KR20230128029A - 칸나비디올 및 이의 유사체, 및 관련 화합물, 제제의합성 및 이들의 사용 방법 - Google Patents

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마르쿠스 로겐
매튜 로버츠
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날루 바이오 아이엔씨.
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Abstract

올리베톨, 올리베톨 유사체, 칸나비디올(CBD), CBD 유사체, 및 다른 칸나비노이드의 합성을 위한 방법이 제공되고; 하나의 방법은 플로로글루시놀 또는 플로로글루시놀 유사체를 출발 물질로 채택한다. 합성은 THC ((-)-트랜스-Δ9-테트라하이드로-칸나비놀) 또는 기타 향정신성 부산물의 생성 가능성이 거의 또는 전혀 없이 입체 특이적이고, 효율적이고, 선택적이고, 비용 효율적이다. 새로운 칸나비노이드, 약제학적 제제 및 이들의 사용 방법과 함께 텔레스코프 합성(Telescoped syntheses)도 제공된다.

Description

칸나비디올 및 이의 유사체, 및 관련 화합물, 제제의 합성 및 이들의 사용 방법
본 발명은 일반적으로 칸나비디올(CBD) 및 이의 유사체를 화학적으로 합성하는 방법, 합성 방법에 채용되고 이에 의해 생성된 화합물 및 조성물, 및 사용된 반응물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 의학, 의약 화학, 치료제, 및 화학과 약제학적 제조 분야에서 유용하다.
THC((-)-트랜스-Δ9-테트라하이드로-칸나비놀) 및 CBD(칸나비디올)와 같은 의료용 칸나비스 및 개별 칸나비노이드는 미디어 및 과학 문헌에서 점점 더 많은 관심을 받고 있다. 특히, 칸나비스 사티바(C. 사티바)의 두 번째로 풍부한 성분이자 비-향정신성 피토칸나비노이드인 CBD는 다수의 유익한 특성 및 넓은 범위의 잠재적 치료 용도를 갖는 것으로 알려져 있다. 항산화, 항염증 및 신경보호 효과는 CBD의 많은 문서화된 특성 중 하나이고, 확립되고 제안된 용도는 통증 및 불안의 완화에서부터 암, 신경퇴행성 질환 및 발작 장애의 치료까지의 범위이다. 또한 CBD는 화학요법 약물을 포함한 다른 약물의 부작용을 상쇄할 수 있는 잠재력을 갖고 있다는 견해도 제시되었다. CBD의 상당한 생리학적 중요성은 이의 약물치료요법 잠재력에 상당한 관심을 불러일으켰다.
CBD는 그의 즉각적인 전구체인 카나비디올산의 탈카복실화에 의해 식물에서 생합성되는 카이랄 21-탄소 테르페노페놀릭 칸나비노이드이다. "칸나비디올"은 하기 나타낸 (-)-거울상 이성질체, 즉 (-)-칸나비디올을 지칭하기 위해 통상적으로 사용되는 용어이다:
( 1 )
2018년 세계보건기구("WHO")의 심층 분석 결과, 순수한 CBD는 양호한 안전성 프로파일로 내약성이 우수하고 고용량에서도 남용이나 의존 가능성의 증거가 없는 것으로 보고되었다.
CBD 및 CBD 유사체는 주로 섬유 및 지방종자를 제조하는 데 사용되는 품종인 C. 사티바 및 산업용 대마로부터 추출, 분리 및 정제하여 얻어졌다. 이것은 주로 천연 공급원에 존재하는 여러 피토칸나비노이드 사이의 화학적 및 물리적 유사성 때문에 어려운 것으로 입증되었고, 이는 C. 사티바 및 대마로부터 CBD의 분리를 복잡한 공정으로 만들어, 상업적 제조에서 품질 관리의 어려움을 초래한다. Lo et al. (2019) Nature 567: 123-126 참조.
일관된 품질을 가진 CBD의 안정적인 공급을 보장하고 토양에서 흡수된 불순물 및 독소로 제품이 오염되는 것을 피하기 위해, 과학자들은 CBD 및 이의 유사체를 화학적으로 합성할 가능성을 연구하였다. 라세미 CBD(즉, +CBD)의 재조에 관해　가장 초기에 보고된 합성 전략 중 하나는 Mechoulam et al. (1965) J. Am. Chem. Soc. 87: 3273-75로, 시트랄 A를 1,3-디메톡시-올리베톨에 친전자성으로 첨가하는 것으로 시작하고, 끝에서 두 번째 중간체의 두 메톡시기를 고온에서 탈메틸화하는 것으로 마무리하여 CBD를 거울상 이성질체의 라세미 혼합물로서 제공하는 다단계 방법이다.
목적하는 거울상 이성질체 (-)-CBD의 최초의 직접적이고 입체특이적 합성은 Petrzilka et al.에 의해 보고되었고 (Petrzilka et al. (1967) Helv. Chim. Acta 50: 719-23 및 Petrzilka et al. (1967) Helv. Chim. Acta 50: 2111-13) 올리베톨 및 광학적으로 순수한 Δ9-2,8-멘타디엔-1-올 사이의 친전자성 방향족 치환 반응을 포함한다. 이들 반응물을 얻으려면 비용이 많이 들고 매우 고가의 합성 공정에 사용된다. 또한, 아래에서 볼 수 있듯이, 반응은 불량한 위치선택성을 나타내었는데, 올리베톨 고리 상의 2개의 반응성 자리에서 3개의 생성물의 혼합물이 생성되었고 혼합물의 25%만이 (-)-CBD로 구성되었다.
Petrzilka et al. 반응물:
올리베톨 ( 2 ): Δ-2.8-멘타디엔-1-올 ( 3 ):
Petrzilka et al. 반응 생성물 조성물:
(-)-CBD, 25%;
미반응 올리베톨, 30%;
비정상 CBD (Abn-CBD), 35%
Abn-CBD ( 4 ): ; 및
하기 (-)-2,4-이치환된 올리베톨 생성물 ( 5 ), 5% (때때로 본 명세서에서 "비스"로 지칭됨):
( 5 ) .
Jung et al. (2019), "(-)-칸나비디올 및 이의 구조적 유사체의 합성 전략", Chem. Asian J. 14: 3749-62, discussing Petrzilka et al. (1967) 참조.
Razdan et al. (1974) J. Am. Chem. Soc. 98:5860-65, Rickards et al. (1984) J. Org. Chem. 49: 572-3, and Baek et al. (1985) Tetrahedron: Asymmetry 26: 1083-86의 보론 트리플루오라이드 촉매 합성; Kobayashi et al. (2006) Org. Lett. 8:2699-702의 SN2 및 1,4-첨가 접근법 (또한 Kobayashi et al. (2002) J. Org. Chem. 67:8771-82; 및 Kobayashi et al. (2001) Org. Lett. 3:2017-20 참조); 효소 촉매 합성 및 라세미 반응물의 분해, 거울상선택적 에논 환원, 입체특이적 재배열 및 루테늄 촉매 폐환 복분해 반응을 결합하는 Shultz et al. (2018) Org. Lett. 20:381-84의 복잡하고 다면적인 접근법을 포함하여 이들 두 합성을 개선하려는 후속 시도가 이어졌다. 보다 최근의 합성법은 Bencivenga et al.의 국제특허 공개번호 WO 2019/046806 A1에 제시되었고, 올리베톨 및 멘타디에놀 사이의 루이스 산 촉매 반응, 테르펜을 함유하는 제2 반응 혼합물에 대한 반응 혼합물의 노출, 및 목적하는 생성물을 생성하기 위한 상 분리에 대해 기술한다. 또한 Dialer et al.의 미국 특허 등록번호 10,059,683에서 올리베톨 및 멘타디에놀 사이의 Petrzilka et al.의 방법과 유사하지만 출발 물질로 디-할로젠화된 올리베톨 화합물을 사용해야 하는 CBD 합성법을 기술한다.
CBD 및 CBD 유사체와 같은 칸나비노이드의 효율적이고 비용-효율적인 입체선택적 합성에 대한 필요성이 당업계에 남아있다. 이상적인 입체특이적 합성법은 지금까지 개발된 칸나비노이드 합성법에 비해 많은 이점을 제공할 것이다. 특히, 이상적인 합성법은 다음과 같을 것이다:
다른 반응 생성물의 존재가 최소화된, 높은 백분율의 목적하는 칸나비노이드를 갖는 반응 생성물 조성물을 제공하고;
목적하는 생성물의 간단한 분리를 가능하게 하고;
목적하는 생성물을 높은 수율로 제공하고;
강력한 시약이나 특별한 예방 조치 없이 온화한 반응 조건을 사용할 수 있게 하고;
다수의 또는 많은 시간이 소요되는 반응 단계를 필요로 하지 않고, 단계 사이에 중간체를 분리 및 정제할 필요 없이 효율적이고;
임의의 부수적인 THC 생산을 없애거나 현저히 줄이고;
CBD 그 자체, CBD 유사체 및 다른 칸나비노이드를 생산하도록 쉽게 조정될 수 있고;
경제적이거나, 저비용, 상업적으로 입수 가능한 반응물을 이용하거나, 반응물을 화학적으로 합성하는 비용-효율적인 방법을 포함한다.
발명의 요약
본 발명은 당업계의 상기 필요성을 해결하기 위한 것으로, 칸나비디올(CBD), 칸나비놀(CBN), 칸나비크로멘(CBC), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 이들의 유사체, 및 합성 전구체를 합성하는 방법을 제공한다. 본 방법은 입체특이적이고, 효율적이고, 비용-효율적이고, CBD, CBD 전구체 또는 여러 유사체를 제조하는 데 쉽게 적용될 수 있고, THC 또는 다른 향정신성 부산물의 생성이 거의 또는 전혀 없다. 일 실시양태에서, 본 발명은 플로로글루시놀로부터 올리베톨을 합성하는 방법을 제공한다. 본 방법은 또한 적합하게 치환된 플로로글루시놀 반응물로부터 올리베톨 유사체를 합성하도록 확장된다. 즉, 화학식 (AA)의 구조를 갖는 화합물이 합성되고,
(AA)
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌로부터 선택되고;
R2는 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고, n이 2인 경우, R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 탄소 원자 상의 임의의 R2는 고리형 구조를 형성하도록 연결될 수 있고, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (AA-2)의 구조를 갖는 하이드록실-보호된 중간체를 제공하기에 효과적인 조건 하에서 화학식 (AA-1)의 구조를 갖는 화합물, 즉 플로로글루시놀 또는 이의 유사체를 전자-끄는 하이드록실-보호 시약과 반응시키는 단계로서,
(AA-1)
(AA-2)
PR은 전자-끄는 하이드록실 보호기를 나타내는 것인, 단계;
(b) 교차-커플링 반응을 촉진하는 촉매의 존재 하에, 하이드록실-보호된 중간체 (AA-2) 및 반응물 R1-M 사이의 교차-커플링 반응을 수행하여 화학식 (AA-3)의 구조를 갖는 화합물을 제공하는 단계로서, M은 금속 원소를 포함하는 것인, 단계
(AA-3) ; 및
(c) (AA-3)의 화합물을 가수분해하여 하이드록실 보호기를 제거하고 화합물 (AA)를 포함하는 반응 생성물 조성물을 제공하는 단계.
다른 실시양태에서, 칸나비노이드를 합성하는 방법이 제공되고, 본 방법은 하기를 포함한다:
(a) 제1 반응물로 사용되도록 상기 방법에 따라 화학식 (AA)의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 단계;
(b) 화학식 (CC)의 구조를 갖는 칸나비디올(CBD) 유사체를 포함하는 반응 생성물 조성물을 제공하도록 반응물 (AA) 및 (CC-1)의 교차-커플링이 일어나기에 효과적인 반응 조건에서 루이스 산 촉매의 존재 하에, (AA)를 화학식 (CC-1)의 구조를 갖는 제2 반응물과 접촉시키는 단계로서,
(CC-1)
R5는 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고; R6 및 R7은 독립적으로 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고; R8은 메틸, 하이드록시메틸, 또는 할로메틸이고; L은 이탈기이다
(CC) .
관련 실시양태에서, 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 또는 이의 유사체를 합성하는 방법이 제공된다. 본 방법은 화합물 (AA)가 선택적으로 치환된 디바리놀(divarinol)이 되도록 R1이 n-프로필이라는 점을 제외하고 상기와 동일하게 진행된다. 디바리놀을 제1 반응물로서 사용하는 경우 (CC)가 n-프로필인 화학식 (CC)의 화합물을 생성할 것이다. 이어서, 화합물은 고리화되어 THCV 또는 이의 치환된 유사체를 제공할 것이다.
다른 실시양태에서, 칸나비놀(CBN), 칸나비크로멘(CBC), CBN 유사체, 및 CBC 유사체를 합성하는 방법이 또한 제공된다.
추가적인 실시양태에서, 화학식 (EE)의 구조를 갖는 칸나비디올 유사체가 제공되고,
(EE)
상기 식에서,
q1은 0 또는 1이고, q2는 0, 1 또는 2이고;
R11은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고, n이 2인 경우, R11은 서로 동일하거나 상이할 수 있고 인접한 탄소 원자에 결합한 임의의 두 R11은 선택적으로 추가적인 5원자 또는 6원자 고리에 융합된 5원자 고리 및 6원자 고리로부터 선택된 고리형 구조를 형성하도록 결합될 수 있고, 여기서 고리는 방향족, 지환족, 헤테로방향족 또는 헤테로지환족이고, 0 내지 4개의 비-수소 치환기 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
R12는 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고;
R15는 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
R16은 (a) -(CO)-NR28-R29, 이 때 R28은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R29는 C1-C12 하이드로카빌, (b) -NR30-R31, 이 때 R30은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R31은 C6-C12 하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, C1-C12 헤테로하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (c) -(SO2)-R32, 이 때 R32는 H 또는 C1-C12 헤테로하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (d) -(SO2)-NR33R34, 이 때 R33은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R34는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌,
(e) , (f) 또는 (g) , 이 때 L1은 C1-C6 알킬
로 치환된, C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐 또는 C2-C18 알카이닐이거나,
R16은 추가적인 C1-C12 하이드로카빌옥시로 치환된 C1-C12 하이드로카빌옥시이다.
추가적인 실시양태에서, 화학식 (FF)의 구조를 갖는 칸나비놀 유사체가 제공되고,
(FF)
상기 식에서,
q3은 0 또는 1이고, q4는 0, 1 또는 2이고;
R17은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고, n이 2인 경우, R17은 서로 동일하거나 상이할 수 있고 인접한 탄소 원자에 결합한 임의의 두 R17은 선택적으로 추가적인 5원자 또는 6원자 고리에 융합된 5원자 고리 및 6원자 고리로부터 선택된 고리형 구조를 형성하도록 결합될 수 있고, 여기서 고리는 방향족, 지환족, 헤테로방향족 또는 헤테로지환족이고, 0 내지 4개의 비-수소 치환기 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
R18은 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R19 및 R20은 독립적으로 H, C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고;
R21은 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
R22는 (a) -(CO)-NR35-R36, 이 때 R35는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R36은 C1-C12 하이드로카빌, (b) -NR37-R38, 이 때 R37은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R38은 C6-C12 하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, C1-C12 헤테로하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (c) -(SO2)-R39, 이 때 R39는 H 또는 C1-C12 헤테로하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (d) -(SO2)-NR40R41, 이 때 R42는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R43은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌,
(e) , (f) 또는 (g) , 이 때 L1이 C1-C6 알킬
로 치환된, C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐 또는 C2-C18 알케닐이거나,
R22는 추가적인 C1-C12 하이드로카빌옥시로 치환된 C1-C12 하이드로카빌옥시이다.
추가적인 실시양태에서, 화학식 (GG)의 구조를 갖는 칸나비크로멘 유사체가 제공되고,
(GG)
상기 식에서,
q5은 0 또는 1이고, q6은 0, 1 또는 2이고, q5 및 q6의 합은 2를 넘지 않고;
R23은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고, n이 2인 경우, R23은 서로 동일하거나 상이할 수 있고 인접한 탄소 원자에 결합한 임의의 두 R23은 선택적으로 추가적인 5원자 또는 6원자 고리에 융합된 5원자 고리 및 6원자 고리로부터 선택된 고리형 구조를 형성하기 위해 결합할 수 있고, 여기서 고리는 방향족, 지환족, 헤테로방향족 또는 헤테로지환족이고, 0 내지 4개의 비-수소 치환기 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
R24는 H, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R25는 H, C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 또는 작용기이고;
R26은 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
R27은 (a) -(CO)-NR42R43, 이 때 R42는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R43은 C1-C12 하이드로카빌, (b) -NR44R45, 이 때 R44는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R45는 C6-C12 하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, C1-C12 헤테로하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (c) -(SO2)-R46, 이 때 R46은 H 또는 C1-C12 헤테로하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (d) -(SO2)-NR47R48, 이 때 R47은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R48은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌,
(e) , (f) 또는 (g) , 이 때 L1이 C1-C6 알킬
로 치환된 C1-C18 알킬 또는 C2-C18 알케닐이거나,
R27은 추가적인 C1-C12 하이드로카빌옥시로 치환된 C1-C12 하이드로카빌옥시이다.
추가적인 실시양태에서, 구조 (HH)를 갖는 테트라하이드로칸나비바린 유사체가 제공되고,
상기 식에서,
q7은 0 또는 1이고;
R53은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고;
R49는 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R50 및 R51은 독립적으로 H, C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고;
R52는 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
R54는 (a) -(CO)-NR55R56, 이 때 R55는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R56은 C1-C12 하이드로카빌, (b) -NR57R58, 이 때 R57은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R58은 C6-C12 하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, C1-C12 헤테로하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (c) -(SO2)-R59, 이 때 R59는 H 또는 C1-C12 헤테로하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (d) -(SO2)-NR60R61, 이 때 R60은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R61은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌,
(e) , (f) , 또는 (g) , 이 때 L1이 C1-C6 알킬
로 치환된, C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐 또는 C2-C18 알카이닐이거나,
R16은 C1-C12 하이드로카빌옥시로 치환된 C1-C12 하이드로카빌옥시이다.
본 발명의 칸나비노이드 유사체는 공지된 칸나비노이드가 사용되는 임의의 목적 또는 아직 발견되지 않은 목적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 칸나비노이드 유사체를 선택된 투여 방식에 적합한 약제학적 부형제와 함께 포함하는 약제학적 제제가 제공되고, 여기서 칸나비노이드는 유효량으로 존재한다. 제제는 칸나비노이드 및 추가 활성제의 양이 함께 유효량을 나타내도록, 추가 활성제의 양을 포함할 수 있다. 임의의 추가 활성제는 일반적으로, 반드시 필요한 것은 아니지만, 선택된 칸나비노이드 유사체와 동일한 목적으로 사용될 것이고, 제제 내의 추가 활성제는 추가 칸나비노이드일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 제제는 일반적으로 대상체에게 활성제(들)를 투여하기 위한 단위 투여 형태로 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 칸나비노이드 유사체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 칸나비노이드의 투여에 반응하는 상태, 장애 또는 질병에 영향을 받는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 투여는 한 번, 필요에 따라, 또는 진행 중인 투여 요법의 맥락에서 수행될 수 있다. 본 발명의 칸나비노이드가 유용성을 가지는 적응증이 다음 절에 상세히 기재된다.
상세한 설명
1. 정의 및 명명법
A. 일반:
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 공통적으로 이해하는 의미를 가진다. 본 발명의 설명에 있어서 특히 중요한 특정 용어가 아래에 정의된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "촉매"에 대한 언급은 단일 촉매뿐만 아니라, 서로 다른 2개 이상의 촉매의 조합을 지칭하고, "시약"은 단일 시약 또는 시약의 조합 등을 지칭한다.
B. 화학 용어:
본 명세서에서 사용되는, 문구 "화학식을 갖는" 또는 "구조를 갖는"은　제한하려는 의도가 아니고, 용어 "포함하는"이 통상적으로 사용되는 것과 동일한 방식으로 사용된다.
