KR20230123929A - 갑상선 수용체 작용제로서의 피리다지논 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

갑상선 수용체 작용제로서의 피리다지논 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230123929A
KR20230123929A KR1020237015189A KR20237015189A KR20230123929A KR 20230123929 A KR20230123929 A KR 20230123929A KR 1020237015189 A KR1020237015189 A KR 1020237015189A KR 20237015189 A KR20237015189 A KR 20237015189A KR 20230123929 A KR20230123929 A KR 20230123929A
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KR1020237015189A
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데이비드 크레이그 맥고완
피에르 장-마리 버나드 라보이슨
코엔 반다이크
제롬 데발
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알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본원은 갑상선 호르몬 수용체 베타의 활성을 조정하는 방법 및 피리다지논 화합물을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 개시한다.

Description

갑상선 수용체 작용제로서의 피리다지논 유도체 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020 년 11 월 6 일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 63/110,820에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 약학 화합물 및 제제, 및 질환의 치료에서의 이들의 사용의 방법의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 THR-β 조절제 및 이들의 용도의 분야에 관한 것이다.
전세계적으로 비만의 증가와 함께, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)은 전세계적으로 만성 간 질환 및 간 이식의 주요 원인이 되고 있다 [1,2]. NAFLD는 성인 인구의 30% 및 비만 및 당뇨병이 있는 개인의 70-80%에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. NAFLD는 알콜 섭취 이외의 원인에 의해 유도된 5% 초과의 과도한 간 지방 축적으로서 정의된다. NAFLD는 다양한 비율의 개인에서 간 염증 (비알콜성 지방간염, NASH) 및 섬유증으로 진행하여, 궁극적으로 감수성 개인에서 간부전 및 간세포 암종 (HCC)으로 이어진다 [3].
미국에서만, NASH는 간 이식에 대한 세 번째로 가장 흔한 적응증이고 가장 흔하게 될 궤도에 있다 [4]. NAFLD 및 NASH를 갖는 환자에서 가장 중요한 의학적 요구는 진행을 중단시키고 가능하게는 간 질환 진화의 주요 예측인자인 섬유증을 역전시키는 효과적인 치료법이다 [5,6].
갑상선 호르몬 (TH)은 모든 척추동물의 정상적인 발달, 성장 및 대사에 필수적이다. 이의 효과는 주로 TH 수용체 (TR 또는 THR) β1, β2 및 α1에 대한 리간드로서 작용하는 트리아이오도티로닌 (T3)을 통해 매개된다 [7]. 리간드의 부재 하에, TR은 먼저 표적 유전자의 프로모터 영역에 위치한 TH 반응 요소 (TRE)에 이종이합체 또는 동종이합체로서 결합하며, 여기서 보조억제자와 상호작용한다. 리간드 결합 시, TR 동종이합체는 레티노이드-X 수용체 (RXR)와의 이종이합체 형성을 위해 해리되어, 보조억제자의 방출 및 보조활성자의 동원을 초래한다. 이 새로운 복합체는 표적화된 유전자의 전사에서 RNA 중합효소 II에 관여하는 다수의 단백질을 끌어들인다.
THRA 및 THRB로 표시되는 2 개의 상이한 유전적 유전자좌는 별개의 조직 분포 및 생물학적 기능을 갖는 다중 상호연관된 TR 아이소폼을 코딩하는 역할을 한다. 조직 발현의 수준이 가장 넓은 2 개의 주요 아이소폼은 TRα1 및 TRβ1이다 [8]. TRα1은 태아 발달 동안에 먼저 발현되고 성인 조직에서 널리 발현되는 반면, TRβ1은 발달 후반기에 나타나고 성인 간, 신장 및 폐에서 가장 높은 발현을 나타낸다 [9]. TRα1은 심박출량의 주요 조절자인 반면, TRβ1은 간에서의 대사의 제어를 돕는다. 중요하게는, 자연 갑상선 호르몬 T3은 임의의 유의한 선택성 없이 TR α1 및 TRβ1 둘 모두를 활성화한다.
갑상선유사 소분자 약제의 설계는 TRβ에 대한 리간드-결합 도메인 및 TRα에 대한 리간드-결합 도메인 간의 높은 구조적 유사성에도 불구하고 다양한 수준의 TRβ 선택성을 갖는 TR (또는 THR) 작용제의 식별로 이어졌다. 이들 화합물 중 일부에 의해 달성된 TRβ 선택성은 심박수, 심장 비대 및 수축성과 같은 심장 효과에 비해 지질 저하에 대한 개선된 치료적 지수를 초래하였다 [10-12].
심장 조직에서 TRα의 활성화를 피하기 위한 다른 전략은 간에서 활성 작용제로 특이적으로 전환되지만 혈액 및 심장을 포함한 간외 조직에서 비활성 전구약물로서 안정하게 유지되는 포스포네이트-함유 TR 작용제의 전구약물을 설계하는 것이다 [13]. TRα 및 TRβ 작용제는 또한 당업계에 알려져 있는 바와 같이 간-관련된 장애 이외의 적응증에 사용된다. 예를 들어, TRβ 선택적 작용제는 X-연관된 부신백질이영양증의 치료에 유용할 수 있다 [14, 15].
요약
일 양태에서, 본원은 하기로 이루어진 혼합물의 크로마토그래피 정제를 통해 수득된 거울상 이성질체 화합물을 제공하며:
여기서 정제는 다음의 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용하여 수행되고:
이동상 A: CO2;
이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
구배: 20% B;
유속: 45 mL/분; 및
UV 검출: λ = 220 nm;
거울상 이성질체 화합물은 조건 하에서 처음으로 용리된다. 일부 실시양태에서, 거울상 이성질체 화합물은 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정 또는 HEK293T 세포 리포터 검정에서 크로마토그래피 정제 동안 두 번째로 용리되는 이의 거울상 이성질체 대응물보다 더 큰 THR-β 활성을 갖는다.
다른 양태에서, 본원은 하기 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
.
다른 양태에서, 본원은 하기 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
.
다른 양태에서, 본원은 다음의 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용하여 결정될 때 약 20.8 분의 체류 시간을 갖는 화합물을 제공하며:
이동상 A: CO2;
이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
구배: 20% B;
유속: 45 mL/분; 및
UV 검출: λ = 220 nm;
여기서 화합물은 의 거울상 이성질체이다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 300-400 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공하고, 화합물은 다음의 크로마토그래피 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용할 때 처음으로 용리되는 의 거울상 이성질체이다:
이동상 A: CO2;
이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
구배: 20% B;
유속: 45 mL/분; 및
UV 검출: λ = 220 nm.
