KR20230117575A - Fcrn 항체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

Fcrn 항체 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20230117575A
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신두 람칸드렌
홍 순
윌리엄 대니
산티아코 아로요
레오나 이. 링
조셀린 에이치. 레우
지안후아 진
마리-헬레네 주빈
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숀 블랙
야오웨이 쥬
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Abstract

인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 항체를 투여하는 방법이 기재되어 있다. 항-FcRn 항체는, 예를 들어 대상에서 자가항체의 제거를 촉진시키거나, 대상에서 항원 제시를 억제하거나, 대상에서 면역 반응, 예를 들어 면역 반응의 면역 복합체 기반 활성화를 차단하거나, 또는 대상에서 면역 질환(예를 들어, 자가면역 질환)을 치료하는 데 유용하다.

Description

FcRn 항체 및 이의 사용 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2020년 11월 6일자 출원된 미국 임시 출원 제63/110,884호, 2021년 1월 15일자 출원된 미국 임시 출원 제63/137,972호, 2021년 4월 9일자 출원된 미국 임시 출원 제63/173,126호, 2021년 4월 12일자 출원된 미국 임시 출원 제63/173,919호, 2021년 4월 13일자 출원된 미국 임시 출원 제63/174,423호, 2021년 4월 15일자 출원된 미국 임시 출원 제63/175,440호, 2021년 7월 7일자 출원된 미국 임시 출원 제63/203,075호, 2021년 7월 7일자 출원된 미국 임시 출원 제63/203,077호, 2021년 7월 7일자 출원된 미국 임시 출원 제63/219,155호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
치료용 단백질, 예를 들어 치료용 항체는 빠르게 면역 질환을 가진 환자에게 임상적으로 중요한 약물 부류가 되었다. 다수의 자가면역 및 동종면역 질환은 병원성 항체에 의해 매개된다. 면역 질환을 치료하는 신규한 방법이 요구되고 있다.
본 개시내용은 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 항체를 투여하는 방법을 특징으로 한다. 항-FcRn 항체는, 예를 들어 대상에서 자가항체의 제거를 촉진시키거나, 대상에서 항원 제시를 억제하거나, 대상에서 면역 반응, 예를 들어 면역 반응의 면역 복합체 기반 활성화를 차단하거나, 또는 대상에서 면역 질환(예를 들어, 자가면역 질환)을 치료하는 데 유용하다.
다양한 장애를 치료하는 방법으로서, 약 15 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏ 용량의 본원에 기재된 바와 같은 항-FcRn 항체를 대상에게 정맥내 또는 피하 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 본원에 기재된 방법은 첫 번째 용량 수준의 초기 투여(예를 들어, 로딩 용량(loading dose) 또는 유도) 후, 상이한 또는 유지 용량 수준의 후속 투여를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증(myasthenia gravis)의 치료를 필요로 하는 환자에서 중증 근무력증을 치료하는 방법으로서, 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체를 투여한 후, 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-FcRn 항체는 서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와, 서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고; 여기서 상기 투여가 환자의 혈청 IgG를 기준선 혈청 IgG의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증의 치료를 필요로 하는 환자에서 중증 근무력증을 치료하는 방법으로서, 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체를 투여한 후, 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-FcRn 항체는 서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와, 서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고; 여기서 상기 투여가 혈청 자가항체를 기준선 혈청 자가항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 대상에서 중증 근무력증을 치료하거나 중증 근무력증의 중증도를 감소시키는 방법으로서, 대상에게 약 5 mg/㎏ 내지 약 120 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체를 투여한 후, 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-FcRn 항체는 서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와, 서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 앓고 있는 환자에게 투여하기 위한 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서 항-FcRn 항체는 환자에게 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체로 투여된 후, 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체로 투여되며; 항-FcRn 항체는 서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와, 서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
도 1은, 0.3 mg/㎏, 3 mg/㎏, 10 mg/㎏, 30 mg/㎏ 및 60 mg/㎏의 M281의 단일 투여 후 순환하는 단핵구에서의 평균(SD) FcRn 수용체 점유율을 보여주는 그래프이다.
도 2는, 0.3 mg/㎏, 3 mg/㎏, 10 mg/㎏, 30 mg/㎏ 및 60 mg/㎏의 M281의 단일 투여 후 평균(SD) 혈청 IgG 수준을 보여주는 그래프이다.
도 3a 및 도 3b는, 30 mg/㎏(도 3a) 및 15 mg/㎏(도 3b) MAD 코호트에서 소정의 투여 수에 따른 단핵구에서의 평균(SD) FcRn 수용체 점유율을 보여주는 그래프이다.
도 4a 및 도 4b는, 30 mg/㎏(도 4a) 및 15 mg/㎏(도 4b) MAD 코호트에서 소정의 투여 수에 따른 평균(SD) 혈청 IgG를 보여주는 그래프이다.
도 5a 및 도 5b는, Q4W(도 5a) 또는 Q2W(도 5b)로의 M281의 다양한 투여가 혈청 IgG에 미치는 영향을 예측하기 위해 설계된 모델링의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6은, 위약(placebo)과 비교하여 M281의 다양한 투여가 MG-ADL에 미치는 영향을 예측하기 위해 설계된 모델링의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 7a 및 도 7b는, M281의 다양한 투여가 혈청 IgG에 미치는 영향(도 7a), 및 위약과 비교하여 MG-ADL에 미치는 영향(도 7b)을 예측하기 위해 설계된 모델링의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 8a 및 도 8b는, M281의 다양한 투여가 혈청 IgG에 미치는 영향을 예측하기 위해 설계된 모델링 결과를 보여주는 그래프 도 7a에서의 1주차 내지 4주차 부분의 확대도(도 8a), 및 M281의 다양한 투여가 위약과 비교하여 MG-ADL에 미치는 영향을 예측하기 위해 설계된 모델링 결과를 보여주는 그래프 도 7b에서의 1주차 내지 4주차 부분의 확대도(도 8b)이다.
도 9는, M281의 다양한 투여가 혈청 알부민 수준에 미치는 영향을 예측하기 위해 설계된 모델링 결과를 보여주는 그래프이다.
도 10은, gMG를 가진 성인 환자에서 15 mg/㎏ 및 30 mg/㎏ q2w 유지 용량을 이용한 경우 IgG 감소 및 MG-ADL 개선을 예측하기 위해 설계된 모델링 결과를 보여주는 그래프이다.
도 11은, gMG를 가진 성인 환자에서 30 mg/㎏ 로딩 용량을 이용한 경우 IgG 감소 및 MG-ADL 개선을 예측하기 위해 설계된 모델링 결과를 보여주는 그래프이다.
도 12는, 시간 경과에 따른 기준선 IgG의 평균(±SE)%를 보여주는 그래프이다.
도 13은, 시간 경과에 따른 AChR 결합 항체와 IgG의 기준선의 산술 평균(±SE)%를 보여주는 그래프이다.
정의
본원에 사용된 단수 형태의 용어는, 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않는 한, "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본원에 사용된 "약"이라는 용어는, 수치가 근사치이며, 작은 변화가 개시된 구현예의 실시에 유의하게 영향을 미치지 않음을 의미한다. 수치 제한이 사용되는 경우, 문맥에 의해 달리 지시되지 않는 한, "약"은, 수치가 +/- 10%만큼 달라질 수 있으며, 개시된 구현예의 범위 내에서 유지될 수 있음을 의미한다. 또한, 수치 앞에 "약"이라는 용어가 올 수 있지만, 정확한 수치, 즉, "약"이라는 용어가 없는 수치가 또한 본원에 제공된다.
본원에서 "항체"라는 용어는 가장 넓은 의미로 사용되며, 비제한적으로, 단클론 항체, 다클론 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체) 및 항체 단편(단, FcRn 항원 결합 활성을 나타내는 한)을 포함하는 다양한 항체 구조를 포함한다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 항원 결합 영역 또는 가변 영역을 포함하는 온전한 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 예에는, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, 디아바디, 선형 항체, 단일 사슬 항체 분자, 및 다중특이적 항체가 포함된다.
본원에 사용된 "단리된 항체"라는 용어는, 이의 숙주세포 제조 환경의 구성요소에서 분리되고/되거나 회수된 항체를 나타낸다. 숙주세포 제조 환경의 오염 요소는 항체의 연구, 진단 또는 치료 용도를 방해할 수 있는 물질이다. 오염 요소는 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 (1) 예를 들어 로우리 방법(Lowry method)에 따라 측정 시, 항체의 95 중량% 초과, 및 일부 구현예에서, 99 중량% 초과로; (2) 예를 들어 회전컵 서열분석기(spinning cup sequenator)를 사용한 경우 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (3) 예를 들어 쿠마시 블루(Coomassie blue) 또는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 따라 균질한 정도로 정제된다. 단리된 항체는 재조합 세포 내 제자리 항체를 포함한다. 하지만, 통상적으로, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계를 통해 준비될 수 있다. 단리된 항체의 약제학적 제제는 전형적으로 FDA "Guidance for Industry" 문헌에서 권장하는 바에 따라 수행된 ELISA 기반 HCP 검정으로 측정 시 250 ppm 미만(예를 들어, 200 ppm, 150 ppm, 100 ppm 미만)의 숙주세포 단백질(HCP)을 갖는다.
분자의 양, 농도 또는 수준과 관련하여 본원에 사용된 "기준선"이라는 용어는, 본원에 제공된 치료제(예를 들어, 항체)의 투여 전 분자의 양, 농도 또는 수준을 나타낸다.
본원에 사용된 "포함하는"(및 "포함하다" 및 "포함된"과 같은 이의 임의의 형태), "갖는"(및 "갖는다"와 같은 이의 임의의 형태), "포함되는"(및 "포함된다"와 같은 이의 임의의 형태) 또는 "함유하는"(및 "함유한다"와 같은 이의 임의의 형태)이라는 용어는, 포괄적이고 개방적이며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. "포함한다" 또는 "포함하는"의 전환 어구를 사용하는 임의의 단계 또는 조성물은 또한 "~로 이루어진" 또는 "~로 이루어지다"라는 전환 어구와 동일하게 설명된다고 할 수 있다.
본원에 사용된 "단클론 항체"라는 용어는, 실질적으로 균질한 항체 집단에서 얻은 항체를 나타내며, 즉, 집단 내 개별 항체가 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고 동일한 1차 서열을 갖는다는 것을 나타낸다. 단클론 항체는 고도로 특이적이며, 단일 항원 부위(즉, 인간 FcRn 상의 에피토프)에 대해 지시된다. 전형적으로 상이한 에피토프에 대해 지시되는 상이한 항체를 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 각각의 단클론 항체는 항원 상의 단일 에피토프에 대해 지시된다. "단클론"이라는 수식어는 실질적으로 균질한 항체 집단에서 얻어지는 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 "가변 영역" 및 "가변 도메인"이라는 용어는, 상보성 결정 영역(CDR, 예를 들어 CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2 및 CDR H3)과 프레임워크 영역(FR)의 아미노산 서열을 포함하는 항체의 경쇄 및 중쇄의 부분을 나타낸다. 본 개시내용에 사용된 방법에 따르면, CDR 및 FR에 대해 지정된 아미노산 위치는 Kabat에 따라 정의된다. 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 영역의 CDR(본원에 추가로 정의됨) 또는 FR(본원에 추가로 정의됨)의 단축 또는 이에의 삽입에 상응하는 더 적은 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 영역은 CDR H2의 52번 잔기 뒤에 단일 삽입된 잔기(즉, Kabat에 따른 52a번 잔기)와 중쇄 FR의 82번 잔기 뒤에 삽입된 잔기(즉, Kabat에 따른 82a번, 82b번, 82c번 잔기 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 Kabat 넘버링은 소정의 항체에 대해 "표준" Kabat 넘버링 서열과 해당 항체 서열의 상동성 영역에서의 정렬에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"이라는 용어는, 서열에서 초가변성이고/이거나 구조적으로 한정된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인 또는 가변 영역의 영역을 나타낸다. CDR은 초가변 영역으로도 알려져 있다. 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역은 각각 3개의 CDR을 갖는다. 경쇄 가변 영역은 CDR L1, CDR L2 및 CDR L3을 함유한다. 중쇄 가변 영역은 CDR H1, CDR H2 및 CDR H3을 함유한다. 각각의 CDR은 Kabat에 의해 정의된 바와 같은 상보성 결정 영역의 아미노산 잔기를 포함할 수 있으며, 즉, 경쇄 가변 영역에서 대략 24번 내지 34번 잔기(CDR L1), 50번 내지 56번 잔기(CDR L2) 및 89번 내지 97번 잔기(CDR L3)와, 중쇄 가변 영역에서 대략 31번 내지 35번 잔기(CDR H1), 50번 내지 65번 잔기(CDR H2) 및 95번 내지 102번 잔기(CDR H3)를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "FcRn"이라는 용어는, IgG 항체, 예를 들어 IgG1 항체의 Fc 영역에 결합하는 신생아 Fc 수용체를 나타낸다. 예시적인 FcRn은 UniProt ID 번호가 P55899인 인간 FcRn이다. 인간 FcRn은 구성적으로 내재화된 IgG를 세포 표면에 다시 결합하고 트래피킹(trafficking)하여 IgG를 재순환시키는 방식으로 IgG의 반감기를 유지하는 역할을 하는 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 "친화도" 및 "결합 친화도"라는 용어는, 2개의 분자 사이의 결합 상호작용의 강도를 나타낸다. 일반적으로, 결합 친화도는 분자의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너, 예컨대 단리된 항체와 이의 표적(예를 들어, 단리된 항-FcRn 항체와 인간 FcRn) 사이의 비공유결합형 상호작용의 총합의 강도를 나타낸다. 달리 지시되지 않는 한, 결합 친화도는 결합 쌍의 구성원들 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유한 결합 친화도를 나타낸다. 2개의 분자 사이의 결합 친화도는 통상적으로 해리 상수(KD) 또는 친화도 상수(KA)로 기재된다. 서로에 대한 결합 친화도가 낮은 2개의 분자는 일반적으로 서서히 결합하고, 용이하게 해리되는 경향이 있으며, 큰 KD를 나타낸다. 서로에 대한 결합 친화도가 높은 2개의 분자는 일반적으로 용이하게 결합하고, 결합을 더 길게 유지하는 경향이 있으며, 작은 KD를 나타낸다.
본원에 사용된 "FcRn에의 IgG의 결합을 억제한다"라는 용어는, 인간 FcRn에의 IgG(예를 들어, IgG1)의 결합을 차단하거나 억제하는 항-FcRn 항체의 능력을 나타낸다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 FcRn에, 예를 들어 IgG가 결합하는 인간 FcRn 상의 부위에 결합한다. 따라서, 항-FcRn 항체는 FcRn에의 IgG(예를 들어, 대상의 자가항체)의 결합을 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, 분자(예를 들어, 본 개시내용의 항-FcRn 항체)는 IgG에의 결합을 실질적으로 또는 완전히 억제한다. 일부 구현예에서, IgG의 결합은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 심지어 100%만큼 감소된다.
본원에 사용된 "FcRn에의 병원성 항체의 결합을 억제한다"라는 용어는, 인간 FcRn에의 병원성 항체(예를 들어, 병원성 IgG 항체)의 결합을 차단하거나 억제하는 항-FcRn 항체의 능력을 나타낸다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 FcRn에, 예를 들어 병원성 항체가 결합하는 인간 FcRn 상의 부위에 결합한다. 따라서, 항-FcRn 항체는 FcRn에의 병원성 항체(예를 들어, 병원성 IgG 항체)의 결합을 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, 분자(예를 들어, 항-FcRn 항체)는 병원성 항체에의 결합을 실질적으로 또는 완전히 억제한다. 일부 구현예에서, FcRn에의 병원성 항체의 결합은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 심지어 100%만큼 감소된다.
본원에 사용된 "소수성 아미노산"이라는 용어는, 수용해도가 상대적으로 낮은 아미노산을 나타낸다. 소수성 아미노산에는, 비제한적으로, 류신, 이소류신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린 및 프롤린이 포함된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 소수성 아미노산은 알라닌, 류신, 이소류신 및 발린이다.
본원에 사용된 "극성 아미노산"이라는 용어는, 전기음성도가 상이한 원자에 의해 측쇄에 화학적 극성이 유도된 아미노산을 나타낸다. 극성 아미노산의 극성은 아미노산의 측쇄에 있는 원자 사이의 전기음성도와 측쇄 구조의 비대칭성에 따라 달라진다. 극성 아미노산에는, 비제한적으로, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 아스파라긴 및 글루타민이 포함된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 극성 아미노산은 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인 및 티로신이다.
본원에 사용된 "산성 아미노산"이라는 용어는, pKa가 3.5 내지 4.5인 카르복실산기를 함유하는 측쇄를 갖는 아미노산을 나타낸다. 일부 구현예에서, 산성 아미노산은 아스파르트산과 글루탐산이다.
본원에 사용된 "염기성 아미노산"이라는 용어는, pKa가 9.5 내지 13인 아미노기를 함유하는 측쇄를 갖는 아미노산을 나타낸다. 일부 구현예에서, 염기성 아미노산은 히스티딘, 리신 및 아르기닌이다.
본원에 사용된 "동일성 백분율(%)"이라는 용어는, 서열을 정렬하고, 필요한 경우 최대 동일성 백분율을 달성하기 위해 갭을 도입한 후(즉, 최적 정렬을 위해 후보 서열과 참조 서열 중 하나 또는 둘 모두에 갭이 도입될 수 있고, 비교 목적을 위해 비상동 서열은 무시될 수 있음), 참조 서열, 예를 들어 야생형 항-FcRn 항체의 아미노산(또는 핵산) 잔기와 동일한 후보 서열, 예를 들어 본 개시내용의 항-FcRn 항체의 아미노산(또는 핵산)의 백분율을 나타낸다. 동일성%를 결정하기 위한 정렬은 당업계의 기술에 속하는 다양한 방식으로, 예를 들어 BLAST, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 입수 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬 측정을 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 소정의 참조 서열에의, 소정의 참조 서열과의 또는 소정의 참조 서열에 대한 소정의 후보 서열(이는 대안적으로 소정의 참조 서열에의, 소정의 참조 서열과의 또는 소정의 참조 서열에 대한 특정 아미노산(또는 핵산) 서열 동일성%를 갖거나 포함하는 소정의 후보 서열로 표현될 수 있음)의 아미노산(또는 핵산) 서열 동일성%는 하기와 같이 계산된다:
100 x (A/B의 비율)
(여기서, A는 후보 서열과 참조 서열의 정렬에서 동일한 것으로 점수가 매겨진 아미노산(또는 핵산) 잔기의 수이고, B는 참조 서열 내 아미노산(또는 핵산) 잔기의 총 수임). 후보 서열의 길이가 참조 서열의 길이와 동일하지 않은 일부 구현예에서, 참조 서열에 대한 후보 서열의 아미노산(또는 핵산) 서열 동일성%는 후보 서열에 대한 참조 서열의 아미노산(또는 핵산) 서열 동일성%와 동일하지 않을 수 있다.
특정 구현예에서, 후보 서열과의 비교를 위해 정렬된 참조 서열은, 후보 서열이 후보 서열의 전체 길이 또는 후보 서열의 연속된 아미노산(또는 핵산) 잔기의 선택된 부분에 걸쳐 50% 내지 100% 동일성을 나타냄을 보여줄 수 있다. 비교를 위해 정렬된 후보 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 예를 들어 적어도 40%, 예를 들어 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%이다. 후보 서열 내 위치가 참조 서열 내 상응하는 위치와 동일한 아미노산(또는 핵산) 잔기로 점유되는 경우, 분자는 해당 위치에서 동일하다. 위치는 치환, 결실 또는 삽입에 의해 변경될 수 있다. 치환, 결실 또는 삽입은 특정 수(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 그 이상)의 아미노산을 포함할 수 있다. n개 이하의 아미노산의 치환, 결실 또는 삽입을 기재할 때, 이는, 치환, 결실 또는 삽입이, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 또는 n개의 아미노산을 포함함을 의미한다. 치환, 결실 또는 삽입의 수는, 치환, 결실 또는 삽입의 수가 전체 서열 내 아미노산의 5%, 10%, 15%, 20% 또는 그 이상을 변경시키는 전체 서열의 백분율(%)(예를 들어, 1%, 5%, 10%, 15%, 20% 또는 그 이상)을 차지할 수 있다.
본원에 사용된 "태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애"라는 용어는, 태아 및/또는 신생아 항원에 대해 지시된 모체 항체(예를 들어, 병원성 모체 항체)의 태반경유 전달에 의해 유발된 태아 및/또는 신생아의 면역 장애를 나타낸다. 예를 들어, 임신한 대상의 항체(예를 들어, 병원성 항체)는 태아의 항원(예를 들어, 태아가 태아의 아버지로부터 물려받은 항원)에 대해 반응할 수 있다. 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애의 예는 본원에 제공되어 있다.
본원에 사용된 "병원성 항체"라는 용어는, 대상(예를 들어, 임신한 대상), 임신한 대상의 태아 및/또는 신생아에서 하나 이상의 면역 질환 또는 장애를 유발하는 항체를 나타낸다. 일부 구현예에서, 병원성 항체는 대상(예를 들어, 임신한 대상)의 자체 단백질 중 하나 이상에 대해 대상에서 생성된 자가항체이기 때문에, 대상에서 자가면역 질환 또는 장애를 유발한다. 일부 구현예에서, 임신한 대상의 병원성 항체는 태반을 통해 태아로 전달될 수 있으며, 태아의 항원(예를 들어, 태아가 태아의 아버지로부터 물려받은 항원)에 대해 반응하여, 예를 들어 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애를 유발할 수 있다.
본원에 사용된 "바이러스 질환의 항체 매개 증강"이라는 용어는, 항체가 숙주세포로의 바이러스 진입을 촉진시켜, 세포에서 감염성을 증가시키거나 증강시킬 수 있는 바이러스 질환을 나타낸다. 일부 구현예에서, 항체는 바이러스 표면 단백질에 결합할 수 있고, 항체/바이러스 복합체는 항체와 수용체 사이의 상호작용을 통해 세포 표면 상의 FcRn 수용체에 결합할 수 있다. 후속으로, 항체/바이러스 복합체는 세포에 내재화될 수 있다.
본원에 사용된 "임신 주수(gestational age)"라는 용어는, 임신한지 얼마나 되었는지를 나타낸다. 임신 주수는 주 단위로 기재될 수 있다. 임신 주수를 결정하는 방법은 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Committee on Obstetric Practice American Institute of Ultrasound in Medicine Society for Maternal-Fetal Medicine, Committee Opinion. Number 700. May 2017](상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 인용됨)). 일부 경우에, 임신 주수는 초음파, 최종 월경(LMP)의 첫날 이후 주수, 또는 이들의 조합으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "약제학적 조성물"이라는 용어는, 활성 성분뿐 아니라, 활성 성분을 투여 방법에 적합하게 만들 수 있는 하나 이상의 부형제 및 희석제를 함유하는 의약적 또는 약제학적 제형을 나타낸다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 항-FcRn 항체와 상용 가능한 약제학적으로 허용 가능한 구성요소를 포함한다. 약제학적 조성물은 정맥내 또는 피하 투여를 위한 수성 형태, 또는 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는, 약제학적 조성물 중 부형제 또는 희석제를 나타낸다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 제형의 다른 성분들과 상용 가능하고, 수용자에게 유해하지 않아야 한다. 본 개시내용에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 Fc 작제물에 적절한 약제학적 안정성을 제공해야 한다. 담체의 성질은 투여 방식에 따라 다르다. 예를 들어, 정맥내 투여의 경우, 수용액 담체가 일반적으로 사용되고; 경구 투여의 경우, 고체 담체가 일반적으로 사용된다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"이라는 용어는, 대상 또는 환자에서 목적하는 생물학적 효과를 유도하거나, 본원에 기재된 병태 또는 장애를 가진 환자를 치료하는 데 효과적인 양, 예를 들어 약제학적 용량을 나타낸다. 또한, 본원에서 "치료적 유효량"은, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로, 1회 용량으로, 또는 임의의 투여량 또는 경로로 취해져, 목적하는 치료 효과를 제공하는 양으로 해석될 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 사용된 "이하"라는 용어는, 작거나 동등한 양을 나타낸다. 이는 정수의 양일 수 있다. 예를 들어, 2개 이하의 치환은 0개, 1개 또는 2개의 치환을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는, 특정 질환 또는 병태를 저감시키거나, 감소시키거나, 특정 질환 또는 병태의 위험을 감소시키거나, 또는 특정 질환 또는 병태의 부작용을 감소시키는 것을 나타낸다. 특정 질환 또는 병태를 저감시키거나, 감소시키거나, 특정 질환 또는 병태의 위험을 감소시키거나, 또는 특정 질환 또는 병태의 부작용을 감소시킨다는 것은, 치료를 받지 못한 대상, 예를 들어 대조군, 기준선, 또는 알려진 대조군 수준 또는 측정치를 기준으로 한다.