용어 "하이드로카빌"은 1 내지 약 18개의 탄소 원자, 일반적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 하이드로카빌기 또는 연결부를 지칭하고, 선형, 분지형, 고리형, 포화, 및 불포화 종, 예컨대 알킬기, 알케닐기, 아릴기 등을 포함한다. "치환된 하이드로카빌"은 하나 이상의 치환기로 치환된 하이드로카빌을 지칭하고, "헤테로원자 함유 하이드로카빌"은 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 하이드로카빌을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "하이드로카빌"은 치환된 및/또는 헤테로원자 함유하는 하이드로카빌 모이어티를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 옥틸, 데실 등과 같이 전형적으로 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소기를 지칭하나,　1 내지 약 18개의 탄소 원자를 반드시 함유하는 것은 아니고, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 사이클로알킬기 또한 지칭한다. 일반적으로,　반드시 그렇지는 않지만, 본 명세서에서 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. "치환된 알킬"은 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬을 의미하고, 용어 "헤테로원자 함유 알킬" 및 "헤테로알킬"은 하기 더 상세히 설명되는 바와 같이, 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 알킬을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 경우, 용어 "알킬"은 선형, 분지형, 고리형, 치환되지 않은, 치환된, 및/또는 헤테로원자 함유하는 알킬을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 옥테닐, 데세닐, 테트라데세닐, 헥사데세닐, 에이코세닐, 테트라코세닐 등과 같이 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 2 내지 약 18개의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소기를 지칭한다. 본 명세서에서 알케닐기는 일반적으로 2 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 용어 "사이클로알케닐"은, 일반적으로 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알케닐기를 의도한다. 용어 "치환된 알케닐"은 하나 이상의 치환기로 치환된 알케닐을 지칭하고, 용어 "헤테로원자 함유 알케닐" 및 "헤테로알케닐"은 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 알케닐을 지칭한다. 달리 명시되지 않은 경우, 용어 "알케닐"은 선형, 분지형, 고리형, 치환되지 않은, 치환된, 및/또는 헤테로원자 함유하는 알케닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알카이닐"은 에타이닐, n-프로파이닐 등과 같이 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 18개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 일반적으로,　반드시 그렇지는 않지만, 본 명세서에서 알카이닐기는 2 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 용어 "치환된 알카이닐"은 하나 이상의 치환기로 치환된 알카이닐을 지칭하고, 용어 "헤테로원자 함유 알카이닐" 및 "헤테로알카이닐"은 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 알카이닐을 지칭한다. 달리 명시되지 않은 경우, 용어 "알카이닐"은 선형, 분지형, 치환되지 않은, 치환된, 및/또는 헤테로원자 함유하는 알카이닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 단일, 말단 에터 결합을 통해 결합된 알킬기를 지칭하고; 즉, "알콕시"기는 -O-알킬로 나타낼 수 있으며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 따라서, 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, t-부틸옥시 등과 같은 C1-C6 알콕시기를 포함한다. 용어 "알케닐옥시" 및 "알카이닐옥시"는 유사한 방식으로 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, (상이한 방향족 고리들이 메틸렌 또는 에틸렌 모이어티와 같은 공통 기에 결합되도록) 함께 융합되거나, 직접 연결되거나, 간접적으로 연결된 단일 방향족 고리 또는 다중 방향족 고리를 함유하는 방향족 치환기를 지칭한다. 바람직한 아릴기는 5 내지 18개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 아릴기는 5 내지 14개의 탄소 원자를 함유한다. 예시적인 아릴기는 하나의 방향족 고리 또는 2개의 융합되거나 연결된 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 나프틸, 바이페닐, 디페닐에터, 디페닐아민, 벤조페논 등을 함유한다. "치환된 아릴"은 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 모이어티를 의미하고, 용어 "헤테로원자 함유 아릴" 및 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 아릴 치환기를 지칭하고, 이는 하기에 상세히 설명될 것이다. 달리 명시되지 않은 경우, 용어 "아릴"은 치환되지 않은, 치환된, 및/또는 헤테로원자 함유하는 방향족 치환기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 단일, 말단 에터 결합을 통해 결합된 아릴기를 지칭하고, "아릴"은 상기 정의된 바와 같다. "아릴옥시"기는 -O-아릴로 나타낼 수 있고, 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 아릴옥시기는 5 내지 18개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 아릴옥시기는 5 내지 14개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴옥시기의 예는 페녹시, o-할로-페녹시, m-할로-페녹시, p-할로-페녹시, o-메톡시-페녹시, m-메톡시-페녹시, p-메톡시-페녹시, 2,4-디메톡시-페녹시, 3,4,5-트리메톡시-페녹시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알크아릴"은 알킬기로 치환된 아릴 치환기를 지칭하고, "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬 치환기를 의미하고, "아릴" 및 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 알크아릴 및 아르알킬기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 아르알킬기는 6 내지 16개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, 알크아릴 기는, 예를 들어 p-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, p-사이클로헥실페닐, 2,7-디메틸나프틸, 7-사이클로옥티나프틸(7-cyclooctyinaphthyl), 3-에틸-사이클로펜타-1,4-디엔 등을 포함한다. 아르알킬기는, 비제한적으로, 벤질, 2-페닐-에틸, 3-페닐-프로필, 4-페닐-부틸, 5-페닐-펜틸, 4-페닐사이클로헥실, 4-벤질사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실메틸, 4-벤질사이클로헥실메틸 등을 포함한다. 용어 "알크아릴옥시" 및 "아르알킬옥시"는 각각, R은 방금 정의된 바와 같은 알크아릴 또는 아르알킬인 화학식 -OR의 치환기를 지칭한다.
용어 "아실"은 화학식 -(CO)-알킬, -(CO)-아릴, 또는 -(CO)-아르알킬을 갖는 치환기를 지칭하고, 용어 "아실옥시"는 화학식 -O(CO)-알킬, -O(CO)-아릴, 또는 -O(CO)-아르알킬을 갖는 치환기를 지칭하고, "알킬", "아릴", 및 "아르알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "고리형(사이클릭)"은 치환되거나 그렇지 않을 수 있고/있거나 헤테로원자를 함유할 수 있거나 그렇지 않을 수 있고, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭일 수 있는 지환족 또는 방향족 치환기를 지칭한다.
용어 "지환족"은 방향족 고리형 모이어티와는 대조적으로 지방족 고리형 모이어티를 지칭하기 위해 통상적인 의미에서 사용되고, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 폴리사이클릭일 수 있고, 가교될 수 있다.
용어 "할로" 및 "할로젠"은 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 아이오도 치환기를 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용된다.
"헤테로원자 함유 알킬기"(또한 "헤테로알킬"기로 지칭됨) 또는 "헤테로원자 함유 아릴기"(또한 "헤테로아릴"기로 지칭됨)에서와 같은 용어 "헤테로원자 함유"는 하나 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 질소, 산소, 황, 인 또는 규소, 일반적으로 질소, 산소 또는 황, 바람직하게는 질소 또는 산소로 치환된 분자, 결합 또는 치환기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬"은 헤테로원자 함유하는 알킬 치환기를 지칭하고, 용어 "헤테로고리"는 헤테로원자 함유하는 고리형 치환기를 지칭하고, 용어 "헤테로아릴" 및 헤테로방향족"은 각각 헤테로원자 함유하는 "아릴" 및 "방향족" 치환기 등을 지칭한다. 헤테로알킬기의 예는 알콕시아릴, 알킬설파닐 치환된 알킬, N-알킬화된 아미노 알킬 등을 포함한다. 헤테로아릴 치환기의 예는 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하고, 헤테로원자 함유 지환기의 예는 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피페리디노 등이다.
"치환된 알킬", "치환된 아릴" 등에서와 같이 "치환된"은, 상기 정의들 중 일부에서 언급되는 바와 같이, 알킬, 아릴, 또는 다른 모이어티에서, 탄소 (또는 다른) 원자에 결합된 적어도 하나의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 이러한 치환기의 예는 작용기 및 하이드로카빌 모이어티를 포함한다.
치환된 분자 구조 및 이의 분절에서 치환기를 나타낼 수 있는 작용기는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 할로, 하이드록실, 설프하이드릴, C1-C18 알콕시, C2-C18 알콕시알킬, C2-C18 알케닐옥시, C2-C18 알카이닐옥시, C5-C18 아릴옥시, 아실 (C2-C18 알킬카보닐 (-CO-알킬) 및 C6-C18 아릴카보닐 (-CO-아릴) 포함), 아실옥시 (-O-아실), C2-C18 알콕시카보닐 (-(CO)-O-알킬), C6-C18 아릴옥시카보닐 (-(CO)-O-아릴), 할로카보닐 (-CO)-X, X 는 할로), C2-C18 알킬카보나토 (-O-(CO)-O-알킬), C6-C18 아릴카보나토 (-O-(CO)-O-아릴), 카복시 (-COOH), 카복실라토 (-COO-), 카바모일 (-(CO)-NH2), 모노-(C1-C18 알킬)-치환된 카바모일 (-(CO)-NH(C1-C18 알킬)), 디-(C1-C18 알킬)-치환된 카바모일 (-(CO)-N(C1-C18 알킬)2), 모노-(C5-C18 아릴)-치환된 카바모일 (-(CO)-NH-아릴), 디-(C5-C18 아릴)-치환된 카바모일 (-(CO)-N(아릴)2), 디-N-(C1-C18 알킬), N-(C5-C18 아릴)-치환된 카바모일, 티오카바모일 (-(CS)-NH2), 카바미도 (-NH-(CO)-NH2), 시아노(-C≡N), 이소시아노 (-N+≡C--), 시아나토 (-O-C≡N), 이소시아나토 (-O--N+≡C--), 이소티오시아나토 (-S-C≡N), 아지도 (-N=N+≡N-), 포르밀 (-(CO)-H), 티오포르밀 (-(CS)-H), 아미노 (-NH2), 모노-(C1-C18 알킬)-치환된 아미노, 디-(C1-C18 알킬)-치환된 아미노, 모노-(C5-C18 아릴)-치환된 아미노, 디-(C5-C18 아릴)-치환된 아미노, C2-C18 알킬아미도 (-NH-(CO)-알킬), C6-C18 아릴아미도 (-NH-(CO)-아릴), 이미노 (-CR=NH, R은 수소, C1-C18 알킬, C5-C18 아릴, C6-C18 알크아릴, C6-C18 아르알킬, 등), 알킬이미노 (-CR=N(알킬), R은 수소, C1-C18 알킬, C5-C18 아릴, C6-C18 알크아릴, C6-C18 아르알킬, 등), 아릴이미노 (-CR=N(아릴), R은 수소, C1-C18 알킬, C5-C18 아릴, C6-C18 알크아릴, C6-C18 아르알킬, 등), 니트로 (-NO2), 니트로소 (-NO), 설포 (-SO2-OH), 설포나토 (-SO2-O-), C1-C18 알킬설파닐 (-S-알킬; "알킬티오"라고도 함), 아릴설파닐 (-S-아릴; "아릴티오"라고도 함), C1-C18 알킬설피닐 (-(SO)-알킬), C5-C18 아릴설피닐 (-(SO)-아릴), C1-C18 알킬설포닐 (-SO2-알킬), C5-C18 아릴설포닐 (-SO2-아릴), 포스포노 (-P(O)(OH)2), 포스포나토 (-P(O)(O-)2), 포스피나토 (-P(O)(O-)), 포스포 (-PO2) 및 포스피노 (-PH2). 일반적으로, 상기 언급된 작용기의 하이드로카빌 모이어티는 비고리형인 경우 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 반면, 고리형인 경우 5 내지 16개의 탄소 원자를 갖는다.
상기 언급된 작용기는, 특정 기가 허용한다면, 하나 이상의 추가 작용기 또는 상기 구체적으로 열거된 것들과 같은 하이드로카빌 잔기 중 하나 이상으로 추가로 치환될 수 있고, 용어 "작용기"는 이러한 모든 경우를 포함한다.
용어 "치환된"이 가능한 치환된 군의 목록 앞에 나타나는 경우, 해당 군의 모든 구성에 적용되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 문구 "치환된 알킬, 알케닐 및 아릴"은 "치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 아릴"로 해석되어야 한다. 유사하게, 용어 "헤테로원자 함유"가 가능한 헤테로원자 함유 군의 목록 앞에 나타나는 경우, 그 용어는 해당 군의 모든 구성에 적용되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 문구 "헤테로원자 함유 알킬, 알케닐 및 아릴"은 "헤테로원자 함유 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 아릴"로 해석되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태를 야기할 수 있다. 이러한 화합물은 단일 입체이성질체의 형태, 즉 "입체이성질체적으로 순수"할 수 있거나, 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 2개의 부분입체이성질체, 2개의 거울상 이성질체, 또는 2개의 부분입체이성질체 및 2개의 거울상 이성질체의 혼합물에 함유될 수 있다. 그러나, 칸나비디올 및 이의 유사체는, 본 명세서에 지칭된 바와 같이 및 달리 명시되지 않는 한, (+)-배열 또는 (+) 라세미 혼합물 (넘버링 규칙 포함)이 아닌 (-)-배열이다:
Lago Fernandez et al. (2017), "칸나비디올 유도체의 합성을 위한 새로운 방법," Methods Enzymol. 593: 237-257 참조. 본 명세서에 기재된 다양한 유형의 유사체를 명확히 설명하기 위해, 탄소 원자 1'내지 6'을 갖는 페닐기는 때때로 본 명세서에서 "플로로글루시놀 고리"로 지칭되고, 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 사이클로헥센 고리는 때때로 본 명세서에서 "멘타디에놀 고리"로 지칭된다. 상기 넘버링 규칙은 또한 본 명세서에서 칸나비놀, 칸나비크로멘 및 테트라히드로칸나비바린을 포함하는 다른 칸나비노이드에 대해 사용된다.
C. 약제학적 용어:
때때로 본 명세서에서 단순히 "활성제"로 지칭되는 "약리학적 활성제"는 명시된 칸나비노이드 또는 다른 분자 실체뿐만 아니라, 염, 에스터, 전구약물, 접합체, 활성 대사물, 결정질 형태, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 다른 이러한 유도체, 유사체 및 관련 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 이의 약제학적으로 허용 가능한 유사체 및 유도체를 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 물질을 의미하는데, 즉 상기 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 그것이 함유된 조성물의 다른 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 대상체에 투여되는 약제학적 제제 또는 투여 형태에 포함될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한"이 약제학적 담체 또는 부형제를 지칭하는 데 사용되는 경우, 담체 또는 부형제가 독성학적 및 제조 시험의 필요 기준을 충족시켰고/시켰거나 미국 식품의약국에서 작성한 비활성성분 가이드에 포함된다는 것을 암시한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 기저 원인의 제거, 및 손상의 개선 또는 치료, 예를 들어 본 발명의 약물 전달 시스템을 사용하여 호르몬 대체 요법을 받은 환자에서 갱년기 증상의 수 및/또는 정도의 감소를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 증상의 예방도 포함한다.
활성제 또는 약제학적 제제의 "유효량" 및 "치료 유효량"은 대상체에서 치료 효과를 발생시키기에 효과적이고 비독성인 양을 지칭한다. "유효용량" 및 "단위용량"은 활성제의 "유효량"을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는, "대상체" 또는 "개인" 또는 "환자"는 요법이 요구되는 임의의 살아있는 개인을 지칭하고, 본 발명에 따라 실시될 요법의 수용자를 지칭한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 다음에 설명되는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있다는 것을 의미하고, 따라서 설명은 상황이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, 대상체에 대한 활성제 투여를 지칭하는 경우 "선택적으로 병용투여"라는 문구는 제2 화합물과 활성제의 병용투여뿐만 아니라 단독 요법의 맥락에서의 활성제 투여　또한 포함한다. 다른 맥락에서, 문구 "선택적으로 치환된"은 주어진 원자 상에 비수소 치환기가 존재하거나 존재하지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 따라서 이에 대한 설명은 비수소 치환기가 존재하는 구조 및 비수소 치환기가 존재하지 않는 구조를 포함한다.
II. 올리베톨 및 이의 유사체의 합성:
제1 실시양태에서, 본 발명은 CBD 및 CBD 유사체를 포함하는 본 명세서에 기재된 칸나비노이드에 대한 합성 전구체로서 유용한 화합물을 합성하는 방법을 제공하고, 합성 전구체는 화학식 (AA)의 구조를 갖는다.
(AA)
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 C1-C18 하이드로카빌, 치환된 C1-C18 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C18 하이드로카빌 및 치환된 헤테로원자 함유 C1-C18 하이드로카빌로부터 선택되고;
R2는 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기로부터 선택되고, n이 2인 경우, R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 탄소 원자에 결합한 임의의 R2는 선택적으로 추가적인 5원자 또는 6원자 고리에 융합된 5원자 고리 및 6원자 고리로부터 선택된 고리형 구조를 형성하도록 결합될 수 있고, 여기서 고리는 방향족, 지환족, 헤테로방향족 또는 헤테로지환족이고, 0 내지 4개의 비-수소 치환기 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다.
R1은 상기 언급한 바와 같이, 선택적으로 치환된, 선택적으로 헤테로원자 함유하는 C1-C18 하이드로카빌 모이어티이다. 일 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된, 선택적으로 헤테로원자 함유하는 C1-C12 하이드로카빌 모이어티, 일반적으로 선택적으로 치환된, 선택적으로 헤테로원자 함유하는 C1-C8 하이드로카빌 모이어티이다. 헤테로원자가 존재하는 경우, 대체로 4 이하, 일반적으로 2 이하, 예를 들어 1 내지 4의 범위 내이며, 헤테로원자는 일반적으로 O, N 및 S로부터 선택된다. 질소 헤테로원자는 1차, 2차 또는 3차 아미노기 또는 연결기 내에 함유되거나, 아미드 또는 설폰아미드와 같은 작용기 내에 함유되거나, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 모르폴리노, 피페라지노 및 피페리디노와 같은 종과 같은 방향족 또는 지환족 고리 내에 함유될 수 있다. 산소 헤테로원자는 하이드록시기, 알콕시기, 카보닐 모이어티(예를 들어, 에스터 또는 아미드 결합), 에터 결합, 또는 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐 또는 모르폴리노 고리 등 내에 함유될 수 있다. 황 헤테로원자는 티오에터 결합, 설포네이트 결합, 설포네이트기 등 내에 있을 수 있다. 하이드로카빌 또는 헤테로원자 함유 하이드로카빌 모이어티 R1이 치환되는 경우, 비수소 치환기는 대체로 이 절의 파트 (I)의 "치환"의 정의 하에 제시된 작용기로부터 선택된다. 일반적인 치환기는 할로, 카복실, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 지환족기 및 방향족기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, R1은 할로, 하이드록실, 카복실, C1-C8 알콕시, C2-C8 아실옥시, C2-C8 알콕시카보닐, 아미노, 모노-(C1-C8 알킬)-치환된 아미노, 디-(C1-C8 알킬) 치환된 아미노, C2-C8 알킬아미도, 모노-(C1-C8 알킬)-치환된 카바모일, 디-(C1-C8 알킬)-치환된 카바모일 및 이들의 조합으로부터 선택된 0 내지 3개의 작용기로 치환된, C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐 및 C2-C18 알카이닐로부터 선택될 수 있다.
R1의 일부 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
C1-C18 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬 또는 C1-C8 알킬);
C2-C18 알케닐 (예를 들어, C2-C12 알케닐, C2-C10 알케닐 또는 C2-C8 알케닐);
C2-C18 알카이닐 (예를 들어, C2-C12 알카이닐, C2-C10 알카이닐 또는 C2-C8 알카이닐);
C6-C18 아르알킬 (예를 들어, C5-C6 아릴-치환된 C1-C12 알킬 또는 C5-C6 아릴-치환된 C1-C8 알킬);
C4-C16 헤테로아르알킬 (예를 들어, C3-C6 헤테로아릴 치환된 C1-C10 알킬 또는 C3-C6 헤테로아릴 치환된 C1-C8 알킬), 헤테로아릴 치환기는 포화되거나 불포화될 수 있다;
C1-C18 할로알킬 (예를 들어, C1-C12 클로로알킬, C1-C10 클로로알킬, C1-C8 클로로알킬, C1-C12 플루오로알킬, C1-C10 플루오로알킬 또는 C1-C8 플루오로알킬);
C1-C18 하이드록시알킬 (예를 들어, C1-C12 하이드록시알킬, C1-C10 하이드록시알킬 또는 C1-C8 하이드록시알킬);
C2-C18 할로알케닐 (예를 들어, C2-C12 클로로알케닐, C2-C10 클로로알케닐, C2-C8 클로로알케닐, C2-C12 플루오로알케닐, C2-C10 플루오로알케닐 또는 C2-C6 플루오로알케닐);
C2-C18 할로알카이닐 (예를 들어, C2-C12 클로로알카이닐, C2-C10 클로로알카이닐, C2-C8 클로로알카이닐, C2-C12 플루오로알카이닐, C2-C10 플루오로알카이닐 또는 C2-C6 플루오로알카이닐);
추가적인 C2-C18 알콕시알킬로 치환되지 않거나 치환된, C2-C18 알콕시알킬(예를 들어, (C1-C8 알콕시) 치환된 C1-C12 알킬 또는 (C1-C8 알콕시) 치환된 C1-C8 알킬);
C2-C18 알콕시알케닐 (예를 들어, (C1-C8 알콕시) 치환된 C2-C12 알케닐 또는 (C1-C8 알콕시) 치환된 C2-C8 알케닐);
C2-C12 알콕시알카이닐 (예를 들어, (C1-C8 알콕시) 치환된 C2-C12 알카이닐 또는 (C1-C8 알콕시) 치환된 C2-C8 알카이닐);
C2-C18 카복시알킬 (예를 들어, C2-C12 카복시알킬, C2-C10 카복시알킬 또는 C2-C8 카복시알킬),
C3-C18 카복시알케닐 (예를 들어, C3-C12 카복시알케닐, C3-C10 카복시알케닐 또는 C3-C8 카복시알케닐),
C1-C18 알킬, 예를 들어, 모노-(C1-C8 알킬) 치환된 카바모일 (-(CO)-NH(C1-C8 알킬)) 또는 디-(C1-C8 알킬) 치환된 카바모일 (-(CO)-N(C1-C8 알킬)2)로 치환된 C1-C12 알킬;
C2-C18 알케닐, 예를 들어, 모노-(C1-C8 알킬) 치환된 카바모일 (-(CO)-NH(C1-C8 알킬)) 또는 디-(C1-C8 알킬) 치환된 카바모일 (-(CO)-N(C1-C12 알킬)2)로 치환된 C2-C12 알케닐;
C1-C18 알킬, 예를 들어, C2-C8 알킬아미도 (-NH-(CO)-알킬)로 치환된 C1-C12 알킬;
C2-C18 알케닐, 예를 들어, C2-C8 알킬아미도 (-NH-(CO)-알케닐)로 치환된 C2-C12 알케닐;
C1-C18 알킬, 예를 들어, -NH-(C1-C8 알킬) 또는 -N(C1-C8 알킬)2로 치환된 C1-C12 알킬;
C2-C18 알케닐, 예를 들어, -NH-(C1-C8 알킬) 또는 -N(C1-C8 알킬)2로 치환된 C2-C12 알케닐;
C1-C18 알킬, 예를 들어, C1-C8 알킬설포닐 (-SO2-알킬)로 치환된 C1-C12 알킬;
C2-C18 알케닐, 예를 들어, C1-C8 알킬설포닐 (-SO2-알킬)로 치환된 C2-C12 알케닐;
C1-C18 알킬, 예를 들어, C0-C8 설폰아미도 (-SO2-NH2 또는 -SO2-N 알킬)로 치환된 C1-C12 알킬;
C2-C18 알케닐, 예를 들어, C0-C8 설폰아미도 (-SO2-NH2 또는 -SO2-N 알킬)로 치환된 C2-C12 알케닐;
C1-C18 알킬, 예를 들어, 모르폴리노 및 디아지나닐에서와 같이, 일반적으로 질소 헤테로고리의 질소 원자에서 옥사닐, 모르폴리노, 디아지나닐로 치환된 C1-C12 알킬; 또는
C2-C18 알케닐, 예를 들어, 모르폴리노 및 디아지나닐에서와 같이, 일반적으로 질소 헤테로고리의 질소 원자에서 옥사닐, 모르폴리노, 디아지나닐로 치환된 C2-C12 알케닐.