일부 실시양태에서, 혈장 농도는 약 336 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정에서 갑상선 호르몬 수용체 알파보다 갑상선 호르몬 수용체 베타에 대해 9-배 이상의 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 마우스, 랫트 또는 인간 간세포 검정에서 360 분 초과의 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정에서 크로마토그래피 조건 하에서 두 번째로 용리되는 이의 거울상 이성질체 대응물보다 더 큰 THR-β 활성을 갖는다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공하고, 화합물은 다음의 크로마토그래피 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용할 때 처음으로 용리되는 의 거울상 이성질체이다:
이동상 A: CO2;
이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
구배: 20% B;
유속: 45 mL/분; 및
UV 검출: λ = 220 nm.
일부 실시양태에서, 화합물은 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정에서 갑상선 호르몬 수용체 알파보다 갑상선 호르몬 수용체 베타에 대해 9-배 이상의 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 마우스, 랫트 또는 인간 간세포 검정에서 360 분 초과의 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정에서 크로마토그래피 조건 하에서 두 번째로 용리되는 이의 거울상 이성질체 대응물보다 더 큰 THR-β 활성을 갖는다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 300-400 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공하고, 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택되고, 화합물은 다음의 크로마토그래피 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용할 때 처음으로 용리되는 의 거울상 이성질체이다:
이동상 A: CO2;
이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
구배: 20% B;
유속: 45 mL/분; 및
UV 검출: λ = 220 nm.
일부 실시양태에서, 혈장 농도는 약 336 ng/mL이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정에서 갑상선 호르몬 수용체 알파보다 갑상선 호르몬 수용체 베타에 대해 9-배 이상의 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 마우스, 랫트 또는 인간 간세포 검정에서 360 분 초과의 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정에서 크로마토그래피 조건 하에서 두 번째로 용리되는 이의 거울상 이성질체 대응물보다 더 큰 THR-β 활성을 갖는다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공하고, 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택되고, 화합물은 다음의 크로마토그래피 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용할 때 처음으로 용리되는 의 거울상 이성질체이다:
이동상 A: CO2;
이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
구배: 20% B;
유속: 45 mL/분; 및
UV 검출: λ = 220 nm.
일부 실시양태에서, 화합물은 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정에서 갑상선 호르몬 수용체 알파보다 갑상선 호르몬 수용체 베타에 대해 9-배 이상의 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 마우스, 랫트 또는 인간 간세포 검정에서 360 분 초과의 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정에서 크로마토그래피 조건 하에서 두 번째로 용리되는 이의 거울상 이성질체 대응물보다 더 큰 THR-β 활성을 갖는다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법을 제공하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 갑상선 호르몬 수용체 알파보다 갑상선 호르몬 수용체 베타에 대해 9-배 이상의 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 마우스, 랫트 또는 인간 간세포 검정에서 360 분 초과의 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 (실시예 1에서 정의된 바와 같은) 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법을 제공하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 갑상선 호르몬 수용체 알파보다 갑상선 호르몬 수용체 베타에 대해 9-배 이상의 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 마우스, 랫트 또는 인간 간세포 검정에서 360 분 초과의 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공하고, 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 갑상선 호르몬 수용체 알파보다 갑상선 호르몬 수용체 베타에 대해 9-배 이상의 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 마우스, 랫트 또는 인간 간세포 검정에서 360 분 초과의 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공하고, 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 갑상선 호르몬 수용체 알파보다 갑상선 호르몬 수용체 베타에 대해 9-배 이상의 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 마우스, 랫트 또는 인간 간세포 검정에서 360 분 초과의 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
정의
다양한 실시양태가 이하에 기재된다. 구체적인 실시양태는 본원에 논의된 보다 넓은 양태에 대한 완전한 설명으로서 또는 제한으로서 의도되지 않는다는 점을 유의해야 한다. 특정 실시양태와 관련하여 기재된 일 양태는 반드시 해당 실시양태로 제한되지 않고 임의의 다른 실시양태(들)로 실시될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이고, 이것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 당업자에게 분명하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, 이것이 사용되는 맥락을 고려할 때, "약"은 특정 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
요소를 설명하는 맥락에서 (특히 다음의 청구범위의 맥락에서) 용어 "(단수형)" 및 유사한 지시어의 사용은, 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥상 분명히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원의 값의 범위의 언급은, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 참조하는 속기 방법으로서 역할을 하기 위한 것일 뿐이며, 각각의 개별 값은 마치 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 통합된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥상 달리 분명히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 실시예 또는 예시적인 언어 (예컨대, "~와 같은")의 사용은 단지 실시양태를 더 잘 예시하기 위한 것일 뿐이며, 달리 언급되지 않는 한 청구범위의 범주에 대한 제한을 주장하지 않는다. 명세서에서의 어떠한 언어도 청구되지 않은 임의의 요소를 필수요소로서 나타내는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
달리 나타내지 않는 한, 약어 "TR" 및 "THR"은 갑상선 호르몬 수용체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 염"은 이가 투여되는 환자에 유의한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 약학적 염은 본원에 개시된 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 수득될 수 있다. 염기-형성된 염은, 제한 없이, 암모늄 염 (NH4+); 알칼리 금속염, 예컨대, 제한 없이 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토류 염, 예컨대, 제한 없이, 칼슘 또는 마그네슘 염; 유기 염기의 염, 예컨대, 제한 없이, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민; 및 아미노산, 예컨대, 제한 없이, 아르기닌 및 리신의 아미노기와의 염을 포함한다. 유용한 산-기반 염은, 제한 없이, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 살리실레이트를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 이가 투여되는 환자에 유의한 자극을 유발하지 않는 화합물의 에스테르를 지칭한다. 에스테르는 신체 내에서 대사되어, 모 화합물, 예컨대, 청구된 화합물을 초래한다. 따라서, 에스테르는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는다. 약학적 에스테르는 본원에 개시된 화합물과 알콜의 반응에 의해 수득될 수 있다. 메틸, 에틸 및 아이소프로필 에스테르는 제조되어야 하는 통상의 에스테르 중 일부이다. 적합한 다른 에스테르는 당업자에게 잘 알려져 있다 (예를 들어, 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2014 참고).
