGGGACCUCUGAUCGUGACAGAGGAACUGCACAGCCUGAGCUUCGAAACCCAGCUGUGUCAGCCAGGCCUCGUGAUCGAUCUGGAAACCACAAGCCUGCCUGUGGUGGUCAUCAGCAAUGUGUCCCAGCUGCCUUCUGGCUGGGCCAGCAUCCUGUGGUACAACAUGCUGGUGGCCGAGCCUCGGAACCUGUCCUUCUUUCUGACCCCUCCAUGUGCCAGAUGGGCCCAGCUGUCUGAAGUGCUGAGCUGGCAGUUUAGCAGCGUGACCAAGAGGGGCCUGAAUGUCGACCAGCUGAAUAUGCUGGGCGAGAAGCUGCUGGGCCCCAACGCUUCUCCUGAUGGACUGAUCCCUUGGACCAGAUUCUGCAAAGAGAAUAUCAACGACAAGAACUUCCCGUUCUGGCUGUGGAUCGAGAGCAUCCUGGAACUGAUCAAGAAACAUCUGCUGCCCCUGUGGAACGACGGCUGCAUCAUGGGCUUCAUCUCCAAAGAGAGAGAGCGGGCCCUGCUGAAGGAUCAGCAGCCAGGCACAUUCCUGCUGCGGUUUAGCGAGUCUAGCAGAGAGGGCGCCAUCACCUUUACCUGGGUCGAGAGAUCUCAGAACGGCGGCGAGCCUGAUUUUCACGCCGUGGAACCCUACACCAAAAAAGAACUGAGCGCCGUGACAUUCCCCGACAUCAUCCGGAACUACAAAGUCAUGGCCGCUGAGAAUAUCCCCGAGAAUCCCCUGAAGUAUCUGUACCCCAACAUCGAUAAGGACCACGCCUUCGGCAAGUACUACAGCAGACCCAAAGAGGCCCCUGAGCCUAUGGAACUGGAUGGCCCUAAAGGCACCGGCUUCAUCAAGACAGAGCUGAUCUCCGUGUCCGAGGUGCACCCUAGCAGACUGCAGACCACCGAUAACCUGCUGCCUAUGAGCCCCGAGGAAUUCGACGAGGUGUCCAGAAUCGUGGGCAGCGUGGAAUUCGAUAGCAUGAUGAAUACCGUGUGA [서열번호 70]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 70에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 선천적 신호전달 경로의 억제제, 또는 그의 우성 음성 작용 형태는 IRF9에 결합하는 STAT2 짧은 형태(short form)이다. 상기 STAT2 우성 음성 짧은 형태의 한 구현예는 STAT2(133-315)(NCBI 참조 서열: NM_005419.4; UniProtKB - P52630(STAT2_HUMAN)), 또는 그의 동원체로 나타내며, 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 71로 나타낸다:
VLETPVESQQHEIESRILDLRAMMEKLVKSISQLKDQQDVFCFRYKIQAKGKTPSLDPHQTKEQKILQETLNELDKRRKEVLDASKALLGRLTTLIELLLPKLEEWKAQQQKACIRAPIDHGLEQLETWFTAGAKLLFHLRQLLKELKGLSCLVSYQDDPLTKGVDLRNAQVTELLQRLLHRA [서열번호 71]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 71에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 STAT2 짧은 형태 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 72의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
GTTCTCGAAACACCTGTGGAGAGCCAGCAACATGAGATTGAATCCCGGATCCTGGATTTAAGGGCTATGATGGAGAAGCTGGTAAAATCCATCAGCCAACTGAAAGACCAGCAGGATGTCTTCTGCTTCCGATATAAGATCCAGGCCAAAGGGAAGACACCCTCTCTGGACCCCCATCAGACCAAAGAGCAGAAGATTCTGCAGGAAACTCTCAATGAACTGGACAAAAGGAGAAAGGAGGTGCTGGATGCCTCCAAAGCACTGCTAGGCCGATTAACTACCCTAATCGAGCTACTGCTGCCAAAGTTGGAGGAGTGGAAGGCCCAGCAGCAAAAAGCCTGCATCAGAGCTCCCATTGACCACGGGTTGGAACAGCTGGAGACATGGTTCACAGCTGGAGCAAAGCTGTTGTTTCACCTGAGGCAGCTGCTGAAGGAGCTGAAGGGACTGAGTTGCCTGGTTAGCTATCAGGATGACCCTCTGACCAAAGGGGTGGACCTACGCAACGCCCAGGTCACAGAGTTGCTACAGCGTCTGCTCCACAGAGCC [서열번호 72]
따라서, 바람직하게는 상기 STAT2 짧은 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 72에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 73의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
GUUCUCGAAACACCUGUGGAGAGCCAGCAACAUGAGAUUGAAUCCCGGAUCCUGGAUUUAAGGGCUAUGAUGGAGAAGCUGGUAAAAUCCAUCAGCCAACUGAAAGACCAGCAGGAUGUCUUCUGCUUCCGAUAUAAGAUCCAGGCCAAAGGGAAGACACCCUCUCUGGACCCCCAUCAGACCAAAGAGCAGAAGAUUCUGCAGGAAACUCUCAAUGAACUGGACAAAAGGAGAAAGGAGGUGCUGGAUGCCUCCAAAGCACUGCUAGGCCGAUUAACUACCCUAAUCGAGCUACUGCUGCCAAAGUUGGAGGAGUGGAAGGCCCAGCAGCAAAAAGCCUGCAUCAGAGCUCCCAUUGACCACGGGUUGGAACAGCUGGAGACAUGGUUCACAGCUGGAGCAAAGCUGUUGUUUCACCUGAGGCAGCUGCUGAAGGAGCUGAAGGGACUGAGUUGCCUGGUUAGCUAUCAGGAUGACCCUCUGACCAAAGGGGUGGACCUACGCAACGCCCAGGUCACAGAGUUGCUACAGCGUCUGCUCCACAGAGCC [서열번호 73]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 73에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 71의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 74로 제공된다:
ATGGTGCTGGAAACCCCTGTGGAAAGCCAGCAGCACGAGATCGAGAGCAGAATCCTGGACCTGCGGGCCATGATGGAAAAGCTGGTCAAGAGCATCAGCCAGCTGAAGGACCAGCAGGACGTGTTCTGCTTCCGGTACAAGATCCAGGCCAAGGGCAAGACCCCTAGCCTGGATCCTCACCAGACCAAAGAGCAGAAGATCCTGCAAGAGACACTGAACGAGCTGGACAAGCGGCGGAAAGAAGTGCTGGACGCCTCTAAAGCTCTGCTGGGCAGACTGACCACTCTGATCGAACTGCTGCTGCCCAAGCTGGAAGAGTGGAAGGCCCAGCAACAGAAGGCCTGCATCAGAGCCCCTATCGACCACGGACTGGAACAGCTGGAAACATGGTTTACCGCTGGCGCCAAGCTGCTGTTCCACCTGAGACAGCTGCTGAAAGAGCTGAAGGGCCTGAGCTGCCTGGTGTCCTACCAGGATGACCCTCTGACCAAAGGCGTGGACCTGAGAAACGCCCAAGTGACCGAACTGCTCCAGCGGCTGCTGCATAGAGCTTGA [서열번호 74]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 74에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 74의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 75로 제공된다:
AUGGUGCUGGAAACCCCUGUGGAAAGCCAGCAGCACGAGAUCGAGAGCAGAAUCCUGGACCUGCGGGCCAUGAUGGAAAAGCUGGUCAAGAGCAUCAGCCAGCUGAAGGACCAGCAGGACGUGUUCUGCUUCCGGUACAAGAUCCAGGCCAAGGGCAAGACCCCUAGCCUGGAUCCUCACCAGACCAAAGAGCAGAAGAUCCUGCAAGAGACACUGAACGAGCUGGACAAGCGGCGGAAAGAAGUGCUGGACGCCUCUAAAGCUCUGCUGGGCAGACUGACCACUCUGAUCGAACUGCUGCUGCCCAAGCUGGAAGAGUGGAAGGCCCAGCAACAGAAGGCCUGCAUCAGAGCCCCUAUCGACCACGGACUGGAACAGCUGGAAACAUGGUUUACCGCUGGCGCCAAGCUGCUGUUCCACCUGAGACAGCUGCUGAAAGAGCUGAAGGGCCUGAGCUGCCUGGUGUCCUACCAGGAUGACCCUCUGACCAAAGGCGUGGACCUGAGAAACGCCCAAGUGACCGAACUGCUCCAGCGGCUGCUGCAUAGAGCUUGA [서열번호 75]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 75에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 선천적 신호전달 경로의 억제제, 또는 그의 우성 음성 형태는 IRF9에 결합하는 STAT2 우성 음성 긴 형태(long form)이다. STAT2(NCBI 참조 서열: NM_005419.4; UniProtKB - P52630(STAT2_HUMAN)), 또는 그의 동원체는 우성 음성 방식으로 작용해 ISGF-3 형성을 차단할 수 있는 F175D Y701F 돌연변이(STAT2(1-851-F175DY701F))에 의해 우성 음성으로 될 수 있으며(Rengachari S, Groiss S, Devos JM, Caron E, Grandvaux N, Panne D. Structure of the STAT2-IRF9 complex. PNAS. 2018, 115 (4) E601-E609; DOI: 10.1073/pnas.1718426115), 본 명세서에서 서열번호 76으로 나타낸다:
MAQWEMLQNLDSPFQDQLHQLYSHSLLPVDIRQYLAVWIEDQNWQEAALGSDDSKATMLFFHFLDQLNYECGRCSQDPESLLLQHNLRKFCRDIQPFSQDPTQLAEMIFNLLLEEKRILIQAQRAQLEQGEPVLETPVESQQHEIESRILDLRAMMEKLVKSISQLKDQQDVFCDRYKIQAKGKTPSLDPHQTKEQKILQETLNELDKRRKEVLDASKALLGRLTTLIELLLPKLEEWKAQQQKACIRAPIDHGLEQLETWFTAGAKLLFHLRQLLKELKGLSCLVSYQDDPLTKGVDLRNAQVTELLQRLLHRAFVVETQPCMPQTPHRPLILKTGSKFTVRTRLLVRLQEGNESLTVEVSIDRNPPQLQGFRKFNILTSNQKTLTPEKGQSQGLIWDFGYLTLVEQRSGGSGKGSNKGPLGVTEELHIISFTVKYTYQGLKQELKTDTLPVVIISNMNQLSIAWASVLWFNLLSPNLQNQQFFSNPPKAPWSLLGPALSWQFSSYVGRGLNSDQLSMLRNKLFGQNCRTEDPLLSWADFTKRESPPGKLPFWTWLDKILELVHDHLKDLWNDGRIMGFVSRSQERRLLKKTMSGTFLLRFSESSEGGITCSWVEHQDDDKVLIYSVQPYTKEVLQSLPLTEIIRHYQLLTEENIPENPLRFLYPRIPRDEAFGCYYQEKVNLQERRKYLKHRLIVVSNRQVDELQQPLELKPEPELESLELELGLVPEPELSLDLEPLLKAGLDLGPELESVLESTLEPVIEPTLCMVSQTVPEPDQGPVSQPVPEPDLPCDLRHLNTEPMEIFRNCVKIEEIMPNGDPLLAGQNTVDEVYVSRPSHFYTDGPLMPSDF [서열번호 76]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 76에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 STAT2 우성 음성 긴 형태 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 77의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGCGCAGTGGGAAATGCTGCAGAATCTTGACAGCCCCTTTCAGGATCAGCTGCACCAGCTTTACTCGCACAGCCTCCTGCCTGTGGACATTCGACAGTACTTGGCTGTCTGGATTGAAGACCAGAACTGGCAGGAAGCTGCACTTGGGAGTGATGATTCCAAGGCTACCATGCTATTCTTCCACTTCTTGGATCAGCTGAACTATGAGTGTGGCCGTTGCAGCCAGGACCCAGAGTCCTTGTTGCTGCAGCACAATTTGCGGAAATTCTGCCGGGACATTCAGCCCTTTTCCCAGGATCCTACCCAGTTGGCTGAGATGATCTTTAACCTCCTTCTGGAAGAAAAAAGAATTTTGATCCAGGCTCAGAGGGCCCAATTGGAACAAGGAGAGCCAGTTCTCGAAACACCTGTGGAGAGCCAGCAACATGAGATTGAATCCCGGATCCTGGATTTAAGGGCTATGATGGAGAAGCTGGTAAAATCCATCAGCCAACTGAAAGACCAGCAGGATGTCTTCTGCGACCGATATAAGATCCAGGCCAAAGGGAAGACACCCTCTCTGGACCCCCATCAGACCAAAGAGCAGAAGATTCTGCAGGAAACTCTCAATGAACTGGACAAAAGGAGAAAGGAGGTGCTGGATGCCTCCAAAGCACTGCTAGGCCGATTAACTACCCTAATCGAGCTACTGCTGCCAAAGTTGGAGGAGTGGAAGGCCCAGCAGCAAAAAGCCTGCATCAGAGCTCCCATTGACCACGGGTTGGAACAGCTGGAGACATGGTTCACAGCTGGAGCAAAGCTGTTGTTTCACCTGAGGCAGCTGCTGAAGGAGCTGAAGGGACTGAGTTGCCTGGTTAGCTATCAGGATGACCCTCTGACCAAAGGGGTGGACCTACGCAACGCCCAGGTCACAGAGTTGCTACAGCGTCTGCTCCACAGAGCCTTTGTGGTAGAAACCCAGCCCTGCATGCCCCAAACTCCCCATCGACCCCTCATCCTCAAGACTGGCAGCAAGTTCACCGTCCGAACAAGGCTGCTGGTGAGACTCCAGGAAGGCAATGAGTCACTGACTGTGGAAGTCTCCATTGACAGGAATCCTCCTCAATTACAAGGCTTCCGGAAGTTCAACATTCTGACTTCAAACCAGAAAACTTTGACCCCCGAGAAGGGGCAGAGTCAGGGTTTGATTTGGGACTTTGGTTACCTGACTCTGGTGGAGCAACGTTCAGGTGGTTCAGGAAAGGGCAGCAATAAGGGGCCACTAGGTGTGACAGAGGAACTGCACATCATCAGCTTCACGGTCAAATATACCTACCAGGGTCTGAAGCAGGAGCTGAAAACGGACACCCTCCCTGTGGTGATTATTTCCAACATGAACCAGCTCTCAATTGCCTGGGCTTCAGTTCTCTGGTTCAATTTGCTCAGCCCAAACCTTCAGAACCAGCAGTTCTTCTCCAACCCCCCCAAGGCCCCCTGGAGCTTGCTGGGCCCTGCTCTCAGTTGGCAGTTCTCCTCCTATGTTGGCCGAGGCCTCAACTCAGACCAGCTGAGCATGCTGAGAAACAAGCTGTTCGGGCAGAACTGTAGGACTGAGGATCCATTATTGTCCTGGGCTGACTTCACTAAGCGAGAGAGCCCTCCTGGCAAGTTACCATTCTGGACATGGCTGGACAAAATTCTGGAGTTGGTACATGACCACCTGAAGGATCTCTGGAATGATGGACGCATCATGGGCTTTGTGAGTCGGAGCCAGGAGCGCCGGCTGCTGAAGAAGACCATGTCTGGCACCTTTCTACTGCGCTTCAGTGAATCGTCAGAAGGGGGCATTACCTGCTCCTGGGTGGAGCACCAGGATGATGACAAGGTGCTCATCTACTCTGTGCAACCGTACACGAAGGAGGTGCTGCAGTCACTCCCGCTGACTGAAATCATCCGCCATTACCAGTTGCTCACTGAGGAGAATATACCTGAAAACCCACTGCGCTTCCTCTATCCCCGAATCCCCCGGGATGAAGCTTTTGGGTGCTACTACCAGGAGAAAGTTAATCTCCAGGAACGGAGGAAATACCTGAAACACAGGCTCATTGTGGTCTCTAATAGACAGGTGGATGAACTGCAACAACCGCTGGAGCTTAAGCCAGAGCCAGAGCTGGAGTCATTAGAGCTGGAACTAGGGCTGGTGCCAGAGCCAGAGCTCAGCCTGGACTTAGAGCCACTGCTGAAGGCAGGGCTGGATCTGGGGCCAGAGCTAGAGTCTGTGCTGGAGTCCACTCTGGAGCCTGTGATAGAGCCCACACTATGCATGGTATCACAAACAGTGCCAGAGCCAGACCAAGGACCTGTATCACAGCCAGTGCCAGAGCCAGATTTGCCCTGTGATCTGAGACATTTGAACACTGAGCCAATGGAAATCTTCAGAAACTGTGTAAAGATTGAAGAAATCATGCCGAATGGTGACCCACTGTTGGCTGGCCAGAACACCGTGGATGAGGTTTACGTCTCCCGCCCCAGCCACTTCTACACTGATGGACCCTTGATGCCTTCTGACTTC [서열번호 77]
따라서, 바람직하게는 상기 STAT2 우성 음성 긴 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 77에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 78의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGCGCAGUGGGAAAUGCUGCAGAAUCUUGACAGCCCCUUUCAGGAUCAGCUGCACCAGCUUUACUCGCACAGCCUCCUGCCUGUGGACAUUCGACAGUACUUGGCUGUCUGGAUUGAAGACCAGAACUGGCAGGAAGCUGCACUUGGGAGUGAUGAUUCCAAGGCUACCAUGCUAUUCUUCCACUUCUUGGAUCAGCUGAACUAUGAGUGUGGCCGUUGCAGCCAGGACCCAGAGUCCUUGUUGCUGCAGCACAAUUUGCGGAAAUUCUGCCGGGACAUUCAGCCCUUUUCCCAGGAUCCUACCCAGUUGGCUGAGAUGAUCUUUAACCUCCUUCUGGAAGAAAAAAGAAUUUUGAUCCAGGCUCAGAGGGCCCAAUUGGAACAAGGAGAGCCAGUUCUCGAAACACCUGUGGAGAGCCAGCAACAUGAGAUUGAAUCCCGGAUCCUGGAUUUAAGGGCUAUGAUGGAGAAGCUGGUAAAAUCCAUCAGCCAACUGAAAGACCAGCAGGAUGUCUUCUGCGACCGAUAUAAGAUCCAGGCCAAAGGGAAGACACCCUCUCUGGACCCCCAUCAGACCAAAGAGCAGAAGAUUCUGCAGGAAACUCUCAAUGAACUGGACAAAAGGAGAAAGGAGGUGCUGGAUGCCUCCAAAGCACUGCUAGGCCGAUUAACUACCCUAAUCGAGCUACUGCUGCCAAAGUUGGAGGAGUGGAAGGCCCAGCAGCAAAAAGCCUGCAUCAGAGCUCCCAUUGACCACGGGUUGGAACAGCUGGAGACAUGGUUCACAGCUGGAGCAAAGCUGUUGUUUCACCUGAGGCAGCUGCUGAAGGAGCUGAAGGGACUGAGUUGCCUGGUUAGCUAUCAGGAUGACCCUCUGACCAAAGGGGUGGACCUACGCAACGCCCAGGUCACAGAGUUGCUACAGCGUCUGCUCCACAGAGCCUUUGUGGUAGAAACCCAGCCCUGCAUGCCCCAAACUCCCCAUCGACCCCUCAUCCUCAAGACUGGCAGCAAGUUCACCGUCCGAACAAGGCUGCUGGUGAGACUCCAGGAAGGCAAUGAGUCACUGACUGUGGAAGUCUCCAUUGACAGGAAUCCUCCUCAAUUACAAGGCUUCCGGAAGUUCAACAUUCUGACUUCAAACCAGAAAACUUUGACCCCCGAGAAGGGGCAGAGUCAGGGUUUGAUUUGGGACUUUGGUUACCUGACUCUGGUGGAGCAACGUUCAGGUGGUUCAGGAAAGGGCAGCAAUAAGGGGCCACUAGGUGUGACAGAGGAACUGCACAUCAUCAGCUUCACGGUCAAAUAUACCUACCAGGGUCUGAAGCAGGAGCUGAAAACGGACACCCUCCCUGUGGUGAUUAUUUCCAACAUGAACCAGCUCUCAAUUGCCUGGGCUUCAGUUCUCUGGUUCAAUUUGCUCAGCCCAAACCUUCAGAACCAGCAGUUCUUCUCCAACCCCCCCAAGGCCCCCUGGAGCUUGCUGGGCCCUGCUCUCAGUUGGCAGUUCUCCUCCUAUGUUGGCCGAGGCCUCAACUCAGACCAGCUGAGCAUGCUGAGAAACAAGCUGUUCGGGCAGAACUGUAGGACUGAGGAUCCAUUAUUGUCCUGGGCUGACUUCACUAAGCGAGAGAGCCCUCCUGGCAAGUUACCAUUCUGGACAUGGCUGGACAAAAUUCUGGAGUUGGUACAUGACCACCUGAAGGAUCUCUGGAAUGAUGGACGCAUCAUGGGCUUUGUGAGUCGGAGCCAGGAGCGCCGGCUGCUGAAGAAGACCAUGUCUGGCACCUUUCUACUGCGCUUCAGUGAAUCGUCAGAAGGGGGCAUUACCUGCUCCUGGGUGGAGCACCAGGAUGAUGACAAGGUGCUCAUCUACUCUGUGCAACCGUACACGAAGGAGGUGCUGCAGUCACUCCCGCUGACUGAAAUCAUCCGCCAUUACCAGUUGCUCACUGAGGAGAAUAUACCUGAAAACCCACUGCGCUUCCUCUAUCCCCGAAUCCCCCGGGAUGAAGCUUUUGGGUGCUACUACCAGGAGAAAGUUAAUCUCCAGGAACGGAGGAAAUACCUGAAACACAGGCUCAUUGUGGUCUCUAAUAGACAGGUGGAUGAACUGCAACAACCGCUGGAGCUUAAGCCAGAGCCAGAGCUGGAGUCAUUAGAGCUGGAACUAGGGCUGGUGCCAGAGCCAGAGCUCAGCCUGGACUUAGAGCCACUGCUGAAGGCAGGGCUGGAUCUGGGGCCAGAGCUAGAGUCUGUGCUGGAGUCCACUCUGGAGCCUGUGAUAGAGCCCACACUAUGCAUGGUAUCACAAACAGUGCCAGAGCCAGACCAAGGACCUGUAUCACAGCCAGUGCCAGAGCCAGAUUUGCCCUGUGAUCUGAGACAUUUGAACACUGAGCCAAUGGAAAUCUUCAGAAACUGUGUAAAGAUUGAAGAAAUCAUGCCGAAUGGUGACCCACUGUUGGCUGGCCAGAACACCGUGGAUGAGGUUUACGUCUCCCGCCCCAGCCACUUCUACACUGAUGGACCCUUGAUGCCUUCUGACUUC [서열번호 78]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 78에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 76의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 79로 제공된다:
ATGGCCCAGTGGGAGATGCTGCAGAACCTGGACAGCCCCTTCCAGGATCAGCTGCACCAGCTGTACTCCCACTCTCTGCTGCCCGTGGACATCAGACAGTATCTGGCCGTGTGGATCGAGGACCAGAACTGGCAAGAAGCCGCTCTGGGCAGCGACGATAGCAAGGCCACAATGCTGTTCTTCCACTTCCTGGACCAGCTGAACTACGAGTGCGGCAGATGCAGCCAGGATCCAGAAAGTCTGCTGCTCCAGCACAACCTGCGGAAGTTCTGCAGAGACATCCAGCCATTCTCTCAGGACCCCACACAGCTGGCCGAGATGATCTTCAACCTGCTGCTGGAAGAGAAGCGGATCCTGATTCAGGCCCAGAGAGCCCAGCTGGAACAGGGCGAACCTGTCCTGGAAACCCCTGTGGAATCTCAGCAGCACGAGATCGAGAGCCGGATCCTGGATCTGCGGGCCATGATGGAAAAGCTGGTCAAGAGCATCAGCCAGCTGAAGGACCAGCAGGACGTGTTCTGCGACCGGTACAAGATCCAGGCCAAGGGCAAGACCCCTAGCCTGGATCCTCACCAGACCAAAGAGCAGAAGATCCTGCAAGAGACACTGAACGAGCTGGACAAGCGGCGGAAAGAAGTGCTGGACGCCTCTAAAGCTCTGCTGGGCAGACTGACCACTCTGATCGAACTGCTGCTGCCCAAGCTGGAAGAATGGAAGGCACAGCAGCAGAAGGCCTGCATCAGAGCCCCTATCGATCACGGCCTGGAACAGCTGGAAACCTGGTTTACAGCCGGCGCTAAGCTGCTGTTCCACCTGAGACAGCTGCTGAAAGAGCTGAAGGGCCTGAGCTGCCTGGTGTCCTACCAGGATGACCCTCTGACCAAAGGCGTGGACCTGAGAAACGCCCAAGTGACCGAACTGCTCCAGAGACTGCTGCACAGAGCCTTCGTGGTGGAAACCCAGCCTTGCATGCCCCAGACACCTCACAGACCCCTGATCCTGAAAACCGGCAGCAAGTTCACCGTGCGGACCAGACTGCTCGTGCGACTGCAAGAGGGCAATGAGAGCCTGACCGTGGAAGTGTCCATCGACAGAAACCCTCCACAGCTGCAGGGCTTCAGAAAGTTCAACATCCTGACCAGCAACCAGAAAACCCTGACACCTGAGAAGGGCCAGAGCCAGGGACTGATCTGGGACTTCGGCTACCTGACACTGGTCGAGCAGAGATCTGGCGGCTCTGGCAAGGGCTCTAACAAGGGACCTCTGGGCGTGACCGAGGAACTGCACATCATCAGCTTCACCGTGAAGTACACCTACCAGGGCCTGAAGCAAGAACTCAAGACCGACACACTGCCCGTCGTGATCATCAGCAACATGAACCAGCTGTCTATCGCCTGGGCCAGCGTGCTGTGGTTCAATCTGCTGAGCCCCAACCTGCAGAATCAGCAGTTCTTCAGCAACCCTCCTAAGGCTCCTTGGAGCCTGCTGGGACCTGCTCTGAGCTGGCAGTTTAGCAGCTATGTCGGCAGAGGCCTGAACAGCGATCAGCTGAGCATGCTGCGGAACAAGCTGTTCGGCCAGAACTGCAGGACCGAGGATCCACTGCTGAGCTGGGCCGACTTCACCAAGAGAGAGAGCCCTCCAGGCAAGCTGCCCTTCTGGACTTGGCTGGACAAAATCCTGGAACTGGTGCACGACCACCTGAAGGATCTGTGGAACGACGGCCGGATCATGGGCTTCGTGTCCAGATCTCAAGAGCGCAGACTGCTGAAAAAGACAATGAGCGGCACCTTCCTGCTGCGGTTCAGCGAATCTAGCGAAGGCGGCATCACCTGTAGCTGGGTCGAACACCAGGACGACGACAAGGTGCTGATCTACAGCGTGCAGCCCTACACCAAAGAGGTGCTGCAAAGCCTGCCTCTGACCGAGATCATCCGGCACTACCAGCTGCTCACCGAGGAAAACATCCCCGAGAATCCTCTGCGGTTTCTGTACCCTCGGATCCCCAGAGATGAGGCCTTTGGCTGCTACTACCAAGAGAAAGTGAATCTGCAAGAGCGGCGCAAGTACCTGAAGCACAGACTGATCGTGGTGTCCAACAGACAGGTGGACGAGCTGCAGCAGCCACTGGAACTGAAGCCTGAGCCAGAGCTGGAAAGCCTCGAGCTGGAACTTGGACTGGTGCCCGAGCCTGAACTGTCTCTGGATCTGGAACCTCTGCTGAAGGCCGGACTGGACCTCGGACCTGAACTGGAAAGCGTGCTGGAATCCACACTGGAACCTGTGATCGAGCCCACACTGTGCATGGTGTCTCAGACCGTGCCTGAACCAGATCAGGGCCCAGTGTCTCAGCCTGTTCCTGAGCCTGATCTGCCCTGCGATCTGAGGCACCTGAACACCGAGCCTATGGAAATCTTCCGGAACTGCGTGAAGATCGAGGAAATCATGCCCAACGGCGACCCTCTGCTGGCCGGACAGAATACCGTGGATGAAGTGTACGTGTCCCGGCCTAGCCACTTCTACACAGACGGACCTCTGATGCCCAGCGACTTCTGA [서열번호 79]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 79에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 79의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 80으로 제공된다:
AUGGCCCAGUGGGAGAUGCUGCAGAACCUGGACAGCCCCUUCCAGGAUCAGCUGCACCAGCUGUACUCCCACUCUCUGCUGCCCGUGGACAUCAGACAGUAUCUGGCCGUGUGGAUCGAGGACCAGAACUGGCAAGAAGCCGCUCUGGGCAGCGACGAUAGCAAGGCCACAAUGCUGUUCUUCCACUUCCUGGACCAGCUGAACUACGAGUGCGGCAGAUGCAGCCAGGAUCCAGAAAGUCUGCUGCUCCAGCACAACCUGCGGAAGUUCUGCAGAGACAUCCAGCCAUUCUCUCAGGACCCCACACAGCUGGCCGAGAUGAUCUUCAACCUGCUGCUGGAAGAGAAGCGGAUCCUGAUUCAGGCCCAGAGAGCCCAGCUGGAACAGGGCGAACCUGUCCUGGAAACCCCUGUGGAAUCUCAGCAGCACGAGAUCGAGAGCCGGAUCCUGGAUCUGCGGGCCAUGAUGGAAAAGCUGGUCAAGAGCAUCAGCCAGCUGAAGGACCAGCAGGACGUGUUCUGCGACCGGUACAAGAUCCAGGCCAAGGGCAAGACCCCUAGCCUGGAUCCUCACCAGACCAAAGAGCAGAAGAUCCUGCAAGAGACACUGAACGAGCUGGACAAGCGGCGGAAAGAAGUGCUGGACGCCUCUAAAGCUCUGCUGGGCAGACUGACCACUCUGAUCGAACUGCUGCUGCCCAAGCUGGAAGAAUGGAAGGCACAGCAGCAGAAGGCCUGCAUCAGAGCCCCUAUCGAUCACGGCCUGGAACAGCUGGAAACCUGGUUUACAGCCGGCGCUAAGCUGCUGUUCCACCUGAGACAGCUGCUGAAAGAGCUGAAGGGCCUGAGCUGCCUGGUGUCCUACCAGGAUGACCCUCUGACCAAAGGCGUGGACCUGAGAAACGCCCAAGUGACCGAACUGCUCCAGAGACUGCUGCACAGAGCCUUCGUGGUGGAAACCCAGCCUUGCAUGCCCCAGACACCUCACAGACCCCUGAUCCUGAAAACCGGCAGCAAGUUCACCGUGCGGACCAGACUGCUCGUGCGACUGCAAGAGGGCAAUGAGAGCCUGACCGUGGAAGUGUCCAUCGACAGAAACCCUCCACAGCUGCAGGGCUUCAGAAAGUUCAACAUCCUGACCAGCAACCAGAAAACCCUGACACCUGAGAAGGGCCAGAGCCAGGGACUGAUCUGGGACUUCGGCUACCUGACACUGGUCGAGCAGAGAUCUGGCGGCUCUGGCAAGGGCUCUAACAAGGGACCUCUGGGCGUGACCGAGGAACUGCACAUCAUCAGCUUCACCGUGAAGUACACCUACCAGGGCCUGAAGCAAGAACUCAAGACCGACACACUGCCCGUCGUGAUCAUCAGCAACAUGAACCAGCUGUCUAUCGCCUGGGCCAGCGUGCUGUGGUUCAAUCUGCUGAGCCCCAACCUGCAGAAUCAGCAGUUCUUCAGCAACCCUCCUAAGGCUCCUUGGAGCCUGCUGGGACCUGCUCUGAGCUGGCAGUUUAGCAGCUAUGUCGGCAGAGGCCUGAACAGCGAUCAGCUGAGCAUGCUGCGGAACAAGCUGUUCGGCCAGAACUGCAGGACCGAGGAUCCACUGCUGAGCUGGGCCGACUUCACCAAGAGAGAGAGCCCUCCAGGCAAGCUGCCCUUCUGGACUUGGCUGGACAAAAUCCUGGAACUGGUGCACGACCACCUGAAGGAUCUGUGGAACGACGGCCGGAUCAUGGGCUUCGUGUCCAGAUCUCAAGAGCGCAGACUGCUGAAAAAGACAAUGAGCGGCACCUUCCUGCUGCGGUUCAGCGAAUCUAGCGAAGGCGGCAUCACCUGUAGCUGGGUCGAACACCAGGACGACGACAAGGUGCUGAUCUACAGCGUGCAGCCCUACACCAAAGAGGUGCUGCAAAGCCUGCCUCUGACCGAGAUCAUCCGGCACUACCAGCUGCUCACCGAGGAAAACAUCCCCGAGAAUCCUCUGCGGUUUCUGUACCCUCGGAUCCCCAGAGAUGAGGCCUUUGGCUGCUACUACCAAGAGAAAGUGAAUCUGCAAGAGCGGCGCAAGUACCUGAAGCACAGACUGAUCGUGGUGUCCAACAGACAGGUGGACGAGCUGCAGCAGCCACUGGAACUGAAGCCUGAGCCAGAGCUGGAAAGCCUCGAGCUGGAACUUGGACUGGUGCCCGAGCCUGAACUGUCUCUGGAUCUGGAACCUCUGCUGAAGGCCGGACUGGACCUCGGACCUGAACUGGAAAGCGUGCUGGAAUCCACACUGGAACCUGUGAUCGAGCCCACACUGUGCAUGGUGUCUCAGACCGUGCCUGAACCAGAUCAGGGCCCAGUGUCUCAGCCUGUUCCUGAGCCUGAUCUGCCCUGCGAUCUGAGGCACCUGAACACCGAGCCUAUGGAAAUCUUCCGGAACUGCGUGAAGAUCGAGGAAAUCAUGCCCAACGGCGACCCUCUGCUGGCCGGACAGAAUACCGUGGAUGAAGUGUACGUGUCCCGGCCUAGCCACUUCUACACAGACGGACCUCUGAUGCCCAGCGACUUCUGA [서열번호 80]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 80에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 USP18(NCBI 참조 서열: NM_017414.4; UniProtKB - Q9UMW8(UBP18_HUMAN)), 또는 그의 동원체일 수 있다. USP18은 IFNAR2 및 STAT2과 상호작용해 타입 I 인터페론 신호전달을 차단하는 것으로 여겨진다. [Basters A, Knobeloch K-P, Fritz G. USP18 - a multifunctional component in the interferon response. Bioscience Reports 2018; 38; doi.org/10.1042/BSR20180250]; [Randall G, Chen L, Panis M, Fischer AK, Lindenbach BD, Sun J, Heathcote J, Rice CM, Edwards AM, McGilyray ID. Silencing of USP18 potentiates the antiviral activity of interferon against hepatitis C virus infection. Gastroenterol 2006; 1331(5): 1584-1591].
상기 USP18의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 161로 나타낸다:
MSKAFGLLRQICQSILAESSQSPADLEEKKEEDSNMKREQPRERPRAWDYPHGLVGLHNIGQTCCLNSLIQVFVMNVDFTRILKRITVPGADEQRRSVPFQMLLLLEKMQDSRQKAVRPLELAYCLQKCNVPLFVQHDAAQLYLKLWNLIKDQITDVHLVERLQALYTIRVKDSLICVDCAMESSRNSSMLTLPLSLFDVDSKPLKTLEDALHCFFQPRELSSKSKCFCENCGKKTRGKQVLKLTHLPQTLTIHLMRFSIRNSQTRKICHSLYFPQSLDFSQILPMKRESCDAEEQSGGQYELFAVIAHVGMADSGHYCVYIRNAVDGKWFCFNDSNICLVSWEDIQCTYGNPNYHWQETAYLLVYMKMEC [서열번호 161]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 161에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 USP18 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 162의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGAGCAAGGCGTTTGGGCTCCTGAGGCAAATCTGTCAGTCCATCCTGGCTGAGTCCTCGCAGTCCCCGGCAGATCTTGAAGAAAAGAAGGAAGAAGACAGCAACATGAAGAGAGAGCAGCCCAGAGAGCGTCCCAGGGCCTGGGACTACCCTCATGGCCTGGTTGGTTTACACAACATTGGACAGACCTGCTGCCTTAACTCCTTGATTCAGGTGTTCGTAATGAATGTGGACTTCACCAGGATATTGAAGAGGATCACGGTGCCCAGGGGAGCTGACGAGCAGAGGAGAAGCGTCCCTTTCCAGATGCTTCTGCTGCTGGAGAAGATGCAGGACAGCCGGCAGAAAGCAGTGCGGCCCCTGGAGCTGGCCTACTGCCTGCAGAAGTGCAACGTGCCCTTGTTTGTCCAACATGATGCTGCCCAACTGTACCTCAAACTCTGGAACCTGATTAAGGACCAGATCACTGATGTGCACTTGGTGGAGAGACTGCAGGCCCTGTATACGATCCGGGTGAAGGACTCCTTGATTTGCGTTGACTGTGCCATGGAGAGTAGCAGAAACAGCAGCATGCTCACCCTCCCACTTTCTCTTTTTGATGTGGACTCAAAGCCCCTGAAGACACTGGAGGACGCCCTGCACTGCTTCTTCCAGCCCAGGGAGTTATCAAGCAAAAGCAAGTGCTTCTGTGAGAACTGTGGGAAGAAGACCCGTGGGAAACAGGTCTTGAAGCTGACCCATTTGCCCCAGACCCTGACAATCCACCTCATGCGATTCTCCATCAGGAATTCACAGACGAGAAAGATCTGCCACTCCCTGTACTTCCCCCAGAGCTTGGATTTCAGCCAGATCCTTCCAATGAAGCGAGAGTCTTGTGATGCTGAGGAGCAGTCTGGAGGGCAGTATGAGCTTTTTGCTGTGATTGCGCACGTGGGAATGGCAGACTCCGGTCATTACTGTGTCTACATCCGGAATGCTGTGGATGGAAAATGGTTCTGCTTCAATGACTCCAATATTTGCTTGGTGTCCTGGGAAGACATCCAGTGTACCTACGGAAATCCTAACTACCACTGGCAGGAAACTGCATATCTTCTGGTTTACATGAAGATGGAGTGC [서열번호 162]
따라서, 바람직하게는 상기 USP18 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 162에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 163의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGAGCAAGGCGUUUGGGCUCCUGAGGCAAAUCUGUCAGUCCAUCCUGGCUGAGUCCUCGCAGUCCCCGGCAGAUCUUGAAGAAAAGAAGGAAGAAGACAGCAACAUGAAGAGAGAGCAGCCCAGAGAGCGUCCCAGGGCCUGGGACUACCCUCAUGGCCUGGUUGGUUUACACAACAUUGGACAGACCUGCUGCCUUAACUCCUUGAUUCAGGUGUUCGUAAUGAAUGUGGACUUCACCAGGAUAUUGAAGAGGAUCACGGUGCCCAGGGGAGCUGACGAGCAGAGGAGAAGCGUCCCUUUCCAGAUGCUUCUGCUGCUGGAGAAGAUGCAGGACAGCCGGCAGAAAGCAGUGCGGCCCCUGGAGCUGGCCUACUGCCUGCAGAAGUGCAACGUGCCCUUGUUUGUCCAACAUGAUGCUGCCCAACUGUACCUCAAACUCUGGAACCUGAUUAAGGACCAGAUCACUGAUGUGCACUUGGUGGAGAGACUGCAGGCCCUGUAUACGAUCCGGGUGAAGGACUCCUUGAUUUGCGUUGACUGUGCCAUGGAGAGUAGCAGAAACAGCAGCAUGCUCACCCUCCCACUUUCUCUUUUUGAUGUGGACUCAAAGCCCCUGAAGACACUGGAGGACGCCCUGCACUGCUUCUUCCAGCCCAGGGAGUUAUCAAGCAAAAGCAAGUGCUUCUGUGAGAACUGUGGGAAGAAGACCCGUGGGAAACAGGUCUUGAAGCUGACCCAUUUGCCCCAGACCCUGACAAUCCACCUCAUGCGAUUCUCCAUCAGGAAUUCACAGACGAGAAAGAUCUGCCACUCCCUGUACUUCCCCCAGAGCUUGGAUUUCAGCCAGAUCCUUCCAAUGAAGCGAGAGUCUUGUGAUGCUGAGGAGCAGUCUGGAGGGCAGUAUGAGCUUUUUGCUGUGAUUGCGCACGUGGGAAUGGCAGACUCCGGUCAUUACUGUGUCUACAUCCGGAAUGCUGUGGAUGGAAAAUGGUUCUGCUUCAAUGACUCCAAUAUUUGCUUGGUGUCCUGGGAAGACAUCCAGUGUACCUACGGAAAUCCUAACUACCACUGGCAGGAAACUGCAUAUCUUCUGGUUUACAUGAAGAUGGAGUGC [서열번호 163]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 163에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 161의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 164로 제공된다:
ATGAGCAAGGCCTTCGGCCTGCTGAGACAGATCTGCCAGTCTATCCTGGCCGAGAGCAGCCAGTCTCCTGCCGATCTGGAAGAGAAGAAAGAAGAGGACTCCAACATGAAGCGCGAGCAGCCCAGAGAAAGACCCAGAGCCTGGGATTATCCTCACGGCCTCGTGGGCCTGCACAATATCGGCCAGACCTGCTGCCTGAACAGCCTGATCCAGGTGTTCGTGATGAACGTGGACTTCACCCGGATCCTGAAGCGGATCACAGTGCCTAGAGGCGCCGACGAGCAGAGAAGATCCGTGCCTTTTCAGATGCTGCTGCTCCTGGAAAAGATGCAGGACAGCCGGCAGAAGGCCGTCAGACCTCTGGAACTGGCCTACTGCCTGCAGAAATGCAACGTGCCCCTGTTCGTGCAGCACGATGCCGCTCAGCTGTACCTGAAGCTGTGGAACCTGATCAAGGACCAGATCACCGACGTGCACCTGGTGGAAAGACTGCAGGCCCTGTACACCATCAGAGTGAAGGACTCCCTGATCTGCGTGGACTGCGCCATGGAAAGCAGCCGGAATAGCTCCATGCTGACCCTGCCTCTGAGCCTGTTCGACGTGGACAGCAAGCCCCTGAAAACCCTGGAAGATGCCCTGCACTGCTTCTTCCAGCCTAGAGAGCTGAGCAGCAAGAGCAAGTGCTTCTGCGAGAACTGCGGCAAGAAAACCCGGGGCAAACAGGTGCTGAAGCTGACCCATCTGCCTCAGACACTGACCATCCACCTGATGCGGTTCAGCATCCGGAACAGCCAGACCAGAAAGATCTGTCACTCCCTGTACTTCCCTCAGTCTCTGGACTTCAGCCAGATTCTGCCCATGAAGAGAGAGAGCTGCGACGCCGAAGAACAGTCTGGCGGACAGTACGAGCTGTTCGCCGTGATTGCCCACGTTGGCATGGCCGATAGCGGCCACTACTGCGTGTACATCAGAAACGCCGTGGACGGCAAGTGGTTCTGTTTCAACGACAGCAATATCTGCCTGGTGTCCTGGGAAGATATCCAGTGCACCTACGGCAACCCCAACTACCACTGGCAAGAGACAGCCTACCTGCTGGTGTACATGAAGATGGAATGCTGA [서열번호 164]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 164에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 164의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 165로 제공된다:
AUGAGCAAGGCCUUCGGCCUGCUGAGACAGAUCUGCCAGUCUAUCCUGGCCGAGAGCAGCCAGUCUCCUGCCGAUCUGGAAGAGAAGAAAGAAGAGGACUCCAACAUGAAGCGCGAGCAGCCCAGAGAAAGACCCAGAGCCUGGGAUUAUCCUCACGGCCUCGUGGGCCUGCACAAUAUCGGCCAGACCUGCUGCCUGAACAGCCUGAUCCAGGUGUUCGUGAUGAACGUGGACUUCACCCGGAUCCUGAAGCGGAUCACAGUGCCUAGAGGCGCCGACGAGCAGAGAAGAUCCGUGCCUUUUCAGAUGCUGCUGCUCCUGGAAAAGAUGCAGGACAGCCGGCAGAAGGCCGUCAGACCUCUGGAACUGGCCUACUGCCUGCAGAAAUGCAACGUGCCCCUGUUCGUGCAGCACGAUGCCGCUCAGCUGUACCUGAAGCUGUGGAACCUGAUCAAGGACCAGAUCACCGACGUGCACCUGGUGGAAAGACUGCAGGCCCUGUACACCAUCAGAGUGAAGGACUCCCUGAUCUGCGUGGACUGCGCCAUGGAAAGCAGCCGGAAUAGCUCCAUGCUGACCCUGCCUCUGAGCCUGUUCGACGUGGACAGCAAGCCCCUGAAAACCCUGGAAGAUGCCCUGCACUGCUUCUUCCAGCCUAGAGAGCUGAGCAGCAAGAGCAAGUGCUUCUGCGAGAACUGCGGCAAGAAAACCCGGGGCAAACAGGUGCUGAAGCUGACCCAUCUGCCUCAGACACUGACCAUCCACCUGAUGCGGUUCAGCAUCCGGAACAGCCAGACCAGAAAGAUCUGUCACUCCCUGUACUUCCCUCAGUCUCUGGACUUCAGCCAGAUUCUGCCCAUGAAGAGAGAGAGCUGCGACGCCGAAGAACAGUCUGGCGGACAGUACGAGCUGUUCGCCGUGAUUGCCCACGUUGGCAUGGCCGAUAGCGGCCACUACUGCGUGUACAUCAGAAACGCCGUGGACGGCAAGUGGUUCUGUUUCAACGACAGCAAUAUCUGCCUGGUGUCCUGGGAAGAUAUCCAGUGCACCUACGGCAACCCCAACUACCACUGGCAAGAGACAGCCUACCUGCUGGUGUACAUGAAGAUGGAAUGCUGA [서열번호 165]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 165에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 SOCS1 폴리펩티드(NCBI 참조 서열: NM_003745.2; UniProtKB - O15524(SOCS1_HUMAN)), 그의 절단된 버전 또는 동원체일 수 있다. [Shao RX, Zhang L, Hong Z, Goto K, Cheng D, Chen WC, Jilg N, Kumthip K, Fusco DN, Peng LF, Chung RT. SOCS1 abrogates IFN's antiviral effect on hepatitis C virus replication. Antiviral Research, 2012, 97(2):101-107].