전술한 대표적인 R1 치환기 중 임의의 것은 위에서 확인된 치환기와 동일하거나 동일하지 않을 수 있는 하나 이상의 추가적인 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 이러한 R1 치환기의 예는 Cl 또는 F로 이치환된 C1-C18 알킬기(예를 들어, C1-C12 알킬기, C1-C10 알킬 또는 C1-C8 알킬기); 하나 이상의 C2-C18 알콕시알킬기로 치환된 C2-C18 알콕시알킬기, 예를 들어, (C1-C6 알콕시) 치환되고, 추가적인 C2-C12 알콕시알킬기로 치환된 C1-C12 알킬 구조를 갖는 C2-C12 알콕시알킬기 등을 포함한다.
R1 치환기의 구체적인 예는 다음과 같다:
R2는 R1에 대하여 상기 확인된 기 및 치환기 중 임의의 것일 수 있고, 본 상세한 설명의 파트 (I)에 제시된 것들로부터 선택된 작용기일 수 있다. 따라서, R2 치환기로서 작용할 수 있는 작용기의 예는 할로, 카복실, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬설파닐, C2-C12 아실, C2-C12 아실옥시, C2-C12 알콕시카보닐 및 C6-C18 아릴옥시카보닐 (-(CO)-O-아릴)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
R2는, H 이외의 경우, 일반적으로 C1-C12 알킬 (예를 들어, C1-C8 알킬), C1-C12 알콕시 (예를 들어, C1-C8 알콕시), C2-C12 알콕시알킬 (예를 들어, C2-C8 알콕시알킬) 또는 할로이다.
할로(Br 및 Cl이 일반적으로 바람직함),
상기 서술 및 치환기 정의로부터, 본 방법을 사용하여 수많은 화합물이 생성될 수 있다는 것을 알 수 있다. 화학식 (AA)의 화합물의 일 예는 올리베톨이고; 즉, R1이 n-펜틸이고, m이 1이고, n이 0이고, 치환기가 1,3,5 배열인 경우 화합물은 올리베톨이다. 또 다른 예로서, 화합물 (AA)는 R1이 n-프로필이고, 올리베톨에서와 같이, m이 1이고 n이 0이고, 페닐 고리가 1,3,5-삼치환된 경우 디바리놀이다.
1단계:
화학식 (AA)의 구조를 갖는 화합물의 합성은 화학식 (AA-2)의 구조를 갖는 하이드록실-보호된 중간체를 제공하기에 효과적인 조건 하에서, 화학식 (AA-1)의 구조를 갖는 출발 물질을 전자-끄는 하이드록실-보호 시약과 초기에 반응시킴으로써 진행되고,
(AA-1) (AA-2)
m, n, 및 R2는 앞서 정의된 바와 같고, PR은 전자-끄는 하이드록실 보호기를 나타낸다. 출발 물질 (AA-1)은 상업적으로 얻을 수 있거나 당업자에게 공지된 절차 또는 용이하게 입수 가능한 절차를 사용하여 합성될 수 있다.
전자-끄는 보호기 PR은 임의의 수의 전자-끄는 보호기 중 하나일 수 있다. 일 실시양태에서, -O-PR은 설포네이트 에스터를 나타낸다. 일부 실시양태에서, -O-PR은 -O-(SO2)-R3으로 나타낼 수 있고, R3은 다음으로부터 선택된다: 선택적으로 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되고 선택적으로 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 C1-C12 하이드로카빌; C1-C12 퍼플루오로카빌; 및 플루오로. 예시로서, 이러한 보호기의 예는 다음의 -O-PR 모이어티에 상응하는 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트(트리플루오로메탄설포네이트), 벤질 설포네이트, 2-[(4-니트로페닐)에틸] 설포네이트, 및 플루오로설페이트를 포함한다:
토실레이트 ;
메실레이트 ;
트리플레이트 ;
벤젠설포네이트 ;
2-[(4-니트로페닐)에틸] 설포네이트 ; 및
플루오로설포네이트 .
위의 -O-PR 모이어티는 본 발명의 실시와 관련하여 유용한 전자-끄는 보호기의 대표적이고 비제한적인 예인 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
-O-PR과 같이, 하이드록실기를 보호하기 위한 적합한 전자-끄는 하이드록실-보호 시약은 통상적으로 사용되는 반응 조건과 같이 당업자에게 공지되어 있거나, 관련 텍스트 및 문헌에서 발견될 것이다. 예를 들어, 화합물 (AA-1)의 하이드록실기는 (AA-1)을 다음과 같은 전자-끄는 하이드록실-보호 시약을 사용하여 처리함에 따라 보호될 수 있다:
-O-PR이 토실레이트 에스터인 (AA-2)를 제공하도록, (AA-1)을 약 10℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 30℃내지 약 40℃ 범위의 온도에서, 약 0.5시간 내지 약 5시간의 반응 시간으로, 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘(DMAP), 소듐 카보네이트[NaHCO3], 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 또는 이들의 임의의 조합의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 수성 테트라하이드로퓨란(THF), 수성 톨루엔, 디클로로메탄(DCM) 또는 피리딘에서, 대략 동일한 몰 양으로 p-톨루엔설포닐 클로라이드(Ts-Cl)로 처리;
-O-PR이 메실레이트인 (AA-2)를 제공하도록,　(AA-1)을 토실화에 대해 예시된 것들로부터 일반적으로 선택되는 염기 및 적합한 용매에서, 메탄설포닐 클로라이드("메실 클로라이드") 또는 메탄설폰산 무수물로 처리;
-O-PR이 트리플레이트인 (AA-2)를 제공하도록, (AA-1)을, 앞에서와 같이, 염기의 존재 하에 및 적합한 용매에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리;
-O-PR이 각각 벤젠 설포네이트 또는 니트로벤질 설포네이트인 (AA-2)를 제공하도록, (AA-1)을, 앞에서와 같이, 염기의 존재 하에 및 적합한 용매에서, 벤젠설포닐 클로라이드 또는 니트로벤질설포닐 클로라이드로 각각 처리;
-O-PR이 2-[(4-니트로페닐)에틸]설포네이트인 (AA-2)를 제공하도록, (AA-1)을, 앞에서와 같이, 염기의 존재 하에 및 적합한 용매에서, 2-[(4-니트로페닐)에틸]설포닐 클로라이드로 처리; 또는
-O-PR이 플루오로설페이트 에스터인 (AA-2)를 제공하도록, (AA-1)을, 앞에서와 같이, 염기의 존재 하에 및 적합한 용매에서 설퍼릴 플루오라이드로 처리 (Lekkala et al. (2019) Organic Chemistry Frontiers 6: 3490-3516　참조).
하이드록실-보호된 화합물 (AA-2)는 이 시점에서 분리 및 정제되지 않을 수 있다. 일부 경우에는, 반응을 계속하기 전에 (AA-2)를 분리하지 않고, "원 팟(one pot)" 반응으로 반응을 진행하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, (AA)의 합성은 흐름 반응기에서 수행될 수 있고, 여기서 출발 물질은 초기 유입구에서 도입되고 최종 생성물은 그 사이의 임의의 중간체의 분리 없이 하류에서 얻어진다.
2단계:
다음으로, 화학식 (AA-3)의 구조를 갖는 화합물을 제공하기 위해,
(AA-3)
교차-커플링 반응을 용이하게 하는 촉매의 존재 하에, 하이드록실-보호된 중간체 (AA-2)와 반응물 R1-M 사이에서 교차-커플링 반응이 수행되었고, 여기서 R1은 앞서　정의된 바와 같고, M은 금속 원소를 포함한다.
상기 반응은 화합물 (AA-3)의 방향족 고리에 대한 R1-M의 커플링을 수반하기 때문에, 상기 반응은 sp2-sp3 교차-커플링 반응임을 알 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 교차-커플링 반응은 전통적으로 sp2-혼성화된 치환된 아릴 친전자체와 유기금속 친핵체의 금속 촉매 커플링을 포함하고, 여기서 아릴 친전자체는 페놀 유도체 또는 아릴 할라이드일 수 있다. 수많은 기술이 이 단계를 수행하기에 적합하고 문헌에 기재되어 있다. 이러한 교차 커플링 기술에는 다음이 포함된다:
공동 반응물 R1-M (즉, (AA-2)와 교차 커플링하는 반응물)이 일반적으로 X가 할로인 R1-Zn-X이고, 사용되는 촉매는 일반적으로 팔라듐 또는 니켈 촉매인, 네기시 교차-커플링 (Negishi et al. (1977), J. Org. Chem. 42(10): 1821-23 참조);
공동 반응물 R1-M이 유기 붕소 시약 R1-B(OH)2 또는 R1-B(OR)2(R은 하이드로카빌임)이고, 촉매는 네기시 교차-커플링에서와 같이 일반적으로 팔라듐 또는 니켈 촉매이고, 반응은 염기의 존재 하에 진행되는, 스즈키-미야우라 교차-커플링 (Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95: 2457-83; 및 Minard et al. (2014) Eur. J. Org. Chem. 2942-55 참조);
공동 반응물 R1-M이 R1-MgBr 구조를　갖는 그리냐르(Grignard) 시약이고, 철-기반 촉매, 즉 철을 함유하는 염 또는 유기금속 착물(예를 들어, FeCl2, FeCl3, "acac"는 아세틸아세토네이트 리간드인, Fe(acac)2 또는 Fe(acac)3)을 사용하는 퓌르스트너 교차-커플링 (Furstner et al. (2002) J. Am. Chem. Soc. 124(46): 13856-63 참조);
공동 반응물 R1-M이 그리냐르 시약 R1-MgBr이고, 촉매는 일반적으로 팔라듐, 니켈 또는 철 촉매인, 쿠마다 교차-커플링 (Tamao et al. (1976) Bull. Chem. Soc. Jpn. 49:1958; 및 Jiro (1992) J. Synth. Org. Chem. 50(12): 1125-30); 및
공동 반응물 R1-M이 (R1)2CuLi 또는 R1-MgBr이고 Cu 촉매가 일반적으로 사용되는, 코리-하우스 합성(Posner et al. (1975) Organic Reactions 22: 253-400 참조).
전술한 간행물은 화합물 (AA-3)을 제공하기 위해 본 발명과 함께 사용될 수 있는 개시된 반응물, 절차, 및 반응 조건에 관하여 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서에서 바람직한 교차-커플링 반응은 약 25℃ 미만, 예를 들어 약 15℃ 미만, 약 5℃ 미만, 약 -5℃ 미만 등의 반응 온도에서 수행된다. 예를 들어, 교차-커플링 반응 온도는 약 -25℃ 내지 약 25℃, 예컨대 약 -20℃내지 약 20℃, 약 -15℃ 내지 약 15℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 약 -15℃ 내지 약 5℃, 약 -15℃ 내지 약 0℃, 약 -15℃ 내지 약 -10℃, 약 -5℃ 내지 약 5℃, 약 -25℃ 내지 약 5℃, 약 -25℃ 내지 약 -5℃의 범위 내, 또는 대략 -10℃일 수 있다.
네기시, 스즈키-미야우라 및 퓌르스트너 교차-커플링이 일반적으로 본 명세서에서 바람직하고, 반응이 비교적 온화한 조건 하에서 수행될 수 있고 철 촉매가 저비용, 비-독성 및 선택성인 경향이 있는 한, 철-촉매 퓌르스트너 커플링이 특히 바람직하다.
일 실시양태에서, R1 치환기의 도입은 그리냐르 시약 R1-MgBr의 약 1 당량 내지 약 1.5 당량을 사용하여, 퓌르스트너 반응을 사용하여 수행된다. 반응 온도는 약 -15℃ 내지 약 -5℃의 범위, 바람직하게는 약 -15℃ 내지 약 -10℃의 범위로 유지되고; 페릭 클로라이드 또는 페릭 아세틸아세토네이트(Fe(acac)3)가 반응을 촉매하는 데 사용되고; 촉매 부하는 약 5 몰% 내지 약 10 몰%의 범위 내이고; 반응은 THF 또는 THF/톨루엔 혼합물과 같은 용매에서, N-메틸 피롤리돈(NMP), 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA), N,N'-디메틸에틸렌우레아(DMEU) 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU)와 같이, 철 염과의 교차-커플링을 촉진하는 첨가제의 존재 하에 수행된다 (예를 들어, Neidig et al. (2019), "철-촉매 교차-커플링에서의 메커니즘적 이해의 개발 및 진화," Acc Chem Res 52(1): 140-150 참조). 예를 들어, 본 명세서의 실시예 1 및 3 참조.
R1-M 시약은 다양한 R1 치환기를 갖는 AA-3 중간체를 제공하도록 선택될 수 있다는 것이 이해될 것이고, 여기서 R1은 이 절에서 앞서 정의된 바와 같다.
화합물 (AA-3)은 이 시점에서 분리 및 정제될 수 있지만, 원하는 경우, 합성, 탈보호의 다음 단계가, 초기 반응 단계 및 중간체 (AA-2)에 대해 설명된 바와 같이, 동일한 반응 용기에서 분리 및 정제 없이 진행될 수 있다.
화학식 (AA-3)의 구조를 갖는 화합물은 새로운 화학 물질로 여겨지고, 본 명세서에서 이와 같이 청구된다. 일 실시양태에서, (AA-4) 구조를 갖도록, m은 1이고, n은 0이고, R1은 n-펜틸이고, 고리는 1,3,5-삼치환된다:
(AA-4)
3단계:
본 합성의 최종 단계에서, 목적하는 최종 생성물인 화합물 (AA)를 얻기 위해 화합물 (AA-3)이 탈보호된다. 하이드록실 보호기의 제거를 위한 탈보호 시약 및 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있고, 관련 문헌 전반에 걸쳐 기재되어 있다. 예를 들어, Greene et al., "유기 합성에서의 보호기," 3rd Ed. (New York: John Wiley & Sons, 1999) 참조. 예를 들어, 그린은 토실기가 Na/NH3로 환원 분해하거나 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 제거될 수 있다고 주장한다. 본 방법에서, 토실기는 바람직하게는 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 이소부틸 알코올 또는 t-부틸 알코올에 의해 제거된다. 벤질 설포네이트는 나트륨 아미드로 제거될 수 있는 반면, 메실레이트기는 포타슘 아이오다이드의 존재 하에 광분해에 의해 제거될 수 있고, 트리플레이트기는 산 및 수소 분해에 의해 제거될 수 있고, 플루오로설페이트 보호기는 강한 수성 염기에 의해 제거되거나 수소화 조건 하에서 제거될 수 있다. 탈보호 후, 반응 생성물을 분리하고, 이어서 임의의 적합한 수단 또는 이의 조합, 예를 들어 여과, 추출, 결정화 또는 재결정, 크로마토그래피 수단의 사용 등에 의해 정제할 수 있다. 대안적으로, 반응 생성물은 후속 합성, 즉 "원-팟(one-pot)" 반응에서　정제 없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응 생성물은 본 상세한 설명의 파트 VII에 기재된 바와 같이, CBD 또는 이의 유사체의 합성에 즉시 사용될 수 있다. 또한, 텔레스코프 반응(telescoped reaction)을 통한 올리베톨의 합성에 관한 실시예 28 참조.
일 실시양태에서, 화학식 (AA-1)의 출발 화합물이 디하이드록시- 또는 트리하이드록시벤젠이 되도록, n은 0이다. m이 또한 0인 경우, 화합물 (AA-1)은 디하이드록시벤젠, 즉 1,2-디하이드록시벤젠, 1,3-디하이드록시벤젠 또는 1,4-디하이드록시벤젠인 것으로 이해될 것이다. n이 0이고 m이 1인 경우, 화합물 (AA-1)은 트리하이드록시벤젠, 일반적으로 1,2,4-트리하이드록시벤젠 또는 1,3,5-트리하이드록시벤젠이다. 후자의 화합물은 플로로글루시놀이라고도 알려져 있다.
출발 물질인 화합물 (AA-1)이 플로로글루시놀이고, R1-M 공동 반응물에서의 R1이 n-펜틸인 경우, 반응 생성물 (AA)는 올리베톨이다:
따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은, 고순도 반응 생성물을 제공하고 유해한 부산물을 제공하지 않는 효율적이고 경제적인 공정으로 확장 가능한, 올리베톨 및 이의 유사체를 합성하는 방법을 제공한다.
정제된 반응 생성물은, 화학식 (AA-5)의 구조를 갖는 화합물 및 화학식 (AA-6)의 구조를 갖는 화합물을 포함하도록, 화합물 (AA)에 더하여, 1개가 아닌 2개의 고리 하이드록실 자리에서 교차-커플링이 발생된 추가 화합물을 포함하는 조성물일 수 있고,
(AA-5) (AA-6)
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 화학식 (AA)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같고,
n이 2인 경우, R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
정제된 반응 생성물 중 (AA-5) 대 (AA-6)의 몰 비는 변할 수 있다. 일반적으로, (AA-5) 대 (AA-6)의 몰 비가 적어도 약 49:1이 되도록, (AA-6)은 (AA-5) 및 (AA-6)의 조합의 최대 약 2 몰%인 반면, (AA-5)는 상응하게 (AA-5) + (AA-6)의 약 98 몰%를 초과한다. 보다 일반적으로, (AA-6)은 (AA-5) 및 (AA-6)의 조합의 최대 약 0.1 몰%인 반면, (AA-5)는 상응하게 (AA-5) + (AA-6)의 약 99.9 몰%를 초과한다. 일 실시양태에서, (AA-6)은 (AA-5) 및 (AA-6)의 조합의 최대 약 0.01 몰%인 반면, (AA-5)는 상응하게 (AA-5) + (AA-6)의 약 99.99 몰%를 초과한다. 다른 실시양태에서, (AA-6)은 (AA-5) 및 (AA-6)의 조합의 약 0.001 몰% 내지 약 2 몰%의 범위 내이고, (AA-5)는 상응하게 (AA-5) + (AA-6) 조합의 약 98 몰% 내지 약 99.999 몰%이다.
출발 물질 (AA-1)이 플로로글루시놀인 경우, 화합물 (AA-5) 및 (AA-6)은 각각 화합물 (AA-7) 및 (AA-8)의 구조를 가질 것이다:
(AA-7) (AA-8)
치환기 R1은 (AA) 구조를 갖는 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
대표적인 (AA) 반응물:
다양한 화합물이 (AA)에 포함되고 전술한 방법을 사용하여 합성될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이들은 본 명세서에서 "(AA)-형 반응물"로 총칭되는 다음의 화합물을 포함한다:
5-위치에서, 치환되거나 치환되지 않을 수 있고/있거나 헤테로원자 함유할 수 있는 직쇄, 분지형 및 고리형 모이어티를 포함하는, 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알킬; 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C2-C12 알케닐, 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C2-C12 알카이닐로 치환된, 1,3-디하이드록시벤젠, 1,2-디하이드록시벤젠 또는 1,4-디하이드록시벤젠;
오쏘, 파라 또는 메타 위치에서, 치환되거나 치환되지 않을 수 있고/있거나 헤테로원자 함유할 수 있는 직쇄, 분지형 및 고리형 모이어티를 포함하는, 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알킬; 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C2-C12 알케닐, 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C2-C12 알카이닐로 치환된 페놀;
오쏘 및 메타, 오쏘 및 파라, 또는 메타 및 파라 위치에서, 치환되거나 치환되지 않을 수 있고/있거나 헤테로원자 함유할 수 있는 직쇄, 분지형 및 고리형 모이어티를 포함하는, 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12 알킬; 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C2-C12 알케닐, 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C2-C12 알카이닐로부터 선택되고 서로 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 치환기로 이치환된 페놀;
예를 들어, R1 치환기는 -(CH2)-(CO)-NHCH3, -(CH2)-(CO)-NHCH2CH3, -(CH2)-(CO)-NH-(CH2)2CH3, -(CH2)-(CO)-NH-(CH2)3CH3, -(CH2)-(CO)-NH-(CH2)4CH3, -(CH2)2-(CO)-NHCH3, -(CH2)2-(CO)-NHCH2CH3, -(CH2)2-(CO)-NH-(CH2)2CH3, -(CH2)2-(CO)-NH-(CH2)3CH3, -(CH2)2-(CO)-NH-(CH2)4CH3, -(CH2)3-(CO)-NHCH3, -(CH2)3-(CO)-NHCH2CH3, -(CH2)3-(CO)-NH-(CH2)2CH3, -(CH2)3-(CO)-NH-(CH2)3CH3, -(CH2)3-(CO)-NH-(CH2)3CH3, -(CH2)-NHCH3, -(CH2)-NHCH2CH3, -(CH2)-NH-(CH2)2CH3, -(CH2)-NH-(CH2)3CH3, -(CH2)2-NHCH3, -(CH2)2-NHCH2CH3, -(CH2)2-NH-(CH2)2CH3, -(CH2)2-NH-(CH2)3CH3, -(CH2)3-NHCH3, -(CH2)3-NHCH2CH3, -(CH2)3-NH-(CH2)2CH3, -(CH2)3-NH-(CH2)3CH3, -(CH2)3-NH-(CH2)4CH3, -(CH2)-(SO2)-CH3, -(CH2)-(SO2)-CH2CH3, -(CH2)-(SO)2-(CH2)3CH3, -(CH2)-(SO2)-(CH2)4CH3, -(CH2)2-(SO2)-CH3, -(CH2)2-(SO2)-CH2CH3, -(CH2)2-(SO2)-(CH2)3CH3, -(CH2)2-(SO2)-(CH2)4CH3, -(CH2)3-(SO2)-CH3, -(CH2)3-(SO2)-CH2CH3, -(CH2)3-(SO2)-(CH2)3CH3, -(CH2)3-(SO2)-(CH2)4CH3, -(CH2)-(SO2)-NH-CH3, -(CH2)-(SO2)-NH-CH2CH3, -(CH2)-(SO2)-NH-(CH2)2CH3, -(CH2)-(SO2)-NH-(CH2)4CH3, -(CH2)2-(SO2)-NH-CH3, -(CH2)2-(SO2)-NH-CH2CH3, -(CH2)2-(SO2)-NH-(CH2)2CH3, -(CH2)2-(SO2)-NH-(CH2)4CH3, -(CH2)3-(SO2)-NH-CH3, -(CH2)3-(SO2)-NH-CH2CH3, -(CH2)3-(SO2)-NH-(CH2)2CH3, -(CH2)3-(SO2)-NH-(CH2)4CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2-O-(CH2)2CH3, -CH2-O-(CH2)3CH3, -CH2-O-(CH2)4CH3, -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH2CH3, -(CH2)2-O-(CH2)2CH3, -(CH2)2-O-(CH2)3CH3, -(CH2)2-O-(CH2)4CH3, -(CH2)3-O-CH3, -(CH2)3-O-CH2CH3, -(CH2)3-O-(CH2)2CH3, -(CH2)3-O-(CH2)3CH3, -(CH2)3-O-(CH2)4CH3, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-(CH2)2CH3, -O-(CH2)3CH3, -O-(CH2)4CH3, -O-CH2-O-CH3, -O-(CH2)2-OCH3, -O-(CH2)3-OCH3, -O-(CH2)3-OCH3, -O-CH2-O-CH2CH3, -O-(CH2)2-CH2CH3, -O-(CH2)3-OCH2CH3, -O-(CH2)3-OCH2CH3, -O-CH2-O-(CH2)2CH3, -O-(CH2)2-O-(CH2)2CH3, -O-(CH2)3-O(CH2)2CH3, -O-(CH2)3-O(CH2)2CH3, -O-CH2-O-(CH2)2CH3, -O-(CH2)2-O-(CH2)2CH3, -O-(CH2)3-O(CH2)2CH3, -O-(CH2)3-O(CH2)2CH3, -CH2-O-CH2-O-CH3, -CH2-O-(CH2)2-OCH3, -CH2-O-(CH2)3-OCH3, -CH2-O-(CH2)3-OCH3,
, 또는 일 수 있다.