본원에 개시된 화합물의 제조를 위한 공정이 입체이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이러한 이성질체는 제조용 키랄 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 제조용 키랄 크로마토그래피는 제한 없이 다당류-기반, 단백질-기반, 나선형 중합체-기반 또는 매크로사이클릭 고정상과 같은 키랄 고정상을 함유하는 컬럼을 사용하여 수행될 수 있다. 기타 키랄 컬럼은 리간드 교환 컬럼 및 퍼클-유형 컬럼을 포함한다. 상업적으로 이용가능한 키랄 컬럼은 CHIRALPAK® AS-H, CHIRALPAK® IG, CHIRALPAK® IC, CHIRALPAK® IC-3, CHIRALPAK® IA, CHIRALPAK® IA-3, LUX 아밀로스-1, 및 리플렉트 C-아밀로스 A 컬럼을 포함하나, 이에 제한되지 않는다, 본원에 개시된 화합물은 다른 키랄 컬럼(들)과 비교하여 용리의 순서를 역전시키는 특정 키랄 컬럼(들)에서 단리될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 단리된 화합물은 이들의 생물학적 활성에 의해 식별될 수 있다.
화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개별 거울상 이성질체는 입체선택적 합성에 의해 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 표준 기술, 예컨대, 광학 활성 산, 예컨대, (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-1-타르타르산과의 염 형성에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 이어, 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의해 이들의 구성요소 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성질체성 에스테르 또는 아미드의 형성에 이어서, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 현재 개시된 화합물 중 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명백하게 나타내지 않는 한, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다. 또한, E 또는 Z로서 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 현재 개시된 화합물 중 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다.
본원의 화합물의 개시내용은 적용가능한 경우, 고유하게 이의 호변이성질체의 개시내용을 포함함이 이해된다. 2 개의 구조 중 하나만이 개시된다고 할지라도, 예를 들어, (여기서 Rx는 H임)의 개시내용은 또한 의 개시내용을 포함하며, 그 반대도 마찬가지이다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 화합물이 예시되거나 명명될 경우, 화합물의 동위원소 풍부 유사체가 또한 고려됨이 이해된다. 예를 들어, 화합물은 수소 대신에 혼입된 중수소, 또는 자연 동위원소 분포를 갖는 탄소 대신에 탄소-13을 가질 수 있다. 동위원소 풍부는 화합물 상의 하나의 위치에 있을 수 있고, 즉, 하나의 수소만이 중수소로 대체되거나, 하나 초과의 위치에 있을 수 있다. 본 개시내용은 또한 모든 유사한 원자가 덜 일반적인 동위원소로 대체된 화합물, 예를 들어, 모든 수소 원자가 중수소로 대체된 과이중소수(perdeutero) 화합물을 포함한다. 동위원소 풍부 화합물은 NMR 스펙트럼을 수득할 때 또는 진행 중인 화합물의 반응의 반응속도를 관리하는 데 있어 동위원소 효과를 사용할 때 유용하다.
용어 "약학 조성물"은 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학적 구성요소와 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 비제한적으로 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국부 투여를 포함하는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다. 약학 조성물은 또한 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산 등과 같은 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
용어 "담체"는 화합물의 세포 또는 조직 내로의 혼입을 용이하게 하는 화학적 화합물을 정의한다. 예를 들어, 디메틸 설폭사이드 (DMSO)는 유기체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하기 때문에 통상적으로 활용되는 담체이다.
용어 "희석제"는, 관심 화합물을 용해시킬 뿐만 아니라 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 것인, 물로 희석된 화학적 화합물을 정의한다. 완충된 용액에 용해된 염은 당업계에서 희석제로서 활용된다. 통상적으로 사용되는 완충된 용액 중 하나는 포스페이트 완충된 식염수인데, 그 이유는 인간 혈액의 염분 조건을 모방하기 때문이다. 완충 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변형시키지 않는다.
특정 실시양태에서, 동일한 물질은 담체, 희석제 또는 부형제로서 작용할 수 있거나, 2 개의 역할 중 임의의 것을 가질 수 있거나, 3 개의 역할 모두를 가질 수 있다. 따라서, 약학 조성물에 대한 단일 첨가제는 다수의 기능을 가질 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체 또는 희석제를 정의한다.
화합물
일 양태에서, 본원은 하기 화합물 (1)의 거울상 이성질체를 개시한다:
화합물 (1)의 제조는 아래의 실시예에 기재되어 있다. 화합물 (1)의 거울상 이성질체는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 보다 구체적으로, 다음의 분취용 HPLC 조건 하에서 제1 용리 화합물 (20.83 분의 체류 시간에서)은 본원에서 화합물 (1a)로서 지칭되는 반면, 제2 용리 화합물 (22.78 분의 체류 시간에서)은 본원에서 화합물 (1b)로서 지칭된다: 컬럼, CHIRALPAK AS-H, 2.0 cm x 25 cm (5 μm); 이동상 A: CO2, 이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH); 유속: 45 mL/분; 구배: 20% B; 검출 파장: 220 nm.
약학 조성물
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (1a) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 약학 조성물을 개시한다.
본원에 개시된 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 희석제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제를 포함할 수 있고, 경구 투여량 형태, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼 또는 시럽; 또는 비경구 투여량 형태, 예컨대, 외용 액체, 외용 현탁액, 외용 에멀젼, 겔 (연고 등), 흡입제, 분무제, 주사제 등 내에 제형화될 수 있다. 상기 투여량 형태는 다양한 형태, 예컨대, 단일 투여 또는 다중 투여를 위한 투여량 형태로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 부형제, 예컨대, 락토스 또는 옥수수 전분 등, 활택제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 등, 유화제, 현탁제, 안정화제 및 등장제 등을 포함할 수 있다. 원하는 경우, 감미제 및/또는 향미제가 첨가될 수 있다. 예시적인 부형제는 제한 없이, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 수소화된 피마자유 (HCO), 크레모포어, 탄수화물, 전분 (예컨대, 옥수수 전분), 무기 염, 항미생물제, 항산화제, 바인더/충전제, 계면활성제, 윤활제 (예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 스테아레이트), 활택제, 예컨대, 활석, 붕해제, 희석제, 완충액, 산, 염기, 필름 코트, 및 이들의 조합 등을 포함한다.