바람직하게는 니포칼리맙(nipocalimab)과 같은 항-FcRn 항체를 투여하는 방법이 본원에 기재된다. 상기 방법은 로딩 용량을 투여하고 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에, 로딩 용량보다 적은 유지 용량(예를 들어, 로딩 용량의 약 75%, 약 50%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10% 또는 약 5%인 용량)으로 매주, 격주로, 3주마다 또는 매달 투여를 개시하는 것을 포함할 수 있다. 항체는 IV 또는 피하로 비교적 신속하면서도 안전하게 투여될 수 있다.
I. 항- FcRn 항체
다양한 장애를 치료하는 방법으로서, 약 5 mg/㎏ 내지 약 120 mg/㎏ 용량의 항-FcRn 항체를 대상에게 주입하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 주입은 정맥내 또는 피하로 이루어진다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 격주 정맥내 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량의 격주 정맥내 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 격주 정맥내 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량의 격주 정맥내 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 매달 정맥내 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량의 매달 정맥내 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 매달 정맥내 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량의 매달 정맥내 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 피하 투여 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 격주 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 피하 투여 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량의 격주 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 피하 투여 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 격주 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 피하 투여 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량의 격주 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 피하 투여 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 매달 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 피하 투여 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량의 매달 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 피하 투여 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 매달 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 피하 투여 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량의 매달 피하 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 격주 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량의 격주 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 격주 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량의 격주 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 매달 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량의 매달 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 매달 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 정맥내 투여 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량의 매달 피하 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 M281이다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 니포칼리맙이다. 일부 구현예에서, M281과 니포칼리맙은 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, M281과 니포칼리맙은 동일한 중쇄 아미노산 서열과 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, M281과 니포칼리맙은 동일한 가변 중쇄 아미노산 서열과 가변 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 사용된 "M281"과 "니포칼리맙"은 동일한 항체를 나타내며, 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 항-FcRn 항체는 M281이다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 M281이며, 이는 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(서열번호 1)의 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 경쇄와,
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGSQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 2)의 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 중쇄를 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 (a) 서열번호 1과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 경쇄 서열(여기서, LCDR1은 TGTGSDVGSYNLVS(서열번호 3)의 서열을 포함하고, LCDR2는 GDSERPS(서열번호 4)의 서열을 포함하고, LCDR3은 SSYAGSGIYV(서열번호 5)의 서열을 포함함)과, (b) 서열번호 2와 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 중쇄 서열(여기서, HCDR1은 TYAMG(서열번호 6)의 서열을 포함하고, HCDR2는 SIGASGSQTRYADS(서열번호 7)의 서열을 포함하고, HCDR3은 LAIGDSY(서열번호 8)의 서열을 포함함)을 갖는다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 하기 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다: QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVL(서열번호 9). 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 TGTGSDVGSYNLVS(서열번호 3)의 서열을 갖는 LCDR1, GDSERPS(서열번호 4)의 서열을 갖는 LCDR2 및 SSYAGSGIYV(서열번호 5)의 서열을 갖는 LCDR3을 함유한다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 하기 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다: EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGSQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSS(서열번호 10). 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 TYAMG(서열번호 6)의 서열을 갖는 HCDR1, SIGASGSQTRYADS(서열번호 7)의 서열을 갖는 HCDR2 및 LAIGDSY(서열번호 8)의 서열을 갖는 HCDR3을 함유한다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 중쇄와 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하고; 경쇄는 서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 가변 영역 중쇄는 서열번호 10의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 가변 영역 경쇄는 서열번호 9의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 가변 영역 중쇄는 서열번호 10의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 가변 영역 경쇄는 서열번호 9의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 가변 영역 중쇄는 서열번호 10의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 가변 영역 경쇄는 서열번호 9의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호 2의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열번호 1의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호 2의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열번호 1의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호 2의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열번호 1의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 가변 영역 중쇄는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 영역 경쇄는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항체는 CDR의 외부에(즉, 프레임워크 영역(FR) 내에) 아미노산 치환, 부가 및/또는 결실을 추가로 함유할 수 있다. 아미노산 치환, 부가 및/또는 결실은 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 그 이상)의 아미노산의 치환, 부가 및/또는 결실일 수 있다. 아미노산 치환, 부가 및/또는 결실은 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하의 단일 아미노산의 치환, 부가 및/또는 결실일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는, 예를 들어 이펙터 기능의 감소, 예를 들어 보체 의존적 세포독성(CDC), 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC) 및/또는 항체 의존적 세포 매개 포식작용(ADCP)의 감소, 및/또는 B세포 사멸의 감소를 유도하는 항체의 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)에서의 아미노산 치환, 부가 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 불변 영역은 항체가 이의 표적에 결합하는 데 직접적으로 관여하지 않지만, 항체 의존적 세포독성에 항체가 참여하는 것과 같은 다양한 이펙터 기능을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 자연 살해(NK) 세포 상의 인간 보체 인자 C1q 및/또는 인간 Fc 수용체에의 결합 감소(즉, 결합의 부재)를 특징으로 한다. 다른 구현예에서, 항체는 인간 FcγRI, FcγRIIA 및/또는 FcγRIIIA에의 결합 감소(즉, 결합의 부재)를 특징으로 한다. CDC, ADCC, ADCP 및/또는 B세포 사멸과 같은 항체 의존적 이펙터 기능을 변경시키거나 감소시키기 위해, 본원에 기재된 항체는 IgG 계열일 수 있으며, 하나 이상의 아미노산 치환 E233, L234, G236, D265, D270, N297, E318, K320, K322, A327, A330, P331 및/또는 P329(EU 시스템에 따른 넘버링)를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 돌연변이 L234A/L235A 또는 D265A/N297A(EU 시스템에 따른 넘버링)를 함유한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 297번 위치(EU 시스템에 따른 넘버링)에 아스파라긴(N)을 함유한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-FcRn 항체는 297번 위치(EU 시스템에 따른 넘버링)에 글리코실화되어 있지 않다(aglycosylated). 일부 경우에, 본원에 기재된 항-FcRn 항체는 서열번호 2 및 서열번호 23 내지 서열번호 26 중 어느 하나에서 297번 위치(EU 넘버링)에 N을 갖지 않기 때문에, 항체는 해당 위치에서 글리코실화되어 있지 않다. 생성된 이펙터 미함유(effectorless) 항체는 보체 또는 Fc 수용체에의 결합(즉, 보체 C1q 결합)이 거의 없으며, 이는 CDC 가능성이 낮음을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 단리된 항-FcRn 항체는 TGTGSDVGSYNLVS(서열번호 3)의 서열을 갖는 LCDR1, GDSERPS(서열번호 4)의 서열을 갖는 LCDR2, SSYAGSGIYV(서열번호 5)의 서열을 갖는 LCDR3, NYAMG(서열번호 12)의 서열을 갖는 HCDR1, SIGASGAQTRYADS(서열번호 14)의 서열을 갖는 HCDR2 및 LAIGDSY(서열번호 8)의 서열을 갖는 HCDR3을 함유한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 단리된 항-FcRn 항체는 TGTGSDVGSYNLVS(서열번호 3)의 서열을 갖는 LCDR1, GDSERPS(서열번호 4)의 서열을 갖는 LCDR2, SSYAGSGIYV(서열번호 5)의 서열을 갖는 LCDR3, TYAMG(서열번호 6)의 서열을 갖는 HCDR1, SIGASGGQTRYADS(서열번호 15)의 서열을 갖는 HCDR2 및 LAIGDSY(서열번호 8)의 서열을 갖는 HCDR3을 함유한다.
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체의 경쇄는 하기의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 서열을 포함한다:
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(서열번호 1).
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체의 중쇄는 하기의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 서열을 포함한다:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGSSGAQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 23).
다른 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체의 중쇄는 하기의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 서열을 포함한다:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGSQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 24).
다른 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체의 중쇄는 하기의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 서열을 포함한다:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGAQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 25).
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체의 중쇄는 하기의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 서열을 포함한다:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGGQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 26).
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체는 경쇄와 중쇄를 가지며, 여기서 경쇄는
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(서열번호 1)의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하고; 중쇄는
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGSSGAQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 23)의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체는 경쇄와 중쇄를 가지며, 여기서 경쇄는
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(서열번호 1)의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하고; 중쇄는
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGSQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 24)의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체는 경쇄와 중쇄를 가지며, 여기서 경쇄는
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(서열번호 1)의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하고; 중쇄는
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGAQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 25)의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체는 경쇄와 중쇄를 가지며, 여기서 경쇄는
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(서열번호 1)의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하고; 중쇄는
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGGQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 26)의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체의 중쇄는 서열번호 23 내지 서열번호 26 중 어느 하나의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체의 경쇄는 서열번호 1의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체의 중쇄는 서열번호 2의 아미노산 서열과 비교하여 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개 이하의 단일 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체의 경쇄는 서열번호 1의 서열과 비교하여 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개 이하의 단일 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체는 서열번호 2의 서열과 비교하여 아미노산 치환 N297A(EU 시스템에 따른 넘버링)를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체는 서열번호 2의 서열과 비교하여 297번 위치(EU 시스템에 따른 넘버링)에 아스파라긴(N)을 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체는 서열번호 2의 서열과 비교하여 아미노산 치환 D355E 및 L357M을 추가로 포함한다. (EU 넘버링에 따름).
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체는 서열번호 2의 서열과 비교하여 446번 잔기에 C-말단 리신을 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체는 경쇄와 중쇄를 가지며, 여기서 경쇄는
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(서열번호 1)의 서열을 포함하거나 이로 이루어지고; 중쇄는
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGSSGAQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 23)의 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체는 경쇄와 중쇄를 가지며, 여기서 경쇄는
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(서열번호 1)의 서열을 포함하고; 중쇄는
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGSQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 24)의 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체는 경쇄와 중쇄를 가지며, 여기서 경쇄는
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(서열번호 1)의 서열을 포함하고; 중쇄는
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGAQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 25)의 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 단리된 항-FcRn 항체는 경쇄와 중쇄를 가지며, 여기서 경쇄는
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(서열번호 1)의 서열을 포함하거나 이로 이루어지고; 중쇄는
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGGQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 26)의 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
특정 이론에 구애됨 없이, 항-FcRn 항체는 인간 FcRn에의 IgG의 결합과 경쟁하여 이를 억제하는 것으로 여겨진다. 항체의 수소-중수소 교환에 의한 에피토프 맵핑은, 항체가 Fc-FcRn 상호작용 계면에 및/또는 이에 인접하게 위치한 FcRn 상의 에피토프에 결합함을 나타내며, 이는 항체가 직접 억제에 의해 FcRn에의 IgG의 결합을 차단함을 시사한다. 나아가, 에피토프 맵핑된 결합 부위는 FcRn의 알부민 결합 부위와 멀리 떨어져 있다. 따라서, 혈청 알부민 결합이 억제되어서는 안되며, 혈청 알부민 수준은 약 35%, 30% 또는 25% 미만으로 감소되어서는 안된다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 니포칼리맙, RVT-1401(HL161), 로자놀릭시주맙(rozanolixizumab)(UCB7665), ALXN1830, ABY-039 또는 에프가르티기모드(efgartigimod)이다. RVT-1401(HL161BKN으로도 지칭됨)은 WO2020097099에 기재되어 있고, 로자놀릭시주맙은 WO2014019727에 기재되어 있고, 에프가르티기모드(ARGX-113)는 WO2015100299에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 인용된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 본원에 제공된 항-FcRn 항체 중 임의의 것의 바이오시밀러(biosimilar)이다. 바람직한 구현예에서, 항-FcRn 항체는 니포칼리맙이다.
일부 구현예에서, 항체의 Fc 도메인은 푸코실화되어 있지 않다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 항체의 Fc 도메인은 글리코실화되어 있지 않다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 항체는 이펙터 기능이 결여되어 있다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 항체는 IgG1 항체이다.
II. FcRn 억제
FcRn은 IgG 및 혈청 알부민 결합, 세포내 소포 트래피킹 단백질로 기능하는 유형 I 막관통 단백질이다. FcRn은 내피 세포, 내강 상피 세포, 간세포, 족세포, 과립구, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 및 NK세포에서 발현되지만, B세포와 T세포에서는 발현되지 않는다. FcRn은 구성적으로 내재화된 IgG를 세포 표면에 다시 결합하고 트래피킹하는 방식으로 IgG의 반감기를 유지한다. FcRn에 의한 Fc 및 혈청 알부민 둘 모두의 결합은 pH 6.0의 초기 엔도솜에서 일어나고, 이어서 FcRn이 소포로 분류되어, FcRn 결합된 IgG 또는 알부민이 다시 세포 표면으로 이동하며, 여기서 FcRn은 pH 7.4에서 IgG 또는 알부민을 신속하게 방출한다. 이러한 트래피킹 사이클은 IgG와 알부민을 모두 순환으로 재이용하고, 분해를 위해 리소좀으로 트래피킹하는 것을 방지하는 방식으로 IgG와 알부민의 반감기를 유지한다. FcRn은 또한 상피세포에서 내재화된 IgG Fc를 포획하고, 이를 반대쪽 정단 또는 기저측 막으로 양방향으로 수송한다. 이러한 기능은 IgG가 위장관과 같은 기관의 내강으로 이동하는 것을 가능하게 하거나, IgG 또는 IgG-항원 복합체를 내강에서 간질층의 혈관계 또는 림프 조직으로 수송하는 것을 가능하게 한다.
FcRn이 IgG 항상성에 미치는 영향을 연구하기 위해, FcRn의 경쇄 및 중쇄 부분이 "녹아웃"되어 이러한 단백질이 발현되지 않도록 마우스를 조작하였다(문헌[Junghans et al., Proc Natl Acad Sci USA 93:5512, 1996]). 이러한 마우스에서, IgG의 혈청 반감기와 농도는 극적으로 감소하였는데, 이는 IgG 항상성의 FcRn 의존적 메커니즘을 시사한다. 상기 논의된 바와 같은 설치류 모델에서의 연구는, FcRn의 차단이 IgG(병원성 자가항체 포함)의 이화작용을 증가시켜, 질환(예를 들어, 자가면역 질환) 발달을 억제할 수 있음을 시사한다. FcRn은 또한 항원 분해 및 MHC 로딩 구획으로의 면역 복합체의 트래피킹을 통해 항원 제시에 기여할 수 있다.
본 개시내용은 인간 FcRn에 고친화도로 결합하는 단리된 항-FcRn 항체를 제공한다. 항-FcRn 항체는 다른 항-FcRn 항체(예를 들어, IgG, IgG 자가항체)와 FcRn에 결합하는 것을 경쟁하여 이러한 다른 항-FcRn 항체가 FcRn에 결합하는 것을 효과적으로 억제하기 때문에, 다른 항-FcRn 항체(예를 들어, IgG, IgG 자가항체)의 이화작용을 증가시키고 반감기를 감소시킨다. 항-FcRn 항체는 자가면역 질환에서 자가항체에 의해 유발된 면역 반응과 같은 대상의 면역 반응의 면역 복합체 기반 활성화를 치료하거나 감소시키는 방법에 사용될 수 있다.
태아로의 모체 IgG 항체의 태반 전달은 신생아의 체액 반응이 비효율적인 경우 신생아를 보호하는 중요한 FcRn 의존적 메커니즘이다. 태아기 동안, 태반의 융합영양막(syncytiotrophoblast) 층 내 FcRn은 모체 IgG 항체를 태아로 전달하는 역할을 한다. 병원성 모체 항체(예를 들어, 병원성 모체 IgG 항체)는 또한 FcRn에의 결합에 의해 태반을 통해 태아 및 신생아에서 동종면역 장애 및/또는 자가면역 장애를 유발할 수 있다. 일부 구현예에서, 임신한 대상의 병원성 항체는 임신한 대상의 태아에서 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애를 유발한다. 본원에 기재된 항-FcRn 항체는 모체 병원성 항체(예를 들어, 모체 병원성 IgG 항체)와 FcRn에 결합하는 것을 경쟁하여 이러한 모체 병원성 항체가 FcRn에 결합하는 것을 억제할 수 있기 때문에, 이러한 병원성 항체의 이화작용을 증가시키고 반감기를 감소시킬 수 있다.
본 개시내용은 인간 FcRn에 결합하는 단리된 항-FcRn 항체를 제공한다. 항-FcRn 항체는 다른 항-FcRn 항체(예를 들어, IgG, IgG 자가항체)와 FcRn에 결합하는 것을 경쟁하여 이러한 다른 항-FcRn 항체가 FcRn에 결합하는 것을 억제할 수 있기 때문에, 다른 항-FcRn 항체(예를 들어, IgG, IgG 자가항체)의 이화작용을 증가시키고 반감기를 감소시킬 수 있다. 항-FcRn 항체는 자가면역 질환에서 자가항체에 의해 유발된 면역 반응과 같은 대상의 면역 반응의 면역 복합체 기반 활성화를 치료하거나 감소시키는 방법에 사용될 수 있다. 면역 반응을 감소시키는 것은 치료를 받지 않은 대상(예를 들어, 대조군 대상)에 비해 면역 반응을 감소시키는 것으로 설명될 수 있다. 항-FcRn 항체는 또한 인간 FcRn에 결합하는 단리된 항체를 임신한 대상에게 투여하는 방식으로, 임신한 대상의 태반을 통한 병원성 항체 수송(예를 들어, 병원성 모체 IgG 항체 수송)을 감소시키고, 임신한 대상에서 병원성 항체 이화작용을 증가시키고, 태아 또는 신생아에서 바이러스 질환의 항체 매개 증강을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 임신한 대상의 태반을 통한 병원성 항체 수송을 감소시키는 것은 치료를 받지 않은 대상(예를 들어, 대조군 대상)에 비해 병원성 항체 수송을 감소시키는 것으로 설명될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 태아 또는 신생아에서 바이러스 질환의 항체 매개 증강을 치료하는 방법으로서, 임신한 대상에게 본원에 기재된 항체를 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 항체는 경쇄와 중쇄를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어지고, 여기서 경쇄는 서열번호 1의 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어지고; 중쇄는 서열번호 2의 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어지는 방법을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 태아 또는 신생아에서 바이러스 질환의 항체 매개 증강을 치료하는 방법으로서, 임신한 대상에게 항체를 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 항체는 경쇄와 중쇄를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 경쇄는 서열번호 1의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어지고; 중쇄는 서열번호 2의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어지는 방법을 특징으로 한다.
III. 벡터, 숙주세포 및 항체 생산
항-FcRn 항체는 숙주세포에서 생산될 수 있다. 숙주세포는 필수적인 세포 구성요소, 예를 들어 상응하는 핵산으로부터 본원에 기재된 폴리펩타이드와 작제물을 발현시키는 데 필요한 세포 소기관을 포함하는 비히클을 나타낸다. 핵산은 당업계에 알려진 통상의 기술(예를 들어, 형질전환, 트랜스펙션, 전기천공, 인산칼슘 침전법, 직접 미세주입, 감염 등)에 의해 숙주세포에 도입될 수 있는 핵산 벡터에 포함될 수 있다. 핵산 벡터의 선택은 부분적으로 사용되는 숙주세포에 따라 달라진다. 일반적으로, 숙주세포는 원핵세포(예를 들어, 박테리아) 또는 진핵세포(예를 들어, 포유류) 기원이다.
핵산 벡터 작제 및 숙주세포
항-FcRn 항체의 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 서열은 당업계에 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법에는, 비제한적으로, 올리고뉴클레오타이드 매개(또는 부위 지정) 돌연변이유발과 PCR 돌연변이유발이 포함된다. 항-FcRn 항체를 인코딩하는 핵산 분자는 표준 기술, 예를 들어 유전자 합성을 사용하여 얻을 수 있다. 대안적으로, 야생형 항-FcRn 항체를 인코딩하는 핵산 분자는 당업계의 표준 기술, 예를 들어 QuikChangeTM 돌연변이유발을 사용하여 특정 아미노산 치환을 함유하도록 돌연변이될 수 있다. 핵산 분자는 뉴클레오타이드 합성기 또는 PCR 기술을 사용하여 합성될 수 있다.
항-FcRn 항체를 인코딩하는 핵산 서열은 원핵 또는 진핵 숙주세포에서 핵산 분자를 복제하고 발현시킬 수 있는 벡터에 삽입될 수 있다. 다수의 벡터가 당업계에서 이용 가능하고, 본 개시내용의 목적을 위해 사용될 수 있다. 각각의 벡터는 특정 숙주세포와의 상용 가능성을 위해 조정되고 최적화될 수 있는 다양한 구성요소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 벡터 구성요소는, 비제한적으로, 복제 기점, 선별 마커 유전자, 프로모터, 리보솜 결합 부위, 신호 서열, 관심 단백질을 인코딩하는 핵산 서열 및 전사 종결 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 포유류 세포가 본 개시내용의 숙주세포로 사용된다. 포유류 세포 유형의 예에는, 비제한적으로, 인간 배아 신장(HEK)(예를 들어, HEK293, HEK 293F), 중국 햄스터 난소(CHO), HeLa, COS, PC3, Vero, MC3T3, NS0, Sp2/0, VERY, BHK, MDCK, W138, BT483, Hs578T, HTB2, BT20, T47D, NS0(어떠한 면역글로불린 사슬도 내생적으로 생성하지 않는 쥣과 골수종 세포주), CRL7O3O 및 HsS78Bst 세포가 포함된다. 다른 구현예에서, 대장균 세포가 본 개시내용의 숙주세포로 사용된다. 대장균 균주의 예에는, 비제한적으로, 대장균 294(ATCC® 31,446), 대장균 λ 1776(ATCC® 31,537, 대장균 BL21(DE3)(ATCC® BAA-1025) 및 대장균 RV308(ATCC® 31,608)이 포함된다. 상이한 숙주세포는 단백질 산물의 번역 후 처리 및 변형을 위한 특징 및 특정 메커니즘을 갖는다. 발현된 항-FcRn 항체의 정확한 변형 및 처리를 보장하기 위해 적절한 세포주 또는 숙주 시스템이 선택될 수 있다. 상기 기재된 발현 벡터는 당업계의 통상의 기술, 예를 들어 형질전환, 트랜스펙션, 전기천공, 인산칼슘 침전법 및 직접 미세주입을 사용하여 적절한 숙주세포에 도입될 수 있다. 벡터가 단백질 생산을 위해 숙주세포에 도입되면, 숙주세포는 프로모터 유도, 형질변환체 선별 또는 목적하는 서열을 인코딩하는 유전자의 증폭에 적절하도록 변형된 통상의 영양 배지 중에서 배양된다. 치료용 단백질을 발현시키는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Paulina Balbas, Argelia Lorence (eds.) Recombinant Gene Expression: Reviews and Protocols (Methods in Molecular Biology), Humana Press; 2nd ed. 2004 (July 20, 2004)] 및 문헌[Vladimir Voynov and Justin A. Caravella (eds.) Therapeutic Proteins: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) Humana Press; 2nd ed. 2012 (June 28, 2012)]을 참조한다.
단백질 생산, 회수 및 정제
항-FcRn 항체를 생산하는 데 사용되는 숙주세포는 당업계에 알려져 있고 선별된 숙주세포를 배양하는 데 적합한 배지 중에서 성장시킬 수 있다. 포유류 숙주세포에 적합한 배지의 예에는, 최소 필수 배지(MEM: Minimal Essential Medium), 둘베코 변형 이글 배지(DMEM: Dulbecco's Modified Eagle's Medium), Expi293™ 발현 배지, 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 DMEM 및 RPMI-1640이 포함된다. 박테리아 숙주세포에 적합한 배지의 예에는, 루리아 브로쓰(Luria broth, LB) + 필수 보충제(예를 들어, 암피실린과 같은 선별제)가 포함된다. 숙주세포는 약 20℃ 내지 약 39℃, 예를 들어 25℃ 내지 약 37℃, 약 37℃와 같은 적합한 온도, 및 5% 내지 10%(약 8%)와 같은 CO2 수준에서 배양된다. 배지의 pH는 주로 숙주 유기체에 따라, 일반적으로 약 6.8 내지 7.4, 예를 들어 7.0이다. 유도성 프로모터가 본 개시내용의 발현 벡터에 사용되는 경우, 단백질 발현은 프로모터의 활성화에 적합한 조건 하에서 유도된다.
단백질 회수는 전형적으로, 일반적으로 삼투 충격, 초음파 또는 용해와 같은 수단에 의해 숙주세포를 파괴하는 것을 포함한다. 세포가 파괴되면, 세포 파편은 원심분리 또는 여과에 의해 제거될 수 있다. 단백질은 추가로 정제될 수 있다. 항-FcRn 항체는 단백질 정제에 대해 당업계에 알려진 임의의 방법, 예를 들어 단백질 A 친화성, 다른 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환, 친화성 및 크기 배제 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 용해도 차이, 또는 단백질 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술로 정제될 수 있다. 일부 경우에, 항-FcRn 항체는 정제를 용이하게 하기 위해 펩타이드와 같은 마커 서열에 접합될 수 있다. 마커 아미노산 서열의 예는 마이크로몰의 친화도로 니켈 관능화된 아가로오스 친화성 컬럼에 결합하는 헥사-히스티딘 펩타이드(His-tag)이다. 정제에 유용한 다른 펩타이드 태그에는, 비제한적으로, 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질에서 유도된 에피토프에 해당하는 헤마글루티닌 "HA" 태그가 포함된다.