III. CBD 및 CBD 유사체의 합성:
A. 화합물 (AA)로부터 CBD 및 CBD 유사체 합성:
다른 실시양태에서, 이전 절에서 합성된 화합물, 즉 앞서 언급한 바와 같이 올리베톨 그 자체일 수 있는　화합물 (AA)로부터 칸나비디올 또는 이의 유사체를 합성하는 방법이 제공된다. 화합물 (AA)는 당업자에게 쉽게 명백한 통상적인 수단 또는 방법을 사용하여, 본 합성에 사용하기 전에 분리되고 정제될 수 있다. 그러나, 화합물 (AA)는 본 합성에서 분리 및 정제 없이 제조된 바와 같이 사용될 수 있다.
이 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (CC)의 구조를 갖는 화합물의 합성을 초래한다.
(CC)
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 화학식 (AA)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R5는 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R6 및 R7은 독립적으로 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기로부터 선택되고;
R8은 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이다.
일 실시양태에서:
R1은 다음으로부터 선택된다:
C1-C18 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 사이클로헥실 등과 같은, C1-C12 알킬, C1-C10 알킬 또는 C1-C8 알킬);
C2-C18 알케닐 (예를 들어, C2-C12 알케닐, C2-C10 알케닐 또는 C2-C8 알케닐);
C2-C18 알카이닐 (예를 들어, C2-C12 알카이닐, C2-C10 알카이닐 또는 C2-C8 알카이닐);
C6-C18 아르알킬 (예를 들어, C5-C6 아릴 치환된 C1-C12 알킬 또는 C5-C6 아릴 치환된 C1-C8 알킬);
C4-C16 헤테로아르알킬 (예를 들어, C3-C6 헤테로아릴 치환된 C1-C10 알킬 또는 C3-C6 헤테로아릴 치환된 C1-C8 알킬), 여기서 헤테로아릴 치환기는 포화이거나 불포화일 수 있다;
C1-C18 할로알킬 (예를 들어, C1-C12 클로로알킬, C1-C10 클로로알킬, C1-C8 클로로알킬, C1-C12 플루오로알킬, C1-C10 플루오로알킬 또는 C1-C8 플루오로알킬);
C1-C18 하이드록시알킬 (예를 들어, C1-C12 하이드록시알킬, C1-C10 하이드록시알킬 또는 C1-C8 하이드록시알킬);
C2-C18 할로알케닐 (예를 들어, C2-C12 클로로알케닐, C2-C10 클로로알케닐, C2-C8 클로로알케닐, C2-C12 플루오로알케닐, C2-C10 플루오로알케닐 or C2-C6 플루오로알케닐);
C2-C18 할로알카이닐 (예를 들어, C2-C12 클로로알카이닐, C2-C10 클로로알카이닐, C2-C8 클로로알카이닐, C2-C12 플루오로알카이닐, C2-C10 플루오로알카이닐 or C2-C6 플루오로알카이닐);
C2-C18 알콕시알킬 (예를 들어, (C1-C8 알콕시) 치환된 C1-C12 알킬 또는 (C1-C8 알콕시) 치환된 C1-C8 알킬);
C2-C18 알콕시알케닐 (예를 들어, (C1-C8 알콕시) 치환된 C2-C12 알케닐 또는 (C1-C8 알콕시) 치환된 C2-C8 알케닐);
C2-C12 알콕시알카이닐 (예를 들어, (C1-C8 알콕시) 치환된 C2-C12 알카이닐 또는 (C1-C8 알콕시) 치환된 C2-C8 알카이닐);
C2-C18 카복시알킬 (예를 들어, C2-C12 카복시알킬, C2-C10 카복시알킬 또는 C2-C8 카복시알킬),
C3-C18 카복시알케닐 (예를 들어, C3-C12 카복시알케닐, C3-C10 카복시알케닐 또는 C3-C8 카복시알케닐),
C1-C18 알킬, 예를 들어, 모노-(C1-C8 알킬) 치환된 카바모일(-(CO)-NH(C1-C8 알킬)) 또는 디-(C1-C8 알킬) 치환된 카바모일(-(CO)-N(C1-C8 알킬)2)로 치환된 C1-C12 알킬;
C2-C18 알케닐, 예를 들어, 모노-(C1-C8 알킬) 치환된 카바모일(-(CO)-NH(C1-C8 알킬)) 또는 디-(C1-C8 알킬) 치환된 카바모일(-(CO)-N(C1-C12 알킬)2)로 치환된 C2-C12 알케닐;
C1-C18 알킬, 예를 들어, C2-C8 알킬아미도(-NH-(CO)-알킬)로 치환된 C1-C12 알킬;
C2-C18 알케닐, 예를 들어, C2-C8 알킬아미도(-NH-(CO)-알케닐)로 치환된 C2-C12 알케닐;
C1-C18 알킬, 예를 들어, -NH-(C1-C8 알킬) 또는 -N(C1-C8 알킬)2로 치환된 C1-C12 알킬;
C2-C18 알케닐, 예를 들어, -NH-(C1-C8 알킬) 또는 -N(C1-C8 알킬)2로 치환된 C2-C12 알케닐;
C1-C18 알킬, 예를 들어, C1-C8 알킬설포닐(-SO2-알킬)로 치환된 C1-C12 알킬;
C2-C18 알케닐, 예를 들어, C1-C8 알킬설포닐(-SO2-알킬)로 치환된 C2-C12 알케닐;
C1-C18 알킬, 예를 들어, C0-C8 설폰아미도(-SO2-NH2 또는 -SO2-N 알킬)로 치환된 C1-C12 알킬;
C2-C18 알케닐, 예를 들어, C0-C8 설폰아미도(-SO2-NH2 또는 -SO2-N 알킬)로 치환된 C2-C12 알케닐;
C1-C18 알킬, 예를 들어, 모르폴리노 및 디아지나닐에서와 같이, 일반적으로 질소 헤테로고리의 질소 원자에서 옥사닐, 모르폴리노, 디아지나닐로 치환된 C1-C12 알킬; 또는
C2-C18 알케닐, 예를 들어, 모르폴리노 및 디아지나닐에서와 같이, 일반적으로 질소 헤테로고리의 질소 원자에서 옥사닐, 모르폴리노, 디아지나닐로 치환된 C2-C12 알케닐.
이전과 같이, 임의의 전술한 대표적인 R1 치환기는 위에서 확인된 치환기와 동일하거나 동일하지 않을 수 있는 하나 이상의 추가적인 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 이러한 R1 치환기의 예는 Cl 또는 F로 이치환된 C1-C18 알킬기(예를 들어, C1-C12 알킬기, C1-C10 알킬 또는 C1-C8 알킬기); 하나 이상의 C2-C18 알콕시알킬기로 치환된 C2-C18 알콕시알킬기, 예를 들어, 추가적인 C2-C12 알콕시알킬기로 치환된, (C1-C6 알콕시) 치환된 C1-C12 알킬 구조를 갖는 C2-C12 알콕시알킬기; 옥사닐, 모르폴리노 또는 디아지나닐과 같이, 존재하는 경우, 일반적으로 헤테로고리 내의 질소 원자에 결합함으로써, 하나 이상의 헤테로고리 치환기로 치환된 C2-C18 알콕시알킬기.
이 실시양태에서, 상업적으로 입수하거나 II 절에 설명된 바와 같이 합성하여 사용할 수 있는 화합물 (AA)는 화학식 (CC-1)의 구조를 갖는 제2 반응물과 루이스 산 촉매 커플링 반응을 겪고,
상기 식에서 L은 하이드록실, 트리플레이트, Br, Cl 등과 같은 이탈기, 바람직하게는 하이드록실이고; R5 내지 R8은 위에서 정의되었다. 본 반응에 의해 반응 생성물 (CC)가 생성된다.
(CC)
화합물 (AA)가 (AA-9) 구조를 갖는 경우,
(AA-9)
반응 생성물 (CC)는 (CC-1) 구조를 갖는다.
(CC-1)
L이 하이드록실이고, R5 및 R8이 메틸이고, R6 및 R7이 H인 경우, 화학식 (CC-1)의 반응물은 화학식 ( 3 ) (Δ-2,8-멘타디엔-1-올) (본 명세서에서 때때로 "(+)-멘타디에놀"로 지칭됨)의 구조를 갖고,
( 3 )
(AA-9)와의 반응 생성물은 (CC-2) 구조를 갖는다.
(CC-2)
n이 0인 경우, 반응 생성물은 화학식 (CC-3)의 구조를 갖는다.
(CC-3)
반응물 (AA)에서 R1은 4' 위치 (R1 치환기의 위치)에서 치환된 여러 상이한 CBD 유사체를 제공하도록 바뀔 수 있다. R1이 n-펜틸인 경우, 화학식 (CC-3)의 화합물은 CBD이고, R1이 n-프로필이고 고리화가 진행된 경우, 화학식 (CC-3)의 화합물은 THCV인 것으로 이해될 것이다. THCV의 합성에서 끝에서 두 번째 중간체의 고리화는 당업자에게 공지되어 있고/있거나 THCV 또는 THC의 합성 관련 텍스트 및 문헌에 설명된 방법을 사용하여 실시할 수 있다.
커플링 반응에는 루이스 산 촉매가 필요하다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 루이스 산 촉매는 알루미늄, 붕소, 규소, 주석, 티타늄, 철, 구리, 아연 및 팔라듐과 같은 금속을 기반으로 하고, 알루미늄 및 붕소 촉매가 본 명세서에서 가장 일반적이고 일반적으로 바람직하다. 교차-커플링 반응을 위한 예시적인 루이스 산 촉매는 유기 착물, 예를 들어 제올라이트 또는 알루미나와 같은 금속 산화물 지지체와 함께 선택적으로 사용되는 BF3 에터레이트(BF3·Et2O)의 형태일 수 있는 보론 트리플루오라이드(BF3)이다.
두 반응물의 커플링은 비활성 환경에서 (예를 들어, 아르곤 하에), 35℃, 40℃, 65℃, 80℃, 85℃ 또는 90℃와 같이, 약 30℃ 내지 약 140℃, 또는 약 30℃ 내지 약 130℃, 또는 약 35℃ 내지 약 100℃의 범위 내의 상승된 온도에서, 필수적이지는 않지만 일반적으로 환류(reflux)에서, 적합한 유기 용매, 예를 들어, 헵탄, 디클로로에탄(DCE), 디클로로메탄(DCM), N-메틸피롤리돈(NMP), 클로로벤젠 등에서 수행된다. 반응을 소듐 비설페이트 또는 다른 적합한 염기로 퀀칭하고, 생성물을 디에틸 에터 또는 목적하는 생성물을 추출하기에 효과적인 다른 유기 용매로 추출한다. 실시예 4 및 5 참조. CBD의 합성에서 abn-CBD 및 테트라하이드로칸나비놀(THC)과 같은 하나 이상의 오염물의 존재를 감소시키기 위해, 일부 경우에, 과량의 (AA) 반응물이 바람직할 수 있다. 반응의 수율은 약 30% 내지 약 60%의 범위 내이고, 목적하는 반응 생성물 (CC-1)은 적어도 약 95%의 순도로 수득된다.
합성 완료 후, 수득된 반응 생성물은 이 절의 부분 III에 설명된 바와 같은 다른 목적하는 유사체를 제공하도록 변형될 수 있다.
실시예 4-20으로부터 추론될 수 있는 바와 같이, 선택된 용매, 반응 온도, 촉매 로딩 및 화학량론은, 예를 들어 오염물의 존재를 감소시킴으로써 반응 생성물의 조성을 최적화하고 수율을 최대화하도록 변화될 수 있다. 또한 분자체의 사용은 오염물, 특히 THC의 부수적인 형성을 최소화하는데 유리할 수 있다.
화학식 (AA)의 반응물이 화학식 (AA-8)의 구조를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 올리베톨인 경우,
(AA-8)
반응 생성물은 화학식 (CC-4A) 및 (CC-4B)의 구조를 갖는 두 위치이성질체의 혼합물을 포함한다:
(CC-4A) (CC-4B) .
R5 및 R8이 메틸이고, R6 및 R7이 H인 경우, 화학식 (CC-1)의 반응물은 전술한 바와 같은 구조 ( 3 )을 가짐으로써, 화학식 (CC-4A) 및 화학식 (CC-4B)의 이성질체는 각각 화학식 (CC-5A) 및 화학식 (CC-5B)의 구조를 갖는다:
(CC-5A) (CC-5B) .
반응 생성물 조성물은 일반적으로 적어도 약 99.9 몰%의 화합물 (CC-5) 또는 적어도 약 99.999 몰%의 화합물 (CC-5)와 같이, 적어도 약 98 몰%의 화합물 (CC-5) 를 포함한다. 일 실시양태에서, (CC-5A), (CC-5B) 및 (CC-5C)로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 화합물은 조성물의 약 0.001 몰% 내지 약 2 몰%의 범위 내이다.
방금 설명한 바와 같이 합성된 CBD 유사체 (CC-1)의 멘타디에놀 고리는 선택된 특정 (AA)-형 반응물에 따라 상이한 방식으로 치환될 수 있고 치환기는 상이한 가능한 구성을 가질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. II 절의 "대표적인 (AA) 반응물" 참조.
B. 화합물 (AB)로부터 CBD 유사체 합성:
파트 A의 방법에 대한 변형에서, 반응물 (CC-4)와 반응하는 출발 물질은 화합물 (AB-1)이고,
(AB-1)
상기 식에서, n, R1, 및 R2는 앞서 정의된 바와 같고, RA는 일반적으로 C1-C4 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 적합한 용매, 반응 온도 및 루이스 산 촉매는 파트 A에 기재된 바와 같다. 상기 커플링 반응에 의해 생성물 (AB-2)가 생성된다.
(AB-2)
공동 반응물 (CC-1)이 구조 ( 3 )을 가지는 경우, 반응 생성물은 화학식 (CC-6)의 구조를 갖는다는 것이 이해될 것이다.
(CC-6)
대표적인 반응은 본 명세서에 실시예 20에 포함되어 있다. 파트 A에 기재된 교차-커플링 반응에서와 마찬가지로, 적절히 치환된 반응물을 선택하여 이러한 방식으로 다양한 유사체를 합성할 수 있다. 예를 들어, 4' 위치에서 변형을 갖는 CBD의 유사체는 목적하는 R1 치환체를 갖는 반응물 (AB-1)로 출발하여 제조될 수 있다.
C. 케톤 경로를 통한 CBD 및 CBD 유사체 합성:
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (DD)의 구조를 갖는 CBD 또는 이의 유사체를 합성하는 대안적인 방법이 제공되고,
(DD)
이 방법은 선택적으로 치환된 하이드록실-보호된 3,5-디하이드록시벤조산 (DD-1)을 출발 물질로 시작하는 합성에서 케톤 중간체에 의존한다.
(DD-1)
상기 분자 구조에서,
s는 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 s가 2일 때, R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있다는 점만 제외하고 상기 절에서 앞서 정의된 바와 같고;
R5는 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R6 및 R7은 독립적으로 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기로부터 선택되고;
R8은 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
R9는 C1-C11 하이드로카빌, 치환된 C1-C11 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C11 하이드로카빌 및 치환된 헤테로원자 함유 C1-C11 하이드로카빌로부터 선택되고;
PR은 본 명세서에 앞서 기재한 바와 같은 전자-끄는 하이드록실 보호기이다.
출발 물질은, 예를 들어 벤질옥시-보호된 3,5-디하이드록시벤조산과 같이　상업적으로 얻을 수 있고, 하나 이상의 R2 치환기를 포함하도록 변형될 수 있거나, 목적하는 R2-치환된 유사체를 구입하여 변형 없이 사용할 수 있다.
본 합성의 초기 단계는 (DD-1)을 환원 조건 하에서 R9-Li과 반응시켜 화학식 (DD-2)의 구조를 갖는 하이드록실-보호된 케톤 중간체를 제공하는 단계를 포함한다.
(DD-2)
이는 당업계에 공지된 바와 같이, 카복실산 (DD-1)을 소듐 하이드라이드로 처리한 후, 적절히 치환된 리튬 시약, 즉 본 명세서의 R9-Li과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 이어서, 하이드록실-보호된 케톤 (DD-2)를 탈보호하여 유리 하이드록실기를 생성하고 케톤 중간체 (DD-3)을 제공한다.
(DD-3)
벤질옥시 보호기를 사용하는 경우, 즉 출발 화합물 (DD-1)의 하이드록실기를 벤질옥시 보호하는 경우, 탈보호는　Pd/C 촉매를 사용한 수소화에 의해 용이하게 이루어질 수 있다. 탈보호 반응은 당업계에 공지되어 있고, 화합물 (AA-4)의 탈보호와 관련하여 II 절에서 논의된다.
다음 단계에서, 화합물 (CC-1)이 루이스 산 촉매의 존재 하에, (DD-3)의 4-위치에 첨가되어 화합물 (DD)에 대한 즉각적인 전구체, 즉 화합물 (DD-4)를 형성하도록, 중간체 (DD-3)은 화합물 (CC-1), 즉 (+)-멘타디에놀 또는 이의 유사체와 친전자성 첨가 반응을 겪는다:
(CC-1)
.
이어서, 화합물 (DD-4)는 통상적인 수단을 사용하여 탈카보닐화되어 목적하는 생성물 (DD-3)을 수득한다.
본 절의 파트 A 및 B에 기재된 합성과 같이, 이 방법은 효율적이고 경제적이며, 강력한 시약 또는 특별한 예방조치를 필요로 하지 않고 온화한 반응 조건을 사용할 수 있게 하고, CBD 자체뿐만 아니라 CBD 유사체 또한　생산하도록 쉽게 조정되며, THC를 부수적으로 생산할 가능성이 거의 없거나 전혀 없다.
D. CBD 및 CBD 유사체의 대안적인 합성 :
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (BB)의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법이 제공되고,
(BB)
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 화학식 (AA)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R4는 H, C2-C6 알케닐 또는 C1-C6 알킬이고, C2-C6 알케닐 또는 C1-C6 알킬인 경우, 하이드록실, 카복실 및 할로로부터 선택된 비-수소 치환기로 선택적으로 치환되고;
Cy는 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 7원 고리형 기이고, 선택적으로 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다.
실시양태의 일 양태에서:
R4는 이소프로필, 이소프로페닐, 하이드록시에틸 및 하이드록시프로필로부터 선택되고;
Cy는 선택적으로 1개 또는 2개의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 카복실 또는 할로 치환기로 치환된, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐 및 페닐로부터 선택된다.
본 방법은 다음을 포함한다:
(a) 화학식 (BB-2)의 구조를 갖는 하이드록실-보호된 중간체를 제공하기에 효과적인 조건하에서, 화학식 (BB-1)의 구조를 갖는 화합물을 전자-끄는 하이드록실-보호 시약과 반응시키는 단계로서,
(BB-1)
(BB-2)
PR은 전자-끄는 하이드록실 보호기를 나타내는 것인, 단계;
(b) 교차-커플링 반응을 촉진하는 촉매의 존재 하에, 하이드록실-보호된 중간체 (BB-2) 및 반응물 R1-M 사이의 교차-커플링 반응을 수행하여 화학식 (BB-3)의 구조를 갖는 화합물을 제공하는 단계로서, M은 금속 원소를 포함하는 것인, 단계
(BB-3) ; 및
(c) 화합물 (BB-3)을 하이드록실 보호기를 제거하는 데 효과적인 시약 조성물로 처리하고 화합물 (BB)를 제공하는 단계.
적합한 전자-끄는 하이드록실-보호 시약, PR 모이어티, 히드록실-보호 기술, 탈보호 기술, 교차-커플링 반응 기술, 교차-커플링 촉매 및 교차-커플링 반응 조건은 II 절에서의 화합물 (AA)의 합성과 관련하여 제시된 바와 같다.
이 실시양태와 관련된 양태에서, 화학식 (CC)의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법이 제공되고
(CC)
상기 식에서, m, n, R1, R2 및 R5 내지 R8은 앞서 정의된 바와 같다.
