KR20230128606A - 티로신을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 티로신을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 발명의 유효성분인 티로신은 인지기능을 증진시키고, 글루타메이트성 신경신호를 활성화시키는 효과가 있으므로, 인지기능의 예방 또는 개선용 건강기능식품; 또는 인지기능의 예방 또는 치료용 의약품;으로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 티로신을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병은 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로, 1907년 독일의 정신과 의사인 알로이스 알츠하이머 (Alois Alzheimer) 박사에 의해 최초로 보고되었다. 알츠하이머병은 매우 서서히 발병하여 점진적으로 진행되는 경과가 특징적이다. 초기에는 주로 최근 일에 대한 기억력에서 문제를 보이다가 진행하면서 언어기능이나 판단력 등 다른 여러 인지기능의 이상을 동반하게 되다가 결국에는 모든 일상 생활 기능을 상실하게 된다. 알츠하이머병은 그 진행과정에서 인지기능 저하뿐만 아니라 성격변화, 초조행동, 우울증, 망상, 환각, 공격성 증가, 수면 장애 등의 정신행동 증상이 흔히 동반되며 말기에 이르면 경직, 보행 이상 등의 신경학적 장애 또는 대소변 실금, 감염, 욕창 등 신체적인 합병증까지 나타나게 된다. 현미경으로 알츠하이머병 환자의 뇌 조직을 검사하였을 때 특징적인 병변인 신경반(neuritic plaque)과 신경섬유다발(neurofibrillary tangle) 등이 관찰되고, 육안 관찰 시에는 신경세포 소실로 인해 전반적 뇌 위축 소견이 보인다. 이러한 뇌 병리 소견은 질병 초기에는 주로 기억력을 담당하는 주요 뇌 부위인 해마와 내후각뇌피질 부위에 국한되어 나타나지만 점차 두정엽, 전두엽 등을 거쳐 뇌 전체로 퍼져나간다. 이러한 뇌 병리 침범 부위의 진행에 따라 초기에는 기억력 저하가 주로 나타나다가 진행됨에 따라 점진적인 경과를 보이면서 임상 증상이 다양해지고 점점 더 심해지게 되는 것이다. 알츠하이머병의 정확한 발병 기전과 원인에 대해서는 정확히 알려져 있지는 않다. 현재 베타 아밀로이드(beta-amyloid)라는 작은 단백질이 과도하게 만들어져 뇌에 침착되면서 뇌 세포에 유해한 영향을 주는 것이 발병의 핵심 기전으로 알려져 있으나, 그 외에도 뇌 세포의 골격 유지에 중요한 역할을 하는 타우 단백질(tau protein)의 과인산화, 염증반응, 산화적 손상 등도 뇌 세포 손상에 기여하여 발병에 영향을 미치는 것으로 보인다. 대표적인 뇌 병리 소견인 신경반(혹은 노인반)은 베타 아밀로이드 단백질의 침착과 관련되며, 신경섬유다발은 타우 단백질 과인산화와 연관이 있다.
한편, 한국등록특허 제1048657호에 실크 아미노산 및 티로신을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 예방 및 개선용 조성물이 개시되어 있고, 한국등록특허 제1603232호에 타우 과인산화를 저해하는 펩타이드를 포함하는 치매 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어 있으나, 아직까지는 본 발명의 티로신을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대해서 개시된 바는 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 티로신을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하고, 경도인지장애(mild cognitive impairment; MCI)가 유발된 동물모델에서의 사물인지기능검사(object recognition test, ORT)에서, 경도인지장애가 유발된 군에 비해 본 발명의 유효성분인 티로신을 식이한 군의 인지기능이 증진되었으며, 글루타메이트성 신경신호를 활성화시킴으로써 인지기능을 개선시키는 효과가 있다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 티로신 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 티로신 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 티로신을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 발명의 유효성분인 티로신은 인지기능을 증진시키고, 글루타메이트성 신경신호를 활성화시키는 효과가 있는 것이다.
도 1은 알츠하이머성 치매 마우스 모델(3xTG-AD)에서 본 발명의 티로신 식이(A)에 따른 체중 변화(B) 및 사료 섭취량(C)을 확인한 결과이다.
도 2는 알츠하이머성 치매 마우스 모델(3xTG-AD)에서 본 발명의 티로신 식이에 따른 사물인지 기능검사(object recognition test, ORT) 결과로, (A)는 6개월령 및 2개월령의 정상군 및 알츠하이머성 치매 마우스군에서의 사물인지 기능에 대한 변별력 지수를 나타낸 것이고, (B)는 사물인지 기능에 대한 변별력 지수의 차이를 나타낸 것이다.
도 3은 알츠하이머성 치매 마우스 모델(3xTG-AD)에서 D-Tyr 식이(A)에 따른 글루타메이트성 신경활성(B)을 확인한 결과이다.
도 2는 알츠하이머성 치매 마우스 모델(3xTG-AD)에서 본 발명의 티로신 식이에 따른 사물인지 기능검사(object recognition test, ORT) 결과로, (A)는 6개월령 및 2개월령의 정상군 및 알츠하이머성 치매 마우스군에서의 사물인지 기능에 대한 변별력 지수를 나타낸 것이고, (B)는 사물인지 기능에 대한 변별력 지수의 차이를 나타낸 것이다.