대안적으로, 항-FcRn 항체는, 요법의 맥락에서, 본 개시내용의 항-FcRn 항체를 인코딩하는 핵산 분자를 함유하는 벡터(예를 들어, 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터(예를 들어, 변형된 백시니아 앙카라(MVA: Modified Vaccinia Ankara)와 같은 백시니아 바이러스 벡터)), 아데노연관바이러스 벡터 및 알파바이러스 벡터)를 투여하는 방식으로 대상(예를 들어, 인간)의 세포에 의해 생산될 수 있다. 벡터가 (예를 들어, 형질전환, 트랜스펙션, 전기천공, 인산칼슘 침전법, 직접 미세주입, 감염 등에 의해) 대상의 세포 내부에 들어가면, 항-FcRn 항체의 발현이 촉진되며, 이후에 세포에서 항-FcRn 항체가 분비된다. 질환 또는 장애의 치료가 목적하는 결과인 경우, 추가 조치가 필요하지 않을 수 있다. 단백질 수집을 목적으로 하는 경우, 대상에서 혈액 채취하고, 당업계에 알려진 방법으로 혈액에서 단백질을 정제할 수 있다.
IV. 약제학적 조성물 및 제제
주입용 조성물은 생리학적으로 적합한(예를 들어, 생리학적 pH로 완충되고, 실질적으로 등장성인) 수성 조성물이다. 상기 조성물은, 예를 들어 염화소듐, 트레할로오스, 계면활성제 폴리소르베이트(PS) 80 및 완충제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 이온성 삼투물질 안정화제(염화소듐)와 비이온성 삼투물질 안정화제(트레할로오스)를 모두 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 적합한 제형은 pH 6.5로 완충된, 약 25 mM 인산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스, 약 0.01% 폴리소르베이트(PS) 80, 및 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml 또는 약 30 mg/ml의 본원에 기재된 항체를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 적합한 제형은 pH 6.6 또는 pH 6.5로 완충된, 약 25 mM 석신산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스, 약 0.01% 폴리소르베이트(PS) 80, 및 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml 또는 약 30 mg/ml의 본원에 기재된 항체를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 적합한 제형은 pH 5 내지 pH 8로 완충된, 약 25 mM 석신산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스, 약 0.01% 폴리소르베이트(PS) 80, 및 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml 또는 약 30 mg/ml의 본원에 기재된 항체를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 적합한 제형은 pH 5 내지 pH 7로 완충된, 약 25 mM 석신산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스, 약 0.01% 폴리소르베이트(PS) 80, 및 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml 또는 약 30 mg/ml의 본원에 기재된 항체를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 적합한 제형은 pH 6 내지 pH 7로 완충된, 약 25 mM 석신산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스, 약 0.01% 폴리소르베이트(PS) 80, 및 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml 또는 약 30 mg/ml의 본원에 기재된 항체를 포함할 수 있다.
본 개시내용은 본원에 기재된 하나 이상의 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 치료적 유효량의 항체에 더하여, 약제학적 조성물은 당업자에게 알려진 방법으로 제형화될 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물에 허용 가능한 담체와 부형제는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이다. 허용 가능한 담체와 부형제는 완충제, 항산화제, 보존제, 중합체, 아미노산 및 탄수화물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 주사용 제형의 형태로 비경구로 투여될 수 있다. 주사용 약제학적 조성물은 멸균 용액 또는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 액체를 비히클로 사용하여 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 비히클에는, 비제한적으로, 멸균수, 생리 식염수 및 세포 배양 배지(예를 들어, 둘베코 변형 이글 배지(DMEM), α-변형 이글 배지(α-MEM), F-12 배지)가 포함된다. 제형화 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Banga (ed.) Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing and Delivery Systems (2nd ed.) Taylor & Francis Group, CRC Press (2006)]을 참조한다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 정맥내 또는 피하로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 복강내, 피내 또는 근육내로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 피하로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 주입 펌프를 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 자동주입기(autoinjector)를 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 패치 펌프 주입기(patch pump injector)를 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 착용형 주입기(wearable injector)를 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 Sorrel™ 펌프를 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 미국 특허 제9,943,642호에 기재된 바와 같은 펌프를 사용하여 투여되며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
일부 구현예에서, 제형은 상이한 농도의 염화소듐, 트레할로오스, 계면활성제 폴리소르베이트(PS) 80 및 완충제를 이용하여, 상이한 pH(pH 5 내지 8, pH 6 내지 7, 또는 pH 5 내지 7)로 완충되어 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 이온성 삼투물질 안정화제(염화소듐)와 비이온성 삼투물질 안정화제(트레할로오스)를 모두 포함할 수 있다. 제형 및 조성물의 안정성은 시간 경과에 따라, 외관, pH, 단백질 농도, 크기, 순도, 전하 분포 및 열 안정성으로 평가될 수 있다. 이러한 안정성 매개변수는 pH, UV-Vis, 크기 배제 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, CE-SDS 및 시차 주사 열량법을 포함하는 분석 기술로 측정될 수 있다.
주입용 조성물은 생리학적으로 적합한(예를 들어, 생리학적 pH로 완충되고, 실질적으로 등장성인) 수성 조성물일 수 있다. 상기 조성물은, 예를 들어 염화소듐, 트레할로오스, 계면활성제 폴리소르베이트(PS) 80 및 완충제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 이온성 삼투물질 안정화제(염화소듐)와 비이온성 삼투물질 안정화제(트레할로오스)를 모두 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 주입은 약 10 mg/ml 내지 약 60 mg/ml의 본원에 기재된 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물의 주입이다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 약 5 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏으로 투여된다. 특정 구현예에서, 정맥내 주입 시 본원에 기재된 항체의 농도는 약 10 mg/ml 내지 약 30 mg/ml이다. 특정 구현예에서, 피하 주입 시 본원에 기재된 항체의 농도는 약 10 mg/ml 내지 약 30 mg/ml이다.
일부 구현예에서, 적합한 제형은 pH 6.5로 완충된, 약 25 mM 인산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스, 약 0.01% 폴리소르베이트(PS) 80, 및 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml 또는 약 30 mg/ml의 본원에 기재된 항체를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 적합한 제형은 pH 6.6 또는 pH 6.5로 완충된, 약 25 mM 석신산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스, 약 0.01% 폴리소르베이트(PS) 80, 및 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml 또는 약 30 mg/ml의 본원에 기재된 항체를 포함할 수 있다. 상기 언급된 2가지 제형의 안정성은 선택된 기계적, 열적 및 화학적 스트레스의 존재 하에서 추가로 시험될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물의 안정성은, pH 6.5로 완충된, 약 25 mM 인산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스, 약 0.01% 폴리소르베이트(PS) 80, 및 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml 또는 약 30 mg/ml의 본원에 기재된 항체를 포함하는 제형의 경우 30개월 초과 동안 유지될 수 있다. 다양한 구현예에서, 제형은 pH 6.5로 완충된, 약 25 mM 인산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스 및 본원에 개시된 항체와, 상이한 양의 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 pH 6.5로 완충된, 약 10 mg/ml 또는 30 mg/ml의, 5개 이하의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 본원에 개시된 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.10%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 제형은 pH 5 내지 pH 8로 완충된, 약 25 mM 인산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스, 약 0.01% 폴리소르베이트(PS) 80, 및 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml 또는 약 30 mg/ml의 본원에 기재된 항체를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 적합한 제형은 pH 5 내지 pH 7로 완충된, 약 25 mM 석신산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스, 약 0.01% 폴리소르베이트(PS) 80, 및 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml 또는 약 30 mg/ml의 본원에 기재된 항체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물의 안정성은, pH 6 내지 pH 7로 완충된, 약 25 mM 인산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스, 약 0.01% 폴리소르베이트(PS) 80, 및 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml 또는 약 30 mg/ml의 본원에 기재된 항체를 포함하는 제형의 경우 30개월 초과 동안 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물의 안정성은, pH 5 내지 pH 8로 완충된, 약 25 mM 인산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스, 약 0.01% 폴리소르베이트(PS) 80, 및 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml 또는 약 30 mg/ml의 본원에 기재된 항체를 포함하는 제형의 경우 30개월 초과 동안 유지될 수 있다. 다양한 구현예에서, 제형은 pH 5 내지 pH 8, pH 6 내지 7, 또는 pH 5 내지 pH 7로 완충된, 약 25 mM 인산소듐, 약 25 mM 염화소듐, 약 90.5 mg/ml 트레할로오스 및 본원에 개시된 항체와, 상이한 양의 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 pH 5 내지 pH 8, 또는 pH 5 내지 pH 7로 완충된, 약 10 mg/ml 또는 30 mg/ml의, 5개 이하의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 본원에 개시된 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.10%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함한다.
V. 경로 , 투여량 및 투여
치료용 단백질로서 하나 이상의 항-FcRn 항체를 함유하는 약제학적 조성물은 정맥내 또는 피하 투여용으로 제형화될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 니포칼리맙을 포함한다.
다양한 장애를 치료하는 방법으로서, 약 5 mg/㎏ 내지 약 120 mg/㎏ 용량의 본원에 기재된 바와 같은 항-FcRn 항체를 대상에게 정맥내 또는 피하 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와, 서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 항-FcRn 항체는 니포칼리맙이다. 본원에 기재된 방법은 첫 번째 용량 수준의 초기 투여(예를 들어, 로딩 용량 또는 유도) 후, 상이한 또는 유지 용량 수준의 후속 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 5 mg/㎏ 내지 약 120 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 격주 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 5 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 격주 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 30 mg/㎏의 격주 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 15 mg/㎏의 격주 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 30 mg/㎏의 격주 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 15 mg/㎏의 격주 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 5 mg/㎏ 내지 약 120 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 유지 용량으로 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 5 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량으로 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량으로 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량으로 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 30 mg/㎏의 유지 용량으로 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 15 mg/㎏의 유지 용량으로 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 5 mg/㎏ 내지 약 120 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 매달 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 5 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 매달 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 5 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏의 격주 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 5 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏의 매달 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 15 mg/㎏의 매달 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 30 mg/㎏의 매달 유지 용량으로 투여된다. 바람직한 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 15 mg/㎏의 매달 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량 후, 약 30 mg/㎏의 매달 유지 용량으로 투여된다. 바람직한 구현예에서, 항-FcRn 항체는 바람직하게는 니포칼리맙이다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 피하로 투여된다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되고, 유지 용량은 피하로 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 항-FcRn 항체를 성인 대상 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. "성인 대상" 또는 "성인 환자"라는 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 성인 대상은 18세 이상의 대상이며, 예를 들어 특정 구현예에서, 성인 대상은 18세 내지 100세, 19세 내지 90세, 예를 들어 적어도 20세, 25세, 30세, 35세, 40세, 45세, 50세, 55세, 60세, 65세, 70세, 75세, 80세, 85세, 90세 또는 95세이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 항-FcRn 항체를 소아 대상 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. "소아 대상" 또는 "소아 환자"라는 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 소아 대상은 18세 미만이다. 일부 구현예에서, 소아 대상은 약 12세 내지 18세 미만이다. 일부 구현예에서, 소아 대상은 약 내지 약 12세이다. 일부 구현예에서, 소아 대상은 12세 미만이다. 일부 구현예에서, 소아 대상은 2세 내지 12세이다. 일부 구현예에서, 소아 환자는 청소년기 소아 환자이다. 일부 구현예에서, 청소년기 소아 환자는 12세 내지 18세 미만이다.
일부 구현예에서, 항체는 60 mg/㎏의 초기 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 30 mg/㎏의 초기 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏, 약 5 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏, 약 15 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏, 또는 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 약 5 mg/㎏, 약 15 mg/㎏, 약 30 mg/㎏, 약 45 mg/㎏ 또는 약 60 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 (약) 5 mg/㎏, 10 mg/㎏, 15 mg/㎏, 20 mg/㎏, 25 mg/㎏, 30 mg/㎏, 35 mg/㎏, 40 mg/㎏, 45 mg/㎏, 50 mg/㎏, 55 mg/㎏ 또는 60 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 단일 용량으로, 또는 초기 로딩 용량과 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량과 유지 용량은 동일한 용량이다. 일부 구현예에서, 로딩 용량과 유지 용량은 동일한 용량이 아니다. 바람직한 구현예에서, 로딩 용량은 유지 용량보다 많다. 일부 구현예에서, 로딩 용량은 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏, 약 5 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏, 약 15 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏, 또는 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 로딩 용량은 60 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 로딩 용량은 30 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏, 약 5 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏, 약 15 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏, 또는 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 약 5 mg/㎏, 약 15 mg/㎏, 약 30 mg/㎏, 약 45 mg/㎏ 또는 약 60 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 5 mg/㎏, 10 mg/㎏, 15 mg/㎏, 20 mg/㎏, 25 mg/㎏, 30 mg/㎏, 35 mg/㎏, 40 mg/㎏, 45 mg/㎏, 50 mg/㎏, 55 mg/㎏ 또는 60 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 15 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 로딩 용량은 약 30 mg/㎏의 용량으로 투여되고, 유지 용량은 약 15 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 바람직한 구현예에서, 로딩 용량은 30 mg/㎏의 용량으로 투여되고, 유지 용량은 15 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 투여는 환자의 혈청 IgG를 기준선 혈청 IgG의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 혈청 IgG를 기준선에 비해 적어도 65% 내지 적어도 85%만큼 감소시키는 로딩 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 혈청 IgG를 기준선에 비해 적어도 36% 내지 적어도 64%만큼 감소시키는 로딩 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 혈청 IgG를 기준선에 비해 적어도 15% 내지 적어도 35%만큼 감소시키는 로딩 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 로딩 용량은 치료 후 처음 약 1주 내지 약 2주 이내에 IgG 수준을 기준선의 적어도 20% 내지 적어도 35%(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%)만큼 감소시킨다.
로딩 용량 후, 로딩 용량의 약 75%, 약 50%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10% 또는 약 5%인 유지 용량이 이어질 수 있다. 특정 구현예에서, 유지 용량은 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 투여된다. 유지 용량은 혈청 IgG 수준을 기준선 미만의 감소된 수준으로 유지한다(예를 들어, 혈청 IgG를 기준선의 적어도 65% 내지 적어도 85%, 적어도 36% 내지 적어도 64%, 또는 적어도 15% 내지 적어도 35%인 수준으로 유지함). 특정 구현예에서, 유지 투여 방법은 혈청 IgG를 기준선의 적어도 20% 내지 적어도 35%(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%)인 수준으로 유지한다.
일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 60 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 정맥내로 투여되는 15 mg/㎏ 유지 용량의 격주(Q2W) 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 60 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 정맥내로 투여되는 30 mg/㎏ 유지 용량의 격주(Q2W) 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 30 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 정맥내로 투여되는 15 mg/㎏ 유지 용량의 격주(Q2W) 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 30 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 정맥내로 투여되는 30 mg/㎏ 유지 용량의 격주(Q2W) 투여가 이어진다.
일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 60 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 정맥내로 투여되는 15 mg/㎏ 유지 용량의 매달 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 60 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 정맥내로 투여되는 30 mg/㎏ 유지 용량의 매달 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 30 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 정맥내로 투여되는 15 mg/㎏ 유지 용량의 매달 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 30 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 정맥내로 투여되는 30 mg/㎏ 유지 용량의 매달 투여가 이어진다.
일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 60 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 15 mg/㎏ 유지 용량의 격주(Q2W) 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 60 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 30 mg/㎏ 유지 용량의 격주(Q2W) 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 30 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 15 mg/㎏ 유지 용량의 격주(Q2W) 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 30 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 30 mg/㎏ 유지 용량의 격주(Q2W) 투여가 이어진다.
일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 60 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 15 mg/㎏ 유지 용량의 매달 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 60 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 30 mg/㎏ 유지 용량의 매달 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 30 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 15 mg/㎏ 유지 용량의 매달 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 정맥내로 투여되는 30 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 30 mg/㎏ 유지 용량의 매달 투여가 이어진다.
일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 피하로 투여되는 60 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 15 mg/㎏ 유지 용량의 격주(Q2W) 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 피하로 투여되는 60 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 30 mg/㎏ 유지 용량의 격주(Q2W) 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 피하로 투여되는 30 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 15 mg/㎏ 유지 용량의 격주(Q2W) 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 피하로 투여되는 30 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 30 mg/㎏ 유지 용량의 격주(Q2W) 투여가 이어진다.
일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 피하로 투여되는 60 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 15 mg/㎏ 유지 용량의 매달 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 피하로 투여되는 60 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 30 mg/㎏ 유지 용량의 매달 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 피하로 투여되는 30 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 15 mg/㎏ 유지 용량의 매달 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 피하로 투여되는 30 mg/㎏이고, 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 피하로 투여되는 30 mg/㎏ 유지 용량의 매달 투여가 이어진다.
일부 구현예에서, 항체의 투여는 정맥내 주입이다. 일부 구현예에서, 항체의 투여는 피하 주입이다. 일부 구현예에서, 항체는 약 5 mg/㎏, 약 10 mg/㎏, 약 15 mg/㎏, 약 20 mg/㎏, 약 25 mg/㎏, 약 30 mg/㎏, 약 35 mg/㎏, 약 40 mg/㎏, 약 45 mg/㎏, 약 50 mg/㎏, 약 55 mg/㎏ 또는 약 60 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 적어도 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다(즉, 1개월에 1회) 투여된다.
일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 60 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 15 mg/㎏의 유지 용량으로 매주 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 60 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 15 mg/㎏의 유지 용량으로 2주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 60 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 15 mg/㎏의 유지 용량으로 3주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 60 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 15 mg/㎏의 유지 용량으로 4주마다 투여된다.
일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 30 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 15 mg/㎏의 유지 용량으로 매주 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 30 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 15 mg/㎏의 유지 용량으로 2주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 30 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 15 mg/㎏의 유지 용량으로 3주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 30 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 15 mg/㎏의 유지 용량으로 4주마다 투여된다.
일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 60 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 30 mg/㎏의 유지 용량으로 매주 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 60 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 30 mg/㎏의 유지 용량으로 2주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 60 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 30 mg/㎏의 유지 용량으로 3주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 60 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 30 mg/㎏의 유지 용량으로 4주마다 투여된다.
일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 30 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 30 mg/㎏의 유지 용량으로 매주 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 30 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 30 mg/㎏의 유지 용량으로 2주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 30 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 30 mg/㎏의 유지 용량으로 3주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 첫 번째 주입은 약 30 mg/㎏의 로딩 용량으로 투여되고, 항체의 두 번째 주입은 30 mg/㎏의 유지 용량으로 4주마다 투여된다.
일부 구현예에서, 추가 주입은 15 mg/㎏의 유지 용량으로 수행된다. 일부 구현예에서, 추가 주입은 30 mg/㎏의 유지 용량으로 수행된다. 일부 구현예에서, 주입(첫 번째, 두 번째 및/또는 추가 주입 포함)은 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 초기(로딩) 용량 후, 격주(예를 들어, 2주마다) 유지 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 초기(로딩) 용량 후, 3주마다 유지 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 초기(로딩) 용량 후, 매달 유지 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 초기 용량은 격주 유지 용량보다 많다. 일부 구현예에서, 로딩 용량은 더 강력한 1주차 내지 2주차 IgG 감소(예를 들어, IgG 수준의 더 큰 감소)를 제공한다.
약제학적 조성물은 투여 제형에 적합한 방식 및 속도로 투여된다. 일부 구현예에서, 대상은 90분 이하에 걸쳐 약 30 mg/㎏ 또는 약 60 mg/㎏ 항체의 단일 용량을 정맥내 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 정맥내 주입은 60분 이하, 45분 이하, 30분 이하, 15분 이하 또는 7분 이하에 걸쳐 이루어진다. 일부 구현예에서, 대상은 90분 이하에 걸쳐 약 30 mg/㎏ 또는 약 60 mg/㎏ 항체의 단일 용량을 피하 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 피하 주입은 60분 이하, 45분 이하, 30분 이하, 15분 이하 또는 7분 이하에 걸쳐 이루어진다. 일부 구현예에서, 항체 용량의 주입은 약 7분 내지 약 90분, 약 7분 내지 약 60분, 약 7분 내지 약 45분, 약 7분 내지 약 30분, 약 10분 내지 약 90분, 약 10분 내지 약 60분, 약 10분 내지 약 45분, 약 10분 내지 약 30분, 약 15분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 90분, 또는 약 15분 내지 약 60분에 걸쳐 이루어진다.
일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 약 30분 내지 약 90분 내에 대상에게 주입된다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 약 15분 내지 약 60분 내에 대상에게 주입된다. 일부 구현예에서, 대상은 15분에 걸쳐 약 30 mg/㎏ 항체의 용량을 정맥내 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 30분에 걸쳐 약 30 mg/㎏ 항체의 용량을 정맥내 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 15분에 걸쳐 약 45 mg/㎏ 항체의 용량을 정맥내 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 30분에 걸쳐 약 45 mg/㎏ 항체의 용량을 정맥내 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 30분에 걸쳐 약 60 mg/㎏ 항체의 용량을 정맥내 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 60분에 걸쳐 약 30 mg/㎏ 항체의 용량을 정맥내 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 첫 번째 주입을 위한 첫 번째 기간과 두 번째 주입을 위한 두 번째 기간에 걸쳐 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 용량을 정맥내 주입으로 투여받는다. 일부 경우에, 첫 번째 기간은 두 번째 기간보다 길다. 일부 경우에, 두 번째 주입은 항체의 두 번째 투여이다. 일부 경우에, 대상은 첫 번째 주입을 위한 첫 번째 기간 동안 30분에 걸쳐 그리고 두 번째 주입을 위한 두 번째 기간 동안 15분에 걸쳐 약 30 mg/㎏의 용량을 정맥내 주입으로 투여받는다. 일부 경우에, 대상은 첫 번째 주입을 위한 첫 번째 기간 동안 30분에 걸쳐 그리고 두 번째 주입을 위한 두 번째 기간 동안 15분에 걸쳐 약 45 mg/㎏의 용량을 정맥내 주입으로 투여받는다. 일부 경우에, 대상은 첫 번째 주입을 위한 첫 번째 기간 동안 60분에 걸쳐 그리고 두 번째 주입을 위한 두 번째 기간 동안 30분에 걸쳐 약 60 mg/㎏의 용량을 정맥내 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 15분에 걸쳐 약 30 mg/㎏ 항체의 용량을 피하 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 30분에 걸쳐 약 30 mg/㎏ 항체의 용량을 피하 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 15분에 걸쳐 약 45 mg/㎏ 항체의 용량을 피하 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 30분에 걸쳐 약 45 mg/㎏ 항체의 용량을 피하 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 30분에 걸쳐 약 60 mg/㎏ 항체의 용량을 피하 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 60분에 걸쳐 약 30 mg/㎏ 항체의 용량을 피하 주입으로 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상은 첫 번째 주입을 위한 첫 번째 기간과 두 번째 주입을 위한 두 번째 기간에 걸쳐 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 용량을 피하 주입으로 투여받는다. 일부 경우에, 첫 번째 기간은 두 번째 기간보다 길다. 일부 경우에, 두 번째 주입은 항체의 두 번째 투여이다. 일부 경우에, 대상은 첫 번째 주입을 위한 첫 번째 기간 동안 30분에 걸쳐 그리고 두 번째 주입을 위한 두 번째 기간 동안 15분에 걸쳐 약 30 mg/㎏의 용량을 피하 주입으로 투여받는다. 일부 경우에, 대상은 첫 번째 주입을 위한 첫 번째 기간 동안 30분에 걸쳐 그리고 두 번째 주입을 위한 두 번째 기간 동안 15분에 걸쳐 약 45 mg/㎏의 용량을 피하 주입으로 투여받는다. 일부 경우에, 대상은 첫 번째 주입을 위한 첫 번째 기간 동안 60분에 걸쳐 그리고 두 번째 주입을 위한 두 번째 기간 동안 30분에 걸쳐 약 60 mg/㎏의 용량을 피하 주입으로 투여받는다. 약제학적 조성물의 투여량과 투여 속도는 대상의 이전 치료, 치료하고자 하는 질환, 및 대상의 신체적 특징, 예를 들어 연령, 체중, 일반 건강을 포함하는 인자에 따라 달라진다.
[표 1]
[표 2]
본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 주입은 약 15 mg/ml 내지 약 60 mg/ml의 항체를 포함하는 조성물의 주입이다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 주입은 약 15 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 45 mg/ml 또는 약 60 mg/ml의 항체를 포함하는 조성물의 주입이다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 주입은 약 15 mg/ml의 항체를 포함하는 조성물의 주입이다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 주입은 약 30 mg/ml의 항체를 포함하는 조성물의 주입이다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 주입은 약 60 mg/ml의 항체를 포함하는 조성물의 주입이다. 바람직한 구현예에서, 항체는 항-FcRn 항체이고, 가장 바람직하게는, 항-FcRn 항체는 니포칼리맙이다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 서열번호 10의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄와, 서열번호 9의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 서열번호 2의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄와, 서열번호 1의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 주입은 약 15 mg/ml 내지 약 60 mg/ml(또는 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 60 mg/ml)의 본원에 기재된 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물(pH 6.5)의 주입이다. 일부 구현예에서, 주입은 약 15 mg/ml 내지 약 60 mg/ml(또는 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 60 mg/ml)의 본원에 기재된 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물(pH 5 내지 pH 8)의 주입이다. 일부 구현예에서, 주입은 약 15 mg/ml 내지 약 60 mg/ml(또는 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 60 mg/ml)의 본원에 기재된 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물(pH 6 내지 pH 7)의 주입이다. 일부 구현예에서, 주입은 약 15 mg/ml 내지 약 60 mg/ml(또는 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 60 mg/ml)의 본원에 기재된 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물(pH 5 내지 pH 7)의 주입이다.