본 방법은 다음을 포함한다:
(a) 화학식 (BA-2)의 구조를 갖는 하이드록실-보호된 중간체를 제공하기에 효과적인 조건하에, 화학식 (BA-1)의 구조를 갖는 화합물을 이전과 같은 전자-끄는 하이드록실-보호 시약과 반응시키는 단계로서,
(BA-1)
(BA-2)
PR은 앞서 정의된 바와 같은 전자-끄는 하이드록실 보호기를 나타내는 것인, 단계;
(b) 교차-커플링 반응을 용이하게 하는 촉매의 존재 하에, 하이드록실-보호된 중간체 (BA-2)와 반응물 R1-M 사이의 교차-커플링 반응을 수행하여 화학식 (BA-3)의 구조를 갖는 화합물을 제공하는 단계로서, R1-M은 II 절에서 정의된 것과 같은 것인, 단계
(BA-3) ; 및
(c) 화합물 (BA-3)을 하이드록실 보호기를 제거하는 데 효과적인 탈보호 시약으로 처리하고 화합물 (CC)를 제공하는 단계로서, 화합물 (CC)는 표준 기술을 사용하여 분리 및 정제되거나, 제조 후, 후속 반응에서 직접 사용될 수 있는 것인, 단계.
화합물 (CC)의 합성에 있어서 단계 (a) 내지 (b)를 실시하기에 적절한 시약, 반응물, 기술 및 반응 조건은 CBD 전구체, 즉 화학식 (AA)의 구조를 갖는 올리베톨 유사체의 합성에 관하여 II 절에 기재된 것과 유사하고, 대부분 동일하다.
일 실시양태에서,
R1은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌로부터 선택되고;
R2는 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기로부터 선택되고, n이 2인 경우, R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
R5는 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 C1-C3 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R6 및 R7은 H이고;
R8은 H이고;
-O-PR은 토실레이트 에스터, 메실레이트 에스터 등과 같은 설포네이트 에스터이다.
따라서, R1은 C1-C10 하이드로카빌, 예를 들어 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알카이닐을 포함하는 C1-C12- 하이드로카빌 및 사이클로알킬, 분지형 알킬, 사이클로알케닐, 분지형 사이클로알케닐 등을 포함하는 C5-C10 아릴일 수 있고, 이들 중 임의의 것은, 예를 들어, 일반적으로 하이드록실, 할로, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C2-C6 알킬아미도 및 이들의 조합으로부터 선택된 0 내지 3개의 작용기로 선택적으로 치환되고, O, S 또는 N(NH, R이 C1-C12- 하이드로카빌인 NR 및 피롤, 피롤리딘, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라졸리딘, 피라진, 피페리딘, 아제티딘 등과 같은 N-헤테로고리 화합물을 포함함)과 같은 헤테로원자를 0 내지 3개 함유한다.
화합물 (AA)에 대해 앞서 설명한 바와 같이, R2는 R1에 대해 상기 확인된 기 및 치환기 중 임의의 것일 수 있고, 본 상세한 설명의 파트 (I)에 제시된 것들로부터 선택된 작용기일 수 있다. 따라서, R2 치환기로 작용할 수 있는 작용기의 예는 할로, 카복실, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬설파닐, C2-C12 아실, C2-C12 아실옥시, C2-C12 알콕시카보닐 및 C6-C18 아릴옥시카보닐(-(CO)-O-아릴)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 화합물 (CC)를 합성하는 방법은 단계 (a) 전에, 루이스 산 촉매의 존재 하에, 화학식 (AA-1)의 구조를 갖는 제1 반응물을 화학식 (CC-1)의 구조를 갖는 제2 반응물과 이 절의 파트 A에서 설명한 것과 같이　반응시키는 단계를 추가로 포함하고,
(AA-1)
(CC-1)
상기 식에서 m, n, L, R2, R5, R6, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다.
m이 2이고, n이 0이고, 방향족 고리가 1,3,5-삼치환된 경우, 화학식 (AA-1)의 반응물은 플로로글루시놀이다. 이 경우, 플로로글루시놀을 반응물로 사용하여 얻은 최종 생성물은 화학식 (BA-4)의 구조를 갖고,
(BA-4)
화학식 (CC-1)의 반응물이 구조 ( 3 )을 갖도록, 화학식 (CC-1)의 반응물에서, L이 하이드록실이고, R5 및 R8이 메틸이고, R6 및 R7이 H인 경우, 최종 생성물, 즉 화학식 (CC)의 화합물은 화학식 (CC-3)의 구조를 갖는다.
(CC-3)
R1이 n-펜틸인 경우, 화학식 (CC-3)의 화합물은 CBD이다.
E. 반응 생성물에 대한 변형:
파트 A, B, C, 또는 D에 기재된 바와 같은 합성 완료 후, 반응 생성물은, 예를 들어 다음에 의해, 수득된 화합물의 목적하는 유사체를 제공하도록 변형될 수 있다: 아이소프로페닐 치환기를 아이소프로필기로 수소화 (예를 들어, Ben-Shabat et al. (2005) J. Med. Chem. 49:1113-17 참조), 즉 해당 위치에 치환된 알킬기를 제공하기 위한 이소프로페닐기의 이중 결합에서의 치환 반응; 에터 또는 에스터 치환기 등을 제공하기 위한 CBD 구조의 페닐 고리 상의 유리 하이드록실기의 반응; 이소프로페닐기 및 페닐 고리 상의 가장 가까운 하이드록실기 사이의 결합에 의한 트리사이클릭 화합물로의 전환; 멘타디에놀 고리의 방향족화; 멘타디에놀 고리의 사이클로헥실 모이어티로의 수소화, 또는 이들 중 둘 이상의 조합.
IV. 칸나비노이드 유사체:
III 절의 합성 방법은 자연에서 발견되지 않는 반-합성 또는 합성 유사체뿐만 아니라 자연 발생 유사체를 포함하는 다양한 칸나비노이드 및 이의 유사체를 제조하는 데 유용하다는 것이 이해될 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은, 이 절의 파트 B에서 아래에서 논의한 바와 같이, 신규한 분자 구조를 갖고 따라서 물질의 새로운 조성을 나타내는 칸나비노이드 유사체도 제공한다.
A. 자연 발생 또는 기타 공지된 CBD 유사체:
표 1은 CBD 분자의 4' 위치에서 변이체를 만들기 위해 상이한 R1-M 반응물을 사용하여, III 절의 방법으로 제조될 수 있는 다양한 CBD 유사체를 도시한다:
표 1:
예를 들어, Morales (2017), "합성 및 자연 유도체 칸나비디올의 의약 화학 개요," Frontiers in Pharmacology 8: 1-18; 및 Jung et al. (2019), supra 참조.
전술한 목록은 표 내의 화합물에 한정되는 것은 아니고, 위의 합성을 사용하여 제조될 수 있는 몇몇 대표적인 CBD의 4' 유사체를 예시하고 있을 뿐이다.
추가 CBD 유사체는, n이 0이 아닌 경우, 선택적으로 R1-M 반응물에서의 상이한 R1 모이어티의 선택 및/또는 페닐 고리 상의 치환기의 상이한 배치의 선택과 결합한 서로 상이한 R2기의 선택에 의해, 본 발명의 합성을 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (AA-1)의 반응물이 m은 1이고, n은 1이고, 고리는 1,3,5-트리하이드록시화되어 사치환된 경우,
(AA-1)
화합물은 화학식 (CC-7)의 구조를 갖는다.
(CC-7)
(+)-멘타디에놀 또는 이의 유사체와의 반응, 앞서 기술한 바와 같은 하이드록실 보호, 공동 반응물 R1-M과의 교차-커플링 및 탈보호 후, 반응 생성물은 화학식 (CC-8)의 구조를 갖는다.
(CC-8)
R1-M에서의 상이한 R1 모이어티의 선택 및 반응물 (AA-1)에서의 m, n 및 R2의 변화에 의해 제조될 수 있는 유사체의 예는 표 2에 제시되어 있다:
표 2:
R2가 -(CO)-O-R10 형태의 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카보닐인 유사체들의 다른 군의 예는 표 3에 제시되어 있다.
표 3:
예를 들어, Gotz et al. (2019), "신규 반-합성 칸나비노이드 유도체의 구조-효과 관계," Frontiers in Pharmacology 10: 1284. 참조.
본 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있는 다른 CBD 유사체는 알콕시기, 또는 일부 경우에 아실옥시기와 같은 변형된 하이드록실기를 갖는 유사체, (+)-멘타디에놀 또는 (+)-멘타디에놀 유사체 (BA-4) 또는 (CC-3)과 플로로글루시놀 또는 플로로글루시놀 유사체 (AA-1)의 반응 전 또는 반응 후에 수행될 수 있는 전환 (이러한 화합물의 예에 대해서는 Haj et al. (2015) J. Pharmacol. Exper. Ther. 355: 66-75, 예를 들어, 화합물 HU-444 및 HU-445; 및 이전에 인용된 Jung et al. (2019) Chem. Asian J. 14: 3749-62 참조); 적절히 치환된 (+)-멘타디에놀 유사체 (BA-4) 또는 (CC-3)을 사용하여 도입될 수 있는, 1-위치에 카복실기 또는 에스터기를 갖는 유사체(Haj et al. (2015); 변형된 (+)-멘타디에놀 유사체, 즉 4-이소프로필 치환기를 갖는 화합물을 반응물로 사용함으로써 다시 달성될 수 있는, 4-위치에 이소프로페닐 치환기 대신 이소프로필기를 갖는 H2CBD와 같은 유사체 (상기 인용과 같음); 변형된 (+)-멘타디에놀 유사체를 반응물로 사용함으로써 동일한 방법으로 달성될 수 있는, 4-위치에 이소프로페닐기 대신 하이드록시에틸 또는 히드록시프로필과 같은 치환된 알킬기를 갖는 유사체; Jung et al. (2019)에서 "리모넨-모이어티 변형 유사체"로 분류된 기타 유사체; 또한 Jung et al. (2019)에 기술된, 아릴-산화된 화합물; H4CBD에서와 같이 (+)-멘타디에놀 고리가 수소화된 유사체; CBD 자체에 비해 두 가지 이상의 변형 유형을 갖는 Jung et al.의 "이중-변형된" 또는 다중 변형된 유사체; 및 CBD의 이소프로페닐기보다 큰 알케닐기를 갖는 유사체 (상기 인용과 같음, Kobayashi et al. (2006) Org. Lett. 8: 2699-702, William et al. (2002) J. Org. Chem. 67: 8771-82, 및 William et al. (2001) Org. Lett. 3: 2017-20 인용)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전술한 목록은 완전한 것으로 의도되지 않고, 오히려 본 방법을 사용하여 제조될 수 있는 대표적인 CBD 유사체의 예시이다.
상기 언급한 바와 같이, 화합물 또는 궁극적으로 합성된 화합물은, 원하는 경우, 추가적인 유형의 유사체를 제조하기 위해 추가로 변형될 수 있고, 예를 들어, (+)-멘타디에놀 고리의 이소프로페닐기를 이소프로필기로 전환시키기 위한 반응 생성물의 부분 수소화, 또는 (+)-멘타디에놀 고리를 사이클로헥실기로 추가로 전환시키기 위한 완전 수소화를 수행할 수 있다.
따라서, 본 방법은 CBD뿐만 아니라 천연 발생 CBD 유사체 및 대사 물질, 전구약물, 염, 에스터, 결정질 형태, 입체이성질체 등을 포함하는 공지된 및 공지되지 않은 합성 유사체를 제조하는 데 사용될 수 있다. 이들 유사체는
칸나비크로마논 (CBCN),
칸나비크로마논-C3 (CBCN-C3),
칸나비크로멘 (CBC),
칸나비크로멘산 (CBCA),
칸나비크로메바린 (CBCV),
칸나비크로메바린산 (CBCVA)
칸나비시트란 (CBCT),
칸나비쿠마로논 (CBCON),
칸나비사이클롤 (CBL),
칸나비사이클롤산 (CBLA),
칸나비사이클로바린 (CBLV),
칸나비디올 모노메틸 에터 (CBDM)
칸나비디올 디메틸 에터 (CBDD),
칸나비디올 디메틸 헵틸 (CBD-DMH),
칸나비디올 디메틸 헵틸-7-오익 산 (HU-320),
디메틸 헵틸펜틸 칸나비디올 (DMHP-CBD),
칸나비디올산 (CBDA),
칸나비디오로콜 (CBD-C1),
칸나비디포롤 (CBDP),
칸나비디바린 (CBDV),
칸나비디바린산 (CBDVA)
칸나비엘소인 (CBE),
칸나비엘소익산 A (CBEA-C5 A),
칸나비엘소익산 B (CBEA-C5 B)
칸나비퓨란 (CBF),
칸나비게로신 (CBGO),
칸나비게롤 (CBG);
칸나비게롤 모노메틸 에터 (CBGM),
칸나비게롤산 A (CBGA),
칸나비게롤산 A 모노메틸 에터 (CBGAM-C5A),
칸나비게로신 (CBGO);
칸나비게로바린 (CBGV),
칸나비게로바린산 (CBGVA),
칸나비글렌돌-C3,
칸나비모본 (CBM),
칸나비니디올 (CBND),
칸나비노디올 (CBND-C5),
칸나비노디바린 (CBV)
칸나비놀 (CBN),
칸나비놀산 (CBNA),
칸나비놀 메틸 에터 (CBNM),
칸나비로콜 (CBN-C1),
칸나비옥세판 (CBX),
칸나비립솔 (CBR),
칸나비테트롤 (CBTT),
칸나비트리올 (CBT),
칸나비트리올-C3 (CBT-C3),
칸나비바리크로멘,
칸나비바린 (CBV),
7-카복실-CBD,
데하이드로칸나비퓨란 (DCBF),
8,9-디하이드로칸나비디올 (H2CBD) 및 H4CBD,
10-O-에틸-칸나비트리올,
7-하이드록실-CBD,
이소테트라하이드로칸나비놀,
이소테트라하이드로칸나비바린 및
테트라하이드로칸나비바린 (THCV)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
B. 새로운 칸나비노이드:
다른 실시양태에서, 본 발명은 CBD의 유사체, CBN의 유사체, CBC의 유사체 및 THCV의 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 새로운 칸나비노이드를 제공한다. 본 유사체는 III 절에 기재된 방법 중 임의의 것, 또는 아래에 기재된 바와 같은 다른 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 새로운 화합물은 공지된 및/또는 자연적으로 발생하는 칸나비노이드와 분자 구조의 특정 양태뿐만 아니라, 약리학적 특성 및 용도 또한 공유한다.
신규한 유사체는 화학식 (EE)의 구조를 갖는 CBD 유사체,
(EE)
화학식 (FF)의 구조를 가진 CBN 유사체,
(FF)
화학식 (GG)의 구조를 갖는 CBC 유사체 및
(GG)
화학식 (HH)의 구조를 갖는 THCV 유사체
(HH)
를 포함한다.
화학식 (EE)의 구조를 갖는 CBD 유사체에서, q1은 0 또는 1이고, q2는 0, 1 또는 2이고, 치환기는 다음과 같다:
R11은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기 (예를 들어, 할로, 카복실, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬설파닐, C2-C12 아실, C2-C12 아실옥시, C2-C12 알콕시카보닐 및 C6-C18 아릴옥시카보닐 (-(CO)-O-아릴))로부터 선택되고, n이 2인 경우, R11은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 탄소 원자에 결합한 임의의 두 R11은 선택적으로 추가적인 5원자 또는 6원자 고리에 융합된 5원자 고리 및 6원자 고리로부터 선택된 고리형 구조를 형성하도록 결합될 수 있고, 여기서 고리는 방향족, 지환족, 헤테로방향족 또는 헤테로지환족이고, 0 내지 4개의 비-수소 치환기 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
R12는 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기로부터 선택되고;
R15는 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
R16은 (a) R28은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R29는 C1-C12 하이드로카빌인 -(CO)-NR28-R29, (b) R30은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R31은 C6-C12 하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, C1-C12 헤테로하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌인 -NR30-R31, (c) R32는 H 또는 C1-C12 헤테로하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌인 -(SO2)-R32, (d) R33은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R34는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌인 -(SO2)-NR33R34, 또는 L1은 C1-C6 알킬인, (e) , (f) 또는 (g) 로 치환된 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐 또는 C2-C18 알카이닐이거나, R16은 C1-C12 하이드로카빌옥시로 치환된 C1-C12 하이드로카빌옥시이고, 여기서 "하이드로카빌"은, I 절에서 언급한 바와 같이, 치환되지 않은 하이드로카빌, 치환된 하이드로카빌 및/또는 헤테로원자 함유 하이드로카빌을 지칭한다.
일 실시양태에서, q1은 1이고, q2는 0이고, 2개의 하이드록실기는 R16에 대해 메타 위치에 있다.
다른 실시양태에서, q1은 1이고, q2는 0이고, 2개의 하이드록실 기는 R16에 대해 메타 위치에 있고, R12 및 R15는 C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸이고, R13 및 R14는 H이고, R16은 하기로 치환된 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알킬이다:
(a) R28은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R29는 C1-C8 알킬인 -(CO)-NR28-R29;
(b) R30은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R31은 C6-C12 알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬인 -NR30R31;
(c) R32는 C1-C8 헤테로알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬인 -(SO2)-R32;
(d) R33은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R34는 H 또는 C1-C8 알킬이고, 여기서 C1-C8 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 것인 -(SO2)-NR33R34;
(e) ; (f) ; 또는 (g) .
R12 및 R15가 메틸인 경우, 화학식 (EE)의 화합물은 화학식 (EE-1)의 구조를 갖는 CBD 유사체이고,
(EE-1)
상기 식에서, R16은 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (FF)의 구조를 갖는 CBN 유사체에서,
(FF)
q3은 0 또는 1이고, q4는 0, 1 또는 2이고, 치환기는 다음과 같다;
R17은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기(예를 들어, 할로, 카복실, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬설파닐, C2-C12 아실, C2-C12 아실옥시, C2-C12 알콕시카보닐 및 C6-C18 아릴옥시카보닐 (-(CO)-O-아릴))로부터 선택되고, n이 2인 경우, R17은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 탄소 원자에 결합한 임의의 두 R17은 선택적으로 추가적인 5원자 또는 6원자 고리에 융합된 5원자 고리 및 6원자 고리로부터 선택된 고리형 구조를 형성하도록 결합될 수 있고, 여기서 고리는 방향족, 지환족, 헤테로방향족 또는 헤테로지환족이고, 0 내지 4개의 비-수소 치환기 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
R18은 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R19 및 R20은 독립적으로 H, C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기로부터 선택되고;
R21은 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
R22는 (a) R35는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R36은 C1-C12 하이드로카빌인 -(CO)-NR35-R36, (b) R37은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R38은 C6-C12 하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, C1-C12 헤테로하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌인 -NR37-R38, (c) R39는 H 또는 C1-C12 헤테로하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌인 -(SO2)-R39, (d) R42는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R43은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌인 -(SO2)-NR40R41, 또는 L1이 C1-C6 알킬인, (e) , (f) 또는 (g) 로 치환된, C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐 또는 C2-C18 알케닐이거나, R22는 C1-C12 하이드로카빌옥시로 치환된 C1-C12 하이드로카빌옥시이고, 여기서 "하이드로카빌"은, I 절에서 언급한 바와 같이, 치환되지 않은 하이드로카빌, 치환된 하이드로카빌 및/또는 헤테로원자 함유 하이드로카빌을 지칭한다.
일 실시양태에서, q3 및 q4는 0이고, 하이드록실기는 R22에 대해 메타 위치에 있고, R18 및 R21은 C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸이고, R19 및 R20은 H이고, R22는 하기로 치환된 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이다:
(a) R35는 H 또는 C1-C8 알킬이고 R36은 C1-C8 알킬인 -(CO)-NR35R36;
(b) R37은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R38은 C6-C12 알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬인 -NR37R38;
(c) R39는 C1-C8 헤테로알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬인 -(SO2)-R39;
(d) R40은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R41은 H 또는 C1-C8 알킬이고, 여기서 C1-C8 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 것인 -(SO2)-NR40R41;
(e) ; (f) ; 또는 (g) .
이 실시양태에서, R18 및 R21이 메틸인 경우, 화학식 (FF)의 화합물은 화학식 (FF-1)의 구조를 갖는 CBN 유사체이고,
(FF-1)
상기 식에서, R22는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (GG)의 구조를 갖는 CBC 유사체에서, 다시, 반응물 (AA)는 적절하게 치환되어 목적하는 CBC 유사체를 생성할 수 있다. (GG)에서,
(GG)
q5는 0 또는 1이고, q6은 01 또는 2이고, q5 및 q6의 합은 2를 초과하지 않고, 치환기는 다음과 같다:
R23은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기(예를 들어, 할로, 카복실, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬설파닐, C2-C12 아실, C2-C12 아실옥시, C2-C12 알콕시카보닐 및 C6-C18 아릴옥시카보닐 (-(CO)-O-아릴))로부터 선택되고, n이 2인 경우, R23은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 탄소 원자에 결합한 임의의 두 R23은 선택적으로 추가적인 5원자 또는 6원자 고리에 융합된 5원자 고리 및 6원자 고리로부터 선택된 고리형 구조를 형성하도록 결합할 수 있고, 여기서 고리는 방향족, 지환족, 헤테로방향족 또는 헤테로지환족이고, 0 내지 4개의 비-수소 치환기 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
R24는 H, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R25는 H, C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 또는 작용기이고;
R26은 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
R27은 (a) R42는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R43은 C1-C12 하이드로카빌인 -(CO)-NR42R43, (b) R44는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R45는 C6-C12 하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, C1-C12 헤테로하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌인 -NR44R45, (c) R46은 H 또는 C1-C12 헤테로하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌인 -(SO2)-R46, (d) R47은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R48은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌인 -(SO2)-NR47R48, 또는 L1이 C1-C6 알킬인, (e) , (f) 또는 (g) 로 치환된 C1-C18 알킬 또는 C2-C18 알케닐이거나, R27은 C1-C12 하이드로카빌옥시로 치환된 C1-C12 하이드로카빌옥시이고, 여기서 "하이드로카빌"은, 이전과 같이, 치환되지 않은 하이드로카빌, 치환된 하이드로카빌 및/또는 헤테로원자 함유 하이드로카빌을 지칭한다.