SOCS1의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 151로 나타낸다:
MVAHNQVAADNAVSTAAEPRRRPEPSSSSSSSPAAPARPRPCPAVPAPAPGDTHFRTFRSHADYRRITRASALLDACGFYWGPLSVHGAHERLRAEPVGTFLVRDSRQRNCFFALSVKMASGPTSIRVHFQAGRFHLDGSRESFDCLFELLEHYVAAPRRMLGAPLRQRRVRPLQELCRQRIVATVGRENLARIPLNPVLRDYLSSFPFQI [서열번호 151]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 151에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 SOCS1 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 152의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGTAGCACACAACCAGGTGGCAGCCGACAATGCAGTCTCCACAGCAGCAGAGCCCCGACGGCGGCCAGAACCTTCCTCCTCTTCCTCCTCCTCGCCCGCGGCCCCCGCGCGCCCGCGGCCGTGCCCCGCGGTCCCGGCCCCGGCCCCCGGCGACACGCACTTCCGCACATTCCGTTCGCACGCCGATTACCGGCGCATCACGCGCGCCAGCGCGCTCCTGGACGCCTGCGGATTCTACTGGGGGCCCCTGAGCGTGCACGGGGCGCACGAGCGGCTGCGCGCCGAGCCCGTGGGCACCTTCCTGGTGCGCGACAGCCGCCAGCGGAACTGCTTTTTCGCCCTTAGCGTGAAGATGGCCTCGGGACCCACGAGCATCCGCGTGCACTTTCAGGCCGGCCGCTTTCACCTGGATGGCAGCCGCGAGAGCTTCGACTGCCTCTTCGAGCTGCTGGAGCACTACGTGGCGGCGCCGCGCCGCATGCTGGGGGCCCCGCTGCGCCAGCGCCGCGTGCGGCCGCTGCAGGAGCTGTGCCGCCAGCGCATCGTGGCCACCGTGGGCCGCGAGAACCTGGCTCGCATCCCCCTCAACCCCGTCCTCCGCGACTACCTGAGCTCCTTCCCCTTCCAGATT [서열번호 152]
따라서, 바람직하게는 상기 SOCS1 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 152에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 153의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGUAGCACACAACCAGGUGGCAGCCGACAAUGCAGUCUCCACAGCAGCAGAGCCCCGACGGCGGCCAGAACCUUCCUCCUCUUCCUCCUCCUCGCCCGCGGCCCCCGCGCGCCCGCGGCCGUGCCCCGCGGUCCCGGCCCCGGCCCCCGGCGACACGCACUUCCGCACAUUCCGUUCGCACGCCGAUUACCGGCGCAUCACGCGCGCCAGCGCGCUCCUGGACGCCUGCGGAUUCUACUGGGGGCCCCUGAGCGUGCACGGGGCGCACGAGCGGCUGCGCGCCGAGCCCGUGGGCACCUUCCUGGUGCGCGACAGCCGCCAGCGGAACUGCUUUUUCGCCCUUAGCGUGAAGAUGGCCUCGGGACCCACGAGCAUCCGCGUGCACUUUCAGGCCGGCCGCUUUCACCUGGAUGGCAGCCGCGAGAGCUUCGACUGCCUCUUCGAGCUGCUGGAGCACUACGUGGCGGCGCCGCGCCGCAUGCUGGGGGCCCCGCUGCGCCAGCGCCGCGUGCGGCCGCUGCAGGAGCUGUGCCGCCAGCGCAUCGUGGCCACCGUGGGCCGCGAGAACCUGGCUCGCAUCCCCCUCAACCCCGUCCUCCGCGACUACCUGAGCUCCUUCCCCUUCCAGAUU [서열번호 153]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 153에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 151의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 154로 제공된다:
ATGGTGGCCCATAATCAGGTGGCCGCCGATAACGCCGTGTCTACAGCTGCCGAACCTAGAAGAAGGCCCGAGCCTAGCAGCAGCAGCTCTAGTTCTCCTGCCGCTCCTGCCAGACCTAGACCTTGTCCTGCTGTTCCTGCTCCAGCTCCTGGCGACACCCACTTCAGAACCTTTAGAAGCCACGCCGACTACCGGCGGATCACAAGAGCATCTGCTCTGCTGGATGCCTGCGGCTTTTATTGGGGCCCTCTGTCTGTGCACGGCGCCCACGAAAGACTGAGAGCTGAACCTGTGGGCACCTTCCTCGTGCGGGATAGCAGACAGCGGAACTGCTTCTTTGCCCTGAGCGTGAAGATGGCCAGCGGACCCACATCCATCAGAGTGCACTTTCAGGCCGGCAGATTCCACCTGGATGGCAGCAGAGAGAGCTTCGACTGCCTGTTCGAGCTGCTGGAACACTACGTGGCCGCTCCTAGAAGGATGCTGGGAGCACCCCTGAGACAGAGAAGAGTGCGGCCTCTGCAAGAGCTGTGCCGGCAGAGAATCGTGGCCACAGTGGGCAGAGAGAACCTGGCCAGAATTCCTCTGAACCCCGTGCTGAGAGACTACCTGAGCAGCTTCCCCTTCCAAATCTGA [서열번호 154]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 154에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 154의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 155로 제공된다:
AUGGUGGCCCAUAAUCAGGUGGCCGCCGAUAACGCCGUGUCUACAGCUGCCGAACCUAGAAGAAGGCCCGAGCCUAGCAGCAGCAGCUCUAGUUCUCCUGCCGCUCCUGCCAGACCUAGACCUUGUCCUGCUGUUCCUGCUCCAGCUCCUGGCGACACCCACUUCAGAACCUUUAGAAGCCACGCCGACUACCGGCGGAUCACAAGAGCAUCUGCUCUGCUGGAUGCCUGCGGCUUUUAUUGGGGCCCUCUGUCUGUGCACGGCGCCCACGAAAGACUGAGAGCUGAACCUGUGGGCACCUUCCUCGUGCGGGAUAGCAGACAGCGGAACUGCUUCUUUGCCCUGAGCGUGAAGAUGGCCAGCGGACCCACAUCCAUCAGAGUGCACUUUCAGGCCGGCAGAUUCCACCUGGAUGGCAGCAGAGAGAGCUUCGACUGCCUGUUCGAGCUGCUGGAACACUACGUGGCCGCUCCUAGAAGGAUGCUGGGAGCACCCCUGAGACAGAGAAGAGUGCGGCCUCUGCAAGAGCUGUGCCGGCAGAGAAUCGUGGCCACAGUGGGCAGAGAGAACCUGGCCAGAAUUCCUCUGAACCCCGUGCUGAGAGACUACCUGAGCAGCUUCCCCUUCCAAAUCUGA [서열번호 155]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 155에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 SOCS3 폴리펩티드(NCBI 참조 서열: NM_003955.5; UniProtKB - O14543(SOCS3_HUMAN)), 그의 절단된 버전 또는 동원체일 수 있다. [Akhtar LN, Qin H, Muldowney MT, Yanagisawa LL, Kutsch O, Clements JE, Benveniste EN. Suppressor of cytokine signaling 3 inhibits antiviral IFN-beta signaling to enhance HIV-1 replication in macrophages. J Immunol 2010; 185(4):2393-404]. 상기 SOCS3 폴리펩티드의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 156으로 나타낸다:
MVTHSKFPAAGMSRPLDTSLRLKTFSSKSEYQLVVNAVRKLQESGFYWSAVTGGEANLLLSAEPAGTFLIRDSSDQRHFFTLSVKTQSGTKNLRIQCEGGSFSLQSDPRSTQPVPRFDCVLKLVHHYMPPPGAPSFPSPPTEPSSEVPEQPSAQPLPGSPPRRAYYIYSGGEKIPLVLSRPLSSNVATLQHLCRKTVNGHLDSYEKVTQLPGPIREFLDQYDAPL [서열번호 156]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 156에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 SOCS3 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 157의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGTCACCCACAGCAAGTTTCCCGCCGCCGGGATGAGCCGCCCCCTGGACACCAGCCTGCGCCTCAAGACCTTCAGCTCCAAGAGCGAGTACCAGCTGGTGGTGAACGCAGTGCGCAAGCTGCAGGAGAGCGGCTTCTACTGGAGCGCAGTGACCGGCGGCGAGGCGAACCTGCTGCTCAGTGCCGAGCCCGCCGGCACCTTTCTGATCCGCGACAGCTCGGACCAGCGCCACTTCTTCACGCTCAGCGTCAAGACCCAGTCTGGGACCAAGAACCTGCGCATCCAGTGTGAGGGGGGCAGCTTCTCTCTGCAGAGCGATCCCCGGAGCACGCAGCCCGTGCCCCGCTTCGACTGCGTGCTCAAGCTGGTGCACCACTACATGCCGCCCCCTGGAGCCCCCTCCTTCCCCTCGCCACCTACTGAACCCTCCTCCGAGGTGCCCGAGCAGCCGTCTGCCCAGCCACTCCCTGGGAGTCCCCCCAGAAGAGCCTATTACATCTACTCCGGGGGCGAGAAGATCCCCCTGGTGTTGAGCCGGCCCCTCTCCTCCAACGTGGCCACTCTTCAGCATCTCTGTCGGAAGACCGTCAACGGCCACCTGGACTCCTATGAGAAAGTCACCCAGCTGCCGGGGCCCATTCGGGAGTTCCTGGACCAGTACGATGCCCCGCTT [서열번호 157]
따라서, 바람직하게는 상기 SOCS3 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 157에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 158의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGUCACCCACAGCAAGUUUCCCGCCGCCGGGAUGAGCCGCCCCCUGGACACCAGCCUGCGCCUCAAGACCUUCAGCUCCAAGAGCGAGUACCAGCUGGUGGUGAACGCAGUGCGCAAGCUGCAGGAGAGCGGCUUCUACUGGAGCGCAGUGACCGGCGGCGAGGCGAACCUGCUGCUCAGUGCCGAGCCCGCCGGCACCUUUCUGAUCCGCGACAGCUCGGACCAGCGCCACUUCUUCACGCUCAGCGUCAAGACCCAGUCUGGGACCAAGAACCUGCGCAUCCAGUGUGAGGGGGGCAGCUUCUCUCUGCAGAGCGAUCCCCGGAGCACGCAGCCCGUGCCCCGCUUCGACUGCGUGCUCAAGCUGGUGCACCACUACAUGCCGCCCCCUGGAGCCCCCUCCUUCCCCUCGCCACCUACUGAACCCUCCUCCGAGGUGCCCGAGCAGCCGUCUGCCCAGCCACUCCCUGGGAGUCCCCCCAGAAGAGCCUAUUACAUCUACUCCGGGGGCGAGAAGAUCCCCCUGGUGUUGAGCCGGCCCCUCUCCUCCAACGUGGCCACUCUUCAGCAUCUCUGUCGGAAGACCGUCAACGGCCACCUGGACUCCUAUGAGAAAGUCACCCAGCUGCCGGGGCCCAUUCGGGAGUUCCUGGACCAGUACGAUGCCCCGCUU [서열번호 158]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 158에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 156의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 159로 제공된다:
ATGGTCACCCACAGCAAGTTTCCAGCCGCCGGAATGAGCAGACCCCTGGATACAAGCCTGCGGCTGAAAACCTTCAGCAGCAAGAGCGAGTATCAGCTGGTGGTCAACGCCGTGCGGAAGCTGCAAGAGAGCGGCTTTTATTGGAGCGCCGTGACAGGCGGAGAGGCCAATCTTCTGCTGTCTGCCGAACCTGCCGGCACCTTCCTGATCAGAGATAGCAGCGACCAGCGGCACTTCTTCACCCTGAGCGTGAAAACCCAGAGCGGCACCAAGAACCTGCGGATCCAATGTGAAGGCGGCAGCTTCAGCCTGCAGAGCGACCCTAGATCTACCCAGCCTGTGCCTAGATTCGACTGCGTGCTGAAGCTCGTGCACCACTACATGCCTCCACCTGGCGCTCCTAGCTTCCCATCTCCTCCAACAGAGCCTAGCAGCGAGGTGCCAGAACAGCCTTCTGCTCAACCTCTGCCTGGCAGCCCTCCTAGAAGGGCCTACTACATCTATTCTGGCGGCGAGAAGATCCCTCTGGTGCTGTCTAGACCCCTGAGCAGCAATGTGGCCACTCTGCAGCACCTGTGCAGAAAGACCGTGAACGGCCACCTGGACAGCTACGAGAAAGTGACCCAACTGCCTGGACCTATCAGAGAGTTCCTGGACCAGTACGACGCCCCTCTTTGA [서열번호 159]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 159에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 159의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 160으로 제공된다:
AUGGUCACCCACAGCAAGUUUCCAGCCGCCGGAAUGAGCAGACCCCUGGAUACAAGCCUGCGGCUGAAAACCUUCAGCAGCAAGAGCGAGUAUCAGCUGGUGGUCAACGCCGUGCGGAAGCUGCAAGAGAGCGGCUUUUAUUGGAGCGCCGUGACAGGCGGAGAGGCCAAUCUUCUGCUGUCUGCCGAACCUGCCGGCACCUUCCUGAUCAGAGAUAGCAGCGACCAGCGGCACUUCUUCACCCUGAGCGUGAAAACCCAGAGCGGCACCAAGAACCUGCGGAUCCAAUGUGAAGGCGGCAGCUUCAGCCUGCAGAGCGACCCUAGAUCUACCCAGCCUGUGCCUAGAUUCGACUGCGUGCUGAAGCUCGUGCACCACUACAUGCCUCCACCUGGCGCUCCUAGCUUCCCAUCUCCUCCAACAGAGCCUAGCAGCGAGGUGCCAGAACAGCCUUCUGCUCAACCUCUGCCUGGCAGCCCUCCUAGAAGGGCCUACUACAUCUAUUCUGGCGGCGAGAAGAUCCCUCUGGUGCUGUCUAGACCCCUGAGCAGCAAUGUGGCCACUCUGCAGCACCUGUGCAGAAAGACCGUGAACGGCCACCUGGACAGCUACGAGAAAGUGACCCAACUGCCUGGACCUAUCAGAGAGUUCCUGGACCAGUACGACGCCCCUCUUUGA [서열번호 160]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 160에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
카테고리 4: RNA 인식 시스템의 억제제
또 다른 구현예에서, 상기 IMP는 RNA 인식 시스템을 억제하도록 구성될 수 있다.
그러므로, RNA에 대한 선천적 면역 반응의 감소, 제거, 또는 차단은 바람직하게는 본 발명의 RNA 구조체를 갖고 있는 숙주 세포에 의한 RNA(바람직하게는, 긴 RNA 분자)의 인식을 감소 또는 차단하는 IMP에 의해 달성된다. 긴 RNA는 ssRNA 또는 dsRNA일 수 있고 길이가 적어도 1 kb인 RNA를 의미하는 것으로 숙련된 기술자에 의해 이해될 수 있다. 따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체에 의해 암호화되는 선천적 조절 단백질은 RNA 인식의 돌연변이된 또는 비-기능적 억제제, 또는 그의 우성 음성 형태를 포함한다.
구현예에서, RNA 인식의 억제제는 TRBP dsRNA이다. TRBP는 RISC-로딩 복합체 서브유닛 TARBP2이고, PKR(NCBI 참조 서열: NM_134323.2; UniProtKB - Q15633(TRBP2_HUMAN)), 또는 그의 동원체를 억제한다. [Heyam A, Lagos D, Plevin M. Dissecting the roles of TRBP and PACT in double-stranded RNA recognition and processing of noncoding RNAs. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2015 May-Jun;6(3):271-89. doi: 10.1002/wrna.1272]. 상기 TRBP dsRNA 우성 음성 형태(TARBP2(1-234))의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 111로 나타낸다:
MSEEEQGSGTTTGCGLPSIEQMLAANPGKTPISLLQEYGTRIGKTPVYDLLKAEGQAHQPNFTFRVTVGDTSCTGQGPSKKAAKHKAAEVALKHLKGGSMLEPALEDSSSFSPLDSSLPEDIPVFTAAAAATPVPSVVLTRSPPMELQPPVSPQQSECNPVGALQELVVQKGWRLPEYTVTQESGPAHRKEFTMTCRVERFIEIGSGTSKKLAKRNAAAKMLLRVHTVPLDARD [서열번호 111]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 111에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 TRBP dsRNA 우성 음성 형태 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 112의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGAGTGAAGAGGAGCAAGGCTCCGGCACTACCACGGGCTGCGGGCTGCCTAGTATAGAGCAAATGCTGGCCGCCAACCCAGGCAAGACCCCGATCAGCCTTCTGCAGGAGTATGGGACCAGAATAGGGAAGACGCCTGTGTACGACCTTCTCAAAGCCGAGGGCCAAGCCCACCAGCCTAATTTCACCTTCCGGGTCACCGTTGGCGACACCAGCTGCACTGGTCAGGGCCCCAGCAAGAAGGCAGCCAAGCACAAGGCAGCTGAGGTGGCCCTCAAACACCTCAAAGGGGGGAGCATGCTGGAGCCGGCCCTGGAGGACAGCAGTTCTTTTTCTCCCCTAGACTCTTCACTGCCTGAGGACATTCCGGTTTTTACTGCTGCAGCAGCTGCTACCCCAGTTCCATCTGTAGTCCTAACCAGGAGCCCCCCCATGGAACTGCAGCCCCCTGTCTCCCCTCAGCAGTCTGAGTGCAACCCCGTTGGTGCTCTGCAGGAGCTGGTGGTGCAGAAAGGCTGGCGGTTGCCGGAGTACACAGTGACCCAGGAGTCTGGGCCAGCCCACCGCAAAGAATTCACCATGACCTGTCGAGTGGAGCGTTTCATTGAGATTGGGAGTGGCACTTCCAAAAAATTGGCAAAGCGGAATGCGGCGGCCAAAATGCTGCTTCGAGTGCACACGGTGCCTCTGGATGCCCGGGAT [서열번호 112]
따라서, 바람직하게는 상기 TRBP dsRNA 우성 음성 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 112에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 113의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGAGUGAAGAGGAGCAAGGCUCCGGCACUACCACGGGCUGCGGGCUGCCUAGUAUAGAGCAAAUGCUGGCCGCCAACCCAGGCAAGACCCCGAUCAGCCUUCUGCAGGAGUAUGGGACCAGAAUAGGGAAGACGCCUGUGUACGACCUUCUCAAAGCCGAGGGCCAAGCCCACCAGCCUAAUUUCACCUUCCGGGUCACCGUUGGCGACACCAGCUGCACUGGUCAGGGCCCCAGCAAGAAGGCAGCCAAGCACAAGGCAGCUGAGGUGGCCCUCAAACACCUCAAAGGGGGGAGCAUGCUGGAGCCGGCCCUGGAGGACAGCAGUUCUUUUUCUCCCCUAGACUCUUCACUGCCUGAGGACAUUCCGGUUUUUACUGCUGCAGCAGCUGCUACCCCAGUUCCAUCUGUAGUCCUAACCAGGAGCCCCCCCAUGGAACUGCAGCCCCCUGUCUCCCCUCAGCAGUCUGAGUGCAACCCCGUUGGUGCUCUGCAGGAGCUGGUGGUGCAGAAAGGCUGGCGGUUGCCGGAGUACACAGUGACCCAGGAGUCUGGGCCAGCCCACCGCAAAGAAUUCACCAUGACCUGUCGAGUGGAGCGUUUCAUUGAGAUUGGGAGUGGCACUUCCAAAAAAUUGGCAAAGCGGAAUGCGGCGGCCAAAAUGCUGCUUCGAGUGCACACGGUGCCUCUGGAUGCCCGGGAU [서열번호 113]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 113에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 111의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 114로 제공된다:
ATGAGCGAGGAAGAACAAGGCAGCGGCACCACCACAGGATGTGGCCTGCCTTCTATCGAGCAGATGCTGGCCGCCAATCCTGGCAAGACACCTATCAGCCTGCTGCAAGAGTACGGCACCCGGATCGGAAAGACCCCTGTGTACGATCTGCTGAAGGCCGAAGGCCAGGCTCACCAGCCTAACTTCACCTTCAGAGTGACCGTGGGCGACACCAGCTGTACAGGACAGGGCCCTTCTAAGAAGGCCGCCAAACACAAAGCCGCCGAGGTGGCCCTGAAACACCTGAAAGGCGGCTCCATGCTGGAACCCGCTCTGGAAGATAGCAGCAGCTTCAGCCCTCTGGACAGCAGCCTGCCTGAGGACATCCCTGTGTTTACAGCCGCTGCCGCTGCTACACCTGTGCCATCTGTGGTGCTGACCAGATCTCCTCCAATGGAACTGCAGCCTCCTGTGTCTCCTCAGCAGAGCGAGTGTAATCCTGTGGGCGCCCTGCAAGAACTGGTGGTGCAAAAAGGATGGCGGCTGCCCGAGTACACCGTGACACAAGAATCTGGCCCCGCTCACCGGAAAGAATTCACCATGACCTGCAGAGTGGAACGGTTCATCGAGATCGGCTCCGGCACCTCTAAGAAGCTGGCCAAGAGAAACGCCGCTGCCAAGATGCTGCTGCGGGTGCACACAGTTCCTCTGGACGCCAGAGATTGA [서열번호 114]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 114에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 114의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 115로 제공된다:
AUGAGCGAGGAAGAACAAGGCAGCGGCACCACCACAGGAUGUGGCCUGCCUUCUAUCGAGCAGAUGCUGGCCGCCAAUCCUGGCAAGACACCUAUCAGCCUGCUGCAAGAGUACGGCACCCGGAUCGGAAAGACCCCUGUGUACGAUCUGCUGAAGGCCGAAGGCCAGGCUCACCAGCCUAACUUCACCUUCAGAGUGACCGUGGGCGACACCAGCUGUACAGGACAGGGCCCUUCUAAGAAGGCCGCCAAACACAAAGCCGCCGAGGUGGCCCUGAAACACCUGAAAGGCGGCUCCAUGCUGGAACCCGCUCUGGAAGAUAGCAGCAGCUUCAGCCCUCUGGACAGCAGCCUGCCUGAGGACAUCCCUGUGUUUACAGCCGCUGCCGCUGCUACACCUGUGCCAUCUGUGGUGCUGACCAGAUCUCCUCCAAUGGAACUGCAGCCUCCUGUGUCUCCUCAGCAGAGCGAGUGUAAUCCUGUGGGCGCCCUGCAAGAACUGGUGGUGCAAAAAGGAUGGCGGCUGCCCGAGUACACCGUGACACAAGAAUCUGGCCCCGCUCACCGGAAAGAAUUCACCAUGACCUGCAGAGUGGAACGGUUCAUCGAGAUCGGCUCCGGCACCUCUAAGAAGCUGGCCAAGAGAAACGCCGCUGCCAAGAUGCUGCUGCGGGUGCACACAGUUCCUCUGGACGCCAGAGAUUGA [서열번호 115]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 115에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
구현예에서, RNA 인식의 억제제, 또는 그의 우성 음성 형태는 징크 핑거(Zinc finger) 항-바이러스 단백질(Zinc AVP), 즉 우성 음성 억제제(NCBI 참조 서열: NM_020119.4; UniProtKB - Q7Z2W4(ZCCHV_HUMAN)), 또는 그의 동원체이다. [Karki S, et al. Multiple interferon stimulated genes synergize with the zinc finger antiviral protein to mediate anti-alphavirus activity. PLoS One. 2012;7(5):e37398. doi: 10.1371/journal.pone.0037398, and Meagher JL, et al. Structure of the zinc-finger antiviral protein in complex with RNA reveals a mechanism for selective targeting of CG-rich viral sequences. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Nov 26;116(48):24303-24309. doi: 10.1073/pnas.1913232116]. 상기 징크 핑거 항-바이러스 단백질 우성 음성 형태의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 116으로 나타내는 Zinc AVP(1-200)이다:
MADPEVCCFITKILCAHGGRMALDALLQEIALSEPQLCEVLQVAGPDRFVVLETGGEAGITRSVVATTRARVCRRKYCQRPCDNLHLCKLNLLGRCNYSQSERNLCKYSHEVLSEENFKVLKNHELSGLNKEELAVLLLQSDPFFMPEICKSYKGEGRQQICNQQPPCSRLHICDHFTRGNCRFPNCLRSHNLMDRKVLA [서열번호 116]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 116에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 징크 핑거 항-바이러스 단백질 우성 음성 형태 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 117의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGCGGACCCGGAGGTGTGCTGCTTCATCACCAAAATCCTGTGCGCCCACGGGGGCCGCATGGCCCTGGACGCGCTGCTCCAGGAGATCGCGCTGTCTGAGCCGCAGCTCTGTGAGGTGCTGCAGGTGGCCGGGCCCGACCGCTTTGTGGTGTTGGAGACCGGCGGCGAGGCCGGGATCACCCGATCGGTGGTGGCCACCACTCGAGCCCGGGTCTGCCGTCGCAAGTACTGCCAGAGACCCTGCGATAACCTGCATCTCTGCAAACTCAACTTGCTGGGCCGGTGCAACTATTCGCAGTCCGAGCGGAATTTATGCAAATATTCTCATGAGGTTCTCTCAGAAGAGAACTTCAAAGTCCTGAAAAATCACGAACTCTCTGGACTGAACAAAGAGGAATTAGCAGTGCTCCTCCTCCAAAGTGATCCTTTTTTTATGCCCGAGATATGCAAAAGTTATAAGGGAGAGGGTCGGCAGCAGATTTGTAACCAGCAGCCACCGTGTTCAAGACTCCACATCTGTGACCACTTCACCCGAGGGAACTGTCGTTTTCCCAACTGCCTCCGGTCCCATAACCTGATGGACAGAAAGGTGCTGGCC [서열번호 117]
따라서, 바람직하게는 상기 징크 핑거 항-바이러스 단백질 우성 음성 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 117에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 118의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGCGGACCCGGAGGUGUGCUGCUUCAUCACCAAAAUCCUGUGCGCCCACGGGGGCCGCAUGGCCCUGGACGCGCUGCUCCAGGAGAUCGCGCUGUCUGAGCCGCAGCUCUGUGAGGUGCUGCAGGUGGCCGGGCCCGACCGCUUUGUGGUGUUGGAGACCGGCGGCGAGGCCGGGAUCACCCGAUCGGUGGUGGCCACCACUCGAGCCCGGGUCUGCCGUCGCAAGUACUGCCAGAGACCCUGCGAUAACCUGCAUCUCUGCAAACUCAACUUGCUGGGCCGGUGCAACUAUUCGCAGUCCGAGCGGAAUUUAUGCAAAUAUUCUCAUGAGGUUCUCUCAGAAGAGAACUUCAAAGUCCUGAAAAAUCACGAACUCUCUGGACUGAACAAAGAGGAAUUAGCAGUGCUCCUCCUCCAAAGUGAUCCUUUUUUUAUGCCCGAGAUAUGCAAAAGUUAUAAGGGAGAGGGUCGGCAGCAGAUUUGUAACCAGCAGCCACCGUGUUCAAGACUCCACAUCUGUGACCACUUCACCCGAGGGAACUGUCGUUUUCCCAACUGCCUCCGGUCCCAUAACCUGAUGGACAGAAAGGUGCUGGCC [서열번호 118]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 118에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 116의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 119로 제공된다:
ATGGCCGATCCTGAAGTGTGCTGCTTCATCACCAAGATCCTGTGCGCCCACGGCGGAAGAATGGCTCTGGATGCTCTGCTGCAAGAGATCGCCCTGTCTGAGCCTCAGCTGTGCGAAGTGCTGCAAGTGGCCGGACCTGACAGATTCGTGGTGCTGGAAACAGGCGGAGAGGCCGGCATTACCAGATCCGTGGTGGCTACCACAAGAGCCAGAGTGTGCCGGCGGAAGTACTGCCAGAGGCCTTGCGATAATCTGCACCTGTGCAAGCTGAACCTGCTGGGCAGATGCAACTACAGCCAGAGCGAGCGGAATCTGTGCAAGTACTCCCACGAGGTGCTGAGCGAAGAGAACTTCAAGGTGCTGAAGAACCACGAGCTGAGCGGCCTGAACAAAGAGGAACTGGCCGTTCTGCTGCTGCAGAGCGACCCATTCTTCATGCCCGAGATCTGCAAGAGCTACAAAGGCGAGGGCAGACAGCAGATCTGTAACCAGCAGCCTCCATGCAGCAGACTGCACATCTGCGACCACTTCACCCGGGGCAACTGCAGATTCCCCAACTGCCTGAGAAGCCACAACCTGATGGACCGGAAGGTGCTGGCTTGA [서열번호 119]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 119에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 119의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 120으로 제공된다:
AUGGCCGAUCCUGAAGUGUGCUGCUUCAUCACCAAGAUCCUGUGCGCCCACGGCGGAAGAAUGGCUCUGGAUGCUCUGCUGCAAGAGAUCGCCCUGUCUGAGCCUCAGCUGUGCGAAGUGCUGCAAGUGGCCGGACCUGACAGAUUCGUGGUGCUGGAAACAGGCGGAGAGGCCGGCAUUACCAGAUCCGUGGUGGCUACCACAAGAGCCAGAGUGUGCCGGCGGAAGUACUGCCAGAGGCCUUGCGAUAAUCUGCACCUGUGCAAGCUGAACCUGCUGGGCAGAUGCAACUACAGCCAGAGCGAGCGGAAUCUGUGCAAGUACUCCCACGAGGUGCUGAGCGAAGAGAACUUCAAGGUGCUGAAGAACCACGAGCUGAGCGGCCUGAACAAAGAGGAACUGGCCGUUCUGCUGCUGCAGAGCGACCCAUUCUUCAUGCCCGAGAUCUGCAAGAGCUACAAAGGCGAGGGCAGACAGCAGAUCUGUAACCAGCAGCCUCCAUGCAGCAGACUGCACAUCUGCGACCACUUCACCCGGGGCAACUGCAGAUUCCCCAACUGCCUGAGAAGCCACAACCUGAUGGACCGGAAGGUGCUGGCUUGA [서열번호 120]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 120에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
다른 구현예에서, RNA 인식의 억제제, 또는 그의 우성 음성 형태는 PKR 활성화를 차단하고 또한 NF-카파 B 활성화에 대한 차단자로 작용하는 PKR dsRNA 결합 도메인(NCBI 참조 서열: NM_002759.4; UniProtKB - P19525(E2AK2_HUMAN)), 또는 그의 동원체이다. [Bou-Nader C, et al. The search for a PKR code-differential regulation of protein kinase R activity by diverse RNA and protein regulators. RNA. 2019 May; 25(5):539-556. doi:10.1261/rna.070169.118]. 상기 PKR dsRNA 결합 도메인(PKR dsRNA DB(1-170))의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 121로 나타낸다:
MAGDLSAGFFMEELNTYRQKQGVVLKYQELPNSGPPHDRRFTFQVIIDGREFPEGEGRSKKEAKNAAAKLAVEILNKEKKAVSPLLLTTTNSSEGLSMGNYIGLINRIAQKKRLTVNYEQCASGVHGPEGFHYKCKMGQKEYSIGTGSTKQEAKQLAAKLAYLQILSEET [서열번호 121]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 121에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 PKR dsRNA 결합 도메인 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 122의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGCTGGTGATCTTTCAGCAGGTTTCTTCATGGAGGAACTTAATACATACCGTCAGAAGCAGGGAGTAGTACTTAAATATCAAGAACTGCCTAATTCAGGACCTCCACATGATAGGAGGTTTACATTTCAAGTTATAATAGATGGAAGAGAATTTCCAGAAGGTGAAGGTAGATCAAAGAAGGAAGCAAAAAATGCCGCAGCCAAATTAGCTGTTGAGATACTTAATAAGGAAAAGAAGGCAGTTAGTCCTTTATTATTGACAACAACGAATTCTTCAGAAGGATTATCCATGGGGAATTACATAGGCCTTATCAATAGAATTGCCCAGAAGAAAAGACTAACTGTAAATTATGAACAGTGTGCATCGGGGGTGCATGGGCCAGAAGGATTTCATTATAAATGCAAAATGGGACAGAAAGAATATAGTATTGGTACAGGTTCTACTAAACAGGAAGCAAAACAATTGGCCGCTAAACTTGCATATCTTCAGATATTATCAGAAGAAACC [서열번호 122]
따라서, 바람직하게는 상기 PKR dsRNA 결합 도메인 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 122에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 123의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGCUGGUGAUCUUUCAGCAGGUUUCUUCAUGGAGGAACUUAAUACAUACCGUCAGAAGCAGGGAGUAGUACUUAAAUAUCAAGAACUGCCUAAUUCAGGACCUCCACAUGAUAGGAGGUUUACAUUUCAAGUUAUAAUAGAUGGAAGAGAAUUUCCAGAAGGUGAAGGUAGAUCAAAGAAGGAAGCAAAAAAUGCCGCAGCCAAAUUAGCUGUUGAGAUACUUAAUAAGGAAAAGAAGGCAGUUAGUCCUUUAUUAUUGACAACAACGAAUUCUUCAGAAGGAUUAUCCAUGGGGAAUUACAUAGGCCUUAUCAAUAGAAUUGCCCAGAAGAAAAGACUAACUGUAAAUUAUGAACAGUGUGCAUCGGGGGUGCAUGGGCCAGAAGGAUUUCAUUAUAAAUGCAAAAUGGGACAGAAAGAAUAUAGUAUUGGUACAGGUUCUACUAAACAGGAAGCAAAACAAUUGGCCGCUAAACUUGCAUAUCUUCAGAUAUUAUCAGAAGAAACC [서열번호 123]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 123에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 121의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 124로 제공된다:
ATGGCTGGCGATCTGAGCGCCGGCTTCTTCATGGAAGAACTGAACACCTACCGGCAGAAACAGGGCGTCGTGCTGAAGTACCAAGAGCTGCCTAATAGCGGCCCTCCTCACGACCGGCGGTTCACCTTTCAAGTGATCATCGACGGCAGAGAGTTCCCCGAAGGCGAGGGCAGATCTAAGAAAGAGGCCAAGAACGCCGCTGCCAAGCTGGCCGTGGAAATCCTGAACAAAGAGAAGAAGGCCGTTTCTCCCCTGCTGCTGACCACCACCAATAGCTCTGAGGGCCTGAGCATGGGCAACTACATCGGCCTGATCAACCGGATCGCCCAGAAAAAGCGGCTGACCGTGAACTACGAGCAGTGTGCCAGCGGAGTGCACGGCCCTGAGGGCTTTCACTACAAGTGCAAGATGGGCCAGAAAGAGTACAGCATCGGCACCGGCAGCACCAAGCAAGAAGCCAAACAGCTGGCCGCCAAACTGGCCTACCTGCAGATCCTGAGCGAGGAAACCTGA [서열번호 124]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 124에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 124의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 125로 제공된다:
AUGGCUGGCGAUCUGAGCGCCGGCUUCUUCAUGGAAGAACUGAACACCUACCGGCAGAAACAGGGCGUCGUGCUGAAGUACCAAGAGCUGCCUAAUAGCGGCCCUCCUCACGACCGGCGGUUCACCUUUCAAGUGAUCAUCGACGGCAGAGAGUUCCCCGAAGGCGAGGGCAGAUCUAAGAAAGAGGCCAAGAACGCCGCUGCCAAGCUGGCCGUGGAAAUCCUGAACAAAGAGAAGAAGGCCGUUUCUCCCCUGCUGCUGACCACCACCAAUAGCUCUGAGGGCCUGAGCAUGGGCAACUACAUCGGCCUGAUCAACCGGAUCGCCCAGAAAAAGCGGCUGACCGUGAACUACGAGCAGUGUGCCAGCGGAGUGCACGGCCCUGAGGGCUUUCACUACAAGUGCAAGAUGGGCCAGAAAGAGUACAGCAUCGGCACCGGCAGCACCAAGCAAGAAGCCAAACAGCUGGCCGCCAAACUGGCCUACCUGCAGAUCCUGAGCGAGGAAACCUGA [서열번호 125]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 125에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
구현예에서, RNA 인식의 억제제는 OAS 패밀리 멤버(family member)이다. 인간 게놈은 4가지 OAS 패밀리 멤버, 다시 말해 OAS1, OAS2, OAS3 및 OASL1을 갖고 있다. OAS1/OASL1, OAS2, 및 OAS3은 각각 1, 2, 및 3개의 OAS 유닛으로 구성되고, 긴 dsRNA에 결합한다. 따라서, 다른 구현예에서, RNA 인식의 억제제, 또는 그의 우성 음성 형태는 OAS1, OAS2, OAS3 또는 OASL1이다.
그러나, OAS3은 다른 것들과 대비하여 긴 dsRNA에 우세하게 결합하고, 따라서 바람직하다. 따라서, 구현예에서, RNA 인식의 억제제, 또는 그의 우성 음성 형태는 OAS3이고, 가장 바람직하게는 dsRNA 결합 도메인을 함유하는 OAS3 도메인 I(NCBI 참조 서열: NM_006187.4; UniProtKB - Q9Y6K5(OAS3_HUMAN)), 또는 그의 동원체이다. [Donovan J, Whitney G, Rath S, Korennykh A. Structural mechanism of sensing long dsRNA via a noncatalytic domain in human oligoadenylate synthetase 3. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 31;112(13):3949-54. doi: 10.1073/pnas.1419409112]. OAS3 도메인 I의 한 구현예는 UniProtKB - Q9Y6K5(1-343)으로 나타내며, 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 136으로 나타낸다:
MDLYSTPAAALDRFVARRLQPRKEFVEKARRALGALAAALRERGGRLGAAAPRVLKTVKGGSSGRGTALKGGCDSELVIFLDCFKSYVDQRARRAEILSEMRASLESWWQNPVPGLRLTFPEQSVPGALQFRLTSVDLEDWMDVSLVPAFNVLGQAGSGVKPKPQVYSTLLNSGCQGGEHAACFTELRRNFVNIRPAKLKNLILLVKHWYHQVCLQGLWKETLPPVYALELLTIFAWEQGCKKDAFSLAEGLRTVLGLIQQHQHLCVFWTVNYGFEDPAVGQFLQRQLKRPRPVILDPADPTWDLGNGAAWHWDLLAQEAASCYDHPCFLRGMGDPVQSWKGP [서열번호 136]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 136에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 OAS3 도메인 I 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 137의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGACTTGTACAGCACCCCGGCCGCTGCGCTGGACAGGTTCGTGGCCAGAAGGCTGCAGCCGCGGAAGGAGTTCGTAGAGAAGGCGCGGCGCGCTCTGGGCGCCCTGGCCGCTGCCCTGAGGGAGCGCGGGGGCCGCCTCGGTGCTGCTGCCCCGCGGGTGCTGAAAACTGTCAAGGGAGGCTCCTCGGGCCGGGGCACAGCTCTCAAGGGTGGCTGTGATTCTGAACTTGTCATCTTCCTCGACTGCTTCAAGAGCTATGTGGACCAGAGGGCCCGCCGTGCAGAGATCCTCAGTGAGATGCGGGCATCGCTGGAATCCTGGTGGCAGAACCCAGTCCCTGGTCTGAGACTCACGTTTCCTGAGCAGAGCGTGCCTGGGGCCCTGCAGTTCCGCCTGACATCCGTAGATCTTGAGGACTGGATGGATGTTAGCCTGGTGCCTGCCTTCAATGTCCTGGGTCAGGCCGGCTCCGGCGTCAAACCCAAGCCACAAGTCTACTCTACCCTCCTCAACAGTGGCTGCCAAGGGGGCGAGCATGCGGCCTGCTTCACAGAGCTGCGGAGGAACTTTGTGAACATTCGCCCAGCCAAGTTGAAGAACCTAATCTTGCTGGTGAAGCACTGGTACCACCAGGTGTGCCTACAGGGGTTGTGGAAGGAGACGCTGCCCCCGGTCTATGCCCTGGAATTGCTGACCATCTTCGCCTGGGAGCAGGGCTGTAAGAAGGATGCTTTCAGCCTAGCCGAAGGCCTCCGAACTGTCCTGGGCCTGATCCAACAGCATCAGCACCTGTGTGTTTTCTGGACTGTCAACTATGGCTTCGAGGACCCTGCAGTTGGGCAGTTCTTGCAGCGGCAGCTTAAGAGACCCAGGCCTGTGATCCTGGACCCAGCTGACCCCACATGGGACCTGGGGAATGGGGCAGCCTGGCACTGGGATTTGCTAGCCCAGGAGGCAGCATCCTGCTATGACCACCCATGCTTTCTGAGGGGGATGGGGGACCCAGTGCAGTCTTGGAAGGGGCCG [서열번호 137]
따라서, 바람직하게는 상기 OAS3 도메인 I 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 137에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 138의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGACUUGUACAGCACCCCGGCCGCUGCGCUGGACAGGUUCGUGGCCAGAAGGCUGCAGCCGCGGAAGGAGUUCGUAGAGAAGGCGCGGCGCGCUCUGGGCGCCCUGGCCGCUGCCCUGAGGGAGCGCGGGGGCCGCCUCGGUGCUGCUGCCCCGCGGGUGCUGAAAACUGUCAAGGGAGGCUCCUCGGGCCGGGGCACAGCUCUCAAGGGUGGCUGUGAUUCUGAACUUGUCAUCUUCCUCGACUGCUUCAAGAGCUAUGUGGACCAGAGGGCCCGCCGUGCAGAGAUCCUCAGUGAGAUGCGGGCAUCGCUGGAAUCCUGGUGGCAGAACCCAGUCCCUGGUCUGAGACUCACGUUUCCUGAGCAGAGCGUGCCUGGGGCCCUGCAGUUCCGCCUGACAUCCGUAGAUCUUGAGGACUGGAUGGAUGUUAGCCUGGUGCCUGCCUUCAAUGUCCUGGGUCAGGCCGGCUCCGGCGUCAAACCCAAGCCACAAGUCUACUCUACCCUCCUCAACAGUGGCUGCCAAGGGGGCGAGCAUGCGGCCUGCUUCACAGAGCUGCGGAGGAACUUUGUGAACAUUCGCCCAGCCAAGUUGAAGAACCUAAUCUUGCUGGUGAAGCACUGGUACCACCAGGUGUGCCUACAGGGGUUGUGGAAGGAGACGCUGCCCCCGGUCUAUGCCCUGGAAUUGCUGACCAUCUUCGCCUGGGAGCAGGGCUGUAAGAAGGAUGCUUUCAGCCUAGCCGAAGGCCUCCGAACUGUCCUGGGCCUGAUCCAACAGCAUCAGCACCUGUGUGUUUUCUGGACUGUCAACUAUGGCUUCGAGGACCCUGCAGUUGGGCAGUUCUUGCAGCGGCAGCUUAAGAGACCCAGGCCUGUGAUCCUGGACCCAGCUGACCCCACAUGGGACCUGGGGAAUGGGGCAGCCUGGCACUGGGAUUUGCUAGCCCAGGAGGCAGCAUCCUGCUAUGACCACCCAUGCUUUCUGAGGGGGAUGGGGGACCCAGUGCAGUCUUGGAAGGGGCCG [서열번호 138]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 138에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 136의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 139로 제공된다:
ATGGACCTGTACAGCACACCAGCCGCCGCTCTGGATAGATTCGTGGCTAGACGACTGCAGCCCCGGAAAGAATTCGTGGAAAAGGCTCGGAGAGCCCTGGGAGCACTTGCTGCTGCTCTGAGAGAAAGAGGCGGCAGACTTGGAGCCGCTGCTCCCAGAGTGCTGAAAACAGTGAAAGGCGGCAGCAGCGGCAGAGGCACAGCTCTTAAAGGCGGCTGCGATAGCGAGCTGGTCATCTTCCTGGACTGCTTCAAGAGCTACGTGGACCAGAGAGCCAGACGGGCCGAGATCCTGTCTGAGATGAGAGCCAGCCTGGAAAGCTGGTGGCAGAATCCTGTGCCTGGCCTGAGACTGACATTCCCCGAACAGTCTGTTCCCGGCGCTCTGCAGTTTAGACTGACCTCCGTGGACCTGGAAGATTGGATGGATGTGTCCCTGGTGCCTGCCTTCAATGTGCTGGGACAAGCTGGCTCTGGCGTGAAGCCTAAGCCTCAGGTGTACTCTACCCTGCTGAACTCCGGCTGTCAAGGCGGAGAACACGCCGCCTGTTTTACCGAGCTGCGGCGGAACTTCGTGAACATCAGACCCGCCAAGCTGAAGAACCTGATCCTGCTGGTCAAGCACTGGTATCACCAAGTGTGCCTGCAAGGCCTGTGGAAAGAAACCCTGCCTCCTGTGTACGCCCTGGAACTGCTGACCATCTTCGCCTGGGAACAGGGCTGCAAGAAGGACGCCTTTAGCCTGGCCGAGGGCCTGAGAACAGTTCTGGGACTGATTCAGCAGCACCAGCACCTGTGCGTGTTCTGGACCGTGAACTACGGCTTCGAGGATCCTGCCGTGGGCCAGTTTCTGCAGAGACAGCTGAAGAGGCCCAGACCTGTGATCCTGGATCCTGCAGACCCTACATGGGACCTCGGAAATGGCGCTGCCTGGCATTGGGATCTGCTGGCCCAAGAAGCCGCCAGCTGTTACGATCACCCCTGCTTTCTGAGAGGCATGGGCGATCCTGTGCAGAGCTGGAAGGGACCTTGA [서열번호 139]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 139에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 139의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 140으로 제공된다:
AUGGACCUGUACAGCACACCAGCCGCCGCUCUGGAUAGAUUCGUGGCUAGACGACUGCAGCCCCGGAAAGAAUUCGUGGAAAAGGCUCGGAGAGCCCUGGGAGCACUUGCUGCUGCUCUGAGAGAAAGAGGCGGCAGACUUGGAGCCGCUGCUCCCAGAGUGCUGAAAACAGUGAAAGGCGGCAGCAGCGGCAGAGGCACAGCUCUUAAAGGCGGCUGCGAUAGCGAGCUGGUCAUCUUCCUGGACUGCUUCAAGAGCUACGUGGACCAGAGAGCCAGACGGGCCGAGAUCCUGUCUGAGAUGAGAGCCAGCCUGGAAAGCUGGUGGCAGAAUCCUGUGCCUGGCCUGAGACUGACAUUCCCCGAACAGUCUGUUCCCGGCGCUCUGCAGUUUAGACUGACCUCCGUGGACCUGGAAGAUUGGAUGGAUGUGUCCCUGGUGCCUGCCUUCAAUGUGCUGGGACAAGCUGGCUCUGGCGUGAAGCCUAAGCCUCAGGUGUACUCUACCCUGCUGAACUCCGGCUGUCAAGGCGGAGAACACGCCGCCUGUUUUACCGAGCUGCGGCGGAACUUCGUGAACAUCAGACCCGCCAAGCUGAAGAACCUGAUCCUGCUGGUCAAGCACUGGUAUCACCAAGUGUGCCUGCAAGGCCUGUGGAAAGAAACCCUGCCUCCUGUGUACGCCCUGGAACUGCUGACCAUCUUCGCCUGGGAACAGGGCUGCAAGAAGGACGCCUUUAGCCUGGCCGAGGGCCUGAGAACAGUUCUGGGACUGAUUCAGCAGCACCAGCACCUGUGCGUGUUCUGGACCGUGAACUACGGCUUCGAGGAUCCUGCCGUGGGCCAGUUUCUGCAGAGACAGCUGAAGAGGCCCAGACCUGUGAUCCUGGAUCCUGCAGACCCUACAUGGGACCUCGGAAAUGGCGCUGCCUGGCAUUGGGAUCUGCUGGCCCAAGAAGCCGCCAGCUGUUACGAUCACCCCUGCUUUCUGAGAGGCAUGGGCGAUCCUGUGCAGAGCUGGAAGGGACCUUGA [서열번호 140]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로) 서열번호 140에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
추가 구현예에서, RNA 인식의 억제제, 또는 그의 우성 음성 형태는 RNAse L, 또는 그의 동원체이다. RNAse L은 RNA 자체는 인식하지 않는다; dsRNA는 ATP로부터 2',5'-연관 올리고아데닐레이트를 생성하도록 활성화되는 OAS에 의해 인식된다. 이것이 RNAse L에 결합할 때, 이것은 RNA를 분해하는 엔도리보뉴클레아제(endoribonuclease)(NCBI 참조 서열: NM_021133.4; UniProtKB - Q05823(RN5A_HUMAN))를 활성화하게 된다. [Tanaka N, Nakanishi M, Kusakabe Y, Goto Y, Kitade Y, Nakamura KT. Structural basis for recognition of 2',5'-linked oligoadenylates by human ribonuclease L. EMBO J. 2004 Oct 13;23(20):3929-38. doi: 10.1038/sj.emboj.7600420]. RNAse L 우성 음성의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 131로 나타낸다:
MESRDHNNPQEGPTSSSGRRAAVEDNHLLIKAVQNEDVDLVQQLLEGGANVNFQEEEGGWTPLHNAVQMSREDIVELLLRHGADPVLRKKNGATPFILAAIAGSVKLLKLFLSKGADVNECDFYGFTAFMEAAVYGKVKALKFLYKRGANVNLRRKTKEDQERLRKGGATALMDAAEKGHVEVLKILLDEMGADVNACDNMGRNALIHALLSSDDSDVEAITHLLLDHGADVNVRGERGKTPLILAVEKKHLGLVQRLLEQEHIEINDTDSDGKTALLLAVELKLKKIAELLCKRGASTDCGDLVMTARRNYDHSLVKVLLSHGAKEDFH [서열번호 131]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 131에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 RNAse L 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 132의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGAGAGCAGGGATCATAACAACCCCCAGGAGGGACCCACGTCCTCCAGCGGTAGAAGGGCTGCAGTGGAAGACAATCACTTGCTGATTAAAGCTGTTCAAAACGAAGATGTTGACCTGGTCCAGCAATTGCTGGAAGGTGGAGCCAATGTTAATTTCCAGGAAGAGGAAGGGGGCTGGACACCTCTGCATAACGCAGTACAAATGAGCAGGGAGGACATTGTGGAACTTCTGCTTCGTCATGGTGCTGACCCTGTTCTGAGGAAGAAGAATGGGGCCACGCCTTTTATCCTCGCAGCGATTGCGGGGAGCGTGAAGCTGCTGAAACTTTTCCTTTCTAAAGGAGCAGATGTCAATGAGTGTGATTTTTATGGCTTCACAGCCTTCATGGAAGCCGCTGTGTATGGTAAGGTCAAAGCCCTAAAATTCCTTTATAAGAGAGGAGCAAATGTGAATTTGAGGCGAAAGACAAAGGAGGATCAAGAGCGGCTGAGGAAAGGAGGGGCCACAGCTCTCATGGACGCTGCTGAAAAAGGACACGTAGAGGTCTTGAAGATTCTCCTTGATGAGATGGGGGCAGATGTAAACGCCTGTGACAATATGGGCAGAAATGCCTTGATCCATGCTCTCCTGAGCTCTGACGATAGTGATGTGGAGGCTATTACGCATCTGCTGCTGGACCATGGGGCTGATGTCAATGTGAGGGGAGAAAGAGGGAAGACTCCCCTGATCCTGGCAGTGGAGAAGAAGCACTTGGGTTTGGTGCAGAGGCTTCTGGAGCAAGAGCACATAGAGATTAATGACACAGACAGTGATGGCAAAACAGCACTGCTGCTTGCTGTTGAACTCAAACTGAAGAAAATCGCCGAGTTGCTGTGCAAACGTGGAGCCAGTACAGATTGTGGGGATCTTGTTATGACAGCGAGGCGGAATTATGACCATTCCCTTGTGAAGGTTCTTCTCTCTCATGGAGCCAAAGAAGATTTTCAC [서열번호 132]