본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 항체는 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏으로 투여된다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 항체는 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏으로 투여된다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 정맥내 주입 시 항체의 농도는 약 15 mg/ml 내지 약 30 mg/ml이다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 정맥내 주입 시 항체의 농도는 약 30 mg/ml 내지 약 60 mg/ml이다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 피하 주입 시 항체의 농도는 약 15 mg/ml 내지 약 30 mg/ml이다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 피하 주입 시 항체의 농도는 약 30 mg/ml 내지 약 60 mg/ml이다.
본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 두 번째 주입 시간과 세 번째 주입 시간은 동일하며, 60분 이하, 45분 이하, 30분 이하, 15분 이하 또는 7분 이하에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입 시간은 단축된다.
본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 첫 번째 주입 시간과 두 번째 주입 시간은 동일하며, 90분 이하, 60분 이하, 45분 이하, 30분 이하, 15분 이하에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입 시간은 단축된다. 본원에 기재된 모든 방법의 일부 구현예에서, 첫 번째 주입과 두 번째 주입은 모두 60분에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입은 45분 이하, 30분 이하 또는 15분 이하에 걸쳐 이루어지거나; 첫 번째 주입과 두 번째 주입은 모두 45분에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입은 30분 이하 또는 15분 이하에 걸쳐 이루어지거나; 또는 첫 번째 주입과 두 번째 주입은 모두 30분에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입은 15분에 걸쳐 이하에 걸쳐 이루어진다. 일부 구현예에서, 주입 시간은 동일하며, 90분 이하, 60분 이하, 45분 이하, 30분 이하, 15분 이하 또는 7분 이하에 걸쳐 이루어진다. 모든 방법의 다양한 양태에서, 첫 번째 주입은 90분 이하, 60분 이하, 45분 이하, 30분 이하, 15분 이하에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입 시간은 단축된다. 일부 구현예에서, 두 번째 주입 시간과 세 번째 주입 시간은 동일하며, 60분 이하, 45분 이하, 30분 이하, 15분 이하 또는 7분 이하에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입 시간은 단축된다. 모든 방법의 다양한 양태에서, 첫 번째 주입 시간과 두 번째 주입 시간은 동일하며, 90분 이하, 60분 이하, 45분 이하, 30분 이하, 15분 이하에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입 시간은 단축된다. 모든 방법의 다양한 양태에서, 첫 번째 주입은 60분에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입은 45분 이하, 30분 이하 또는 15분 이하에 걸쳐 이루어지거나; 첫 번째 주입은 45분에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입은 30분 이하 또는 15분 이하에 걸쳐 이루어지거나; 또는 첫 번째 주입은 30분에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입은 15분에 걸쳐 이하에 걸쳐 이루어진다. 모든 방법의 다양한 양태에서, 첫 번째 주입과 두 번째 주입은 모두 60분에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입은 45분 이하, 30분 이하 또는 15분 이하에 걸쳐 이루어지거나; 첫 번째 주입과 두 번째 주입은 모두 45분에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입은 30분 이하 또는 15분 이하에 걸쳐 이루어지거나; 또는 첫 번째 주입과 두 번째 주입은 모두 30분에 걸쳐 이루어지고, 후속 주입은 15분에 걸쳐 이하에 걸쳐 이루어진다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 정맥내 또는 피하로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 복강내, 피내 또는 근육내로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 피하로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 주입 펌프를 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 자동주입기를 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 패치 펌프 주입기를 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 착용형 주입기를 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 Sorrel™ 펌프를 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 미국 특허 제9,943,642호에 기재된 바와 같은 펌프를 사용하여 투여되며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 대상이 중대한 유해 사례 또는 반응을 경험하지 않으면서 본원에 개시된 속도로 투여된다.
VI. 치료 방법 및 적응증
항-FcRn 항체에 의한 인간 FcRn의 차단은 IgG 자가항체에 의해 유발되는 질환에서 치료적 유익이 있을 수 있다. 혈청 알부민, 작은 순환 대사산물 또는 지질단백질을 교란시키지 않으면서 여러 종의 자가항체의 제거와 전체 IgG 이화작용을 유도하는 FcRn 차단의 능력은, 자가항체 유도성 자가면역 질환 병리를 가진 환자에 대한 자가항체 제거 전략의 유용성과 접근 가능성을 확장시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용이 이론에 구애되지는 않지만, 항-FcRn 항체의 지배적인 작용 메커니즘은 순환 시 병원성 자가항체의 이화작용을 증가시키고, 영향을 받은 조직에서 자가항체 및 면역 복합체의 침착을 감소시키는 것일 수 있다.
모든 양태의 일부 구현예에서, 상기 방법은 임신한 대상, 임신한 대상의 태아, 및/또는 이들의 조합을 치료한다.
자가면역 또는 동종면역 장애의 위험을 감소시키거나, 이의 발병 위험을 감소시키는 방법으로서, 본원에 기재된 FcRn 항체를 임신한 대상에게 IV 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어지는 방법이 또한 기재된다.
일부 경우에, 상기 방법은, 대상이 저알부민혈증(예를 들어, 혈청 알부민 수준이 30 g/l, 25 g/l, 20 g/l 미만임)을 나타내는 경우 투여를 중단하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 혈청 알부민 수준은 치료 동안 기준선에서 25% 이하만큼 감소된다.
하나 이상의 항-FcRn 항체를 함유하는 약제학적 조성물 및 방법은, 대상에서 병원성 항체, 예를 들어 IgG 및 IgG 자가항체의 제거 및 이화작용을 촉진시키고, 대상에서 면역 반응을 감소시키고, 예를 들어 면역 반응의 면역 복합체 기반 활성화를 차단하고, 대상에서 면역학적 병태 또는 질환을 치료하는 데 유용하다. 특히, 약제학적 조성물 및 방법은 급성 또는 만성 면역 반응의 면역 복합체 기반 활성화를 감소시키거나 치료하는 데 유용하다. 급성 면역 반응은 심상성 천포창, 루푸스 신장염, 중증 근무력증, 길랑-바레증후군(Guillain-Barr syndrome), 항체 매개 거부반응, 파국적 항인지질 항체 증후군(catastrophic anti-phospholipid antibody syndrome), 면역 복합체 매개 혈관염, 사구체염, 채널병증, 시신경척수염, 자가면역 청력 손실, 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA), 면역 호중구감소증, 확장성 심근병증 및 혈청병으로 이루어지는 군에서 선택되는 의학적 병태에 의해 활성화될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 급성 면역 반응은 임신한 대상의 의학적 병태에 의해 활성화된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 급성 면역 반응은 임신한 대상의 의학적 병태에 의해 태아 또는 신생아에서 활성화된다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 급성 면역 반응은 임신한 대상의 의학적 병태에 의해 활성화된다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 급성 면역 반응은 임신한 대상의 의학적 병태에 의해 태아 또는 신생아에서 활성화된다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 급성 면역 반응은 특발성 혈소판감소성 자반증에 의해 활성화된다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 급성 면역 반응은 심상성 천포창에 의해 활성화된다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 급성 면역 반응은 파국적 항인지질 항체 증후군에 의해 활성화된다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 급성 면역 반응은 시신경척수염에 의해 활성화된다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 급성 면역 반응은 항체 매개 거부반응에 의해 활성화된다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 급성 면역 반응은 중증 근무력증에 의해 활성화된다. 만성 면역 반응은 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 전신 루푸스, 급성 치료가 필요한 만성 형태의 장애, 반응성 관절병증, 원발성 담즙성 간경변증, 궤양성 대장염 및 항호중구성 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염으로 이루어지는 군에서 선택되는 의학적 병태에 의해 활성화될 수 있다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 만성 면역 반응은 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증에 의해 활성화된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 루푸스 신장염(LN), 중증 근무력증(MG), 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIPD), 수포성 유사천포창(BP), 피부근육염, 다발근육염, 류마티스관절염(RA), 쇼그렌증후군(Sjgren's syndrome), 전신 홍반 루푸스(SLE), 태아 및 신생아의 용혈성 질환(HDFN), 온열 자가면역 용혈성 빈혈(wAIHA), 모체 태아 의학(MFM: maternal fetal medicine), 또는 다발근육염과 피부근육염(PMDM)으로 이루어지는 군에서 선택되는 장애를 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 루푸스 신장염(LN)을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 중증 근무력증(MG)을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIPD)을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 수포성 유사천포창(BP)을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 류마티스관절염(RA)을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 쇼그렌증후군을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 전신 홍반 루푸스(SLE)를 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 태아 및 신생아의 용혈성 질환(HDFN)을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 온열 자가면역 용혈성 빈혈(wAIHA)을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 모체 태아 의학(MFM)을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 다발근육염과 피부근육염(PMDM)을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 애디슨병(Addison's disease), 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA)(온혈 AIHA 포함), 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 간염, 베체트병(Behcets disease), 수포성 유사천포창, 심근병증, 복강 스프루 피부염, 만성피로 면역 기능장애 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 처그-스트라우스증후군(Churg-Strauss syndrome), 흉터 유사천포창, 국소 피부경화증(CREST증후군), 저온응집병, 크론병(Crohn's disease), 피부근육염, 원반모양 루푸스, 원발성 혼합 한랭글로불린혈증, 섬유근육통, 섬유근육염, 그레이브스병(Graves' disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 갑상샘저하증, 염증성 장질환, 자가면역 림프구증식 증후군, 특발성 폐섬유증, IgA 신장병증, 인슐린 의존성 당뇨병, 소아 관절염, 편평태선, 루푸스, 메니에르병(Mnire's Disease), 혼합결합조직병, 다발성 경화증, 악성빈혈, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다분비선증후군, 류마티스성 다발성 근육통, 다발근육염, 원발성 무감마글로불린혈증, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 라이터증후군(Reiter's syndrome), 류마티스성 열, 류마티스관절염, 사르코이드증, 공피증, 쇼그렌증후군, 강직증후군, 타카야수 동맥염(Takayasu arteritis), 측두동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반증, 막사구체신염, 중증 근무력증, 태아 및 신생아의 용혈성 질환(HDFN), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 막성 신장병증, 굿파스쳐증후군, 다발근육염, 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP; "면역 혈소판감소증"으로도 불림), 공피증, 재발성 류마티즘, 그레이브스병, 자가면역 갑상선염, 다분비선 자가면역 증후군, 사구체신염, 루푸스 신장염, 전신 홍반 루푸스(SLE), 제1형 당뇨병 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)으로 이루어지는 군에서 선택되는 장애를 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 전신 홍반 루푸스, 항인지질 증후군, 심상성 천포창/수포성 유사천포창, 항호중구성 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염, 중증 근무력증 또는 시신경척수염에 의해 활성화되는 면역 반응을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 태아에서 빈혈의 위험을 감소시키거나 이의 발병 위험을 감소시키는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 IUT(자궁내 수혈)에 대한 필요성을 감소시키거나 제거하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 출산 전 PP + IVIg, 출산 후 수혈, IVIg, 및/또는 광선요법에 대한 필요성을 감소시키거나 제거하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 자가면역 질환에 의해 활성화되는 면역 반응을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다. 자가면역 질환은 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군(예를 들어, 항인지질 항체 증후군), 애디슨병, 용혈성 빈혈(예를 들어, 온열 자가면역 용혈성 빈혈), 자가면역 간염, 간염, 베체트병, 수포성 유사천포창, 심근병증, 복강 스프루 피부염, 만성피로 면역 기능장애 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 처그-스트라우스증후군, 흉터 유사천포창, 국소 피부경화증(CREST증후군), 저온응집병, 크론병, 피부근육염, 원반모양 루푸스, 원발성 혼합 한랭글로불린혈증, 수포성 표피박리증, 섬유근육통, 섬유근육염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 갑상샘저하증, 염증성 장질환, 자가면역 림프구증식 증후군, 특발성 폐섬유증, IgA 신장병증, 인슐린 의존성 당뇨병, 소아 관절염, 편평태선, 루푸스, 막성 신장병증, 메니에르병, 혼합결합조직병, 다발성 경화증, 악성빈혈, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다분비선증후군, 류마티스성 다발성 근육통, 다발근육염, 원발성 무감마글로불린혈증, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 레이노 현상, 라이터증후군, 류마티스성 열, 류마티스관절염, 사르코이드증, 공피증, 쇼그렌증후군, 강직증후군, 타카야수 동맥염, 측두동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반증 및 베게너 육아종증으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 태아 또는 신생아에서 면역 반응을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 임산부의 자가면역 질환에 의해 활성화된 태아 또는 신생아에서의 면역 반응을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 전신 홍반 루푸스, 항인지질 증후군, 심상성 천포창/수포성 유사천포창, 항호중구성 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염, 중증 근무력증 또는 시신경척수염에 의해 활성화되는 면역 반응을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 태아 또는 신생아에서 면역 반응을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물 및 방법은 임산부에서 전신 홍반 루푸스, 항인지질 증후군, 심상성 천포창/수포성 유사천포창, 항호중구성 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염, 중증 근무력증 또는 시신경척수염에 의해 활성화되는 면역 반응을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
약제학적 조성물 및 방법은 인간 FcRn에 결합하는 단리된 항체를 임신한 대상에게 투여하는 방식으로, 임신한 대상의 태반을 통한 병원성 항체 수송(예를 들어, 병원성 모체 IgG 항체 수송)을 감소시키고, 임신한 대상에서 병원성 항체 이화작용을 증가시키고, 태아 또는 신생아에서 바이러스 질환의 항체 매개 증강을 치료하는 방법에 유용하다. 본원에 기재된 단리된 항-FcRn 항체에 의한 FcRn 억제로부터 유익을 얻을 수 있는 질환 및 장애에는, 임신한 대상에서 태아 및/또는 신생아로의 태반을 통한 모체 병원성 항체(예를 들어, 모체 병원성 IgG 항체)의 전달에 의해 유발되는 태아 및/또는 신생아에서의 질환 및 장애가 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 단리된 항-FcRn 항체에 의한 FcRn 억제로부터 유익을 얻을 수 있는 질환 및 장애는 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애이다. 태아 및 신생아 동종면역 장애는 임신한 대상의 병원성 항체에 의해 유발되는 태아 및/또는 신생아에서의 장애이다. 임신한 대상의 병원성 항체는 태아의 항원(예를 들어, 태아가 태아의 아버지로부터 물려받은 항원)을 공격하여, 태아 또는 신생아에서 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애를 유발할 수 있다.
모든 양태의 일부 구현예에서, 면역 질환과 관련이 있는 항체는 임신한 대상에서 얻은 생물학적 샘플에서 검출된다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액 또는 소변 샘플이다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애를 치료하거나 이의 발병 위험을 감소시키는 방법으로서, 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 경쇄와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체(M281로 지칭되는 항체)를 포함하는 조성물을 임산부에게 IV 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 M281의 투여가 임신 34주 후에 중단되는 방법을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애를 치료하거나 이의 발병 위험을 감소시키는 방법으로서, 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 경쇄와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체(M281로 지칭되는 항체)를 포함하는 조성물을 임산부에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 M281의 투여가 출산하기 적어도 1주 전에 중단되는 방법을 특징으로 한다.
본원에 기재된 방법으로 치료될 수 있는 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애의 예에는, 비제한적으로, 태아 및 신생아 동종면역 혈소판감소증(FNAIT), 태아 및 신생아의 용혈성 질환(HDFN), 동종면역 범혈소판감소증(pan-thrombocytopenia), 선천성 심장 차단, 태아 관절만곡증, 신생아 중증 근무력증, 신생아 자가면역 용혈성 빈혈, 신생아 항인지질 증후군, 신생아 다발근육염, 피부근육염, 신생아 루푸스, 신생아 공피증, 베체트병, 신생아 그레이브스병, 신생아 가와사키병, 신생아 자가면역 갑상선 질환 및 신생아 제1형 진성 당뇨병이 포함된다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 태아 및 신생아 자가면역 및/또는 자가면역 장애는 태아 및 신생아의 용혈성 질환이다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 태아 및 신생아 자가면역 및/또는 자가면역 장애는 태아 및 신생아 동종면역 혈소판감소증이다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 태아 및 신생아 자가면역 및/또는 자가면역 장애는 선천성 심장 차단이다. 일부 구현예에서, 치료는 유산의 위험을 감소시킨다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 대상은 이전에 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애를 앓았던 병력이 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 임신한 대상은 태아 또는 신생아가 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애를 앓았던 이전 임신 경험이 있다. 모든 양태의 일부 구현예에서, 대상은 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애의 위험이 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 단리된 항-FcRn 항체에 의한 FcRn 억제로부터 유익을 얻을 수 있는 질환 및 장애는, 항체가 숙주세포로의 바이러스 진입을 촉진시켜, 세포에서 감염성이 증가되거나 증강되는, 예를 들어 바이러스 질환의 항체 매개 증강을 초래하는 바이러스 질환이다. 일부 구현예에서, 항체는 바이러스 표면 단백질에 결합할 수 있고, 항체/바이러스 복합체는 항체와 수용체 사이의 상호작용을 통해 세포 표면 상의 FcRn에 결합할 수 있다. 후속으로, 항체/바이러스 복합체는 세포에 내재화될 수 있다. 예를 들어, 바이러스는 모체 IgG 항체와의 복합체 형성을 통해 태아의 세포 및/또는 조직에 진입할 수 있다. 모체 IgG 항체는 바이러스 표면 단백질에 결합할 수 있고, IgG/바이러스 복합체는 태반의 융합영양막 내 FcRn에 결합할 수 있으며, 그 후 복합체는 태아에게 전달된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 바이러스 질환의 항체 매개 증강을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 병원성 항체(예를 들어, 병원성 IgG 항체)에 의해 증강될 수 있는 바이러스 질환에는, 비제한적으로, 알파 바이러스 감염, 플라비바이러스(flavivirus) 감염, 지카 바이러스(Zika virus) 감염, 치쿤구니야 바이러스(Chikungunya virus) 감염, 로스리버 바이러스(Ross River virus) 감염, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 감염, 중동 호흡기 증후군, 조류 인플루엔자 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 에볼라 바이러스(Ebola virus) 감염, 황열병 바이러스 감염, 뎅기 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 한타바이러스(Hantavirus) 감염, 게타 바이러스(Getah virus) 감염, 신드비스 바이러스(Sindbis virus) 감염, 부니암웨라 바이러스(Bunyamwera virus) 감염, 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus) 감염, B형 일본뇌염 바이러스 감염, 래빗폭스 바이러스(rabbitpox virus) 감염, 젖산 탈수소효소 상승 바이러스 감염, 레오바이러스(reovirus) 감염, 광견병 바이러스 감염, 수족구병 바이러스 감염, 돼지 생식기 및 호흡기 증후군 바이러스 감염, 원숭이 출혈열 바이러스 감염, 말 감염성 빈혈 바이러스 감염, 염소 관절염 바이러스 감염, 아프리카 돼지 열병 바이러스 감염, 렌티바이러스 감염, BK 파포바바이러스(BK papovavirus) 감염, 머레이 밸리 뇌염 바이러스(Murray Valley encephalitis virus) 감염, 장내바이러스 감염, 거대세포바이러스 감염, 폐렴바이러스 감염, 모르빌리바이러스(morbillivirus) 감염 및 홍역 바이러스 감염에 의해 유발되는 바이러스 질환이 포함된다.
모든 양태의 일부 구현예에서, 바이러스 질환은 알파 바이러스 감염, 플라비바이러스 감염, 지카 바이러스 감염, 치쿤구니야 바이러스 감염, 로스리버 바이러스 감염, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 감염, 중동 호흡기 증후군, 조류 인플루엔자 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 에볼라 바이러스 감염, 황열병 바이러스 감염, 뎅기 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 한타바이러스 감염, 게타 바이러스 감염, 신드비스 바이러스 감염, 부니암웨라 바이러스 감염, 웨스트 나일 바이러스 감염, B형 일본뇌염 바이러스 감염, 래빗폭스 바이러스 감염, 젖산 탈수소효소 상승 바이러스 감염, 레오바이러스 감염, 광견병 바이러스 감염, 수족구병 바이러스 감염, 돼지 생식기 및 호흡기 증후군 바이러스 감염, 원숭이 출혈열 바이러스 감염, 말 감염성 빈혈 바이러스 감염, 염소 관절염 바이러스 감염, 아프리카 돼지 열병 바이러스 감염, 렌티바이러스 감염, BK 파포바바이러스 감염, 머레이 밸리 뇌염 바이러스 감염, 장내바이러스 감염, 거대세포바이러스 감염, 폐렴바이러스 감염, 모르빌리바이러스 감염 및 홍역 바이러스 감염으로 이루어지는 군에서 선택되는 바이러스에 의해 유발된다.
항-FcRn 항체에 의한 인간 FcRn의 차단은 병원성 항체(예를 들어, 병원성 IgG 항체)에 의해 유발되는 질환에서 치료적 유익이 있을 수 있다. 전체 병원성 항체 이화작용을 유도하고, 여러 종의 병원성 항체, 작은 순환 대사산물 또는 지질단백질의 제거를 유도하는 FcRn 차단의 능력은, 병원성 항체 유도성 자가면역 질환 병리를 가진 환자에 대한 병원성 항체 제거 전략의 유용성과 접근 가능성을 확장시키는 방법을 제공한다. 이론에 구애됨 없이, 항-FcRn 항체의 지배적인 작용 메커니즘은 순환 시 병원성 항체의 이화작용을 증가시키고, 영향을 받은 조직에서 병원성 항체 및 면역 복합체 침착을 감소시키는 것일 수 있다.
본원에 기재된 항-FcRn 항체는 임신한 대상에서 면역 반응을 활성화시키는 의학적 병태를 앓고 있거나 이의 발병 위험이 있는 임신한 대상에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 임신한 대상은 과거에 임신한 대상에서 면역 반응을 활성화시켰던 의학적 병태를 앓았던 적이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 임신한 대상은 이전 태아 또는 신생아가 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애를 앓았던 경험이 있다. 일부 구현예에서, 면역 질환과 관련이 있는 병원성 항체가 임신한 대상에서 얻은 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액 또는 소변 샘플)에서 검출되는 경우, 본원에 기재된 항-FcRn 항체가 임신한 대상에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 임신한 대상의 생물학적 샘플에서 검출된 병원성 항체는 임신한 대상의 태아의 항원(예를 들어, 태아가 태아의 아버지로부터 물려받은 항원)에 결합하는 것으로 알려져 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-FcRn 항체는 임신을 계획하고 있으며, 임신한 대상에서 면역 반응을 활성화시키는 의학적 병태를 앓고 있거나 이의 발병 위험이 있고/있거나, 과거에 임신한 대상에서 면역 반응을 활성화시켰던 의학적 병태를 앓았던 경험이 있는 대상에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상은 임신을 계획하고 있으며, 이전 태아 또는 신생아가 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애를 앓았던 경험이 있는 대상이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-FcRn 항체는 임신을 계획하고 있으며, 대상의 생물학적 샘플이 면역 질환과 관련이 있는 병원성 항체를 함유하고 있는 대상에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-FcRn 항체는 대상에서 급성 또는 만성 면역 반응의 면역 복합체 기반 활성화를 감소시키거나 치료하기 위해 대상(예를 들어, 임신한 대상)에게 투여될 수 있다. 급성 면역 반응은 의학적 병태(예를 들어, 심상성 천포창, 루푸스 신장염, 중증 근무력증, 길랑-바레증후군, 항체 매개 거부반응, 파국적 항인지질 항체 증후군, 면역 복합체 매개 혈관염, 사구체염, 채널병증, 시신경척수염, 자가면역 청력 손실, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 면역 호중구감소증, 확장성 심근병증, 혈청병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 전신 루푸스, 반응성 관절병증, 원발성 담즙성 간경변증, 궤양성 대장염 또는 항호중구성 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염)에 의해 활성화될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-FcRn 항체는 자가면역 질환에 의해 활성화된 면역 반응을 감소시키거나 치료하기 위해 대상(예를 들어, 임신한 대상)에게 투여될 수 있다. 자가면역 질환은, 예를 들어 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 애디슨병, 용혈성 빈혈, 온열 자가면역 용혈성 빈혈(wAIHA), 항인자 항체, 헤파린 유도성 혈소판감소증(HICT), 민감화된 이식편, 자가면역 간염, 간염, 베체트병, 수포성 유사천포창, 심근병증, 복강 스프루 피부염, 만성피로 면역 기능장애 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 처그-스트라우스증후군, 흉터 유사천포창, 국소 피부경화증(CREST증후군), 저온응집병, 크론병, 피부근육염, 원반모양 루푸스, 원발성 혼합 한랭글로불린혈증, 섬유근육통, 섬유근육염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 갑상샘저하증, 염증성 장질환, 자가면역 림프구증식 증후군, 특발성 폐섬유증, IgA 신장병증, 인슐린 의존성 당뇨병, 소아 관절염, 편평태선, 루푸스, 메니에르병, 혼합결합조직병, 다발성 경화증, 악성빈혈, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다분비선증후군, 류마티스성 다발성 근육통, 다발근육염, 원발성 무감마글로불린혈증, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 레이노 현상, 라이터증후군, 류마티스성 열, 류마티스관절염, 사르코이드증, 공피증, 쇼그렌증후군, 강직증후군, 타카야수 동맥염, 측두동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반증 또는 베게너 육아종증일 수 있다.