구체적인 탄수화물 부형제는, 예를 들어, 단당류, 예컨대, 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스 및 소르보스 등; 이당류, 예컨대, 락토스, 수크로스, 트레할로스 및 셀로비오스 등; 다당류, 예컨대, 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란 및 전분 등; 및 알디톨, 예컨대, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨, 소르비톨 (글루시톨), 피라노실 소르비톨 및 미오이노시톨 등을 포함한다.
무기 염 또는 완충액은 시트르산, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 소듐 설페이트, 포타슘 니트레이트, 소듐 포스페이트 일염기성, 소듐 포스페이트 이염기성, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용에 사용하기에 적합한 항산화제는 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트, 소듐 메타바이설파이트, 및 이들의 조합을 포함한다.
추가적인 예시적인 부형제는 계면활성제, 예컨대, 폴리소르베이트, 예컨대, "Tween 20" 및 "Tween 80", 및 플루로닉, 예컨대, F68 및 F88 (이들 둘 모두는 BASF, Mount Olive, N.J.로부터 이용가능함), 소르비탄 에스테르, 지질 (예컨대, 인지질, 예컨대, 레시틴 및 기타 포스파티딜콜린, 및 포스파티딜에탄올아민), 지방산 및 지방 에스테르, 스테로이드, 예컨대, 콜레스테롤, 및 킬레이팅제, 예컨대, EDTA, 아연 및 이러한 기타 적합한 양이온을 포함한다.
추가로, 본원에 개시된 조성물은 1 개 이상의 산 또는 염기를 임의적으로 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 산의 비-제한적인 예는 염산, 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 락트산, 포름산, 트리클로로아세트산, 질산, 과염소산, 인산, 황산, 푸마르산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 산을 포함한다. 적합한 염기의 비-제한적인 예는 소듐 하이드록시드, 소듐 아세테이트, 암모늄 하이드록시드, 포타슘 하이드록시드, 암모늄 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 시트레이트, 소듐 포르메이트, 소듐 설페이트, 포타슘 설페이트, 포타슘 푸메레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를 포함한다.
조성물 내의 임의의 개별 부형제의 양은 부형제의 역할, 활성제 구성요소의 투여량 요건, 및 조성물의 특정 요구에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 부형제는 부형제의 중량 대비 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 중량 대비 약 5% 내지 약 98%, 보다 바람직하게는 중량 대비 약 15 내지 약 95%의 양으로 조성물에 존재할 것이다. 일반적으로, 개시내용의 조성물 내에 존재하는 부형제의 양은 다음으로부터 선택된다: 적어도 중량 대비 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 심지어 95%.
본원에 기재된 약학 조성물은 그 자체로 인간 환자에 투여될 수 있거나, 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합되는 약학 조성물, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)로 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물의 제형 및 투여를 위한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 18th edition, 1990에서 찾아볼 수 있다.
적합한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 경피, 직장, 경점막 또는 장 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사뿐만 아니라, 흡입, 척수강내, 직접 뇌실내, 복강내, 비강내 또는 안내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 예컨대, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 타정 공정에 의해 자체 알려진 방식으로 제조될 수 있다. 이어서, 이들 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 알려진 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 잘 알려진 기술, 담체 및 부형제 중 임의의 것이 적합하고 당업계에서; 예를 들어, 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.
현재 개시된 제형에 사용하기에 적합한 약학 조성물은 활성 성분이 이의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료적 유효량은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 호전시키거나 치료될 대상체의 생존을 연장시키는 데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 질환의 증상을 완화 또는 호전시키거나 치료될 대상체의 생존을 연장시키는 데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
정확한 투여량은 약물별로 결정될 수 있지만, 대부분의 경우에, 투여량과 관련하여 일부 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자를 위한 1 일 투여량 양생법은 예를 들어, 각각의 성분의 0.001 ㎎ 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 0.01 ㎎ 내지 500 ㎎, 예를 들어, 1 내지 200 ㎎의 경구 용량, 또는 유리 염기 또는 유리 산으로서 계산된 본원에 개시된 약학 조성물의 각각의 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 조성물은 1 일 또는 1 주당 1 내지 4 회 투여된다. 대안적으로, 본원에 개시된 조성물은 바람직하게는 1 일당 최대 500 ㎎의 각각의 성분의 용량으로 지속 방출, 지연 방출 또는 연장 방출과 같은 연속 방출에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분의 경구 투여에 의한 총 1 일 투여량은 전형적으로 0.1 ㎎ 내지 2000 ㎎의 범위일 것이다.
치료 방법
다른 양태에서, 본원은 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 식별하는 단계, 및 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물을 환자에 투여하거나, 환자와 접촉시키는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어지는, 환자에서 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애를 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 식별하는 단계, 및 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물을 환자에 투여하거나, 환자와 접촉시키는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어지는, 환자에서 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애를 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 식별하는 단계, 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (1a)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물을 환자에 투여하거나, 환자와 접촉시키는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어지는, 환자에서 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애를 치료하는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, 의사, 의사 보조 및 임상간호사 등과 같은 건강 관리 전문가는 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애에 대한 치료를 필요로 하는 개인 및/또는 본원에 개시된 화합물을 이용한 치료에 대한 후보자를 식별한다. 식별은 의학적 테스트 결과, 다른 1차 요법에 대한 비-반응성, 또는 특정 간 장애의 특이적 성질 등에 기반할 수 있다.
일부 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애는 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공하고, 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공하고, 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (1a)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어지는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, NASH의 치료를 필요로 하는 대상체에서 NASH를 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 화합물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, NASH의 치료를 필요로 하는 대상체에서 NASH를 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (1a)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, NASH의 치료를 필요로 하는 대상체에서 NASH를 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 비만의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비만을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 화합물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 비만의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비만을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (1a)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 비만의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비만을 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 고지혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고지혈증을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 화합물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 고지혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고지혈증을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (1a)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 고지혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고지혈증을 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 고콜레스테롤혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 화합물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 고콜레스테롤혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (1a)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 고콜레스테롤혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 화합물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (1a)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병을 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 간 지방증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 지방증을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 화합물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 간 지방증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 지방증을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (1a)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 간 지방증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 지방증을 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다. 일부 실시양태에서, 접촉은 시험관 내 또는 생체 외인 반면, 다른 실시양태에서, 접촉은 생체 내이다.