따라서, 바람직하게는 상기 RNAse L 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 132에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 133의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGGAGAGCAGGGAUCAUAACAACCCCCAGGAGGGACCCACGUCCUCCAGCGGUAGAAGGGCUGCAGUGGAAGACAAUCACUUGCUGAUUAAAGCUGUUCAAAACGAAGAUGUUGACCUGGUCCAGCAAUUGCUGGAAGGUGGAGCCAAUGUUAAUUUCCAGGAAGAGGAAGGGGGCUGGACACCUCUGCAUAACGCAGUACAAAUGAGCAGGGAGGACAUUGUGGAACUUCUGCUUCGUCAUGGUGCUGACCCUGUUCUGAGGAAGAAGAAUGGGGCCACGCCUUUUAUCCUCGCAGCGAUUGCGGGGAGCGUGAAGCUGCUGAAACUUUUCCUUUCUAAAGGAGCAGAUGUCAAUGAGUGUGAUUUUUAUGGCUUCACAGCCUUCAUGGAAGCCGCUGUGUAUGGUAAGGUCAAAGCCCUAAAAUUCCUUUAUAAGAGAGGAGCAAAUGUGAAUUUGAGGCGAAAGACAAAGGAGGAUCAAGAGCGGCUGAGGAAAGGAGGGGCCACAGCUCUCAUGGACGCUGCUGAAAAAGGACACGUAGAGGUCUUGAAGAUUCUCCUUGAUGAGAUGGGGGCAGAUGUAAACGCCUGUGACAAUAUGGGCAGAAAUGCCUUGAUCCAUGCUCUCCUGAGCUCUGACGAUAGUGAUGUGGAGGCUAUUACGCAUCUGCUGCUGGACCAUGGGGCUGAUGUCAAUGUGAGGGGAGAAAGAGGGAAGACUCCCCUGAUCCUGGCAGUGGAGAAGAAGCACUUGGGUUUGGUGCAGAGGCUUCUGGAGCAAGAGCACAUAGAGAUUAAUGACACAGACAGUGAUGGCAAAACAGCACUGCUGCUUGCUGUUGAACUCAAACUGAAGAAAAUCGCCGAGUUGCUGUGCAAACGUGGAGCCAGUACAGAUUGUGGGGAUCUUGUUAUGACAGCGAGGCGGAAUUAUGACCAUUCCCUUGUGAAGGUUCUUCUCUCUCAUGGAGCCAAAGAAGAUUUUCAC [서열번호 133]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 133에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 133의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 134로 제공된다:
ATGGAAAGCCGGGACCACAACAACCCTCAAGAGGGCCCTACAAGCAGCTCTGGTAGAAGGGCCGCTGTGGAAGATAACCATCTGCTGATCAAGGCCGTGCAGAACGAGGACGTGGACCTGGTGCAACAACTGCTGGAAGGCGGAGCCAACGTGAACTTCCAAGAGGAAGAAGGCGGCTGGACCCCTCTGCATAACGCTGTGCAGATGAGCAGAGAGGACATCGTCGAGCTGCTGCTGAGACATGGCGCTGACCCTGTGCTGAGAAAGAAGAACGGCGCCACACCTTTCATCCTGGCCGCCATTGCCGGAAGCGTGAAGCTGCTGAAGCTGTTCCTGAGCAAGGGCGCCGATGTGAACGAGTGCGACTTCTACGGCTTCACCGCCTTCATGGAAGCCGCCGTGTACGGCAAAGTGAAGGCCCTGAAGTTCCTGTACAAGAGGGGCGCTAACGTGAACCTGCGGAGAAAGACCAAAGAGGACCAAGAGCGGCTGCGGAAAGGTGGCGCTACAGCTCTTATGGATGCCGCCGAGAAGGGACACGTGGAAGTGCTGAAGATCCTGCTGGATGAGATGGGCGCAGACGTGAACGCCTGCGACAACATGGGAAGAAACGCCCTGATTCACGCCCTGCTGAGCAGCGACGATAGCGACGTGGAAGCCATCACACATCTGCTGCTGGATCACGGGGCTGATGTGAATGTGCGGGGCGAGAGAGGAAAGACCCCACTGATTCTGGCCGTGGAAAAGAAACACCTGGGCCTCGTGCAGAGGCTGCTGGAACAAGAGCACATCGAGATCAACGACACCGACAGCGACGGCAAGACAGCCCTGCTGCTTGCCGTGGAACTGAAGCTGAAGAAGATCGCCGAACTGCTGTGCAAGAGAGGCGCCAGCACAGATTGTGGCGACCTCGTGATGACCGCCAGACGGAACTACGATCACAGCCTGGTCAAGGTGCTGCTGTCCCATGGCGCTAAAGAGGACTTCCACTGA [서열번호 134]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 134에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 134의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 135로 제공된다:
AUGGAGAGCAGGGAUCAUAACAACCCCCAGGAGGGACCCACGUCCUCCAGCGGUAGAAGGGCUGCAGUGGAAGACAAUCACUUGCUGAUUAAAGCUGUUCAAAACGAAGAUGUUGACCUGGUCCAGCAAUUGCUGGAAGGUGGAGCCAAUGUUAAUUUCCAGGAAGAGGAAGGGGGCUGGACACCUCUGCAUAACGCAGUACAAAUGAGCAGGGAGGACAUUGUGGAACUUCUGCUUCGUCAUGGUGCUGACCCUGUUCUGAGGAAGAAGAAUGGGGCCACGCCUUUUAUCCUCGCAGCGAUUGCGGGGAGCGUGAAGCUGCUGAAACUUUUCCUUUCUAAAGGAGCAGAUGUCAAUGAGUGUGAUUUUUAUGGCUUCACAGCCUUCAUGGAAGCCGCUGUGUAUGGUAAGGUCAAAGCCCUAAAAUUCCUUUAUAAGAGAGGAGCAAAUGUGAAUUUGAGGCGAAAGACAAAGGAGGAUCAAGAGCGGCUGAGGAAAGGAGGGGCCACAGCUCUCAUGGACGCUGCUGAAAAAGGACACGUAGAGGUCUUGAAGAUUCUCCUUGAUGAGAUGGGGGCAGAUGUAAACGCCUGUGACAAUAUGGGCAGAAAUGCCUUGAUCCAUGCUCUCCUGAGCUCUGACGAUAGUGAUGUGGAGGCUAUUACGCAUCUGCUGCUGGACCAUGGGGCUGAUGUCAAUGUGAGGGGAGAAAGAGGGAAGACUCCCCUGAUCCUGGCAGUGGAGAAGAAGCACUUGGGUUUGGUGCAGAGGCUUCUGGAGCAAGAGCACAUAGAGAUUAAUGACACAGACAGUGAUGGCAAAACAGCACUGCUGCUUGCUGUUGAACUCAAACUGAAGAAAAUCGCCGAGUUGCUGUGCAAACGUGGAGCCAGUACAGAUUGUGGGGAUCUUGUUAUGACAGCGAGGCGGAAUUAUGACCAUUCCCUUGUGAAGGUUCUUCUCUCUCAUGGAGCCAAAGAAGAUUUUCAC [서열번호 135]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 135에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
구현예에서, RNA 인식의 억제제, 또는 그의 우성 음성 형태는 PACT, 즉 dsRNA 결합 도메인(1&2)은 갖지만 PKR 활성화를 방지하는 c-말단(도메인 3)은 결실된 우성 음성 형태(NCBI 참조 서열: NM_003690.5; UniProtKB - O75569(PRKRA_HUMAN)), 또는 그의 동원체이다. [Heyam A, Lagos D, Plevin M. Dissecting the roles of TRBP and PACT in double-stranded RNA recognition and processing of noncoding RNAs. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2015 May-Jun;6(3):271-89. doi: 10.1002/wrna.1272]. 상기 PACT 우성 음성 형태의 한 구현예는 [>sp|O75569|PRKRA_HUMAN|1-194 Interferon-inducible double-stranded RNA-dependent protein kinase activator A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRKRA PE=1 SV=1(PACT PRKRA BD(1-194))]로 나타내며, 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 126으로 나타낸다:
MSQSRHRAEAPPLEREDSGTFSLGKMITAKPGKTPIQVLHEYGMKTKNIPVYECERSDVQIHVPTFTFRVTVGDITCTGEGTSKKLAKHRAAEAAINILKANASICFAVPDPLMPDPSKQPKNQLNPIGSLQELAIHHGWRLPEYTLSQEGGPAHKREYTTICRLESFMETGKGASKKQAKRNAAEKFLAKFSN [서열번호 126]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 126에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 PACT 우성 음성 형태 폴리펩티드(PACT PRKRA BD(1-194))는 다음과 같은 서열번호 127의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGTCCCAGAGCAGGCACCGCGCCGAGGCCCCGCCGCTGGAGCGCGAGGACAGTGGGACCTTCAGTTTGGGGAAGATGATAACAGCTAAGCCAGGGAAAACACCGATTCAGGTATTACACGAATACGGCATGAAGACCAAGAACATCCCAGTTTATGAATGTGAAAGATCTGATGTGCAAATACACGTGCCCACTTTCACCTTCAGAGTAACCGTTGGTGACATAACCTGCACAGGTGAAGGTACAAGTAAGAAGCTGGCGAAACATAGAGCTGCAGAGGCTGCCATAAACATTTTGAAAGCCAATGCAAGTATTTGCTTTGCAGTTCCTGACCCCTTAATGCCTGACCCTTCCAAGCAACCAAAGAACCAGCTTAATCCTATTGGTTCATTACAGGAATTGGCTATTCATCATGGCTGGAGACTTCCTGAATATACCCTTTCCCAGGAGGGAGGACCTGCTCATAAGAGAGAATATACTACAATTTGCAGGCTAGAGTCATTTATGGAAACTGGAAAGGGGGCATCAAAAAAGCAAGCCAAAAGGAATGCTGCTGAGAAATTTCTTGCCAAATTTAGTAAT [서열번호 127]
따라서, 바람직하게는 상기 PACT 우성 음성 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 127에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 128의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGUCCCAGAGCAGGCACCGCGCCGAGGCCCCGCCGCUGGAGCGCGAGGACAGUGGGACCUUCAGUUUGGGGAAGAUGAUAACAGCUAAGCCAGGGAAAACACCGAUUCAGGUAUUACACGAAUACGGCAUGAAGACCAAGAACAUCCCAGUUUAUGAAUGUGAAAGAUCUGAUGUGCAAAUACACGUGCCCACUUUCACCUUCAGAGUAACCGUUGGUGACAUAACCUGCACAGGUGAAGGUACAAGUAAGAAGCUGGCGAAACAUAGAGCUGCAGAGGCUGCCAUAAACAUUUUGAAAGCCAAUGCAAGUAUUUGCUUUGCAGUUCCUGACCCCUUAAUGCCUGACCCUUCCAAGCAACCAAAGAACCAGCUUAAUCCUAUUGGUUCAUUACAGGAAUUGGCUAUUCAUCAUGGCUGGAGACUUCCUGAAUAUACCCUUUCCCAGGAGGGAGGACCUGCUCAUAAGAGAGAAUAUACUACAAUUUGCAGGCUAGAGUCAUUUAUGGAAACUGGAAAGGGGGCAUCAAAAAAGCAAGCCAAAAGGAAUGCUGCUGAGAAAUUUCUUGCCAAAUUUAGUAAU [서열번호 128]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 129에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 126의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 129로 제공된다:
ATGGCTGGCGATCTGAGCGCCGGCTTCTTCATGGAAGAACTGAACACCTACCGGCAGAAACAGGGCGTCGTGCTGAAGTACCAAGAGCTGCCTAATAGCGGCCCTCCTCACGACCGGCGGTTCACCTTTCAAGTGATCATCGACGGCAGAGAGTTCCCCGAAGGCGAGGGCAGATCTAAGAAAGAGGCCAAGAACGCCGCTGCCAAGCTGGCCGTGGAAATCCTGAACAAAGAGAAGAAGGCCGTTTCTCCCCTGCTGCTGACCACCACCAATAGCTCTGAGGGCCTGAGCATGGGCAACTACATCGGCCTGATCAACCGGATCGCCCAGAAAAAGCGGCTGACCGTGAACTACGAGCAGTGTGCCAGCGGAGTGCACGGCCCTGAGGGCTTTCACTACAAGTGCAAGATGGGCCAGAAAGAGTACAGCATCGGCACCGGCAGCACCAAGCAAGAAGCCAAACAGCTGGCCGCCAAACTGGCCTACCTGCAGATCCTGAGCGAGGAAACCTGA [서열번호 129]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 129에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 129의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 130으로 제공된다:
AUGAGCCAGAGCAGACACAGAGCCGAAGCUCCUCCACUGGAAAGAGAGGACAGCGGCACCUUUAGCCUGGGCAAGAUGAUCACAGCCAAGCCUGGCAAGACCCCUAUCCAGGUGCUGCACGAGUACGGCAUGAAGACCAAGAACAUCCCCGUGUACGAGUGCGAGAGAAGCGACGUGCAGAUCCACGUGCCAACCUUCACCUUCAGAGUGACCGUGGGCGACAUCACCUGUACCGGCGAGGGCACAUCUAAGAAGCUGGCCAAACAUAGAGCCGCCGAGGCCGCCAUCAAUAUCCUGAAGGCCAAUGCCAGCAUCUGCUUCGCCGUGCCUGAUCCUCUGAUGCCCGAUCCUAGCAAGCAGCCCAAGAACCAGCUGAACCCUAUCGGCAGCCUGCAAGAGCUGGCCAUUCAUCAUGGAUGGCGGCUGCCUGAGUACACCCUGUCUCAAGAAGGCGGCCCUGCUCACAAGAGAGAGUACACCACCAUCUGCCGGCUGGAAAGCUUCAUGGAAACAGGCAAGGGCGCCAGCAAGAAACAGGCCAAGAGAAACGCCGCCGAGAAGUUCCUGGCCAAGUUCAGCAACUGA [서열번호 130]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 130에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 RIG-1(DDX 58) RNA 결합 단백질 C-말단 도메인, 또는 그의 우성 음성 형태(NCBI 참조 서열: NM_014314.4; UniProtKB - O95786(DDX58_HUMAN)), 또는 그의 동원체일 수 있다. >sp|O95786|794-925. 상기 RIG-1 우성 음성 형태의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 141로 나타낸다:
(M)QEKPKPVPDKENKKLLCRKCKALACYTADVRVIEECHYTVLGDAFKECFVSRPHPKPKQFSSFEKRAKIFCARQNCSHDWGIHVKYKTFEIPVIKIESFVVEDIATGVQTLYSKWKDFHFEKIPFDPAEMSK [서열번호 141]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 141에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 RIG-1 우성 음성 형태 폴리펩티드는 다음과 같은 서열번호 142의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGCAAGAAAAACCAAAACCTGTACCTGATAAGGAAAATAAAAAACTGCTCTGCAGAAAGTGCAAAGCCTTGGCATGTTACACAGCTGACGTAAGAGTGATAGAGGAATGCCATTACACTGTGCTTGGAGATGCTTTTAAGGAATGCTTTGTGAGTAGACCACATCCCAAGCCAAAGCAGTTTTCAAGTTTTGAAAAAAGAGCAAAGATATTCTGTGCCCGACAGAACTGCAGCCATGACTGGGGAATCCATGTGAAGTACAAGACATTTGAGATTCCAGTTATAAAAATTGAAAGTTTTGTGGTGGAGGATATTGCAACTGGAGTTCAGACACTGTACTCGAAGTGGAAGGACTTTCATTTTGAGAAGATACCATTTGATCCAGCAGAAATGTCCAAA [서열번호 142]
따라서, 바람직하게는 상기 RIG-1 우성 음성 형태 폴리펩티드는 실질적으로 서열번호 142에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 143의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGCAAGAAAAACCAAAACCUGUACCUGAUAAGGAAAAUAAAAAACUGCUCUGCAGAAAGUGCAAAGCCUUGGCAUGUUACACAGCUGACGUAAGAGUGAUAGAGGAAUGCCAUUACACUGUGCUUGGAGAUGCUUUUAAGGAAUGCUUUGUGAGUAGACCACAUCCCAAGCCAAAGCAGUUUUCAAGUUUUGAAAAAAGAGCAAAGAUAUUCUGUGCCCGACAGAACUGCAGCCAUGACUGGGGAAUCCAUGUGAAGUACAAGACAUUUGAGAUUCCAGUUAUAAAAAUUGAAAGUUUUGUGGUGGAGGAUAUUGCAACUGGAGUUCAGACACUGUACUCGAAGUGGAAGGACUUUCAUUUUGAGAAGAUACCAUUUGAUCCAGCAGAAAUGUCCAAA [서열번호 143]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 143에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 141의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 144로 제공된다:
ATGCAAGAGAAGCCCAAGCCTGTGCCTGACAAAGAGAACAAGAAACTGCTGTGCCGGAAGTGCAAGGCCCTGGCCTGTTATACAGCCGACGTGCGCGTGATCGAGGAATGCCACTATACAGTGCTGGGCGACGCCTTCAAAGAATGCTTCGTGTCCCGGCCTCATCCTAAGCCTAAGCAGTTCAGCAGCTTCGAGAAGCGGGCCAAGATCTTCTGCGCCAGACAGAACTGCAGCCACGACTGGGGAATCCACGTGAAGTACAAGACCTTCGAGATCCCCGTGATCAAGATCGAGAGCTTCGTGGTGGAAGATATCGCCACCGGCGTGCAGACCCTGTACAGCAAGTGGAAGGATTTCCACTTTGAGAAGATCCCTTTCGACCCCGCCGAGATGAGCAAGTGA [서열번호 144]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 144에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 144의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 145로 제공된다:
AUGCAAGAGAAGCCCAAGCCUGUGCCUGACAAAGAGAACAAGAAACUGCUGUGCCGGAAGUGCAAGGCCCUGGCCUGUUAUACAGCCGACGUGCGCGUGAUCGAGGAAUGCCACUAUACAGUGCUGGGCGACGCCUUCAAAGAAUGCUUCGUGUCCCGGCCUCAUCCUAAGCCUAAGCAGUUCAGCAGCUUCGAGAAGCGGGCCAAGAUCUUCUGCGCCAGACAGAACUGCAGCCACGACUGGGGAAUCCACGUGAAGUACAAGACCUUCGAGAUCCCCGUGAUCAAGAUCGAGAGCUUCGUGGUGGAAGAUAUCGCCACCGGCGUGCAGACCCUGUACAGCAAGUGGAAGGAUUUCCACUUUGAGAAGAUCCCUUUCGACCCCGCCGAGAUGAGCAAGUGA [서열번호 145]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 145에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 IMP는 RIG 스플라이스 변이체(DDX58_HUMAN_ISOFORM_2)(NCBI 참조 서열: NM_014314.4; UniProtKB - O95786(DDX58_HUMAN) AA 36 - 80 deletion), 또는 그의 동원체일 수 있다. 상기 RIG 스플라이스 변이체의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 186으로 나타낸다:
MTTEQRRSLQAFQDYIRKTLDPTYILSYMAPWFREGYSGLYEAIESWDFKKIEKLEEYRLLLKRLQPEFKTRIIPTDIISDLSECLINQECEEILQICSTKGMMAGAEKLVECLLRSDKENWPKTLKLALEKERNKFSELWIVEKGIKDVETEDLEDKMETSDIQIFYQEDPECQNLSENSCPPSEVSDTNLYSPFKPRNYQLELALPAMKGKNTIICAPTGCGKTFVSLLICEHHLKKFPQGQKGKVVFFANQIPVYEQQKSVFSKYFERHGYRVTGISGATAENVPVEQIVENNDIIILTPQILVNNLKKGTIPSLSIFTLMIFDECHNTSKQHPYNMIMFNYLDQKLGGSSGPLPQVIGLTASVGVGDAKNTDEALDYICKLCASLDASVIATVKHNLEELEQVVYKPQKFFRKVESRISDKFKYIIAQLMRDTESLAKRICKDLENLSQIQNREFGTQKYEQWIVTVQKACMVFQMPDKDEESRICKALFLYTSHLRKYNDALIISEHARMKDALDYLKDFFSNVRAAGFDEIEQDLTQRFEEKLQELESVSRDPSNENPKLEDLCFILQEEYHLNPETITILFVKTRALVDALKNWIEGNPKLSFLKPGILTGRGKTNQNTGMTLPAQKCILDAFKASGDHNILIATSVADEGIDIAQCNLVILYEYVGNVIKMIQTRGRGRARGSKCFLLTSNAGVIEKEQINMYKEKMMNDSILRLQTWDEAVFREKILHIQTHEKFIRDSQEKPKPVPDKENKKLLCRKCKALACYTADVRVIEECHYTVLGDAFKECFVSRPHPKPKQFSSFEKRAKIFCARQNCSHDWGIHVKYKTFEIPVIKIESFVVEDIATGVQTLYSKWKDFHFEKIPFDPAEMSK [서열번호 186]
따라서, 바람직하게는 제1 측면의 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 186에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 RIG 스플라이스 변이체는 다음과 같은 서열번호 187의 DNA 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGACCACCGAGCAGCGACGCAGCCTGCAAGCCTTCCAGGATTATATCCGGAAGACCCTGGACCCTACCTACATCCTGAGCTACATGGCCCCCTGGTTTAGGGAGGGTTATTCTGGACTTTATGAAGCCATTGAAAGTTGGGATTTCAAAAAAATTGAAAAGTTGGAGGAGTATAGATTACTTTTAAAACGTTTACAACCAGAATTTAAAACCAGAATTATCCCAACCGATATCATTTCTGATCTGTCTGAATGTTTAATTAATCAGGAATGTGAAGAAATTCTACAGATTTGCTCTACTAAGGGGATGATGGCAGGTGCAGAGAAATTGGTGGAATGCCTTCTCAGATCAGACAAGGAAAACTGGCCCAAAACTTTGAAACTTGCTTTGGAGAAAGAAAGGAACAAGTTCAGTGAACTGTGGATTGTAGAGAAAGGTATAAAAGATGTTGAAACAGAAGATCTTGAGGATAAGATGGAAACTTCTGACATACAGATTTTCTACCAAGAAGATCCAGAATGCCAGAATCTTAGTGAGAATTCATGTCCACCTTCAGAAGTGTCTGATACAAACTTGTACAGCCCATTTAAACCAAGAAATTACCAATTAGAGCTTGCTTTGCCTGCTATGAAAGGAAAAAACACAATAATATGTGCTCCTACAGGTTGTGGAAAAACCTTTGTTTCACTGCTTATATGTGAACATCATCTTAAAAAATTCCCACAAGGACAAAAGGGGAAAGTTGTCTTTTTTGCGAATCAGATCCCAGTGTATGAACAGCAGAAATCTGTATTCTCAAAATACTTTGAAAGACATGGGTATAGAGTTACAGGCATTTCTGGAGCAACAGCTGAGAATGTCCCAGTGGAACAGATTGTTGAGAACAATGACATCATCATTTTAACTCCACAGATTCTTGTGAACAACCTTAAAAAGGGAACGATTCCATCACTATCCATCTTTACTTTGATGATATTTGATGAATGCCACAACACTAGTAAACAACACCCGTACAATATGATCATGTTTAATTATCTAGATCAGAAACTTGGAGGATCTTCAGGCCCACTGCCCCAGGTCATTGGGCTGACTGCCTCGGTTGGTGTTGGGGATGCCAAAAACACAGATGAAGCCTTGGATTATATCTGCAAGCTGTGTGCTTCTCTTGATGCGTCAGTGATAGCAACAGTCAAACACAATCTGGAGGAACTGGAGCAAGTTGTTTATAAGCCCCAGAAGTTTTTCAGGAAAGTGGAATCACGGATTAGCGACAAATTTAAATACATCATAGCTCAGCTGATGAGGGACACAGAGAGTCTGGCAAAGAGAATCTGCAAAGACCTCGAAAACTTATCTCAAATTCAAAATAGGGAATTTGGAACACAGAAATATGAACAATGGATTGTTACAGTTCAGAAAGCATGCATGGTGTTCCAGATGCCAGACAAAGATGAAGAGAGCAGGATTTGTAAAGCCCTGTTTTTATACACTTCACATTTGCGGAAATATAATGATGCCCTCATTATCAGTGAGCATGCACGAATGAAAGATGCTCTGGATTACTTGAAAGACTTCTTCAGCAATGTCCGAGCAGCAGGATTCGATGAGATTGAGCAAGATCTTACTCAGAGATTTGAAGAAAAGCTGCAGGAACTAGAAAGTGTTTCCAGGGATCCCAGCAATGAGAATCCTAAACTTGAAGACCTCTGCTTCATCTTACAAGAAGAGTACCACTTAAACCCAGAGACAATAACAATTCTCTTTGTGAAAACCAGAGCACTTGTGGACGCTTTAAAAAATTGGATTGAAGGAAATCCTAAACTCAGTTTTCTAAAACCTGGCATATTGACTGGACGTGGCAAAACAAATCAGAACACAGGAATGACCCTCCCGGCACAGAAGTGTATATTGGATGCATTCAAAGCCAGTGGAGATCACAATATTCTGATTGCCACCTCAGTTGCTGATGAAGGCATTGACATTGCACAGTGCAATCTTGTCATCCTTTATGAGTATGTGGGCAATGTCATCAAAATGATCCAAACCAGAGGCAGAGGAAGAGCAAGAGGTAGCAAGTGCTTCCTTCTGACTAGTAATGCTGGTGTAATTGAAAAAGAACAAATAAACATGTACAAAGAAAAAATGATGAATGACTCTATTTTACGCCTTCAGACATGGGACGAAGCAGTATTTAGGGAAAAGATTCTGCATATACAGACTCATGAAAAATTCATCAGAGATAGTCAAGAAAAACCAAAACCTGTACCTGATAAGGAAAATAAAAAACTGCTCTGCAGAAAGTGCAAAGCCTTGGCATGTTACACAGCTGACGTAAGAGTGATAGAGGAATGCCATTACACTGTGCTTGGAGATGCTTTTAAGGAATGCTTTGTGAGTAGACCACATCCCAAGCCAAAGCAGTTTTCAAGTTTTGAAAAAAGAGCAAAGATATTCTGTGCCCGACAGAACTGCAGCCATGACTGGGGAATCCATGTGAAGTACAAGACATTTGAGATTCCAGTTATAAAAATTGAAAGTTTTGTGGTGGAGGATATTGCAACTGGAGTTCAGACACTGTACTCGAAGTGGAAGGACTTTCATTTTGAGAAGATACCATTTGATCCAGCAGAAATGTCCAAA [서열번호 187]
따라서, 바람직하게는 상기 RIG 스플라이스 변이체는 실질적으로 서열번호 187에 나타낸 것과 같은 DNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 188의 RNA 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:
AUGACCACCGAGCAGCGACGCAGCCUGCAAGCCUUCCAGGAUUAUAUCCGGAAGACCCUGGACCCUACCUACAUCCUGAGCUACAUGGCCCCCUGGUUUAGGGAGGGUUAUUCUGGACUUUAUGAAGCCAUUGAAAGUUGGGAUUUCAAAAAAAUUGAAAAGUUGGAGGAGUAUAGAUUACUUUUAAAACGUUUACAACCAGAAUUUAAAACCAGAAUUAUCCCAACCGAUAUCAUUUCUGAUCUGUCUGAAUGUUUAAUUAAUCAGGAAUGUGAAGAAAUUCUACAGAUUUGCUCUACUAAGGGGAUGAUGGCAGGUGCAGAGAAAUUGGUGGAAUGCCUUCUCAGAUCAGACAAGGAAAACUGGCCCAAAACUUUGAAACUUGCUUUGGAGAAAGAAAGGAACAAGUUCAGUGAACUGUGGAUUGUAGAGAAAGGUAUAAAAGAUGUUGAAACAGAAGAUCUUGAGGAUAAGAUGGAAACUUCUGACAUACAGAUUUUCUACCAAGAAGAUCCAGAAUGCCAGAAUCUUAGUGAGAAUUCAUGUCCACCUUCAGAAGUGUCUGAUACAAACUUGUACAGCCCAUUUAAACCAAGAAAUUACCAAUUAGAGCUUGCUUUGCCUGCUAUGAAAGGAAAAAACACAAUAAUAUGUGCUCCUACAGGUUGUGGAAAAACCUUUGUUUCACUGCUUAUAUGUGAACAUCAUCUUAAAAAAUUCCCACAAGGACAAAAGGGGAAAGUUGUCUUUUUUGCGAAUCAGAUCCCAGUGUAUGAACAGCAGAAAUCUGUAUUCUCAAAAUACUUUGAAAGACAUGGGUAUAGAGUUACAGGCAUUUCUGGAGCAACAGCUGAGAAUGUCCCAGUGGAACAGAUUGUUGAGAACAAUGACAUCAUCAUUUUAACUCCACAGAUUCUUGUGAACAACCUUAAAAAGGGAACGAUUCCAUCACUAUCCAUCUUUACUUUGAUGAUAUUUGAUGAAUGCCACAACACUAGUAAACAACACCCGUACAAUAUGAUCAUGUUUAAUUAUCUAGAUCAGAAACUUGGAGGAUCUUCAGGCCCACUGCCCCAGGUCAUUGGGCUGACUGCCUCGGUUGGUGUUGGGGAUGCCAAAAACACAGAUGAAGCCUUGGAUUAUAUCUGCAAGCUGUGUGCUUCUCUUGAUGCGUCAGUGAUAGCAACAGUCAAACACAAUCUGGAGGAACUGGAGCAAGUUGUUUAUAAGCCCCAGAAGUUUUUCAGGAAAGUGGAAUCACGGAUUAGCGACAAAUUUAAAUACAUCAUAGCUCAGCUGAUGAGGGACACAGAGAGUCUGGCAAAGAGAAUCUGCAAAGACCUCGAAAACUUAUCUCAAAUUCAAAAUAGGGAAUUUGGAACACAGAAAUAUGAACAAUGGAUUGUUACAGUUCAGAAAGCAUGCAUGGUGUUCCAGAUGCCAGACAAAGAUGAAGAGAGCAGGAUUUGUAAAGCCCUGUUUUUAUACACUUCACAUUUGCGGAAAUAUAAUGAUGCCCUCAUUAUCAGUGAGCAUGCACGAAUGAAAGAUGCUCUGGAUUACUUGAAAGACUUCUUCAGCAAUGUCCGAGCAGCAGGAUUCGAUGAGAUUGAGCAAGAUCUUACUCAGAGAUUUGAAGAAAAGCUGCAGGAACUAGAAAGUGUUUCCAGGGAUCCCAGCAAUGAGAAUCCUAAACUUGAAGACCUCUGCUUCAUCUUACAAGAAGAGUACCACUUAAACCCAGAGACAAUAACAAUUCUCUUUGUGAAAACCAGAGCACUUGUGGACGCUUUAAAAAAUUGGAUUGAAGGAAAUCCUAAACUCAGUUUUCUAAAACCUGGCAUAUUGACUGGACGUGGCAAAACAAAUCAGAACACAGGAAUGACCCUCCCGGCACAGAAGUGUAUAUUGGAUGCAUUCAAAGCCAGUGGAGAUCACAAUAUUCUGAUUGCCACCUCAGUUGCUGAUGAAGGCAUUGACAUUGCACAGUGCAAUCUUGUCAUCCUUUAUGAGUAUGUGGGCAAUGUCAUCAAAAUGAUCCAAACCAGAGGCAGAGGAAGAGCAAGAGGUAGCAAGUGCUUCCUUCUGACUAGUAAUGCUGGUGUAAUUGAAAAAGAACAAAUAAACAUGUACAAAGAAAAAAUGAUGAAUGACUCUAUUUUACGCCUUCAGACAUGGGACGAAGCAGUAUUUAGGGAAAAGAUUCUGCAUAUACAGACUCAUGAAAAAUUCAUCAGAGAUAGUCAAGAAAAACCAAAACCUGUACCUGAUAAGGAAAAUAAAAAACUGCUCUGCAGAAAGUGCAAAGCCUUGGCAUGUUACACAGCUGACGUAAGAGUGAUAGAGGAAUGCCAUUACACUGUGCUUGGAGAUGCUUUUAAGGAAUGCUUUGUGAGUAGACCACAUCCCAAGCCAAAGCAGUUUUCAAGUUUUGAAAAAAGAGCAAAGAUAUUCUGUGCCCGACAGAACUGCAGCCAUGACUGGGGAAUCCAUGUGAAGUACAAGACAUUUGAGAUUCCAGUUAUAAAAAUUGAAAGUUUUGUGGUGGAGGAUAUUGCAACUGGAGUUCAGACACUGUACUCGAAGUGGAAGGACUUUCAUUUUGAGAAGAUACCAUUUGAUCCAGCAGAAAUGUCCAAA [서열번호 188]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 188에 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
따라서, 본 발명자들은 서열번호 186의 단백질 서열에 인간 발현을 위한 코돈 최적화를 하였고, 개시(ATG) 및 종결(TGA) 코돈을 포함하는 코돈 최적화된 핵산(DNA) 서열의 한 구현예는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 189로 제공된다:
ATGACCACCGAGCAGAGAAGATCCCTGCAGGCCTTCCAGGACTACATCAGAAAGACACTGGACCCCACCTACATCCTGAGCTACATGGCCCCATGGTTCAGAGAGGGCTACAGCGGACTGTACGAGGCCATCGAGAGCTGGGACTTCAAGAAGATCGAGAAGCTGGAAGAGTACCGGCTGCTGCTGAAGAGACTGCAGCCCGAGTTCAAGACCCGGATCATCCCCACCGACATCATCAGCGATCTGAGCGAGTGCCTGATCAATCAAGAGTGCGAGGAAATCCTGCAGATCTGTAGCACCAAGGGCATGATGGCTGGCGCCGAGAAACTGGTGGAATGCCTGCTGAGAAGCGACAAAGAGAACTGGCCCAAGACACTGAAGCTGGCCCTGGAAAAAGAGCGGAACAAGTTCAGCGAGCTGTGGATCGTGGAAAAGGGCATCAAGGACGTGGAAACCGAGGACCTGGAAGATAAGATGGAAACCAGCGACATCCAGATCTTCTACCAAGAGGACCCCGAGTGCCAGAACCTGAGCGAGAATAGCTGCCCTCCTAGCGAGGTGTCCGACACCAATCTGTACAGCCCCTTCAAGCCCCGGAACTACCAGCTGGAACTTGCCCTGCCTGCCATGAAGGGCAAGAACACCATCATCTGTGCCCCAACCGGCTGCGGCAAGACCTTTGTGTCTCTGCTGATCTGCGAGCACCACCTGAAGAAGTTCCCTCAGGGCCAGAAAGGCAAGGTGGTGTTTTTCGCCAATCAGATCCCCGTGTACGAGCAGCAGAAAAGCGTGTTCAGCAAGTACTTCGAGCGGCACGGCTACAGAGTGACAGGCATTTCTGGCGCCACCGCCGAGAATGTGCCTGTGGAACAGATTGTGGAAAACAACGATATCATCATCCTGACGCCTCAGATCCTGGTCAACAATCTGAAGAAGGGCACAATCCCCAGCCTGAGCATCTTCACCCTGATGATCTTCGACGAGTGCCACAACACCAGCAAGCAGCACCCCTACAATATGATCATGTTCAACTACCTGGACCAGAAGCTCGGCGGCAGCTCTGGACCTCTGCCTCAAGTGATTGGCCTGACAGCCTCTGTCGGAGTGGGCGACGCCAAGAATACTGACGAGGCCCTGGATTACATCTGCAAGCTGTGCGCCAGCCTGGACGCCTCTGTGATTGCCACCGTGAAGCACAACCTCGAGGAACTGGAACAGGTGGTGTACAAGCCCCAGAAATTCTTTCGGAAGGTGGAAAGCCGGATCAGCGACAAGTTCAAGTACATCATTGCCCAGCTGATGCGGGACACCGAGAGCCTGGCTAAGAGAATCTGCAAGGATCTGGAAAACCTGAGCCAGATCCAGAACAGAGAGTTCGGCACCCAGAAATACGAGCAGTGGATTGTGACCGTGCAGAAAGCCTGCATGGTGTTCCAGATGCCTGACAAGGACGAAGAGAGCCGGATCTGCAAAGCCCTGTTCCTGTACACCAGCCACCTGAGAAAGTACAACGACGCCCTGATCATCTCCGAGCACGCCAGAATGAAGGACGCCCTGGACTACCTGAAGGACTTCTTCTCCAATGTGCGCGCTGCCGGCTTCGATGAGATCGAGCAAGATCTGACCCAGCGCTTCGAGGAAAAGCTGCAAGAGCTGGAAAGCGTGTCCAGAGATCCCAGCAACGAGAACCCCAAACTGGAAGATCTGTGCTTCATCCTGCAAGAGGAATACCATCTGAACCCCGAGACAATCACCATCCTGTTCGTGAAAACAAGAGCCCTGGTGGATGCCCTGAAGAACTGGATCGAGGGCAACCCCAAGCTGAGCTTCCTGAAGCCTGGCATCCTGACCGGCAGAGGCAAGACAAACCAGAACACCGGCATGACCCTGCCAGCTCAGAAGTGCATCCTGGACGCTTTTAAGGCCAGCGGCGACCACAACATCCTGATCGCCACATCTGTGGCCGACGAGGGCATCGATATCGCCCAGTGCAATCTGGTCATCCTGTACGAGTACGTGGGCAACGTGATCAAGATGATCCAGACAAGAGGCAGGGGCAGAGCCAGAGGCAGCAAGTGCTTTCTGCTGACCTCTAATGCCGGCGTGATCGAGAAAGAACAGATCAACATGTACAAAGAAAAGATGATGAACGACAGCATCCTGCGGCTGCAGACCTGGGATGAAGCCGTGTTCCGGGAAAAGATCCTGCACATCCAGACACACGAGAAGTTCATCCGGGACAGCCAAGAGAAGCCCAAGCCTGTGCCTGACAAAGAAAACAAGAAACTGCTGTGCCGGAAGTGCAAGGCCCTGGCCTGTTATACAGCCGACGTGCGAGTGATCGAGGAATGCCACTATACCGTGCTCGGCGACGCCTTCAAAGAATGCTTCGTGTCCCGGCCTCATCCTAAGCCTAAGCAGTTCAGCAGCTTCGAGAAGCGGGCCAAGATCTTCTGCGCCAGACAGAACTGCAGCCACGACTGGGGAATCCACGTGAAGTACAAGACCTTCGAGATCCCGGTCATCAAGATCGAGTCCTTCGTGGTGGAAGATATCGCCACCGGCGTGCAGACCCTGTACAGCAAGTGGAAGGATTTCCACTTCGAGAAAATCCCTTTCGACCCCGCCGAGATGAGCAAGTGA [서열번호 189]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 189에 나타낸 것과 같은 DNA 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체에 의해 암호화된다.
구현예에서, 개시(AUG) 및 종결(UGA) 코돈을 포함하는 서열번호 189의 코돈 최적화된 DNA 서열에 대응하는 RNA 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 190으로 제공된다:
AUGACCACCGAGCAGAGAAGAUCCCUGCAGGCCUUCCAGGACUACAUCAGAAAGACACUGGACCCCACCUACAUCCUGAGCUACAUGGCCCCAUGGUUCAGAGAGGGCUACAGCGGACUGUACGAGGCCAUCGAGAGCUGGGACUUCAAGAAGAUCGAGAAGCUGGAAGAGUACCGGCUGCUGCUGAAGAGACUGCAGCCCGAGUUCAAGACCCGGAUCAUCCCCACCGACAUCAUCAGCGAUCUGAGCGAGUGCCUGAUCAAUCAAGAGUGCGAGGAAAUCCUGCAGAUCUGUAGCACCAAGGGCAUGAUGGCUGGCGCCGAGAAACUGGUGGAAUGCCUGCUGAGAAGCGACAAAGAGAACUGGCCCAAGACACUGAAGCUGGCCCUGGAAAAAGAGCGGAACAAGUUCAGCGAGCUGUGGAUCGUGGAAAAGGGCAUCAAGGACGUGGAAACCGAGGACCUGGAAGAUAAGAUGGAAACCAGCGACAUCCAGAUCUUCUACCAAGAGGACCCCGAGUGCCAGAACCUGAGCGAGAAUAGCUGCCCUCCUAGCGAGGUGUCCGACACCAAUCUGUACAGCCCCUUCAAGCCCCGGAACUACCAGCUGGAACUUGCCCUGCCUGCCAUGAAGGGCAAGAACACCAUCAUCUGUGCCCCAACCGGCUGCGGCAAGACCUUUGUGUCUCUGCUGAUCUGCGAGCACCACCUGAAGAAGUUCCCUCAGGGCCAGAAAGGCAAGGUGGUGUUUUUCGCCAAUCAGAUCCCCGUGUACGAGCAGCAGAAAAGCGUGUUCAGCAAGUACUUCGAGCGGCACGGCUACAGAGUGACAGGCAUUUCUGGCGCCACCGCCGAGAAUGUGCCUGUGGAACAGAUUGUGGAAAACAACGAUAUCAUCAUCCUGACGCCUCAGAUCCUGGUCAACAAUCUGAAGAAGGGCACAAUCCCCAGCCUGAGCAUCUUCACCCUGAUGAUCUUCGACGAGUGCCACAACACCAGCAAGCAGCACCCCUACAAUAUGAUCAUGUUCAACUACCUGGACCAGAAGCUCGGCGGCAGCUCUGGACCUCUGCCUCAAGUGAUUGGCCUGACAGCCUCUGUCGGAGUGGGCGACGCCAAGAAUACUGACGAGGCCCUGGAUUACAUCUGCAAGCUGUGCGCCAGCCUGGACGCCUCUGUGAUUGCCACCGUGAAGCACAACCUCGAGGAACUGGAACAGGUGGUGUACAAGCCCCAGAAAUUCUUUCGGAAGGUGGAAAGCCGGAUCAGCGACAAGUUCAAGUACAUCAUUGCCCAGCUGAUGCGGGACACCGAGAGCCUGGCUAAGAGAAUCUGCAAGGAUCUGGAAAACCUGAGCCAGAUCCAGAACAGAGAGUUCGGCACCCAGAAAUACGAGCAGUGGAUUGUGACCGUGCAGAAAGCCUGCAUGGUGUUCCAGAUGCCUGACAAGGACGAAGAGAGCCGGAUCUGCAAAGCCCUGUUCCUGUACACCAGCCACCUGAGAAAGUACAACGACGCCCUGAUCAUCUCCGAGCACGCCAGAAUGAAGGACGCCCUGGACUACCUGAAGGACUUCUUCUCCAAUGUGCGCGCUGCCGGCUUCGAUGAGAUCGAGCAAGAUCUGACCCAGCGCUUCGAGGAAAAGCUGCAAGAGCUGGAAAGCGUGUCCAGAGAUCCCAGCAACGAGAACCCCAAACUGGAAGAUCUGUGCUUCAUCCUGCAAGAGGAAUACCAUCUGAACCCCGAGACAAUCACCAUCCUGUUCGUGAAAACAAGAGCCCUGGUGGAUGCCCUGAAGAACUGGAUCGAGGGCAACCCCAAGCUGAGCUUCCUGAAGCCUGGCAUCCUGACCGGCAGAGGCAAGACAAACCAGAACACCGGCAUGACCCUGCCAGCUCAGAAGUGCAUCCUGGACGCUUUUAAGGCCAGCGGCGACCACAACAUCCUGAUCGCCACAUCUGUGGCCGACGAGGGCAUCGAUAUCGCCCAGUGCAAUCUGGUCAUCCUGUACGAGUACGUGGGCAACGUGAUCAAGAUGAUCCAGACAAGAGGCAGGGGCAGAGCCAGAGGCAGCAAGUGCUUUCUGCUGACCUCUAAUGCCGGCGUGAUCGAGAAAGAACAGAUCAACAUGUACAAAGAAAAGAUGAUGAACGACAGCAUCCUGCGGCUGCAGACCUGGGAUGAAGCCGUGUUCCGGGAAAAGAUCCUGCACAUCCAGACACACGAGAAGUUCAUCCGGGACAGCCAAGAGAAGCCCAAGCCUGUGCCUGACAAAGAAAACAAGAAACUGCUGUGCCGGAAGUGCAAGGCCCUGGCCUGUUAUACAGCCGACGUGCGAGUGAUCGAGGAAUGCCACUAUACCGUGCUCGGCGACGCCUUCAAAGAAUGCUUCGUGUCCCGGCCUCAUCCUAAGCCUAAGCAGUUCAGCAGCUUCGAGAAGCGGGCCAAGAUCUUCUGCGCCAGACAGAACUGCAGCCACGACUGGGGAAUCCACGUGAAGUACAAGACCUUCGAGAUCCCGGUCAUCAAGAUCGAGUCCUUCGUGGUGGAAGAUAUCGCCACCGGCGUGCAGACCCUGUACAGCAAGUGGAAGGAUUUCCACUUCGAGAAAAUCCCUUUCGACCCCGCCGAGAUGAGCAAGUGA [서열번호 190]
그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 190에 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
상기 RNA 구조체는 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이것은 도 1에서 관심있는 유전자(GOI)로 나타낸다.
상기 적어도 하나의 치료 생체분자는 치료 단백질을 포함할 수 있다. 숙련된 기술자는 치료 단백질이 바람직하게는 인간에서 치료 적용분야를 갖는 임의의 단백질에 관한 것임을 이해할 것이다. 상기 RNA 분자에 의해 암호화될 수 있는 예시적인 치료 생체분자는 박테리아, 바이러스, 진균, 원생동물/또는 기생충과 같은 병원체로부터 유래되는 단백질 또는 펩티드를 포함한다. 상기 단백질 또는 펩티드는 항원, 즉 숙주에서 면역 반응을 자극 또는 촉발할 수 있는 항원일 수 있다. 그러므로, 상기 적어도 하나의 치료 생체분자가 항원인 구현예에서, 제1 측면의 RNA 구조체는 백신으로 간주될 수 있다.
바이러스로부터 유래되는 단백질 또는 펩티드는 바이러스 항원일 수 있다. 상기 바이러스 항원은 오르토믹소바이러스(Orthomyxovirus); 파라믹소비리대(Paramyxoviridae) 바이러스; 메타뉴모바이러스 및 모르빌리바이러스(Morbillivirus); 뉴모바이러스; 파라믹소바이러스(Paramyxovirus); 폭스비리대(Poxviridae); 메타뉴모바이러스; 모르빌리바이러스; 피코르나바이러스; 엔테로바이러스; 분야바이러스(Bunyavirus); 플레보바이러스(Phlebovirus); 나이로바이러스(Nairovirus); 헤파르나바이러스(Heparnavirus); 토가바이러스(Togavirus); 알파바이러스; 아르테리바이러스(Arterivirus); 플라비바이러스; 페스티바이러스; 헤파드나바이러스(Hepadnavirus); 라브도바이러스(Rhabdovirus); 칼리시비리대(Caliciviridae); 코로나바이러스; 레트로바이러스(Retroviruses); 레오바이러스(Reovirus); 파르보바이러스(Parvovirus); 델타 간염 바이러스(HDV); E형 간염 바이러스(HEV); 인간 헤르페스바이러스 및 파포바바이러스(Papovavirus);로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스로부터 유래될 수 있다.
상기 오르토믹소바이러스는 인플루엔자(인플루엔자) A, B 및 C일 수 있다. 상기 파라믹소비리대 바이러스는 뉴모바이러스(RSV), 파라믹소바이러스(PIV)일 수 있다. 상기 메타뉴모바이러스는 모르빌리바이러스(예컨대, 홍역)일 수 있다. 상기 뉴모바이러스는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 소 호흡기 세포융합 바이러스, 마우스의 폐렴 바이러스, 또는 터키 비기관염(rhinotracheitis) 바이러스일 수 있다. 상기 파라믹소바이러스는 파라인플루엔자(Parainfluenza) 바이러스 타입 1 - 4(PIV), 볼거리, 센다이 바이러스, 원숭이 바이러스 5, 소 파라인플루엔자 바이러스, 니파바이러스, 헤니파바이러스(Henipavirus) 또는 뉴캐슬(Newcastle) 질환 바이러스일 수 있다. 상기 폭스비리대는 바리올라 베라(Variola vera), 예를 들면 바리올라 메이저(major) 및 바리올라 마이너(minor)일 수 있다. 상기 메타뉴모바이러스는 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) 또는 조류 메타뉴모바이러스(aMPV)일 수 있다. 상기 모르빌리바이러스는 홍역일 수 있다. 상기 피코르나바이러스는 엔테로바이러스, 리노바이러스, 헤파르나바이러스, 파레코바이러스(Parechovirus), 카디오바이러스(Cardiovirus) 및 아프토바이러스(Aphthovirus)일 수 있다. 상기 엔테로바이러스는 폴리오바이러스 타입 1, 2 또는 3, 콕사키 A 바이러스 타입 1 내지 22 및 24, 콕사키 B 바이러스 타입 1 내지 6, 에코바이러스(Echovirus)(ECHO) 바이러스) 타입 1 내지 9, 11 내지 27 및 29 내지 34 또는 엔테로바이러스 68 내지 71일 수 있다. 상기 분야바이러스는 캘리포니아 뇌염 바이러스일 수 있다. 상기 플레보바이러스는 리프트 계곡열 바이러스일 수 있다. 상기 나이로바이러스는 크림-콩고(Crimean-Congo) 출혈열 바이러스일 수 있다. 상기 헤파르나바이러스는 A형 간염 바이러스(HAV)일 수 있다. 상기 토가바이러스는 루비바이러스일 수 있다. 상기 플라비바이러스는 진드기-매개 뇌염(TBE) 바이러스, 뎅기(타입 1, 2, 3 또는 4) 바이러스, 황열 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 키아사누 삼림 바이러스(Kyasanur Forest Virus), 웨스트 나일 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 러시아 봄-여름 뇌염 바이러스 또는 포와산(Powassan) 뇌염 바이러스일 수 있다. 상기 페스티바이러스는 소 바이러스 설사(BVDV), 고전적 돼지 열병(CSFV) 또는 보더 질환(BDV)일 수 있다. 상기 헤파드나바이러스는 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스일 수 있다. 상기 라브도바이러스는 리사바이러스(Lyssavirus)(광견병 바이러스) 또는 수포성바이러스(Vesiculovirus)(VSV)일 수 있다. 상기 칼리시비리대는 노워크(Norwalk) 바이러스, 또는 노워크-유사 바이러스, 예컨대 하와이 바이러스 및 스노우 마운틴 바이러스(Snow Mountain Virus)일 수 있다. 상기 코로나바이러스는 SARS CoV-1, SARS-CoV-2, MERS, 인간 호흡기 코로나바이러스, 조류 전염성 기관지염(IBV), 마우스 간염 바이러스(MHV), 또는 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV)일 수 있다. 상기 레트로바이러스는 온코바이러스(Oncovirus), 렌티바이러스(Lentivirus) 또는 스푸마바이러스(Spumavirus)일 수 있다. 상기 레오바이러스는 오르토레오(Orthoreo) 바이러스, 로타바이러스, 오르비바이러스(Orbivirus), 또는 콜티바이러스(Coltivirus)일 수 있다. 상기 파르보바이러스는 파르보바이러스 B 19일 수 있다. 상기 인간 헤르페스바이러스는 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 바리셀라-조스터(Varicella-zoster) 바이러스(VZV), 엡스테인-바 바이러스(EBV), 사이토메갈로바이러스(CMV), 인간 헤르페스바이러스 6(HHV6), 인간 헤르페스바이러스 7(HHV7), 또는 인간 헤르페스바이러스 8(HHV8)일 수 있다. 상기 파포바바이러스는 유두종 바이러스, 폴리오마바이러스(Polyomavirus), 아데노바이러스(Adenovirus) 또는 아레나바이러스일 수 있다.
박테리아로부터 유래되는 단백질 또는 펩티드는 박테리아 항원일 수 있다.
상기 박테리아 항원은 나이세리아 메닝기티데스(Neisseria meningitides), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피로게네스(Streptococcus pyogenes), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 부르크홀데리아 속(Burkholderia sp.)(예컨대, 부르크홀데리아 말레이, 부르크홀데리아 슈도말레이 및 부르크홀데리아 세파시아), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 해모필러스 인쿠엔자에(Haemophilus influenzae), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani)(파상풍), 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 보툴리눔스(Clostridium botulinums), 코리네박테리움 디프테리애(Cornynebacterium diphtheriae)(디프테리아), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii), 브루셀라 속(Brucella sp.)(예컨대, B. 아보르투스, B. 카니스, B. 멜리텐시스, B. 네오토마에, B. 오비스, B. 수이스 및 B. 피니페디애), 프란시셀라 속(Francisella sp.)(예컨대, F. 노비시다, F. 필로미라지아 및 F. 툴라렌시스), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 나이세리아 고노레애(Neiserria gonorrhoeae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum)(매독), 해모필러스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 스타필로코커스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 대장균(E. coli), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis)(탄저병), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)(페스트), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 리케챠(Rickettsia), 리스테리아(Listeria), 클라미디아 뉴모니애(Chlamydia pneumoniae), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi)(장티푸스), 보렐리아 부르그도르퍼(Borrelia burgdorfer), 포르필라모나스 속(Porphyromonas sp.) 및 클레브시엘라 속(Klebsiella sp.)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아로부터 유래될 수 있다.
진균으로부터 유래되는 단백질 또는 펩티드는 진균 항원일 수 있다.