일부 구현예에서, 대상은 임산부이다. 특정 구현예에서, 유지 용량은 첫 번째 로딩 투여 시 임산부의 체중을 기준으로 하며, 임산부의 체중 증가를 기준으로 상향 조절되지 않는다. 특정 구현예에서, 유지 용량은 투여 때마다 결정되고, 투여 시 임산부의 체중을 기준으로 하며, 임산부의 체중 증가를 기준으로 상향 조절될 수 있다. 특정 구현예에서, 유지 용량은 적어도 격주로 투여되고; 유지 용량은 격주로 투여되고; 유지 용량은 적어도 매주 투여되고; 유지 용량은 매주 투여된다. 특정 구현예에서, 대상은 임산부이며, 첫 번째 로딩 용량은 임신 첫 3개월 동안 투여되고; 대상은 임산부이며, 첫 번째 로딩 용량은 임신 두 번째 3개월 동안 투여되고; 대상은 임산부이며, 첫 번째 로딩 용량은 임신 세 번째 3개월 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 대상은 임산부이며, 임산부는 중증 태아 빈혈의 산과력이 있고; 대상은 임산부이며, 임산부는 태아 및 신생아의 용혈성 질환의 산과력이 있고; 대상은 임산부이며, 임산부는 항-RhD, 항-Rhc 또는 항-Kell 면역글로불린 동종항체 역가가 상승되었고; 대상은 임산부이며, 임산부는 항-Rhc 또는 항-Kell 면역글로불린 동종항체 역가가 상승되었고; 대상은 임산부이며, 임산부는 항-Lua, Lub, Bg, Kna, Yta, E, c, K, Cw, Fya, cE, ce, D, Ce, cE, K, Kpa, Kpb, Fya, M, N, S, Lea, Leb, Fy, Jka, Diego, P 및 Mia/Mur로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 항체에 대한 면역글로불린 동종항체 역가가 상승되었고; 대상은 임산부이며, 임산부는 ≤24주에서 중증 태아 빈혈 또는 사산의 산과력이 있고, 항-D 또는 항-Kell IgG 동종항체 역가가 상승되었으며, 항원 양성 태아를 임신하고 있고; 대상은 임산부이며, 첫 번째 투여는 임신 12주차 내지 16주차이고; 대상은 임산부이며, 첫 번째 투여는 임신 14주차 동안이다.
일부 구현예에서, 환자에서 중증 근무력증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증은 전신 중증 근무력증이다. 일부 구현예에서, 환자는 성인 환자 또는 소아 환자이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증의 치료를 필요로 하는 환자에서 중증 근무력증을 치료하는 방법으로서, 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체를 투여한 후, 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-FcRn 항체는 서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와, 서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고; 여기서 상기 투여가 환자의 혈청 IgG를 기준선 혈청 IgG의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증의 치료를 필요로 하는 환자에서 중증 근무력증을 치료하는 방법으로서, 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체를 투여한 후, 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-FcRn 항체는 서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와, 서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고; 여기서 상기 투여가 혈청 자가항체를 기준선 혈청 자가항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 대상에서 중증 근무력증을 치료하거나 중증 근무력증의 중증도를 감소시키는 방법으로서, 대상에게 약 5 mg/㎏ 내지 약 120 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체를 투여한 후, 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-FcRn 항체는 서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와, 서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 본원에 제공된 바와 같다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 니포칼리맙, RVT-1401(HL161), 로자놀릭시주맙(UCB7665), ALXN1830, ABY-039 또는 에프가르티기모드이다. RVT-1401(HL161BKN으로도 지칭됨)은 WO2020097099에 기재되어 있고, 로자놀릭시주맙은 WO2014019727에 기재되어 있고, 에프가르티기모드(ARGX-113)는 WO2015100299에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 인용된다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 본원에 제공된 항-FcRn 항체 중 임의의 것의 바이오시밀러이다. 바람직한 구현예에서, 항-FcRn 항체는 니포칼리맙이다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 중쇄와 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하고; 경쇄는 서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호 10의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄는 서열번호 9의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호 10의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄는 서열번호 9의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호 10의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄는 서열번호 9의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호 2의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열번호 1의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호 2의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열번호 1의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호 2의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열번호 1의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상에서 중증 근무력증을 치료하는 방법은 약 10 mg/ml 내지 약 60 mg/ml의 항-FcRn 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상에서 중증 근무력증을 치료하는 방법은 초기 용량의 항-FcRn 항체와 유지 용량의 항-FcRn 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 약 60 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 약 30 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 약 15 mg/㎏, 약 30 mg/㎏, 약 45 mg/㎏ 또는 약 60 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 약 15 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 약 30 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 45 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 유지 용량의 투여는 초기 로딩 용량을 투여하고 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 이루어진다. 일부 구현예에서, 유지 용량의 투여는 이전 유지 용량을 투여하고 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 이루어진다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 약 30분 내지 약 90분 내에 대상에게 주입된다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 약 15분 내지 약 60분 내에 대상에게 주입된다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증의 치료를 받는 대상은 하나 이상의 면역글로불린 아이소타입(isotype) 또는 총 IgG가 감소되었거나 이의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증, 또는 중등도 내지 중증 활동성 중증 근무력증의 치료를 받는 대상은 하나 이상의 면역글로불린 아이소타입 또는 총 IgG가 감소되었거나 이의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 감소는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%이다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 IgG를 기준선 혈청 IgG의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG를 기준선의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG를 기준선의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG를 기준선의 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 감소되는 면역글로불린의 아이소타입은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 IgG1을 기준선 혈청 IgG1의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG1을 기준선의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG1을 기준선의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG1을 기준선의 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 IgG2를 기준선 혈청 IgG2의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG2를 기준선의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG2를 기준선의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG2를 기준선의 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 IgG3을 기준선 혈청 IgG3의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG3을 기준선의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG3을 기준선의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG3을 기준선의 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 IgG4를 기준선 혈청 IgG4의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG4를 기준선의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG4를 기준선의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 환자의 혈청 IgG4를 기준선의 적어도 70%만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 18%, 최대 16%, 최대 14%, 최대 12%, 최대 10%, 최대 8%, 최대 6%, 최대 4% 또는 최대 2%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 18%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 16%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 14%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 12%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 10%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 8%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 6%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 4%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 2%만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증의 치료를 받는 대상은 자가항체가 감소되었거나 이의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 감소는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%이다. 일부 구현예에서, 감소되는 자가항체는 항-아세틸콜린 수용체(AChR), 항-근육 특이적 키나아제(MuSK), 항-저밀도 지질단백질 수용체 관련 단백질 4(LRP4), 항-아그린(agrin), 항-티틴(titin), 항-Kv1.4, 항-리아노딘 수용체, 항-콜라겐 Q 및 항-코르탁틴(cortactin)으로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 자가항체는 항-AChR 또는 항-MuSK 항체이다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 85%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 75%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 85%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 75%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키고; 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 니포칼리맙, RVT-1401(HL161), 로자놀릭시주맙(UCB7665), ALXN1830, ABY-039 또는 에프가르티기모드이다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 본원에 제공된 바와 같다. 일부 구현예에서, 대상은 중증 근무력증을 가지고 있거나 가진 것으로 의심되는 대상이다. 바람직한 구현예에서, 항-FcRn 항체는 니포칼리맙이다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 가진 대상에게 항-FcRn 항체를 투여하면, 안구 근무력증, 안검하수, 씹기 어려움, 연하곤란, 조음장애, 발성부전, 호흡곤란, 입을 다물고 있지 못함, 슬프거나 졸린 모습, 머리를 똑바로 세우기 어려움, 복시, 조음장애, 삼키기 어려움, 얼굴 표정의 변화, 숨참, 팔의 쇠약, 손의 쇠약, 손가락의 쇠약, 다리의 쇠약, 목의 쇠약이 치료되거나 개선된다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증이 치료된 대상은 중증 근무력증을 가진 대상의 개선 또는 상태를 평가하기 위해 사용될 수 있는 하기 검정, 점수 또는 기준 중 하나 이상에서 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상은 MG-ADL 점수, QMG 점수, MG-QoL15r 점수, Neuro-QoL-Fatigue 점수, EQ-5D-5L 점수, MGFA 척도, PGI-C 점수, PGI-S 점수, C-SSRS 점수 및 PedsQL 점수 중 하나 이상에서 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, MG의 치료는 MG 진행에 대한 임상 마커의 개선을 포함한다. 이러한 마커에는 MG 일상생활 활동 프로파일(MG-ADL: MG activity of daily living profile)과 질환 중증도에 대한 정량적 중증 근무력증(QMG: quantitative Myasthenia Gravis) 점수가 포함된다. 특정 구현예에서, MG-ADL은 MG의 개선을 측정하기 위한 1차 점수이다.
MG-ADL은 MG 대상에서 관련 증상과 일상생활 활동(ADL)의 기능적 수행에 초점을 맞춘 8점 설문지이다. MG-ADL의 8개 항목은 MG의 영향과 관련된 안구(2개 항목), 연수(bulbar)(3개 항목), 호흡기(1개 항목), 및 대근육 운동 또는 사지(2개 항목) 손상에 대한 2차적인 장애를 평가하기 위해 원래 13개 항목 QMG의 증상 기반 구성요소에서 파생된 것이다. 이러한 기능 상태 측정도구에서, 각각의 반응은 0(정상)에서 3(가장 중증)으로 등급화되어 있다. 총 MG-ADL 점수 범위는 0점 내지 24점이다. 환자의 MG-ADL에서 임상적으로 유의미한 개선은 치료 57일 후 점수가 2점 이상 감소한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 시간 경과에 따라 또는 치료 57일 후 중증 근무력증 일상생활 활동(MG-ADL) 점수의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, MG-ADL 점수의 기준선으로부터의 변화는 MG-ADL 척도에서 2점 이상이다.
현재 QMG 채점 시스템은 안구(2개 항목), 안면(1개 항목), 연수(2개 항목), 대근육 운동(6개 항목), 축(1개 항목) 및 호흡기(1개 항목)의 13개 항목으로 이루어져 있으며, 각각은 0에서 3까지 등급화되어 있다(여기서, 3이 가장 중증임). 총 QMG 점수 범위는 0점 내지 39점이다. QMG 채점 시스템은 MG에 대한 요법의 객관적 평가로 간주되며, 보조 근육 그룹의 정량적 검사를 기반으로 한다. 점수가 높을수록 쇠약이 더 심하다는 것을 나타낸다. QMG는 숙련된 자격이 있는 의료 전문가(예를 들어, 의사, 의사 보조원, 임상 간호사, 간호사)에 의해 관리된다. QMG는 연구 기간 전반에 걸쳐 소정의 대상에 대해 동일한 의료 전문가에 의해 관리되도록 하며, 가능한 경우, 연구 기간 전반에 걸쳐 거의 동일한 시점에 수행되도록 한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 시간 경과에 따라 또는 치료 22주, 23주 및 24주 후 중증 근무력증 일상생활 활동(MG-ADL) 점수의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, MG-ADL 점수의 기준선으로부터의 변화는 MG-ADL 척도에서 2점 이상이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 치료 57일 후 QMG 점수의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 QMG 점수의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 2점, 3점, 4점, 5점, 6점, 7점 또는 8점 이상 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 2점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 3점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 4점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 5점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 6점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 7점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 8점 이상 감소이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 치료 22주, 23주 및 24주 후 QMG 점수의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 QMG 점수의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 2점, 3점, 4점, 5점, 6점, 7점 또는 8점 이상 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 2점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 3점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 4점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 5점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 6점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 7점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 8점 이상 감소이다.
15개 항목 중증 근무력증 삶의 질 척도(MG-QoL-15r: Myasthenia Gravis Qualify of Life scale)는 MG를 가진 대상에 특정한 건강 관련 삶의 질 평가 측정도구이다. 표 4 참조. MG-QoL-15r은 손상 및 장애에 대한 대상의 인식과 질환 발현이 허용되는 정도에 대한 정보를 제공하고, 관리 및 해석이 용이하도록 설계되었다. MG-QoL-15r은 대상에 의해 작성된다. 총 점수 범위는 0점 내지 60점이고, 점수가 높을수록 MG 관련 기능장애의 정도와 이와 관련한 불만이 크다는 것을 나타낸다. MG-QoL-15r은 MG을 앓고 있으면서 생활하는 것과 관련된 대상의 제한사항을 평가하는 데 사용된다. 15개 항목은 각각 "지난 몇 주 동안"의 기억 기간을 기준으로 3점 척도로 대상에 의해 평가되며, 최대 점수는 30점이다. 점수가 높을수록 제한사항이 더 많음을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 치료 57일 후 MG-QoL-15r 점수의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 MG-QoL-15r 점수의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 치료 22주, 23주 및 24주 후 MG-QoL-15r 점수의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 MG-QoL-15r 점수의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 환자는 MG-QoL-15r 점수의 적어도 3점, 4점, 5점 또는 6점 감소인 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성한다. 일부 구현예에서, 환자는 MG-QoL-15r 점수의 적어도 3점 감소인 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성한다. 일부 구현예에서, 환자는 MG-QoL-15r 점수의 적어도 6점 감소인 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성한다.
MGFA(Myasthenia Gravis Foundation of America Clinical Classification)는 대상의 MG 중증도를 평가하는 데 사용된다. 상기 시스템은 클래스 I(안구 근육 쇠약만)에서 클래스 V(대상에 관을 삽입함) 범위의 질환 중증도의 5개 클래스를 포함한다. 클래스 II에서 클래스 IV는 각각 주로 영향을 받는 근육 그룹에 따라 2개의 서브클래스로 추가로 나뉜다. MGFA는 숙련된 자격이 있는 의료 전문가(예를 들어, 의사, 의사 보조원, 임상 간호사, 간호사)에 의해 관리되도록 하며, 가능한 경우, 연구 기간 전반에 걸쳐 소정의 대상에 대해 동일한 사람에 의해 평가되도록 한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 치료 57일 후 MGFA 분류에서 이동을 경험한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 MGFA 분류에서 이동을 경험한다. 일부 구현예에서, 상기 이동은 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70% 또는 80%이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 치료 22주, 23주 및 24주 후 MGFA 분류에서 이동을 경험한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 MGFA 분류에서 이동을 경험한다. 일부 구현예에서, 상기 이동은 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 신경학적 장애에서의 삶의 질(Neuro-QoL-Fatigue)에 대한 변화를 경험한다. Neuro-QoL-Fatigue는 대상이 모든 항목에 대해 작성하는 신뢰할 수 있고 효과적인 짧은 19개 항목 피로 설문조사이다. 점수가 높을수록, MG가 더 심한 피로와 활동에 미치는 영향이 더 크다는 것을 나타낸다. 환자의 Neuro-QoL-Fatigue 점수에서 임상적으로 유의한 개선은 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 점수 감소에 반영된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 치료 22주, 23주 및 24주 후 Neuro-QoL-Fatigue 척도의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 Neuro-QoL-Fatigue 척도의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, Neuro-QoL-Fatigue의 기준선으로부터의 변화는 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 변화는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 EuroQol 5개 차원 5개 수준 삶의 질 설문지(5Q-5D-5L)에서 변화를 경험한다. EQ-5D-5L은 임상적 및 경제적 평가를 위한 간단하고 일반적인 건강 측정 지표를 제공하기 위해 EuroQol Group에서 개발한 표준화된 건강 상태 측정 지표다. 건강 관련 삶의 질의 측정 지표인 EQ-5D-5L은, 이동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편, 불안/우울의 5개 차원의 관점에서 건강을 정의한다. 각각의 차원에는 3가지 중증도 수준이 있다: (1) "문제 없음", (2) "약간의 문제", (3) "중대한 문제". 전반적인 건강 상태는 5자리 숫자로 정의된다. 5차원 분류에 의해 정의된 건강 상태는 건강 상태를 정량화하는 상응하는 지표 점수로 변환될 수 있으며, 여기서 -0.594는 "중대한 문제"를 나타내고, 1은 "문제 없음"을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 EQ-5D-5L 척도의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, EQ-5D-5L 척도의 기준선으로부터의 변화는 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 EQ-5D-5L 척도의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 상기 변화는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 환자의 전반적 인상 변화 척도(PGI-C: Patient Global Impression of Change scale)에서 변화를 경험한다. PGI-C는 치료 반응에 대해 환자가 평가한 7점 Likert 척도로의 평가이며, 2주차, 4주차, 8주차, 12주차, 16주차, 20주차, 22주차 및 연구 종결 시(24주차)에 작성된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 PGI-C 척도의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, PGI-C 척도의 기준선으로부터의 변화는 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 PGI-C 척도의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 상기 변화는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 환자의 전반적 인상 중증도 척도(PGI-S: Patient Global Impression of Severity scale)의 변화를 경험한다. 환자의 전반적 인상 중증도(PGI-S)는 특정 병태의 중증도를 평가하는 데 사용될 수 있는 세계적인 지표(단일 상태 척도)이다. 이는 임상의가 직관적으로 이해할 수 있는 간단하고, 직접적이며, 사용하기 쉬운 척도이다. PGI-S는 환자가 현재 요로 병태를 1(정상)에서 4(중증)까지의 척도로 평가하도록 요청하는 단일 질문이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 PGI-S 척도의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, PGI-S 척도의 기준선으로부터의 변화는 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 PGI-S 척도의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 상기 변화는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 콜롬비아-자살 심각도 평가 척도(Columbia-Suicide Severity Rating Scale)에서 변화를 경험한다. C-SSRS는 "자살 생각 없음"에서 "특정 계획 및 의도가 있는 능동적 자살 생각" 범위의 척도로 환자의 자살 생각 정도를 평가하는 데 사용된다. (Posner 2011) C-SSRS는 스크리닝 시(0일차 방문), 1일차, 2주차, 4주차, 8주차, 12주차, 16주차, 20주차 및 24주차에 작성된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 C-SSRS 척도의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, C-SSRS 척도의 기준선으로부터의 변화는 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 환자는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 C-SSRS 척도의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 상기 변화는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 소아 환자는 소아 삶의 질 척도(PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory scale)에서 변화를 경험한다. PedsQL 측정 모델은 건강한 아동 및 청소년과, 급성 및 만성 건강 병태를 가진 대상에서 건강 관련 삶의 질(HRQOL)을 측정하기 위한 모듈식 접근법이다. PedsQL 측정 모델은 일반 핵심 척도와 질환 특이적 모듈을 하나의 측정 시스템으로 완벽하게 통합한다. 23개 항목 PedsQL Generic Core Scale은 세계보건기구(World Health Organization)에서 기술한 건강의 핵심 차원뿐 아니라, 역할(학교) 기능을 측정하기 위해 설계되었다. PedsQL은 5세 내지 7세, 8세 내지 12세, 및 13세 내지 18세의 아동과 청소년이 사용할 수 있는 버전으로 아동과 청소년에 의해 작성될 수 있다. 부모가 평가하는 버전은 2세 내지 4세, 5세 내지 7세, 8세 내지 12세, 및 13세 내지 18세의 아동에서 사용 가능하다. PedsQL 목록은 작성하는 데 약 5분 정도 소요되며, 숙련된 관리자가 안내한 후, 부모, 및 8세 내지 18세의 아동과 청소년이 스스로 관리할 수 있다. 더 어린 아동의 경우와 특별한 환경에 있는 경우의 대안으로서, 지침과 모든 항목을 아동 또는 청소년에게 문자 그대로 읽어주는 경우 임상의가 목록을 관리할 수 있다. PedsQL Generic Core Scale의 항목은 역으로 점수가 매겨지고, 0 내지 100의 척도로 변환된다. 점수가 높을수록 건강 관련 삶의 질이 우수함을 나타낸다: 0("전혀 없음") = 100; 1("거의 전혀 없음") = 75; 2("가끔") = 50; 3("자주") = 25; 및 4("거의 항상") = 0. 사용된 버전: 13세 내지 18세 아동을 위한 십대 보고서 급성 버전; 8세 내지 12세 아동을 위한 부모 보고서 급성 버전; 5세 내지 7세 어린 아동을 위한 부모 보고서 급성 버전 및 2세 내지 4세 유아를 위한 부모 보고서 급성 버전.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 소아 환자는 PedsQL 척도의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, PedsQL 척도의 기준선으로부터의 변화는 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법으로 치료를 받는 소아 환자는 치료 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 PedsQL 척도의 기준선으로부터의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 상기 변화는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%이다.
일부 구현예에서, 대상은 또한 항-FcRn 항체에 더하여 추가 치료제로 치료된다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 피리도스티그민(pyridostigmine), 피리도스티그민 브로마이드(Mestionn), 네오스티그민(neostigmine), 프레드니손(prednisone), 아자티오프린(azathioprine)(Imuran), 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)(CellCept), 타크로리무스(tacrolimus)(Prograf), 메토트렉세이트(methotrexate), 시클로스포린(cyclosporine)(Sandimmune, Neoral) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)(Cytoxan, Neosar), 리툭시맙(rituximab)(Rituxan), 에쿨리주맙(eculizumab)(Soliris), IVIg, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 항-FcRn 항체와 동시에 또는 순차적으로(전에 또는 후에) 투여된다.
본원에 제공된 바와 같이, 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 앓고 있는 환자에게 투여하기 위한 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서 항-FcRn 항체는 치료적 유효량으로 환자에게 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체로 투여된 후, 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체로 투여되며; 항-FcRn 항체는 서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와, 서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 환자는 성인 환자 또는 소아 환자이다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증은 전신 중증 근무력증이다. 일부 구현예에서, 대상은 gMG에 대한 안정적인 요법에 대해 최적이 아닌 반응을 나타내는 대상이다. 일부 구현예에서, gMG에 대한 안정적인 요법은 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 글루코코르티코스테로이드 및 면역억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역억제제는 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸/마이코페놀산, 메토트렉세이트, 시클로스포린, 타크로리무스 및 시클로포스파미드에서 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 니포칼리맙, RVT-1401(HL161), 로자놀릭시주맙(UCB7665), ALXN1830, ABY-039 또는 에프가르티기모드이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 중쇄와 경쇄를 포함하는 항-FcRn 항체를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하고; 경쇄는 서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는 항-FcRn 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는 항-FcRn 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는 항-FcRn 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항-FcRn 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항-FcRn 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항-FcRn 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 중쇄가 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는 항-FcRn 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 중쇄가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 항-FcRn 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 항-FcRn 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 항-FcRn 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 약 5 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏, 약 5 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏, 약 15 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏, 또는 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 항-FcRn 항체이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 약 5 mg/㎏, 약 15 mg/㎏, 약 30 mg/㎏, 또는 약 60 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 약 5 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 약 15 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 약 30 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 약 60 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 초기 로딩 용량과 유지 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 약 60 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 초기 로딩 용량은 약 30 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 약 30 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 약 15 mg/㎏이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량과 약 30 mg/㎏의 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량과 약 15 mg/㎏의 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량과 약 30 mg/㎏의 유지 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량과 약 15 mg/㎏의 유지 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 매주, 2주마다 또는 매달 투여된다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 MG-ADL 점수, QMG 점수, MG-QoL15r 점수, Neuro-QoL-Fatigue 점수, EQ-5D-5L 점수, MGFA 척도, PGI-C 점수, PGI-S 점수, C-SSRS 점수 및 PedsQL 점수에서 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 안구 근무력증, 안검하수, 씹기 어려움, 연하곤란, 조음장애, 발성부전, 호흡곤란, 입을 다물고 있지 못함, 슬프거나 졸린 모습, 머리를 똑바로 세우기 어려움, 복시, 조음장애, 삼키기 어려움, 얼굴 표정의 변화, 숨참, 팔의 쇠약, 손의 쇠약, 손가락의 쇠약, 다리의 쇠약, 목의 쇠약이 치료되거나 개선된다.