다른 양태에서, 본원은 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 (1a)이다. 일부 실시양태에서, 접촉은 시험관 내 또는 생체 외인 반면, 다른 실시양태에서, 접촉은 생체 내이다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (1a)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 접촉은 시험관 내 또는 생체 외인 반면, 다른 실시양태에서, 접촉은 생체 내이다.
실시예
실시예 1. 화합물 (1a 및 1b)의 제조
CH3OH (200 mL) 내의 4-톨루엔설포닐 하이드라지드 (20.0 g, 107 mmol)의 용액을 교반하고, 4-톨루엔설포닐 하이드라지드 (20.0 g, 107 mmol)가 용해될 때까지 60℃까지 가열하였다. 이어서, 사이클로프로필 메틸 케톤 (10.8 g, 129 mmol)을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (4/1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, N'-(1-사이클로프로필에틸리덴)-4-메틸벤젠설포노하이드라지드 (18 g,　66%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.36 - 7.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.44 - 1.50 (m, 1H), 0.61 - 0.64 (m, 2H), 0.50 - 0.59 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　253 [M+H]+.
N2 분위기 하에서 디옥산 (20 mL) 내의 N'-(1-사이클로프로필에틸리덴)-4-메틸벤젠설포노하이드라지드 (9.00 g, 35.7 mmol), 리튬 t-부톡시드 (5.71 g, 71.3 mmol), CuI (2.04 g, 10.7 mmol)의 교반 용액에 에티닐트리이소-프로필실란 (4.55 g, 25.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 THF (3 x 50 mL)로 세척하였다. 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, (3-사이클로프로필부트-1-인-1-일)트리이소프로필실란 (5 g, 56%)을 갈색 오일로서 제공하였다.　1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.51 - 2.54 (m, 1H), 1.16 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.90 - 1.01 (m, 19H), 0.80 - 0.85(m, 3H), 0.32 - 0.39 (m, 2H), 0.23 - 0.29 (m, 2H).
THF (10 mL) 내의 (3-사이클로프로필부트-1-인-1-일)트리이소프로필실란 (5　g,　20.0　mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드　(30　mL,　THF 내의 1 M, 30.0　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 증류하여, 부트-3-인-2-일사이클로프로판 (28 mL, THF 용액 내)을 제공하였다. GC-MS (ESI, m/z):　94 [M]+.
디옥산 (24 mL) 내의 디클로로-1,2,4,5-테트라진　(1.20　g,　7.95　mmol)　및　부트-3-인-2-일사이클로프로판 (2.00　g,　21.2　mmol)의 용액을 밤새　100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 프렙 HPLC (컬럼: XBridge 프렙 OBD C18, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: CH3CN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8 분 내에 53% B 내지 71% B; 254 nm)로 분리하여, 3,6-디클로로-4-(1-사이클로프로필에틸)피리다진 (600　mg,　35%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 2.38 - 2.45 (m, 1H), 1.33 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.93 - 1.03 (m, 1H), 0.67 - 0.74 (m, 1H), 0.51 - 0.58 (m, 1H), 0.31 - 0.37 (m, 1H), 0.13 - 0.20(m, 1H). LC-MS (ESI, m/z):　217 [M+H]+.
DMSO (20 mL) 내의 3,6-디클로로-4-(1-사이클로프로필에틸)피리다진 (600　mg,　2.76　mmol), t-부틸　N-[2-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-일]카바메이트 (2.15 g, 5.53 mmol), K2CO3 (1.15 g, 8.29 mmol) 및 CuI (263 mg, 1.38 mmol)의 용액을 밤새　110℃에서 교반한 다음, 물 (20　mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 조질의 생성물을 메탄올/디클로로메탄 (1/9)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-[[6-클로로-5-(1-사이클로프로필에틸)피리다진-3-일]옥시]페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온　(700　mg,　54%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　469 [M+H]+.
아세트산 (10 mL) 내의 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-[[6-클로로-5-(1-사이클로프로필에틸)피리다진-3-일]옥시]페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온 (700 mg, 1.49 mmol)의 용액에 소듐 아세테이트　(611　mg,　7.45　mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 혼합 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 10 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (2 x 50 mL) 석유 에테르 (2 x 50 mL)로 세척한 다음, 감압 하에서 건조시켜, 조질의 생성물 (300 mg)을 제공하고, CH3CN/H2O (4/6)를 이용한 C18 컬럼에 의해 추가로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-[[5-(1-사이클로프로필에틸)-6-옥소-1H-피리다진-3-일]옥시]페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온 (170　mg,　25%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　451 [M+H]+.
샘플 (160 mg)을 프렙-키랄 크로마토그래피 (컬럼: CHIRALPAK® AS-H, 2.0 cm x 25 cm (5 μm); 이동상 A: CO2, 이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH); 유속: 45 mL/분; 구배: 20% B; 220 nm; 체류 시간 (Rt) 피크 1: 20.83 분; Rt 피크 2: 22.78 분; 주입 부피: 4.8 mL; 17 회)로 분리하여, 2 개의 이성질체를 제공하였다. CHIRALPAK® AS-H, 2.0 cm x 25 cm (5 μm)는 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 다당류-기반 키랄 컬럼이다.
1 번째 용리 이성질체 (화합물 (1a)): 60 mg (95% 순도)을 프렙 HPLC (컬럼: Kinetex EVO C18, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동상 B: CH3CN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7 분 내에 20% B 내지 40% B; 254 nm)로 정제하여, 백색 고체 (16.3　mg,　10%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 - 12.30 (m, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 2.11 - 2.29 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 - 1.12 (m, 1H), 0.41 - 0.62 (m, 2H), 0.12 - 0.30 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　451[M+H]+.
2 번째 용리 이성질체 (화합물 (1b)): 40 mg　(95% 순도)을 프렙 HPLC　(컬럼: Kinetex EVO C18, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7 분 내에 20% B 내지 40% B; 254 nm)로 정제하여, 백색 고체 (4.8　mg,　3%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (br, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 2.19 - 2.23 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 - 1.11 (m, 1H), 0.44 - 0.54 (m, 2H), 0.13 - 0.26 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　451 [M+H]+.