일 실시양태에서, q5 및 q6은 0이고, 잔존 하이드록실기는 R27에 대해 메타 위치에 있고, R24 및 R25는 H이고, R26은 C1-C6 알킬이고, R27은 하기로 치환된 C2-C12 알킬이다:
(a) R28은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R43은 C1-C8 알킬인 -(CO)-NR42R43;
(b) R44는 H 또는 C1-C8 알킬이고 R45는 C6-C12 알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬인 -NR44R45;
(c) R46은 C1-C8 헤테로알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬인 -(SO2)-R46;
(d) R47은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R48은 H 또는 C1-C8 알킬이고, 여기서 C1-C8 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 것인 -(SO2)-NR47R48;
(e) ; (f) ; 또는 (g) .
전술한 실시양태에서, 화합물 (GG)는 R26이 메틸인 경우 화학식 (GG-1)의 구조를 갖는 CBC 유사체이다:
(GG-1)
상기 식에서, R27은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (HH)의 구조로 표시되는 THCV 유사체에서,
(HH)
q7은 0 또는 1이고, 치환기는 다음과 같다:
R53은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기(예를 들어, 할로, 카복실, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬설파닐, C2-C12 아실, C2-C12 아실옥시, C2-C12 알콕시카보닐 및 C6-C18 아릴옥시카보닐 (-(CO)-O-아릴))로부터 선택되고;
R49는 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R50 및 R51은 독립적으로 H, C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고;
R52는 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
R54는 (a) R55는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R56은 C1-C12 하이드로카빌인 -(CO)-NR55R56, (b) R57은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R58은 C6-C12 하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, C1-C12 헤테로하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌인 -NR57R58, (c) R59는 H 또는 C1-C12 헤테로하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌인 -(SO2)-R59, (d) R60은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R61은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌인 -(SO2)-NR60R61, 또는 L1이 C1-C6 알킬인, (e) , (f) , 또는 (g) 로 치환된, C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐 또는 C2-C18 알카이닐이거나, R16은 C1-C12 하이드로카빌옥시로 치환된 C1-C12 하이드로카빌옥시이다.
일 실시양태에서, (HH) 구조를 갖는 THCV 유사체가 (HH-1)이 되도록, q7은 0이고, R49 및 R52는 메틸이고, R50 및 R51은 H이고,
(HH-1)
상기 식에서, R54는 하기로 치환된 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐(바람직하게는 C1-C3 알킬)이다:
(a) R55는 H 또는 C1-C8 알킬이고 R56은 C1-C8 알킬인 -(CO)-NR55R56;
(b) R57은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R58은 C6-C12 알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬인 -NR57R58;
(c) R59는 C1-C8 헤테로알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬인 -(SO2)-R59;
(d) R60은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R61은 H 또는 C1-C8 알킬이고, 여기서 C1-C8 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 것인 -(SO2)-NR60R61.
구체적인 이러한 CBD, CBN, CBC 및 THCV 유사체의 예는 화학식 (EE-1), (FF-1), (GG-1) 및 (HH-1)의 구조를 갖는 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 R16, R22, R27 및 R54는 다음으로부터 선택된다:
-(CO)-NHCH3;
-(CO)-NHCH2CH3;
-(CO)-NH-(CH2)2CH3;
-(CO)-NH-(CH2)3CH3;
-(CO)-NH-(CH2)4CH3;
-(CH2)-(CO)-NHCH3;
-(CH2)-(CO)-NHCH2CH3;
-(CH2)-(CO)-NH-(CH2)2CH3;
-(CH2)-(CO)-NH-(CH2)3CH3;
-(CH2)-(CO)-NH-(CH2)4CH3;
-(CH2)2-(CO)-NHCH3;
-(CH2)2-(CO)-NHCH2CH3;
-(CH2)2-(CO)-NH-(CH2)2CH3;
-(CH2)2-(CO)-NH-(CH2)3CH3;
-(CH2)2-(CO)-NH-(CH2)4CH3;
-(CH2)3-(CO)-NHCH3;
-(CH2)3-(CO)-NHCH2CH3;
-(CH2)3-(CO)-NH-(CH2)2CH3;
-(CH2)3-(CO)-NH-(CH2)3CH3;
-(CH2)3-(CO)-NH-(CH2)3CH3
-NHCH3;
-NHCH2CH3;
-NH-(CH2)3CH3;
-NH-(CH2)4CH3;
-(CH2)-NHCH3;
-(CH2)-NHCH2CH3;
-(CH2)-NH-(CH2)2CH3;
-(CH2)-NH-(CH2)3CH3;
-(CH2)2-NHCH3;
-(CH2)2-NHCH2CH3;
-(CH2)2-NH-(CH2)2CH3;
-(CH2)2-NH-(CH2)3CH3;
-(CH2)3-NHCH3;
-(CH2)3-NHCH2CH3;
-(CH2)3-NH-(CH2)2CH3;
-(CH2)3-NH-(CH2)3CH3;
-(CH2)3-NH-(CH2)4CH3;
-(SO2)-CH3;
-(SO2)-CH2CH3;
-(SO2)-(CH2)3CH3;
-(SO2)-(CH2)4CH3;
-(CH2)-(SO2)-CH3;
-(CH2)-(SO2)-CH2CH3;
-(CH2)-(SO)2-(CH2)3CH3;
-(CH2)-(SO2)-(CH2)4CH3;
-(CH2)2-(SO2)-CH3;
-(CH2)2-(SO2)-CH2CH3;
-(CH2)2-(SO2)-(CH2)3CH3;
-(CH2)2-(SO2)-(CH2)4CH3;
-(CH2)3-(SO2)-CH3;
-(CH2)3-(SO2)-CH2CH3;
-(CH2)3-(SO2)-(CH2)3CH3;
-(CH2)3-(SO2)-(CH2)4CH3;
-(SO2)-NHCH3;
-(SO2)-NH-CH2CH3;
-(SO2)-NH-(CH2)3CH3;
-(SO2)-NH-(CH2)4CH3;
-(CH2)-(SO2)-NH-CH3;
-(CH2)-(SO2)-NH-CH2CH3;
-(CH2)-(SO2)-NH-(CH2)2CH3;
-(CH2)-(SO2)-NH-(CH2)4CH3;
-(CH2)2-(SO2)-NH-CH3;
-(CH2)2-(SO2)-NH-CH2CH3;
-(CH2)2-(SO2)-NH-(CH2)2CH3;
-(CH2)2-(SO2)-NH-(CH2)4CH3;
-(CH2)3-(SO2)-NH-CH3;
-(CH2)3-(SO2)-NH-CH2CH3;
-(CH2)3-(SO2)-NH-(CH2)2CH3; 및
-(CH2)3-(SO2)-NH-(CH2)4CH3.
화학식 (EE)의 구조를 갖는 CBD 유사체는 III 절 및/또는 본 명세서의 실시예에 기재된 방법을 사용하여, 또는 본 개시내용으로부터 당업자에게 자명할 다른 합성 방법을 구현하여 합성될 수 있다. 화학식 (FF)의 구조를 갖는 CBN 유사체는 일반적으로 화학식 (FF-P)의 구조를 갖는 출발 물질로부터 제조되고,
(FF-P)
이는 Rigby (1971) J. Chem. Soc. Section C: Organic (4):765-768의 방법을 사용하여 쉽게 합성될 수 있다. 출발물질(FF-P)은 목적하는 CBN 유사체에 따라 치환된 형태로 제조되거나, 합성 후 치환될 수 있다. CBN 유사체의 합성은 실시예 24-27에 기재되어 있다. 일반적으로, (GG) 구조를 갖는 CBC 및 CBC 유사체는 하기 반응 (a) 또는 (b)에 따라 합성될 수 있다:
여기서 CBC 유사체는 적절하게 치환된 올리베톨 유사체, 즉 화합물 (AA)로 출발하여 반응 생성물로서 제공될 수 있다. 또한 칸나비크로멘 합성을 설명하는 Pollastro et al. (2018) Nat. Prod. Comm. 13(9): 1189-1194을 참조한다. (다시, 적절히 치환된 디바리놀 중간체를 제공하도록 이어서 반응하는, 적절히 치환된 플로로글루시놀의 선택에 의해) 본 발명의 THCV 유사체의 제조 방법에 용이하게 적용 가능한 THCV의 대표적인 합성이 실시예 3 및 21에 기재되어 있다.
V. 약제학적 제제 및 사용 방법:
본 명세서에 기재된 바와 같이 합성된 칸나비노이드의 투여에 적합한 약제학적 제제는 약리학적 활성제로서 칸나비노이드가 "치료적 유효" 양, 즉 그의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된 조성물이다. 칸나비노이드는 반응 생성물 조성물의 형태일 수 있지만, 보다 일반적으로는 분리, 정제된 형태일 것이다.
임의의 특정 칸나비노이드에 대한 치료적 유효량의 결정은 당업자의 능력 내에 있다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차, 예를 들어 최대 허용 용량 (MTD), 최대 반응의 50%를 달성하기 위한 유효량인 ED50, 및 MTD 대 ED50의 비율인 치료 지수 (TI)를 결정하기 위해 사용되는 절차에 의해 결정될 수 있다. 높은 TI를 갖는 화합물 및 조성물은 본 명세서에서 보다 바람직한 화합물 및 조성물이고, 바람직한 투여 요법은 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 활성제의 혈장 수준을 최소 농도 이상으로 유지하는 것이다. 물론, 투여량은 또한 특정 화합물 또는 조성물, 의도된 전달 위치, 투여 경로 및 처방 의사에 알려진 다른 관련 인자를 포함하는 다수의 인자에　따라 달라질 것이다.
본 발명의 칸나비노이드의 투여는 임의의 적절한 투여 방식을 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어 경구, 비경구, 경피, 경점막(직장 및 질 포함), 설하, 흡입, 또는 투여 형태로 이식된 저장소를 통해 이루어질 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥 내 및 근육 내 주입을 포함하는 것으로 의도된다. 의도된 투여 방식에 따라, 칸나비노이드를 함유하는 약제학적 제제는 예를 들어 정제, 캡슐, 캐플렛, 액체, 현탁액, 에멀젼, 좌제, 과립, 펠렛, 비드, 분말 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있으며, 바람직하게는 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태이다. 적합한 약제학적 조성물 및 제제는 약제학적 제제의 분야에 공지되어 있고 관련 텍스트 및 문헌, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995)에 기재된 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 경구 활성인 화합물의 경우, 경구 제제가 일반적으로 바람직하고, 여기에는 정제, 캡슐, 캐플렛, 용액, 현탁액 및 시럽이 포함되고, 캡슐화될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 다수의 과립, 비드, 분말 또는 펠렛 또한 포함될 수 있다. 바람직한 경구 제제는 정제 및 캡슐이다.
정제는 표준 정제 처리 절차 및 장비를 사용하여 제조될 수 있다. 직접 압축 및 과립화 기술이 바람직하다. 활성제에 더하여, 정제는 일반적으로 결합제, 윤활제, 붕해제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 착색제 등과 같은 불활성이고 약학적으로 허용 가능한 담체 물질을 함유할 것이다.
캡슐은 또한 경구 활성인 칸나비노이드를 위한 바람직한 경구 투여 형태이며, 이 경우 칸나비노이드 함유 제제는 액체 또는 고체 (과립, 비드, 분말 또는 펠렛과 같은 미립자)의 형태로 캡슐화될 수 있다. 적합한 캡슐은 경질 또는 연질일 수 있고, 일반적으로 젤라틴, 전분 또는 셀룰로오스 물질로 제조되고, 젤라틴 캡슐이 바람직하다. 2-피스 경질 젤라틴 캡슐은 바람직하게는 젤라틴 밴드 등으로 밀봉된다. 예를 들어, 캡슐화된 의약품을 제조하기 위한 재료 및 방법을 설명하는, 위에서 인용한, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 참조.
경구 제제는, 정제, 캡슐, 캐플렛 또는 미립자의 여부에 관계 없이, 원하는 경우, 연장된 기간에 걸쳐 칸나비노이드가 점진적이고 지속적으로 방출되도록 제형화될 수 있다. 일반적으로,　당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 지속 방출 투여 형태는 친수성 중합체와 같이 점진적으로 가수분해될 수 있는 물질의 매트릭스 내에 칸나비노이드를 분산시키거나, 고체, 약물 함유 제형을 이러한 물질로 코팅함으로써 제형화된다. 지속 방출 코팅 또는 매트릭스를 제공하는 데 유용한 친수성 중합체는, 예를 들어 다음을 포함한다: 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 및 카복시메틸셀룰로스 소듐과 같은 셀룰로스 중합체; 바람직하게는 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 알킬 에스터, 메타크릴산 알킬 에스터 등으로부터 형성된 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예를 들어 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트의 공중합체; 및 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체와 같은 비닐 중합체 및 공중합체.
칸나비노이드의 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균 수성 및 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼 등이 포함된다. 주입 가능한 수용액은 칸나비노이드를 수용성 형태로 함유한다. 비수성 용매 또는 비히클(vehicle)의 예는 올리브 오일 및 옥수수 오일과 같은 지방유, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스터, 프로필렌 글리콜과 같은 저분자량 알코올, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 합성 친수성 중합체, 리포솜 등을 포함한다. 비경구 제제는 또한 가용화제, 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제 및 안정화제와 같은 보조제를 함유할 수 있고, 수성 현탁액은 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 주입 가능한 제제는 살균제의 혼입, 세균 방지 필터를 통한 여과, 조사 또는 열에 의해 살균된다. 이들은 또한 살균된 주입 가능한 매체를 사용하여 제조될 수 있다. 활성제는 또한 주입을 통한 투여 직전에 적절한 비히클로 재수화될 수 있는 건조, 예를 들어 동결건조된 형태일 수 있다.
칸나비노이드는 또한 종래의 경피 약물 전달 시스템을 사용하여 피부를 통해 투여될 수 있고, 여기서 활성제는 피부에 부착되는 약물 전달 장치로서 기능하는 적층 구조 내에 함유된다. 이러한 구조에서, 약물 조성물은 상부 지지층 아래에 있는 층, 또는 "저장소(reservoir)"에 함유된다. 적층 구조는 단일 저장소를 함유할 수 있거나, 다중 저장소를 함유할 수 있다. 일 실시양태에서, 저장소는 약물 전달 동안 시스템을 피부에 부착하는 역할을 하는 약제학적으로 허용 가능한 접촉 접착 물질의 중합체 매트릭스를 포함한다. 대안적으로, 약물 함유 저장소 및 피부 접촉 접착제는 분리된 별개의 층들로 존재하고, 이 경우, 접착제는 위에 기재된 바와 같은 중합체 매트릭스일 수 있거나, 액체 또는 하이드로젤 저장소일 수 있거나, 일부 다른 형태를 취할 수 있는 저장소 아래에 존재한다. 경피 약물 전달 시스템은 추가로 피부 투과 증진제를 함유할 수 있다.
또한, 칸나비노이드는 활성제의 제어된 방출, 바람직하게는 연장된 기간에 걸친 지속 방출을 위한 데포 제제(depot preparation)로 제형화될 수 있다. 이러한 지속 방출 투여 형태는 일반적으로 이식(예를 들어, 피하 또는 근육 내 주입)에 의해 투여된다.
칸나비노이드는 또한, 예를 들어 식염수 용액, 건조 분말 또는 에어로졸로서, 흡입용으로 제형화될 수 있다. 투여는 비강 내 경로 또는 경구 흡입을 통해 이루어질 수 있다. 경구 흡입을 통한 폐로의 전달을 위한 약제학적 제제는 또한, 칸나비노이드 및 적합한 건조 분말 부형제, 예를 들어 락토스 모노하이드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨 등을 함유하는 나노입자 크기의 고체 입자를 포함할 수 있는 것과 같은 건조 분말 제제일 수 있다. 적합한 건조 분말 조성물 성분 및 흡입기 유형은 특히 de Boer (2017) Expert Opin Drug Deliv. 14(4): 499-512 및 Hofmann et al.에 대한 미국 특허 공개번호 2009/00004279에 의해 기술되고, 모두 본 명세서에 참조로 포함된다.
피토칸나비노이드 및 클래스로서 구조적으로 관련된 엑소-칸나비노이드는 G 단백질 결합 수용체(GPCR), CB(1) 및 CB(2)에 대해 고도로 선택적인 작용제 및 길항제 활성을 가지고, 개별적으로 다양한 대사 및 신경화학적 과정을 조절하는 다른 수용체(예컨대, 오피에이트 뮤- 및 카파-수용체)에서 활성을 가질 수 있다. 이러한 수용체는 거식증, 구토, 통증, 염증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애(파킨슨병, 헌팅턴병, 뚜렛 증후군, 알츠하이머병), 뇌전증, 녹내장, 골다공증, 조현병, 심혈관 장애, 암, 비만 및 대사 증후군 관련 장애와 같은 수많은 질병의 진행에 관련되어 있다. 이들 모두에 대해, 대마(칸나비스 사티바 L.)에서 추출된 피토칸나비노이드는 잠재적 치료제로서 가능성을 보여주었다.
이와 같이, 본 방법을 사용하여 제조된, CBD 유사체, CBN 유사체, CBC 유사체, THCV 및 THCV 유사체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 칸나비노이드는, CBD 및 다른 공지된 칸나비노이드와 같이, 하기 중 적어도 하나를 나타내는 화합물이다:
신경퇴행성 질환에서 신경보호 효과 (예를 들어, 알츠파이머병의 치료와 관련하여, Fernandez-Ruiz et al. (2013) Br. J. Clin. Pharmacol. 75: 323-33; Scuderi et al. (2014) Phyther. Res. 28: 1007-13; Ibeas Bih (2015) Neurotherapeutics 12: 699-730; Martin-Moreno et al. (2011) Mol. Pharmacol. 79(6): 964-73 참조);
파킨슨병에서 흑질선조체 도파민성 신경세포의 진행성 퇴행의 개선 (Lastres-Becker et ala. (2005) Neurobiol. Dis. 19(1-2): 96-107 참조);
뇌 허혈에 유익한 효과 (Braida et al. (2003) Neurosci. Lett. 345: 61-64);
항뇌전증 활성 (Devinsky et al. (2015) Lancet Neurol. 15: 270-78; Wright et al. (2015) Epilepsy Res. 111: 111-113 참조);
항정신병 활성 (Bhattacharyya et al. (2010) Neuropsychopharmacology 35: 764-74 참조);
항염증 활성 (Ruiz-Valdepena et al. (2015) Bioorgan. Med. Chem. 23: 1377-85; 및 Burstein et al. (2015) Bioorgan. Med. Chem. 23: 1377-85 참조);
통증을 직접적으로 감소시키거나 통증에 대한 인식을 감소시키는, 진통 활성 (예를 들어, Maione et al. (2015) Br. J. Pharmacol. 162: 584-96 참조);
항천식 활성 (Ribeiro et al. (2015) Immunopharmacol. Immunotoxicol. 37: 35-41; 및 Vuolo et al. (2015) Mediators Inflamm. 2015:538670 참조);
불안 완화 활성;
항종양 활성 (McAllister et al. (2011) Breast Cancer Res. Treat. 129: 37-47; 및 Massi et al. (2013) Br. J. Clin. Pharmacol. 75: 303-12 참조);
항관절염 활성 (예를 들어, Lowin et al. (2020) Cell Death Dis. 11(8): 714 참조);
항조현병 활성을 포함하는, 항정신병 활성 (Leweke (2016) Front Pharmacol.7:422 참조);
항당뇨병 활성 (1형 당뇨병의 치료와 관련하여, Weiss et al. (2008) Neuropharmacology 54(1): 244-249 참조); 및
외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 치료에 있어서의 효능.
CBD의 잠재적 사용, 규제 승인 및 임상 시험에 관한 추가 정보는 Fasino et al. (2016) Pharmacotherapy 36: 781-96 및 White (2019) J. Clin. Pharm. 59(7): 923-34에서 찾을 수 있고, 이들의 개시내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
특히 관심있는 치료적 유용성은 오피오이드 금단 증상의 치료에 있고, 본 발명의 칸나비노이드는 오피오이드 사용을 중단했거나 오피오이드의 정기적인 투여량을 줄이는 과정에 있는 개인에게 투여된다.
적응증에 따라, 본 명세서에 기재된 바와 같은 칸나비노이드는 적어도 하나의 추가 활성제와 동시에 (동일한 제제 또는 상이한 제제로) 또는 개별적으로 병용 투여될 수 있다. 추가 활성제는 주요 관심 적응증에 대해 유용할 수 있다. 예를 들어, 염증을 치료하기 위한 투여는 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 또는 스테로이드성 항염증제와 칸나비노이드의 병용 투여를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 통증을 치료하기 위한 투여는 추가 진통제, 예를 들어 오피오이드 진통제 또는 비-오피오이드 진통제와 칸나비노이드의 병용 투여를 포함할 수 있다.
오피오이드 진통제와 본 명세서에 제공된 칸나비노이드의 병용 투여는 조합 제제, 또는 별도의 병용 투여가, 요구되는 오피오이드의 치료 투여량을 감소시키고, 진정, 어지러움, 내성, 물리적 의존 등과 같은 오피오이드 사용과 관련된 다수의 바람직하지 않은 부작용을 제거하거나 적어도 최소화할 것이라는 점에서 중요하다. Δ9-THC와 병용 투여된 모르핀의 중간 유효 용량(ED50)이 모르핀 단독의 ED50보다 3.6배 낮다는 것을 나타내는, Nielsen et al. (2017), "Opioid-Sparing Effect of Cannabinoids" A Systematic Review and Meta-Analysis," Neuropsychopharmacology 42(9): 1752-1765 참조. 오피오이드 진통제와 칸나비노이드의 병용 투여는 또한 상승작용적 활성을 나타낼 수 있고, 단일요법으로 투여된 약물에 비해 증가된 진통제 효능 및/또는 감소된 부작용이 관찰된다.
칸나비노이드는 또한 항-염증 제제로서 올리베톨 또는 화학식 (AA)의 구조를 갖는 올리베톨 유사체와 병용 투여될 수 있다. 이러한 조합 제제는 과량의 화합물 (AA)를 사용함으로써 본 방법, 특히 III 절의 파트 A의 방법을 사용하여 용이하게 합성될 수 있다. (AA)의 합성 직후 칸나비노이드 합성이 뒤따르는 텔레스코프 반응에서, 초기 반응은 과량의 플로로글루시놀 또는 (AA-1) 구조를 갖는 플로로글루시놀 유사체로 수행될 것이다.