상기 진균 항원은 에피더모피톤 코쿠숨(Epidermophyton koccusum), 마이크로스포룸 아우도우이니(Microsporum audouini), 마이크로스로품 카니스(Microsporum canis), 마이크로스포룸 디스토르툼(Microsporum distortum), 마이크로스포룸 에퀴눔(Microsporum equinum), 마이크로스포룸 기프숨(Microsporum gypsum), 마이크로스포룸 나눔(Microsporum nanum), 트리코피톤 콘센트리쿰(Trichophyton concentricum), 트리코피톤 에퀴눔(Trichophyton equinum), 트리코피톤 갈리나에(Trichophyton gallinae), 트리코피톤 기프세움(Trichophyton gypseum), 트리코피톤 메그니니(Trichophyton megnini), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 퀸케아눔(Trichophyton quinckeanum), 트리코피톤루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 쇼엔레이니(Trichophyton schoenleini), 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans), 트리코피톤 베루코숨(Trichophyton verrucosum), T 베루코숨 var. album, var. 디스코이데스, var. 오크라세움, 트리코피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 및/또는 트리코피톤 파비포르메(Trichophyton faviforme)을 포함하는 피부사상균(Dermatophytres); 또는 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 카부스(Aspergillus kavus), 아스페르길루스 나이거(Aspergillus niger), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus), 아스페르길루스 시도위(Aspergillus sydowi), 아스페르길루스 카바투스(Aspergillus kavatus), 아스페르길루스 글라우쿠스(Aspergillus glaucus), 블라스토키조마이세스 카피타투스(Blastoschizomyces capitatus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 에놀라세(Candida enolase), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 칸디다 쿠세이(Candida kusei), 칸디다 파라쿠세이(Candida parakwsei), 칸디다 루시타니애(Candida lusitaniae), 칸디다 슈도트로피칼리스(Candida pseudotropicalis), 칸디다 구일리에르몬디(Candida guilliermondi), 클라도스포리움 카리오니이(Cladosporium carrionii), 코시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis), 블라스토마이세스 더마티디스(Blastomyces dermatidis), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 게오트리쿰 클라바툼(Geotrichum clavatum), 히스토플라스마 카프술라툼(Histoplasma capsulatum), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 마이크로스포리디아(Microsporidia), 엔세팔리토준 속(Encephalitozoon spp.), 세프타타 인테스티날리스(Septata intestinalis) 및 엔테로시토준 비에네우시(Enterocytozoon bieneusi); 브라키올라 속(Brachiola spp.), 마이크로스포룸 속(Microsporidium spp.), 노세마 속(Nosema spp.), 플레이스토포라 속(Pleistophora spp.), 트라키플레이스토포라 속(Trachipleistophora spp.), 비타포르마 속(Vittaforma spp.), 파라코시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides 브라질iensis), 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 피티움 인시디오숨(Pythiumn insidiosum), 피티로스포룸 오발레(Pityrosporum ovale), 사카로마이세스 세레비지애(Sacharomyces cerevisiae), 사카로마이세스 보울라르디이(Saccharomyces boulardii), 사카로마이세스 폼베(Saccharomyces pombe), 세도스포리움 아디오스페룸(Scedosporium apiosperum), 스포로트릭스 센키이(Sporothrix schenckii), 트리코스포론 베이겔리이(Trichosporon beigelii), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei), 말라세지아 속(Malassezia spp.), 폰세카애 속(Fonsecaea spp.), 완지엘라 속(Wangiella spp.), 스포로트릭스 속(Sporothrix spp.), 바시디오볼루스 속(Basidiobolus spp.), 코니디오볼루스 속(Conidiobolus spp.), 리조푸스 속(Rhizopus spp.), 무코르 속(Mucor spp.), 아브시디아 속(Absidia spp.), 모르티에렐라 속(Mortierella spp.), 쿠닝가멜라 속(Cunninghamella spp.), 사크세나애 속(Saksenaea spp.), 알테르나리아 속(Alternaria spp.), 쿠르불라리아 속(Curvularia spp.), 헬민토스포리움 속(Helminthosporium spp.), 푸사리움 속(Fusarium spp.), 아스페르길루스 속(Aspergillus spp.), 페니실리움 속(Penicillium spp.), 모놀리니아 속(Monolinia spp.), 리조크토니아 속(Rhizoctonia spp.), 패실로마이세스 속(Paecilomyces spp.), 피토마이세스 속(Pithomyces spp.), 및 클라도스포리움 속(Cladosporium spp.)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 진균으로부터 유래될 수 있다.
원생동물로부터 유래되는 단백질 또는 펩티드는 원생동물 항원일 수 있다.
상기 원생동물 항원은 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 지아르디아 람블리(Giardia lambli), 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum), 시클로스포라 카야타넨시스(Cyclospora cayatanensis) 및 톡소플라스마(Toxoplasma)로 이루어진 군으로부터 선택되는 원생동물로부터 유래될 수 있다.
상기 치료 생체분자는 식물로부터 유래되는 단백질 또는 펩티드일 수 있다. 바람직하게는, 상기 단백질 또는 펩티드는 식물 항원이다. 예를 들면, 상기 식물 항원은 리시누스 코무니스(Ricinus communis)로부터 유래될 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 치료 생체분자는 면역원 또는 항원일 수 있다. 바람직하게는, 상기 면역원 또는 항원은 종양 면역원 또는 항원, 또는 암 면역원 또는 항원이다. 상기 종양 면역원 및 항원은 펩티드-함유 종양 항원, 예컨대 폴리펩티드 종양 항원 또는 당단백질 종양 항원일 수 있다.
상기 종양 항원은 (a) 암 세포와 연관된 전장(full length) 분자, (b) 결실, 부가 및/또는 치환된 부분을 갖는 분자를 포함하는 상동체(homolog) 및 그의 변형된 형태, 및 (c) 그의 단편일 수 있다.
적합한 종양 면역원은 CD8+ 림프구에 의해 인식되는 클래스(class) I-제한(restricted) 항원 또는 CD4+ 림프구에 의해 인식되는 클래스 II-제한 항원을 포함한다.
상기 종양 항원은 고환암, 흑색종, 폐암, 두경부암, NSCLC, 유방암, 위장암, 방광암, 결장직장암, 췌장암, 림프종, 백혈병, 신장암, 간암, 난소암, 위암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암과 연관된 항원일 수 있다.
상기 종양 항원은 다음으로부터 선택될 수 있다:
(a) 암-고환 항원, 예컨대 NY-ESO-I, SSX2, SCP-1뿐만 아니라 RAGE, BAGE, GAGE 및 MAGE 패밀리 폴리펩티드, 예를 들면, (예를 들면, 흑색종, 폐, 두경부, NSCLC, 유방, 위장, 및 방광 종양을 다루기 위해 사용될 수 있는) GAGE-I, GAGE-2, MAGE-I, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, 및 MAGE-12;
(b) 돌연변이된 항원, 예를 들면, (다양한 고형 종양, 예컨대, 결장직장암, 폐암, 두경부암과 연관되는) p53, (예컨대, 흑색종, 췌장암 및 결장직장암과 연관되는) p21/Ras, (예컨대, 흑색종과 연관되는) CDK4, (예컨대, 흑색종과 연관되는) MUM-1, (예컨대, 두경부암과 연관되는) 카스파아제(caspase)-8, (예컨대, 방광암과 연관되는) CIA 0205, HLA-A2-R1701, (예컨대, 흑색종과 연관되는) 베타 카테닌, (예컨대, T-세포 비-호지킨 림프종과 연관되는) TCR, (예컨대, 만성 골수성 백혈병과 연관되는) BCR-abl, 트리오스포스페이트 아이소머라아제(triosephosphate isomerase), KIA 0205, CDC-27, 및 LDLR-FUT;
(c) 과발현된 항원, 예를 들면, (예컨대, 결장직장암과 연관되는) 갈렉틴(Galectin) 4, (예컨대, 호지킨 질환과 연관되는) 갈렉틴 9, (예컨대, 만성 골수성 백혈병과 연관되는) 프로티나아제 3, (예컨대, 다양한 백혈병과 연관되는) WT 1, (예컨대, 신장암과 연관되는) 탄산 탈수효소(carbonic anhydrase), (예컨대, 폐암과 연관되는) 알돌라아제(aldolase) A, (예컨대, 흑색종과 연관되는) PRAME, (예컨대, 유방암, 결장암, 폐암 및 난소암과 연관되는) HER-2/neu, (예컨대, 간암과 연관되는) 알파-페토단백질, (예컨대, 결장직장암과 연관되는) KSA, (예컨대, 췌장암 및 위암과 연관되는) 가스트린(gastrin), 텔로머라아제 촉매화 단백질, (예컨대, 유방암 및 난소암과 연관되는) MUC-I, (예컨대, 신장 세포 암종과 연관되는) G-250, (예컨대, 유방암, 결장암과 연관되는) p53, 및 (예컨대, 유방암, 폐암, 및 결장직장암과 같은 위장관의 암과 연관되는) 암태아성 항원;
(d) 공유된 항원, 예를 들면, (예컨대, 흑색종과 연관되는) 흑색종-멜라닌세포 분화 항원, 예컨대 MART-1/멜란(Melan) A, gp100, MClR, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체, 티로시나아제, 티로시나아제 관련 단백질-1/TRPl 및 티로시나아제 관련 단백질-2/TRP2;
(e) 예컨대, 전립선 암과 연관되는 전립선-연관 항원, 예컨대 PAP, PSA, PSMA, PSH-Pl, PSM-Pl, PSM-P2; 및/또는
(f) (예를 들면, 골수종 및 B 세포 림프종과 연관되는) 면역글로불린 이디오타입(idiotype).
상기 치료 생체분자는 진핵생물 단백질 또는 펩티드일 수 있다. 한 구현예에서, 상기 진핵생물 단백질 또는 펩티드는 포유동물 단백질 또는 펩티드이다. 상기 포유동물 단백질 또는 펩티드는 효소; 효소 억제제; 호르몬; 면역 시스템 단백질; 수용체; 결합 단백질; 전사 인자; 번역 인자; 종양 성장 저해 단백질; 구조 단백질 및 혈액 단백질;로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 면역 시스템 단백질은 항체 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다. 따라서, 상기 치료 생체분자는 항체 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다. 상기 항원 결합 단편은 개별 중쇄 또는 경쇄, 또는 그의 단편, 예컨대 VL, VH 및 Fd; 1가(monovalent) 단편, 예컨대 Fv, Fab, 및 Fab'; 2가(bivalent) 단편, 예컨대 F(ab')2; 단일쇄 Fv(scFv); 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR); 또는 Fc 단편;을 포함할 수 있다.
상기 효소는 키모신; 위 리파아제; 조직 플라스미노겐 활성화제; 스트렙토키나아제; 콜레스테롤 생합성 또는 분해성 스테로이드생성 효소; 키나아제; 포스포디에스테라아제; 메틸라아제; 탈-메틸라아제; 탈수소효소; 셀룰라아제; 프로테아제; 리파아제; 포스포리파아제; 아로마타아제; 시토크롬; 아데닐레이트 또는 구아닐레이트 시클라아제 및 뉴라미다아제;로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 효소 억제제는 메탈로프로티나아제(TIMP)의 조직 억제제일 수 있다. 상기 호르몬 성장 호르몬일 수 있다.
상기 면역 시스템 단백질은 사이토카인; 케모카인; 림포카인; 에리트로포이에틴; 인테그린; 아드레신; 셀렉틴; 귀소(homing) 수용체; T 세포 수용체 및 면역글로불린;으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 사이토카인은 인터루킨, 예를 들면 IL-2, IL-4 및/또는 IL-6, 콜로니 자극 인자(CSF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 또는 종양 괴사 인자(TNF)일 수 있다.
상기 케모카인은 대식세포 염증성 단백질-2 및/또는 플라스미노겐 활성화제일 수 있다.
상기 림포카인은 인터페론일 수 있다.
상기 면역글로불린은 자연형, 변형된 또는 키메라 면역글로불린 또는 그의 단편일 수 있다. 바람직하게는, 상기 면역글로불린은 이중 활성을 갖는 키메라 면역글로불린, 예컨대 항체 효소 또는 항체-독소 키메라이다.
상기 호르몬은 인슐린, 갑상선 호르몬, 카테콜아민, 고나도트로핀, 자극 호르몬, 프로락틴, 옥시토신, 도파민, 소 소마토트로핀, 렙틴; 성장 호르몬(예컨대, 인간 성장 호르몬), 성장 인자(예컨대, 표피 성장 인자, 신경 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자 등);로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 수용체는 스테로이드 호르몬 수용체 또는 펩티드 수용체일 수 있다. 바람직하게는, 상기 수용체는 성장 인자 수용체이다.
상기 결합 단백질은 성장 인자 결합 단백질일 수 있다.
상기 종양 성장 저해 단백질은 혈관형성을 억제하는 단백질일 수 있다.
상기 구조 단백질은 콜라겐; 피브로인; 피브리노겐; 엘라스틴; 튜불린; 액틴; 및 미오신;으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 혈액 단백질은 트롬빈; 혈청 알부민; 인자 VII; 인자 VIII; 인슐린; 인자 IX; 인자 X; 조직 플라스미노겐 활성화제; 단백질 C; 본 빌레브란트 인자; 항-트롬빈 III; 글루코세레브로시다아제; 에리트로포이에틴 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF) 또는 변형된 인자 VIII; 및 항응고제;로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 바람직한 구현예에서, 상기 치료 생체분자는 림프 항상성을 조절할 수 있는 사이토카인, 바람직하게는 T 세포의 발생, 프라이밍, 확장, 분화 및/또는 생존에 수반되고, 바람직하게는 이를 유도 또는 향상시키는 사이토카인이다. 따라서, 바람직하게는 상기 사이토카인은 인터루킨이다. 가장 바람직하게는, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, 또는 IL-21이다.
상기 치료 생체분자는 줄기 세포 특징을 갖는 세포로 체세포의 재프로그래밍(reprogramming)을 향상시킬 수 있는 단백질일 수 있다. 줄기 세포 특징을 갖는 세포로 체세포의 재프로그래밍을 향상시킬 수 있는 단백질은 OCT4, SOX2, NANOG, LIN28, p53, ART-4, BAGE, ss-카테닌/m, Bcr-abL CAMEL, CAP-1, CASP-8, CDC27/m, CD 4/m, CEA, CLAUDIN-12, c-MYC, CT, Cyp-B, DAM, ELF2M, ETV6-AML1, G250, GAGE, GnT-V, Gap100, HAGE, HER-2/neu, HPV-E7, HPV-E6, HAST-2, hTERT(또는 hTRT), LAGE, LDLR/FUT, MAGE-A, MAGE-B, MAGE-C, MART-1/멜란-A, MC1R, 마이오신/m, MUC1, MUM-1, -2, -3, NA88-A, NF1, NY-ESO-1, NY-BR-1, pl90 마이너 BCR-abL, Plac-1, Pml/RARa, PRAME, 프로티나아제 3, PSA, PSM, RAGE, RU1 또는 RU2, SAGE, SART-1 또는 SART-3, SCGB3A2, SCP1, SCP2, SCP3, SSX, SURVIVIN, TEL/AML1, TPI/m, TRP-1, TRP-2, TRP-2/INT2, TPTE 및 WT로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 WT-1이다.
바람직하게는, MAGE-A는 MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A11, 또는 MAGE-A12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 줄기 세포 특징을 갖는 세포로 체세포의 재프로그래밍을 향상시킬 수 있는 단백질은 OCT4, SOX2, LF4; c-MYC; NANOG; LIN28;이다.
상기 치료 생체분자는 세포-치료법 적응증을 위해 생체외(ex vivo)에서 세포를 변형하기 위해 이용될 수 있는 생체분자일 수 있다. 따라서, 바람직하게는 상기 치료 생체분자는 면역글로불린, T-세포 수용체 및 NK 수용체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 치료 생체분자는 내인성(endogenous) 숙주 유전자의 발현을 조절할 수 있는 RNA 분자, 예를 들면 간섭 RNA, 예컨대 작은 RNA, siRNA 또는 microRNA일 수 있다.
상기 적어도 하나의 비-바이러스 선천적 조절 단백질(IMP)을 암호화하는 서열은 제1 측면의 RNA 구조체 내의 임의의 곳에 배치될 수 있으며, 예컨대 상기 치료 생체분자(즉, 도 1에서의 GOI)를 암호화하는 서열은 상기 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열의 5' 또는 3'에 배치될 수 있다.
예를 들면, 한 구현예에서, 상기 치료 생체분자를 암호화하는 서열은 바람직하게는 상기 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열의 5'에 배치된다. 예를 들면, 도 1에 나타낸 saRNA 구현예 2a, 3a, 4a, 및 mRNA 구현예 6a 및 7a 참조.
그러나, 다른 구현예에서, 상기 치료 생체분자를 암호화하는 서열은 바람직하게는 상기 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열의 3'에 배치된다. 예를 들면, 도 1에 나타낸 saRNA 구현예 2b, 3b, 4b, 및 mRNA 구현예 6b 및 7b 참조.
바람직하게는, 제1 측면에 따른 RNA 구조체는 게놈성 또는 서브게놈성일 수 있는 적어도 하나의 프로모터(promoter)를 포함한다. 그러나, 바람직하게는 상기 프로모터는 도 1(구현예 1-4b)에 나타낸 것과 같이 서브게놈성 프로모터이다. 따라서, 바람직하게는 본 발명의 saRNA 구조체는 프로모터를 포함한다. 숙련된 기술자는 상기 서브게놈성 프로모터가 적어도 하나의 치료 생체분자 및 적어도 하나의 선천적 억제제 단백질을 암호화하는 서열에 작동가능하게 연결되어서, 상기 치료 생체분자 및 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 전사할 수 있는 프로모터에 관한 것임을 이해할 것이다.
바람직하게는, 상기 서브게놈성 프로모터는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 204로 제공되는 26S이다:
GGGCCCCTATAACTCTCTACGGCTAACCTGAATGGACTACGACAT [서열번호 204]
따라서, 바람직하게는 (바람직하게는, 서브게놈성 프로모터일 수 있는) 상기 프로모터는 실질적으로 서열번호 204에 나타낸 것, 또는 그의 변이체 또는 단편이다.
한 구현예에서, 동일한 프로모터가 관심있는 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열 및 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열에 작동가능하게 연결된다.
상기 치료 생체분자(즉, GOI) 및 IMP가 모두 RNA의 단일 가닥에 의해 암호화되는 본 발명자들의 디자인은 유리하게는 훨씬 적은 용량의 RNA를 사용하는 것을 가능하게 하는데, 그 이유는 단백질이 상기 RNA에 의해 감지되는 동일한 세포에서 발현되고, 또한 복제될 수 있으며, 이에 따라 선천적 조절 성분이 발현 및 증폭되는 부가적인 측면을 갖기 때문이다.
따라서, 상기 RNA 구조체의 한 구현예에서, 상기 프로모터는 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열 및 적어도 하나의 선천적 억제제 단백질을 암호화하는 서열의 5'에 배치되어서, 상기 프로모터는 양쪽 서열 모두에 작동가능하게 연결되고, 이로 인해 양쪽 모두의 발현을 구동한다.
그러나, 다른 구현예에서, 제1 프로모터는 관심있는 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열에 작동가능하게 연결되고, 제2 프로모터는 적어도 하나의 선천적 억제제 단백질을 암호화하는 서열에 작동가능하게 연결된다.
상기 RNA 구조체는 적어도 2개, 3개, 4개 또는 5개 IMP를 암호화할 수 있다. 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열이 1개 이상인 구현예에서, 단일 프로모터는 선천적 조절 단백질을 암호화하는 모든 서열에 작동가능하게 연결될 수 있다. 대안적으로, 프로모터는 선천적 조절 단백질을 암호화하는 각각의 서열에 연결되어서, 각각의 선천적 조절 단백질이 별도의 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있다. 상기 구현예에서, 별도의 프로모터는 동일한 프로모터 서열 또는 상이한 프로모터 서열을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 상이한 프로모터는 선천적 조절 단백질을 암호화하는 각각의 서열에 작동가능하게 연결된다.
상기 RNA 구조체는 관심있는 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열 및 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열 사이에 배치된 링커(linker) 서열을 추가로 포함할 수 있다. 상기 링커 서열은 단일 프로모터로부터 IMP의 생산 및 치료 분자의 생산을 가능하게 한다. 한 구현예에서, 상기 링커 서열은 번역 후에 소화되거나 절단됨으로써 숙주 세포에서 적어도 하나의 치료 생체분자 및 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 분리하도록 구성되는 펩티드 링커를 암호화한다. 이와 같이, 상기 링커 서열은 바람직하게는 절단 부위를 형성할 수 있는 절단가능한 펩티드, 예를 들면 2A 펩티드이다. [Furler S, Paterna J-C, Weibel M and Bueler H Recombinant AAV vectors containing the foot and mouth disease virus 2A sequence confer efficient bicistronic gene expression in cultured cells and rat substantia nigra neurons Gene Ther. 2001, vol. 8, PP: 864-873].
바람직하게는, 상기 2A 펩티드 서열을 암호화하는 링커 서열은 2개의 코딩 서열을 함께 연결한다. 이것은 상기 RNA 구조체가 다양한 벡터에서의 발현시에 일어날 수 있는 크기 제한을 극복할 수 있게 하고, 제1 측면의 RNA 구조체에 의해 암호화되는 모든 펩티드의 발현 및 번역이 단일 프로모터의 제어 하에 단일 단백질로서 일어날 수 있게 한다. 따라서, 상기 IMP, 2A 펩티드, 및 치료 생체분자의 서열을 포함하는 단일 단백질의 번역 이후에, 말단 글리신-프롤린 연결부에서 바이러스 2A 펩티드 서열의 절단이 일어나고, 이로 인해 2개의 폴리펩티드가 자유롭게 된다.
상기 2A 스페이서(spacer) 서열은 [Wang Y et al. Scientific Reports 2015, 5]에 개시된 것과 같이 E2A, F2A, P2A 및 T2A로 나타내는 서열을 포함하는 임의의 공지된 변이체일 수 있으며, 즉 적합한 2A 펩티드는 돼지 테스코바이러스(teschovirus)-1 2A(P2A) - ATNFSLLKQAGDVEENPGP(서열번호 205), 토세아 아시그나(thosea asigna) 바이러스 2A(T2A) - QCTNYALLKLAGDVESNPGP(서열번호 206), 말 비염 A 바이러스 2A(E2A), 및 구제역 바이러스 2A(F2A) - VKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(서열번호 207)를 포함한다. 바람직하게는, 상기 2A 펩티드는 토세아 아시그나 바이러스 2A(T2A)이다.
다른 구현예에서, 상기 절단가능한 펩티드는 자가-절단 펩티드이다. 구현예에서, 상기 링커는 바이러스 2A 펩티드 스페이서를 포함하고, 푸린(furin) 절단 부위를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 자가-절단 펩티드는 푸린/2A 펩티드이다. 상류에 푸린 절단 부위를 삽입하면, 그렇지 않을 경우 상류 단백질에 부착되어 남아있게 되는 2A 잔기의 제거를 가능하게 한다.
상기 푸린 서열은 상기 2A 서열의 3' 또는 5'에 배치될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 상기 푸린 서열은 상기 2A 서열의 5'에 배치되고, 바람직하게는 GSG 스페이서가 상기 푸린 및 2A 서열 사이에 배치된다.
숙련된 기술자는 푸린이 특이적 인식 서열(정규적으로 R-X-R/K/X-R(서열번호 208))에서 전구체 단백질을 절단하고, 최종 R 후에 전구단백질을 절단하는 (주로 골지 및 트랜스-골지 네트워크 내의) 분비 경로에 위치하는 편재성(ubiquitous) 칼슘-의존형 전구단백질 컨버타아제(convertase)임을 인식할 것이다. 따라서, 한 구현예에서, 상기 푸린 서열은 R-X-R/K/X-R이다. 그러나, 바람직하게는 상기 푸린 서열은 최적화된 서열 RRRRRR(서열번호 209) GSG 서열이다. 5개의 R 변이체 구현예가 또한 예측된다. 바람직하게는, 상기 GSG 상기 푸린 서열의 3' 및 상기 2A 서열의 5'에 배치된다.
따라서, 바람직하게는 상기 스페이서 서열은 NCBI 참조 서열: 진뱅크: AAC97195.1에 의해 제공되고, 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 210으로 제공되는 푸린/T2A이다:
RRRRRRGSGEGRGSLLTCGDVEENPGP [서열번호 210]
그러므로, 바람직하게는 상기 스페이서 서열은 서열번호 210에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다. 도 1은 상기 GOI 및 IMP가 푸린-T2a 절단 부위를 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 의해 연결되는 구현예 2a, 2b 및 6a, 6b를 보여준다. 한 구현예에서, 도 1에서 2a 또는 6a로 나타낸 것과 같이, 상기 F-T2a 절단 부위는 5' GOI 및 3' IMP를 분리시킨다. 한 구현예에서, 도 1에서 2b 또는 6b로 나타낸 것과 같이, 상기 F-T2a 절단 부위는 3' GOI 및 5' IMP를 분리시킨다.
RNA 구조체 또는 레플리콘이 선천적 조절 단백질을 암호화하는 하나 이상의 서열을 포함하는 구현예에서, 상기 구조체는 선천적 조절 단백질을 암호화하는 각각의 서열 사이, 또는 일부 IMP 사이에만 배치되는 링커 서열을 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 상기 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열 및 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열은, 그 서열이 무엇이든 간에(즉, 도 1에서 구현예 3a, 3b, 7a 또는 7b에 나타낸 것과 같은 GOI 또는 IMP), 종결 코돈에 의해 분리되고, 이어서 하류 서열의 번역을 시작할 수 있는 내부 리보솜 도입 부위(IRES) 서열이 뒤따를 수 있으며, 그 서열은 어느 것이나 될 수 있다. 따라서, 바람직하게는 상기 IRES 서열은 상기 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열 및 상기 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열 사이에 배치된다. 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열이 다수 사용된다면, 링커 서열은 공지된 절단 서열 및/또는 IRES 서열의 조합을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 도 1에서 3a 또는 7a로 나타낸 것과 같이, 상기 IRES 분위는 5' GOI 및 3' IMP를 분리한다. 한 구현예에서, 도 1에서 3b 또는 7b로 나타낸 것과 같이, 상기 IRES 부위는 3' GOI 및 5' IMP를 분리한다.
구현예에서, 상기 IRES는 피코르나바이러스 IRES이다. 다른 전형적인 IRES 서열은 뇌심근염 바이러스(EMCV) 또는 혈관 내피 성장 인자 및 타입 1 콜라겐-유도성 단백질(VCIP)의 IRES 서열과 같은 것을 포함하며, 본 기술분야의 기술자에게 알려져 있다.
다른 구현예에서, 상기 IRES는 리노바이러스 IRES, A형 간염 바이러스 IRES, C형 간염 바이러스 IRES, 폴리오바이러스 IRES, 엔테로바이러스 IRES, 카디오바이러스(cardiovirus) IRES, 아프토바이러스(aphthovirus) IRES, 플라비바이러스 IRES, 페스티바이러스 IRES, 크리파바이러스(cripavirus) IRES, 로팔로시품 파디 바이러스(rhopalosiphum padi virus) IRES, 또는 임의의 적합한 IRES로부터 선택될 수 있다. 특히, 상기 IRES는 실험적으로 검증된 IRES 구조의 데이터베이스를 제공하는 "IRESite"(http://www.iresite.org/)에 의해 기술되거나, "New Messenger RNA Research Communications" (ISBN: 1-60021-488-6)에 개시된 것과 같은 임의의 IRES일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 IRES는 다음과 같은 서열번호 211에 나타낸 것과 같을 수 있는 구제역 바이러스(FMDV) IRES, 또는 그의 단편 또는 변이체이다:
AGCAGGTTTCCCCAACTGACACAAAACGTGCAACTTGAAACTCCGCCTGGTCTTTCCAGGTCTAGAGGGGTAACACTTTGTACTGCGTTTGGCTCCACGCTCGATCCACTGGCGAGTGTTAGTAACAGCACTGTTGCTTCGTAGCGGAGCATGACGGCCGTGGGAACTCCTCCTTGGTAACAAGGACCCACGGGGCCAAAAGCCACGCCCACACGGGCCCGTCATGTGTGCAACCCCAGCACGGCGACTTTACTGCGAAACCCACTTTAAAGTGACATTGAAACTGGTACCCACACACTGGTGACAGGCTAAGGATGCCCTTCAGGTACCCCGAGGTAACACGCGACACTCGGGATCTGAGAAGGGGACTGGGGCTTCTATAAAAGCGCTCGGTTTAAAAAGCTTCTATGCCTGAATAGGTGACCGGAGGTCGGCACCTTTCCTTTGCAATTACTGACCAC [서열번호 211]
다른 바람직한 구현예에서, 상기 IRES는 뇌심근염 바이러스(EMCV) IRES이다. 상기 EMCV IRES는 다음과 같은 서열번호 212에 나타낸 것, 또는 그의 단편 또는 변이체일 수 있다:
CGTTACTGGCCGAAGCCGCTTGGAATAAGGCCGGTGTGCGTTTGTCTATATGTTATTTTCCACCATATTGCCGTCTTTTGGCAATGTGAGGGCCCGGAAACCTGGCCCTGTCTTCTTGACGAGCATTCCTAGGGGTCTTTCCCCTCTCGCCAAAGGAATGCAAGGTCTGTTGAATGTCGTGAAGGAAGCAGTTCCTCTGGAAGCTTCTTGAAGACAAACAACGTCTGTAGCGACCCTTTGCAGGCAGCGGAACCCCCCACCTGGCGACAGGTGCCTCTGCGGCCAAAAGCCACGTGTATAAGATACACCTGCAAAGGCGGCACAACCCCAGTGCCACGTTGTGAGTTGGATAGTTGTGGAAAGAGTCAAATGGCTCCCCTCAAGCGTATTCAACAAGGGGCTGAAGGATGCCCAGAAGGTACCCCATTGTATGGGATCTGATCTGGGGCCTCGGTGCACATGCTTTTCATGTGTTTAGTCGAGGTTAAAAAACGTCTAGGCCCCCCGAACCACGGGGACGTGGTTTTCCTTTGAAAAACACGATGATAATA [서열번호 212]
따라서, 바람직하게는 상기 IRES는 실질적으로 서열번호 211 또는 212에 나타낸 것과 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
대안적으로, IRES 또는 2A 링커 대신에, 상기 링커 서열은 상기 치료 생체분자 및 IMP 모두를 단일 폴리펩티드 사슬로서 발현하게 하는 유연성 링커를 암호화하는 서열을 포함할 수 있지만, 상기 치료 생체분자 및 IMP는 독립적인 단백질로서 작용한다. 그러므로, 상기 단백질들은 이들이 개별적으로 발현된 것과 동일한 방식으로 그 효과를 발휘한다.
상기 유연성 링커 서열은 WO 2013/061076 A1(Oxford Biomedica)에 개시된 것과 같을 수 있다. 상기 유연성 링커 서열은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 213, 또는 그의 단편 또는 변이체로 나타낼 수 있다:
GGAGGTGGCGGGTCCGGGGGCGGGGGTAGCGGTGGCGGGGGCTCC [서열번호 213]
따라서, 바람직하게는 상기 유연성 링커 서열은 실질적으로 서열번호 213에 나타낸 것과 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
한 바람직한 구현예에서, 상기 유연성 링커 서열은 본 명세서에서 아래에 나타낸 것과 같은 서열번호 214로 나타낸 아미노산 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
GGGGSGGGGSGGGGS [서열번호 214]
따라서, 바람직하게는 상기 유연성 링커 서열은 실질적으로 서열번호 214에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 암호화한다.
또 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 치료 생체분자 및 적어도 하나의 선천적 억제제 단백질을 암호화하는 서열은 종결 코돈에 의해 분리되고, 이어서 하류 서열의 전사를 시작할 수 있는 제2 서브게놈성 프로모터 서열이 뒤따를 수 있다. 상기 구현예의 예는 도 1, 구현예 4a 및 4b에서 실증된다.
(바람직하게는 saRNA 구조체일 때) 상기 RNA 구조체는 적어도 하나의 치료 생체분자 및 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열의 5' 또는 3'에 배치된 적어도 하나의 비-구조 단백질(NSP)을 암호화할 수 있다. 바람직하게는, 상기 적어도 하나의 NSP를 암호화하는 서열은 치료 생체분자 및 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열의 5'에 배치된다. 따라서, 바람직하게는 상기 적어도 하나의 NSP를 암호화하는 서열은 상기 RNA 구조체의 5' 말단에 배치된다.
상기 RNA 구조체에 의해 암호화되는 적어도 하나의 비-구조 단백질은 RNA 폴리머라아제 NSP4일 수 있다. 상기 하나 이상의 비-구조 단백질은 바람직하게는 레플리카아제르 암호화한다. 바람직하게는, 상기 구조체는 NSP1, NSP2, NSP3 및 NSP4를 암호화한다. 숙련된 기술자는 nsP1은 바이러스 캡핑 효소 및 복제 복합체(RC)의 막 앵커(anchor)이지만, NSP2는 ns 폴리단백질 처리를 담당하는 RNA 헬리카아제 및 프로테아제임을 이해할 것이다. NSP3은 몇 가지 숙주 단백질과 상호작용하고, 단백질 폴리- 및 모노-ADP-리보실화를 조정할 수 있으며, NSP4는 코어 바이러스 RNA-의존형 RNA 폴리머라아제이다.
한 구현예에서, NSP1은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 215로 제공된다:
MEKVHVDIEEDSPFLRALQRSFPQFEVEAKQVTDNDHANARAFSHLASKLIETEVDPSDTILDIGSAPARRMYSKHKYHCICPMRCAEDPDRLYKYATKLKKNCKEITDKELDKKMKELAAVMSDPDLETETMCLHDDESCRYEGQVAVYQDVYAVDGPTSLYHQANKGVRVAYWIGFDTTPFMFKNLAGAYPSYSTNWADETVLTARNIGLCSSDVMERSRRGMSILRKKYLKPSNNVLFSVGSTIYHEKRDLLRSWHLPSVFHLRGKQNYTCRCETIVSCDGYVVKRIAISPGLYGKPSGYAATMHREGFLCCKVTDTLNGERVSFPVCTYVPATLCDQMTGILATDVSADDAQKLLVGLNQRIVVNGRTQRNTNTMKNYLLPVVAQAFARWAKEYKEDQEDERPLGLRDRQLVMGCCWAFRRHKITSIYKRPDTQTIIKVNSDFHSFVLPRIGSNTLEIGLRTRIRKMLEEHKEPSPLITAEDVQEAKCAADEAKEVREAEELRAALPPLAADVEEPTLEADVDLMLQEAGA [서열번호 215]
따라서, NSP1은 바람직하게는 실질적으로 서열번호 215에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 생물학적 활성 변이체 또는 단편을 포함한다.
한 구현예에서, NSP1은 다음과 같은 서열번호 216에 정의된 것과 같은 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
ATGGAGAAAGTTCACGTTGACATCGAGGAAGACAGCCCATTCCTCAGAGCTTTGCAGCGGAGCTTCCCGCAGTTTGAGGTAGAAGCCAAGCAGGTCACTGATAATGACCATGCTAATGCCAGAGCGTTTTCGCATCTGGCTTCAAAACTGATCGAAACGGAGGTGGACCCATCCGACACGATCCTTGACATTGGAAGTGCGCCCGCCCGCAGAATGTATTCTAAGCACAAGTATCATTGTATCTGTCCGATGAGATGTGCGGAAGATCCGGACAGATTGTATAAGTATGCAACTAAGCTGAAGAAAAACTGTAAGGAAATAACTGATAAGGAATTGGACAAGAAAATGAAGGAGCTGGCCGCCGTCATGAGCGACCCTGACCTGGAAACTGAGACTATGTGCCTCCACGACGACGAGTCGTGTCGCTACGAAGGGCAAGTCGCTGTTTACCAGGATGTATACGCGGTTGACGGACCGACAAGTCTCTATCACCAAGCCAATAAGGGAGTTAGAGTCGCCTACTGGATAGGCTTTGACACCACCCCTTTTATGTTTAAGAACTTGGCTGGAGCATATCCATCATACTCTACCAACTGGGCCGACGAAACCGTGTTAACGGCTCGTAACATAGGCCTATGCAGCTCTGACGTTATGGAGCGGTCACGTAGAGGGATGTCCATTCTTAGAAAGAAGTATTTGAAACCATCCAACAATGTTCTATTCTCTGTTGGCTCGACCATCTACCACGAGAAGAGGGACTTACTGAGGAGCTGGCACCTGCCGTCTGTATTTCACTTACGTGGCAAGCAAAATTACACATGTCGGTGTGAGACTATAGTTAGTTGCGACGGGTACGTCGTTAAAAGAATAGCTATCAGTCCAGGCCTGTATGGGAAGCCTTCAGGCTATGCTGCTACGATGCACCGCGAGGGATTCTTGTGCTGCAAAGTGACAGACACATTGAACGGGGAGAGGGTCTCTTTTCCCGTGTGCACGTATGTGCCAGCTACATTGTGTGACCAAATGACTGGCATACTGGCAACAGATGTCAGTGCGGACGACGCGCAAAAACTGCTGGTTGGGCTCAACCAGCGTATAGTCGTCAACGGTCGCACCCAGAGAAACACCAATACCATGAAAAATTACCTTTTGCCCGTAGTGGCCCAGGCATTTGCTAGGTGGGCAAAGGAATATAAGGAAGATCAAGAAGATGAAAGGCCACTAGGACTACGAGATAGACAGTTAGTCATGGGGTGTTGTTGGGCTTTTAGAAGGCACAAGATAACATCTATTTATAAGCGCCCGGATACCCAAACCATCATCAAAGTGAACAGCGATTTCCACTCATTCGTGCTGCCCAGGATAGGCAGTAACACATTGGAGATCGGGCTGAGAACAAGAATCAGGAAAATGTTAGAGGAGCACAAGGAGCCGTCACCTCTCATTACCGCCGAGGACGTACAAGAAGCTAAGTGCGCAGCCGATGAGGCTAAGGAGGTGCGTGAAGCCGAGGAGTTGCGCGCAGCTCTACCACCTTTGGCAGCTGATGTTGAGGAGCCCACTCTGGAAGCCGATGTCGACTTGATGTTACAAGAGGCTGGGGCC [서열번호 216]
따라서, NSP1은 바람직하게는 실질적으로 서열번호 216에 나타낸 것과 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 217로 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
AUGGAGAAAGUUCACGUUGACAUCGAGGAAGACAGCCCAUUCCUCAGAGCUUUGCAGCGGAGCUUCCCGCAGUUUGAGGUAGAAGCCAAGCAGGUCACUGAUAAUGACCAUGCUAAUGCCAGAGCGUUUUCGCAUCUGGCUUCAAAACUGAUCGAAACGGAGGUGGACCCAUCCGACACGAUCCUUGACAUUGGAAGUGCGCCCGCCCGCAGAAUGUAUUCUAAGCACAAGUAUCAUUGUAUCUGUCCGAUGAGAUGUGCGGAAGAUCCGGACAGAUUGUAUAAGUAUGCAACUAAGCUGAAGAAAAACUGUAAGGAAAUAACUGAUAAGGAAUUGGACAAGAAAAUGAAGGAGCUGGCCGCCGUCAUGAGCGACCCUGACCUGGAAACUGAGACUAUGUGCCUCCACGACGACGAGUCGUGUCGCUACGAAGGGCAAGUCGCUGUUUACCAGGAUGUAUACGCGGUUGACGGACCGACAAGUCUCUAUCACCAAGCCAAUAAGGGAGUUAGAGUCGCCUACUGGAUAGGCUUUGACACCACCCCUUUUAUGUUUAAGAACUUGGCUGGAGCAUAUCCAUCAUACUCUACCAACUGGGCCGACGAAACCGUGUUAACGGCUCGUAACAUAGGCCUAUGCAGCUCUGACGUUAUGGAGCGGUCACGUAGAGGGAUGUCCAUUCUUAGAAAGAAGUAUUUGAAACCAUCCAACAAUGUUCUAUUCUCUGUUGGCUCGACCAUCUACCACGAGAAGAGGGACUUACUGAGGAGCUGGCACCUGCCGUCUGUAUUUCACUUACGUGGCAAGCAAAAUUACACAUGUCGGUGUGAGACUAUAGUUAGUUGCGACGGGUACGUCGUUAAAAGAAUAGCUAUCAGUCCAGGCCUGUAUGGGAAGCCUUCAGGCUAUGCUGCUACGAUGCACCGCGAGGGAUUCUUGUGCUGCAAAGUGACAGACACAUUGAACGGGGAGAGGGUCUCUUUUCCCGUGUGCACGUAUGUGCCAGCUACAUUGUGUGACCAAAUGACUGGCAUACUGGCAACAGAUGUCAGUGCGGACGACGCGCAAAAACUGCUGGUUGGGCUCAACCAGCGUAUAGUCGUCAACGGUCGCACCCAGAGAAACACCAAUACCAUGAAAAAUUACCUUUUGCCCGUAGUGGCCCAGGCAUUUGCUAGGUGGGCAAAGGAAUAUAAGGAAGAUCAAGAAGAUGAAAGGCCACUAGGACUACGAGAUAGACAGUUAGUCAUGGGGUGUUGUUGGGCUUUUAGAAGGCACAAGAUAACAUCUAUUUAUAAGCGCCCGGAUACCCAAACCAUCAUCAAAGUGAACAGCGAUUUCCACUCAUUCGUGCUGCCCAGGAUAGGCAGUAACACAUUGGAGAUCGGGCUGAGAACAAGAAUCAGGAAAAUGUUAGAGGAGCACAAGGAGCCGUCACCUCUCAUUACCGCCGAGGACGUACAAGAAGCUAAGUGCGCAGCCGAUGAGGCUAAGGAGGUGCGUGAAGCCGAGGAGUUGCGCGCAGCUCUACCACCUUUGGCAGCUGAUGUUGAGGAGCCCACUCUGGAAGCCGAUGUCGACUUGAUGUUACAAGAGGCUGGGGCC [서열번호 217]
한 구현예에서, NSP2는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 218로 제공된다:
GSVETPRGLIKVTSYDGEDKIGSYAVLSPQAVLKSEKLSCIHPLAEQVIVITHSGRKGRYAVEPYHGKVVVPEGHAIPVQDFQALSESATIVYNEREFVNRYLHHIATHGGALNTDEEYYKTVKPSEHDGEYLYDIDRKQCVKKELVTGLGLTGELVDPPFHEFAYESLRTRPAAPYQVPTIGVYGVPGSGKSGIIKSAVTKKDLVVSAKKENCAEIIRDVKKMKGLDVNARTVDSVLLNGCKHPVETLYIDEAFACHAGTLRALIAIIRPKKAVLCGDPKQCGFFNMMCLKVHFNHEICTQVFHKSISRRCTKSVTSVVSTLFYDKKMRTTNPKETKIVIDTTGSTKPKQDDLILTCFRGWVKQLQIDYKGNEIMTAAASQGLTRKGVYAVRYKVNENPLYAPTSEHVNVLLTRTEDRIVWKTLAGDPWIKTLTAKYPGNFTATIEEWQAEHDAIMRHILERPDPTDVFQNKANVCWAKALVPVLKTAGIDMTTEQWNTVDYFETDKAHSAEIVLNQLCVRFFGLDLDSGLFSAPTVPLSIRNNHWDNSPSPNMYGLNKEVVRQLSRRYPQLPRAVATGRVYDMNTGTLRNYDPRINLVPVNRRLPHALVLHHNEHPQSDFSSFVSKLKGRTVLVVGEKLSVPGKMVDWLSDRPEATFRARLDLGIPGDVPKYDIIFVNVRTPYKYHHYQQCEDHAIKLSMLTKKACLHLNPGGTCVSIGYGYADRASESIIGAIARQFKFSRVCKPKSSLEETEVLFVFIGYDRKARTHNSYKLSSTLTNIYTGSRLHEAGC [서열번호 218]
따라서, nsP2는 바람직하게는 실질적으로 서열번호 218에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 생물학적 활성 변이체 또는 단편을 포함한다.
한 구현예에서, NSP2는 다음과 같은 서열번호 219에 정의된 것과 같은 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
GGCTCAGTGGAGACACCTCGTGGCTTGATAAAGGTTACCAGCTACGATGGCGAGGACAAGATCGGCTCTTACGCTGTGCTTTCTCCGCAGGCTGTACTCAAGAGTGAAAAATTATCTTGCATCCACCCTCTCGCTGAACAAGTCATAGTGATAACACACTCTGGCCGAAAAGGGCGTTATGCCGTGGAACCATACCATGGTAAAGTAGTGGTGCCAGAGGGACATGCAATACCCGTCCAGGACTTTCAAGCTCTGAGTGAAAGTGCCACCATTGTGTACAACGAACGTGAGTTCGTAAACAGGTACCTGCACCATATTGCCACACATGGAGGAGCGCTGAACACTGATGAAGAATATTACAAAACTGTCAAGCCCAGCGAGCACGACGGCGAATACCTGTACGACATCGACAGGAAACAGTGCGTCAAGAAAGAACTAGTCACTGGGCTAGGGCTCACAGGCGAGCTGGTGGATCCTCCCTTCCATGAATTCGCCTACGAGAGTCTGAGAACACGACCAGCCGCTCCTTACCAAGTACCAACCATAGGGGTGTATGGCGTGCCAGGATCAGGCAAGTCTGGCATCATTAAAAGCGCAGTCACCAAAAAAGATCTAGTGGTGAGCGCCAAGAAAGAAAACTGTGCAGAAATTATAAGGGACGTCAAGAAAATGAAAGGGCTGGACGTCAATGCCAGAACTGTGGACTCAGTGCTCTTGAATGGATGCAAACACCCCGTAGAGACCCTGTATATTGACGAAGCTTTTGCTTGTCATGCAGGTACTCTCAGAGCGCTCATAGCCATTATAAGACCTAAAAAGGCAGTGCTCTGCGGGGATCCCAAACAGTGCGGTTTTTTTAACATGATGTGCCTGAAAGTGCATTTTAACCACGAGATTTGCACACAAGTCTTCCACAAAAGCATCTCTCGCCGTTGCACTAAATCTGTGACTTCGGTCGTCTCAACCTTGTTTTACGACAAAAAAATGAGAACGACGAATCCGAAAGAGACTAAGATTGTGATTGACACTACCGGCAGTACCAAACCTAAGCAGGACGATCTCATTCTCACTTGTTTCAGAGGGTGGGTGAAGCAGTTGCAAATAGATTACAAAGGCAACGAAATAATGACGGCAGCTGCCTCTCAAGGGCTGACCCGTAAAGGTGTGTATGCCGTTCGGTACAAGGTGAATGAAAATCCTCTGTACGCACCCACCTCAGAACATGTGAACGTCCTACTGACCCGCACGGAGGACCGCATCGTGTGGAAAACACTAGCCGGCGACCCATGGATAAAAACACTGACTGCCAAGTACCCTGGGAATTTCACTGCCACGATAGAGGAGTGGCAAGCAGAGCATGATGCCATCATGAGGCACATCTTGGAGAGACCGGACCCTACCGACGTCTTCCAGAATAAGGCAAACGTGTGTTGGGCCAAGGCTTTAGTGCCGGTGCTGAAGACCGCTGGCATAGACATGACCACTGAACAATGGAACACTGTGGATTATTTTGAAACGGACAAAGCTCACTCAGCAGAGATAGTATTGAACCAACTATGCGTGAGGTTCTTTGGACTCGATCTGGACTCCGGTCTATTTTCTGCACCCACTGTTCCGTTATCCATTAGGAATAATCACTGGGATAACTCCCCGTCGCCTAACATGTACGGGCTGAATAAAGAAGTGGTCCGTCAGCTCTCTCGCAGGTACCCACAACTGCCTCGGGCAGTTGCCACTGGAAGAGTCTATGACATGAACACTGGTACACTGCGCAATTATGATCCGCGCATAAACCTAGTACCTGTAAACAGAAGACTGCCTCATGCTTTAGTCCTCCACCATAATGAACACCCACAGAGTGACTTTTCTTCATTCGTCAGCAAATTGAAGGGCAGAACTGTCCTGGTGGTCGGGGAAAAGTTGTCCGTCCCAGGCAAAATGGTTGACTGGTTGTCAGACCGGCCTGAGGCTACCTTCAGAGCTCGGCTGGATTTAGGCATCCCAGGTGATGTGCCCAAATATGACATAATATTTGTTAATGTGAGGACCCCATATAAATACCATCACTATCAGCAGTGTGAAGACCATGCCATTAAGCTTAGCATGTTGACCAAGAAAGCTTGTCTGCATCTGAATCCCGGCGGAACCTGTGTCAGCATAGGTTATGGTTACGCTGACAGGGCCAGCGAAAGCATCATTGGTGCTATAGCGCGGCAGTTCAAGTTTTCCCGGGTATGCAAACCGAAATCCTCACTTGAAGAGACGGAAGTTCTGTTTGTATTCATTGGGTACGATCGCAAGGCCCGTACGCACAATTCTTACAAGCTTTCATCAACCTTGACCAACATTTATACAGGTTCCAGACTCCACGAAGCCGGATGT [서열번호 219]
따라서, 바람직하게는 NSP2는 실질적으로 서열번호 219에 나타낸 것과 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 220을 포함할 수 있다:
GGCUCAGUGGAGACACCUCGUGGCUUGAUAAAGGUUACCAGCUACGAUGGCGAGGACAAGAUCGGCUCUUACGCUGUGCUUUCUCCGCAGGCUGUACUCAAGAGUGAAAAAUUAUCUUGCAUCCACCCUCUCGCUGAACAAGUCAUAGUGAUAACACACUCUGGCCGAAAAGGGCGUUAUGCCGUGGAACCAUACCAUGGUAAAGUAGUGGUGCCAGAGGGACAUGCAAUACCCGUCCAGGACUUUCAAGCUCUGAGUGAAAGUGCCACCAUUGUGUACAACGAACGUGAGUUCGUAAACAGGUACCUGCACCAUAUUGCCACACAUGGAGGAGCGCUGAACACUGAUGAAGAAUAUUACAAAACUGUCAAGCCCAGCGAGCACGACGGCGAAUACCUGUACGACAUCGACAGGAAACAGUGCGUCAAGAAAGAACUAGUCACUGGGCUAGGGCUCACAGGCGAGCUGGUGGAUCCUCCCUUCCAUGAAUUCGCCUACGAGAGUCUGAGAACACGACCAGCCGCUCCUUACCAAGUACCAACCAUAGGGGUGUAUGGCGUGCCAGGAUCAGGCAAGUCUGGCAUCAUUAAAAGCGCAGUCACCAAAAAAGAUCUAGUGGUGAGCGCCAAGAAAGAAAACUGUGCAGAAAUUAUAAGGGACGUCAAGAAAAUGAAAGGGCUGGACGUCAAUGCCAGAACUGUGGACUCAGUGCUCUUGAAUGGAUGCAAACACCCCGUAGAGACCCUGUAUAUUGACGAAGCUUUUGCUUGUCAUGCAGGUACUCUCAGAGCGCUCAUAGCCAUUAUAAGACCUAAAAAGGCAGUGCUCUGCGGGGAUCCCAAACAGUGCGGUUUUUUUAACAUGAUGUGCCUGAAAGUGCAUUUUAACCACGAGAUUUGCACACAAGUCUUCCACAAAAGCAUCUCUCGCCGUUGCACUAAAUCUGUGACUUCGGUCGUCUCAACCUUGUUUUACGACAAAAAAAUGAGAACGACGAAUCCGAAAGAGACUAAGAUUGUGAUUGACACUACCGGCAGUACCAAACCUAAGCAGGACGAUCUCAUUCUCACUUGUUUCAGAGGGUGGGUGAAGCAGUUGCAAAUAGAUUACAAAGGCAACGAAAUAAUGACGGCAGCUGCCUCUCAAGGGCUGACCCGUAAAGGUGUGUAUGCCGUUCGGUACAAGGUGAAUGAAAAUCCUCUGUACGCACCCACCUCAGAACAUGUGAACGUCCUACUGACCCGCACGGAGGACCGCAUCGUGUGGAAAACACUAGCCGGCGACCCAUGGAUAAAAACACUGACUGCCAAGUACCCUGGGAAUUUCACUGCCACGAUAGAGGAGUGGCAAGCAGAGCAUGAUGCCAUCAUGAGGCACAUCUUGGAGAGACCGGACCCUACCGACGUCUUCCAGAAUAAGGCAAACGUGUGUUGGGCCAAGGCUUUAGUGCCGGUGCUGAAGACCGCUGGCAUAGACAUGACCACUGAACAAUGGAACACUGUGGAUUAUUUUGAAACGGACAAAGCUCACUCAGCAGAGAUAGUAUUGAACCAACUAUGCGUGAGGUUCUUUGGACUCGAUCUGGACUCCGGUCUAUUUUCUGCACCCACUGUUCCGUUAUCCAUUAGGAAUAAUCACUGGGAUAACUCCCCGUCGCCUAACAUGUACGGGCUGAAUAAAGAAGUGGUCCGUCAGCUCUCUCGCAGGUACCCACAACUGCCUCGGGCAGUUGCCACUGGAAGAGUCUAUGACAUGAACACUGGUACACUGCGCAAUUAUGAUCCGCGCAUAAACCUAGUACCUGUAAACAGAAGACUGCCUCAUGCUUUAGUCCUCCACCAUAAUGAACACCCACAGAGUGACUUUUCUUCAUUCGUCAGCAAAUUGAAGGGCAGAACUGUCCUGGUGGUCGGGGAAAAGUUGUCCGUCCCAGGCAAAAUGGUUGACUGGUUGUCAGACCGGCCUGAGGCUACCUUCAGAGCUCGGCUGGAUUUAGGCAUCCCAGGUGAUGUGCCCAAAUAUGACAUAAUAUUUGUUAAUGUGAGGACCCCAUAUAAAUACCAUCACUAUCAGCAGUGUGAAGACCAUGCCAUUAAGCUUAGCAUGUUGACCAAGAAAGCUUGUCUGCAUCUGAAUCCCGGCGGAACCUGUGUCAGCAUAGGUUAUGGUUACGCUGACAGGGCCAGCGAAAGCAUCAUUGGUGCUAUAGCGCGGCAGUUCAAGUUUUCCCGGGUAUGCAAACCGAAAUCCUCACUUGAAGAGACGGAAGUUCUGUUUGUAUUCAUUGGGUACGAUCGCAAGGCCCGUACGCACAAUUCUUACAAGCUUUCAUCAACCUUGACCAACAUUUAUACAGGUUCCAGACUCCACGAAGCCGGAUGU [서열번호 220]
따라서, 그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 220으로 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
한 구현예에서, NSP3은 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 221로 제공된다:
APSYHVVRGDIATATEGVIINAANSKGQPGGGVCGALYKKFPESFDLQPIEVGKARLVKGAAKHIIHAVGPNFNKVSEVEGDKQLAEAYESIAKIVNDNNYKSVAIPLLSTGIFSGNKDRLTQSLNHLLTALDTTDADVAIYCRDKKWEMTLKEAVARREAVEEICISDDSSVTEPDAELVRVHPKSSLAGRKGYSTSDGKTFSYLEGTKFHQAAKDIAEINAMWPVATEANEQVCMYILGESMSSIRSKCPVEESEASTPPSTLPCLCIHAMTPERVQRLKASRPEQITVCSSFPLPKYRITGVQKIQCSQPILFSPKVPAYIHPRKYLVETPPVDETPEPSAENQSTEGTPEQPPLITEDETRTRTPEPIIIEEEEEDSISLLSDGPTHQVLQVEADIHGPPSVSSSSWSIPHASDFDVDSLSILDTLEGASVTSGATSAETNSYFAKSMEFLARPVPAPRTVFRNPPHPAPRTRTPSLAPSRACSRTSLVSTPPGVNRVITREELEALTPSRTPSRSVSRTSLVSNPPGVNRVITREEFEAFVAQQQRFDAGA [서열번호 221]
따라서, 바람직하게는 nsP3은 실질적으로 서열번호 221에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 생물학적 활성 변이체 또는 단편을 포함한다.