실시예 2. 화합물 (1a)의 생물학적 특성
THR 생화학적 검정
제조업체의 프로토콜 (Invitrogen)에 대한 약간의 최적화된 변형을 갖는 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정을 사용하였다. 검정은 테르븀-표지된 항-GST 항체, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST) 태깅된 인간 갑상선 수용체, 베타 또는 알파, 리간드-결합 도메인 (LBD) 및 플루오레세인 표지된 SRC2-2 보조활성자 펩티드를 사용한다. 항체는 작용제가 또한 결합하는 LBD와 상호작용하여, SRC2-2 보조활성자 펩티드에 대한 증가된 친화도를 초래하여 수용자 형광단의 에너지 전달 및 495 nm로부터 520 nm로의 FRET 방출 이동을 유발한다. 에너지 전달은 플루오레세인 수용자의 형광 방출의 증가 및 테르븀 공여자의 형광 방출의 감소로서 검출되었다. 검정을 20 μL의 최종 부피의 384-웰 흑색 플레이트에서 수행하였다. DMSO (최종 DMSO 농도 1%)에서 다양한 테스트 작용제의 연속 희석을 수행하고, 테스트 플레이트에 첨가하였다. 갑상선 수용체 베타 LBD를 1 nM의 최종 농도로 플레이트에 첨가한 다음, 각각 200 nM 및 2 nM의 최종 농도의 플루오레세인 표지된 SRC2-2 보조활성자 펩티드 및 테르븀-표지된 항-GST 항체의 혼합물을 첨가하였다. 검정을 광으로부터 보호된 rt에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 그런 다음, TR-FRET를 495 nm 및 520 nm의 방출 필터와 함께 340 nm의 여기 파장을 사용하여 Victor 멀티라벨 판독기 (Perkin Elmer)에서 측정하였다. 검정을 세기의 비율 (520:495) 및 생성된 활성화 곡선을 표현함으로써 정량화하였으며; EC50 값을 GraphPadTM Prism 8.0에서 S자형 용량 반응 (가변 기울기) 방정식을 사용하여 생성하였다. 화합물 (1a 및 1b) 및 참조 화합물 (2)에 대한 데이터를 표 1에 나타내었다.
HEK293T 리포터 THR알파/베타/RXR 리포터 검정
이 검정의 목적은 HEK293T 세포에서 갑상선 호르몬 핵 수용체 경로에 대한 화합물의 효과를 평가하는 것이다. 이를 위해, HEK293T 세포를 갑상선 반응 요소 (TRE), RXR 발현 플라스미드, 및 THR 알파 또는 THR 베타 발현 플라스미드의 제어 하에서 루시퍼라제 리포터로 일시적으로 형질주입하였다. 형질주입된 세포를 갑상선 호르몬 경로의 활성화가 루시퍼라제 판독을 통해 측정되기 전에 18-24 시간 동안 테스트 화합물로 자극하였다.
절차. 형질주입 24 시간 전에, 대략 7 x105 개의 HEK293T (ATCC, 카탈로그 번호 CRL-3216)를 10% FBS (Gibco, 카탈로그 번호 16000-044)가 보충된 DMEM (Hyclone, 카탈로그 번호 SH30022)를 사용하여 6-웰-플레이트의 하나의 웰에 플레이팅하고, 밤새 항온처리하였다. 형질주입 복합체를 12 μL의 리포펙타민 2000 (Invitrogen 카탈로그 번호 11668019)과 4 μg의 플라스미드 혼합물을 200 μL OptiMem (Invitrogen 카탈로그 번호 11058-021)에서 1:1:4 (TR알파 또는 TR베타: RXR: TRE-Luc)의 비율로 혼합함으로써 제조하고, 세포에 첨가하였다. 밤새 항온처리한 후, 형질주입된 세포를 384 마이크로플레이트에 (1 x 104 개의 세포/웰, 30 μL/웰)로 재-시딩하고, 추가 5-6 시간 동안 항온처리하였다. 테스트 화합물의 5-배 희석액 10 개를 DMSO에 준비하고, 30 nL를 세포에 분배하였다. T3 (MCE 카탈로그 번호 HY-A0070) 및 GC-1 (MCE 카탈로그 번호 HY-14823)을 양성 대조군으로서 사용하는 반면, 순수한 DMSO는 음성 대조군으로서 역할을 하였다. 화합물 첨가 후 대략 18-24 시간에, 384 웰 플레이트를 rt까지 조정되도록 하고, 30 μL One-Glo (Promega 카탈로그 번호 E6120)를 각각의 웰에 첨가하고, Perkin Elmer Enspire 플레이트 판독기에서 발광을 측정하였다. 퍼센트 효능작용(agonism)을 다음의 방정식을 사용하여 계산하였다: 100x (샘플-음성 대조군)/ (양성 대조군-음성 대조군).
마이크로좀 안정성 검정 절차
검정을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 1 μM의 최종 농도에서의 테스트 화합물을 0.5 mg/mL 간 마이크로좀 및 100 mM 포타슘 포스페이트 내의 +/- 1 mM NADPH, 3.3 mM MgCl2를 포함하는 pH 7.4 완충액과 함께 37℃에서 항온처리하였다. 각각의 반응 혼합물은 25 μL의 부피를 가졌으며 최종 DMSO는 0.1%였다. 시점 각각 (0, 15, 30 및 60 분)에서, 150 μL의 켄칭 용액 (100% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)을 첨가함으로써 항온처리를 정지하고, 후속적으로 혼합물을 20 분 동안 격렬하게 볼텍싱하고, 4℃에서 4,000 RPM에서 원심분리하였다. 상청액 (80 μL)을 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮기고, LC/MS/MS로 분석하였다. 최종 0.1% DMSO를 포함하는 1 μM의 베라파밀을 검정 성능을 확인하기 위한 양성 대조군으로서 포함하였다. 화합물 (1a) 및 참조 화합물 (2)에 대한 데이터는 표 1에 나타나 있다.
참조 화합물 (2)는 하기 화학 구조의 화합물에 상응한다:
화합물 (2)는 이전에 WO 2019240938에 개시된 바 있다.
간세포 안정성 검정 절차
냉동보존된 간세포를 액체 질소 탱크로부터 취하여, 37℃ 수조에서 빠르게 해동시켰다. 세포를 바이알 벽으로부터 떼어내자마자, 48 mL의 가온 해동 (HT) 배지 내로 디켄팅하였다. 세포를 420 RPM (50 g)에서 5 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후, 펠릿을 4 mL의 가온된 둘베코 변형된 이글 배지 (DMEM)에 재-현탁하였다. 세포 밀도를 혈구계산기로 카운팅하였다.