일부 구현예에서, 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 하나 이상의 면역글로불린 아이소타입 또는 총 IgG의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 아이소타입은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 일부 구현예에서, 상기 감소는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70% 또는 80%이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 IgG를 기준선 혈청 IgG의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG를 기준선의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG를 기준선의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG를 기준선의 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 감소되는 면역글로불린의 아이소타입은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 IgG1을 기준선 혈청 IgG1의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG1를 기준선의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG1를 기준선의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG1를 기준선의 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 IgG2를 기준선 혈청 IgG2의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG2를 기준선의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG2를 기준선의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG2를 기준선의 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 IgG3을 기준선 혈청 IgG3의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG3을 기준선의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG3을 기준선의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG3을 기준선의 적어도 70%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 IgG4를 기준선 혈청 IgG4의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG4를 기준선의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG4를 기준선의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 환자의 혈청 IgG4를 기준선의 적어도 70%만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 18%, 최대 16%, 최대 14%, 최대 12%, 최대 10%, 최대 8%, 적어도 6%, 최대 4% 또는 최대 2%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 18%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 16%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 14%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 12%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 10%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 8%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 6%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 4%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 2%만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자에서 자가항체가 감소된다. 일부 구현예에서, 자가항체는 항-아세틸콜린 수용체(AChR), 항-근육 특이적 키나아제(MuSK), 항-저밀도 지질단백질 수용체 관련 단백질 4(LRP4), 항-아그린, 항-티틴, 항-Kv1.4, 항-리아노딘 수용체, 항-콜라겐 Q 및 항-코르탁틴으로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 감소는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%이다. 일부 구현예에서, 자가항체는 항-AChR 또는 항-MuSK 항체이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 85%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 75%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 95%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 85%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 80%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 75%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키고; 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 MG-ADL 점수의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, MG-ADL 척도에서 2점 이상인 MG-ADL 점수의 기준선으로부터의 변화가 유도된다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 MG-ADL 점수의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, MG-ADL 척도에서 2점 이상인 MG-ADL 점수의 기준선으로부터의 변화가 유도된다. 일부 구현예에서, 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 첫 번째 용량의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하고 22주, 23주 및 24주 후, 또는 시간 경과에 따라 ACR 점수로 측정 시 환자에서 개선이 유도된다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 치료 57일 후 QMG 점수의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 QMG 점수의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 2점, 3점, 4점, 5점, 6점, 7점 또는 8점 이상 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 2점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 3점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 4점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 5점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 6점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 7점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 8점 이상 감소이다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 QMG 점수의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 QMG 점수의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 2점, 3점, 4점, 5점, 6점, 7점 또는 8점 이상 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 2점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 3점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 4점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 5점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 6점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 적어도 7점 감소이다. 일부 구현예에서, 기준선으로부터의 변화는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 환자의 QMG 점수의 8점 이상 감소이다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 치료 57일 후 MG-QoL15 점수의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 MG-QoL15 점수의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 MG-QoL15 점수의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 MG-QoL15 점수의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 일부 구현예에서, 환자는 MG-QoL-15r 점수의 적어도 3점, 4점, 5점 또는 6점 감소인 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성한다. 일부 구현예에서, 환자는 MG-QoL-15r 점수의 적어도 3점 감소인 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성한다. 일부 구현예에서, 환자는 MG-QoL-15r 점수의 적어도 6점 감소인 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성한다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 치료 57일 후 및 시간 경과에 따라 MGFA 분류에서 이동을 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 MGFA 분류에서 이동을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 이동은 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70% 또는 80%이다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 MGFA 분류에서 이동을 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 환자는 약제학적 조성물의 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 MGFA 분류에서 이동을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 이동은 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70% 또는 80%이다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 치료 22주, 23주 및 24주 후 Neuro-QoL-Fatigue 척도의 기준선으로부터의 변화가 유도된다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 Neuro-QoL-Fatigue 척도의 기준선으로부터의 변화가 유도된다. 일부 구현예에서, Neuro-QoL-Fatigue의 기준선으로부터의 변화는 개선을 나타낸다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, EQ-5D-5L 척도의 기준선으로부터의 변화가 유도된다. 일부 구현예에서, EQ-5D-5L 척도의 기준선으로부터의 변화는 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 EQ-5D-5L 척도의 기준선으로부터의 변화가 유도된다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, PGI-C 척도의 기준선으로부터의 변화가 유도된다. 일부 구현예에서, PGI-C 척도의 기준선으로부터의 변화는 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 PGI-C 척도의 기준선으로부터의 변화가 유도된다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, PGI-S 척도의 기준선으로부터의 변화가 유도된다. 일부 구현예에서, PGI-S 척도의 기준선으로부터의 변화는 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 PGI-S 척도의 기준선으로부터의 변화가 유도된다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, C-SSRS 척도의 기준선으로부터의 변화가 유도된다. 일부 구현예에서, C-SSRS 척도의 기준선으로부터의 변화는 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 치료 22주, 23주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 C-SSRS 척도의 기준선으로부터의 변화가 유도된다.
일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 소아 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, PedsQL 척도의 기준선으로부터의 변화가 유도된다. 일부 구현예에서, PedsQL 척도의 기준선으로부터의 변화는 개선을 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 근무력증을 치료하기 위해 소아 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 치료 2주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주 및 24주 후, 또는 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따라 PedsQL 척도의 기준선으로부터의 변화가 유도된다. 일부 구현예에서, 상기 변화는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1% 내지 20%, 5% 내지 20%, 5% 내지 25%, 10% 내지 30%, 15% 내지 35%, 20% 내지 40%, 40% 내지 60%, 또는 약 또는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%이다.
일부 구현예에서, 항-FcRn 항체로 중증 근무력증의 치료를 받는 대상은, 항체로 치료를 받은 후, 총 콜레스테롤, 고밀도 지질단백질(HDL), 계산된 저밀도 지질단백질(LDL) 및 트리글리세리드의 유의하게 증가된 수준을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 항체는 항-FcRn 항체이다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 본원에 제공된 바와 같다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체로 중증 근무력증의 치료를 받는 대상은, 항체로 치료를 받은 후, 총 콜레스테롤의 유의하게 증가된 수준을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체로 중증 근무력증의 치료를 받는 대상은, 항체로 치료를 받은 후, 고밀도 지질단백질(HDL)의 유의하게 증가된 수준을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체로 중증 근무력증의 치료를 받는 대상은, 항체로 치료를 받은 후, 계산된 저밀도 지질단백질(LDL)의 유의하게 증가된 수준을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체로 중증 근무력증의 치료를 받는 대상은, 항체로 치료를 받은 후, 트리글리세리드의 유의하게 증가된 수준을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체로 중증 근무력증의 치료를 받는 대상은, 항-FcRn 항체로 치료를 받은 후, 총 콜레스테롤의 유의하게 증가된 수준을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체로 중증 근무력증의 치료를 받는 대상은, 항-FcRn 항체로 치료를 받은 후, 고밀도 지질단백질(HDL)의 유의하게 증가된 수준을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체로 중증 근무력증의 치료를 받는 대상은, 항-FcRn 항체로 치료를 받은 후, 계산된 저밀도 지질단백질(LDL)의 유의하게 증가된 수준을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체로 중증 근무력증의 치료를 받는 대상은, 항-FcRn 항체로 치료를 받은 후, 트리글리세리드의 유의하게 증가된 수준을 경험하지 않는다. 바람직한 구현예에서, 항-FcRn 항체는 니포칼리맙이다.
일부 구현예에서, 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후, 총 콜레스테롤, 고밀도 지질단백질(HDL), 계산된 저밀도 지질단백질(LDL) 및 트리글리세리드의 수준이 유의하게 증가하지 않는다. 일부 구현예에서, 항체는 항-FcRn 항체이다. 일부 구현예에서, 항-FcRn 항체는 본원에 제공된 바와 같다. 일부 구현예에서, 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후, 총 콜레스테롤의 수준이 유의하게 증가하지 않는다. 일부 구현예에서, 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후, 고밀도 지질단백질(HDL)의 수준이 유의하게 증가하지 않는다. 일부 구현예에서, 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후, 계산된 저밀도 지질단백질(LDL)의 수준이 유의하게 증가하지 않는다. 일부 구현예에서, 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후, 트리글리세리드의 수준이 유의하게 증가하지 않는다. 일부 구현예에서, 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후, 총 콜레스테롤의 수준이 유의하게 증가하지 않는다. 일부 구현예에서, 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후, 고밀도 지질단백질(HDL)의 수준이 유의하게 증가하지 않는다. 일부 구현예에서, 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후, 계산된 저밀도 지질단백질(LDL)의 수준이 유의하게 증가하지 않는다. 일부 구현예에서, 환자에게 약제학적 조성물을 투여하면, 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후, 트리글리세리드의 수준이 유의하게 증가하지 않는다. 바람직한 구현예에서, 항-FcRn 항체는 니포칼리맙이다.
총 콜레스테롤, 고밀도 지질단백질(HDL), 계산된 저밀도 지질단백질(LDL) 또는 트리글리세리드의 수준(측정치)과 관련하여 사용될 때, 본원에 사용된 "유의하게 증가하지 않는다"라는 구절은, 임의의 증가가 본원에 제공된 항체 또는 조성물의 투여 전(기준선) 수준에 비해 최대 30%임을 의미한다. 일부 구현예에서, 상기 증가는 최대 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5%이다. 일부 구현예에서, 상기 증가는 최대 약 1% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 20%, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25% 또는 약 30%이다.
본원에 인용된 각각의 및 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다. 다양한 구현예가 특정 양태를 참조로 개시되어 있지만, 구현예의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한 당업자에 의해 이러한 구현예의 다른 양태 및 변형이 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 모든 이러한 양태 및 등가의 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
다른 구현예
본 개시내용이 이의 특정 구현예와 관련하여 기재되어 있지만, 추가의 변형이 가능하고, 본 출원은, 일반적으로 원리를 따르며, 본 개시내용이 속하는 분야에서 알려진 또는 통상의 관행 내에 있고, 전술한 필수적인 특징에 적용될 수 있는 본 개시내용으로부터 벗어난 형태를 포함하여, 임의의 변형, 사용 또는 개조를 포함하는 것으로 의도된다는 것을 이해해야 한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 구현예에는 또한, 비제한적으로, 하기가 포함된다:
1. 중증 근무력증의 치료를 필요로 하는 환자에서 중증 근무력증을 치료하는 방법으로서, 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체를 투여한 후, 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-FcRn 항체는
서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와,
서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고;
여기서 상기 투여가 환자의 혈청 IgG를 기준선 혈청 IgG의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시키는, 중증 근무력증을 치료하는 방법.
2. 구현예 1에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
3. 구현예 1에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
4. 구현예 1에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
5. 구현예 1에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
6. 구현예 1에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
7. 구현예 1에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
8. 구현예 1에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
9. 구현예 1에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
10. 구현예 1 내지 구현예 9 중 어느 하나에 있어서, 환자가 전신 중증 근무력증을 앓고 있는 환자인, 방법.
11. 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 하나에 있어서, 환자가 성인 환자 또는 소아 환자인, 방법.
12. 구현예 1 내지 구현예 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 정맥내 또는 피하로 이루어지는, 방법.
13. 구현예 1 내지 구현예 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 약 10 mg/ml 내지 약 60 mg/ml의 항-FcRn 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
14. 구현예 1 내지 구현예 13 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 60 mg/㎏ 또는 약 30 mg/㎏인, 방법.
15. 구현예 1 내지 구현예 14 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 60 mg/㎏인, 방법.
16. 구현예 1 내지 구현예 14 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 30 mg/㎏인, 방법.
17. 구현예 1 내지 구현예 16 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 15 mg/㎏, 약 30 mg/㎏, 약 45 mg/㎏ 또는 약 60 mg/㎏인, 방법.
18. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 15 mg/㎏인, 방법.
19. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 30 mg/㎏인, 방법.
20. 구현예 1 내지 구현예 19 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이
초기 로딩 용량을 투여하고 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 투여되고;
이전 유지 용량을 투여하고 1주, 2주, 3주, 4주 후, 또는 매달 투여되는, 방법.
21. 구현예 1 내지 구현예 20 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 초기 로딩 용량을 투여하고 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 투여되는, 방법.
22. 구현예 1 내지 구현예 21 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 이전 유지 용량을 투여하고 1주, 2주, 3주, 4주 후에 투여되는, 방법.
23. 구현예 1 내지 구현예 22 중 어느 하나에 있어서,
초기 로딩 용량이 약 30분 내지 약 90분 내에 대상에게 주입되고;
유지 용량이 약 15분 내지 약 60분 내에 대상에게 주입되는, 방법.
24. 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 30분 내지 약 90분 내에 대상에게 주입되는, 방법.
25. 구현예 1 내지 구현예 24 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 15분 내지 약 60분 내에 대상에게 주입되는, 방법.
26. 구현예 1 내지 구현예 25 중 어느 하나에 있어서, 혈청 IgG가 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, 또는 이들의 임의의 조합이고, 상기 감소가 기준선의 적어도 80% 또는 기준선의 적어도 70%인, 방법.
27. 구현예 1 내지 구현예 26 중 어느 하나에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 환자의 혈청 IgG를 기준선의 적어도 20%만큼 감소시키는, 방법.
28. 구현예 1 내지 구현예 26 중 어느 하나에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 환자의 혈청 IgG를 기준선의 적어도 30%만큼 감소시키는, 방법.
29. 구현예 1 내지 구현예 28 중 어느 하나에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 18%, 최대 16%, 최대 14%, 최대 12%, 최대 10%, 최대 8%, 최대 6%, 최대 4% 또는 최대 2%만큼 감소시키는, 방법.
30. 구현예 1 내지 구현예 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 혈청 자가항체를 감소시키며, 여기서
자가항체는 항-아세틸콜린 수용체(AChR), 항-근육 특이적 키나아제(MuSK), 항-저밀도 지질단백질 수용체 관련 단백질 4(LRP4), 항-아그린, 항-티틴, 항-Kv1.4, 항-리아노딘 수용체, 항-콜라겐 Q 및 항-코르탁틴으로 이루어지는 군에서 선택되고;
상기 감소가 기준선 혈청 자가항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%까지인, 방법.
31. 구현예 30에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는, 방법.
32. 구현예 30 또는 구현예 31에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는, 방법.
33. 구현예 1 내지 구현예 32 중 어느 하나에 있어서, 환자가 MG-ADL 점수, QMG 점수, MG-QoL-15r 점수, MGFA 점수, 또는 이들의 임의의 조합에서 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
34. 구현예 1 내지 구현예 33 중 어느 하나에 있어서, 대상에게의 항-FcRn 항체의 투여가 항-FcRn 항체의 투여 전 수준과 비교하여 대상에서 총 콜레스테롤, HDL, 계산된 LDL 및 트리글리세리드의 수준을 유의하게 증가시키지 않는, 방법.
35. 중증 근무력증의 치료를 필요로 하는 환자에서 중증 근무력증을 치료하는 방법으로서, 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체를 투여한 후, 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-FcRn 항체는
서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와,
서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고;
여기서 상기 투여가 혈청 자가항체를 기준선 혈청 자가항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는, 중증 근무력증을 치료하는 방법.
36. 구현예 35에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
37. 구현예 35에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
38. 구현예 35에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
39. 구현예 35에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
40. 구현예 35에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
41. 구현예 35에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
42. 구현예 35에 있어서, 가변 영역 중쇄가 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 영역 경쇄가 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
43. 구현예 35에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
44. 구현예 35 내지 구현예 43 중 어느 하나에 있어서, 환자가 전신 중증 근무력증을 앓고 있는 환자인, 방법.
45. 구현예 35 내지 구현예 44 중 어느 하나에 있어서, 환자가 성인 환자 또는 소아 환자인, 방법.
46. 구현예 35 내지 구현예 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 정맥내 또는 피하로 이루어지는, 방법.
47. 구현예 35 내지 구현예 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 약 10 mg/ml 내지 약 60 mg/ml의 항-FcRn 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
48. 구현예 35 내지 구현예 47 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 60 mg/㎏인, 방법.
49. 구현예 35 내지 구현예 47 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 30 mg/㎏인, 방법.
50. 구현예 35 내지 구현예 49 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 15 mg/㎏, 약 30 mg/㎏, 약 45 mg/㎏ 또는 약 60 mg/㎏인, 방법.
51. 구현예 35 내지 구현예 50 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 15 mg/㎏인, 방법.
52. 구현예 35 내지 구현예 50 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 30 mg/㎏인, 방법.
53. 구현예 35 내지 구현예 52 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 초기 로딩 용량을 투여하고 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 투여되는, 방법.
54. 구현예 35 내지 구현예 53 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 30분 내지 약 90분 내에 대상에게 주입되는, 방법.
55. 구현예 35 내지 구현예 54 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 15분 내지 약 60분 내에 대상에게 주입되는, 방법.
56. 구현예 35 내지 구현예 55 중 어느 하나에 있어서, 자가항체가 항-아세틸콜린 수용체(AChR), 항-근육 특이적 키나아제(MuSK), 항-저밀도 지질단백질 수용체 관련 단백질 4(LRP4), 항-아그린, 항-티틴, 항-Kv1.4, 항-리아노딘 수용체, 항-콜라겐 Q 및 항-코르탁틴으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
57. 구현예 35 내지 구현예 56 중 어느 하나에 있어서, 자가항체가 항-AChR 또는 항-MuSK 항체인, 방법.
58. 구현예 35 내지 구현예 57 중 어느 하나에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는, 방법.
59. 구현예 35 내지 구현예 57 중 어느 하나에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는, 방법.
60. 구현예 35 내지 구현예 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 혈청 IgG를 기준선 혈청 IgG의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시키는, 방법.
61. 구현예 35 내지 구현예 60 중 어느 하나에 있어서, 혈청 IgG가 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4인, 방법.
62. 구현예 35 내지 구현예 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 혈청 알부민을 기준선 혈청 알부민의 최대 18%, 최대 16%, 최대 14%, 최대 12%, 최대 10%, 최대 8%, 최대 6%, 최대 4% 또는 최대 2%만큼 감소시키는, 방법.
63. 대상에서 중증 근무력증을 치료하거나 중증 근무력증의 중증도를 감소시키는 방법으로서, 대상에게 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체를 투여한 후, 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-FcRn 항체는
서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와,
서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는, 중증 근무력증을 치료하거나 중증 근무력증의 중증도를 감소시키는 방법.
64. 구현예 63에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
65. 구현예 63에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
66. 구현예 63에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
67. 구현예 63에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
68. 구현예 63에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
69. 구현예 63에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
70. 구현예 63에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
71. 구현예 63에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
72. 구현예 63 내지 구현예 71 중 어느 하나에 있어서, 환자가 전신 중증 근무력증을 앓고 있는 환자인, 방법.
73. 구현예 63 내지 구현예 72 중 어느 하나에 있어서, 환자가 성인 환자 또는 소아 환자인, 방법.
74. 구현예 63 내지 구현예 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 정맥내 또는 피하로 이루어지는, 방법.
75. 구현예 63 내지 구현예 74 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 약 10 mg/ml 내지 약 60 mg/ml의 항-FcRn 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
76. 구현예 63 내지 구현예 75 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 60 mg/㎏인, 방법.
77. 구현예 63 내지 구현예 75 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 30 mg/㎏인, 방법.
78. 구현예 63 내지 구현예 77 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 15 mg/㎏, 약 30 mg/㎏, 약 45 mg/㎏ 또는 약 60 mg/㎏인, 방법.
79. 구현예 63 내지 구현예 78 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 15 mg/㎏인, 방법.
80. 구현예 63 내지 구현예 78 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 30 mg/㎏인, 방법.
81. 구현예 63 내지 구현예 80 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 초기 로딩 용량을 투여하고 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 투여되는, 방법.
82. 구현예 63 내지 구현예 81 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 30분 내지 약 90분 내에 대상에게 주입되는, 방법.
83. 구현예 63 내지 구현예 82 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 15분 내지 약 60분 내에 대상에게 주입되는, 방법.
84. 구현예 63 내지 구현예 83 중 어느 하나에 있어서, 대상이 하나 이상의 혈청 면역글로불린 아이소타입 또는 총 IgG의 감소를 나타내는, 방법.
85. 구현예 63 내지 구현예 84 중 어느 하나에 있어서, 아이소타입이 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4인, 방법.
86. 구현예 63 내지 구현예 85 중 어느 하나에 있어서, 혈청 IgG의 감소가 기준선 혈청 IgG의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%인, 방법.
87. 구현예 63 내지 구현예 86 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 혈청 알부민을 기준선 혈청 알부민의 최대 18%, 최대 16%, 최대 14%, 최대 12%, 최대 10%, 최대 8%, 최대 6%, 최대 4% 또는 최대 2%만큼 감소시키는, 방법.
88. 구현예 63 내지 구현예 87 중 어느 하나에 있어서, 대상의 자가항체가 감소되는, 방법.
89. 구현예 63 내지 구현예 88 중 어느 하나에 있어서, 자가항체가 항-아세틸콜린 수용체(AChR), 항-근육 특이적 키나아제(MuSK), 항-저밀도 지질단백질 수용체 관련 단백질 4(LRP4), 항-아그린, 항-티틴, 항-Kv1.4, 항-리아노딘 수용체, 항-콜라겐 Q 및 항-코르탁틴으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
90. 구현예 63 내지 구현예 89 중 어느 하나에 있어서, 자가항체가 항-AChR 또는 항-MuSK 항체인, 방법.
91. 구현예 63 내지 구현예 90 중 어느 하나에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는, 방법.
92. 구현예 63 내지 구현예 90 중 어느 하나에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는, 방법.
93. 구현예 63 내지 구현예 92 중 어느 하나에 있어서, 중증 근무력증의 치료가 안구 근무력증, 안검하수, 씹기 어려움, 연하곤란, 조음장애, 발성부전, 호흡곤란, 입을 다물고 있지 못함, 슬프거나 졸린 모습, 머리를 똑바로 세우기 어려움, 복시, 조음장애, 삼키기 어려움, 얼굴 표정의 변화, 숨참, 팔의 쇠약, 손의 쇠약, 손가락의 쇠약, 다리의 쇠약, 목의 쇠약을 치료하거나 개선시키는, 방법.
93. 구현예 63 내지 구현예 92 중 어느 하나에 있어서, 환자가 MG-ADL, QMG 또는 MG-QoL15 척도, Neuro-QoL-Fatigue 점수, EQ-5D-5L 점수, MGFA 점수, PGI-C 점수, PGI-S 점수, C-SSRS 점수 및 PedsQL 점수에서 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
94. 구현예 63 내지 구현예 93 중 어느 하나에 있어서, 환자가 MG-ADL 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
95. 구현예 63 내지 구현예 94 중 어느 하나에 있어서, 환자가 MG-ADL 척도에서 2.0점 이상인 MG-ADL 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
96. 구현예 63 내지 구현예 95 중 어느 하나에 있어서, 환자가 MG-ADL 척도에서 3.0점 이상인 MG-ADL 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
97. 구현예 63 내지 구현예 96 중 어느 하나에 있어서, MG-ADL 척도의 기준선으로부터의 변화가 적어도 4주 동안 지속되는, 방법.
98. 구현예 63 내지 구현예 97 중 어느 하나에 있어서, 환자가 QMG 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
99. 구현예 63 내지 구현예 98 중 어느 하나에 있어서, 환자가 QMG 점수의 적어도 2점, 3점, 4점, 5점, 6점, 7점 또는 8점 이상 감소인 QMG 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
100. 구현예 63 내지 구현예 99 중 어느 하나에 있어서, 환자가 QMG 점수의 적어도 3점 감소인 QMG 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
101. 구현예 63 내지 구현예 99 중 어느 하나에 있어서, 환자가 QMG 점수의 적어도 4점 감소인 QMG 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
102. 구현예 63 내지 구현예 99 중 어느 하나에 있어서, 환자가 QMG 점수의 적어도 5점 감소인 QMG 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
103. 구현예 63 내지 구현예 102 중 어느 하나에 있어서, 환자가 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
104. 구현예 63 내지 구현예 103 중 어느 하나에 있어서, 환자가 MG-QoL-15r 점수의 적어도 3점, 4점, 5점 또는 6점 감소인 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
105. 구현예 63 내지 구현예 104 중 어느 하나에 있어서, 환자가 MG-QoL-15r 점수의 적어도 3점 감소인 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
106. 구현예 63 내지 구현예 104 중 어느 하나에 있어서, 환자가 MG-QoL-15r 점수의 적어도 6점 감소인 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
107. 구현예 63 내지 구현예 106 중 어느 하나에 있어서, 환자가 MGFA 분류에서 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
108. 구현예 63 내지 구현예 107 중 어느 하나에 있어서, MGFA 분류의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 방법.
109. 구현예 63 내지 구현예 108 중 어느 하나에 있어서, 환자가 치료 후 22주, 23주 및 24주 후에 Neuro-QoL-Fatigue 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
110. 구현예 63 내지 구현예 109 중 어느 하나에 있어서, Neuro-QoL-Fatigue 척도의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 방법.
111. 구현예 63 내지 구현예 110 중 어느 하나에 있어서, 환자가 치료 후 22주, 23주 및 24주 후에 EQ-5D-5L 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
112. 구현예 63 내지 구현예 111중 어느 하나에 있어서, EQ-5D-5L 척도의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 방법.
113. 구현예 63 내지 구현예 112 중 어느 하나에 있어서, 환자가 치료 후 22주, 23주 및 24주 후에 PGI-C 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
114. 구현예 63 내지 구현예 113 중 어느 하나에 있어서, PGI-C 척도의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 방법.
115. 구현예 63 내지 구현예 114 중 어느 하나에 있어서, 환자가 치료 후 22주, 23주 및 24주 후에 PGI-S 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
116. 구현예 63 내지 구현예 115 중 어느 하나에 있어서, PGI-S 척도의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 방법.