한 구현예에서, NSP3은 다음과 같은 서열번호 222에 정의된 것과 같은 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
GCACCCTCATATCATGTGGTGCGAGGGGATATTGCCACGGCCACCGAAGGAGTGATTATAAATGCTGCTAACAGCAAAGGACAACCTGGCGGAGGGGTGTGCGGAGCGCTGTATAAGAAATTCCCGGAAAGCTTCGATTTACAGCCGATCGAAGTAGGAAAAGCGCGACTGGTCAAAGGTGCAGCTAAACATATCATTCATGCCGTAGGACCAAACTTCAACAAAGTTTCGGAGGTTGAAGGTGACAAACAGTTGGCAGAGGCTTATGAGTCCATCGCTAAGATTGTCAACGATAACAATTACAAGTCAGTAGCGATTCCACTGTTGTCCACCGGCATCTTTTCCGGGAACAAAGATCGACTAACCCAATCATTGAACCATTTGCTGACAGCTTTAGACACCACTGATGCAGATGTAGCCATATACTGCAGGGACAAGAAATGGGAAATGACTCTCAAGGAAGCAGTGGCTAGGAGAGAAGCAGTGGAGGAGATATGCATATCCGACGACTCTTCAGTGACAGAACCTGATGCAGAGCTGGTGAGGGTGCATCCGAAGAGTTCTTTGGCTGGAAGGAAGGGCTACAGCACAAGCGATGGCAAAACTTTCTCATATTTGGAAGGGACCAAGTTTCACCAGGCGGCCAAGGATATAGCAGAAATTAATGCCATGTGGCCCGTTGCAACGGAGGCCAATGAGCAGGTATGCATGTATATCCTCGGAGAAAGCATGAGCAGTATTAGGTCGAAATGCCCCGTCGAAGAGTCGGAAGCCTCCACACCACCTAGCACGCTGCCTTGCTTGTGCATCCATGCCATGACTCCAGAAAGAGTACAGCGCCTAAAAGCCTCACGTCCAGAACAAATTACTGTGTGCTCATCCTTTCCATTGCCGAAGTATAGAATCACTGGTGTGCAGAAGATCCAATGCTCCCAGCCTATATTGTTCTCACCGAAAGTGCCTGCGTATATTCATCCAAGGAAGTATCTCGTGGAAACACCACCGGTAGACGAGACTCCGGAGCCATCGGCAGAGAACCAATCCACAGAGGGGACACCTGAACAACCACCACTTATAACCGAGGATGAGACCAGGACTAGAACGCCTGAGCCGATCATCATCGAAGAGGAAGAAGAGGATAGCATAAGTTTGCTGTCAGATGGCCCGACCCACCAGGTGCTGCAAGTCGAGGCAGACATTCACGGGCCGCCCTCTGTATCTAGCTCATCCTGGTCCATTCCTCATGCATCCGACTTTGATGTGGACAGTTTATCCATACTTGACACCCTGGAGGGAGCTAGCGTGACCAGCGGGGCAACGTCAGCCGAGACTAACTCTTACTTCGCAAAGAGTATGGAGTTTCTGGCGCGACCGGTGCCTGCGCCTCGAACAGTATTCAGGAACCCTCCACATCCCGCTCCGCGCACAAGAACACCGTCACTTGCACCCAGCAGGGCCTGCTCGAGAACCAGCCTAGTTTCCACCCCGCCAGGCGTGAATAGGGTGATCACTAGAGAGGAGCTCGAGGCGCTTACCCCGTCACGCACTCCTAGCAGGTCGGTCTCGAGAACCAGCCTGGTCTCCAACCCGCCAGGCGTAAATAGGGTGATTACAAGAGAGGAGTTTGAGGCGTTCGTAGCACAACAACAATGACGGTTTGATGCGGGTGCA [서열번호 222]
따라서, 바람직하게는 NSP3은 실질적으로 서열번호 222에 나타낸 것과 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 223을 포함할 수 있다:
GCACCCUCAUAUCAUGUGGUGCGAGGGGAUAUUGCCACGGCCACCGAAGGAGUGAUUAUAAAUGCUGCUAACAGCAAAGGACAACCUGGCGGAGGGGUGUGCGGAGCGCUGUAUAAGAAAUUCCCGGAAAGCUUCGAUUUACAGCCGAUCGAAGUAGGAAAAGCGCGACUGGUCAAAGGUGCAGCUAAACAUAUCAUUCAUGCCGUAGGACCAAACUUCAACAAAGUUUCGGAGGUUGAAGGUGACAAACAGUUGGCAGAGGCUUAUGAGUCCAUCGCUAAGAUUGUCAACGAUAACAAUUACAAGUCAGUAGCGAUUCCACUGUUGUCCACCGGCAUCUUUUCCGGGAACAAAGAUCGACUAACCCAAUCAUUGAACCAUUUGCUGACAGCUUUAGACACCACUGAUGCAGAUGUAGCCAUAUACUGCAGGGACAAGAAAUGGGAAAUGACUCUCAAGGAAGCAGUGGCUAGGAGAGAAGCAGUGGAGGAGAUAUGCAUAUCCGACGACUCUUCAGUGACAGAACCUGAUGCAGAGCUGGUGAGGGUGCAUCCGAAGAGUUCUUUGGCUGGAAGGAAGGGCUACAGCACAAGCGAUGGCAAAACUUUCUCAUAUUUGGAAGGGACCAAGUUUCACCAGGCGGCCAAGGAUAUAGCAGAAAUUAAUGCCAUGUGGCCCGUUGCAACGGAGGCCAAUGAGCAGGUAUGCAUGUAUAUCCUCGGAGAAAGCAUGAGCAGUAUUAGGUCGAAAUGCCCCGUCGAAGAGUCGGAAGCCUCCACACCACCUAGCACGCUGCCUUGCUUGUGCAUCCAUGCCAUGACUCCAGAAAGAGUACAGCGCCUAAAAGCCUCACGUCCAGAACAAAUUACUGUGUGCUCAUCCUUUCCAUUGCCGAAGUAUAGAAUCACUGGUGUGCAGAAGAUCCAAUGCUCCCAGCCUAUAUUGUUCUCACCGAAAGUGCCUGCGUAUAUUCAUCCAAGGAAGUAUCUCGUGGAAACACCACCGGUAGACGAGACUCCGGAGCCAUCGGCAGAGAACCAAUCCACAGAGGGGACACCUGAACAACCACCACUUAUAACCGAGGAUGAGACCAGGACUAGAACGCCUGAGCCGAUCAUCAUCGAAGAGGAAGAAGAGGAUAGCAUAAGUUUGCUGUCAGAUGGCCCGACCCACCAGGUGCUGCAAGUCGAGGCAGACAUUCACGGGCCGCCCUCUGUAUCUAGCUCAUCCUGGUCCAUUCCUCAUGCAUCCGACUUUGAUGUGGACAGUUUAUCCAUACUUGACACCCUGGAGGGAGCUAGCGUGACCAGCGGGGCAACGUCAGCCGAGACUAACUCUUACUUCGCAAAGAGUAUGGAGUUUCUGGCGCGACCGGUGCCUGCGCCUCGAACAGUAUUCAGGAACCCUCCACAUCCCGCUCCGCGCACAAGAACACCGUCACUUGCACCCAGCAGGGCCUGCUCGAGAACCAGCCUAGUUUCCACCCCGCCAGGCGUGAAUAGGGUGAUCACUAGAGAGGAGCUCGAGGCGCUUACCCCGUCACGCACUCCUAGCAGGUCGGUCUCGAGAACCAGCCUGGUCUCCAACCCGCCAGGCGUAAAUAGGGUGAUUACAAGAGAGGAGUUUGAGGCGUUCGUAGCACAACAACAAUGACGGUUUGAUGCGGGUGCA [서열번호 223]
따라서, 그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 223으로 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
한 구현예에서, NSP4는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 224로 제공된다:
YIFSSDTGQGHLQQKSVRQTVLSEVVLERTELEISYAPRLDQEKEELLRKKLQLNPTPANRSRYQSRKVENMKAITARRILQGLGHYLKAEGKVECYRTLHPVPLYSSSVNRAFSSPKVAVEACNAMLKENFPTVASYCIIPEYDAYLDMVDGASCCLDTASFCPAKLRSFPKKHSYLEPTIRSAVPSAIQNTLQNVLAAATKRNCNVTQMRELPVLDSAAFNVECFKKYACNNEYWETFKENPIRLTEENVVNYITKLKGPKAAALFAKTHNLNMLQDIPMDRFVMDLKRDVKVTPGTKHTEERPKVQVIQAADPLATAYLCGIHRELVRRLNAVLLPNIHTLFDMSAEDFDAIIAEHFQPGDCVLETDIASFDKSEDDAMALTALMILEDLGVDAELLTLIEAAFGEISSIHLPTKTKFKFGAMMKSGMFLTLFVNTVINIVIASRVLRERLTGSPCAAFIGDDNIVKGVKSDKLMADRCATWLNMEVKIIDAVVGEKAPYFCGGFILCDSVTGTACRVADPLKRLFKLGKPLAADDEHDDDRRRALHEESTRWNRVGILSELCKAVESRYETVGTSIIVMAMTTLASSVKSFSYLRGAPITLYG [서열번호 224]
따라서, 바람직하게는 NSP4는 실질적으로 서열번호 224에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열, 또는 그의 생물학적 활성 변이체 또는 단편을 포함한다.
한 구현예에서, NSP4는 다음과 같은 서열번호 225에 정의된 것과 같은 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다:
TACATCTTTTCCTCCGACACCGGTCAAGGGCATTTACAACAAAAATCAGTAAGGCAAACGGTGCTATCCGAAGTGGTGTTGGAGAGGACCGAATTGGAGATTTCGTATGCCCCGCGCCTCGACCAAGAAAAAGAAGAATTACTACGCAAGAAATTACAGTTAAATCCCACACCTGCTAACAGAAGCAGATACCAGTCCAGGAAGGTGGAGAACATGAAAGCCATAACAGCTAGACGTATTCTGCAAGGCCTAGGGCATTATTTGAAGGCAGAAGGAAAAGTGGAGTGCTACCGAACCCTGCATCCTGTTCCTTTGTATTCATCTAGTGTGAACCGTGCCTTTTCAAGCCCCAAGGTCGCAGTGGAAGCCTGTAACGCCATGTTGAAAGAGAACTTTCCGACTGTGGCTTCTTACTGTATTATTCCAGAGTACGATGCCTATTTGGACATGGTTGACGGAGCTTCATGCTGCTTAGACACTGCCAGTTTTTGCCCTGCAAAGCTGCGCAGCTTTCCAAAGAAACACTCCTATTTGGAACCCACAATACGATCGGCAGTGCCTTCAGCGATCCAGAACACGCTCCAGAACGTCCTGGCAGCTGCCACAAAAAGAAATTGCAATGTCACGCAAATGAGAGAATTGCCCGTATTGGATTCGGCGGCCTTTAATGTGGAATGCTTCAAGAAATATGCGTGTAATAATGAATATTGGGAAACGTTTAAAGAAAACCCCATCAGGCTTACTGAAGAAAACGTGGTAAATTACATTACCAAATTAAAAGGACCAAAAGCTGCTGCTCTTTTTGCGAAGACACATAATTTGAATATGTTGCAGGACATACCAATGGACAGGTTTGTAATGGACTTAAAGAGAGACGTGAAAGTGACTCCAGGAACAAAACATACTGAAGAACGGCCCAAGGTACAGGTGATCCAGGCTGCCGATCCGCTAGCAACAGCGTATCTGTGCGGAATCCACCGAGAGCTGGTTAGGAGATTAAATGCGGTCCTGCTTCCGAACATTCATACACTGTTTGATATGTCGGCTGAAGACTTTGACGCTATTATAGCCGAGCACTTCCAGCCTGGGGATTGTGTTCTGGAAACTGACATCGCGTCGTTTGATAAAAGTGAGGACGACGCCATGGCTCTGACCGCGTTAATGATTCTGGAAGACTTAGGTGTGGACGCAGAGCTGTTGACGCTGATTGAGGCGGCTTTCGGCGAAATTTCATCAATACATTTGCCCACTAAAACTAAATTTAAATTCGGAGCCATGATGAAATCTGGAATGTTCCTCACACTGTTTGTGAACACAGTCATTAACATTGTAATCGCAAGCAGAGTGTTGAGAGAACGGCTAACCGGATCACCATGTGCAGCATTCATTGGAGATGACAATATCGTGAAAGGAGTCAAATCGGACAAATTAATGGCAGACAGGTGCGCCACCTGGTTGAATATGGAAGTCAAGATTATAGATGCTGTGGTGGGCGAGAAAGCGCCTTATTTCTGTGGAGGGTTTATTTTGTGTGACTCCGTGACCGGCACAGCGTGCCGTGTGGCAGACCCCCTAAAAAGGCTGTTTAAGCTTGGCAAACCTCTGGCAGCAGACGATGAACATGATGATGACAGGAGAAGGGCATTGCATGAAGAGTCAACACGCTGGAACCGAGTGGGTATTCTTTCAGAGCTGTGCAAGGCAGTAGAATCAAGGTATGAAACCGTAGGAACTTCCATCATAGTTATGGCCATGACTACTCTAGCTAGCAGTGTTAAATCATTCAGCTACCTGAGAGGGGCCCCTATAACTCTCTACGGC [서열번호 225]
따라서, 바람직하게는 NSP4는 실질적으로 서열번호 225에 나타낸 것과 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된다.
따라서, 상기 RNA 구조체는 다음과 같은 서열번호 226을 포함할 수 있다:
UACAUCUUUUCCUCCGACACCGGUCAAGGGCAUUUACAACAAAAAUCAGUAAGGCAAACGGUGCUAUCCGAAGUGGUGUUGGAGAGGACCGAAUUGGAGAUUUCGUAUGCCCCGCGCCUCGACCAAGAAAAAGAAGAAUUACUACGCAAGAAAUUACAGUUAAAUCCCACACCUGCUAACAGAAGCAGAUACCAGUCCAGGAAGGUGGAGAACAUGAAAGCCAUAACAGCUAGACGUAUUCUGCAAGGCCUAGGGCAUUAUUUGAAGGCAGAAGGAAAAGUGGAGUGCUACCGAACCCUGCAUCCUGUUCCUUUGUAUUCAUCUAGUGUGAACCGUGCCUUUUCAAGCCCCAAGGUCGCAGUGGAAGCCUGUAACGCCAUGUUGAAAGAGAACUUUCCGACUGUGGCUUCUUACUGUAUUAUUCCAGAGUACGAUGCCUAUUUGGACAUGGUUGACGGAGCUUCAUGCUGCUUAGACACUGCCAGUUUUUGCCCUGCAAAGCUGCGCAGCUUUCCAAAGAAACACUCCUAUUUGGAACCCACAAUACGAUCGGCAGUGCCUUCAGCGAUCCAGAACACGCUCCAGAACGUCCUGGCAGCUGCCACAAAAAGAAAUUGCAAUGUCACGCAAAUGAGAGAAUUGCCCGUAUUGGAUUCGGCGGCCUUUAAUGUGGAAUGCUUCAAGAAAUAUGCGUGUAAUAAUGAAUAUUGGGAAACGUUUAAAGAAAACCCCAUCAGGCUUACUGAAGAAAACGUGGUAAAUUACAUUACCAAAUUAAAAGGACCAAAAGCUGCUGCUCUUUUUGCGAAGACACAUAAUUUGAAUAUGUUGCAGGACAUACCAAUGGACAGGUUUGUAAUGGACUUAAAGAGAGACGUGAAAGUGACUCCAGGAACAAAACAUACUGAAGAACGGCCCAAGGUACAGGUGAUCCAGGCUGCCGAUCCGCUAGCAACAGCGUAUCUGUGCGGAAUCCACCGAGAGCUGGUUAGGAGAUUAAAUGCGGUCCUGCUUCCGAACAUUCAUACACUGUUUGAUAUGUCGGCUGAAGACUUUGACGCUAUUAUAGCCGAGCACUUCCAGCCUGGGGAUUGUGUUCUGGAAACUGACAUCGCGUCGUUUGAUAAAAGUGAGGACGACGCCAUGGCUCUGACCGCGUUAAUGAUUCUGGAAGACUUAGGUGUGGACGCAGAGCUGUUGACGCUGAUUGAGGCGGCUUUCGGCGAAAUUUCAUCAAUACAUUUGCCCACUAAAACUAAAUUUAAAUUCGGAGCCAUGAUGAAAUCUGGAAUGUUCCUCACACUGUUUGUGAACACAGUCAUUAACAUUGUAAUCGCAAGCAGAGUGUUGAGAGAACGGCUAACCGGAUCACCAUGUGCAGCAUUCAUUGGAGAUGACAAUAUCGUGAAAGGAGUCAAAUCGGACAAAUUAAUGGCAGACAGGUGCGCCACCUGGUUGAAUAUGGAAGUCAAGAUUAUAGAUGCUGUGGUGGGCGAGAAAGCGCCUUAUUUCUGUGGAGGGUUUAUUUUGUGUGACUCCGUGACCGGCACAGCGUGCCGUGUGGCAGACCCCCUAAAAAGGCUGUUUAAGCUUGGCAAACCUCUGGCAGCAGACGAUGAACAUGAUGAUGACAGGAGAAGGGCAUUGCAUGAAGAGUCAACACGCUGGAACCGAGUGGGUAUUCUUUCAGAGCUGUGCAAGGCAGUAGAAUCAAGGUAUGAAACCGUAGGAACUUCCAUCAUAGUUAUGGCCAUGACUACUCUAGCUAGCAGUGUUAAAUCAUUCAGCUACCUGAGAGGGGCCCCUAUAACUCUCUACGGC [서열번호 226]
따라서, 그러므로, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 226으로 나타낸 것과 같은 RNA 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
바람직하게는, 숙주 세포에 존재하는 단백질과 함께, 본 발명의 RNA 구조체에 의해 암호화되는 비-구조 단백질은 적어도 하나의 치료 생체분자 및 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열의 게놈 복제 및 전사를 위해 필요한 효소 복합체(즉, 레플리카아제)를 형성한다. 예를 들면, 상기 하나 이상의 비-구조 단백질은 상기 구조체가 관심있는 적어도 하나의 펩티드 또는 단백질(즉, 치료 생체분자) 및 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 증폭하게 할 수 있는 폴리머라아제를 암호화할 수 있다.
상기 숙주 세포는 진핵생물 또는 원핵생물 숙주 세포일 수 있다. 바람직하게는, 상기 숙주 세포는 진핵생물 숙주 세포이다. 보다 바람직하게는, 상기 숙주 세포는 포유동물 숙주 세포이다.
상기 RNA 구조체는 적어도 하나의 비-구조 단백질의 5'에 배치된 프로모터를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 프로모터는 적어도 하나의 비-구조 단백질을 암호화하는 서열에 작동가능하게 연결되고, 숙주 세포에서 적어도 하나의 비-구조 단백질을 발현할 수 있다.
바람직하게는, 상기 RNA 구조체는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 227로 나타낼 수 있는 5' UTR 보존된 서열 요소를 포함한다:
AUGGGCGGCGCAUGAGAGAAGCCCAGACCAAUUACCUACCCAAA [서열번호 227]
따라서, 바람직하게는 상기 UTR은 적어도 하나의 비-구조 단백질의 5'에 배치되고, 실질적으로 서열번호 227에 나타낸 것과 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
바람직하게는, 상기 RNA 구조체는 본 명세서에서 다음과 같은 서열번호 228로 나타낼 수 있는 3' UTR 보존된 서열 요소를 포함한다:
AAUUGGCAAGCUGCUUACAUAGAACUCGCGGCGAUUGGCAUGCCGCCUUAAAAUUUUUAUUUUAUUUUUCUUUUCUUUUCCGAAUCGGAUUUUGUUUUUAAUAUUUCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA [서열번호 228]
따라서, 바람직하게는 상기 3' UTR은 상기 적어도 하나의 비-구조 단백질의 3'에 배치되고, 실질적으로 서열번호 228에 나타낸 것과 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
바람직하게는, 상기 RNA 구조체는 폴리A 꼬리(polyA tail)를 포함한다. 바람직하게는, 상기 폴리A 꼬리는 상기 구조체의 3' 말단에 배치된다. 상기 폴리A 꼬리는 적어도 35개 nt, 또는 적어도 40개 nt, 또는 적어도 45개 nt, 또는 적어도 50개 nt를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 nt는 아데닌이다. 다른 구현예에서, 상기 폴리A 꼬리는 적어도 55개 nt 또는 적어도 60개 nt를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 nt는 아데닌이다. 또 다른 구현예에서, 상기 폴리A 꼬리는 적어도 60개 아데닌과, 이어서 하나 이상의 비-아데닌 뉴클레오티드(즉, G, C 또는 T, 바람직하게는 구아닌), 이후 다른 적어도 35개 nt, 또는 적어도 40개 nt, 또는 적어도 45개 nt, 또는 적어도 50개 nt, 또는 적어도 55개 nt, 또는 적어도 60개 nt를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 nt는 아데닌이다.
상기 RNA 구조체는 5' 캡을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "5'-캡"은 RNA 캡 구조를 닮은 5'-캡 유사체를 포함하며, 바람직하게는 생체내 및/또는 세포에서 여기에 부착될 경우 RNA를 안정화하거나, 및/또는 RNA의 번역을 향상시키는 능력을 갖도록 변형된다.
5'-캡을 갖는 RNA는 상기 5'-캡의 존재시에 DNA 주형의 시험관내 전사에 의해 달성될 수 있으며, 여기서 상기 5'-캡은 생성된 RNA 가닥 내로 공동-전사적으로 통합되거나, 상기 RNA는, 예를 들면, 시험관내 전사에 의해 생성될 수 있고, 상기 5' -캡은 캡핑 효소, 예를 들면, 백시니아 바이러스의 캡핑 효소를 이용하여 사후-전사적으로 RNA에 부착될 수 있다. 캡핑된 RNA에서, (캡핑된) RNA 분자의 제1 염기의 3' 위치는 포스포디에스테르 결합을 통해 RNA 분자의 후속 염기("제2 염기")의 5' 위치에 연결된다.
한 구현예에서, 상기 RNA 구조체는, 바람직하게는 5'에서 3'으로, 프로모터, 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열, 링커 서열, 및 비-바이러스 선천적 조절 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 서열을 포함한다. 한 구현예에서, 상기 RNA 구조체는, 바람직하게는 5'에서 3'으로, 프로모터, 적어도 하나의 비-바이러스 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열, 링커 서열, 및 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열을 포함한다. 양쪽 구현예에서, 상기 링커는 F-T2a 또는 IRES일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 RNA 구조체는, 바람직하게는 5'에서 3'으로, 프로모터, 적어도 하나의 비-구조 단백질을 암호화하는 서열, 서브게놈성 프로모터, 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열, 링커 서열, 및 적어도 하나의 비-바이러스 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 RNA 구조체는, 바람직하게는 5'에서 3'으로, 프로모터, 적어도 하나의 비-구조 단백질을 암호화하는 서열, 서브게놈성 프로모터, 적어도 하나의 비-바이러스 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열, 링커 서열, 및 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열을 포함한다. 양쪽 구현예에서, 상기 링커는 F-T2a 또는 IRES일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 상기 RNA 구조체는, 바람직하게는 5'에서 3'으로, 프로모터, 적어도 하나의 비-구조 단백질을 암호화하는 서열, 서브게놈성 프로모터, 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열, 링커 서열, 및 적어도 하나의 비-바이러스 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열, 및 폴리A 꼬리를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 RNA 구조체는, 바람직하게는 5'에서 3'으로, 프로모터, 적어도 하나의 비-구조 단백질을 암호화하는 서열, 서브게놈성 프로모터, 적어도 하나의 비-바이러스 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열, 링커 서열, 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열, 및 폴리A 꼬리를 포함한다. 양쪽 구현예에서, 상기 링커는 F-T2a 또는 IRES일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 RNA 구조체는, 바람직하게는 5'에서 3'으로, 프로모터, 적어도 하나의 비-구조 단백질을 암호화하는 서열, 제1 서브게놈성 프로모터, 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열, 제2 서브게놈성 프로모터, 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열, 및 폴리A 꼬리를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 RNA 구조체는, 바람직하게는 5'에서 3'으로, 프로모터, 적어도 하나의 비-구조 단백질을 암호화하는 서열, 제1 서브게놈성 프로모터, 적어도 하나의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 서열, 제2 서브게놈성 프로모터, 적어도 하나의 치료 생체분자를 암호화하는 서열, 및 폴리A 꼬리를 포함한다.
가장 바람직하게는, 상기 RNA 구조체는, 5'에서 3'으로, 5' 캡, 프로모터, NSP1, NSP2, NSP3v, NSP4, 서브게놈성 프로모터 26S, 치료 생체분자를 암호화하는 서열, 링커 서열, 비-바이러스 IMP를 암호화하는 서열, 및 폴리A 꼬리를 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 RNA 구조체는, 5'에서 3'으로, 5' 캡, 프로모터, NSP1, NSP2, NSP3v, NSP4, 서브게놈성 프로모터 26S, 비-바이러스 IMP를 암호화하는 서열, 링커 서열, 치료 생체분자를 암호화하는 서열; 및 폴리A 꼬리를 포함한다.
따라서, 한 구현예에서, 상기 RNA 구조체는 T7 프로모터, 5'UTR, NSP1-4, 서브게놈성 프로모터, GOI(관심있는 유전자는 치료 생체분자임), 푸린 T2A, IRF1인 IMP(ATG 및 종결 코돈으로 코돈 최적화됨 - 서열번호 5), 3'UTR, 및 폴리A 꼬리를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 RNA 구조체는 단일 RNA 구조체 내에 서열번호 229, GOI, 및 서열번호 264를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 서열번호 229 및 서열번호 264는 다음과 같다:
UAAUACGACUCACUAUAGAUGGGCGGCGCAUGAGAGAAGCCCAGACCAAUUACCUACCCAAAAUGGAGAAAGUUCACGUUGACAUCGAGGAAGACAGCCCAUUCCUCAGAGCUUUGCAGCGGAGCUUCCCGCAGUUUGAGGUAGAAGCCAAGCAGGUCACUGAUAAUGACCAUGCUAAUGCCAGAGCGUUUUCGCAUCUGGCUUCAAAACUGAUCGAAACGGAGGUGGACCCAUCCGACACGAUCCUUGACAUUGGAAGUGCGCCCGCCCGCAGAAUGUAUUCUAAGCACAAGUAUCAUUGUAUCUGUCCGAUGAGAUGUGCGGAAGAUCCGGACAGAUUGUAUAAGUAUGCAACUAAGCUGAAGAAAAACUGUAAGGAAAUAACUGAUAAGGAAUUGGACAAGAAAAUGAAGGAGCUGGCCGCCGUCAUGAGCGACCCUGACCUGGAAACUGAGACUAUGUGCCUCCACGACGACGAGUCGUGUCGCUACGAAGGGCAAGUCGCUGUUUACCAGGAUGUAUACGCGGUUGACGGACCGACAAGUCUCUAUCACCAAGCCAAUAAGGGAGUUAGAGUCGCCUACUGGAUAGGCUUUGACACCACCCCUUUUAUGUUUAAGAACUUGGCUGGAGCAUAUCCAUCAUACUCUACCAACUGGGCCGACGAAACCGUGUUAACGGCUCGUAACAUAGGCCUAUGCAGCUCUGACGUUAUGGAGCGGUCACGUAGAGGGAUGUCCAUUCUUAGAAAGAAGUAUUUGAAACCAUCCAACAAUGUUCUAUUCUCUGUUGGCUCGACCAUCUACCACGAGAAGAGGGACUUACUGAGGAGCUGGCACCUGCCGUCUGUAUUUCACUUACGUGGCAAGCAAAAUUACACAUGUCGGUGUGAGACUAUAGUUAGUUGCGACGGGUACGUCGUUAAAAGAAUAGCUAUCAGUCCAGGCCUGUAUGGGAAGCCUUCAGGCUAUGCUGCUACGAUGCACCGCGAGGGAUUCUUGUGCUGCAAAGUGACAGACACAUUGAACGGGGAGAGGGUCUCUUUUCCCGUGUGCACGUAUGUGCCAGCUACAUUGUGUGACCAAAUGACUGGCAUACUGGCAACAGAUGUCAGUGCGGACGACGCGCAAAAACUGCUGGUUGGGCUCAACCAGCGUAUAGUCGUCAACGGUCGCACCCAGAGAAACACCAAUACCAUGAAAAAUUACCUUUUGCCCGUAGUGGCCCAGGCAUUUGCUAGGUGGGCAAAGGAAUAUAAGGAAGAUCAAGAAGAUGAAAGGCCACUAGGACUACGAGAUAGACAGUUAGUCAUGGGGUGUUGUUGGGCUUUUAGAAGGCACAAGAUAACAUCUAUUUAUAAGCGCCCGGAUACCCAAACCAUCAUCAAAGUGAACAGCGAUUUCCACUCAUUCGUGCUGCCCAGGAUAGGCAGUAACACAUUGGAGAUCGGGCUGAGAACAAGAAUCAGGAAAAUGUUAGAGGAGCACAAGGAGCCGUCACCUCUCAUUACCGCCGAGGACGUACAAGAAGCUAAGUGCGCAGCCGAUGAGGCUAAGGAGGUGCGUGAAGCCGAGGAGUUGCGCGCAGCUCUACCACCUUUGGCAGCUGAUGUUGAGGAGCCCACUCUGGAgGCaGAcGUCGACUUGAUGUUACAAGAGGCUGGGGCCGGCUCAGUGGAGACACCUCGUGGCUUGAUAAAGGUUACCAGCUACGAUGGCGAGGACAAGAUCGGCUCUUACGCUGUGCUUUCUCCGCAGGCUGUACUCAAGAGUGAAAAAUUAUCUUGCAUCCACCCUCUCGCUGAACAAGUCAUAGUGAUAACACACUCUGGCCGAAAAGGGCGUUAUGCCGUGGAACCAUACCAUGGUAAAGUAGUGGUGCCAGAGGGACAUGCAAUACCCGUCCAGGACUUUCAAGCUCUGAGUGAAAGUGCCACCAUUGUGUACAACGAACGUGAGUUCGUAAACAGGUACCUGCACCAUAUUGCCACACAUGGAGGAGCGCUGAACACUGAUGAAGAAUAUUACAAAACUGUCAAGCCCAGCGAGCACGACGGCGAAUACCUGUACGACAUCGACAGGAAACAGUGCGUCAAGAAAGAACUAGUCACUGGGCUAGGGCUCACAGGCGAGCUGGUGGAUCCUCCCUUCCAUGAAUUCGCCUACGAGAGUCUGAGAACACGACCAGCCGCUCCUUACCAAGUACCAACCAUAGGGGUGUAUGGCGUGCCAGGAUCAGGCAAGUCUGGCAUCAUUAAAAGCGCAGUCACCAAAAAAGAUCUAGUGGUGAGCGCCAAGAAAGAAAACUGUGCAGAAAUUAUAAGGGACGUCAAGAAAAUGAAAGGGCUGGACGUCAAUGCCAGAACUGUGGACUCAGUGCUCUUGAAUGGAUGCAAACACCCCGUAGAGACCCUGUAUAUUGACGAAGCUUUUGCUUGUCAUGCAGGUACUCUCAGAGCGCUCAUAGCCAUUAUAAGACCUAAAAAGGCAGUGCUCUGCGGGGAUCCCAAACAGUGCGGUUUUUUUAACAUGAUGUGCCUGAAAGUGCAUUUUAACCACGAGAUUUGCACACAAGUCUUCCACAAAAGCAUCUCUCGCCGUUGCACUAAAUCUGUGACUUCGGUCGUCUCAACCUUGUUUUACGACAAAAAAAUGAGAACGACGAAUCCGAAAGAGACUAAGAUUGUGAUUGACACUACCGGCAGUACCAAACCUAAGCAGGACGAUCUCAUUCUCACUUGUUUCAGAGGGUGGGUGAAGCAGUUGCAAAUAGAUUACAAAGGCAACGAAAUAAUGACGGCAGCUGCCUCUCAAGGGCUGACCCGUAAAGGUGUGUAUGCCGUUCGGUACAAGGUGAAUGAAAAUCCUCUGUACGCACCCACCUCAGAACAUGUGAACGUCCUACUGACCCGCACGGAGGACCGCAUCGUGUGGAAAACACUAGCCGGCGACCCAUGGAUAAAAACACUGACUGCCAAGUACCCUGGGAAUUUCACUGCCACGAUAGAGGAGUGGCAAGCAGAGCAUGAUGCCAUCAUGAGGCACAUCUUGGAGAGACCGGACCCUACCGACGUCUUCCAGAAUAAGGCAAACGUGUGUUGGGCCAAGGCUUUAGUGCCGGUGCUGAAGACCGCUGGCAUAGACAUGACCACUGAACAAUGGAACACUGUGGAUUAUUUUGAAACGGACAAAGCUCACUCAGCAGAGAUAGUAUUGAACCAACUAUGCGUGAGGUUCUUUGGACUCGAUCUGGACUCCGGUCUAUUUUCUGCACCCACUGUUCCGUUAUCCAUUAGGAAUAAUCACUGGGAUAACUCCCCGUCGCCUAACAUGUACGGGCUGAAUAAAGAAGUGGUCCGUCAGCUCUCUCGCAGGUACCCACAACUGCCUCGGGCAGUUGCCACUGGAAGAGUCUAUGACAUGAACACUGGUACACUGCGCAAUUAUGAUCCGCGCAUAAACCUAGUACCUGUAAACAGAAGACUGCCUCAUGCUUUAGUCCUCCACCAUAAUGAACACCCACAGAGUGACUUUUCUUCAUUCGUCAGCAAAUUGAAGGGCAGAACUGUCCUGGUGGUCGGGGAAAAGUUGUCCGUCCCAGGCAAAAUGGUUGACUGGUUGUCAGACCGGCCUGAGGCUACCUUCAGAGCUCGGCUGGAUUUAGGCAUCCCAGGUGAUGUGCCCAAAUAUGACAUAAUAUUUGUUAAUGUGAGGACCCCAUAUAAAUACCAUCACUAUCAGCAGUGUGAAGACCAUGCCAUUAAGCUUAGCAUGUUGACCAAGAAAGCUUGUCUGCAUCUGAAUCCCGGCGGAACCUGUGUCAGCAUAGGUUAUGGUUACGCUGACAGGGCCAGCGAAAGCAUCAUUGGUGCUAUAGCGCGGCAGUUCAAGUUUUCCCGGGUAUGCAAACCGAAAUCCUCACUUGAAGAGACGGAAGUUCUGUUUGUAUUCAUUGGGUACGAUCGCAAGGCCCGUACGCACAAUUCUUACAAGCUUUCAUCAACCUUGACCAACAUUUAUACAGGUUCCAGACUCCACGAAGCCGGAUGUGCACCCUCAUAUCAUGUGGUGCGAGGGGAUAUUGCCACGGCCACCGAAGGAGUGAUUAUAAAUGCUGCUAACAGCAAAGGACAACCUGGCGGAGGGGUGUGCGGAGCGCUGUAUAAGAAAUUCCCGGAAAGCUUCGAUUUACAGCCGAUCGAAGUAGGAAAAGCGCGACUGGUCAAAGGUGCAGCUAAACAUAUCAUUCAUGCCGUAGGACCAAACUUCAACAAAGUUUCGGAGGUUGAAGGUGACAAACAGUUGGCAGAGGCUUAUGAGUCCAUCGCUAAGAUUGUCAACGAUAACAAUUACAAGUCAGUAGCGAUUCCACUGUUGUCCACCGGCAUCUUUUCCGGGAACAAAGAUCGACUAACCCAAUCAUUGAACCAUUUGCUGACAGCUUUAGACACCACUGAUGCAGAUGUAGCCAUAUACUGCAGGGACAAGAAAUGGGAAAUGACUCUCAAGGAAGCAGUGGCUAGGAGAGAAGCAGUGGAGGAGAUAUGCAUAUCCGACGACUCUUCAGUGACAGAACCUGAUGCAGAGCUGGUGAGGGUGCAUCCGAAGAGUUCUUUGGCUGGAAGGAAGGGCUACAGCACAAGCGAUGGCAAAACUUUCUCAUAUUUGGAAGGGACCAAGUUUCACCAGGCGGCCAAGGAUAUAGCAGAAAUUAAUGCCAUGUGGCCCGUUGCAACGGAGGCCAAUGAGCAGGUAUGCAUGUAUAUCCUCGGAGAAAGCAUGAGCAGUAUUAGGUCGAAAUGCCCCGUCGAAGAGUCGGAAGCCUCCACACCACCUAGCACGCUGCCUUGCUUGUGCAUCCAUGCCAUGACUCCAGAAAGAGUACAGCGCCUAAAAGCCUCACGUCCAGAACAAAUUACUGUGUGCUCAUCCUUUCCAUUGCCGAAGUAUAGAAUCACUGGUGUGCAGAAGAUCCAAUGCUCCCAGCCUAUAUUGUUCUCACCGAAAGUGCCUGCGUAUAUUCAUCCAAGGAAGUAUCUCGUGGAAACACCACCGGUAGACGAGACUCCGGAGCCAUCGGCAGAGAACCAAUCCACAGAGGGGACACCUGAACAACCACCACUUAUAACCGAGGAUGAGACCAGGACUAGAACGCCUGAGCCGAUCAUCAUCGAAGAGGAAGAAGAGGAUAGCAUAAGUUUGCUGUCAGAUGGCCCGACCCACCAGGUGCUGCAAGUCGAGGCAGACAUUCACGGGCCGCCCUCUGUAUCUAGCUCAUCCUGGUCCAUUCCUCAUGCAUCCGACUUUGAUGUGGACAGUUUAUCCAUACUUGACACCCUGGAGGGAGCUAGCGUGACCAGCGGGGCAACGUCAGCCGAGACUAACUCUUACUUCGCAAAGAGUAUGGAGUUUCUGGCGCGACCGGUGCCUGCGCCUCGAACAGUAUUCAGGAACCCUCCACAUCCCGCUCCGCGCACAAGAACACCGUCACUUGCACCCAGCAGGGCCUGCUCGAGAACCAGCCUAGUUUCCACCCCGCCAGGCGUGAAUAGGGUGAUCACUAGAGAGGAGCUCGAGGCGCUUACCCCGUCACGCACUCCUAGCAGGUCGGUCUCGAGAACCAGCCUGGUCUCCAACCCGCCAGGCGUAAAUAGGGUGAUUACAAGAGAGGAGUUUGAGGCGUUCGUAGCACAACAACAAUGACGGUUUGAUGCGGGUGCAUACAUCUUUUCCUCCGACACCGGUCAAGGGCAUUUACAACAAAAAUCAGUAAGGCAAACGGUGCUAUCCGAAGUGGUGUUGGAGAGGACCGAAUUGGAGAUUUCGUAUGCCCCGCGCCUCGACCAAGAAAAAGAAGAAUUACUACGCAAGAAAUUACAGUUAAAUCCCACACCUGCUAACAGAAGCAGAUACCAGUCCAGGAAGGUGGAGAACAUGAAAGCCAUAACAGCUAGACGUAUUCUGCAAGGCCUAGGGCAUUAUUUGAAGGCAGAAGGAAAAGUGGAGUGCUACCGAACCCUGCAUCCUGUUCCUUUGUAUUCAUCUAGUGUGAACCGUGCCUUUUCAAGCCCCAAGGUCGCAGUGGAAGCCUGUAACGCCAUGUUGAAAGAGAACUUUCCGACUGUGGCUUCUUACUGUAUUAUUCCAGAGUACGAUGCCUAUUUGGACAUGGUUGACGGAGCUUCAUGCUGCUUAGACACUGCCAGUUUUUGCCCUGCAAAGCUGCGCAGCUUUCCAAAGAAACACUCCUAUUUGGAACCCACAAUACGAUCGGCAGUGCCUUCAGCGAUCCAGAACACGCUCCAGAACGUCCUGGCAGCUGCCACAAAAAGAAAUUGCAAUGUCACGCAAAUGAGAGAAUUGCCCGUAUUGGAUUCGGCGGCCUUUAAUGUGGAAUGCUUCAAGAAAUAUGCGUGUAAUAAUGAAUAUUGGGAAACGUUUAAAGAAAACCCCAUCAGGCUUACUGAAGAAAACGUGGUAAAUUACAUUACCAAAUUAAAAGGACCAAAAGCUGCUGCUCUUUUUGCGAAGACACAUAAUUUGAAUAUGUUGCAGGACAUACCAAUGGACAGGUUUGUAAUGGACUUAAAGAGAGACGUGAAAGUGACUCCAGGAACAAAACAUACUGAAGAACGGCCCAAGGUACAGGUGAUCCAGGCUGCCGAUCCGCUAGCAACAGCGUAUCUGUGCGGAAUCCACCGAGAGCUGGUUAGGAGAUUAAAUGCGGUCCUGCUUCCGAACAUUCAUACACUGUUUGAUAUGUCGGCUGAAGACUUUGACGCUAUUAUAGCCGAGCACUUCCAGCCUGGGGAUUGUGUUCUGGAAACUGACAUCGCGUCGUUUGAUAAAAGUGAGGACGACGCCAUGGCUCUGACCGCGUUAAUGAUUCUGGAAGACUUAGGUGUGGACGCAGAGCUGUUGACGCUGAUUGAGGCGGCUUUCGGCGAAAUUUCAUCAAUACAUUUGCCCACUAAAACUAAAUUUAAAUUCGGAGCCAUGAUGAAAUCUGGAAUGUUCCUCACACUGUUUGUGAACACAGUCAUUAACAUUGUAAUCGCAAGCAGAGUGUUGAGAGAACGGCUAACCGGAUCACCAUGUGCAGCAUUCAUUGGAGAUGACAAUAUCGUGAAAGGAGUCAAAUCGGACAAAUUAAUGGCAGACAGGUGCGCCACCUGGUUGAAUAUGGAAGUCAAGAUUAUAGAUGCUGUGGUGGGCGAGAAAGCGCCUUAUUUCUGUGGAGGGUUUAUUUUGUGUGACUCCGUGACCGGCACAGCGUGCCGUGUGGCAGACCCCCUAAAAAGGCUGUUUAAGCUUGGCAAACCUCUGGCAGCAGACGAUGAACAUGAUGAUGACAGGAGAAGGGCAUUGCAUGAAGAGUCAACACGCUGGAACCGAGUGGGUAUUCUUUCAGAGCUGUGCAAGGCAGUAGAAUCAAGGUAUGAAACCGUAGGAACUUCCAUCAUAGUUAUGGCCAUGACUACUCUAGCUAGCAGUGUUAAAUCAUUCAGCUACCUGAGAGGGGCCCCUAUAACUCUCUACGGCUAACCUGAAUGGACUACGACAUAGUCUAGUCCGCCAAGUCUAGCAU [서열번호 229]-----GOI---------------------CGGAGACGGCGCAGAAGAAGAGGAUCUGGCGAAGGCAGAGGCAGCCUGCUuACAUGuGGcGAcGUGGAAGAGAACCCCGGACCUAUGGGCGAUAGCAGCCCCGAUACCUUUUCCGAUGGCCUGAGCAGCAGCACCCUGCCUGAUGAUCACAGCAGCUACACCGUGCCUGGCUACAUGCAGGACCUGGAAGUGGAACAGGCCCUGACACCAGCUCUGAGCCCUUGUGCUGUGUCCAGCACACUGCCCGAUUGGCACAUCCCUGUGGAAGUGGUGCCUGACAGCACCAGCGACCUGUACAACUUCCAAGUGUCCCCUAUGCCUAGCACCUCCGAGGCCACCACCGAUGAGGAUGAAGAGGGAAAGCUGCCCGAGGACAUCAUGAAGCUGCUGGAACAGAGCGAGUGGCAGCCCACCAAUGUGGAUGGCAAGGGCUACCUGCUGAACGAGCCUGGCGUUCAGCCUACAAGCGUGUACGGCGACUUCAGCUGCAAAGAGGAACCCGAGAUCGAUAGCCCUGGCGGCGAUAUCGGACUGAGCCUGCAGAGAGUGUUCACCGACCUGAAGAACAUGGACGCCACCUGGCUGGACAGCCUGCUGACACCUGUUAGACUGCCCUCUAUCCAGGCUAUCCCCUGCGCUCCUUGAGCGGCCGCGAAUUGGCAAGCUGCUUACAUAGAACUCGCGGCGAUUGGCAUGCCGCCUUAAAAUUUUUAUUUUAUUUUUCUUUUCUUUUCCGAAUCGGAUUUUGUUUUUAAUAUUUCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA [서열번호 264]
따라서, 바람직하게는 상기 RNA 구조체는 실질적으로 서열번호 229, GOI, 및 서열번호 264를 포함하거나 이로 이루어지는 상기 나타낸 것과 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
본 발명의 제2 측면에서, 제1 측면의 RNA 구조체를 암호화하는 핵산 서열이 제공된다.