검정을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 연구 화합물을 37℃에서 0, 60, 120 및 180 분 동안 DMEM 내의 0.5 백만개의 세포/mL 간세포와 함께 1 μM에서 항온처리하였다. 0.1%의 최종 DMSO 함량을 갖는 항온처리 혼합물의 부피는 37 μL였다. 각각의 시점에서, 150 μL의 켄칭 용액 (100% 아세토니트릴, 15 nM의 내부 표준 부세틴을 함유하는 0.1% 포름산)의 첨가에 의해 항온처리를 정지하였다. 후속적으로, 혼합물을 20 분 동안 볼텍싱하고, 10℃에서 4,000 RPM에서 원심분리하였다. 상청액의 80 μL의 분취량을 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮기고, LC/MS/MS로 분석하였다. 0.1%의 최종 DMSO 함량을 갖는 1 μM의 미다졸람을 검정 성능을 확인하기 위한 양성 대조군으로서 포함하였다. 화합물 (1a) 및 참조 화합물 (2)에 대한 데이터는 표 1에 나타나 있다.
랫트에서의 약동학
수컷 스프라그-돌리 랫트에 연구 화합물을 물 내의 60% PEG400 내의 0.500 mg/mL 용액 내의 1 mg/kg의 i.v. 볼루스 용량으로서 투여하였다. 화합물 (1a) 및 참조 화합물 (2)에 대한 데이터는 표 1에 나타내었다.
표 1.
*24 시간째에 BQL (정량화 한계 미만), NA=사용 불가
화합물 (1a)는 생화학적 검정에서 이의 거울상 이성질체인 화합물 (1b)에 비해 더 높은 시험관 내 THR-β 선택성을 나타낸다. 화합물 (1a)는 화합물 (2)에 비해 예상외로 더 긴 생체 내 반감기를 갖는다. 화합물 (1a)의 시험관 내 대사 안정성은 간 마이크로좀 또는 전체 세포 간세포 데이터와 관련하여 화합물 (2)보다 더 높다. 화합물 (1a)의 시험관 내 대사 안정성은 간 마이크로좀 데이터와 관련하여 거울상 이성질체인 화합물 (1b)보다 더 높을 뿐만 아니라 전체 세포 인간 간세포에서 더 높은 안정성을 갖는다.
표 2.
뮤린 효험 모델에서 콜레스테롤 감소.
모델 설명. WT C57BL/6 마우스에 2 주 동안 고 지방 식이 (D12109C)를 공급하였다. 화합물 (1a)를 투여하기 전에, 혈액을 채취하여, 기준선 지질 수준을 측정하였다. 화합물 (1a)를 7 일 동안 매일 (p.o.) 투약하였다. 혈액을 채취하여, 지질 수준를 측정하였다.
화합물 (1a)는 0.025 mg/kg BID의 1 일 경구 용량에서 콜레스테롤이 24.5% 감소한 것으로 입증되었다.
참고문헌:
실시양태
실시양태 P1. 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법으로서,
여기서 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공하는, 방법.
실시양태 P2. 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법으로서,
여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공하는, 방법.
실시양태 P3. 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
여기서 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 336 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공하고, 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택되는, 방법.
실시양태 P4. 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공하고, 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택되는, 방법.
실시양태 P5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 여기서 화합물이 갑상선 호르몬 수용체 알파보다 갑상선 호르몬 수용체 베타에 대해 9-배 이상의 선택성을 갖는, 방법.
실시양태 P6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 여기서 화합물이 마우스, 랫트 또는 인간 간세포 검정에서 360 분 초과의 반감기를 갖는, 방법.
실시양태 P7. 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, 여기서 화합물이 화합물 (1a)인, 방법.
추가적인 실시양태
실시양태 1. 하기로 이루어진 혼합물의 크로마토그래피 정제를 통해 수득된 거울상 이성질체 화합물로서,
여기서 정제는 다음의 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용하여 수행되고:
이동상 A: CO2;
이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
구배: 20% B;
유속: 45 mL/분; 및
UV 검출: λ = 220 nm;
거울상 이성질체 화합물은 조건 하에서 처음으로 용리되는, 거울상 이성질체 화합물.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정 또는 HEK293T 세포 리포터 검정에서 크로마토그래피 정제 동안 두 번째로 용리되는 이의 거울상 이성질체 대응물보다 더 큰 THR-β 활성을 갖는, 거울상 이성질체 화합물.
실시양태 3. 하기 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
실시양태 4. 하기 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
실시양태 5. 다음의 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용하여 결정될 때 약 20.8 분의 체류 시간을 갖는 화합물로서:
이동상 A: CO2;
이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
구배: 20% B;
유속: 45 mL/분; 및
UV 검출: λ = 220 nm;
여기서 화합물은 의 거울상 이성질체인, 화합물.
실시양태 6. 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 증가시키는 방법으로서,
여기서 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 300-400 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공하고, 화합물은 다음의 크로마토그래피 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용할 때 처음으로 용리되는 의 거울상 이성질체인, 방법:
이동상 A: CO2;
이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
구배: 20% B;
유속: 45 mL/분; 및
UV 검출: λ = 220 nm.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 여기서 혈장 농도가 약 336 ng/mL인, 방법.
실시양태 8. 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 증가시키는 방법으로서,
여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공하고, 화합물은 다음의 크로마토그래피 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용할 때 처음으로 용리되는 의 거울상 이성질체인, 방법:
이동상 A: CO2;
이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
구배: 20% B;
유속: 45 mL/분; 및
UV 검출: λ = 220 nm.
실시양태 9. 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
여기서 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 300-400 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공하고, 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택되고, 화합물은 다음의 크로마토그래피 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용할 때 처음으로 용리되는 의 거울상 이성질체인, 방법:
이동상 A: CO2;
이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
구배: 20% B;
유속: 45 mL/분; 및
UV 검출: λ = 220 nm.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 여기서 혈장 농도가 약 336 ng/mL인, 방법.
실시양태 11. 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
여기서 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공하고, 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택되고, 화합물은 다음의 크로마토그래피 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용할 때 처음으로 용리되는 의 거울상 이성질체인, 방법:
이동상 A: CO2;
이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
구배: 20% B;
유속: 45 mL/분; 및
UV 검출: λ = 220 nm.
실시양태 12. 실시양태 6-11 중 어느 하나에 있어서, 여기서 화합물이 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정에서 갑상선 호르몬 수용체 알파보다 갑상선 호르몬 수용체 베타에 대해 9-배 이상의 선택성을 갖는, 방법.