117. 구현예 63 내지 구현예 116 중 어느 하나에 있어서, 환자가 치료 후 22주, 23주 및 24주 후에 C-SSRS 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
118. 구현예 63 내지 구현예 117 중 어느 하나에 있어서, C-SSRS 척도의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 방법.
119. 구현예 63 내지 구현예 118 중 어느 하나에 있어서, 소아 환자가 치료 후 PedsQL 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
120. 구현예 63 내지 구현예 119 중 어느 하나에 있어서, PedsQL 척도의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 방법.
121. 구현예 63 내지 구현예 120 중 어느 하나에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 항-FcRn 항체의 투여 전 수준과 비교하여 대상에서 총 콜레스테롤, HDL, 계산된 LDL 및 트리글리세리드의 수준을 유의하게 증가시키지 않는, 방법.
122. 구현예 121에 있어서, 상기 투여가 총 콜레스테롤 수준을 유의하게 증가시키지 않는, 방법.
123. 구현예 121에 있어서, 상기 투여가 총 HDL 수준을 유의하게 증가시키지 않는, 방법.
124. 구현예 121에 있어서, 상기 투여가 계산된 LDL 수준을 유의하게 증가시키지 않는, 방법.
125. 구현예 121에 있어서, 상기 투여가 트리글리세리드 수준을 유의하게 증가시키지 않는, 방법.
126. 구현예 121 내지 구현예 125 중 어느 하나에 있어서, 대상에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
127. 구현예 63 내지 구현예 126 중 어느 하나에 있어서, 추가 치료제가 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 피리도스티그민, 피리도스티그민 브로마이드(Mestinon), 네오스티그민, 프레드니손, 아자티오프린(Imuran), 마이코페놀레이트 모페틸(CellCept), 타크로리무스(Prograf), 메토트렉세이트, 시클로스포린(Sandimmune, Neoral) 및 시클로포스파미드(Cytoxan, Neosar), 리툭시맙(Rituxan), 에쿨리주맙(Soliris), IVIg, 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
128. 구현예 63 내지 구현예 127 중 어느 하나에 있어서, 추가 치료제가 항-FcRn 항체와 동시에 또는 순차적으로(전에 또는 후에) 투여되는, 방법.
129. 중증 근무력증을 앓고 있는 환자에게 투여하기 위한 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물로서,
여기서 항-FcRn 항체는 환자에게 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체로 투여된 후, 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체로 투여되고;
항-FcRn 항체는
서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와,
서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
130. 구현예 129에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
131. 구현예 129에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
132. 구현예 129에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
133. 구현예 129에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
134. 구현예 129에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
135. 구현예 129에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
136. 구현예 129에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
137. 구현예 129에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
138. 구현예 129 내지 구현예 137 중 어느 하나에 있어서, 환자가 전신 중증 근무력증을 앓고 있는 환자인, 약제학적 조성물.
139. 구현예 129 내지 구현예 138 중 어느 하나에 있어서, 환자가 성인 환자 또는 소아 환자인, 약제학적 조성물.
140. 구현예 129 내지 구현예 139 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 정맥내 또는 피하로 이루어지는, 약제학적 조성물.
141. 구현예 129 내지 구현예 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 약 10 mg/ml 내지 약 60 mg/ml의 항-FcRn 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물.
142. 구현예 129 내지 구현예 141 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 60 mg/㎏인, 약제학적 조성물.
143. 구현예 129 내지 구현예 142 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 30 mg/㎏인, 약제학적 조성물.
144. 구현예 129 내지 구현예 143 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 15 mg/㎏, 약 30 mg/㎏, 약 45 mg/㎏ 또는 약 60 mg/㎏인, 약제학적 조성물.
145. 구현예 129 내지 구현예 144 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 15 mg/㎏인, 약제학적 조성물.
146. 구현예 129 내지 구현예 144 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 30 mg/㎏인, 약제학적 조성물.
147. 구현예 129 내지 구현예 146 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량의 투여가 초기 로딩 용량을 투여하고 1주, 2주, 3주 또는 4주 후에 이루어지는, 약제학적 조성물.
148. 구현예 129 내지 구현예 147 중 어느 하나에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 30분 내지 약 90분 내에 대상에게 주입되는, 약제학적 조성물.
149. 구현예 129 내지 구현예 148 중 어느 하나에 있어서, 유지 용량이 약 15분 내지 약 60분 내에 대상에게 주입되는, 약제학적 조성물.
150. 구현예 129 내지 구현예 149 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 하나 이상의 혈청 면역글로불린 아이소타입 또는 총 IgG의 감소를 달성하는, 약제학적 조성물.
151. 구현예 129 내지 구현예 150 중 어느 하나에 있어서, 아이소타입이 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4인, 약제학적 조성물.
152. 구현예 129 내지 구현예 151 중 어느 하나에 있어서, 혈청 IgG의 감소가 기준선의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%인, 약제학적 조성물.
153. 구현예 129 내지 구현예 152 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 기준선 혈청 알부민의 최대 18%, 최대 16%, 최대 14%, 최대 12%, 최대 10%, 최대 8%, 최대 6%, 최대 4% 또는 최대 2% 만큼의 혈청 알부민의 감소를 달성하는, 약제학적 조성물.
154. 구현예 129 내지 구현예 153 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 자가항체의 감소를 달성하는, 약제학적 조성물.
155. 구현예 129 내지 구현예 154 중 어느 하나에 있어서, 자가항체가 항-아세틸콜린 수용체(AChR), 항-근육 특이적 키나아제(MuSK), 항-저밀도 지질단백질 수용체 관련 단백질 4(LRP4), 항-아그린, 항-티틴, 항-Kv1.4, 항-리아노딘 수용체, 항-콜라겐 Q 및 항-코르탁틴으로 이루어지는 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
156. 구현예 129 내지 구현예 155 중 어느 하나에 있어서, 자가항체가 항-AChR 또는 항-MuSK 항체인, 약제학적 조성물.
157. 구현예 129 내지 구현예 156 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 기준선의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25% 만큼의 항-AChR 항체의 감소를 달성하는, 약제학적 조성물.
158. 구현예 129 내지 구현예 156 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 기준선의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25% 만큼의 항-MuSK 항체의 감소를 달성하는, 약제학적 조성물.
159. 구현예 129 내지 구현예 158 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 MG-ADL, QMG 또는 MG-QoL15 척도, Neuro-QoL-Fatigue 점수, EQ-5D-5L 점수, MGFA 점수, PGI-C 점수, PGI-S 점수, C-SSRS 점수 및 PedsQL 점수에서 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
160. 구현예 129 내지 구현예 159 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 MG-ADL 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
161. 구현예 129 내지 구현예 160 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 MG-ADL 척도에서 2.0점 이상인 MG-ADL 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
162. 구현예 129 내지 구현예 160 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 MG-ADL 척도에서 3.0점 이상인 MG-ADL 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
163. 구현예 129 내지 구현예 162 중 어느 하나에 있어서, MG-ADL 척도의 기준선으로부터의 변화가 적어도 4주 동안 지속되는, 약제학적 조성물.
164. 구현예 129 내지 구현예 163 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 QMG 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
165. 구현예 129 내지 구현예 164 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 QMG 점수의 적어도 2점, 3점, 4점, 5점, 6점, 7점 또는 8점 이상 감소인 QMG 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
166. 구현예 129 내지 구현예 165 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 QMG 점수의 적어도 3점 감소인 QMG 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
167. 구현예 129 내지 구현예 165 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 QMG 점수의 적어도 4점 감소인 QMG 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
168. 구현예 129 내지 구현예 165 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 QMG 점수의 적어도 5점 감소인 QMG 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
169. 구현예 129 내지 구현예 168 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 MG-QoL15 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
170. 구현예 129 내지 구현예 169 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 MG-QoL-15r 점수의 적어도 3점, 4점, 5점 또는 6점 감소인 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
171. 구현예 129 내지 구현예 170 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 MG-QoL-15r 점수의 적어도 3점 감소인 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
172. 구현예 129 내지 구현예 170 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 MG-QoL-15r 점수의 적어도 6점 감소인 MG-QoL-15r 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
173. 구현예 129 내지 구현예 172 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 MGFA 분류에서 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
174. 구현예 129 내지 구현예 173 중 어느 하나에 있어서, MGFA 분류의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 약제학적 조성물.
175. 구현예 129 내지 구현예 174 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 치료 후 22주, 23주 및 24주 후에 Neuro-QoL-Fatigue 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
176. 구현예 129 내지 구현예 175 중 어느 하나에 있어서, Neuro-QoL-Fatigue 척도의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 약제학적 조성물.
177. 구현예 129 내지 구현예 176 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 치료 후 22주, 23주 및 24주 후에 EQ-5D-5L 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
178. 구현예 129 내지 구현예 177 중 어느 하나에 있어서, EQ-5D-5L 척도의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 약제학적 조성물.
179. 구현예 129 내지 구현예 178 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 치료 후 22주, 23주 및 24주 후에 PGI-C 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
180. 구현예 129 내지 구현예 179 중 어느 하나에 있어서, PGI-C 척도의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 약제학적 조성물.
181. 구현예 129 내지 구현예 180 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 치료 후 22주, 23주 및 24주 후에 PGI-S 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
182. 구현예 129 내지 구현예 181 중 어느 하나에 있어서, PGI-S 척도의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 약제학적 조성물.
183. 구현예 129 내지 구현예 182 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 치료 후 22주, 23주 및 24주 후에 C-SSRS 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
184. 구현예 129 내지 구현예 183 중 어느 하나에 있어서, C-SSRS 척도의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 약제학적 조성물.
185. 구현예 129 내지 구현예 184 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 치료 후 PedsQL 척도의 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 약제학적 조성물.
186. 구현예 129 내지 구현예 185 중 어느 하나에 있어서, PedsQL 척도의 기준선으로부터의 변화가 개선을 나타내는, 약제학적 조성물.
187. 구현예 129 내지 구현예 186 중 어느 하나에 있어서, 대상에게의 약제학적 조성물의 투여가 약제학적 조성물의 투여 전 수준과 비교하여 대상에서 총 콜레스테롤, HDL, 계산된 LDL 및 트리글리세리드의 수준을 유의하게 증가시키지 않는, 약제학적 조성물.
188. 구현예 187에 있어서, 상기 투여가 총 콜레스테롤 수준을 유의하게 증가시키지 않는, 약제학적 조성물.
189. 구현예 187에 있어서, 상기 투여가 총 HDL 수준을 유의하게 증가시키지 않는, 약제학적 조성물.
190. 구현예 187에 있어서, 상기 투여가 계산된 LDL 수준을 유의하게 증가시키지 않는, 약제학적 조성물.
191. 구현예 187에 있어서, 상기 투여가 트리글리세리드 수준을 유의하게 증가시키지 않는, 약제학적 조성물.
192. 구현예 129 내지 구현예 191 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제와 병용투여되는, 약제학적 조성물.
193. 구현예 129 내지 구현예 192 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 피리도스티그민, 피리도스티그민 브로마이드(Mestinon), 네오스티그민, 프레드니손, 아자티오프린(Imuran), 마이코페놀레이트 모페틸(CellCept), 타크로리무스(Prograf), 메토트렉세이트, 시클로스포린(Sandimmune, Neoral) 및 시클로포스파미드(Cytoxan, Neosar), 리툭시맙(Rituxan), 에쿨리주맙(Soliris), IVIg, 또는 이들의 임의의 조합인, 약제학적 조성물.
194. 구현예 129 내지 구현예 193 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 항-FcRn 항체와 동시에 또는 순차적으로(전에 또는 후에) 투여되는, 약제학적 조성물.
실시예
본원에 기재된 다양한 FcRn 항체 및 이의 특성은 WO 2019/118791(PCT/US2018/065568)에 상세하게 기재되어 있다. 하기 실시예는 항-FcRn 항체(경쇄 및 중쇄의 아미노산 서열은 각각 본원에 서열번호 1 및 서열번호 2로 제공되어 있음)로서 니포칼리맙(M281로도 지칭됨)을 사용하였다.
실시예 1. M281의 약동학 및 약력학 데이터. M281의 안전성, 내약성, 약동학(PK) 및 약력학(PD)을 평가하기 위해, 정상의 건강한 지원자(NHV)에서 1상, 단일 기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 단일 용량 증량(SAD) 및 다중 용량 증량(MAD)(SAD/MAD) 연구를 수행하였다. SAD 연구에서, 5개의 코호트에 위약(n = 2/코호트), 또는 0.3 mg/㎏(n = 3), 3 mg/㎏(n = 3), 10 mg/㎏(n = 6), 30 mg/㎏(n = 6) 또는 60 mg/㎏(n = 6)으로의 M281의 용량 증량의 단일 정맥내 주입을 투여하고, 8주 동안 안전성, PK 및 PD에 대해 추적하였다. FcRn 수용체 점유율(도 1)과 IgG 수준(도 2)을 측정하였다.
연구의 MAD 부분에서는, 대상에게 M281 또는 위약의 매주 정맥내 주입을 최대 4회 투여하고, 마지막 투여 후 10주 동안 안전성, PK 및 PD에 대해 추적하였다. 첫 번째 코호트의 대상은 30 mg/㎏의 M281 또는 위약을 투여받았다. 결과에 따르면, 완전한 FcRn 수용체 점유(RO)가 달성되었고, 30 mg/㎏으로 유지되었다(도 3a). 대상의 두 번째 코호트는 15 mg/㎏의 M281(또는 위약)을 투여받도록 등록되었고, 완전한 RO가 15 mg/㎏으로 유지되지 않는 것(도 3b)으로 결정되었다.
30 mg/㎏ 코호트와 15 mg/㎏ 코호트에서 대상의 평균 혈청 M281 농도 데이터(1일차 Cmax 및 최저값)를 측정하였다. 30 mg/㎏의 M281에서, 첫 번째 투여 후 2시간(Cmax) 값은 500 ㎍/mL 내지 700 ㎍/mL의 예상 범위(SAD 데이터 기준) 내에 있었고, 7일차, 14일차 및 21일차의 최저값은 40 ㎍/mL 내지 140 ㎍/mL 범위에 있었다. 반복 투여하여, 정상 상태로 감소된 군 변동성을 100 ug/mL 내지 200 ug/mL로 확립하였다. 15 mg/㎏의 M281에서, 첫 번째 투여 후 2시간(Cmax) 값은 200 ug/mL 내지 400 ug/mL였으며, 최저 농도에서 상당한 변동성이 관찰되었고, 대부분의 데이터는 10 ㎍/mL 미만으로 떨어졌으며, 여기서 완전한 RO를 유지할 수 없는 것에 대한 잠재적인 설명을 제공하는 것은 15 mg/㎏이 유지되지 않았다는 점이다.
두 가지 용량 수준에서, 혈청 IgG는 투여 기간 동안 유사한 정도로 억제되었다(도 4a 및 도 4b).
15 mg/㎏ 용량과 30 mg/㎏ 용량은 모두 이러한 1상 연구에서 안전하고 내약성이 우수하였다.
실시예 2. 항-FcRn 항체의 정맥내 주입의 안전성 및 내약성. M281의 단일 용량, 순차적, 무작위 배정, 이중 맹검(의뢰자 공개(Sponsor-open)), 위약 대조, 용량 증량 및 주입 속도 증가 연구를 수행하였다. 건강한 대상을 1일차에 30 mg/㎏ 또는 60 mg/㎏의 항체 또는 위약의 단일 용량을 정맥내 주입으로 투여받도록 무작위 배정하였다. 5개의 코호트는 각각 항체를 투여받는 6명의 대상과 위약을 투여받는 2명의 대상으로, 총 40명의 대상으로 이루어져 있었다. 5개의 코호트는, 60분에 걸쳐 투여되는 30 mg/㎏의 항체(6명의 대상) 또는 위약(2명의 대상); 30분에 걸쳐 투여되는 30 mg/㎏의 항체(6명의 대상) 또는 위약(2명의 대상); 15분에 걸쳐 투여되는 30 mg/㎏의 항체(6명의 대상) 또는 위약(2명의 대상); 7.5분에 걸쳐 투여되는 30 mg/㎏의 항체(6명의 대상) 또는 위약(2명의 대상); 및 15분에 걸쳐 투여되는 60 mg/㎏의 항체(6명의 대상) 또는 위약(2명의 대상)이었다. 정맥내 주입 시 항체의 농도는 30 mg/ml였다.
사망, 중대한 유해 사례(SAE) 또는 대상이 연구를 중단하게 만드는 유해 사례는 없었다. 가장 통상적으로 보고된 치료에 의해 유발된 유해 사례는 하기와 같았다:
활성 치료군에서 6명(20%)의 대상과 위약을 투여받은 1명(10%)의 대상에서 보고된 두통, 및 활성 치료를 받은 3명(10%)의 대상에서 보고된 메스꺼움. 30 mg/㎏을 7.5분 내에 주입하고, 60 mg/㎏을 15분 내에 주입하였지만, 내약성은 주입 속도가 느렸을 때보다 두통과 메스꺼움이 더 높은 비율로 나타났다.
실시예 3. 정맥내 투여의 모델링. 임상 데이터에 기반하여 M281에 대한 다양한 투여 요법을 모델링하였다. 먼저, 4주마다(Q4W) 15 mg/㎏, 30 mg/㎏, 45 mg/㎏ 및 60 mg/㎏ IV, 및 2주마다(Q2W) 15 mg/㎏, 30 mg/㎏ 및 35 mg/㎏ IV가 기준선 IgG의 감소에 미치는 영향을 모델링하였다. 이러한 분석의 결과는 도 5a와 도 5b에 제시되어 있다. 이러한 모델링에 기반하면, Q2W 요법이 더 지속적이고, 전반적으로 더 강력한 IgG 감소를 제공하였다(30 mg/㎏ Q4W: 평균 IgG 감소 약 50% 내지 60%(약 40% 내지 80%) 및 30 mg/㎏ Q2W 평균 IgG 감소 약 79%(74% 내지 85%)).
다양한 투여 요법이 중증 근무력증 일상생활 활동(MG-ADL)에 미치는 영향을 모델링하였다. 모델링한 용량은 30 mg/㎏ Q2W, 30 mg/㎏ Q4W, 60 mg/㎏ Q2W 및 60 mg/㎏ Q4W이었다. 도 6에 제시된 바와 같이, 이러한 모델링에 기반하여, 투여 간격이 용량의 양보다 더 큰 영향을 미칠 것으로 예상되었다.
다음으로, IV 60 mg/㎏ 초기(로딩) 용량에 이어 2주 후, 15 mg/㎏ IV Q2W 또는 30 mg/㎏ IV Q2W가 IgG 감소 및 기준선으로부터의 MG-ADL의 변화에 미치는 영향을 모델링하였다. 도 7a 및 도 7b에 제시된 바와 같이, 60 mg/㎏ 로딩 용량의 주입은 1주차 및 2주차에 우수한 IgG 감소를 제공하였다. 이는, 조기 효능에 대한 가능성을 시사한다. 도 8a 및 도 8b는, 로딩 용량의 주입이 1주차 내지 2주차 동안 우수한 결과를 제공할 것으로 예상됨을 보여주는 1주차 및 2주차에 대한 도 7a 및 도 7b의 모델링 결과의 확대도이다.
M281의 다양한 정맥내 용량(30 mg/㎏ Q4W, 60 mg/㎏ Q4W, 30 mg/㎏ Q2W, 60 mg/㎏ Q2W)이 혈청 알부민에 미치는 영향을 모델링하였다. 도 9에서 볼 수 있는 바와 같이, 모델링된 모든 용량은 25% 미만의 혈청 알부민의 감소를 시사한다. 15 mg/㎏ Q2W 용량은 30 mg/㎏ Q2W 용량에 대해 모델링된 것과 유사하거나 이보다 적은 혈청 알부민의 감소를 나타낼 것으로 예상되었다.
실시예 4. 임상 연구 프로토콜. 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 태아 또는 신생아를 임신한 것으로 확인된 임신한 대상에게 본원에 기재된 항-FcRn 항체를 주입하는 방식으로, 다양한 투여 요법이 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애에 미치는 효과를 비교하는 임상 연구를 수행하였다. 상기 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 단리된 항-FcRn 항체에 의한 FcRn 억제로부터 유익을 얻을 수 있는 질환 및 장애에는, 임신한 대상에서 태아 및/또는 신생아로의 태반을 통한 모체 병원성 항체(예를 들어, 모체 병원성 IgG 항체)의 전달에 의해 유발되는 태아 및/또는 신생아에서의 질환 및 장애가 포함된다. 본원에 기재된 단리된 항-FcRn 항체에 의한 FcRn 억제로부터 유익을 얻을 수 있는 질환 및 장애는, 태아 및 신생아 동종면역 혈소판감소증(FNAIT), 태아 및 신생아의 용혈성 질환(HDFN), 동종면역 범혈소판감소증, 선천성 심장 차단, 태아 관절만곡증, 신생아 중증 근무력증, 신생아 자가면역 용혈성 빈혈, 신생아 항인지질 증후군, 신생아 다발근육염, 피부근육염, 신생아 루푸스, 신생아 공피증, 베체트병, 신생아 그레이브스병, 신생아 가와사키병, 신생아 자가면역 갑상선 질환 및 신생아 제1형 진성 당뇨병이다.
투여 요법은 60 mg/㎏의 로딩 용량 후 유지 용량으로 시험하였다. 하나의 코호트는 2주마다 15 mg/㎏의 유지 용량을 투여받게 되고, 두 번째 코호트는 2주마다 30 mg/㎏의 유지 용량을 투여받게 되고, 세 번째 코호트는 1개월에 1회 15 mg/㎏의 유지 용량을 투여받게 되고, 네 번째 코호트는 1개월에 1회 30 mg/㎏의 유지 용량을 투여받게 된다. 각각의 경우, 신생의 출생 시까지 계획을 따르게 된다.
임신한 대상에서 매주 IgG 및 혈청 알부민의 수준을 측정하였다.
실시예 5. 전신 중증 근무력증(gMG)을 가진 환자에서 안전하고 내약성이 우수한 M281. 항-AChR 또는 항-MuSK 자가항체가 있는 68명의 환자를 4개의 M281 치료군 또는 위약군으로 1:1:1:1:1로 무작위 배정하였다. M281의 용량은 5 mg/㎏ Q4W, 30 mg/㎏ Q4W 및 60 mg/㎏ Q2W였다. IgG 저하와 효능의 지속기간을 평가하기 위해 60 mg/㎏의 단일 용량을 또한 포함시켰다. 연구 맹검을 유지하기 위해, 모든 환자는 8주 치료 기간 동안 총 5회 주입을 위해 격주로 정맥내 주입(M281 또는 위약)을 투여받았다. 추적 기간의 완료 후, 환자는 별도의 공개 연장 연구에 등록하여, M281로 치료를 받을 수 있었다.
M281은 일반적으로 내약성이 우수하였다. M281을 이용한 경우, 치료로 인해 유발된 유해 사례(TEAE)로 인한 중단도 없었고, 중대한 유해 사례(AE)도 없었다. M281 군에서 1건의 중대한 유해 사례(SAE)(어깨 통증)가 있었고, 위약군에서 2건의 SAE(1건의 허혈성 뇌졸중과 1건의 MG 악화)가 있었다. M281 병용투여군과 위약군에서 감염의 빈도는, 각각, 33.3%와 21.4%였으며, 중증 또는 중대한 감염은 없었다. M281에서 두통의 비율은 위약과 비슷하였다. 따라서, M281은 gMG를 가진 환자에서 안전하고 내약성이 우수하다.