따라서, 한 구현예에서, 상기 핵산 서열은 T7 프로모터, 5'UTR, NSP1-4, 서브게놈성 프로모터, GOI(관심있는 유전자는 치료 생체분자임), 푸린 T2A, IRF1인 IMP(ATG 및 종결 코돈으로 코돈 최적화됨 - 서열번호 4), 3'UTR, 및 폴리A 꼬리를 포함할 수 있다. 따라서, 한 구현예에서, 상기 핵산 서열은 서열번호 230, GOI, 및 서열번호 265를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 서열번호 230 및 서열번호 265는 다음과 같다:
TAATACGACTCACTATAGATGGGCGGCGCATGAGAGAAGCCCAGACCAATTACCTACCCAAAATGGAGAAAGTTCACGTTGACATCGAGGAAGACAGCCCATTCCTCAGAGCTTTGCAGCGGAGCTTCCCGCAGTTTGAGGTAGAAGCCAAGCAGGTCACTGATAATGACCATGCTAATGCCAGAGCGTTTTCGCATCTGGCTTCAAAACTGATCGAAACGGAGGTGGACCCATCCGACACGATCCTTGACATTGGAAGTGCGCCCGCCCGCAGAATGTATTCTAAGCACAAGTATCATTGTATCTGTCCGATGAGATGTGCGGAAGATCCGGACAGATTGTATAAGTATGCAACTAAGCTGAAGAAAAACTGTAAGGAAATAACTGATAAGGAATTGGACAAGAAAATGAAGGAGCTGGCCGCCGTCATGAGCGACCCTGACCTGGAAACTGAGACTATGTGCCTCCACGACGACGAGTCGTGTCGCTACGAAGGGCAAGTCGCTGTTTACCAGGATGTATACGCGGTTGACGGACCGACAAGTCTCTATCACCAAGCCAATAAGGGAGTTAGAGTCGCCTACTGGATAGGCTTTGACACCACCCCTTTTATGTTTAAGAACTTGGCTGGAGCATATCCATCATACTCTACCAACTGGGCCGACGAAACCGTGTTAACGGCTCGTAACATAGGCCTATGCAGCTCTGACGTTATGGAGCGGTCACGTAGAGGGATGTCCATTCTTAGAAAGAAGTATTTGAAACCATCCAACAATGTTCTATTCTCTGTTGGCTCGACCATCTACCACGAGAAGAGGGACTTACTGAGGAGCTGGCACCTGCCGTCTGTATTTCACTTACGTGGCAAGCAAAATTACACATGTCGGTGTGAGACTATAGTTAGTTGCGACGGGTACGTCGTTAAAAGAATAGCTATCAGTCCAGGCCTGTATGGGAAGCCTTCAGGCTATGCTGCTACGATGCACCGCGAGGGATTCTTGTGCTGCAAAGTGACAGACACATTGAACGGGGAGAGGGTCTCTTTTCCCGTGTGCACGTATGTGCCAGCTACATTGTGTGACCAAATGACTGGCATACTGGCAACAGATGTCAGTGCGGACGACGCGCAAAAACTGCTGGTTGGGCTCAACCAGCGTATAGTCGTCAACGGTCGCACCCAGAGAAACACCAATACCATGAAAAATTACCTTTTGCCCGTAGTGGCCCAGGCATTTGCTAGGTGGGCAAAGGAATATAAGGAAGATCAAGAAGATGAAAGGCCACTAGGACTACGAGATAGACAGTTAGTCATGGGGTGTTGTTGGGCTTTTAGAAGGCACAAGATAACATCTATTTATAAGCGCCCGGATACCCAAACCATCATCAAAGTGAACAGCGATTTCCACTCATTCGTGCTGCCCAGGATAGGCAGTAACACATTGGAGATCGGGCTGAGAACAAGAATCAGGAAAATGTTAGAGGAGCACAAGGAGCCGTCACCTCTCATTACCGCCGAGGACGTACAAGAAGCTAAGTGCGCAGCCGATGAGGCTAAGGAGGTGCGTGAAGCCGAGGAGTTGCGCGCAGCTCTACCACCTTTGGCAGCTGATGTTGAGGAGCCCACTCTGGAgGCaGAcGTCGACTTGATGTTACAAGAGGCTGGGGCCGGCTCAGTGGAGACACCTCGTGGCTTGATAAAGGTTACCAGCTACGATGGCGAGGACAAGATCGGCTCTTACGCTGTGCTTTCTCCGCAGGCTGTACTCAAGAGTGAAAAATTATCTTGCATCCACCCTCTCGCTGAACAAGTCATAGTGATAACACACTCTGGCCGAAAAGGGCGTTATGCCGTGGAACCATACCATGGTAAAGTAGTGGTGCCAGAGGGACATGCAATACCCGTCCAGGACTTTCAAGCTCTGAGTGAAAGTGCCACCATTGTGTACAACGAACGTGAGTTCGTAAACAGGTACCTGCACCATATTGCCACACATGGAGGAGCGCTGAACACTGATGAAGAATATTACAAAACTGTCAAGCCCAGCGAGCACGACGGCGAATACCTGTACGACATCGACAGGAAACAGTGCGTCAAGAAAGAACTAGTCACTGGGCTAGGGCTCACAGGCGAGCTGGTGGATCCTCCCTTCCATGAATTCGCCTACGAGAGTCTGAGAACACGACCAGCCGCTCCTTACCAAGTACCAACCATAGGGGTGTATGGCGTGCCAGGATCAGGCAAGTCTGGCATCATTAAAAGCGCAGTCACCAAAAAAGATCTAGTGGTGAGCGCCAAGAAAGAAAACTGTGCAGAAATTATAAGGGACGTCAAGAAAATGAAAGGGCTGGACGTCAATGCCAGAACTGTGGACTCAGTGCTCTTGAATGGATGCAAACACCCCGTAGAGACCCTGTATATTGACGAAGCTTTTGCTTGTCATGCAGGTACTCTCAGAGCGCTCATAGCCATTATAAGACCTAAAAAGGCAGTGCTCTGCGGGGATCCCAAACAGTGCGGTTTTTTTAACATGATGTGCCTGAAAGTGCATTTTAACCACGAGATTTGCACACAAGTCTTCCACAAAAGCATCTCTCGCCGTTGCACTAAATCTGTGACTTCGGTCGTCTCAACCTTGTTTTACGACAAAAAAATGAGAACGACGAATCCGAAAGAGACTAAGATTGTGATTGACACTACCGGCAGTACCAAACCTAAGCAGGACGATCTCATTCTCACTTGTTTCAGAGGGTGGGTGAAGCAGTTGCAAATAGATTACAAAGGCAACGAAATAATGACGGCAGCTGCCTCTCAAGGGCTGACCCGTAAAGGTGTGTATGCCGTTCGGTACAAGGTGAATGAAAATCCTCTGTACGCACCCACCTCAGAACATGTGAACGTCCTACTGACCCGCACGGAGGACCGCATCGTGTGGAAAACACTAGCCGGCGACCCATGGATAAAAACACTGACTGCCAAGTACCCTGGGAATTTCACTGCCACGATAGAGGAGTGGCAAGCAGAGCATGATGCCATCATGAGGCACATCTTGGAGAGACCGGACCCTACCGACGTCTTCCAGAATAAGGCAAACGTGTGTTGGGCCAAGGCTTTAGTGCCGGTGCTGAAGACCGCTGGCATAGACATGACCACTGAACAATGGAACACTGTGGATTATTTTGAAACGGACAAAGCTCACTCAGCAGAGATAGTATTGAACCAACTATGCGTGAGGTTCTTTGGACTCGATCTGGACTCCGGTCTATTTTCTGCACCCACTGTTCCGTTATCCATTAGGAATAATCACTGGGATAACTCCCCGTCGCCTAACATGTACGGGCTGAATAAAGAAGTGGTCCGTCAGCTCTCTCGCAGGTACCCACAACTGCCTCGGGCAGTTGCCACTGGAAGAGTCTATGACATGAACACTGGTACACTGCGCAATTATGATCCGCGCATAAACCTAGTACCTGTAAACAGAAGACTGCCTCATGCTTTAGTCCTCCACCATAATGAACACCCACAGAGTGACTTTTCTTCATTCGTCAGCAAATTGAAGGGCAGAACTGTCCTGGTGGTCGGGGAAAAGTTGTCCGTCCCAGGCAAAATGGTTGACTGGTTGTCAGACCGGCCTGAGGCTACCTTCAGAGCTCGGCTGGATTTAGGCATCCCAGGTGATGTGCCCAAATATGACATAATATTTGTTAATGTGAGGACCCCATATAAATACCATCACTATCAGCAGTGTGAAGACCATGCCATTAAGCTTAGCATGTTGACCAAGAAAGCTTGTCTGCATCTGAATCCCGGCGGAACCTGTGTCAGCATAGGTTATGGTTACGCTGACAGGGCCAGCGAAAGCATCATTGGTGCTATAGCGCGGCAGTTCAAGTTTTCCCGGGTATGCAAACCGAAATCCTCACTTGAAGAGACGGAAGTTCTGTTTGTATTCATTGGGTACGATCGCAAGGCCCGTACGCACAATTCTTACAAGCTTTCATCAACCTTGACCAACATTTATACAGGTTCCAGACTCCACGAAGCCGGATGTGCACCCTCATATCATGTGGTGCGAGGGGATATTGCCACGGCCACCGAAGGAGTGATTATAAATGCTGCTAACAGCAAAGGACAACCTGGCGGAGGGGTGTGCGGAGCGCTGTATAAGAAATTCCCGGAAAGCTTCGATTTACAGCCGATCGAAGTAGGAAAAGCGCGACTGGTCAAAGGTGCAGCTAAACATATCATTCATGCCGTAGGACCAAACTTCAACAAAGTTTCGGAGGTTGAAGGTGACAAACAGTTGGCAGAGGCTTATGAGTCCATCGCTAAGATTGTCAACGATAACAATTACAAGTCAGTAGCGATTCCACTGTTGTCCACCGGCATCTTTTCCGGGAACAAAGATCGACTAACCCAATCATTGAACCATTTGCTGACAGCTTTAGACACCACTGATGCAGATGTAGCCATATACTGCAGGGACAAGAAATGGGAAATGACTCTCAAGGAAGCAGTGGCTAGGAGAGAAGCAGTGGAGGAGATATGCATATCCGACGACTCTTCAGTGACAGAACCTGATGCAGAGCTGGTGAGGGTGCATCCGAAGAGTTCTTTGGCTGGAAGGAAGGGCTACAGCACAAGCGATGGCAAAACTTTCTCATATTTGGAAGGGACCAAGTTTCACCAGGCGGCCAAGGATATAGCAGAAATTAATGCCATGTGGCCCGTTGCAACGGAGGCCAATGAGCAGGTATGCATGTATATCCTCGGAGAAAGCATGAGCAGTATTAGGTCGAAATGCCCCGTCGAAGAGTCGGAAGCCTCCACACCACCTAGCACGCTGCCTTGCTTGTGCATCCATGCCATGACTCCAGAAAGAGTACAGCGCCTAAAAGCCTCACGTCCAGAACAAATTACTGTGTGCTCATCCTTTCCATTGCCGAAGTATAGAATCACTGGTGTGCAGAAGATCCAATGCTCCCAGCCTATATTGTTCTCA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[서열번호 230]---GOI---CGGAGACGGCGCAGAAGAAGAGGATCTGGCGAAGGCAGAGGCAGCCTGCTtACATGtGGcGAcGTGGAAGAGAACCCCGGACCTATGGGCGATAGCAGCCCCGATACCTTTTCCGATGGCCTGAGCAGCAGCACCCTGCCTGATGATCACAGCAGCTACACCGTGCCTGGCTACATGCAGGACCTGGAAGTGGAACAGGCCCTGACACCAGCTCTGAGCCCTTGTGCTGTGTCCAGCACACTGCCCGATTGGCACATCCCTGTGGAAGTGGTGCCTGACAGCACCAGCGACCTGTACAACTTCCAAGTGTCCCCTATGCCTAGCACCTCCGAGGCCACCACCGATGAGGATGAAGAGGGAAAGCTGCCCGAGGACATCATGAAGCTGCTGGAACAGAGCGAGTGGCAGCCCACCAATGTGGATGGCAAGGGCTACCTGCTGAACGAGCCTGGCGTTCAGCCTACAAGCGTGTACGGCGACTTCAGCTGCAAAGAGGAACCCGAGATCGATAGCCCTGGCGGCGATATCGGACTGAGCCTGCAGAGAGTGTTCACCGACCTGAAGAACATGGACGCCACCTGGCTGGACAGCCTGCTGACACCTGTTAGACTGCCCTCTATCCAGGCTATCCCCTGCGCTCCTTGAGCGGCCGCGAATTGGCAAGCTGCTTACATAGAACTCGCGGCGATTGGCATGCCGCCTTAAAATTTTTATTTTATTTTTCTTTTCTTTTCCGAATCGGATTTTGTTTTTAATATTTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA [서열번호 265]
따라서, 바람직하게는 상기 핵산 서열은 실질적으로 서열번호 230, GOI, 및 서열번호 265을 포함하거나 이로 이루어지는 상기 나타낸 것과 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
제3 측면에서, 제2 측면에 따른 핵산 서열을 포함하는 발현 카세트(cassette)가 제공된다.
본 발명의 핵산 서열은 바람직하게는 재조합 벡터, 예를 들면 상기 RNA 구조체를 생산할 수 있도록 관심있는 숙주 세포 내로 운반하기 위한 재조합 벡터 내에 포함된다.
따라서, 제4 측면에서, 제3 측면에 따른 발현 카세트를 포함하는 재조합 벡터가 제공된다.
따라서, 한 구현예에서, 상기 벡터는 T7 프로모터, 5'UTR, NSP1-4, 서브게놈성 프로모터, GOI(관심있는 유전자는 치료 생체분자임), 푸린 T2A, IRF1인 IMP(ATG 및 종결 코돈으로 코돈 최적화됨 - 서열번호 5), 3'UTR, 및 폴리A 꼬리를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 상기 벡터는 단일 벡터 내에 서열번호 231의 핵산 서열, GOI, 및 서열번호 266의 핵산 서열을 포함할 수 있다. 서열번호 231 및 서열번호 266은 다음과 같으며, 여기서 "GOI"는 치료 생체분자를 암호화하는 서열의 위치를 나타낸다:
TAATACGACTCACTATAGATGGGCGGCGCATGAGAGAAGCCCAGACCAATTACCTACCCAAAATGGAGAAAGTTCACGTTGACATCGAGGAAGACAGCCCATTCCTCAGAGCTTTGCAGCGGAGCTTCCCGCAGTTTGAGGTAGAAGCCAAGCAGGTCACTGATAATGACCATGCTAATGCCAGAGCGTTTTCGCATCTGGCTTCAAAACTGATCGAAACGGAGGTGGACCCATCCGACACGATCCTTGACATTGGAAGTGCGCCCGCCCGCAGAATGTATTCTAAGCACAAGTATCATTGTATCTGTCCGATGAGATGTGCGGAAGATCCGGACAGATTGTATAAGTATGCAACTAAGCTGAAGAAAAACTGTAAGGAAATAACTGATAAGGAATTGGACAAGAAAATGAAGGAGCTGGCCGCCGTCATGAGCGACCCTGACCTGGAAACTGAGACTATGTGCCTCCACGACGACGAGTCGTGTCGCTACGAAGGGCAAGTCGCTGTTTACCAGGATGTATACGCGGTTGACGGACCGACAAGTCTCTATCACCAAGCCAATAAGGGAGTTAGAGTCGCCTACTGGATAGGCTTTGACACCACCCCTTTTATGTTTAAGAACTTGGCTGGAGCATATCCATCATACTCTACCAACTGGGCCGACGAAACCGTGTTAACGGCTCGTAACATAGGCCTATGCAGCTCTGACGTTATGGAGCGGTCACGTAGAGGGATGTCCATTCTTAGAAAGAAGTATTTGAAACCATCCAACAATGTTCTATTCTCTGTTGGCTCGACCATCTACCACGAGAAGAGGGACTTACTGAGGAGCTGGCACCTGCCGTCTGTATTTCACTTACGTGGCAAGCAAAATTACACATGTCGGTGTGAGACTATAGTTAGTTGCGACGGGTACGTCGTTAAAAGAATAGCTATCAGTCCAGGCCTGTATGGGAAGCCTTCAGGCTATGCTGCTACGATGCACCGCGAGGGATTCTTGTGCTGCAAAGTGACAGACACATTGAACGGGGAGAGGGTCTCTTTTCCCGTGTGCACGTATGTGCCAGCTACATTGTGTGACCAAATGACTGGCATACTGGCAACAGATGTCAGTGCGGACGACGCGCAAAAACTGCTGGTTGGGCTCAACCAGCGTATAGTCGTCAACGGTCGCACCCAGAGAAACACCAATACCATGAAAAATTACCTTTTGCCCGTAGTGGCCCAGGCATTTGCTAGGTGGGCAAAGGAATATAAGGAAGATCAAGAAGATGAAAGGCCACTAGGACTACGAGATAGACAGTTAGTCATGGGGTGTTGTTGGGCTTTTAGAAGGCACAAGATAACATCTATTTATAAGCGCCCGGATACCCAAACCATCATCAAAGTGAACAGCGATTTCCACTCATTCGTGCTGCCCAGGATAGGCAGTAACACATTGGAGATCGGGCTGAGAACAAGAATCAGGAAAATGTTAGAGGAGCACAAGGAGCCGTCACCTCTCATTACCGCCGAGGACGTACAAGAAGCTAAGTGCGCAGCCGATGAGGCTAAGGAGGTGCGTGAAGCCGAGGAGTTGCGCGCAGCTCTACCACCTTTGGCAGCTGATGTTGAGGAGCCCACTCTGGAgGCaGAcGTCGACTTGATGTTACAAGAGGCTGGGGCCGGCTCAGTGGAGACACCTCGTGGCTTGATAAAGGTTACCAGCTACGATGGCGAGGACAAGATCGGCTCTTACGCTGTGCTTTCTCCGCAGGCTGTACTCAAGAGTGAAAAATTATCTTGCATCCACCCTCTCGCTGAACAAGTCATAGTGATAACACACTCTGGCCGAAAAGGGCGTTATGCCGTGGAACCATACCATGGTAAAGTAGTGGTGCCAGAGGGACATGCAATACCCGTCCAGGACTTTCAAGCTCTGAGTGAAAGTGCCACCATTGTGTACAACGAACGTGAGTTCGTAAACAGGTACCTGCACCATATTGCCACACATGGAGGAGCGCTGAACACTGATGAAGAATATTACAAAACTGTCAAGCCCAGCGAGCACGACGGCGAATACCTGTACGACATCGACAGGAAACAGTGCGTCAAGAAAGAACTAGTCACTGGGCTAGGGCTCACAGGCGAGCTGGTGGATCCTCCCTTCCATGAATTCGCCTACGAGAGTCTGAGAACACGACCAGCCGCTCCTTACCAAGTACCAACCATAGGGGTGTATGGCGTGCCAGGATCAGGCAAGTCTGGCATCATTAAAAGCGCAGTCACCAAAAAAGATCTAGTGGTGAGCGCCAAGAAAGAAAACTGTGCAGAAATTATAAGGGACGTCAAGAAAATGAAAGGGCTGGACGTCAATGCCAGAACTGTGGACTCAGTGCTCTTGAATGGATGCAAACACCCCGTAGAGACCCTGTATATTGACGAAGCTTTTGCTTGTCATGCAGGTACTCTCAGAGCGCTCATAGCCATTATAAGACCTAAAAAGGCAGTGCTCTGCGGGGATCCCAAACAGTGCGGTTTTTTTAACATGATGTGCCTGAAAGTGCATTTTAACCACGAGATTTGCACACAAGTCTTCCACAAAAGCATCTCTCGCCGTTGCACTAAATCTGTGACTTCGGTCGTCTCAACCTTGTTTTACGACAAAAAAATGAGAACGACGAATCCGAAAGAGACTAAGATTGTGATTGACACTACCGGCAGTACCAAACCTAAGCAGGACGATCTCATTCTCACTTGTTTCAGAGGGTGGGTGAAGCAGTTGCAAATAGATTACAAAGGCAACGAAATAATGACGGCAGCTGCCTCTCAAGGGCTGACCCGTAAAGGTGTGTATGCCGTTCGGTACAAGGTGAATGAAAATCCTCTGTACGCACCCACCTCAGAACATGTGAACGTCCTACTGACCCGCACGGAGGACCGCATCGTGTGGAAAACACTAGCCGGCGACCCATGGATAAAAACACTGACTGCCAAGTACCCTGGGAATTTCACTGCCACGATAGAGGAGTGGCAAGCAGAGCATGATGCCATCATGAGGCACATCTTGGAGAGACCGGACCCTACCGACGTCTTCCAGAATAAGGCAAACGTGTGTTGGGCCAAGGCTTTAGTGCCGGTGCTGAAGACCGCTGGCATAGACATGACCACTGAACAATGGAACACTGTGGATTATTTTGAAACGGACAAAGCTCACTCAGCAGAGATAGTATTGAACCAACTATGCGTGAGGTTCTTTGGACTCGATCTGGACTCCGGTCTATTTTCTGCACCCACTGTTCCGTTATCCATTAGGAATAATCACTGGGATAACTCCCCGTCGCCTAACATGTACGGGCTGAATAAAGAAGTGGTCCGTCAGCTCTCTCGCAGGTACCCACAACTGCCTCGGGCAGTTGCCACTGGAAGAGTCTATGACATGAACACTGGTACACTGCGCAATTATGATCCGCGCATAAACCTAGTACCTGTAAACAGAAGACTGCCTCATGCTTTAGTCCTCCACCATAATGAACACCCACAGAGTGACTTTTCTTCATTCGTCAGCAAATTGAAGGGCAGAACTGTCCTGGTGGTCGGGGAAAAGTTGTCCGTCCCAGGCAAAATGGTTGACTGGTTGTCAGACCGGCCTGAGGCTACCTTCAGAGCTCGGCTGGATTTAGGCATCCCAGGTGATGTGCCCAAATATGACATAATATTTGTTAATGTGAGGACCCCATATAAATACCATCACTATCAGCAGTGTGAAGACCATGCCATTAAGCTTAGCATGTTGACCAAGAAAGCTTGTCTGCATCTGAATCCCGGCGGAACCTGTGTCAGCATAGGTTATGGTTACGCTGACAGGGCCAGCGAAAGCATCATTGGTGCTATAGCGCGGCAGTTCAAGTTTTCCCGGGTATGCAAACCGAAATCCTCACTTGAAGAGACGGAAGTTCTGTTTGTATTCATTGGGTACGATCGCAAGGCCCGTACGCACAATTCTTACAAGCTTTCATCAACCTTGACCAACATTTATACAGGTTCCAGACTCCACGAAGCCGGATGTGCACCCTCATATCATGTGGTGCGAGGGGATATTGCCACGGCCACCGAAGGAGTGATTATAAATGCTGCTAACAGCAAAGGACAACCTGGCGGAGGGGTGTGCGGAGCGCTGTATAAGAAATTCCCGGAAAGCTTCGATTTACAGCCGATCGAAGTAGGAAAAGCGCGACTGGTCAAAGGTGCAGCTAAACATATCATTCATGCCGTAGGACCAAACTTCAACAAAGTTTCGGAGGTTGAAGGTGACAAACAGTTGGCAGAGGCTTATGAGTCCATCGCTAAGATTGTCAACGATAACAATTACAAGTCAGTAGCGATTCCACTGTTGTCCACCGGCATCTTTTCCGGGAACAAAGATCGACTAACCCAATCATTGAACCATTTGCTGACAGCTTTAGACACCACTGATGCAGATGTAGCCATATACTGCAGGGACAAGAAATGGGAAATGACTCTCAAGGAAGCAGTGGCTAGGAGAGAAGCAGTGGAGGAGATATGCATATCCGACGACTCTTCAGTGACAGAACCTGATGCAGAGCTGGTGAGGGTGCATCCGAAGAGTTCTTTGGCTGGAAGGAAGGGCTACAGCACAAGCGATGGCAAAACTTTCTCATATTTGGAAGGGACCAAGTTTCACCAGGCGGCCAAGGATATAGCAGAAATTAATGCCATGTGGCCCGTTGCAACGGAGGCCAATGAGCAGGTATGCATGTATATCCTCGGAGAAAGCATGAGCAGTATTAGGTCGAAATGCCCCGTCGAAGAGTCGGAAGCCTCCACACCACCTAGCACGCTGCCTTGCTTGTGCATCCATGCCATGACTCCAGAAAGAGTACAGCGCCTAAAAGCCTCACGTCCAGAACAAATTACTGTGTGCTCATCCTTTCCATTGCCGAAGTATAGAATCACTGGTGTGCAGAAGATCCAATGCTCCCAGCCTATATTGTTCTCACCGAAAGTGCCTGCGTATATTCATCCAAGGAAGTATCTCGTGGAAACACCACCGGTAGACGAGACTCCGGAGCCATCGGCAGAGAACCAATCCACAGAGGGGACACCTGAACAACCACCACTTATAACCGAGGATGAGACCAGGACTAGAACGCCTGAGCCGATCATCATCGAAGAGGAAGAAGAGGATAGCATAAGTTTGCTGTCAGATGGCCCGACCCACCAGGTGCTGCAAGTCGAGGCAGACATTCACGGGCCGCCCTCTGTATCTAGCTCATCCTGGTCCATTCCTCATGCATCCGACTTTGATGTGGACAGTTTATCCATACTTGACACCCTGGAGGGAGCTAGCGTGACCAGCGGGGCAACGTCAGCCGAGACTAACTCTTACTTCGCAAAGAGTATGGAGTTTCTGGCGCGACCGGTGCCTGCGCCTCGAACAGTATTCAGGAACCCTCCACATCCCGCTCCGCGCACAAGAACACCGTCACTTGCACCCAGCAGGGCCTGCTCGAGAACCAGCCTAGTTTCCACCCCGCCAGGCGTGAATAGGGTGATCACTAGAGAGGAGCTCGAGGCGCTTACCCCGTCACGCACTCCTAGCAGGTCGGTCTCGAGAACCAGCCTGGTCTCCAACCCGCCAGGCGTAAATAGGGTGATTACAAGAGAGGAGTTTGAGGCGTTCGTAGCACAACAACAATGACGGTTTGATGCGGGTGCATACATCTTTTCCTCCGACACCGGTCAAGGGCATTTACAACAAAAATCAGTAAGGCAAACGGTGCTATCCGAAGTGGTGTTGGAGAGGACCGAATTGGAGATTTCGTATGCCCCGCGCCTCGACCAAGAAAAAGAAGAATTACTACGCAAGAAATTACAGTTAAATCCCACACCTGCTAACAGAAGCAGATACCAGTCCAGGAAGGTGGAGAACATGAAAGCCATAACAGCTAGACGTATTCTGCAAGGCCTAGGGCATTATTTGAAGGCAGAAGGAAAAGTGGAGTGCTACCGAACCCTGCATCCTGTTCCTTTGTATTCATCTAGTGTGAACCGTGCCTTTTCAAGCCCCAAGGTCGCAGTGGAAGCCTGTAACGCCATGTTGAAAGAGAACTTTCCGACTGTGGCTTCTTACTGTATTATTCCAGAGTACGATGCCTATTTGGACATGGTTGACGGAGCTTCATGCTGCTTAGACACTGCCAGTTTTTGCCCTGCAAAGCTGCGCAGCTTTCCAAAGAAACACTCCTATTTGGAACCCACAATACGATCGGCAGTGCCTTCAGCGATCCAGAACACGCTCCAGAACGTCCTGGCAGCTGCCACAAAAAGAAATTGCAATGTCACGCAAATGAGAGAATTGCCCGTATTGGATTCGGCGGCCTTTAATGTGGAATGCTTCAAGAAATATGCGTGTAATAATGAATATTGGGAAACGTTTAAAGAAAACCCCATCAGGCTTACTGAAGAAAACGTGGTAAATTACATTACCAAATTAAAAGGACCAAAAGCTGCTGCTCTTTTTGCGAAGACACATAATTTGAATATGTTGCAGGACATACCAATGGACAGGTTTGTAATGGACTTAAAGAGAGACGTGAAAGTGACTCCAGGAACAAAACATACTGAAGAACGGCCCAAGGTACAGGTGATCCAGGCTGCCGATCCGCTAGCAACAGCGTATCTGTGCGGAATCCACCGAGAGCTGGTTAGGAGATTAAATGCGGTCCTGCTTCCGAACATTCATACACTGTTTGATATGTCGGCTGAAGACTTTGACGCTATTATAGCCGAGCACTTCCAGCCTGGGGATTGTGTTCTGGAAACTGACATCGCGTCGTTTGATAAAAGTGAGGACGACGCCATGGCTCTGACCGCGTTAATGATTCTGGAAGACTTAGGTGTGGACGCAGAGCTGTTGACGCTGATTGAGGCGGCTTTCGGCGAAATTTCATCAATACATTTGCCCACTAAAACTAAATTTAAATTCGGAGCCATGATGAAATCTGGAATGTTCCTCACACTGTTTGTGAACACAGTCATTAACATTGTAATCGCAAGCAGAGTGTTGAGAGAACGGCTAACCGGATCACCATGTGCAGCATTCATTGGAGATGACAATATCGTGAAAGGAGTCAAATCGGACAAATTAATGGCAGACAGGTGCGCCACCTGGTTGAATATGGAAGTCAAGATTATAGATGCTGTGGTGGGCGAGAAAGCGCCTTATTTCTGTGGAGGGTTTATTTTGTGTGACTCCGTGACCGGCACAGCGTGCCGTGTGGCAGACCCCCTAAAAAGGCTGTTTAAGCTTGGCAAACCTCTGGCAGCAGACGATGAACATGATGATGACAGGAGAAGGGCATTGCATGAAGAGTCAACACGCTGGAACCGAGTGGGTATTCTTTCAGAGCTGTGCAAGGCAGTAGAATCAAGGTATGAAACCGTAGGAACTTCCATCATAGTTATGGCCATGACTACTCTAGCTAGCAGTGTTAAATCATTCAGCTACCTGAGAGGGGCCCCTATAACTCTCTACGGCTAACCTGAATGGACTACGACATAGTCTAGTCCGCCAAGTCTAGCAT [서열번호 231]---GOI----CGGAGACGGCGCAGAAGAAGAGGATCTGGCGAAGGCAGAGGCAGCCTGCTtACATGtGGcGAcGTGGAAGAGAACCCCGGACCTATGGGCGATAGCAGCCCCGATACCTTTTCCGATGGCCTGAGCAGCAGCACCCTGCCTGATGATCACAGCAGCTACACCGTGCCTGGCTACATGCAGGACCTGGAAGTGGAACAGGCCCTGACACCAGCTCTGAGCCCTTGTGCTGTGTCCAGCACACTGCCCGATTGGCACATCCCTGTGGAAGTGGTGCCTGACAGCACCAGCGACCTGTACAACTTCCAAGTGTCCCCTATGCCTAGCACCTCCGAGGCCACCACCGATGAGGATGAAGAGGGAAAGCTGCCCGAGGACATCATGAAGCTGCTGGAACAGAGCGAGTGGCAGCCCACCAATGTGGATGGCAAGGGCTACCTGCTGAACGAGCCTGGCGTTCAGCCTACAAGCGTGTACGGCGACTTCAGCTGCAAAGAGGAACCCGAGATCGATAGCCCTGGCGGCGATATCGGACTGAGCCTGCAGAGAGTGTTCACCGACCTGAAGAACATGGACGCCACCTGGCTGGACAGCCTGCTGACACCTGTTAGACTGCCCTCTATCCAGGCTATCCCCTGCGCTCCTTGAGCGGCCGCGAATTGGCAAGCTGCTTACATAGAACTCGCGGCGATTGGCATGCCGCCTTAAAATTTTTATTTTATTTTTCTTTTCTTTTCCGAATCGGATTTTGTTTTTAATATTTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAACGCGTCGAGGGGAATTAATTCTTGAAGACGAAAGGGCCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTTTTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCTTCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTGTTGACGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGTTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGTAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATCCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTCCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATACCTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGTCTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACCTACAGCGTGAGCATTGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTTCGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCATTCTAGAATGGCGCGCCCTTAAGGGGAGAATAGGAGCCGCAACACACAAGCAACGCGAGGTCGTTTAAAC [서열번호 266]
따라서, 바람직하게는 상기 벡터는 실질적으로 서열번호 231, GOI, 및 서열번호 266을 포함하거나 이로 이루어지는 상기 나타낸 것과 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 포함한다.
본 발명의 saRNA 구조체는 주형으로서 DNA 플라스미드를 이용해 만들어질 수 있다. 이후, RNA 사본(copy)은 폴리머라아제, 예컨대 T7 폴리머라아제를 이용한 시험관내 전사에 의해 만들어질 수 있고, 상기 T7 프로모터는 saRNA의 상류일 수 있다. 그러므로, 본 발명의 saRNA 구조체는 주형으로서 서열번호 1 내지 서열번호 266 중 어느 하나에 나타낸 것과 같은 핵산 서열, 예컨대 실질적으로 서열번호 231, GOI, 및 서열번호 266을 포함하거나 이로 이루어지는 상기 나타낸 것과 같은 서열, 또는 그의 변이체 또는 단편을 갖는 DNA 플라스미드를 이용해 만들어질 수 있다. 물론, 다른 RNA 폴리머라아제, 예를 들면 SP6 또는 T3 폴리머라아제가 T7 폴리머라아제 대신에 사용될 수 있음이 인식될 것이며, 이 경우 상기 saRNA 구조체는 대신에 SP6 또는 T3 프로모터를 포함할 수 있다.
제1 측면의 RNA 구조체를 암호화하는 제4 측면의 벡터는 예를 들면 플라스미드, 코스미드(cosmid) 또는 파지(phage)이거나, 및/또는 바이러스 벡터일 수 있다. 이러한 재조합 벡터는 세포를 뉴클레오티드 서열로 형질전환하기 위한 본 발명의 운반 시스템에서 매우 유용하다. 상기 뉴클레오티드 서열은 바람직하게는 DNA 서열일 수 있고, 상기 DNA 서열이 제1 측면의 RNA 구조체를 형성하는 RNA 서열을 암호화한다.
제1 측면의 RNA 구조체를 암호화하는 재조합 벡터는 또한 다른 기능적 요소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 재조합 벡터는 숙주 세포에서 벡터의 도입시 전이유전자 발현을 시작하기 위한 적합한 프로모터를 포함하는 다양한 다른 기능적 요소를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 벡터는 바람직하게는 숙주 세포, 예컨대 박테리아 세포의 핵에서 자발적으로 복제할 수 있다. 이 경우, DNA 복제를 유도 또는 조절하는 요소가 상기 재조합 벡터에 필요할 수 있다. 대안적으로, 상기 재조합 벡터는 숙주 세포의 게놈 내로 통합되도록 디자인될 수 있다. 이 경우, (예컨대 상동성 재조합에 의한) 표적화된 통합에 유리한 DNA 서열이 예측된다. 적합한 프로모터는 예로서 SV40 프로모터, CMV, EF1a, PGK, 바이러스 긴 말단 반복뿐만 아니라 유도가능한 프로모터, 예컨대 테트라사이클린 유도가능한 시스템을 포함할 수 있다. 상기 카세트 또는 벡터는 또한 종결자(terminator), 예컨대 베타 글로빈, SV40 폴리아데닐화 서열 또는 합성 폴리아데닐화 서열을 포함할 수 있다. 상기 재조합 벡터는 또한 필요시 핵산의 발현을 제어하기 위한 프로모터 또는 조절자 또는 인핸서(enhancer)를 포함할 수 있다.
상기 벡터는 또한 형질감염(transfection) 또는 형질전환(transformation)된 세포의 선택을 가능하게 하고, 이종성 DNA가 통합된 벡터를 갖고 있는 세포의 선택을 가능하게 하는 클로닝 공정에서 선택가능한 마커로서 사용될 수 있는 유전자를 코딩하는 DNA를 포함할 수 있다. 예를 들면, 암피실린, 네오마이신, 푸로마이신 또는 클로람페니콜 저항성이 예측된다. 대안적으로, 상기 선택가능한 마커 유전자는 전이유전자(들)를 함유하는 벡터와 동시에 사용될 수 있는 상이한 벡터에 있을 수 있다. 상기 카세트 또는 벡터는 또한 뉴클레오티드 서열의 발현을 조절하거나, 발현된 폴리펩티드를 숙주 세포의 소정 부분으로 표적화하는데 관여되는 DNA를 포함할 수 있다.
정제된 벡터는 적합한 수단, 예컨대 직접 식작용 섭취(endocytotic uptake)에 의해 숙주 세포 내로 직접적으로 삽입될 수 있다. 상기 벡터는 형질감염, 감염, 전기천공, 미세주사, 세포 융합, 원형질체 융합 또는 탄도적 충격(ballistic bombardment)에 의해 숙주 세포(예컨대, 진핵생물 또는 원핵생물 세포) 내로 직접 도입될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 벡터는 입자 총을 이용해 숙주 세포 내로 직접 도입될 수 있다.
상기 핵산 분자는 (필수적인 것은 아니지만) 숙주 세포의 DNA에 통합되게 되는 것일 수 있다. 미분화된 세포는 인정적으로 형질전환되어 유전적으로 변형된 딸세포의 생산을 유도할 수 있다(이 경우, 예컨대 특정 전사 인자 또는 유전자 활성화제를 이용한 대상체에서의 발현의 조절이 필요할 수 있다). 대안적으로, 상기 운반 시스템은 분화된 세포의 불안정하거나 일시적인 형질전환을 선호하도록 디자인될 수 있다. 이 경우일 때는 발현의 조절이 덜 중요할 수 있는데, 그 이유는 형질전환된 세포가 죽거나 단백질의 발현을 중단할 때 상기 DNA 분자의 발현이 중단될 것이기 때문이다.
대안적으로, 상기 운반 시스템은 벡터에 통합되지 않고 숙주 세포에 핵산 분자를 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 핵산 분자는 리포좀 또는 바이러스 입자 내에 통합될 수 있다. 대안적으로, "네이키드(naked)" 핵산 분자가 적합한 수단, 예컨대 직접 식작용 섭취에 의해 숙주 세포 내로 삽입될 수 있다.
제5 측면에서, 제1 측면의 RNA 구조체, 제2 측면의 핵산 서열, 제3 측면의 발현 카세트 또는 제4 측면의 벡터, 및 약학적으로 허용가능한 비히클(vehicle)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
제6 측면에서, 제5 측면에 따른 약학적 조성물을 제조하기 위한 공정이 제공되며, 상기 방법은 제1 측면의 RNA 구조체, 제2 측면의 핵산 서열, 제3 측면의 발현 카세트 또는 제4 측면의 벡터를 약학적으로 허용가능한 비히클과 접촉시키는 단계를 포함한다.
제7 측면에서, 제1 측면의 RNA 구조체의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은
a) ⅰ) 숙주 세포 내로 제4 측면의 벡터를 도입하는 단계; 및
ⅱ) 제1 측면의 RNA 구조체의 생산을 야기하기 위한 조건 하에 상기 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하거나; 또는
b) 제4 측면에 따른 벡터로부터 RNA 구조체를 전사하는 단계를 포함한다.
단계 a)의 숙주 세포는 진핵생물 또는 원핵생물 숙주 세포일 수 있다. 바람직하게는, 상기 숙주 세포는 진핵생물 숙주 세포이다. 보다 바람직하게는, 상기 숙주 세포는 포유동물 숙주 세포, 예컨대 인간 배아 신장 293 세포 또는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포이다. 단계 (b)는 시험관내 또는 생체내에서, 바람직하게는 시험관내에서 수행될 수 있다.
시험관내 전사의 적합한 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 본 기술분야의 기술자에게 알려져 있을 것이다. 예를 들면, [Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd edition. (1989) editor C Nolan, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기술되어 있다.
제1 측면의 RNA 레플리콘은 치료법용으로 특히 적합하다.
본 발명자들은 제1 측면의 RNA 구조체가 치료법에서 생체내에서 사용하기 위해 시험관내 전사에 의해 생성될 것으로 예측했지만, 본 기술분야의 숙련자는 상기 RNA 구조체는 제2 측면에 따른 핵산, 제3 측면에 따른 발현 카세트, 제4 측면에 따른 벡터를 대상체에게 생체내 운반함으로써 치료법을 위해 대상체에서 생체내에서 생성될 수 있음을 인식할 것이다.
그러므로, 제8 측면에 따르면, 약제로서 또는 치료법에서 사용하기 위한 제1 측면에 따른 RNA 구조체, 제2 측면에 따른 핵산, 제3 측면에 따른 발현 카세트, 제4 측면에 따른 벡터 또는 제5 측면에 따른 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제9 측면에서, 원생동물, 진균, 박테리아 또는 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료에 사용하기 위한 제1 측면에 따른 RNA 구조체, 제2 측면에 따른 핵산, 제3 측면에 따른 발현 카세트, 제4 측면에 따른 벡터 또는 제5 측면에 따른 약학적 조성물이 제공된다.
상기 원생동물, 진균, 박테리아 또는 바이러스 감염은 제1 측면에서 정의된 것과 같은 원생동물, 진균, 박테리아 또는 바이러스의 감염일 수 있다.
본 발명의 제10 측면에서, 암의 예방, 개선 또는 치료에 사용하기 위한 제1 측면에 따른 RNA 구조체, 제2 측면에 따른 핵산, 제3 측면에 따른 발현 카세트, 제4 측면에 따른 벡터 또는 제5 측면에 따른 약학적 조성물이 제공된다.
상기 암은 제1 측면에서 정의된 것일 수 있다.
본 발명의 제11 측면에서, 원생동물, 진균, 박테리아 또는 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 제1 측면에 따른 RNA 구조체, 제2 측면에 따른 핵산, 제3 측면에 따른 발현 카세트, 제4 측면에 따른 벡터 또는 제5 측면에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
치료되어야 하는 원생동물, 진균, 박테리아 또는 바이러스 감염은 제1 측면에서 정의된 것과 같은 원생동물, 진균, 박테리아 또는 바이러스의 감염일 수 있다.
본 발명의 제12 측면에서, 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1 측면에 따른 RNA 구조체, 제2 측면에 따른 핵산, 제3 측면에 따른 발현 카세트, 제4 측면에 따른 벡터 또는 제5 측면에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
치료되어야 하는 암은 제1 측면에서 정의된 것일 수 있다.
본 명세서에 기술된 RNA 구조체는 (예컨대, 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염에 대해) 대상체 및 암을 백신화하는 효과적인 수단을 제공한다.
따라서, 본 발명의 제13 측면에서, 제1 측면에 따른 RNA 구조체, 제2 측면에 따른 핵산, 제3 측면에 따른 발현 카세트, 제4 측면에 따른 벡터 또는 제5 측면에 따른 약학적 조성물를 포함하는 백신이 제공된다.
운반 제형 내로 통합된 어주번트(adjuvant)는 박테리아 지질펩티드, 지질단백질 및 리포테이코산; 마이코박테리아 지질글리칸; 효모 자이모산, 포린, 지질폴리사카라이드, 지질 A, 모노포스포릴 지질 A(MPL), 플라젤린, CpG DNA, 헤모조인, 토마틴, ISCOM, ISCOMATRIXTM, 스쿠알렌계 에멀전, 폴리머, 예컨대 PEI, 카르보폴, 지질 나노입자 및 박테리아 독소(CT, LT)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 운반 제형 내로 통합된 어주번트의 추가 예는 알루미늄 염, 합성 형태의 DNA, 탄수화물, 정제 결합제, 이온 교환 수지, 보존제, 폴리머, 에멀전 및/또는 지질을 포함할 수 있다. 어주번트의 예는 일나트륨 글루타메이트, 수크로오스, 덱스트로오스, 알루미늄 소, 인간 혈청 알부민, 시토신 포스포구아닌, 인산칼륨, 플라스돈 C, 무수 락토오스, 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 글리세린, 아스파라긴, 시트르산, 인산칼륨 황산마그네슘, 철 암모늄 시트레이트, 2-페녹시에탄올, 알루미늄, 베타-프로피오락톤, 소 추출물, DOPC, EDTA, 포름알데히드, 티메로살, 페놀, 칼륨 알루미늄 설페이트, 글루탐산칼륨, 붕산나트륨, 나트륨 메타비설파이트, 우레아, PLGA, PVA, PLA, PVP, 시클로덱스트린계 안정화제, 수중유(oil in water) 에멀전 어주번트 및/또는 지질계 어주번트를 포함할 수 있다.
본 발명의 제14 측면에서, 대상체에서 면역 반응을 자극하는데 사용하기 위한 제1 측면에 따른 RNA 구조체, 제2 측면에 따른 핵산, 제3 측면에 따른 발현 카세트, 제4 측면에 따른 벡터 또는 제5 측면에 따른 약학적 조성물이 제공된다.
상기 면역 반응은 제1 측면에서 정의된 항원에 다른 원생동물, 박테리아, 바이러스, 진균 또는 암에 대해 자극될 수 있다.
제15 측면에 따르면, 줄기 세포 치료법에서 사용하기 위한 제1 측면에 따른 RNA 구조체, 제2 측면에 따른 핵산, 제3 측면에 따른 발현 카세트, 제4 측면에 따른 벡터 또는 제5 측면에 따른 약학적 조성물이 제공된다.
줄기 세포 치료법은 체세포를 줄기 세포 특징을 갖는 세포로 재프로그래밍하는 것에 관한 것일 수 있다.
체세포는 제1 측면에서 정의된 것과 같은 줄기 세포 특징을 갖는 세포로 체세포를 재프로그래밍 하는 것을 향상시킬 수 있는 하나 이상의 단백질을 운반함으로써 재프로그래밍될 수 있다.
제16 측면에 따르면, 제1 측면에 따른 RNA 구조체, 제2 측면에 따른 핵산, 제3 측면에 따른 발현 카세트, 제4 측면에 따른 벡터 또는 제5 측면에 따른 약학적 조성물을 세포로 운반하는 단계를 포함하는 생체외 또는 시험관내에서 세포를 변형시키는 방법이 제공된다.
바람직하게는, 상기 방법은 생체외에서 수행된다.
상기 세포는 진핵생물 또는 원핵생물 세포일 수 있다. 바람직하게는, 상기 세포는 진핵생물 세포이다. 보다 바람직하게는, 상기 세포는 포유동물 숙주 세포이다. 가장 바람직하게는, 상기 세포는 인간 세포이다.
바람직하게는, 상기 변형된 세포는 세포-치료법 적응증을 위해 적합하다.
제17 측면에서, 제16 측면의 방법으로부터 수득되거나 이것에 의해 수득가능한 변형된 세포가 제공된다.
제18 측면에서, 치료법, 선택적으로 세포 치료법에서 사용하기 위한 제17 측면의 변형된 세포가 제공된다.
제1 측면에 따른 RNA 구조체, 제2 측면에 따른 핵산, 제3 측면에 따른 발현 카세트, 제4 측면에 따른 벡터 또는 제5 측면에 따른 약학적 조성물(본 명세서에서 활성제로 알려짐)이 질환을 치료, 개선, 또는 예방하거나 백신화하기 위한 단일치료법(즉, 상기 활성제의 사용)으로서 사용될 수 있는 약제에서 사용될 수 있음이 인식될 것이다. 대안적으로, 본 발명에 따른 활성제는 질환의 치료, 개선, 또는 예방을 위해 알려진 치료법에 부가하여, 또는 이와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물은 특히 조성물이 사용되어야 하는 방식에 따라 다수의 상이한 형태를 갖는 조성물에 조합될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 조성물은 분말, 정제, 캡슐, 액체, 연고, 크림, 겔, 히드로겔, 에어로졸, 스프레이, 미셀 용액, 경피 패치, 리포좀 현탁액, 폴리플렉스, 에멀전, (표면에 RNA를 갖거나 캡슐화된) 지질 나노입자의 형태 또는 치료 또는 백신화를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여될 수 있는 임의의 다른 적합한 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 약제의 비히클은 이것이 제공되는 대상체에 의해 잘-용인되는 것이어야 함이 인식될 것이다.
본 발명의 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물은 또한 느린-또는 지연된-방출 장치 내에 통합될 수 있다. 이러한 장치는, 예를 들면, 피부 위 또는 아래에 삽입될 수 있고, 상기 약제는 수 주 또는 심지어 수 개월에 걸쳐 방출될 수 있다. 상기 장치는 치료 부위와 적어도 인접하게 위치될 수 있다. 이러한 장치는 상기 유전자 구조체 또는 재조합 벡터를 이용한 장기간의 치료가 필요하고 정상적으로 빈번한 투여(예컨대, 적어도 매일 주사)가 필요할 때 특히 유리할 수 있다.
그러나, 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제는 혈류, 근육, 피부 내로, 또는 치료를 필요로 하는 부위 내로 직접 주사함으로써 대상체에게 투여될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 RNA 구조체를 포함하는 약제는 근육 내로 주사된다. 주사는 정맥내(볼루스 또는 수액) 또는 피하(볼루스 또는 수액), 또는 진피내(볼루스 또는 수액), 또는 근육내(볼루스 또는 수액)일 수 있다.
필요한 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물의 양은 그 생물학적 활성 및 생체이용성에 의해 결정되고, 차례로 상기 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물의 투여 방식, 물리화학적 특성 및 단일치료법 또는 조합 치료법으로 사용되는지 여부에 의존할 것임이 인식될 것이다. 투여의 빈도는 또한 치료되는 대상체 내에서 상기 활성제의 반감기에 의해 영향을 받을 것이다. 투여되어야 하는 최적의 복용량은 본 기술분야의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 사용되는 특정 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물, 약학적 조성물의 강도, 투여 방식, 및 바이러스 감염의 타입 및 진행에 따라 변할 것이다. 대상체의 연령, 중량, 성별, 식이, 및 투여 시간을 포함하는 치료되는 특정 대상체에 의존하는 부가적인 인자는 복용량을 조정할 필요성을 야기할 것이다.