실시양태 13. 실시양태 6-12 중 어느 하나에 있어서, 여기서 화합물이 마우스, 랫트 또는 인간 간세포 검정에서 360 분 초과의 반감기를 갖는, 방법.
실시양태 14. 실시양태 6-13 중 어느 하나에 있어서, 여기서 화합물이 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정에서 크로마토그래피 조건 하에서 두 번째로 용리되는 이의 거울상 이성질체 대응물보다 더 큰 THR-β 활성을 갖는, 방법.
특정 실시양태가 예시되고 설명되었지만, 다음의 청구범위에 정의된 바와 같은 이의 더 넓은 양태에서 기술을 벗어나지 않으면서 당업자에 따라 변화 및 변형이 그 안에서 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에 예시적으로 기재된 실시양태는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "함유하는" 등은 제한 없이 광범위하게 판독되어야 한다. 추가적으로, 본원에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로서 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현을 사용함에 있어 도시되고 기재된 특징부 또는 이의 일부의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없으나, 청구된 기술의 범주 내에서 다양한 변형이 가능함을 인식한다. 추가적으로, 어구 "본질적으로 이로 이루어진"은 구체적으로 언급된 요소 및 청구된 기술의 기본 및 신규 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가적인 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "이로 이루어진"은 명시되지 않은 임의의 요소를 배제한다
또한, 개시내용의 특징 또는 양태가 마쿠시(Markush) 그룹의 관점에서 기재되는 경우, 당업자는 개시내용이 마쿠시 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위그룹의 관점에서 또한 기재된다는 것을 인식할 것이다.
당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 임의의 그리고 모든 목적을 위해, 특히 서면 설명을 제공하는 측면에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 그리고 모든 가능한 하위범위 및 이의 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 나열된 범위는 동일한 범위를 적어도 동등한 절반, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나뉠 수 있도록 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로서 쉽게 인식될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 용이하게 나뉠 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, "최대", "적어도", "초과" 및 "미만" 등과 같은 모든 언어는 인용된 수치를 포함하고 위에 논의된 바와 같이 후속적으로 하위범위로 나뉠 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개물, 특허 출원, 발행된 특허 및 기타 문서는 각각의 개별 공개물, 특허 출원, 발행된 특허 또는 기타 문서가 구체적이고 개별적으로 그 전체가 참조로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 텍스트에 함유되는 정의는 이들이 본 개시내용의 정의와 모순되는 범위 내에서 배제된다.

Claims (13)

  1. 하기로 이루어진 혼합물의 크로마토그래피 정제를 통해 수득된 거울상 이성질체 화합물로서,
    ;
    정제는 다음의 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용하여 수행되고:
    이동상 A: CO2;
    이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
    구배: 20% B;
    유속: 45 mL/분; 및
    UV 검출: λ = 220 nm;
    거울상 이성질체 화합물은 상기 조건 하에서 처음으로 용리되는, 거울상 이성질체 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정 또는 HEK293T 세포 리포터 검정에서 크로마토그래피 정제 동안 두 번째로 용리되는 이의 거울상 이성질체 대응물보다 더 큰 THR-β 활성을 갖는, 거울상 이성질체 화합물.
  3. 하기 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    .
  4. 하기 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    .
  5. 다음의 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용하여 결정될 때 약 20.8 분의 체류 시간을 갖는 화합물로서:
    이동상 A: CO2;
    이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
    구배: 20% B;
    유속: 45 mL/분; 및
    UV 검출: λ = 220 nm;
    상기 화합물은 의 거울상 이성질체인, 화합물.
  6. 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 증가시키는 방법으로서,
    상기 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 300-400 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공하고, 상기 화합물은 다음의 크로마토그래피 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용할 때 처음으로 용리되는 의 거울상 이성질체인, 방법:
    이동상 A: CO2;
    이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
    구배: 20% B;
    유속: 45 mL/분; 및
    UV 검출: λ = 220 nm.
  7. 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 증가시키는 방법으로서,
    상기 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공하고, 상기 화합물은 다음의 크로마토그래피 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용할 때 처음으로 용리되는 의 거울상 이성질체인, 방법:
    이동상 A: CO2;
    이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
    구배: 20% B;
    유속: 45 mL/분; 및
    UV 검출: λ = 220 nm.
  8. 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
    상기 조성물은 정맥내 투여 후 12 시간째에 약 300-400 ng/mL의 랫트 내의 혈장 농도를 제공하고, 상기 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택되고, 상기 화합물은 다음의 크로마토그래피 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용할 때 처음으로 용리되는 의 거울상 이성질체인, 방법:
    이동상 A: CO2;
    이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
    구배: 20% B;
    유속: 45 mL/분; 및
    UV 검출: λ = 220 nm.
  9. 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
    상기 조성물은 정맥내 투여 후 약 5.25 시간의 랫트 내의 반감기를 제공하고, 상기 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택되고, 상기 화합물은 다음의 크로마토그래피 조건 하에서, 5 μm 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스-[(S)-α-메틸벤질카바메이트]를 함유하는 2 cm x 25 cm 컬럼을 사용할 때 처음으로 용리되는 의 거울상 이성질체인, 방법:
    이동상 A: CO2;
    이동상 B: CH3OH (0.1% 2 M NH3-CH3OH);
    구배: 20% B;
    유속: 45 mL/분; 및
    UV 검출: λ = 220 nm.
  10. 제6항 또는 제8항에 있어서,
    상기 혈장 농도가 약 336 ng/mL인, 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정에서 갑상선 호르몬 수용체 알파보다 갑상선 호르몬 수용체 베타에 대해 9-배 이상의 선택성을 갖는, 방법.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 마우스, 랫트 또는 인간 간세포 검정에서 360 분 초과의 반감기를 갖는, 방법.
  13. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정에서 상기 크로마토그래피 조건 하에서 두 번째로 용리되는 이의 거울상 이성질체 대응물보다 더 큰 THR-β 활성을 갖는, 방법.
KR1020237015189A 2020-11-06 2021-11-05 갑상선 수용체 작용제로서의 피리다지논 유도체 및 이의 용도 KR20230123929A (ko)

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US202063110820P 2020-11-06 2020-11-06
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PCT/US2021/058307 WO2022099049A1 (en) 2020-11-06 2021-11-05 Pyridazinone derivatives as thyroid receptor agonists and uses thereof

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