따라서, 칸나비노이드와 병용 투여하는 것이 유익할 수 있는 활성제는 하기와 같다:
알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 드로코드, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레보파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜, 수펜타닐 및 트라마돌과 같은 오피오이드 진통제; 및 아파존, 에토돌락, 디펜피라미드, 인도메타신, 메클로페나메이트, 메페나믹산, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄 및 톨메틴과 같은 비오피오이드 진통제를 포함하는, 진통제;
케토프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 부티부펜, 펜부펜 및 티아프로렌산과 같은 프로피온산 유도체; 아세틸살리실산; 아파존; 디클로페낙; 디펜피라미드; 디플루니살; 에토돌락; 플루페나믹산; 인도메타신; 케토롤락; 메클로페나메이트; 메페나믹산; 나부메톤; 페닐부타존; 피록시캄; 살리실산; 설린닥; 톨메틴; 멜록시캄 및 피록시캄과 같은 옥시캄; 나부메톤; 페닐부타존; 피록시캄; 살살레이트 및 아세틸살리실산 살리실레이트; 설파살라진; 설린닥; 톨메틴; 및 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브와 같은 COX-2 억제제를 포함하는, NSAID;
하이드로코르티손, 하이드로코르티손-21-모노에스터 (예를 들어, 하이드로코르티손-21-아세테이트, 하이드로코르티손-21-부티레이트, 하이드로코르티손-21-프로피오네이트, 하이드로코르티손-21-발레레이트 등), 하이드로코르티손-17,21-디에스터 (예를 들어, 하이드로코르티손-17,21-디아세테이트, 하이드로코르티손-17-아세테이트-21-부티레이트, 하이드로코르티손-17,21-디부티레이트 등), 알클로메타손, 덱사메타손, 플루메타손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론과 같이 다양한 효능을 갖는 코르티코스테로이드를　포함하는, 스테로이드성 항염증제;
부프레노르핀, 메타돈, 및 로펙시딘 및 클로니딘과 같은 알파 2 아드레날린성 작용제와 같은, 약물 금단증상의 치료를 위한 활성제; 및
항우울제, 벤조디아제핀, 프라조신, 실로시빈 및 글루코코르티코이드와 같은, PTSD의 치료를 위한 활성제.
따라서, 본 발명의 약제학적 제제는, 유효량으로 존재하고 특정 제제 유형 또는 투여 형태에 적합한 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 존재하는, 화학식 (EE), (EE-1), (FF), (FF-1), (GG), (GG-1), (HH) 및 (HH-1)의 신규 칸나비노이드 중 임의의 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
__________________________
본 발명이 다수의 특정 실시양태와 함께 설명되었음에도 불구하고, 전술한 설명 및 하기의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 예시하기 위한 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 간행물, 문헌 참조 및 기타 재료는 그 전체가 본 명세서에 참조로서 포함된다.
하기 실시예에 사용되는 약어:
ACE: 아세톤
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DMAP: 디메틸아미노피리딘
EtOAc: 에틸 아세테이트
Fe(acac)3: 페릭 아세틸아세토네이트
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
NTBE: 메틸트리부틸 에터
NaHCO3: 소듐 비카보네이트
NMP: N-메틸피롤리돈
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박층 크로마토그래피
p-TsCl: p-톨루엔설포닐 클로라이드
실시예 1: 올리베톨 합성
(a) 1,3,5-트리스-p-톨루엔설포닐벤젠 합성:
플로로글루시놀 (7) (100 g)을 기계적 교반기가 장착된 플라스크에서 질소 블랭킷 하에 THF/물 혼합물 (4 V/14 V)에 용해시켰다. 이어, NaHCO3 (3.2 당량), p-TsCl (3.05 당량), DMAP (0.1 당량)를 교반하면서 첨가하여, 흰색 고체가 포함된 투명한 노란색 용액을 만들었다. 반응 혼합물을 35℃로 만들고, 그 온도에서 유지시켰다. 반응을 TLC (70:30 헥산/EtOAc) 및 HPLC를 사용하여 모니터링하였다. pH가 감소함에 따라 추가로 NaHCO3을 첨가하였다(총 3.4 당량의 NaHCO3). 약 4시간 후, 반응이 완료된 것으로 판단되는 경우, 유기층을 5 V (1:1) 물/염수 용액으로 2회 세척하는 동안 수성층을 분리하고 생성물 손실 정도 (0.15%)를 확인하였다. 또한 여과액에서 생성물 손실 정도 (0.03%)를 확인하였다. 유기 용액을 두꺼운 슬러리가 형성될 때까지 스트리핑하였고, 여기에 3 V 헵탄을 첨가하여 생성물을 추가로 침전시키면서 1시간 동안 교반한 후 진공 여과하고 1 V 헵탄으로 세척하였다. 수득한 백색 미정제 고체를 24시간 동안 건조시켜 최종 생성물인 1,3,5-트리토실레이트벤젠 (8) (즉, 완전히 토실화된 플로로글루시놀) 392.8 g을 생성하였다. NMR 및 HPLC에 의해 나타난 바로, 목적 생성물의 수율은 84.2%이었고, 순도는 98.6%이었다.
(b) 1,3,5-트리토실레이트벤젠의 알킬화:
1,3,5-트리토실레이트 벤젠 (8) (75 g) 및 건조/탈기된 THF (7.75 V)를 기계적 교반기 및 첨가 깔때기(3x vac/N2 사이클이 적용됨)가 장착된 자켓형 플라스크에 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. 용액에, FeCl3 (0.05 당량) 및 건조 NMP (4.75 당량)를 질소 하에 첨가하여, 적색 용액을 형성하였다. 용액을 -13℃/-15℃로 냉각시키고 질소를 살포하였다. 2M n-펜틸-MgBr (1.4 당량)을 첨가 깔때기를 통해 서서히 충전하였다. 반응 용액을 -10℃에서　1시간 동안 교반하고 반응 완료 여부를 HPLC로 모니터링하였고; 그 이후 용액을 밤새 -10℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 MTBE (5 V)로 희석하고, 0℃에서 1N HCl (1.3 당량)로 퀀칭하였다. 그 후, 자켓 온도를 주위 온도로 점차 증가시키고, 약 30분 동안 교반하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리하였다. 두 층 모두 HPLC로 확인하였고, 수성층에 생성물이 전혀 함유되어 있지 않으므로, 수성층을 추가로 추출하지는 않았다. 유기 생성물 용액을 10% NaHCO3 (8 V), H2O (8 V) 및 염수 (8 V)로 연속적으로 세척하였다. 세척된 유기층을 35℃에서 회전식 증발기에 농축시켜 미정제 5-펜틸-1,3-페닐렌 비스(4-메틸벤젠설포네이트)를 주황색 오일로 수득하였다. 오일의 결정화는 THF/헵탄을 사용하여 시도하였으나; 2층 혼합물을 얻었다. 용액을 스트리핑하고 헵탄 (1.6 V)으로 공동-스트리핑하여 주황색-적색 고체를 수득하였다. 고체를 고진공하에 실온에서 건조시켜 대략 52 g의 고체 생성물인 디토실화된(ditosylated) 올리베톨 (9)을 수득하였다. HPLC에 의해 나타난 바로, 생성물 전환율은 대략 86.3%이었다.
(c) 디토실화된 올리베톨의 탈토실화:
질소 대기 하에,　기계식 교반기, 12 인치 응축기가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 5-펜틸-1,3-페닐렌 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(디토실화된 올리베톨, 190 g)를 톨루엔 (8.5 V) 및 t-부탄올 (1.5 V)에 용해시켰다. 고체 NaOH (9 당량)를 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 이어서, 용액을 -8℃로 설정된 응축기로 100℃에서 환류시키고, 반응이 TLC (50:50 헥산/EtOAc) 및 HPLC에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지 대략 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (4 V)을 첨가하고, 용액을 약 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 생성물 층을 300 mL 톨루엔으로 세척하였다. 얼음조(ice bath)에 있는 생성물 수용액에 이소프로필 아세테이트 (3 V) 및 32% HCl (10 당량)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 4회 세척하여 모든 수용성 불순물 (1 V)을 제거하였다. 층을 분리하고, 헵탄 (약 2 V)으로 2회 공동-스트리핑하면서 결합된 유기 생성물 층을 회전식 증발기를 사용하여 농축하여 용액 내의 미정제 올리베톨 오일을 생성하였다. 올리베톨 오일 (68 g)은 97.5%의 순도 수준으로 제공되었다.
실시예 2: 올리베톨의 대안적인 합성
(a) 1,3,5-트리스-p-톨루엔설포닐벤젠 합성:
둥근 바닥 플라스크에서, 플로로글루시놀 (1.30 g, 10.3 mmol) 및 트리에틸아민 (5.4 mL, 39 mmol, 3 당량)을 DCM (45 mL)에서 10분 동안 교반하였다. 플라스크를 냉수조에 넣고, 토실 클로라이드 (7.44 g, 39 mmol, 3 당량)를 DMAP (0.159 g, 1.3 mmol, 0.1 당량) 첨가 전에 조금씩 첨가하였다. 플라스크를 염수로 세척하기 전에 2일에 걸쳐　교반하고, Na2SO4로 건조시키고, 회전식 증발기 (수조 30℃)에서 농축시켜 갈색 오일 (6.06 g)을 수득하였다. 오일을 액체 컬럼 크로마토그래피 (70:30 내지 50:50의 헥산:EtOAc)로 처리하여 무색 오일을 수득하였고, 이를 백색 분말 (4.9 g)로 결정화하였다.
(b) 5-펜틸-1,3-페닐렌 비스(4-메틸벤젠설포네이트) 합성:
2개의 작은 I2 결정을 응축기가 장착된 건조 50 mL 3구 플라스크에서 Mg 조각(turning) (0.303 g, 12.61 mmol, 1.2 당량)의 실온 THF (5 mL) 현탁액에 첨가하였다. 아르곤 하에서 반응을 진행하였다. 반응에 첨가하기 위해 1-브로모펜탄 (1.52 g, 10.08 mmol, 1 당량)의 THF (3.75 mL) 용액을 함유하는 주사기를 준비하였다. 1-브로모펜탄 용액의 10-15%를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 가열하여 반응을 개시하였다 (<5분). 개시 후, 반응 혼합물을 열에서 제거하고 나머지 리놀레일 브로마이드 용액을 대략 1시간에 걸쳐 적가하였고, 이 시점에서 반응 혼합물은 갈색을 띤 회색을 띠었고 Mg 조각의 상당 부분이 소비되었다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 추가 시간 동안 교반하여 1 M의 1-펜틸마그네슘 브로마이드 용액을 수득하였다.
오븐 건조 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 1,3,5-트리토실레이트벤젠 (1.30 g, 2.21 mmol, 1 당량)을 5 mL의 건조 THF 및 0.5 mL의 건조 NMP에 용해시켰다. 상기 반응에 Fe(acac)3 (0.04 g, 0.11 mmol, 0.05 당량)을 첨가하여 균일한 주황색 용액을 얻었다. 아르곤 하에서 반응을 진행하였고, 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 제조된 1 M의 1-펜틸마그네슘 브로마이드 용액 (6.63 mL, 6.63 mmol, 3 당량)을 주사기를 통해 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료되면 (15분), 반응을 0℃에서 30분 동안 더 교반하였다. TLC (70:30 헥산/EtOAc)는 출발 물질의 완전한 소모를 보여주었다. 반응을 멈추고 Et2O (15 mL)로 희석한 다음, 0.5 M HCl (20 mL)로 조심스럽게 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 Et2O (3x20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 NaHCO3 (1 x 50 mL), H2O (1 x 50 mL), 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 회전식 증발기 (수조 35℃)에서 농축시켜, 고체 및 오일의 연한 황색 혼합물로서 미정제 5-펜틸-1,3-페닐렌 비스(4-메틸벤젠설포네이트)를 수득하였다. 이 미정제 생성물을 액체 컬럼 크로마토그래피 (85:15 헥산/EtOAc)로 처리하여 목적 생성물 0.823 g을 수득하였다.
(c) 올리베톨 합성:
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 5-펜틸-1,3-페닐렌 비스(4-메틸벤젠설포네이트) (0.094 g, 0.192 mmol, 1 당량)를 톨루엔 (2.0 mL)에 용해시켰다. 반응 플라스크에 t-BuOH (0.5 mL, 0.355 g, 3.85 mmol, 20 당량) 및 분쇄된 KOH (0.107 g, 1.92 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 응축기를 부착하고 아르곤 하에서 반응을 진행하였다. 반응이 100℃로 가열(환류)됨에 따라, 반응 플라스크에 갈색 고체가 나타났다. 환류 20분 후, TLC (1:1 헥산/EtOAc)에 의해 출발 물질이 소모되었음이 나타났다. 반응을 중지하고 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였다. 이어서, 반응 잔류물을 EtOAc (5 mL)에 재용해시키고, 1 M HCl (5 mL)로 세척하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 회전식 증발기 (수조 35℃)에서 농축시켜, 미정제 5-펜틸벤젠-1,3-디올을 흑색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 액체 컬럼 크로마토그래피 (70:30 헥산/EtOAc)로 처리하여 목적 생성물 0.033 g을 수득하였다.
실시예 3: 플로로글루시놀로부터의 디바리놀의 합성
(a) 실시예 1의 (a)의 방법을 반복하여 플로로글루시놀로부터 1,3,5-트리토실레이트 벤젠을 합성하였다.
(b) N-펜틸-MgBr을 n-프로필-MgBr로 대체하여, 실시예 1의 (b)의 방법을 반복하였다:
생성되는 생성물은 5-프로필-1,3-페닐렌 비스(4-메틸벤젠설포네이트) (10)이고, 수율은 90% 이상으로 예상되고 실질적으로 오염 물질이 없다. 화합물은 분리되고 정제되거나 다음 단계에서 그대로 사용될 수 있다.
(c) 전 단계의 반응 생성물이 디토실화된 올리베톨로 대체된다는 점을 제외하고는, 실시예 1의 (c)의 방법을 반복하였다:
최종 반응 생성물은 반응식에 나타낸 바와 같이 디바리놀이다.
실시예 4: 알루미나를 사용한 올리베톨로부터의 CBD의 합성
화염 건조 20 mL 바이알에 염기성 알루미나 (0.375 g, 3.68 mmol, 24.5 당량), 건조 1,2-디클로로에탄 (5.6 mL) 및 건조 헵탄 (1.9 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤 하에 두었다. BF3ㆍEt2O (0.056 mL, 0.45 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 교반한 후, 1분 동안 끓였다. 건조 1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 및 건조 헵탄 (0.5 mL)에 있는 올리베톨 (2) (0.0811 g, 0.45 mmol, 3 당량) 및 (1S,4R)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 (3) (0.023 g, 0.15 mmol, 1 당량)의 혼합물을 끓는 현탁액에 첨가하고, 반응을 수성 포화 NaHCO3 (4 mL)로 10초 내에 빠르게 퀀칭하였다. Et2O (20 mL) 및 추가 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (10:88:2 EtOAc/헥산/Et3N)로 정제하여 목적 생성물 0.0285 g을 수득하였다.
최종 생성물에서 CBD 및 올리베톨의 비는 약 1:0.62이었다. 남아있는 올리베톨을 용해시키기 위해 뜨거운 물로 세척하여 CBD 대 올리베톨의 비가 1:0.32가 되었고, 추가로 세척하여 CBD 대 올리베톨의 비가 1:0이 되었다.
실시예 5-12
알루미나를 사용한 올리베톨로부터의 CBD의 추가 합성
하기 표 4에 나타낸 바와 같이 상이한 반응 온도 및 용매를 사용하여 실시예 4의 반응을 반복하였고, 최종 생성물 중 CBD 대 THC의 비 및 수득된 CBD, abn-CBD 및 비스의 상대적인 양이 제공된다:
표 4:
상기 결과는 CBD 대 abn-CBD의 몰 비가 1:0.20을 초과하고, CBD 대 비스의 몰 비가 1:0.10을 초과하는 반응 생성물 조성물을 얻을 수 있음을 나타낸다.
실시예 13: 보론 트리플루오라이드만을 사용한 올리베톨로부터의 CBD의 합성
화염 건조 20 mL 바이알에, 건조 1,2-디클로로에탄 (0.75 mL)에 있는 올리베톨 (2) (54 mg, 0.45 mmol, 1 당량) 및 (1S,4R)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 (3) (45 mg, 0.3 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 이어서, 1,2-디클로로에탄 (0.05 mL)에 있는 BF3ㆍOEt2(2 몰%)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 수성 포화 NaHCO3 (0.5 mL)로 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 1H NMR 분광법에 의해 분석하였다. 수득한 CBD의 수율은 31%였고, 반응 생성물 조성은 1:1:0.5 CBD/abn CBD/bis인 것으로 결정되었다.
실시예 14-18: 보론 트리플루오라이드만을 사용한 올리베톨로부터의 CBD의 합성
얻어진 결과와 함께 표 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 13의 방법을 상이한 용매, 상이한 농도, 상이한 반응 온도 및 상이한 양의 BF3·OEt2를 사용하여 반복하였다("농도"는, 100%의 이론적 수율에서, 반응에서 CBD 1 당량에 대한 용매의 양을 지칭한다):
표 5:
실시예 19: 알루미나 및 MgSO4를 사용한 올리베톨로부터의 CBD의 합성
오븐 건조 응축기가 장착된 오븐 건조 3구 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 올리베톨 (2) (0.541 g, 3 mmol, 2 당량), 무수 알루미나 (0.091 g, 0.9 mmol, 0.6 당량), 무수 MgSO4 (0.361 g, 3 mmol, 2 당량) 및 무수 디클로로에탄 (4.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 두고, BF3ㆍEt2O (0.019 mL, 0.15 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 90℃까지 2분 동안 가열하였다. 디클로로에탄 (0.5 mL)에 있는 (1S,4R)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 (3) (0.228 g, 1.5 mmol, 1 당량) 용액을 끓는 혼합물에 2.5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응을 15분 동안 환류시킨 후, 포화 수성 NaHCO3으로 퀀칭하고, DCM으로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 퀀칭 전에 30분 동안 반응 혼합물을 환류시킬 때, 1H NMR은 올리베톨이 존재하지 않음을 나타내었다.
실시예 20: 보호기 방법을 통한 올리베톨로부터의 CBD의 합성
디메톡시올리베톨의 합성:
화염 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, NaH (1.00 g, 25 mmol) 및 무수 DMF (30 mL)를 첨가하였고, 혼합물을 아르곤 하에 두고 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF (10 mL)에 있는 올리베톨 (2) (1.80 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (1.9 mL, 30 mmol)을 적가하고, 얼음조를 제거하였다. 반응을 20분 동안 교반한 다음, 3.0 M HCl (30 mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 생성물 (11)을 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/Hex)를 통해 79% 수율로 투명한 황색 오일로 정제하였다.
(b) 디메톡시 CBD 합성, 0.3 mmol 규모:
화염 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 염기성 알루미나 (0.749 g, 7.35 mmol) 및 무수 DCM (5.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 두고, BF3-Et2O (0.11 mL, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 15분 동안 교반한 다음, 40℃까지 가열하고 1분 동안 교반하였다. 무수 DCM (2 mL)에 있는 디메톡시올리베톨 (11) (0.0625 g, 0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 무수 DCM (2 mL)에 있는 (1S,4R)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 (3) (0.0457 g, 0.3 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 반응을 1분 동안 교반하였다. 반응을 4 mL 포화 NaHCO3로 퀀칭하고, 디에틸 에터로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물 (12)을 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)를 통해 62% 수율로 투명한 무색 오일로 정제하였다.
(b) 디메톡시 CBD 합성, 1.0 mmol 규모:
화염 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 염기성 알루미나 (2.50 g, 24.5 mmol) 및 무수 DCM (18 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 두고, BF3-Et2O (0.37 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 15분 동안 교반한 다음, 40℃까지 가열하고 1분 동안 교반하였다. 무수 DCM (6.5 mL)에 있는 디메톡시올리베톨 (11) (0.208 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 무수 DCM (6.5 mL)에 있는 (1S,4R)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 (3) (0.152 g, 1 mmol)을 10분에 걸쳐 적가한 후, 반응을 1분 동안 교반하였다. 반응을 30 mL 포화 NaHCO3으로 퀀칭하고, 30 mL 디에틸 에터로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물 (12)을 컬럼 크로마토그래피 (100% 헥산)를 통해 34% 수율로 투명한 무색 오일로서 정제하였다.
(c) CBD 합성:
화염 건조 4 mL 바이알에 디메톡시-CBD (11) (0.051 g, 0.15 mmol), NaOH (0.072 g, 1.8 mmol) 및 NMP (0.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 두고, 데칸티올 (0.16 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 130℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 1.0 M HCl (10 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다.
실시예 21: 디바리놀을 통한 플로로글루시놀로부터의 THCV의 합성
(a) 실시예 3의 방법에 따라 플로로글루시놀 (7)로부터 디바리놀 (6)을 제조하였다.
(b) 이어서, (1S,4R)-p-멘타-2,8-디엔-1-올 (0.023 g, 0.15 mmol, 1 당량)과의 교차-커플링 반응의 공동 반응물을 올리베톨에서 디바리놀(6)로 대체하여 실시예 4의 방법을 수행하였다.
(c) (b)에서 수득한 중간체의 고리화는 루이스 산 및 분자체를 사용하거나 당업자에게 명백하고/하거나 문헌에 기술되어 있는 다른 수단을 사용하여 수행된다.
실시예 22: 4'-(2-에틸아미노에틸) 치환기를 갖는 CBD 유사체 합성
(a) 반응물의 하이드록실기 상에 피발로일 보호를 제공하기 위해 하기 반응을 수행하였다:
반응 조건은 다음과 같았다: 피발로일 클로라이드 (2.5 당량), DMAP, 3.0 (당량), MeCN, 0℃, 16시간. 생성물의 정체(2.10 g, 73%)는 1H NMR 및 MS에 의해 특정되었다.