일반적으로, 0.001 ㎍/㎏의 체중 내지 10 ㎎/㎏의 체중, 또는 0.01 ㎍/㎏의 체중 내지 1 ㎎/㎏의 체중의 본 발명의 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물의 일일 용량이 사용되는 활성제에 따라 질환을 치료, 개선, 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
일일 용량은 단일 투여(예컨대 단일 일일 주사 또는 코 스프레이의 흡입)로서 제공될 수 있다. 대안적으로, 상기 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물은 하루 동안에 2회 이상의 투여가 필요할 수 있다. 예로서, 상기 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물은 0.07 ㎍ 내지 700 ㎎(즉, 70 ㎏의 체중으로 추정함)의 2회(또는 치료되는 질환의 증세에 따라 그 이상)의 일일 용량으로 투여될 수 있다. 치료를 받는 환자는 기상시 제1 용량을, 이후 저녁(2회 용량 요법이라면)에 또는 이후에 3 또는 4시간 간격으로 제2 용량을 취할 수 있다. 대안적으로, 느린 방출 장치는 본 발명에 따른 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물을 반복된 용량을 투여할 필요 없이 환자에게 최적의 용량을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
그러나, 바람직하게는 본 발명에 따른 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물은 매주 용량, 보다 바람직하게는 격주 용량으로 제공될 수 있다.
제약 산업에 의해 종래 도입되는 것들과 같은 공지된 절차(예컨대 생체내 실험, 임상 시험, 등)는 본 발명에 따른 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트 또는 벡터의 구체적인 제형 및 정확한 치료 요법(예컨대, 제제의 일일 용량 및 투여 빈도)을 형성하기 위해 사용될 수 있다.
"대상체"는 척추동물, 포유동물, 또는 가축일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물 및 약제는 임의의 포유동물, 예를 들면 가축(예컨대, 말), 애완동물을 치료하기 dnlgo 사용될 수 있거나, 다른 수의과 적용분야에 사용될 수 있다. 그러나, 가장 바람직하게는, 상기 대상체는 인간이다.
상기 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물의 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여될 때 임의의 해당 질환을 개선, 예방 또는 치료하기 위해 필요한 전술한 양인 임의의 양이다.
예를 들면, 본 발명의 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물은 약 0.0001 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 바람직하게는 약 0.001 ㎎ 내지 약 500 ㎎으로 사용될 수 있다. 상기 레플리콘, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물의 양은 약 0.01 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 가장 바람직하게는 약 0.01 ㎎ 내지 약 1 ㎎의 양인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물은 1-200 ㎍의 용량으로 투여된다.
본 명세서에서 나타낼 때, "약학적으로 허용가능한 비히클"은 약학적 조성물을 제형화하는데 유용하다고 본 기술분야의 기술자에게 알려진 임의의 공지된 화합물 또는 공지된 화합물들의 조합이다.
한 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 비히클은 고체일 수 있고, 상기 조성물은 분말 또는 정제의 형태일 수 있다. 고체인 약학적으로 허용가능한 비히클은 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 염료, 충진제, 활택제, 압착 보조제, 불활성 결합제, 감미제, 보존제, 염료, 코팅물, 또는 정제-붕괴제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 상기 비히클은 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 분말에서, 상기 비히클은 본 발명에 따른 세분된 활성제와 혼합되는 세분된 고체이다. 정제에서, 상기 활성제(예컨대, 본 발명에 따른 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물)는 필요한 압착 특성을 갖는 비히클과 적합한 비율로 혼합되고 원하는 형태 및 크기로 압착될 수 있다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게는 상기 활성제를 최대 99%까지 함유한다. 적합한 고체 비히클은, 예를 들면 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 약학적 비히클은 겔일 수 있고, 상기 조성물은 크림 등의 형태일 수 있다.
그러나, 상기 약학적 비히클은 액체일 수 있고, 상기 약학적 조성물은 용액의 형태이다. 액체 비히클은 용액, 현탁액, 에멀전, 시럽, 엘릭시르 및 가압 조성물의 제조에 사용된다. 본 발명에 따른 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 액체 비히클, 예컨대 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 오일 또는 지방에 용해 또는 현탁될 수 있다. 상기 액체 비히클은 다른 적합한 약학적 첨가제, 예컨대 가용화제, 에멀전화제, 버퍼, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 비히클의 적합한 예는 (상기와 같은 첨가제, 예컨대 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 부분적으로 함유하는) 물, (1가 알코올 및 다가 알코올, 예컨대 글리콜을 포함하는) 알코올 및 그의 유도체, 및 오일(예컨대 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 상기 비히클은 또한 오일성 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 비히클은 비경구 투여용 멸균 액체 형태 조성물에서 유용하다. 가압 조성물을 위한 액체 비히클은 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약학적으로 허용가능한 추진제(propellant)일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약학적 조성물은, 예를 들면, 피하, 진피내, 척추강내, 경막외, 복강내, 정맥내, 특히 근육내 주사에 의해 이용될 수 있다. 본 발명의 핵산 서열, 또는 발현 카세트는 멸균수, 식염수, 또는 다른 적절한 멸균 주사가능한 매체를 이용하여 투여 시점에 용해 또는 현탁될 수 있는 멸균 고체 조성물로서 제조될 수 있다.
본 발명의 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물은 다른 용질 또는 현탁화제(예를 들면, 용액이 등장이 되게 하기에 충분한 식염수 또는 글루코오스), 담즙 염, 아카시아, 젤라틴, 소르비탄 모노올레이이트, 폴리소르베이트 80(소르비톨의 올레에이트 에스테르 및 에틸렌 옥사이드로 공중합된 그의 무수물) 등을 함유하는 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 RNA 구조체, 핵산 서열, 발현 카세트, 벡터 또는 약학적 조성물은 또한 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 조성물은 알약, 캡슐, 과립, 정제, 및 분말과 같은 고체 형태, 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여를 위해 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀전, 및 현탁액을 포함한다.
본 발명은 그의 변이체 또는 단편을 포함하여 실질적으로 본 명세서에 나타낸 임의의 서열의 아미노산 또는 핵산 서열을 포함하는 임의의 핵산 또는 펩티드 또는 그의 변이체, 유도체 또는 유사체로 확장됨이 인식될 것이다. 용어 "실질적으로 아미노산/뉴클레오티드/펩티드 서열", "변이체" 및 "단편"은 본 명세서에 나타낸 어느 한 서열의 아미노산/뉴클레오티드/펩티드 서열과 적어도 40% 서열 동일성(identity), 예를 들면 본명세서에서 확인된 임의의 서열과 40% 동일성을 갖는 서열일 수 있다.
나타낸 임의의 서열과 65% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 보다 더 바람직하게는 75% 이상의 서열 동일성, 보다 더 바람직하게는 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산/폴리뉴클레오티드/폴리펩티드 서열이 또한 예측된다. 바람직하게는, 상기 아미노산/폴리뉴클레오티드/폴리펩티드 서열은 나타낸 임의의 서열과 적어도 85% 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 90% 동일성, 보다 더 바람직하게는 적어도 92% 동일성, 보다 더 바람직하게는 적어도 95% 동일성, 보다 더 바람직하게는 적어도 97% 동일성, 보다 더 바람직하게는 적어도 98% 동일성, 가장 바람직하게는 본 명세서에 나타낸 임의의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는다.
숙련된 기술자는 2개의 아미노산/폴리뉴클레오티드/폴리펩티드 서열 사이에 동일성 백분율을 계산하는 방법을 인식할 것이다. 2개의 아미노산/폴리뉴클레오티드/폴리펩티드 서열 사이의 동일성 백분율을 계산하기 위하여, 상기 2개의 서열의 정렬이 먼저 준비되어야 하고, 이어서 서열 동일성 값을 계산한다. 2개의 서열에 대한 동일성 백분율은 다음에 따라 상이한 값을 취할 수 있다: (ⅰ) 서열을 정렬하기 위해 사용된 방법, 예를 들면, ClustalW, BLAST, FASTA, 스미스-워터맨(상이한 프로그램에서 실행됨), 또는 3D 비교로부터의 구조적 정렬; 및 (ⅱ) 정렬 방법에 의해 사용된 파라미터, 예를 들면, 국소 대 전체 정렬, 사용된 쌍별-점수 매트릭스(예컨대 BLOSUM62, PAM250, Gonnet 등), 및 갭-페널티, 예컨대 기능적 형태 및 상수.
정렬을 만든 후, 2개의 서열 사이에 동일성 백분율을 계산하는 많은 다양한 방식이 있다. 예를 들면, 동일성의 수를 다음에 의해 나눌 수 있다: (ⅰ) 가장 짧은 서열의 길이; (ⅱ) 정렬의 길이; (ⅲ) 서열의 평균 길이; (ⅳ) 비-갭 위치의 수; 또는 (ⅴ) 돌출부(overhang)를 배제한 등가물 위치의 수. 아울러, 동일성 백분율은 또한 매우 길이 의존성임이 인식될 것이다. 따라서, 서열의 쌍이 짧을수록 더 높은 서열 동일성이 우연히 일어날 것으로 예상할 수 있다.
그러므로, 단백질 또는 DNA 서열의 정확한 정렬은 복잡한 공정임이 인식될 것이다. 대중적인 다중 정렬 프로그램 ClustalW(Thompson et al., 1994, Nucleic Acids Research, 22, 4673-4680; Thompson et al., 1997, Nucleic Acids Research, 24, 4876-4882)는 본 발명에 따른 단백질 또는 DNA의 다중 정렬을 생성하기 위한 바람직한 방법이다. ClustalW에 대한 적합한 파라미터는 다음과 같을 수 있다: DNA 정렬의 경우: 갭 개방 페널티 = 15.0, 갭 연장 패널티 = 6.66, 및 매트릭스 = 동일성. 단백질 정렬의 경우: 갭 개방 페널티 = 10.0, 갭 연장 페널티 = 0.2, 및 매트릭스 = Gonnet. DNA 및 단백질 정렬의 경우: ENDGAP = -1, 및 GAPDIST = 4. 본 기술분야의 기술자는 최적의 서열 정렬을 위해서는 상기 및 다른 파라미터들을 변화시킬 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다.
바람직하게는, 2개의 아미노산/폴리뉴클레오티드/폴리펩티드 서열 사이의 동일성 백분율의 계산은 이후 이러한 정렬로부터 (N/T)×100으로서 계산될 수 있으며, 여기서 N은 서열이 동일한 잔기를 공유하는 위치의 수이고, T는 갭을 포함하고 돌출부를 포함하거나 배제한 비교된 위치의 총 수이다. 바람직하게는, 돌출부는 상기 계산에 포함된다. 따라서, 2개의 서열 사이의 동일성 백분율을 계산하기 위한 가장 바람직한 방법은 (ⅰ) 예를 들면, 상기에 나타낸 것과 같은 적합한 세트의 파라미터를 이용하여 ClustalW 프로그램을 이용하여 서열 정렬을 준비하는 단계; 및 (ⅱ) N 및 T의 값을 다음의 식: 서열 동일성 = (N/T)×100 내로 삽입하는 단계를 포함한다.
유사한 서열을 확인하기 위한 대안적인 방법은 본 기술분야의 기술자에게 알려질 것이다. 예를 들면, 실질적으로 유사한 뉴클레오티드 서열은 엄격한 조건 하에서 DNA 서열 또는 그의 상보체(complement)와 교잡하는 서열에 의해 암호화될 것이다. 엄격한 조건이란 것은, 본 발명자들은 뉴클레오티드가 대략 45℃에서 3× 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC)과, 이어서 대략 20-65℃에서 0.2× SSC/0.1% SDS에서 적어도 1회의 세척 후 필터-결합된 DNA 또는 RNA에 혼성화하는 것을 의미한다. 대안적으로, 실질적으로 유사한 폴리펩티드는 본 명세서에 확인된 임의의 서열과 적어도 1개이지만, 5, 10, 20, 50 또는 100개 미만의 아미노산이 상이할 수 있다.
유전자 코드의 축퇴(degeneracy)로 인하여, 본 명세서에 기술된 임의의 핵산 서열은 이것에 의해 암호화된 단백질의 서열에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 다양해지거나 변화되어 그의 기능적 변이체를 제공할 수 있음이 명확하다. 적합한 뉴클레오티드 변이체는 서열 내에서 동일한 아미노산을 암호화하여 침묵적(동의적) 변화를 생산하는 상이한 코돈의 치환에 의해 변경된 서열을 갖는 것들이다. 다른 적합한 변이체는 상동성 뉴클레오티드 서열을 갖지만 치환되는 아미노산과 유사한 생물물리학적 특성의 측쇄를 갖는 아미노산을 암호화하는 상이한 코돈의 치환에 의해 변경되어 보존된 변화를 생산하는 서열의 전부 또는 일부를 포함하는 것들이다. 예를 들면, 작은 비극성의 소수성 아미노산은 글리신, 알라닌, 루이신, 이소루이신, 발린, 프롤린, 및 메티오닝을 포함한다. 큰 비극성의 소수성 아미노산은 페닐알라닌, 트립토판 및 티로신을 포함한다. 극성의 중성 아미노산은 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴 및 글루타민을 포함한다. 양을 대전된(염기성) 아미노산은 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함한다. 음으로 대전된(산성) 아미노산은 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다. 따라서, 어느 아미노산이 유사한 생물물리학적 특성을 갖는 아미노산으로 교체될 수 있음이 인식될 것이고, 숙련된 기술자는 상기 아미노산을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 알 것이다.
(임의의 부속 청구항, 요약 및 도면을 포함하는) 본 명세서에 기술된 모든 특성들 및/또는 여기에 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계들은, 이러한 특성 및/또는 단계의 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고는, 임의의 조합으로 임의의 상기 측면들과 조합될 수 있다.
본 발명을 보다 잘 이해하고, 본 발명의 구현예가 효과를 내기 위해 수행될 수 있는 방식을 보이기 위하여, 이제 실시예로서 부속하는 도면에 대한 참조가 행해질 것이다:
도 1은 본 발명의 RNA 구조체의 다양한 구현예(1-7로 나타냄)의 개략도를 보여준다(예컨대, 왼쪽의 saRNA 레플리콘, 또는 mRNA 구조체). 상기 saRNA 레플리콘(1-4)은 알파 바이러스 백본에 기반하고 있다. 상기 소위 '스틸티콘' 벡터는 5' UTR과, 이어지는 알파바이러스, 예컨대 VEEV로부터의 비-구조 단백질(NSP1-4)을 암호화하는 핵산, 서브게놈성 프로모터(SGP), GOI(관심있는 유전자), 예컨대 바이러스, 박테리아, 진균 또는 포유동물 단백질 또는 항원, 비-바이러스 선천적 조절 단백질(IMP), 3' UTR 및 폴리A 꼬리를 포함한다. 상기 mRNA 구조체(5-7)는 5' UTR, GOI(관심있는 유전자), 예컨대 바이러스, 박테리아, 진균 또는 포유동물 단백질 또는 항원, 비-바이러스 선천적 조절 단백질(IMP), 3' UTR 및 3' 폴리A 꼬리를 포함한다. 상기 IMP 및 GOI의 순서는 상이한 실증적 구현예에 나타낸 것과 같이 saRNA 및 mRNA 모두에 대해 다양할 수 있다;
도 2는 메신저 RNA(mRNA) 백신으로 백신화된 대상체(최초 프라이머(primer) 예방접종(jab)과, 이어지는 후속 부스트(boost) 예방접종)에서의 면역 반응을 실증한다;
도 3은 표준 자가-증폭형 (saRNA) 백신으로 백신화된 대상체(최초 프라이머 예방접종과, 이어지는 부스트 예방접종)에서의 면역 반응을 실증한다;
도 4는 본 발명의 RNA 구조체의 한 구현예, 예를 들면 도 1에 나타낸 스틸티콘 벡터로 백신화된 대상체(최초 프라이머 예방접종과, 이어지는 부스트 예방접종)에서의 면역 반응을 실증한다;
도 5는 본 발명의 RNA 구조체의 한 구현예, 즉 도 1에 나타낸 스틸티콘 벡터로 백신화된 대상체(최초 프라이머 예방접종과, 이어지는 부스트 예방접종)에서의 항원 발현 레벨을 실증한다;
도 6은 F-T2A 형상(configuration)에서 선택된 IMP를 함유하는 VEEV 레플리콘으로 형질감염된 이후 HeLa 세포에서의 f-Luc 발현을 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 보여준다. HEK293T/17 및 HeLa 세포는 리포터 단백질로서 루시퍼라아제를 함유하는 saRNA(100 ng)로 형질감염되었고, 24시간 후 단백질 발현에 대해 평가하였다;
도 7은 F-T2A 형상에서 선택된 IMP를 함유하는 VEEV 레플리콘으로 형질감염된 이후 HeLa 세포에서의 f-Luc 발현을 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 보여준다. HEK293T/17 및 HeLa 세포는 리포터 단백질로서 루시퍼라아제를 함유하는 saRNA(100 ng)로 형질감염되었고, 24시간 후 단백질 발현에 대해 평가하였다;
도 8은 F-T2A 형상에서 선택된 IMP를 함유하는 VEEV 레플리콘으로 형질감염된 이후 HeLa 세포에서의 f-Luc 발현을 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 보여준다. HEK293T/17 및 HeLa 세포는 리포터 단백질로서 루시퍼라아제를 함유하는 saRNA(100 ng)로 형질감염되었고, 24시간 후 단백질 발현에 대해 평가하였다;
도 9는 이중 서브게놈성 프로모터(DSGP) 형상에서 IMP, HSP 90 CDC37을 함유하는 VEEV 레플리콘으로 형질감염된 이후 HeLa 세포에서의 f-Luc 발현을 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 보여준다. HEK293T/17 및 HeLa 세포는 리포터 단백질로서 루시퍼라아제를 함유하는 saRNA(100 ng)로 형질감염되었고, 24시간 후 단백질 발현에 대해 평가하였다;
도 10은 F-T2A 형상에서 IMP가 없는 saRNA와 비교하여 IMP를 함유하는 saRNA로 형질감염된 이후 HeLa 세포에서 생성된 VEGF-A 발현에서의 증가를 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 보여준다. HEK293T/17 및 HeLa 세포는 분비된 리포터 단백질로서 VEGF-A를 함유하는 RNA(100 ng)로 형질감염되었고, 48시간 후 ELISA에 의해 배양 배지에서 단백질 발현에 대해 평가하였다; 및
도 11은 F-T2A 형상에서 IMP를 함유하는 RNA로 형질감염된 이후 HeLa 세포에서의 n-Luc 발현을 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 보여준다. HEK293T/17 및 HeLa 세포는 리포터 단백질로서 루시퍼라아제를 함유하는 RNA(100 ng)로 형질감염되었고, 24시간 후 단백질 발현에 대해 평가하였다.
실시예
본 발명자들은 saRNA 또는 mRNA의 선천적 인식을 억제하는 것으로 알려져 있는 비-바이러스 공급원, 예컨대 인간 및 다른 포유동물 유래의 시스 암호화 단백질이 숙주 세포에서 선천적 감지를 약화시키고 RNA 백신의 단백질 발현 및 면역원성 모두를 향상시킬 것임을 가정하였다. 따라서, 본 발명자들은 선천적 조절 단백질(IMP) 및 관심있는 유전자(GOI)를 함유하는 다양한 RNA 구조체(saRNA 및 mRNA)를 디자인 및 테스트한 후, 상기 구조체가 (관심있는 유전자에 의해 암호화된) 세포내 및 분비된 단백질 발현 모두를 향상시키는지 여부를 특징분석하였다.
재료 및 방법
IMP를 함유하는 saRNA 레플리콘 플라스미드의 클로닝
반딧불이 루시퍼라아제(fLuc) 및 베네주엘라 말 뇌염 바이러스(VEEV)로부터 유래되는 레플리카아제를 암호화하는 saRNA를 종래 기술된 것과 같이 플라스미드 벡터 내로 클로닝하였다(1). IMP(반딧불이 루시퍼라아제 f-Luc; Uniprot: Q27758)에 이어서 리포터 유전자를 함유하는 레플리콘 플라스미드를 푸린-T2A 또는 이중 서브게놈성 프로모터를 이용해 생성하였다. 이중 서브게놈성(DSG) 구조체는 상기 fLuc 및 IMP를 암호화하는 별도의 RNA 분자의 전사를 시작하도록 디자인하였고, Gibson 조립체 및 뉴클레오티드 염기 중첩부를 이용해 기본 이중 서브게놈성 벡터 내로 클로닝함으로써 생산하였다. 간략하게, 플라스미드 DNA를 37℃에서 2시간 동안 제한 소화시켰고, 제조사의 프로토콜(New England BioLabs, UK)에 따라 GeneArt(Regensburg, Germany) 또는 Integrated DNA Technologies(IDT)(Iowa, USA)에 의해 합성된 유전자 단편 스트링(string)을 이용한 NEB Builder HiFi DNA 조립 반응물에 사용하였다. fLuc 번역을 위하여 종결 코돈 없이 VEEV 일차적(primary) 서브게놈성 프로모터로부터 단일 RNA 전사체를 생성하기 위해 디자인된 푸린-T2A(F-T2A) 구조체는 F-T2A 서열을 갖는 IMP를 대응하는 DSG 플라스미드 벡터의 제한 효소 부위 내로 클로닝함으로써 생산하였다. 50℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 2 ㎕의 NEB Builder HiFi 조립 반응물을 사용하여 NEB 10-알파 박테리아를 형질전환시켰고, 상기 형질전환체를 LB 아가 플레이트에 플레이팅한 후, 밤새 인큐베이션하였다. 콜로니(colony)를 선택하였고, 밤새 확장시켰고, 퀴아젠 플라스미드 미니프렙 키트(Qiagen, UK)를 이용해 재조합 플라스미드를 정제하였다. 정제된 클론성 플라스미드를 진단적 제한 효소 소화를 이용해 분석하였고, 올바른 소화 패턴을 나타내는 것을 완전히 시퀀싱하여 뉴클레오티드 동일성을 확인하였다(Eurofins, Germany).
통합된 인터페론 억제 단백질(IMP)은 다음의 데이터베이스 식별자/접근 번호를 이용해 발견될 수 있다:
IRF1 DBD(1-164) - NCBI 참조 서열: NM_002198.3, UniProtKB - P10914(IRF1_HUMAN); IRF3(191-427) - NCBI 참조 서열: NM_001571.6, UniProtKB - Q14653(IRF3_HUMAN); IRF7(238-503) - NCBI 참조 서열: NM_001572.5, UniProtKB - Q92985(IRF7_HUMAN); IRF9(142-393), IRF4(1-129) - NCBI 참조 서열: NM_002460.4, UniProtKB - Q15306(IRF4_HUMAN); IRF5 A68P - NCBI 참조 서열: NM_032643.5, UniProtKB - Q13568(IRF5_HUMAN); STAT2(133-315) - NCBI 참조 서열: NM_005419.4, UniProtKB - P52630(STAT2_HUMAN); HSP90(CDC37)(1-232) - NCBI 참조 서열: NM_007065.4, UniProtKB - Q16543(CDC37_HUMAN); STING-베타 - 진뱅크: MF360993.1, UniProtKB - A0A3G1PSE3(A0A3G1PSE3_HUMAN); A20 또는 TNFAIP3(369-775), A20 또는 TNFAIP3(606-790) NCBI 참조 서열: NM_006290.4, UniProtKB - P21580(TNAP3_HUMAN); MFN2(369-598) - NCBI 참조 서열: NM_001127660.2, UniProtKB - O95140(MFN2_HUMAN); TARBP2(1-234) - NCBI 참조 서열: NM_134323.2, UniProtKB - Q15633(TRBP2_HUMAN); 징크 핑거 AVP(1-200) - NCBI 참조 서열: NM_020119.4, UniProtKB - Q7Z2W4(ZCCHV_HUMAN); PKR dsRNA BD(1-170) - NCBI 참조 서열: NM_002759.4, UniProtKB - P19525(E2AK2_HUMAN); PACT PRKRA DBD(1-194) - NCBI 참조 서열: NM_003690.5, UniProtKB - O75569(PRKRA_HUMAN); ARL5B - NCBI 참조 서열: NM_178815.5, UniProtKB - Q96KC2(ARL5B_HUMAN); ARL16 - NCBI 참조 서열: NM_001040025.3, UniProtKB - Q0P5N6(ARL16_HUMAN), TRIM35 - NCBI 참조 서열 NM_171982.4, UniProtKB - Q9UPQ4(TRI35_HUMAN).
(1) A. K. Blakney, P. F. McKay, R. J. Shattock, Structural Components for Amplification of Positive and Negative Strand VEEV Splitzicons. Frontiers in Molecular Biosciences 5, 71 (2018).
RNA 전사를 위한 IMP를 함유하는 플라스미드의 클로닝
제한 소화와, 이어서 뉴클레오티드 염기 중첩부 영역을 갖고 F-T2A 서열을 포함하는 Gibson 조립체를 이용함으로써 IMP를 n-Luc과, 이어서 IMP의 단일 전사체 발현을 가능하게 하는 기본 플라스미드 내로 삽입하였다. 상기 기본 플라스미드는 T7 프로모터, 알파-글로빈 5' UTR 및 베타-글로빈 3' UTR을 갖는 발광성 새우 나노루시퍼라아제(n-Luc) 발현 카세트를 암호화하는 mRNA로 이루어졌다. 간략하게, 상기 n-Luc 플라스미드 구조체를 제한 효소를 이용해 37℃에서 2시간 동안 선형화한 후, NEB Builder HiFi 조립체 프로토콜(New England BioLabs, UK)에 본질적으로 기술된 것과 같은 NEB Builder HiFi DNA 조립 반응물에서 사용하였다. 50℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 2 ㎕의 조립 반응물을 사용하여 프로토콜에 따라 NEB 10-알파 박테리아를 형질전환시켰고, 상기 형질전환체를 LB 아가 플레이트에 플레이팅하였고, 콜로니 성장을 위해 밤새 인큐베이션하였다. 콜로니를 선택하였고, 밤새 확장하였고, 재조합 플라스미드를 퀴아젠 플라스미드 미니프렙 키트(Qiagen, UK)를 이용해 박테리아로부터 정제하였고, 정제된 클론성 플라스미드를 처음에 진단적 제한 효소 소화물을 이용해 분석하였고, 올바른 소화 패턴을 나타내는 것을 완전히 시퀀싱하여 뉴클레오티드 동일성을 확인하였다(Eurofins, Germany).
saRNA의 시험관내 전사
플라스미드 DNA(pDNA)를 대장균(E. coli)(New England BioLabs, UK) 내로 형질전환시켰고, 100 ㎍/㎖의 카르베니실린(Sigma Aldrich, UK)을 갖는 100 ㎖의 Luria Broth(LB)에서 배양하였다. pDNA를 플라스미드 플러스 맥시프렙 키트(QIAGEN, UK)를 이용해 단리하였고, 최종 농도를 NanoDrop One(ThermoFisher, UK)에서 측정하였다. CleanCap Reagent AG(Tebu-bio, France)를 이용해 pDNA 주형으로부터 saRNA를 전사하여 자연 발생형 Cap 1 구조를 갖는 RNA 전사체를 생산하였다. 간략하게, 상기 pDNA 주형을 37℃에서 3시간 동안 선형화시킨 후, 1 ㎍의 선형화된 pDNA 주형을 제조사의 프로토콜에 따라 표준 CleanCap 전사 프로토콜(Tebu-bio, France)에 사용하였다. -20℃에서 적어도 30분 동안 LiCl 침전함으로써 전사체를 정제하였고, 20,000 g로 4℃에서 20분 동안 원심분리하여 RNA를 펠렛화하였고, 70% EtOH로 1회 세정하였고, 다시 20,000 g로 4℃에서 5분 동안 원심분리하였고, UltraPure H2O(Ambion, UK)에 재부유시켰고, 이후 사용할 때까지 -80℃에 보관하였다.
RNA의 시험관내 전사
pDNA를 대장균(New England BioLabs, UK) 내로 형질전환시켰고, 100 ㎍/㎖의 카르베니실린(Sigma Aldrich, UK)을 갖는 100 ㎖의 Luria Broth(LB)에서 배양하였다. 플라스미드 플러스 맥시프렙 키트(QIAGEN, UK)를 이용해 플라스미드를 정제하였고, 농도 및 순도를 NanoDrop One(ThermoFisher, UK)으로 측정하였다. MEGAscript™ T7 전사 프로토콜(ThermoFisher, UK)을 이용하고, 이어서 ScriptCap™ m7G 캡핑 시스템 포스트 번역(Cambio, UK)에 의해 상기 플라스미드 DNA 주형으로부터 RNA를 전사하였다. 간략하게, pDNA를 37℃에서 3시간 동안 선형화하였고, 1 ㎍의 선형화된 pDNA 주형을 표준 반응 프로토콜에 사용하였다. MEGAscript™ T7 전사 후, 상기 전사체를 -20℃에서 적어도 30분 동안 LiCl 침전에 의해 정제한 후, 20,000 g로 4℃에서 20분 동안 원심분리하여 RNA를 펠렛화하였고, 70% EtOH로 1회 세정하였고, 다시 20,000 g로 4℃에서 5분 동안 원심분리하였고, UltraPure H2O(Ambion, UK)에 재부유시켰다. 이후, 상기 전사체를 ScriptCap™ m7G 캡핑 시스템 표준 프로토콜을 이용해 전사-후 캡핑시켰고, 마지막으로 상기 기술된 것과 같이 LiCl 침전시켰다. 이후, 정제되고 Cap 1 캡핑된 RNA를 UltraPure H2O(Ambion, UK)에 재부유시켰고, 이후 사용할 때까지 -80℃에 보관하였다.
IMP 활성의 측정
바이러스 IMP를 함유하는 saRNA가 IMP가 없는 saRNA에 대비하여 saRNA f-luc 발현을 증가시키는 능력; IMP를 함유하는 mRNA가 IMP가 없는 mRNA에 대비하여 mRNA n-luc 발현을 증가시키는 능력, 및 IMP를 함유하는 mRNA가 IMP가 없는 saRNA로부터 f-luc 발현을 증가시키는 능력을 확립하기 위하여, 구조체를 인터페론 적격(competent) HeLa 세포에서 테스트하였고, 기능적 항-바이러스 신호전달 경로를 갖지 않는 HEK293T/17 세포에서 얻어진 경우와 그 발현을 비교하였다. 양쪽 세포주 모두 10%(v/v) 소 태아 혈청(FBS), 5 ㎎/㎖ L-글루타민(Gibco, ThermoFisher, UK) 및 5 ㎎/㎖ 페니실린/스트렙토마이신(Sigma-Aldrich, Merck, UK)을 함유하는 높은 글루코오스의 둘베코 변형 이글 배지(cDMEM)(Sigma-Aldrich, Merck, UK)에서 배양하였다.
saRNA 반딧불이 루시퍼라아제(f-Luc) 발현에 대한 IMP의 평가
평평한 투명 바닥 96-웰 플레이트(Corning Costar) 내로 HEK293T/17 세포를 웰 당 25,000 세포의 밀도로, 그리고 HeLa 세포를 웰 당 10,000 세포의 밀도로 플레이팅한 후, 24시간 동안 인큐베이션하였다. 0.15 ㎕의 리포펙타민(lipofectamine) MessengerMAX(ThermoFisher, UK) 및 100 ng의 saRNA IMP 구조체 또는 saRNA 대조군(IMP 없음)을 함유하는 10 ㎕의 OptiMEM(ThermoFisher, UK)을 웰에 삼중으로 첨가하였고, 추가로 24시간 후, 플레이트를 630 g로 실온에서 5분 동안 원심분리하였고, 50 ㎕의 배지를 각각의 웰로부터 제거하였고, 50 ㎕의 ONE-Glo™ Ex Reagent D-루시페린 시약(Promega, UK)을 첨가하였고, 피펫팅(pipetting)에 의해 혼합하였다. 이후, 각각의 웰로부터의 총 부피를 평평 바닥 불투명 백색 96-웰 플레이트(Corning Costar)로 전달하였고, 10분 이내에 FLUOstar OMEGA 플레이트 판독기(BMG LABTECH, UK)에서 형광을 측정하였다. saRNA를 함유하지 않은 대조군 웰로부터의 배경 형광을 saRNA를 함유하는 각각의 웰에 대한 신호로부터 뺐다. 이후, HeLa 세포에서 IMP를 함유하는 saRNA에 대해 수득한 신호를 대조군 saRNA를 이용해 수득된 신호 및 HEK293T/17 세포에서 수득된 신호로부터의 배수 변화로 표현하였다.
RNA 나노-루시퍼라아제(n-luc) 발현에 대한 IMP의 평가
평평한 투명 바닥 96-웰 플레이트(Corning Costar) 내로 HEK293T/17 세포를 웰 당 25,000 세포의 밀도로, 그리고 HeLa 세포를 웰 당 10,000 세포의 밀도로 플레이팅한 후, 24시간 동안 인큐베이션하였다. 0.15 ㎕의 리포펙타민 및 100 ng의 saRNA IMP 구조체 또는 saRNA 대조군(IMP 없음)을 함유하는 10 ㎕의 OptiMEM(ThermoFisher, UK)을 웰에 삼중으로 첨가하였고, 추가로 24시간 후, 플레이트를 630 g로 실온에서 5분 동안 원심분리하였고, 50 ㎕의 배지를 각각의 웰로부터 제거하였고, 50 ㎕의 NanoDLR™ Stop & Glo® 시약(Promega, UK)을 첨가하였고, 피펫팅에 의해 혼합하였다. 이후, 각각의 웰로부터의 총 부피를 평평 바닥 불투명 백색 96-웰 플레이트(Corning Costar)로 전달하였고, 10분 이내에 FLUOstar® OMEGA 플레이트 판독기(BMG LABTECH, UK)에서 형광을 측정하였다. RNA를 함유하지 않은 대조군 웰로부터의 배경 형광을 RNA를 함유하는 각각의 웰에 대한 신호로부터 뺐다. 이후, HeLa 세포에서 IMP를 함유하는 RNA에 대해 수득한 신호를 대조군 RNA를 이용해 수득한 신호 및 HEK293T/17 세포에서 수득한 신호로부터의 배수 변화로 표현하였다.
saRNA VEGF-A 발현에 대한 IMP의 평가
HEK293T/17 또는 Hela 세포를 f-Luc를 발현하는 구조체의 테스트에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 VEGF-A 유전자를 함유하는 100 ng의 saRNA로 형질감염시켰다. 48시간 후, 세포 배양 배지 내의 VEGF-A를 인간 VEGF-A ELISA 키트(Invitrogen, UK)를 이용해 측정하였다. 간략하게, 분석 플레이트 웰을 400 ㎕의 세척 버퍼로 2회 세척한 후, 테스트 샘플 또는 VEGF-A 표준물(15.6 pg/㎖ 내지 1,000 pg/㎖)을 첨가하였다. 이후, 플레이트를 마이크로플레이트 교반기(300 rpm; Jencons Scientific Ltd, UK)에서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 400 ㎕의 세척 버퍼로 6회 세척하였고, 100 ㎕의 바이오틴-접합체 검출 항체(1:100 희석)를 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 마이크로플레이트 교반기(실온에서 1시간, 300 rpm)에서 인큐베이션하였다. 400 ㎕의 세척 버퍼로 6회 세척한 후, 스트렙트아비딘-HRP(1:100 희석) 제2 층 접합체(100 ㎕)를 첨가하였고, 이후 추가로 1시간 인큐베이션하였고, 6회 추가로 세척하였고, 100 ㎕의 TMB 기질을 각각의 웰에 첨가하였다. 암소에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 100 ㎕의 중단 용액을 첨가하였고, 각각의 웰의 흡광도를 VersaMax 마이크로플레이트 분광광도계(Molecular Devices, UK)로 450 nm에서 판독하였다. 표준 곡선에 내삽(interpolation)함으로써 샘플 내의 VEGF-A 레벨을 결정하였다.
실시예 1 - 선천적 조절 단백질(IMP) 구조체의 구조 디자인
인간 선천적 조절 단백질(IMP)은 자가-증폭형 RNA(saRNA) 또는 메신저 RNA(mRNA) 시스템일 수 있는 본 발명의 RNA 구조체 내로 통합되어서, 단백질 발현 및 번역, 즉 임의의 치료 생체분자일 수 있는 관심있는 유전자(GOI)에 의해 암호화되는 단백질을 변형 또는 감소시킬 수 있는 선천적 인식 및 반응을 감소 또는 제거할 수 있다.
본 발명의 RNA 구조체에 대한 디자인 형상의 다양한 구현예는 도 1에 나타나 있다. saRNA 발현 구조체는 알파바이러스 백본을 기반으로 하며, 여기서 비-구조 단백질은 유지되지만, 관심있는 유전자(GOI)는 서브게놈성 프로모터(SGP)의 하류에 삽입되어 바이러스의 구조 유전자를 교체한다(도 1에서 구현예 "1" 참조). 상기 GOI는 임의의 단백질일 수 있으며, 바이러스, 박테리아, 진균 또는 포유동물 단백질, 즉 생물치료제 단백질일 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 본 발명의 RNA 구조체가 백신 공간에서 현저한 유용성을 실증할 것으로 예측하며, 따라서 상기 GOI는 백신 항원, 예컨대 바이러스, 박테리아 또는 진균 단백질, 예컨대 코트 단백질을 암호화할 것이다.
saRNA 구조체(도 1의 좌측)
임의의 IMP가 다음의 디자인 접근법을 이용하여 saRNA 내에 암호화될 수 있다:
- 도 1에서 구현예 "2a"는 펩티드 절단 모티프(motif)(예컨대, 푸린-T2A)를 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 saRNA 구조체를 보여주며, GOI(예컨대, 관심있는 항원) 및 IMP에 의해 암호화되는 단백질은 숙주 세포에서 번역시 별개의 단백질로 절단된다;
- 도 1의 구현예 "2b"에서, GOI 및 IMP의 순서가 반대이며, IMP는 GOI의 5'에 있고, 다시 상기 IMP와 GOI 사이에 펩티드 절단 모티프가 있어서, saRNA 구조체가 번역된 후 숙주 세포에서 2개의 별개의 단백질이 생산된다;
- 구현예 "3a"에서, IMP는 GOI 종결 코돈의 하류에 삽입된다. 서브게놈성 프로모터는 GOI의 번역을 구동하고, IMP의 발현/번역은 내부 리보솜 도입 부위(IRES)를 포함시킴으로써 구동된다;
- 구현예 "3b"에서, GOI 및 IMP의 순서가 반대이며, IMP의 번역은 서브게놈성 프로모터에 의해, 그리고 GOI는 IRES에 의해 촉진된다;
- 구현예 "4a"에서, IMP는 GOI 종결 코돈의 하류에 삽입된다. GOI의 번역은 제1 서브게놈성 프로모터에 의해 촉진되고, IMP의 번역은 제2 서브게놈성 프로모터를 포함시킴으로써 구동된다;
- 구현예 "4b"에서, IMP 및 GOI의 위치가 바뀌었으며, 즉 IMP가 GOI의 앞에 있다.
mRNA 구조체(도 1의 오른쪽)
도 1을 참조하면, 임의의 IMP가 다음의 디자인 접근법을 이용하여 mRNA 내에 암호화될 수 있다(구현예 "5" 참조):
- 구현예 "6a"에서, mRNA 구조체는 펩티드 절단 모티프(예컨대, F-T2a)를 포함하는 융합 단백질을 암호화하며, GOI 및 IMP는 번역시 별개의 단백질로 절단된다;
- 구현예 "6b"에서, GOI 및 IMP의 순서가 반대이며, IMP는 GOI의 5'에 있다;
- 구현예 "7a"에서, IMP는 GOI 종결 코돈의 하류에 삽입되며, 여기서 번역은 내부 리보솜 도입 부위(IRES)를 포함시킴으로써 구동된다;
- 구현예 "7b"에서, GOI 및 IMP의 순서가 반대이며, 번역은 서브게놈성 프로모터에 의해, 그리고 GOI는 IRES에 의해 촉진된다.
본 발명자들은 도 1에 실증된 RNA 구조체의 다양한 구현예에서 많은 수의 인간 IMP를 테스트하였으며, 이들이 각각 saRNA 및/또는 mRNA에 대한 발현 및 반응을 변형할 잠재력을 갖는 것으로 여긴다.
실시예 2 - 비-바이러스 선천적 조절 단백질(IMP)을 포함하는 saRNA 구조체의 구축 및 테스트
본 발명자들은 일련의 다양한 비-바이러스 IMP를 디자인하고, 구축하고, 이후 테스트하였으며, 발현 연구의 결과는 도 6 내지 도 10에 나타나 있다.
도 6을 참조하면, F-T2A 형상에서 IMP; IRF4(1-129), IRF1 DBD(1-164), IRF3(191-427), IRF7(238-503), STING 베타 및 HSP90(CDC37)(1-232)을 함유하는 VEEV 레플리콘으로 형질감염된 후 HeLa 세포에서 f-Luc 발현에서의 배수 증가를 보여준다. HEK293T/17 및 HeLa 세포는 리포터 단백질로서 루시퍼라아제를 함유하는 saRNA(100 ng)로 형질감염되었고, 24시간 후 단백질 발현에 대해 평가하였다. HeLa 세포는 HEK와 비교하여 보다 온전한 IFN 발현 경로를 갖는 것으로 알려져 있고, 따라서 대조군(리포터 단백질로서 루시퍼라아제를 함유하고 IMP는 없는 saRNA)과 대비하여 증가된 발현(배수 증가)은 상기 IMP가 saRNA 발현을 증가시키는 것을 시사한다. 상기 IMP 중에서, IRF1 DBD(1-164) 및 IRF4(1-129)는 f-Luc 발현에서 가장 큰 증가를 생성하였다. 나타낸 데이터는 HeLa 세포에서의 루시퍼라아제 발현이 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 ∼2배 이상 증가를 제공하는 구조체이며, 3개의 별개의 saRNA의 배치를 이용하여 3번의 독립적 실험에서 수득된 데이터의 평균±SEM이다.
도 7을 참조하면, F-T2A 형상에서 A20(606-790), STAT2(133-315), MFN2(369-598), 징크 핑거 AVP(1-200) 및 TARBP2(1-234)를 함유하는 VEEV 레플리콘으로 형질감염된 후 HeLa 세포에서 f-Luc 발현을 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 보여준다. 실험 방법의 상세 내용은 도 6에 제공된다. 이들 중에서, STAT2(133-315), MFN2(369-598)는 f-Luc 발현에서 가장 큰 증가를 생성하였다. 나타낸 데이터는 HeLa 세포에서의 루시퍼라아제 발현이 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 ∼2배 이상 증가를 제공하는 구조체이며, 3개의 별개의 saRNA의 배치를 이용하여 3번의 독립적 실험에서 수득된 데이터의 평균±SEM이다.
도 8을 참조하면, F-T2A 형상에서 IRF5 A68P, IRF9(142-393), PKR dsRNA BD(1-170) 및 PACT PRKRA DBD(1-194), ARL5B 및 ARL16을 함유하는 VEEV 레플리콘으로 형질감염된 후 HeLa 세포에서 f-Luc 발현을 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 보여준다. 실험 방법의 상세 내용은 도 6에 제공된다. 이들 중에서, IRF9(142-393)는 f-Luc 발현에서 가장 큰 증가를 생성하였다. 나타낸 데이터는 HeLa 세포에서의 루시퍼라아제 발현이 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 ∼2배 이상 증가를 제공하는 구조체이며, 3개의 별개의 saRNA의 배치를 이용하여 3번의 독립적 실험에서 수득된 데이터의 평균±SEM이다.
도 9를 참조하면, 이중 서브게놈성 프로모터(DSGP) 형상에서 IMP, HSP 90 CDC37을 함유하는 VEEV 레플리콘으로 형질감염된 후 HeLa 세포에서의 f-Luc 발현을 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 보여준다. 실험 방법의 상세 내용은 도 6에 제공된다. 나타낸 데이터는 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비한 HeLa 세포에서의 루시퍼라아제 발현이며, 3개의 별개의 saRNA의 배치를 이용하여 3번의 독립적 실험에서 수득된 데이터의 평균±SEM이다.
도 10은 IMP가 없는 saRNA와 비교하고 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 F-T2A 형상에서 IRF1 DBD(1-164) 또는 PKR dsRNA BD(1-170)를 함유하는 saRNA로 형질감염된 후 HeLa 세포에서 생성된 VEGF-A 발현에서의 증가를 보여준다. HEK293T/17 및 HeLa 세포는 분비된 리포터 단백질로서 VEGF-A를 함유하는 RNA(100 ng)로 형질감염되었고, 48시간 후 배양 배지에서의 단백질 발현을 ELISA에 의해 평가하였다. HeLa 세포는 HEK와 비교하여 보다 온전한 IFN 발현 경로를 갖는 것으로 알려져 있으며, 따라서 대조군(GOI로서 VEGF-A를 함유하고 IMP는 없는 RNA)과 대비하여 증가된 발현은 상기 IMP가 RNA 발현을 증가시켰음을 시사한다. 데이터는 1회 실험으로부터 유래되며, 3번의 반복 측정의 평균±SEM을 나타낸다.
실시예 3 - 비-바이러스 선천적 조절 단백질(IMP)을 포함하는 RNA 구조체의 구축 및 테스트
본 발명자들은 일련의 다양한 비-바이러스 IMP를 디자인하고, 구축하고, 이후 테스트하였으며, 발현 연구의 결과는 도 11에 나타나 있다.
도 11을 참조하면, F-T2A 형상에서 IMP: IRF1 DBD(1-164), HSP90(CDC37)(1-232), IRF3(191-427), A20(369-775), A20(606-790), STING 베타 및 PKR dsRNA BD(1-170)를 함유하는 RNA로 형질감염된 후 HeLa 세포에서의 n-Luc 발현을 HEK293T/17 세포에서의 발현과 대비하여 보여준다. 실험 방법의 상세 내용은 도 6에 제공된다. 나타낸 데이터는 루시퍼라아제 발현이 ∼2배 이상 증가를 제공하는 구조체이며, 3개의 별개의 RNA의 배치를 이용하여 3번의 독립적 실험에서 수득된 데이터의 평균±SEM이다.
결론
본 발명자들은 본 명세서에 기술된 구조체가 다음을 포함하여 종래 기술에 기술된 것들보다 많은 이점을 나타낸다고 여긴다:
ⅰ) RNA 구조체, 예컨대 mRNA 또는 saRNA 내로 직접 임의의 선천적 조절 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 삽입하고, IMP 단백질 및 관심있는 유전자에 의해 암호화되는 생물치료제 분자의 이중 단백질 발현을 가능하게 한다;
ⅱ) 하나는 관심있는 유전자(GOI), 즉 치료 생체분자를 암호화하고 하나는 IMP를 암호화하는 2개의 상이한 별개 가닥의 RNA를 운반하는 것과 대조적으로, 단일 가닥만 운반된다;
ⅲ) IMP는 RNA의 선천적 감지를 억제하고, 이에 따라 더 높은 단백질 발현을 가능하게 한다;
ⅳ) RNA 구조체가 saRNA일 때, IMP 발현 자체는 서브게놈성 가닥에서 GOI와 공동 발현됨으로 인해 자가-증폭된다; 및/또는
ⅴ) 종래의 VEEV RNA 레플리콘 구조체와 비교하여 단백질 발현의 규모 및 기간 모두 증가된다.
번호가 매겨진 문단
다음의 문단은 청구항이 아니라 발명의 설명의 일부를 형성한다:
1. (ⅰ) 적어도 하나의 치료 생체분자; 및 (ⅱ) 적어도 하나의 비-바이러스 선천적 조절 단백질(IMP);을 암호화하는 RNA 구조체.
2. 상기 구조체가 mRNA, saRNA 또는 트랜스-레플리콘 시스템, 바람직하게는 saRNA를 포함하는, 문단 1에 따른 RNA 구조체.
3. 상기 saRNA 구조체가 알파바이러스; 피코르나바이러스; 플라비바이러스; 루비바이러스; 페스티바이러스; 헤파시바이러스; 칼리시바이러스 및 코로나바이러스;로 이루어진 속의 군으로부터 선택되는 양성 가닥 RNA 바이러스, 바람직하게는 알파바이러스, 임의적으로는 VEEV를 포함하거나 이로부터 유래되는, 문단 1 또는 문단 2에 따른 RNA 구조체.
4. 상기 IMP가 포유동물 IMP이고, 바람직하게는 인간 IMP인, 임의의 선행한 문단에 따른 RNA 구조체.
5. 상기 RNA 구조체에 의해 암호화되는 선천적 조절 단백질이 돌연변이된 또는 비-기능적 인터페론 조절 인자(IRF), 또는 그의 우성 음성 형태를 포함하는, 임의의 선행한 문단에 따른 RNA 구조체.
6. 상기 돌연변이된 또는 비-기능적 인터페론 조절 인자, 또는 그의 우성 음성 형태가 IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, IRF8, 또는 IRF9 중 어느 하나, 또는 그의 동원체인, 문단 5에 따른 RNA 구조체.
7. 상기 RNA 구조체에 의해 암호화되는 선천적 조절 단백질이 그 DNA 결합 도메인(DBD) 및/또는 핵 위치화 신호(NLS)가 비-기능적이거나 결실되어서, 이것이 세포질에서 우성 음성 형태가 되게 하는 인터페론 조절 인자(IRF)를 포함하는, 문단 5 또는 문단 6에 따른 RNA 구조체.
8. 상기 돌연변이된 또는 비-기능적 인터페론 조절 인자, 또는 그의 우성 음성 형태가 인터페론 조절 인자(IRF)의 DNA 결합 도메인(DBD) 및/또는 핵 위치화 신호(NLS)를 포함하거나 이로 이루어질 수 있는, 임의의 선행한 문단에 따른 RNA 구조체.
9. 상기 적어도 하나의 IMP가 IRF의 우성 음성 형태이고, IRF1 우성 음성; IRF3 우성 음성; IRF7 우성 음성; 및 IRF9 우성 음성;으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의의 선행한 문단에 따른 RNA 구조체.
10. 상기 적어도 하나의 IMP가 IRF1; IRF4; IRF5; IRF8; 및 IRF9;로 이루어진 군으로부터 선택되는 IRF, 또는 그의 동원체의 DBD인, 임의의 선행한 문단에 따른 RNA 구조체.
11. 상기 RNA 구조체에 의해 암호화되는 선천적 조절 단백질이 선천적 신호전달 경로의 돌연변이된 또는 비-기능적 억제제, 또는 그의 우성 음성 형태를 포함하는, 문단 1 내지 문단 4 중 어느 하나에 따른 RNA 구조체.
12. 상기 RNA 구조체에 의해 암호화되는 선천적 조절 단백질이 RNA 인식의 돌연변이된 또는 비-기능적 억제제, 또는 그의 우성 음성 형태를 포함하는, 문단 1 내지 문단 4 중 어느 하나에 따른 RNA 구조체.
13. 상기 적어도 하나의 IMP가 RIG-1, FAF1, SOCS1, SOCS3, USP18, USP21 및 USP27, 또는 그의 동원체로부터 선택될 수 있는, 문단 1 내지 문단 4 중 어느 하나에 따른 RNA 구조체.