도 3은 알츠하이머성 치매 마우스 모델(3xTG-AD)에서 D-Tyr 식이(A)에 따른 글루타메이트성 신경활성(B)을 확인한 결과이다.
본 발명은 티로신 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
상기 티로신은 D-티로신인 것이 특징이고, 상기 알츠하이머병은 알츠하이머성 경도인지장애 또는 알츠하이머성 치매인 것이 바람직하지만 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 건강기능식품 조성물은 환, 정제(tablet), 캡슐(capsule), 산제, 분말, 과립, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나로 제조하거나, 식품의 성분으로 첨가하여 제조될 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 제조될 수 있다.
본 발명의 유효성분을 첨가할 수 있는 식품의 일례로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 중에서 선택된 어느 하나의 형태일 수 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 티로신 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 티로신 이외에 추가로 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강 내, 직장, 정맥, 근육 또는 피하주사 방식을 선택하는 것이 바람직하지만 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성 용제 및 현탁 용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하게 사용할 수 있다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
실시예 1. 인지기능 검사
알츠하이머성 치매 마우스 모델인 3xTG-AD는 6개월령 암컷에서 경도인지장애(mild cognitive impairment; MCI)가 나타나고, 이후 치매로 진행되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 실시예 1에서는 2개월령의 정상군(C57BL/6) 및 알츠하이머성 치매군(3xTG-AD) 암컷을 대상으로 사물인지기능검사(object recognition test, ORT)를 실시한 후, D-Tyr 식이가 3xTG-AD의 알츠하이머성 경도인지장애(MCI) 발생에 영향을 주었는지 확인하기 위하여 각각의 실험군에 대하여 다시 두 그룹으로 나누어 일반 사료(ND)와 D-Tyr 사료(TD)를 제공하며 사육하였고, 6개월령에 다시 검사하여 D-Tyr 식이가 3xTG-AD의 MCI 발생에 영향을 주었는지를 확인하기 위하여 사물인지기능검사(object recognition test, ORT)를 실시하였다.
일반 사료(ND) 및 D-Tyr 사료(TD)의 식이에 따른 체중변화 및 사료 섭취량을 6개월 이상 추적 관찰하였으나, 도 1에 개시한 바와 같이 유의미한 차이는 보이지 않았다.
ORT는 적응(habituation), 친화(familiarization) 및 검사(test)의 세 단계로 구성되었고, 시험 상자에 하루 10분씩 2일 동안 적응시키고, 3일째 친화 단계에는 두 개의 동일한 사물을 10분 동안 탐색하도록 하였다. 이후, 4일째 시험 단계에는 두 사물 중 하나를 새로운 사물로 교체하고 10분 동안 탐색하게 하되, 초반 5분 동안의 기록을 데이터로 사용하였다. 사물인지기능(ORT) 지수는 하기와 같은 수식으로 산출하였다.
ORT에서의 변별력 지수(Discrimination index) = (N-F)/(N+F)
N: 신규 사물 탐색시간
F: 친숙한 사물 탐색시간
그 결과, 2개월령 3xTG-AD 마우스는 정상 마우스(WT)에 비해 사물인지 기능이 낮은 것으로 나타났고, 6개월령 3xTG-AD 마우스는 사물인지 능력이 저하되어 여전히 정상그룹보다 ORT DI값이 낮으나, D-Tyr 식이를 제공받은 3xTG-AD 마우스는 정상그룹 수준의 사물인지 능력을 보일 정도로 2개월령에 비해 6개월령에 ORT DI값이 증가하였다(도 2).
따라서 D-Tyr은 3xTG-AD 마우스의 MCI 발생을 억제하고 인지능력을 개선하는 효능이 있는 것으로 판단하였다.
실시예 2. 글루타메이트성 신경활성에 대한 D-Tyr의 효과 확인
3xTG-AD 마우스의 글루타메이트성 신경활성에 대한 D-Tyr의 영향을 분석하여, D-Tyr의 인지기능 보호 활성 작용기전을 규명하고자 하였다.
글루타메이트성 뉴런에 형광 표지된 vGluT2-Cre::tdTomtato 마우스와 3xTG-AD 마우스를 교잡하여 글루타메이트성 뉴런에 형광 표지된 알츠하이머성 치매 마우스 3xTG-vGluT2-Cre::tdTomato 계통을 구축하여 이용하였다.
2개월령 암컷에 D-Tyr 식이 후, 6개월령 시점에 전전두엽피질(prefrontal cortext)에서 sEPSC(Spontaneous excitatory postsynaptic current)를 측정하였다(도 3A).
6개월령 시점의 3xTG-AD는 정상군(WT)에 비해 흥분성신경신호인 sEPSC가 절반 가량으로 감소하였으나(도 3B), D-Tyr을 식이한 3xTG-AD군은 sEPSC가 정상 수준을 유지하였다.
D-Tyr을 식이한 정상군의 경우도 일반식이군(ND)에 비해 sEPSC가 유의하게 높게 나타나, D-Tyr 식이가 글루타메이트성 신경신호를 활성화시켜 인지기능 개선 효능을 보이는 것으로 판단하였다.
Claims (7)
- 티로신 또는 식품학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 티로신은 D-티로신인 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 알츠하이머병은 알츠하이머성 경도인지장애 또는 알츠하이머성 치매인 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 환, 정제(tablet), 캡슐(capsule), 산제, 분말, 과립, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 티로신 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 티로신 이외에 추가로 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 티로신은 D-티로신인 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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