(b) 이어서, 합성된 피발로일-보호된 중간체 (17)의 C-4' 위치를 변형시켜 다음 반응식의 반응을 이용하여 4'-에톡시에테닐기를 제공하였다:
반응 조건 (500 mg 규모): 500 mg 1, 2 (1.1 당량), Na2CO3 (2.0 당량), PdCl2(dppf)ㆍdcm (0.05 당량), 1,4-디옥산, 110℃, 1시간. 반응 생성물 (18) (140 mg, 33%)은 1H NMR 및 MS에 의해 특정되었다.
다음으로, 화합물 (18)을 나타낸 바와 같이 알데하이드 (20)로 전환시켰다:
반응 조건: 4M HCl (5 당량), 1,4-디옥산, 톨루엔, 50℃, 1 시간.
이어서, 에틸아민을 사용하는 환원성 아미노화 반응을 사용하여 알데하이드 중간체 (20)을 4-(2-에틸아미노에틸) 중간체 (21)로 전환시킨 다음, 통상의 수단을 사용하여 피발로일 보호기를 제거하여 목적하는 반응 생성물 (22)을 제공하였다. 반응은 하기에 도시된다:
반응 조건: 에틸아민 (5) (1.1 당량), NaCNBH3 (2.0 당량), MeOH, 실온, 16시간.
실시예 23: 4'-(2-(n-프로필)아미노에틸) 치환기를 갖는 CBD 유사체 합성
(16)을 (23)으로 전환시키기 위한 시약 및 반응 조건: (16) (1.5 당량), Pd(OAc)2 (0.05 당량), dppf (0.075), 트리에틸실란 (1.3 당량), Na2CO3 (1.5 당량), ACN, 80℃, 16시간. 생성물은 1H NMR 및 MS로 특정되었고 400 mg (30%)을 수득하였다.
(23)을 (24)로 전환시키기 위한 시약 및 반응 조건: (23) (1.1 당량), NaCNBH3 (2.0 당량), MeOH, 실온, 16시간. 생성물은 1H NMR 및 MS로 특정되었고 40 mg (HPLC로 측정한 결과, 순도 97%)을 수득하였다.
실시예 24: 4'-(2-에톡시에틸) 치환기를 갖는 CBN 유사체 합성
(24)를 (25)로 전환시키기 위한 시약 및 반응 조건: (24) (1.5 당량), Na2CO3 (2.0 당량) PdCl2(dppf)ㆍDCM (0.03 당량), 1,4-디옥산, H2O, 90℃, 16시간, 밀봉된 튜브. 생성물은 UPLC 및 1H NMR에 의해 특정되었고, 200 mg (46%)을 수득하였다.
(25)를 (27)로 전환시키기 위한 시약 및 반응 조건: Pd(C), 수소, 에탄올, 실온. 생성물은 1H NMR, MS, HPLC, 2D NMR에 의해 특정되었고, 80 mg (80%)을 수득하였다.
실시예 25: 4'-(2-모르폴리노에틸) 치환기를 갖는 CBN 유사체 합성
다음과 같이 화합물 (26)이 CBN 표적 3으로 전환되었다:
시약 및 반응 조건: (26) (1.5 당량), 디옥산, HCl, 톨루엔, 50℃, 30 분.
실시예 26: 텔레스코프된 올리베톨 합성
1단계:
질소 대기 하에, 플로로글루시놀 (50 g, 396 mmol, 1 당량)을 기계적 교반기가 장착된 3구 자켓형 플라스크에서 THF (700 mL, 14 V) 및 물 (200 mL, 4 V)에 용해시켰다.
다음으로, NaHCO3 (119.91 g, 1.43 mol, 3.2-3.6 당량), DMAP (4.84 g, 39.6 mmol, 0.1 당량) 및 p-TsCl (230.55 g, 1.21 mol, 3.05 당량)을 충전하여 백색 고형물을 갖는 투명한 황색 용액을 생성하였다. 반응 혼합물을 35℃까지 가열하고 TLC 및 HPLC에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지 4시간 동안 교반하면서 그 온도에서 유지하고, 밤새 교반하였다.
반응이 완료된 것으로 간주된 후, 수성층을 분리하고 HPLC로 생성물 손실을 확인하였다. 유기 생성물 층을 1:1 물/염수 용액 (250 mL, 5 V)으로 2회 세척하였다. 수성 세척물에서도 생성물 손실 여부를 확인하였다. 유기층을 두꺼운 슬러리/반고체가 형성될 때까지 스트리핑하였고, 여기에 THF (200 mL, 4 V)를 충전하고, KF에서 수분 함량이 0.02% 미만으로 측정될 때까지 공동 스트리핑하였다. 이어서, 톨루엔을 제거하기 위해 용매 교환(swap) (톨루엔에서 THF)이 필요하였다. 용액에서 물을 제거한 후, THF 내의 반응 생성물, 즉 완전히 토실화된 플로로글루시놀을 다음 단계로 옮겼다.
2단계:
1,3,5-트리토실레이트 벤젠 (230 g, 391 mmol, 1 당량) 및 건조/탈기된 THF (1265 mL, 5.5 V)를 RB 플라스크에 충전하였다. KF와 용액의 함유를 확인하였다. 이어서, 질소 대기 하에 용액을 캐뉼라를 통해 기계적 교반기가 장착된 자켓 플라스크 (3회의 vac/N2 주기 적용됨)로 옮겨 담황색 용액을 형성하였다.
N2 대기 하에 FeCl3 (3.17 g, 19.5 mmol, 0.05 당량) 및 DMPU (126.5 mL, 0.55 V)를 충전하여 착색된 용액을 형성하였다. 용액을 다시 질소로 퍼지하였다(purged). -15℃로 설정된 글리콜 칠러를 사용하여 용액을 -10 내지 -13℃의 내부 온도로 냉각시켰다.
2 M n-펜틸MgBr (244 mL, 488 mmol, 1.25 당량)을 첨가 깔때기를 통해 대략 7.5시간에 걸쳐 천천히 충전하였다. 출발 물질이 여전히 존재하였기 때문에 첫 번째 반응을 확인한 후 더 많은 n-펜틸MgBr을 충전하였다 (12 mL, 0.061 당량). 일단 반응이 완료된 것으로 간주되면, MTBE (575 mL, 2.5 V) 및 1 M HCl (586 mL, 586 mmol, 1.5 당량)을 충전하고 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 MTBE (575 mL, 2.5 V)로 세척하였다. 유기층을 합한 후, 10% w/w NaHCO3, 물 및 염수 (575 mL, 각 세척액 2.5 V)로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 스트리핑하여 두꺼운 오일을 형성하고 톨루엔(285 mL, 1.25 V)과 공동-스트리핑하였다.
미정제 오일을 다음 반응인 3단계로 옮겼다.
3 단계:
2 단계의 디토실화된 올리베톨(5-펜틸-1,3-페닐렌 비스(4-메틸벤젠설포네이트)) (190.0 g, 388 mmol, 1 당량)(추정된 미정제 단계 2에서의 양)을 기계적 교반기, 12 인치 응축기가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에서 질소 대기 하에 톨루엔 (1615 mL, 8.5 V) 및 t-BuOH (285 mL, 1.5 V)에 용해시켰다.
이어서, NaOH(139.9 g, 3.49 mol, 9 당량)를 충전하여 슬러리를 형성하였다. 그 후, 슬러리를 -8℃로 설정된 응축기로 100℃에서 환류시키고, 완료될 때까지 대략 1시간 동안 교반하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시켰다.
이어서, 물 (563 mL, 4V)을 충전하고, ~1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 생성물 층을 300 mL 톨루엔으로 세척하였다.
얼음조에 있는 생성물 수용액에 이소프로필 아세테이트 (570 mL, 3 V) 및 32% HCl (349.9 mL, 3.49 mol, 10 당량)을 충전한 후 30분 동안 교반하였다.
층을 분리하고, 유기층을 물로 4회 세척하여 모든 수용성 불순물 (190 mL, 1 V)을 제거하였다. 층을 분리하고, 헵탄 (110 mL, ~2V)으로 2회 공동 스트리핑하면서 결합된 유기 생성물 층을 회전식 증발기를 사용하여 농축시켜 미정제 올리베톨 오일을 용액 중에 생성하였다.

Claims (31)

  1. 화학식 (AA)의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법으로서,
    (AA)
    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R1은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌로부터 선택되고;
    R2는 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기로부터 선택되고, n이 2인 경우, R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 탄소 원자 상의 임의의 R2는 고리형 구조를 형성하도록 연결될 수 있고, 방법은 하기를 포함한다:
    (a) 화학식 (AA-2)의 구조를 갖는 하이드록실-보호된 중간체를 제공하기에 효과적인 조건 하에서 화학식 (AA-1)의 구조를 갖는 화합물을 전자-끄는 하이드록실-보호 시약과 반응시키는 단계로서,
    (AA-1)
    (AA-2)
    PR은 전자-끄는 하이드록실 보호기를 나타내는 것인, 단계;
    (b) 교차-커플링 반응을 촉진하는 촉매의 존재 하에 하이드록실-보호된 중간체 (AA-2) 및 반응물 R1-M 사이의 교차-커플링 반응을 수행하여 화학식 (AA-3)의 구조를 갖는 화합물을 제공하는 단계로서, M은 금속 원소를 포함하는 것인, 단계
    (AA-3) ; 및
    (c) (AA-3)의 화합물을 가수분해하여 하이드록실 보호기를 제거하고 화합물 (AA)를 포함하는 반응 생성물 조성물을 제공하는 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    반응물이 R1-MgBr 구조를 갖는 그리냐르(Grignard) 시약인 것인, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    촉매가 철 기반인 것인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로, 하이드록실, 카복실, C1-C8 알콕시, C2-C8 아실옥시, C2-C8 알콕시카보닐, 아미노, 모노-(C1-C8 알킬)-치환된 아미노, 디-(C1-C8 알킬) 치환된 아미노, C2-C8 알킬아미도, 모노-(C1-C8 알킬)-치환된 카바모일, 디-(C1-C8 알킬)-치환된 카바모일 및 이들의 조합으로부터 선택된 작용기 0 내지 3개로 치환된 C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐, 및 C2-C18 알카이닐로부터 선택된 것인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0이고, m이 1이고, 화합물 (AA-1)이 플로로글루시놀인 것인, 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이 n-펜틸이고, 화합물 (AA)가 올리베톨을 포함하는 것인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    하이드록실-보호된 중간체 (AA-2)가 단계 (b)의 교차-커플링 반응 이전에 분리되거나 정제되지 않은 것인, 방법.
  8. 칸나비노이드를 합성하는 방법으로서,

    (a) 제1 반응물로 사용되도록 화학식 (AA)의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 단계로서, 상기 합성은 제1항의 방법에 따라 수행되는 것인, 단계;
    (b) 화학식 (CC)의 구조를 갖는 칸나비디올(CBD) 유사체를 포함하는 반응 생성물 조성물을 제공하도록 반응물 (AA) 및 (CC-1)의 교차-커플링이 일어나기에 효과적인 반응 조건에서 루이스 산 촉매의 존재 하에, (AA)를 화학식 (CC-1)의 구조를 갖는 제2 반응물과 접촉시키는 단계로서,
    (CC-1)
    R5는 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고; R6 및 R7은 독립적으로 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고; R8은 메틸, 하이드록시메틸, 또는 할로메틸이고; L은 이탈기인 것인, 단계
    를 포함하는, 방법
    (CC) .
  9. 제8항에 있어서,
    반응 생성물 조성물 내의 CBD 유사체가 화학식 (CC-3)의 구조를 갖도록,
    (CC-3)
    m은 1이고, n은 0이고, (AA-1)은 플로로글루시놀이고;
    R5 및 R8은 메틸이고;
    R6 및 R7은 H인 것인, 방법.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    반응 조건이 무수 알루미나 및 MgSO4의 존재 하에 상승된 온도에서 용매에서 제1 반응물을 제2 반응물과 접촉시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    루이스 산 촉매가 BF3를 포함하는 것인, 방법.
  12. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 n-펜틸이고, (CC-3)이 CBD를 포함하는 것인, 방법.
  13. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 n-프로필인 것인, 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    (CC-3)을 고리화 조건으로 처리하여 테트라하이드로칸나비바린을 포함하는 반응 생성물 조성물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  15. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    (AA)가 단계 (b) 이전에 분리되거나 정제되지 않은 것인, 방법.
  16. 제12항에 있어서,
    반응 생성물 조성물이 화합물 ( 4 ) 및 ( 5 )를 추가로 포함하는 것인, 방법:
    ( 4 ) , ( 5 ) .
  17. 제16항에 있어서,
    반응 생성물 조성물 중 CBD 대 ( 4 )의 몰 비가 적어도 1:0.2이고 CBD 대 ( 5 )의 몰 비가 적어도 1:0.10인 것인, 방법.
  18. 제12항에 있어서,
    1H NMR 분석을 사용하여 평가한 결과 반응 생성물 조성물에 THC가 없는 것인, 방법.
  19. 화학식 (EE)의 구조를 갖는 CBD 유사체로서,
    (EE)
    상기 식에서,
    q1은 0 또는 1이고, q2는 0, 1 또는 2이고;
    R11은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기로부터 선택되고, n이 2인 경우, R11은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 탄소 원자에 결합한 임의의 두 R11은 선택적으로 추가적인 5원자 또는 6원자 고리에 융합된 5원자 고리 및 6원자 고리로부터 선택된 고리형 구조를 형성하도록 결합될 수 있고, 여기서 고리는 방향족, 지환족, 헤테로방향족 또는 헤테로지환족이고, 0 내지 4개의 비-수소 치환기 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
    R12는 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고;
    R15는 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
    R16은 (a) -(CO)-NR28-R29, 이 때 R28은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R29는 C1-C12 하이드로카빌, (b) -NR30-R31, 이 때 R30은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R31은 C6-C12 하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, C1-C12 헤테로하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (c) -(SO2)-R32, 이 때 R32는 H 또는 C1-C12 헤테로하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (d) -(SO2)-NR33R34, 이 때 R33은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R34는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌, (e) , (f) 또는 (g) , 이 때 L1은 C1-C6 알킬
    로 치환된, C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐 또는 C2-C18 알카이닐이거나,
    R16은 추가적인 C1-C12 하이드로카빌옥시로 치환된 C1-C12 하이드로카빌옥시인,
    CBD 유사체.
  20. 제19항에 있어서,
    q1은 1이고, q2는 0이고, 두 하이드록실기는 R16에 대해 메타 위치에 있고,
    R12 및 R15는 C1-C6 알킬이고, R13 및 R14는 H이고,
    R16은 하기로 치환된 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알킬인, CBD 유사체:
    (a) -(CO)-NR28-R29, 이 때 R28은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R29는 C1-C8 알킬;
    (b) -NR30R31, 이 때 R30은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R31은 C6-C12 알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬;
    (c) -(SO2)-R32, 이 때 R32는 C1-C8 헤테로알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬;
    (d) -(SO2)-NR33R34, 이 때 R33은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R34는 H 또는 C1-C8 알킬이고, 여기서 C1-C8 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 것;
    (e) ; (f) ; 또는 (g) .
  21. 제20항에 있어서,
    화합물이 화학식 (EE-1)의 구조를 갖도록,
    (EE-1)
    R12 및 R15가 메틸인, CBD 유사체.
  22. 화학식 (FF)의 구조를 갖는 칸나비놀(CBN) 유사체로서,
    (FF)
    상기 식에서,
    q3은 0 또는 1이고, q4는 0, 1 또는 2이고;
    R17은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기로부터 선택되고, n이 2인 경우, R17은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 탄소 원자에 결합한 임의의 두 R17은 선택적으로 추가적인 5원자 또는 6원자 고리에 융합된 5원자 고리 및 6원자 고리로부터 선택된 고리형 구조를 형성하도록 결합될 수 있고, 여기서 고리는 방향족, 지환족, 헤테로방향족 또는 헤테로지환족이고, 0 내지 4개의 비-수소 치환기 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
    R18은 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R19 및 R20은 독립적으로 H, C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고;
    R21은 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
    R22는 (a) -(CO)-NR35-R36, 이 때 R35는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R36은 C1-C12 하이드로카빌, (b) -NR37-R38, 이 때 R37은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R38은 C6-C12 하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, C1-C12 헤테로하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (c) -(SO2)-R39, 이 때 R39는 H 또는 C1-C12 헤테로하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (d) -(SO2)-NR40R41, 이 때 R42는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R43은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌,
    (e) , (f) 또는 (g) , 이 때 L1이 C1-C6 알킬
    로 치환된, C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐 또는 C2-C18 알카이닐이거나,
    R22는 추가적인 C1-C12 하이드로카빌옥시로 치환된 C1-C12 하이드로카빌옥시인,
    칸나비놀(CBN) 유사체.
  23. 제22항에 있어서,
    q3 및 q4는 0이고 하이드록실기는 R22에 대해 메타 위치에 있고;
    R18 및 R21은 C1-C6 알킬이고, R19 및 R20은 H이고, R22는 하기로 치환된 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐인, CBN 유사체:
    (a) -(CO)-NR35R36, 이 때 R35는 H 또는 C1-C8 알킬이고 R36은 C1-C8 알킬;
    (b) -NR37R38, 이 때 R37은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R38은 C6-C12 알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬;
    (c) -(SO2)-R39, 이 때 R39는 C1-C8 헤테로알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬;
    (d) -(SO2)-NR40R41, 이 때 R40은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R41은 H 또는 C1-C8 알킬이고, 여기서 C1-C8 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 것;
    (e) ; (f) ; 또는 (g) .
  24. 제23항에 있어서,
    화합물이 화학식 (FF-1)의 구조를 갖도록,
    (FF-1)
    R18 및 R21은 메틸인, CBN 유사체.
  25. 화학식 (GG)의 구조를 갖는 칸나비크로멘(CBC) 유사체로서,
    (GG)
    상기 식에서,
    q5은 0 또는 1이고, q6은 0, 1 또는 2이고, q5 및 q6의 합은 2를 넘지 않고;
    R23은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌 및 작용기로부터 선택되고, n이 2인 경우, R23은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 탄소 원자에 결합한 임의의 두 R23은 선택적으로 추가적인 5원자 또는 6원자 고리에 융합된 5원자 고리 및 6원자 고리로부터 선택된 고리형 구조를 형성하도록 결합할 수 있고, 여기서 고리는 방향족, 지환족, 헤테로방향족 또는 헤테로지환족이고, 0 내지 4개의 비-수소 치환기 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
    R24는 H, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R25는 H, C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 또는 작용기이고;
    R26은 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
    R27은 (a) -(CO)-NR42R43, 이 때 R42는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R43은 C1-C12 하이드로카빌, (b) -NR44R45, 이 때 R44는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R45는 C6-C12 하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, C1-C12 헤테로하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (c) -(SO2)-R46, 이 때 R46은 H 또는 C1-C12 헤테로하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (d) -(SO2)-NR47R48, 이 때 R47은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R48은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌,
    (e) , (f) 또는 (g) , 이 때 L1이 C1-C6 알킬
    로 치환된 C1-C18 알킬 또는 C2-C18 알케닐이거나,
    R27은 추가적인 C1-C12 하이드로카빌옥시로 치환된 C1-C12 하이드로카빌옥시인,
    칸나비크로멘(CBC) 유사체.
  26. 제25항에 있어서,
    q5 및 q6은 0이고 잔존 하이드록실기는 R27에 대해 메타 위치에 있고, R24 및 R25는 H이고, R26은 C1-C6 알킬이고, R27은 하기로 치환된 C2-C12 알킬인, CBC 유사체:
    (a) -(CO)-NR42R43, 이 때 R28은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R43은 C1-C8 알킬;
    (b) -NR44R45, 이 때 R44는 H 또는 C1-C8 알킬이고 R45는 C6-C12 알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬;
    (c) -(SO2)-R46, 이 때 R46은 C1-C8 헤테로알킬, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C8 헤테로알킬;
    (d) -(SO2)-NR47R48, 이 때 R47은 H 또는 C1-C8 알킬이고 R48은 H 또는 C1-C8 알킬이고, 여기서 C1-C8 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 것;
    (e) ; (f) ; 또는 (g) .
  27. 제26항에 있어서,
    R26이 메틸이고 화합물이 화학식 (GG-1)의 구조를 갖는,
    (GG)
    CBC 유사체.
  28. 화학식 (HH)의 구조를 갖는 테트라하이드로칸나비바린(THCV)으로서,

    상기 식에서,
    q7은 0 또는 1이고;
    R53은 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고;
    R49는 H, 카복실, C2-C6 아실옥시, C2-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬, 또는 하이드록실, 카복실 또는 할로로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R50 및 R51은 독립적으로 H, C1-C12 하이드로카빌, 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 치환된 헤테로원자 함유 C1-C12 하이드로카빌, 및 작용기로부터 선택되고;
    R52는 메틸, 하이드록시메틸 또는 할로메틸이고;
    R54는 (a) -(CO)-NR55R56, 이 때 R55는 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R56은 C1-C12 하이드로카빌, (b) -NR57R58, 이 때 R57은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R58은 C6-C12 하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, C1-C12 헤테로하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (c) -(SO2)-R59, 이 때 R59는 H 또는 C1-C12 헤테로하이드로카빌, 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 하이드로카빌, 또는 적어도 하나의 작용기로 치환된 C1-C12 헤테로하이드로카빌, (d) -(SO2)-NR60R61, 이 때 R60은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌이고 R61은 H 또는 C1-C12 하이드로카빌,
    (e) , (f) , 또는 (g) , 이 때 L1이 C1-C6 알킬
    로 치환된, C1-C18 알킬, C2-C18 알케닐 또는 C2-C18 알카이닐이거나,
    R16은 C1-C12 하이드로카빌옥시로 치환된 C1-C12 하이드로카빌옥시인,
    테트라하이드로칸나비바린(THCV).
  29. 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 약제학적 부형제와 함께 포함하는, 약제학적 제제.
  30. 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을, 선택적으로 진행중인 투여 요법의 맥락에서, 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 칸나비노이드의 투여에 반응하는 상태, 장애 또는 질병에 영향을 받는 대상체를 치료하는 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    화합물이 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 제제 내에 있는 것인, 방법.
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