14. 상기 적어도 하나의 IMP가 CYLD, LGP2, RIG 스플라이스 변이체, DDX-56, ARL16 및 ARL5B, 또는 그의 동원체로부터 선택될 수 있는, 문단 1 내지 문단 4 중 어느 하나에 따른 RNA 구조체.
15. 상기 치료 생체분자가 치료 단백질을 포함하고, 바람직하게는 상기 단백질 또는 펩티드가 항원, 보다 바람직하게는 바이러스 항원인, 임의의 선행한 문단에 따른 RNA 구조체.
16. 임의의 선행한 문단에 따른 RNA 구조체를 암호화하는 핵산 서열.
17. 문단 16에 따른 핵산 서열을 포함하는 발현 카세트.
18. 문단 17에 따른 발현 카세트를 포함하는 재조합 벡터.
19. 문단 1 내지 문단 15 중 어느 하나에 따른 RNA 구조체, 문단 16에 따른 핵산 서열, 문단 17에 따른 발현 카세트 또는 문단 18에 따른 벡터, 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약학적 조성물.
20. 문단 1 내지 문단 15 중 어느 하나에 따른 RNA 구조체의 제조 방법으로서, 상기 방법은
a) ⅰ) 숙주 세포 내로 문단 18에 따른 벡터를 도입하는 단계; 및
ⅱ) 상기 숙주 세포를 문단 1 내지 문단 15 중 어느 하나에 따른 RNA 구조체의 생산을 야기하는 조건 하에 배양하는 단계; 또는
b) 문단 18에 따른 벡터로부터 RNA 구조체를 전사하는 단계;를 포함하는 방법.
21. 약제로서 또는 치료법에 사용하기 위한 문단 1 내지 문단 15 중 어느 하나에 따른 RNA 구조체, 문단 16에 따른 핵산 서열, 문단 17에 따른 발현 카세트 또는 문단 18에 따른 벡터 또는 문단 19에 따른 약학적 조성물.
22. 원생동물, 진균, 박테리아 또는 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료에 사용하기 위한 문단 1 내지 문단 15 중 어느 하나에 따른 RNA 구조체, 문단 16에 따른 핵산 서열, 문단 17에 따른 발현 카세트 또는 문단 18에 따른 벡터 또는 문단 19에 따른 약학적 조성물.
23. 암의 예방, 개선 또는 치료에 사용하기 위한 문단 1 내지 문단 15 중 어느 하나에 따른 RNA 구조체, 문단 16에 따른 핵산 서열, 문단 17에 따른 발현 카세트 또는 문단 18에 따른 벡터 또는 문단 19에 따른 약학적 조성물.
24. 문단 1 내지 문단 15 중 어느 하나에 따른 RNA 구조체, 문단 16에 따른 핵산 서열, 문단 17에 따른 발현 카세트 또는 문단 18에 따른 벡터 또는 문단 19에 따른 약학적 조성물을 포함하는 백신.
25. 대상체에서 면역 반응의 자극에 사용하기 위한 문단 1 내지 문단 15 중 어느 하나에 따른 RNA 구조체, 문단 16에 따른 핵산 서열, 문단 17에 따른 발현 카세트 또는 문단 18에 따른 벡터 또는 문단 19에 따른 약학적 조성물.
<110> IMPERIAL COLLEGE INNOVATIONS LIMITED VaxEquity Ltd <120> RNA construct <130> 2023-FPA-2156 <150> 2020063.0 <151> 2020-12-17 <160> 266 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 185 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gly Asp Ser Ser Pro Asp Thr Phe Ser Asp Gly Leu Ser Ser Ser Thr 1 5 10 15 Leu Pro Asp Asp His Ser Ser Tyr Thr Val Pro Gly Tyr Met Gln Asp 20 25 30 Leu Glu Val Glu Gln Ala Leu Thr Pro Ala Leu Ser Pro Cys Ala Val 35 40 45 Ser Ser Thr Leu Pro Asp Trp His Ile Pro Val Glu Val Val Pro Asp 50 55 60 Ser Thr Ser Asp Leu Tyr Asn Phe Gln Val Ser Pro Met Pro Ser Thr 65 70 75 80 Ser Glu Ala Thr Thr Asp Glu Asp Glu Glu Gly Lys Leu Pro Glu Asp 85 90 95 Ile Met Lys Leu Leu Glu Gln Ser Glu Trp Gln Pro Thr Asn Val Asp 100 105 110 Gly Lys Gly Tyr Leu Leu Asn Glu Pro Gly Val Gln Pro Thr Ser Val 115 120 125 Tyr Gly Asp Phe Ser Cys Lys Glu Glu Pro Glu Ile Asp Ser Pro Gly 130 135 140 Gly Asp Ile Gly Leu Ser Leu Gln Arg Val Phe Thr Asp Leu Lys Asn 145 150 155 160 Met Asp Ala Thr Trp Leu Asp 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uggucaagcu ggaacccugg 660 cuguguagag ugcaucugga aggcacccag agagagggcg ucagcagccu ggauagcagc 720 ucucugagcc ugugucugag cagcgccaac agccuguacg acgauaucga gugcuuccug 780 auggaacugg aacagcccgc cuga 804 <210> 21 <211> 251 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Lys Glu Glu Glu Asp Ala Met Gln Asn Cys Thr Leu Ser Pro Ser Val 1 5 10 15 Leu Gln Asp Ser Leu Asn Asn Glu Glu Glu Gly Ala Ser Gly Gly Ala 20 25 30 Val His Ser Asp Ile Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Pro Glu Pro 35 40 45 Gln Glu Val Thr Asp Thr Thr Glu Ala Pro Phe Gln Gly Asp Gln Arg 50 55 60 Ser Leu Glu Phe Leu Leu Pro Pro Glu Pro Asp Tyr Ser Leu Leu Leu 65 70 75 80 Thr Phe Ile Tyr Asn Gly Arg Val Val Gly Glu Ala Gln Val Gln Ser 85 90 95 Leu Asp Cys Arg Leu Val Ala Glu Pro Ser Gly Ser Glu Ser Ser Met 100 105 110 Glu Gln Val Leu Phe Pro Lys Pro Gly Pro Leu Glu Pro Thr Gln Arg 115 120 125 Leu Leu Ser Gln Leu Glu Arg Gly Ile Leu Val Ala Ser Asn Pro Arg 130 135 140 Gly Leu Phe Val Gln Arg Leu Cys Pro Ile Pro Ile Ser Trp Asn Ala 145 150 155 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actcaacaag agttctgaat ttaaggaggt tcctgagagg 300 ggccgcatgg atgttgctga gccctacaag gtgtatcagt tgctgccacc aggaatcgtc 360 360 <210> 63 <211> 360 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 63 auggcaucag gcagggcacg cugcacccga aaacuccgga acuggguggu ggagcaagug 60 gagagugggc aguuucccgg agugugcugg gaugauacag cuaagaccau guuccggauu 120 cccuggaaac augcaggcaa gcaggacuuc cgggaggacc aggaugcugc cuucuucaag 180 gccugggcaa uauuuaaggg aaaguauaag gagggggaca caggaggucc agcugucugg 240 aagacucgcc ugcgcugugc acucaacaag aguucugaau uuaaggaggu uccugagagg 300 ggccgcaugg auguugcuga gcccuacaag guguaucagu ugcugccacc aggaaucguc 360 360 <210> 64 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised DNA encoding IRF9 <400> 64 atggcttctg gcagagccag atgcacccgg aagctgagaa actgggtcgt cgaacaggtg 60 gaaagcggac agttccctgg cgtgtgctgg gatgataccg ccaagacaat gttcagaatc 120 ccctggaagc acgccggcaa gcaggacttc agagaagatc aggacgccgc cttcttcaag 180 gcctgggcca tcttcaaggg caagtacaaa gagggcgaca caggcggacc tgccgtgtgg 240 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gcagaacaga 540 gaacacgaga ccaatggtgt ggcaaagagt gatcagaaac aagaacagct gttactcaag 600 aagatgtatt taatgcttga caataagaga aaggaagtag ttcacaaaat aatagagttg 660 ctgaatgtca ctgaacttac ccagaatgcc ctgattaatg atgaactagt ggagtggaag 720 cggagacagc agagcgcctg tattgggggg ccgcccaatg cttgcttgga tcagctgcag 780 aactggttca ctatagttgc ggagagtctg cagcaagttc ggcagcagct taaaaagttg 840 gaggaattgg aacagaaata cacctacgaa catgacccta tcacaaaaaa caaacaagtg 900 ttatgggacc gcaccttcag tcttttccag cagctcattc agagctcgtt tgtggtggaa 960 agacagccct gcatgccaac gcaccctcag aggccgctgg tcttgaagac aggggtccag 1020 ttcactgtga agttgagact gttggtgaaa ttgcaagagc tgaattataa tttgaaagtc 1080 aaagtcttat ttgataaaga tgtgaatgag agaaatacag taaaaggatt taggaagttc 1140 aacattttgg gcacgcacac aaaagtgatg aacatggagg agtccaccaa tggcagtctg 1200 gcggctgaat ttcggcacct gcaattgaaa gaacagaaaa atgctggcac cagaacgaat 1260 gagggtcctc tcatcgttac tgaagagctt cactccctta gttttgaaac ccaattgtgc 1320 cagcctggtt tggtaattga cctcgagacg acctctctgc ccgttgtggt gatctccaac 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agguuuugua aggaaaauau aaaugauaaa aauuuucccu ucuggcuuug gauugaaagc 1680 auccuagaac ucauuaaaaa acaccugcuc ccucucugga augaugggug caucaugggc 1740 uucaucagca aggagcgaga gcgugcccug uugaaggacc agcagccggg gaccuuccug 1800 cugcgguuca gugagagcuc ccgggaaggg gccaucacau ucacaugggu ggagcggucc 1860 cagaacggag gcgaaccuga cuuccaugcg guugaacccu acacgaagaa agaacuuucu 1920 gcuguuacuu ucccugacau cauucgcaau uacaaaguca uggcugcuga gaauauuccu 1980 gagaaucccc ugaaguaucu guauccaaau auugacaaag accaugccuu uggaaaguau 2040 uacuccaggc caaaggaagc accagagcca auggaacuug auggcccuaa aggaacugga 2100 uuuaucaaga cugaguugau uucugugucu gaaguucacc cuucuagacu ucagaccaca 2160 gacaaccugc uccccauguc uccugaggag uuugacgagg ugucucggau agugggcucu 2220 guagaauucg acaguaugau gaacacagua 2250 <210> 69 <211> 2253 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised DNA encoding STAT1 <400> 69 atgagccagt ggtacgagct gcagcagctg gacagcaagt tcctggaaca ggtgcaccag 60 ctgtacgacg acagcttccc catggaaatc cggcagtatc tggcccagtg gctggaaaag 120 caggattggg aacacgccgc caacgacgtg tccttcgcca ccatcagatt ccacgacctg 180 ctgagccagc tggacgacca gtacagcaga ttcagcctgg aaaacaactt cctgctccag 240 cacaacatcc ggaagtccaa gcggaacctg caggacaact tccaagagga ccccatccag 300 atgtccatga tcatctacag ctgcctgaaa gaggaacgga agatcctgga aaatgcccag 360 cggttcaatc aggcccagag cggcaatatc cagagcaccg tgatgctgga caagcagaaa 420 gaactggact ccaaagtgcg gaacgtcaag gacaaagtga tgtgcatcga gcacgagatc 480 aagagcctgg aagatctgca ggacgagtac gacttcaagt gcaagaccct gcagaaccgg 540 gaacacgaga caaacggcgt ggccaagagc gaccagaagc aagaacagct gctcctgaag 600 aaaatgtacc tgatgctcga caacaaacgg aaagaggtgg tccacaagat catcgagctg 660 ctgaacgtga ccgagctgac ccagaacgcc ctgatcaacg acgagctggt ggaatggaag 720 cggagacagc agtctgcctg tatcggcgga cctcctaatg cctgcctgga ccagctgcag 780 aactggttca caatcgtggc cgagagcctg cagcaagtgc gccagcagct gaagaagctg 840 gaagaactcg agcagaagta cacctacgag cacgacccca tcaccaagaa caaacaggtg 900 ctgtgggaca gaaccttcag cctgttccaa cagctgatcc agtccagctt cgtggtggaa 960 agacagccct 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guaccccaac aucgauaagg accacgccuu cggcaaguac 2040 uacagcagac ccaaagaggc cccugagccu auggaacugg auggcccuaa aggcaccggc 2100 uucaucaaga cagagcugau cuccgugucc gaggugcacc cuagcagacu gcagaccacc 2160 gauaaccugc ugccuaugag ccccgaggaa uucgacgagg uguccagaau cgugggcagc 2220 guggaauucg auagcaugau gaauaccgug uga 2253 <210> 71 <211> 183 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 71 Val Leu Glu Thr Pro Val Glu Ser Gln Gln His Glu Ile Glu Ser Arg 1 5 10 15 Ile Leu Asp Leu Arg Ala Met Met Glu Lys Leu Val Lys Ser Ile Ser 20 25 30 Gln Leu Lys Asp Gln Gln Asp Val Phe Cys Phe Arg Tyr Lys Ile Gln 35 40 45 Ala Lys Gly Lys Thr Pro Ser Leu Asp Pro His Gln Thr Lys Glu Gln 50 55 60 Lys Ile Leu Gln Glu Thr Leu Asn Glu Leu Asp Lys Arg Arg Lys Glu 65 70 75 80 Val Leu Asp Ala Ser Lys Ala Leu Leu Gly Arg Leu Thr Thr Leu Ile 85 90 95 Glu Leu Leu Leu Pro Lys Leu Glu Glu Trp Lys Ala Gln Gln Gln Lys 100 105 110 Ala Cys Ile Arg Ala Pro Ile Asp His Gly Leu Glu Gln Leu Glu Thr 115 120 125 Trp Phe Thr Ala Gly Ala Lys Leu Leu Phe His 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ugagcgugca cggggcgcac gagcggcugc gcgccgagcc cgugggcacc 300 uuccuggugc gcgacagccg ccagcggaac ugcuuuuucg cccuuagcgu gaagauggcc 360 ucgggaccca cgagcauccg cgugcacuuu caggccggcc gcuuucaccu ggauggcagc 420 cgcgagagcu ucgacugccu cuucgagcug cuggagcacu acguggcggc gccgcgccgc 480 augcuggggg ccccgcugcg ccagcgccgc gugcggccgc ugcaggagcu gugccgccag 540 cgcaucgugg ccaccguggg ccgcgagaac cuggcucgca ucccccucaa ccccguccuc 600 cgcgacuacc ugagcuccuu ccccuuccag auu 633 <210> 154 <211> 636 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised DNA encoding SOCS1 <400> 154 atggtggccc ataatcaggt ggccgccgat aacgccgtgt ctacagctgc cgaacctaga 60 agaaggcccg agcctagcag cagcagctct agttctcctg ccgctcctgc cagacctaga 120 ccttgtcctg ctgttcctgc tccagctcct ggcgacaccc acttcagaac ctttagaagc 180 cacgccgact accggcggat cacaagagca tctgctctgc tggatgcctg cggcttttat 240 tggggccctc tgtctgtgca cggcgcccac gaaagactga gagctgaacc tgtgggcacc 300 ttcctcgtgc gggatagcag acagcggaac tgcttctttg ccctgagcgt gaagatggcc 360 agcggaccca 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720 uggcccauga gcccagggag ggagagcagu gugaacgggg aaagccacau accaggaauc 780 accacccuca cggacugcuu gcggagguuu acgaggccag agcacuuagg aagcagugcc 840 aaaaucaaau gugguaguug ccaaagcuac caggaaucua ccaaacagcu cacaaugaau 900 aaauuaccug ucguugccug uuuucauuuc aaacgguuug aacauucagc gaaacagagg 960 cgcaagauca cuacauacau uuccuuuccu cuggagcugg auaugacgcc guuuauggcc 1020 ucaaguaaag agagcagaau gaauggacaa uugcagcugc caaccaauag uggaaacaac 1080 gaaaauaagu auuccuuguu ugcugugguu aaucaccaag gaaccuugga gaguggccac 1140 uauaccagcu ucauccggca ccacaaggac cagugguuca agugugauga ugccgucauc 1200 acuaaggcca guauuaagga cguacuggac agugaagggu auuuacuguu cuaucacaaa 1260 caggugcuag aacaugaguc agaaaaagug aaagaaauga acacacaagc cuac 1314 <210> 174 <211> 1317 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised DNA encoding USP27 <400> 174 atgtgcaagg actacgtgta cgacaaggac atcgagcaga tcgccaaaga ggaacagggc 60 gaagccctga agctgcaggc cagcacatct acagaggtgt cccaccagca gtgtagcgtg 120 ccaggactgg gcgagaagtt ccctacctgg gaaaccacca 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uguggcggcc uggcuaugua cgagugcaga 2400 gagugcuacg acgaccccga uaucagcgcc ggcaagauca agcaguucug caagaccugc 2460 aacacccaag ugcaucugca ccccaagcgg cugaaccaca aguacaaccc cgugucucug 2520 cccaaggacc ugccugacug ggauuggaga cacggcugua ucccuugcca gaacauggaa 2580 cuguucgcug ugcugugcau cgagacaagc cacuacgugg ccuucgugaa guacggcaag 2640 gaugacagcg ccuggcuguu cuucgacagc auggccgaua gagauggcgg ccagaacggc 2700 uucaacaucc cucaagugac cccuuguccu gaagugggag aguaccugaa gaugagccug 2760 gaagaucugc acagccugga cuccagacgg auccagggau gugcuagaag gcugcugugc 2820 gacgccuaca ugugcaugua ucagagcccc accaugagcc uguacaagug a 2871 <210> 181 <211> 678 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 181 Met Glu Leu Arg Ser Tyr Gln Trp Glu Val Ile Met Pro Ala Leu Glu 1 5 10 15 Gly Lys Asn Ile Ile Ile Trp Leu Pro Thr Gly Ala Gly Lys Thr Arg 20 25 30 Ala Ala Ala Tyr Val Ala Lys Arg His Leu Glu Thr Val Asp Gly Ala 35 40 45 Lys Val Val Val Leu Val Asn Arg Val His Leu Val Thr Gln His Gly 50 55 60 Glu Glu Phe Arg Arg Met Leu Asp Gly Arg Trp Thr Val 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ctacaacgtg tccagagatc ccgtggtcat caacaaggtg 1800 ttcaaggact ggaagcctgg cggcgtgatc agctgcagaa attgcggaga agtgtggggc 1860 ctgcagatga tctacaagag cgtgaagctg cccgtgctga aagtgcggag catgctgctg 1920 gaaacacccc agggaagaat ccaggccaaa aagtggtcca gagtgccctt cagcgtgccc 1980 gacttcgatt tcctgcagca ctgcgccgag aacctgagcg atctgtccct ggattga 2037 <210> 185 <211> 2037 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised RNA encoding LGP2 <400> 185 auggaacugc ggagcuacca gugggaagug aucaugccug cucuggaagg caagaacauc 60 aucaucuggc ugcccaccgg cgcuggcaaa acaagagcug cugccuacgu ggccaagcgg 120 caccuggaaa caguggaugg cgcuaaggug guggugcugg ucaacagagu gcaccugguu 180 acccagcacg gcgaggaauu cagaagaaug cuggacggcc gguggaccgu gacaacacug 240 ucuggcgaua ugggcccuag agccggcuuu ggacaccugg ccagaugcca cgaucugcug 300 aucuguacag ccgaacugcu gcagauggcc cugacaagcc cugaggaaga ggaacacguc 360 gagcugaccg uguucagccu gaucguggug gacgagugcc accacacaca caaggacacc 420 guguacaacg ugaucaugag ccaguaccug gaacugaagc ugcagagagc ccagccucug 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gccuggauau cccucacugc aacguggucg ucagauacgg ccugcugacc 1380 aacgagauca gcauggugca ggccagaggc agagccagag ccgaucaguc uguguacgcc 1440 uucguggcua cagagggcuc cagagagcug aagcgcgagc ugaucaauga ggcccuggaa 1500 acccugaugg aacaagccgu ggccgccgug cagaaaaugg aucaggccga guaccaggcc 1560 aagaucaggg aucugcaaca ggccgcucug accaagagag cugcucaggc ugcccagaga 1620 gagaaccaga gacagcaauu ccccguggaa cacgugcagc ugcuguguau caacugcaug 1680 guggccgucg gacacggcag cgaucugaga aaaguggaag gcacccacca cgugaacgug 1740 aaccccaacu ucagcaacua cuacaacgug uccagagauc ccguggucau caacaaggug 1800 uucaaggacu ggaagccugg cggcgugauc agcugcagaa auugcggaga aguguggggc 1860 cugcagauga ucuacaagag cgugaagcug cccgugcuga aagugcggag caugcugcug 1920 gaaacacccc agggaagaau ccaggccaaa aaguggucca gagugcccuu cagcgugccc 1980 gacuucgauu uccugcagca cugcgccgag aaccugagcg aucugucccu ggauuga 2037 <210> 186 <211> 880 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 186 Met Thr Thr Glu Gln Arg Arg Ser Leu Gln Ala Phe Gln Asp Tyr Ile 1 5 10 15 Arg Lys Thr Leu Asp Pro Thr 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720 ccacaaggac aaaaggggaa agttgtcttt tttgcgaatc agatcccagt gtatgaacag 780 cagaaatctg tattctcaaa atactttgaa agacatgggt atagagttac aggcatttct 840 ggagcaacag ctgagaatgt cccagtggaa cagattgttg agaacaatga catcatcatt 900 ttaactccac agattcttgt gaacaacctt aaaaagggaa cgattccatc actatccatc 960 tttactttga tgatatttga tgaatgccac aacactagta aacaacaccc gtacaatatg 1020 atcatgttta attatctaga tcagaaactt ggaggatctt caggcccact gccccaggtc 1080 attgggctga ctgcctcggt tggtgttggg gatgccaaaa acacagatga agccttggat 1140 tatatctgca agctgtgtgc ttctcttgat gcgtcagtga tagcaacagt caaacacaat 1200 ctggaggaac tggagcaagt tgtttataag ccccagaagt ttttcaggaa agtggaatca 1260 cggattagcg acaaatttaa atacatcata gctcagctga tgagggacac agagagtctg 1320 gcaaagagaa tctgcaaaga cctcgaaaac ttatctcaaa ttcaaaatag ggaatttgga 1380 acacagaaat atgaacaatg gattgttaca gttcagaaag catgcatggt gttccagatg 1440 ccagacaaag atgaagagag caggatttgt aaagccctgt ttttatacac ttcacatttg 1500 cggaaatata atgatgccct cattatcagt gagcatgcac gaatgaaaga tgctctggat 1560 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gucugauaca aacuuguaca gcccauuuaa accaagaaau 600 uaccaauuag agcuugcuuu gccugcuaug aaaggaaaaa acacaauaau augugcuccu 660 acagguugug gaaaaaccuu uguuucacug cuuauaugug aacaucaucu uaaaaaauuc 720 ccacaaggac aaaaggggaa aguugucuuu uuugcgaauc agaucccagu guaugaacag 780 cagaaaucug uauucucaaa auacuuugaa agacaugggu auagaguuac aggcauuucu 840 ggagcaacag cugagaaugu cccaguggaa cagauuguug agaacaauga caucaucauu 900 uuaacuccac agauucuugu gaacaaccuu aaaaagggaa cgauuccauc acuauccauc 960 uuuacuuuga ugauauuuga ugaaugccac aacacuagua aacaacaccc guacaauaug 1020 aucauguuua auuaucuaga ucagaaacuu ggaggaucuu caggcccacu gccccagguc 1080 auugggcuga cugccucggu ugguguuggg gaugccaaaa acacagauga agccuuggau 1140 uauaucugca agcugugugc uucucuugau gcgucaguga uagcaacagu caaacacaau 1200 cuggaggaac uggagcaagu uguuuauaag ccccagaagu uuuucaggaa aguggaauca 1260 cggauuagcg acaaauuuaa auacaucaua gcucagcuga ugagggacac agagagucug 1320 gcaaagagaa ucugcaaaga ccucgaaaac uuaucucaaa uucaaaauag ggaauuugga 1380 acacagaaau augaacaaug gauuguuaca guucagaaag caugcauggu guuccagaug 1440 ccagacaaag augaagagag caggauuugu aaagcccugu uuuuauacac uucacauuug 1500 cggaaauaua augaugcccu cauuaucagu gagcaugcac gaaugaaaga ugcucuggau 1560 uacuugaaag acuucuucag caauguccga gcagcaggau ucgaugagau ugagcaagau 1620 cuuacucaga gauuugaaga aaagcugcag gaacuagaaa guguuuccag ggaucccagc 1680 aaugagaauc cuaaacuuga agaccucugc uucaucuuac aagaagagua ccacuuaaac 1740 ccagagacaa uaacaauucu cuuugugaaa accagagcac uuguggacgc uuuaaaaaau 1800 uggauugaag gaaauccuaa acucaguuuu cuaaaaccug gcauauugac uggacguggc 1860 aaaacaaauc agaacacagg aaugacccuc ccggcacaga aguguauauu ggaugcauuc 1920 aaagccagug gagaucacaa uauucugauu gccaccucag uugcugauga aggcauugac 1980 auugcacagu gcaaucuugu cauccuuuau gaguaugugg gcaaugucau caaaaugauc 2040 caaaccagag gcagaggaag agcaagaggu agcaagugcu uccuucugac uaguaaugcu 2100 gguguaauug aaaaagaaca aauaaacaug uacaaagaaa aaaugaugaa ugacucuauu 2160 uuacgccuuc agacauggga cgaagcagua uuuagggaaa agauucugca uauacagacu 2220 caugaaaaau ucaucagaga uagucaagaa aaaccaaaac cuguaccuga uaaggaaaau 2280 aaaaaacugc ucugcagaaa gugcaaagcc uuggcauguu acacagcuga cguaagagug 2340 auagaggaau gccauuacac ugugcuugga gaugcuuuua aggaaugcuu ugugaguaga 2400 ccacauccca agccaaagca guuuucaagu uuugaaaaaa gagcaaagau auucugugcc 2460 cgacagaacu gcagccauga cuggggaauc caugugaagu acaagacauu ugagauucca 2520 guuauaaaaa uugaaaguuu ugugguggag gauauugcaa cuggaguuca gacacuguac 2580 ucgaagugga aggacuuuca uuuugagaag auaccauuug auccagcaga aauguccaaa 2640 2640 <210> 189 <211> 2643 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised DNA encoding RIG splice variant <400> 189 atgaccaccg agcagagaag atccctgcag gccttccagg actacatcag aaagacactg 60 gaccccacct acatcctgag ctacatggcc ccatggttca gagagggcta cagcggactg 120 tacgaggcca tcgagagctg ggacttcaag aagatcgaga agctggaaga gtaccggctg 180 ctgctgaaga gactgcagcc cgagttcaag acccggatca tccccaccga catcatcagc 240 gatctgagcg agtgcctgat caatcaagag tgcgaggaaa tcctgcagat ctgtagcacc 300 aagggcatga tggctggcgc cgagaaactg gtggaatgcc tgctgagaag 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ctcgaggaac tggaacaggt ggtgtacaag ccccagaaat tctttcggaa ggtggaaagc 1260 cggatcagcg acaagttcaa gtacatcatt gcccagctga tgcgggacac cgagagcctg 1320 gctaagagaa tctgcaagga tctggaaaac ctgagccaga tccagaacag agagttcggc 1380 acccagaaat acgagcagtg gattgtgacc gtgcagaaag cctgcatggt gttccagatg 1440 cctgacaagg acgaagagag ccggatctgc aaagccctgt tcctgtacac cagccacctg 1500 agaaagtaca acgacgccct gatcatctcc gagcacgcca gaatgaagga cgccctggac 1560 tacctgaagg acttcttctc caatgtgcgc gctgccggct tcgatgagat cgagcaagat 1620 ctgacccagc gcttcgagga aaagctgcaa gagctggaaa gcgtgtccag agatcccagc 1680 aacgagaacc ccaaactgga agatctgtgc ttcatcctgc aagaggaata ccatctgaac 1740 cccgagacaa tcaccatcct gttcgtgaaa acaagagccc tggtggatgc cctgaagaac 1800 tggatcgagg gcaaccccaa gctgagcttc ctgaagcctg gcatcctgac cggcagaggc 1860 aagacaaacc agaacaccgg catgaccctg ccagctcaga agtgcatcct ggacgctttt 1920 aaggccagcg gcgaccacaa catcctgatc gccacatctg tggccgacga gggcatcgat 1980 atcgcccagt gcaatctggt catcctgtac gagtacgtgg gcaacgtgat caagatgatc 2040 cagacaagag gcaggggcag agccagaggc agcaagtgct ttctgctgac ctctaatgcc 2100 ggcgtgatcg agaaagaaca gatcaacatg tacaaagaaa agatgatgaa cgacagcatc 2160 ctgcggctgc agacctggga tgaagccgtg ttccgggaaa agatcctgca catccagaca 2220 cacgagaagt tcatccggga cagccaagag aagcccaagc ctgtgcctga caaagaaaac 2280 aagaaactgc tgtgccggaa gtgcaaggcc ctggcctgtt atacagccga cgtgcgagtg 2340 atcgaggaat gccactatac cgtgctcggc gacgccttca aagaatgctt cgtgtcccgg 2400 cctcatccta agcctaagca gttcagcagc ttcgagaagc gggccaagat cttctgcgcc 2460 agacagaact gcagccacga ctggggaatc cacgtgaagt acaagacctt cgagatcccg 2520 gtcatcaaga tcgagtcctt cgtggtggaa gatatcgcca ccggcgtgca gaccctgtac 2580 agcaagtgga aggatttcca cttcgagaaa atccctttcg accccgccga gatgagcaag 2640 tga 2643 <210> 190 <211> 2643 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised RNA encoding RIG splice variant <400> 190 augaccaccg agcagagaag aucccugcag gccuuccagg acuacaucag aaagacacug 60 gaccccaccu acauccugag cuacauggcc ccaugguuca gagagggcua cagcggacug 120 uacgaggcca 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gcucaugagg auuuacggaa ggcugcaguc 360 cuuaucuuug caaauaaaca ggauaugaaa ggguguauga cagcagcuga aaucucgaaa 420 uaccucaccc uuaguucaau uaaggaucau ccauggcaca uucaauccug cugugcucuc 480 acaggagaag gguuaugcca aggucuagag uggaugaccu cccggauugg ugugaga 537 <210> 202 <211> 540 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised DNA encoding ARL5B <400> 202 atgggcctga tcttcgccaa actgtggtcc ctgttctgca atcaagagca caaagtgatc 60 atcgtcggcc tggacaacgc cggcaagaca acaatcctgt accagttcct gatgaacgag 120 gtggtgcaca caagccccac catcggcagc aacgtggaag agatcgtggt caagaatacc 180 cacttcctga tgtgggacat cggcggccaa gagagcctga gaagcagctg gaacacctac 240 tacagcaaca ccgagttcat catcctggtg gtggacagca tcgacagaga gagactggcc 300 atcaccaaag aggaactgta ccggatgctg gcccacgagg atctgagaaa agccgccgtg 360 ctgatttttg ccaacaagca ggacatgaag ggctgcatga cagccgccga gatcagcaag 420 tacctgacac tgagcagcat caaggatcac ccctggcaca tccagagctg ctgtgcattg 480 acaggcgagg gcctgtgtca gggactcgag tggatgacaa gcagaatcgg cgtgcggtga 540 540 <210> 203 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240 gcccagcugc gcugugcucu caauaagagc agagaauuca accugaugua ugauggcacc 300 aaggaggugc ccaugaaccc agugaagaua uaucaagugu gugac 345 <210> 240 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised DNA encoding IRF6 <400> 240 atggccctgc atcctagaag agtgcggctg aagccttggc tggtggctca agtggatagc 60 ggcctgtatc ctggcctgat ctggctgcac agagacagca agcggtttca gatcccctgg 120 aagcacgcca ccagacacag ccctcagcaa gaggaagaga acaccatctt caaggcctgg 180 gccgtcgaga caggcaagta ccaagaaggc gtggacgacc ccgatcctgc caaatggaaa 240 gcccagctga gatgcgccct gaacaagagc cgcgagttca acctgatgta cgacggcacc 300 aaagaggtgc ccatgaatcc cgtgaagatc taccaagtgt gcgactga 348 <210> 241 <211> 348 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised RNA encoding IRF6 <400> 241 auggcccugc auccuagaag agugcggcug aagccuuggc ugguggcuca aguggauagc 60 ggccuguauc cuggccugau cuggcugcac agagacagca agcgguuuca gauccccugg 120 aagcacgcca ccagacacag cccucagcaa gaggaagaga acaccaucuu caaggccugg 180 gccgucgaga caggcaagua ccaagaaggc 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sapiens <400> 259 augaaccugg agggcggcgg ccgaggcgga gaguucggca ugagcgcggu gagcugcggc 60 aacgggaagc uccgccagug gcugaucgac cagaucgaca gcggcaagua ccccgggcug 120 gugugggaga acgaggagaa gagcaucuuc cgcauccccu ggaagcacgc gggcaagcag 180 gacuacaacc gcgaggagga cgccgcgcuc uucaaggcuu gggcacuguu uaaaggaaag 240 uuccgagaag gcaucgacaa gccggacccu cccaccugga agacgcgccu gcggugcgcu 300 uugaacaaga gcaaugacuu ugaggaacug guugagcgga gccagcugga caucucagac 360 ccguacaaag uguacaggau uguuccu 387 <210> 260 <211> 390 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised DNA encoding IRF4 <400> 260 atgaatctgg aaggcggcgg aagaggcggc gagtttggaa tgtctgccgt gtcctgtggc 60 aacggcaagc tgagacagtg gctgatcgac cagatcgaca gcggcaagta tcctggcctc 120 gtgtgggaga acgaggaaaa gtctatcttc agaatcccct ggaagcacgc cggcaagcag 180 gactacaaca gagaagagga cgccgctctg ttcaaggcct gggctctgtt taagggcaag 240 ttcagagagg gcatcgacaa gcccgatcct ccaacctgga aaaccagact gagatgcgcc 300 ctgaacaaga gcaacgactt cgaggaactg gtggaaagaa gccagctgga catcagcgac 360 ccctacaagg tgtaccggat cgtgccctga 390 <210> 261 <211> 390 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised RNA encoding IRF4 <400> 261 augaaucugg aaggcggcgg aagaggcggc gaguuuggaa ugucugccgu guccuguggc 60 aacggcaagc ugagacagug gcugaucgac cagaucgaca gcggcaagua uccuggccuc 120 gugugggaga acgaggaaaa gucuaucuuc agaauccccu ggaagcacgc cggcaagcag 180 gacuacaaca gagaagagga cgccgcucug uucaaggccu gggcucuguu uaagggcaag 240 uucagagagg gcaucgacaa gcccgauccu ccaaccugga aaaccagacu gagaugcgcc 300 cugaacaaga gcaacgacuu cgaggaacug guggaaagaa gccagcugga caucagcgac 360 cccuacaagg uguaccggau cgugcccuga 390 <210> 262 <211> 522 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised DNA encoding ARL16 <400> 262 atgtgtctgc tgctgggagc tacaggcgtg ggcaagacac tgctggtcaa gcggctgcaa 60 gaggtgtcca gcagagatgg caaaggcgat ctgggagagc ctcctccaac cagacctacc 120 gtgggcacca acctgacaga tatcgtggcc cagcggaaga tcaccatcag agaactcggc 180 ggctgcatgg gccctatctg gtctagctac tacggcaact gccgcagcct gctgttcgtg 240 atggatgcca gcgatcccac acagctgagc gcctcttgtg tgcaactgct gggactgctg 300 tctgccgaac aactggccga agcctctgtg ctgatcctgt tcaacaagat cgacctgcct 360 tgctacatga gcaccgagga aatgaagtcc ctgatcagac tgcccgacat cattgcctgc 420 gccaagcaga atatcaccac agccgagatc agcgccagag aaggcacagg acttgctggc 480 gttctggcat ggctgcaggc cacacacaga gccaacgatt ga 522 <210> 263 <211> 522 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Codon optimised RNA encoding ARL16 <400> 263 augugucugc ugcugggagc uacaggcgug ggcaagacac ugcuggucaa gcggcugcaa 60 gaggugucca gcagagaugg caaaggcgau cugggagagc cuccuccaac cagaccuacc 120 gugggcacca accugacaga uaucguggcc cagcggaaga ucaccaucag agaacucggc 180 ggcugcaugg gcccuaucug gucuagcuac uacggcaacu gccgcagccu gcuguucgug 240 auggaugcca gcgaucccac acagcugagc gccucuugug ugcaacugcu gggacugcug 300 ucugccgaac aacuggccga agccucugug cugauccugu ucaacaagau cgaccugccu 360 ugcuacauga gcaccgagga aaugaagucc cugaucagac ugcccgacau cauugccugc 420 gccaagcaga auaucaccac agccgagauc agcgccagag aaggcacagg acuugcuggc 480 guucuggcau ggcugcaggc cacacacaga gccaacgauu ga 522 <210> 264 <211> 796 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> RNA construct <400> 264 cggagacggc gcagaagaag aggaucuggc gaaggcagag gcagccugcu uacauguggc 60 gacguggaag agaaccccgg accuaugggc gauagcagcc ccgauaccuu uuccgauggc 120 cugagcagca gcacccugcc ugaugaucac agcagcuaca ccgugccugg cuacaugcag 180 gaccuggaag uggaacaggc ccugacacca gcucugagcc cuugugcugu guccagcaca 240 cugcccgauu ggcacauccc uguggaagug gugccugaca gcaccagcga ccuguacaac 300 uuccaagugu ccccuaugcc uagcaccucc gaggccacca ccgaugagga ugaagaggga 360 aagcugcccg aggacaucau gaagcugcug gaacagagcg aguggcagcc caccaaugug 420 gauggcaagg gcuaccugcu gaacgagccu ggcguucagc cuacaagcgu guacggcgac 480 uucagcugca aagaggaacc cgagaucgau agcccuggcg gcgauaucgg acugagccug 540 cagagagugu ucaccgaccu gaagaacaug gacgccaccu ggcuggacag ccugcugaca 600 ccuguuagac ugcccucuau ccaggcuauc cccugcgcuc cuugagcggc cgcgaauugg 660 caagcugcuu acauagaacu cgcggcgauu ggcaugccgc cuuaaaauuu uuauuuuauu 720 uuucuuuucu uuuccgaauc ggauuuuguu uuuaauauuu caaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780 aaaaaaaaaa aaaaaa 796 <210> 265 <211> 796 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nucleic acid sequence encoding RNA construct <400> 265 cggagacggc gcagaagaag aggatctggc gaaggcagag gcagcctgct tacatgtggc 60 gacgtggaag agaaccccgg acctatgggc gatagcagcc ccgatacctt ttccgatggc 120 ctgagcagca gcaccctgcc tgatgatcac agcagctaca ccgtgcctgg ctacatgcag 180 gacctggaag tggaacaggc cctgacacca gctctgagcc cttgtgctgt gtccagcaca 240 ctgcccgatt ggcacatccc tgtggaagtg gtgcctgaca gcaccagcga cctgtacaac 300 ttccaagtgt cccctatgcc tagcacctcc gaggccacca ccgatgagga tgaagaggga 360 aagctgcccg aggacatcat gaagctgctg gaacagagcg agtggcagcc caccaatgtg 420 gatggcaagg gctacctgct gaacgagcct ggcgttcagc ctacaagcgt gtacggcgac 480 ttcagctgca aagaggaacc cgagatcgat agccctggcg gcgatatcgg actgagcctg 540 cagagagtgt tcaccgacct gaagaacatg gacgccacct ggctggacag cctgctgaca 600 cctgttagac tgccctctat ccaggctatc ccctgcgctc cttgagcggc cgcgaattgg 660 caagctgctt acatagaact cgcggcgatt ggcatgccgc cttaaaattt ttattttatt 720 tttcttttct tttccgaatc ggattttgtt tttaatattt caaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780 aaaaaaaaaa aaaaaa 796 <210> 266 <211> 2661 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Recombinant vector <400> 266 cggagacggc gcagaagaag aggatctggc gaaggcagag gcagcctgct tacatgtggc 60 gacgtggaag agaaccccgg acctatgggc gatagcagcc ccgatacctt ttccgatggc 120 ctgagcagca gcaccctgcc tgatgatcac agcagctaca ccgtgcctgg ctacatgcag 180 gacctggaag tggaacaggc cctgacacca gctctgagcc cttgtgctgt gtccagcaca 240 ctgcccgatt ggcacatccc tgtggaagtg gtgcctgaca gcaccagcga cctgtacaac 300 ttccaagtgt cccctatgcc tagcacctcc gaggccacca ccgatgagga tgaagaggga 360 aagctgcccg aggacatcat gaagctgctg gaacagagcg agtggcagcc caccaatgtg 420 gatggcaagg gctacctgct gaacgagcct ggcgttcagc ctacaagcgt gtacggcgac 480 ttcagctgca aagaggaacc cgagatcgat agccctggcg gcgatatcgg actgagcctg 540 cagagagtgt tcaccgacct gaagaacatg gacgccacct ggctggacag cctgctgaca 600 cctgttagac tgccctctat ccaggctatc ccctgcgctc cttgagcggc cgcgaattgg 660 caagctgctt acatagaact cgcggcgatt ggcatgccgc cttaaaattt ttattttatt 720 tttcttttct tttccgaatc ggattttgtt tttaatattt caaaaaaaaa aaaaaaaaaa 780 aaaaaaaaaa aaaaaacgcg tcgaggggaa ttaattcttg aagacgaaag ggccaggtgg 840 cacttttcgg ggaaatgtgc gcggaacccc tatttgttta tttttctaaa tacattcaaa 900 tatgtatccg ctcatgagac aataaccctg ataaatgctt caataatatt gaaaaaggaa 960 gagtatgagt attcaacatt tccgtgtcgc ccttattccc ttttttgcgg cattttgcct 1020 tcctgttttt gctcacccag aaacgctggt gaaagtaaaa gatgctgaag atcagttggg 1080 tgcacgagtg ggttacatcg aactggatct caacagcggt aagatccttg agagttttcg 1140 ccccgaagaa cgttttccaa tgatgagcac ttttaaagtt ctgctatgtg gcgcggtatt 1200 atcccgtgtt gacgccgggc aagagcaact cggtcgccgc atacactatt ctcagaatga 1260 cttggttgag tactcaccag tcacagaaaa gcatcttacg gatggcatga cagtaagaga 1320 attatgcagt gctgccataa ccatgagtga taacactgcg gccaacttac ttctgacaac 1380 gatcggagga ccgaaggagc taaccgcttt tttgcacaac atgggggatc atgtaactcg 1440 ccttgatcgt tgggaaccgg agctgaatga agccatacca aacgacgagc gtgacaccac 1500 gatgcctgta gcaatggcaa caacgttgcg caaactatta actggcgaac tacttactct 1560 agcttcccgg caacaattaa tagactggat ggaggcggat aaagttgcag gaccacttct 1620 gcgctcggcc cttccggctg gctggtttat tgctgataaa tctggagccg gtgagcgtgg 1680 gtctcgcggt atcattgcag cactggggcc agatggtaag ccctcccgta tcgtagttat 1740 ctacacgacg gggagtcagg caactatgga tgaacgaaat agacagatcg ctgagatagg 1800 tgcctcactg attaagcatt ggtaactgtc agaccaagtt tactcatata tactttagat 1860 tgatttaaaa cttcattttt aatttaaaag gatctaggtg aagatccttt ttgataatct 1920 catgaccaaa atcccttaac gtgagttttc gttccactga gcgtcagacc ccgtagaaaa 1980 gatcaaagga tcttcttgag atcctttttt tctgcgcgta atctgctgct tgcaaacaaa 2040 aaaaccaccg ctaccagcgg tggtttgttt gccggatcaa gagctaccaa ctctttttcc 2100 gaaggtaact ggcttcagca gagcgcagat accaaatact gtccttctag tgtagccgta 2160 gttaggccac cacttcaaga actctgtagc accgcctaca tacctcgctc tgctaatcct 2220 gttaccagtg gctgctgcca gtggcgataa gtcgtgtctt accgggttgg actcaagacg 2280 atagttaccg gataaggcgc agcggtcggg ctgaacgggg ggttcgtgca cacagcccag 2340 cttggagcga acgacctaca ccgaactgag atacctacag cgtgagcatt gagaaagcgc 2400 cacgcttccc gaagggagaa aggcggacag gtatccggta agcggcaggg tcggaacagg 2460 agagcgcacg agggagcttc cagggggaaa cgcctggtat ctttatagtc ctgtcgggtt 2520 tcgccacctc tgacttgagc gtcgattttt gtgatgctcg tcaggggggc ggagcctatg 2580 gaaaaacgcc attctagaat ggcgcgccct taaggggaga ataggagccg caacacacaa 2640 gcaacgcgag gtcgtttaaa c 2661

Claims (24)

  1. (ⅰ) 적어도 하나의 치료 생체분자; 및 (ⅱ) 적어도 하나의 비-바이러스 선천적 조절 단백질(IMP);를 암호화하는 RNA 구조체.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 구조체는 mRNA를 포함하는 RNA 구조체.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 구조체는 saRNA를 포함하는 RNA 구조체.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 saRNA 구조체는 알파바이러스; 피코르나바이러스; 플라비바이러스; 루비바이러스; 페스티바이러스; 헤파시바이러스; 칼리시바이러스 및 코로나바이러스;로 이루어진 속의 군으로부터 선택되는 양성 가닥 RNA 바이러스, 바람직하게는 알파바이러스, 임의적으로는 VEEV를 포함하거나 이로부터 유래되는 RNA 구조체.
  5. 청구항 1 내지 청구항 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 IMP는 포유동물 IMP이고, 바람직하게는 인간 IMP인 RNA 구조체.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 IMP는 인터페론 조절 인자 활성을 억제하도록 구성되는 RNA 구조체.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 IMP는 IRF1 DBD(1-164), IRF9(142-393), IRF4(1-129), IRF5 A68P, IRF3(191-427), IRF7(238-503), IRF2(1-113), IRF9(1-120), IRF4(21-129), IRF9(182-235), IRF9(200-308), IRF5(1-140), IRF6(1-115), IRF8(1-140), 및/또는 IRF1(141-325)로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 IMP는 IRF1 DBD(1-164), IRF9(142-393), IRF4(1-129), IRF5 A68P, IRF3(191-427) 및/또는 IRF7(238-503)로부터 선택되는 RNA 구조체.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 IMP는 인터페론 생산을 유도하고 인터페론-자극 유전자의 자극을 야기하는 경로를 억제하도록 구성되는 RNA 구조체.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 IMP는 HSP90(CDC37)(1-232), STING 베타, MFN2(369-598), A20(606-790), A20(369-775), ARL5B, ARL16, FAF1, MFN2(1 - 757), USP21, USP27, CYLD, LGP2, DDX-56, MAVS(ΔCARD 도메인), TRIM35, MFN2(400-480), 및/또는 MFN2(369-490)로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 IMP는 HSP90(CDC37)(1-232), STING 베타, MFN2(369-598), A20(606-790), A20(369-775), 및/또는 ARL5B, ARL16으로부터 선택되는 RNA 구조체.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 IMP는 인터페론 신호전달을 억제하도록 구성되는 RNA 구조체.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 IMP는 STAT2(133-315), IRF9(142-393), STAT1 DN, STAT2(1-851-F175DY701F), USP18, SOCS1, 및/또는 SOCS3으로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 IMP는 STAT2(133-315), 및/또는 IRF9(142-393)로부터 선택되는 RNA 구조체.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 IMP는 RNA 인식 시스템을 억제하도록 구성되는 RNA 구조체.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 IMP는 Zinc AVP(1-200), TARBP2(1-234), PKR dsRNA BD(1-170), PACT PRKRA BD(1-194), OAS3 도메인 1, RNAse L 우성 음성, 및/또는 RIG-1 우성 음성 또는 스플라이스 변이체로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 IMP는 Zinc AVP(1-200), TARBP2(1-234), PKR dsRNA BD(1-170) 및/또는 PACT PRKRA BD(1-194)로부터 선택되는 RNA 구조체.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료 생체분자는 치료 단백질을 포함하며, 바람직하게는 상기 단백질 또는 펩티드는 항원이고, 보다 바람직하게는 바이러스 항원인 RNA 구조체.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 RNA 구조체를 암호화하는 핵산 서열.
  16. 청구항 16에 따른 핵산 서열을 포함하는 발현 카세트.
  17. 청구항 16에 따른 발현 카세트를 포함하는 재조합 벡터.
  18. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 RNA 구조체, 청구항 15에 따른 핵산 서열, 청구항 16에 따른 발현 카세트 또는 청구항 17에 따른 벡터, 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약학적 조성물.
  19. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 RNA 구조체의 제조 방법으로서,
    상기 방법은
    a) ⅰ) 숙주 세포 내로 청구항 18에 따른 벡터를 도입하는 단계; 및
    ⅱ) 상기 숙주 세포를 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 RNA 구조체의 생산을 야기하는 조건 하에 배양하는 단계; 또는
    b) 청구항 17에 따른 벡터로부터 RNA 구조체를 전사하는 단계;를 포함하는 방법.
  20. 약제로서 또는 치료법에 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 RNA 구조체, 청구항 15에 따른 핵산 서열, 청구항 16에 따른 발현 카세트, 청구항 17에 따른 벡터, 또는 청구항 18에 따른 약학적 조성물.
  21. 원생동물, 진균, 박테리아 또는 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 RNA 구조체, 청구항 15에 따른 핵산 서열, 청구항 16에 따른 발현 카세트, 청구항 17에 따른 벡터, 또는 청구항 18에 따른 약학적 조성물.
  22. 암의 예방, 개선 또는 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 RNA 구조체, 청구항 15에 따른 핵산 서열, 청구항 16에 따른 발현 카세트, 청구항 17에 따른 벡터, 또는 청구항 18에 따른 약학적 조성물.
  23. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 RNA 구조체, 청구항 15에 따른 핵산 서열, 청구항 16에 따른 발현 카세트, 청구항 17에 따른 벡터, 또는 청구항 18에 따른 약학적 조성물을 포함하는 백신.
  24. 대상체에서 면역 반응의 자극에 사용하기 위한 것이고, 임의적으로 상기 면역 반응은 원생동물, 박테리아, 바이러스, 진균 또는 암에 대해 자극되는 것인 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 RNA 구조체, 청구항 15에 따른 핵산 서열, 청구항 16에 따른 발현 카세트, 청구항 17에 따른 벡터, 또는 청구항 18에 따른 약학적 조성물.
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