실시예 6. 혈청 IgG뿐 아니라, 항-AChR 및 항-MuSK 자가항체를 감소시키는 M281. 실시예 5에 제공된 바와 같이 주입일에 개체로부터 혈청 샘플을 수집하고, 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA) 방법을 사용하여 M281 농도에 대해 분석하였다. 연구 제제 투여가 계획된 방문 시 주입 시작 직전, 및 주입 후 1일차 및 57일차에 혈액 샘플을 채취하였다. 혈청 샘플을 또한 총 IgG, IgG 서브클래스, IgA, IgM 및 IgE, 및 병원성 MG 항체(항-AChR 및 항-MuSK)의 농도 변화에 대해 분석하였다. Roche Cobas® 8000을 통해 혈청 총 IgG 수준에 접근하였다. 혈청 IgG 서브클래스(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4), 및 IgA, IgM 및 IgE 수준은 Behring Nephelometer II(BN II)에서 검증된 면역혼탁계측기(Immunonephelometry)(Siemens) 플랫폼으로 측정하였다. 병원성 항-AChR 및 항-MuSK 자가항체의 혈청 수준은, 각각, ARUP Laboratories(UT, USA) 및 The Doctors Laboratory(London, UK)에서 분석하였다. 최저 혈청 M281 농도(Ctrough) 중앙값은 5 mg/㎏ Q4W 및 30 mg/㎏ Q4W 용량군의 경우 모두 정량 하한 미만이었다(<0.15 ㎍/mL). 하지만, 60 mg/㎏ Q2W 군의 경우 Ctrough 중앙값은 4.01 ㎍/mL 내지 36.33 ㎍/mL 범위였다. 5 mg/㎏ Q4W, 30 mg/㎏ Q4W 및 60 mg/㎏ Q2W 치료군에 걸쳐 시간 경과에 따른 혈청 M281 농도의 축적은 관찰되지 않았다. M281로 치료된 대상의 경우, 113일차(16주차)까지 M281에 대한 항체의 총 발생률은 40.7%(n=22)였다. M281에 대한 항체 반응은 역가가 낮았다(모든 역가 수준은 ≤1:16임). M281에 대한 항체에 대해 양성이었던 22명의 대상 중 8명(34.4%)은, 시험관내에서 M281의 생체활성을 중화시킬 수 있었던 항체를 가지고 있었다. 니포칼리맙을 이용한 치료는, 혈청 총 IgG 수준의 지속적이고, 신속하고, 용량 의존적인 감소를 나타냈다. 첫 번째 니포칼리맙을 주입하고 1주 후 혈청 총 IgG는, 기준선으로부터, 5 mg/㎏에서는 최대 40% 및 30 mg/㎏ 또는 그 이상의 용량에서는 70%까지의 평균 감소를 유도하였다(도 12). 5 mg/㎏ q4w, 30 mg/㎏ q4w 및 60 mg/㎏ 단일 용량 또는 q4w를 이용한 경우, 42%, 73% 및 80%의 최대 IgG 감소가 관찰되었다(도 12). q2w 투여 요법은 평균 혈청 IgG의 지속적인 감소를 제공하였고, q4w 투여 요법은 평균 혈청 IgG 수준의 최고 및 최저 감소를 제공하였으며, 여기서 최저 감소는 니포칼리맙을 투여하고 대략 2주 후였고, 최대 감소는 대략 투여 4주 후였다. 니포칼리맙 치료군에 걸쳐, 모든 IgG 서브클래스에서 유사한 감소가 관찰되었고, 총 IgM, IgA 및 IgE의 변화는 관찰되지 않았다. 니포칼리맙 치료군에 걸쳐, 총 IgG의 감소와 동시에 병원성 항-AChR 자가항체의 용량 의존적 감소가 또한 관찰되었다(도 13). 항-MuSK 자가항체에 대해 양성이었던 환자에서 항-MuSK 자가항체의 감소가 관찰되었다. 니포칼리맙군에서 평균 혈청 알부민의 기준선으로부터의 용량 의존적 감소가 관찰되었다. 최고 용량군인 60 mg/㎏ q2w에서, 평균 알부민 감소는 대략 20%였다. 60 mg/㎏ q2w 군에서 1명의 환자는 2등급 알부민 감소를 나타냈다. 어떠한 환자도 알부민 감소로 인한 증상이 없었다. 2등급 감소를 나타냈던 60 mg/㎏ q2w 군의 1명을 제외하고, 모든 환자의 알부민 값은 정상 범위 내에 있었다(43일차 알부민 값 27 g/L; 기준선 값: 40 g/L; 정상 범위: 35 g/L 내지 55 g/L). 더 높은 용량의 니포칼리맙군에서, 비공복(non-fasting) 평균 총 콜레스테롤, LDL 및 HDL의 무증상, 용량 의존적 및 가역적 상승이 관찰되었다. 콜레스테롤:HDL 비는 모든 용량군에 걸쳐 <5%였다. 총 콜레스테롤, LDL 및 HDL의 최대 평균 백분율 증가는, 각각, 30 mg/㎏ q4w 군에서 9.3%, 8.4%, 17.9%였고; 60 mg/㎏ 단일 용량군에서 15.6%, 13% 및 23.3%였고; 60 mg/㎏ q2w 군에서 23.1%, 28.1% 및 19.8%였다. 30 mg/㎏ q4w 및 60 mg/㎏ 단일 용량에서, 최대 평균 값은 주로 첫 번째 주입 1주 내에 확인되었으며, 후속 상승은 정도가 더 작았다.
따라서, M281은 gMG를 가진 환자에서 혈청 IgG뿐 아니라, 항-AChR 및 항-MuSK 자가항체를 감소시킨다.
실시예 7. gMG를 가진 환자에서 MG-ADL 및 QMG 점수를 개선시키는 M281. 실시예 5에 제공된 바와 같이 M281의 투여 후 gMG를 앓고 있는 환자에서 MG-ADL 및 QMG 점수를 측정하였다. M281을 투여받은 환자는 MG-ADL 개선과 상관관계가 있는 혈청 총 IgG 및 항-AChR IgG 자가항체에서 지속적이고 신속한 감소를 달성하였다.
표 1 및 표 2에 제시된 바와 같이, M281로 치료를 받은 환자는 치료 기간 종결 시(57일차) M281 연속 투여군과 위약에 걸쳐 MG-ADL 점수에서 기준선으로부터의 강력한 평균 개선을 달성하였다.
[표 1]
기준선에서 57일차까지 총 MG-ADL 점수에서 2점, 3점, 4점, 5점, 6점, 7점 또는 ≥8점의 개선을 나타낸 대상의 최고 백분율은 하기 치료군에서 관찰되었다(표 2): i) M281 30 mg/㎏ q4w(2점 개선, 환자의 83.3%; 3점 개선, 환자의 66.7%; 4점 개선, 환자의 41.7%; 5점 개선, 환자의 41.7%; 6점 개선, 환자의 25%; 7점 개선, 환자의 25%; 및 ≥8점 개선, 환자의 8.3% 포함); 및 ii) M281 60 mg/㎏ q2w(2점 개선, 환자의 85.7%; 3점 개선, 환자의 78.6%; 4점 개선, 환자의 50%; 5점 개선, 환자의 42.9%; 6점 개선, 환자의 21.4%; 7점 개선, 환자의 14.3%; 및 ≥8점 개선, 환자의 14.3% 포함). 57일차 마지막 용량 투여 후 85일차 및 113일차에 모든 치료군(위약 포함)에서 평균 MG ADL 총 점수의 기준선으로부터의 감소가 관찰되었다. M281 30 mg/㎏ q4w 및 60 mg/㎏ q2w 치료군의 대상에서 가장 크고 가장 일관된 감소가 관찰되었다.
[표 2]
M281로 치료를 받은 환자의 더 많은 비율이 4개의 투여군과 위약에 걸쳐 MG-ADL에서 신속한 개선(치료 2주 이내)을 나타냈다. M281(모든 투여)을 투여받은 환자의 51.9%가 지속적인 MG-ADL 반응(치료 첫 8주에서 적어도 연속 4주 동안 기준선으로부터 ≥2점의 MG-ADL 개선으로 정의됨)을 나타내는 것으로 보고되었지만, 위약을 투여받은 환자의 경우에는 15.4%만 그러하였다(p=0.017). 신속하고 지속적인 MG-ADL 반응은 장기 치료의 가능성을 강조하는 것으로 니포칼리맙 요법의 명백한 임상적 이점을 나타낸다. 5 mg/㎏ q4w 내지 60 mg/㎏ q2w 범위 용량으로 니포칼리맙을 투여한 후 MG-ADL에서 기준선으로부터 관찰된 변화는 용량 의존적이고, 개시가 신속하였으며, IgG 또는 항-AChR 자가항체 저하의 개시 및 정도와 밀접한 관련이 있었다. 이러한 결과는, IgG 저하로 gMG를 가진 환자에서 MG 효능을 예측할 수 있음을 시사한다.
반응 지속기간은, 대상이 MG-ADL에서 ≥2점의 개선을 나타낸 연속된 주의 수로 정의하였다(표 3). 반응의 지속시간 중앙값은 위약으로 치료를 받은 대상(15.0일)과 비교하여 M281로 치료를 받은 대상(투여군에 걸쳐 29.0일 내지 36.0일 범위임)에서 더 길었다. 지속적인 반응을 나타낸 대상의 백분율은 위약 치료군에 비해 M281 치료군에서 더 높았다. 57일차, 지속적인 반응을 나타낸 대상의 수(MG-ADL이 ≥2점 개선된 연속 ≥4주로 정의됨)는 위약 치료군(14.3%)에 비해 M281로 치료된 대상에서 더 높았다(5 mg/㎏ q4w, 30 mg/㎏ q2w, 60 mg/㎏ 단일 용량 및 60 mg/㎏ q2w 용량군에서, 각각, 42.9%, 46.2%, 53.9% 및 64.3%). 치료 차이는 60 mg/㎏ 단일 용량군의 경우 0.0461의 p값에 도달하였고, 60 mg/㎏ q2w 용량군의 경우 0.0183의 p값에 도달하였다. 또한, 5 mg/㎏ q4w 군은 0.2087의 p값을 나타냈고, 30 mg/㎏ q4w 군은 0.1032의 p값을 나타냈다. 지속적인 반응의 신속한 개시를 나타낸(즉, 2주차 예정된 방문까지[첫 번째 연구 제제 투여 후 ≤17일]) 대상의 백분율은 위약 치료군에 비해 M281 치료군에서 더 높았으며, 5 mg/㎏ Q4W 치료군의 경우 42.9%(p=0.2087); 30 mg/㎏ Q4W 치료군의 경우 38.5%(p=0.2087); 60 mg/㎏ 단일 용량 치료군의 경우 46.2%(p=0.1032); 60 mg/㎏ Q2W 치료군의 경우 42.9%(p=0.2087); 및 위약의 경우 14.3%를 나타냈다.
[표 3]
반응까지의 시간은 첫 번째 주입에서 MG-ADL이 ≥2점 개선된 첫 번째 시점까지의 시간으로 정의하였다. 반응까지의 시간의 중앙값은 M281로 치료된 대상의 경우 용량군에 걸쳐 15.0일 내지 15.5일 범위였고, 위약으로 치료된 대상의 경우 16.0일이었다.
57일차(마지막 투여 전)에, M281 30 mg/㎏ q4w 및 60 mg/㎏ q2w 치료군의 대상에서 평균 총 QMG 점수의 기준선으로부터의 최대 감소가 관찰되었다(표 1).
M281을 이용한 치료는 하기와 같은 QMG 척도의 기준선으로부터의 변화를 생성하였다: 5 mg/㎏ q4w 치료군의 경우 -0.1 LS 평균, p=0.9289; 30 mg/㎏ q4w 치료군의 경우 -0.5 LS 평균, p=0.7304; 60 mg/㎏ 단일 용량군의 경우 2.1 LS 평균, p=0.1845; 및 60 mg/㎏ q2w 치료군의 경우 -1.8 LS 평균, p=0.2344. 60 mg/㎏의 M281의 단일 용량 투여는 또한 29일차까지 평균 총 QMG 점수의 큰 감소를 생성하였으며(4주차; 기준선으로부터의 평균 변화: -2.2), 여기서 최대 감소는 15일차였다(기준선으로부터의 평균 변화: -4.1). 기준선에서 57일차까지 총 QMG 점수에서 3점, 4점, 5점, 6점, 7점 또는 ≥8점의 개선을 나타낸 대상의 최고 백분율은 하기 M281 치료군에서 관찰되었다(표 4): i) 30 mg/㎏ q4w(3점 개선, 환자의 60%; 4점 개선, 환자의 60%; 5점 개선, 환자의 50%; 6점 개선, 환자의 40%; 7점 개선, 환자의 10%; 및 ≥8점 개선, 환자의 10% 포함); 및 ii) 60 mg/㎏ q2w(3점 개선, 환자의 76.9%; 4점 개선, 환자의 76.9%; 5점 개선, 환자의 61.5%; 6점 개선, 환자의 38.5%; 7점 개선, 환자의 23.1%; 및 ≥8점 개선, 환자의 23.1% 포함). 57일차 마지막 투여 후 평균 QMG 총 점수의 감소는 모든 치료군에 걸쳐 113일차까지 유지되었다.
[표 4]
지속적인 반응은, 대상이 QMG에서 ≥3점의 개선을 나타낸 연속 일수로 정의하였다. 57일차에, 지속적인 반응을 나타낸 대상의 백분율은 위약군(28.57%)과 비교하여 대부분의 M281 치료군에서 더 높았으며, 하기와 같이 구성되었다: 5 mg/㎏ q4w의 경우 35.7%, p=1; 30 mg/㎏ q4w의 경우 38.5%, p=0.6946; 60 mg/㎏ 단일 용량의 경우 15.38%, p=0.6483; 및 60 mg/㎏ q2w의 경우 42.9%, p=0.6946(표 5).
[표 5]
반응 지속기간은, 대상이 QMG에서 ≥3점의 개선을 나타낸 연속된 주의 수로 정의하였다. 가장 긴 반응 지속기간 중앙값은 60 mg/㎏ q2w 군(31.0일)에서 관찰되었으며, 그 다음은 30 mg/㎏ q4w 군(24.0일)에서 관찰되었다. 반응 지속기간 중앙값은 60 mg/㎏ 단일 용량군(1.0일)에서 가장 짧았으며, 그 다음은 5 mg/㎏ q4w 군(15.0일) 및 위약군(16.0일)이었다. 지속적인 반응을 나타낸 대상의 가장 높은 백분율은 60 mg/㎏ q2w 용량군에서 관찰되었으며, 그 다음은 30 mg/㎏ q4w 군 및 5 mg/㎏ q4w 군에서 관찰되었다. 지속적인 반응의 지속기간 중앙값은 M281로 치료된 대상의 경우 용량군에 걸쳐 43.0일 내지 44.0일 범위였고, 위약으로 치료된 대상의 경우 43.0일이었다. ≤17일 이내 지속적인 반응을 나타낸 대상의 백분율은 위약 치료군(28.6%)과 비교하여, 30 mg/㎏ q4w 군(38.5%, p=0.6946) 및 60 mg/㎏ q2w 군(35.7%, p=1)에서 더 높았고, 60 mg/㎏ 단일 용량군(15.4%, p=0.6483)에서 더 낮았으며, 5 mg/㎏ q4w 군(28.6%, p=1)과 비슷하였다. 반응까지의 시간은 첫 번째 주입에서 QMG가 ≥3점 개선된 첫 번째 시점까지의 시간으로 정의하였다. M281로 치료된 대상에서 반응까지의 시간 중앙값(용량군에 걸쳐 15.0일 내지 16.0일 범위)은 위약으로 치료된 대상에서 관찰된 것(22.0일)보다 짧았다. 데이터는, M281이 gMG를 가진 환자에서 MG-ADL 및 QMG 점수를 개선시킴을 나타낸다.
실시예 8. gMG를 가진 환자에서 MG-QoL-15r 점수와 MGFA 분류를 개선시키는 M281. 실시예 5에 제공된 바와 같이 M281을 투여한 후 gMG를 앓고 있는 환자에서 MG-QoL-15r 및 MGFA 점수를 측정하였다. 위약을 포함한 모든 치료군에서 연구 제제의 투여 후 시간 경과에 따른 총 MG-QoL-15r의 감소가 관찰되었다. 57일차(마지막 투여 전)에, M281 30 mg/㎏ q4w 및 60 mg/㎏ q2w 치료군의 대상에서 평균 총 MG-QoL-15r 점수의 기준선으로부터의 가장 큰 감소가 관찰되었으며, 하기 점수로 구성되었다: 5 mg/㎏ q4w 치료군의 경우 -2.1 LS 평균, p=0.9008; 30 mg/㎏ q4w 치료군의 경우 -6.9 LS 평균, p=0.0054; 60 mg/㎏ 단일 용량 치료군의 경우 -1.3 LS 평균, p=0.7540; 및 60 mg/㎏ q2w 치료군의 경우 -4.0 LS 평균, p=0.2135(표 1).
60 mg/㎏의 M281의 단일 용량 투여 또한 29일차(4주차)까지 평균 총 MG-QoL-15r 점수의 큰 감소를 생성하였지만, 이후 점수가 증가하였다. 57일차 마지막 용량 투여 후 시간 경과에 따른 평균 MG-QoL15 총 점수의 감소는 위약을 포함한 모든 치료군에 걸쳐 113일차 방문 시까지 유지되었다. 57일차에, MGFA 점수는 다음과 같았다: 5 mg/㎏ q4w 군의 경우 21.4% 개선, 64.3% 동일한 상태, p=0.2156; 30 mg/㎏ q4w 군의 경우 53.8% 개선, 23.1% 동일한 상태, 7.7% 악화됨, p=0.3774; 60 mg/㎏ 단일 용량군의 경우 30.8% 개선, 61.5% 동일한 상태, p=0.4176; 및 60 mg/㎏ q2w 군의 경우 50% 개선, 28.6% 동일한 상태, 7.1% 악화됨, p=0.4928(표 8).
[표 8]
57일차에, 30 mg/㎏ q4w 및 60 mg/㎏ q2w 치료군에서 57일차의 MGFA 분류 상태가 개선된 대상의 가장 높은 백분율이 관찰되었다. 기준선에서, 대부분의 대상은 <IIIa의 MGFA 분류 상태였다(모든 치료군에 걸쳐 69.2% 내지 78.6% 범위). 이러한 대상의 대부분은 57일차까지 MGFA 분류가 개선되거나 동일하게 유지되었다. 따라서, M281은 MG-QoL15 점수와 MGFA 분류를 개선시킨다.
실시예 9. 콜레스테롤을 유의하게 상승시키지 않는 M281을 이용한 중증 근무력증의 치료. 최근 FcRn 안타고니스트의 동일한 약리학적 클래스에서 M281이 아닌 또 다른 실험 항-FcRn 항체를 이용한 경우에 총 콜레스테롤과 저밀도 지질단백질(LDL)의 상승이 보고되었다. 이러한 발견은 의뢰자가 완료하였거나 진행 중인 M281 연구에서 지질 데이터를 검토하게 만들었다. 1상 건강한 지원자 연구와 2상 전신 중증 근무력증 연구에서, 비공복 평균 총 콜레스테롤의 무증상, 용량 의존적, 가역적 상승이 기준선의 25%까지 관찰되었다. 60 mg/㎏의 최고 용량을 2주마다(Q2W) 투여한 경우, 총 콜레스테롤의 평균 백분율 변화는 투여 개시 1개월 이내 기준선보다 21% 내지 23% 높은 안정한 최대값으로 증가하였고, 마지막 투여 1개월 내지 2개월 후 기준선 수준 근처로 감소하였다. 총 콜레스테롤, LDL 및 HDL의 최대 평균 백분율 증가는, 각각, 30 mg/㎏ q4w 군에서 9.3%, 8.4%, 17.9%였고; 60 mg/㎏ 단일 용량군에서 15.6%, 13% 및 23.3%였고; 60 mg/㎏ q2w 군에서 23.1%, 28.1% 및 19.8%였다. 30 mg/㎏ q4w 및 60 mg/㎏ 단일 용량에서, 최대 평균 값은 주로 첫 번째 주입 1주 내에 확인되었으며, 후속 상승은 정도가 더 작았다.콜레스테롤:HDL 비는 모든 용량군에 걸쳐 <5%였다. 이러한 발견의 결과로, 하기 평가가 이루어졌다: 1) 치료 진행 및 중단 시 여러 시점에서 공복 및 비공복 상태의 지질(총 콜레스테롤, HDL, 계산된 LDL 및 트리글리세리드)에 대한 평가, 2) 최근 중대한 심혈관 사건이 있었던 환자에 대한 배제 기준, 3) 현지 보건 지침에 따른 지질 이상 관리 권장사항.
실시예 10. 3상 연구 설계. gMG를 가진 성인에게 정맥내(IV) 주입 시 위약과 비교하여 니포칼리맙의 안전성, 내약성, 효능, PD 및 면역원성을 평가하기 위해, 본 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구를 설계하였다. 최대 4주의 스크리닝 기간 후, 대략 150명의 적격 자가항체 양성(항-AChR, 항-MuSK 및/또는 항-LRP4) 환자와 30명의 적격 자가항체 음성 환자를 등록하였다. 참가자를 2개의 치료군 중 하나로 1:1로 무작위 배정하였다. 무작위 분류는 기준선 MG-ADL 점수(≤9, >9), 지역(동아시아, 미국, 나머지 지역) 및 자가항체 상태(혈청양성 또는 혈청음성)에 따라 계층화하였다. 치료군은 하기와 같았다: 1) 2주마다 1회(Q2W) 위약을 주입함; 및 2) 니포칼리맙을 30 mg/㎏의 초기 로딩 용량으로 주입한 후, 2주마다(Q2W) 15 mg/㎏의 유지 용량으로 주입함. 1일차에 30 mg/㎏의 로딩 용량을 정맥내로 투여한 후, 2주차부터 15 mg/㎏ IV q2w 유지 용량을 투여하는 요법은 PK, IgG 저하 및 MG-ADL뿐 아니라, 다른 효능 및 안전성 평가변수(혈청 알부민 및 총 콜레스테롤 포함) 사이의 관계를 평가하기 위해 2상 연구에서 관찰된 데이터와, 광범위한 집단 PK/PD/효능 모델링 분석 및 시뮬레이션을 기반으로 하였다. 결과에 따르면, 15 mg/㎏ q2w 투여는 30 mg q4w 투여(79.4%)와 비교하여 거의 동등한 지속적 IgG 저하(73.8%)와 함께 최고 안정성을 제공하였으며, 정상 상태 최저값에서 최소한의 추가 MG-ADL 개선을 나타냈다. 따라서, gMG의 이러한 3상 연구를 위해 15 mg/㎏ q2w 용량 요법을 단일 유지 용량 요법으로 선택하였다. 기준선(1일차)에서 시작하여, 환자는 Q2W로 15분 내지 30분에 걸쳐 연구 약물(위약 또는 니포칼리맙)을 주입받았고, 안전성, 효능, PD 및 면역원성 평가를 받았다. 효능 평가는 2주 내지 4주마다 이루어졌다. 효능 평가에는 MG-ADL, QMG, MG-QoL15r 및 다른 환자 보고 결과(PRO)가 포함되어 있었다. 1주차, 3주차 및 23주차(전화 연락으로 이루어짐)를 제외한 모든 방문은 연구 센터에서 수행되었다. 24주차 방문 시, 환자는 2주마다 니포칼리맙 주입을 받는 별도의 공개 연장(OLE) 연구에 등록할 수 있는 옵션을 제공받았다. OLE로 계속 진행하기 원하지 않거나, 이에 적격하지 않거나, 또는 연구를 조기에 중단하고 OLE에 적격하지 않은 환자는, 안전성 추적 평가를 완료하기 위해 마지막 주입 8주 후 연구 센터에 방문하였다. 구제 치료가 필요한 환자는 연구자의 재량에 따라 OLE에 참여할 수 있었다. 안전성 평가에는 유해 사례(AE; 중대한 AE[SAE] 및 특정 관심 AE[AESI] 포함), 임상 실험실 검사(화학, 혈액학, 응고 및 소변 검사 포함), 활력 징후, ECG, 신체 검사 및 콜롬비아-자살 심각도 평가 척도(C-SSRS)의 수집이 포함되어 있었다.s 독립적인 약물 안전성 모니터링 위원회(DSMB: Drug Safety Monitoring Board)가 연구 동안 환자 안전을 감독할 책임을 졌다.
실시예 11. gMG를 가진 환자에서 안전하고 내약성이 우수한 M281. M281을 이용한 치료 전, 신체 검사, C-SSRS, 활력 징후, 12리드 ECG(12-lead ECG), 지질 패널, 소변 검사(딥스틱(dipstick)), 소변 약물 스크리닝, 임신 검사(혈청 또는 소변), FSH(폐경기 여성의 경우), HIV-1 및 HIV-2, B형 및 C형 간염 중 하나 이상을 이용하여 3상 연구 대상을 평가하였다. 또한, 탐색적 바이오마커 분석, Ig 유형 분석 및 임상 실험실 평가를 위해 혈액과 혈청을 채취하였다. 기준선 점수를 생성하기 위해 M281을 이용한 치료 전, 중증 근무력증을 가진 대상, 또는 진행 중인 안정적인 표준 관리 요법에 대해 불충분한 임상 반응을 나타내는 gMG를 가진 대상을 신체 검사, C-SSRS, 활력 징후, 12리드 ECG, 지질 패널, 소변 검사(딥스틱), 소변 약물 스크리닝, 임신 검사(혈청 또는 소변), FSH(폐경기 여성의 경우), HIV-1 및 HIV-2, B형 및 C형 간염 평가 검사로 평가하였다. 대상에게 24주 동안 M281을 단일 용량, 또는 로딩 용량과 2주마다 유지 용량으로 투여하였다. 24주 후 및 연구 기간 전반에 걸쳐, 대상을 활력 징후, 임상 실험실 수치 및 C-SSRS 점수의 변화에 대해 평가하였다.
실시예 12. MG-ADL 척도에서 기준선으로부터의 변화를 유도하는 항-FcRn 항체를 이용한 중증 근무력증의 치료. M281을 이용한 치료 전, 중증 근무력증-일상생활 활동(MG-ADL) 척도를 이용하여 3상 연구 대상을 평가하였다. MG-ADL 점수를 생성하기 위해 M281을 이용한 치료 전, 중증 근무력증을 가진 대상, 또는 진행 중인 안정적인 표준 관리 요법에 대해 불충분한 임상 반응을 나타내는 gMG를 가진 대상을 MG-ADL을 이용하여 평가하였다. 대상에게 24주 동안 M281을 단일 용량, 또는 로딩 용량과 2주마다 유지 용량으로 투여하였다. 24주 후 및 연구 기간 전반에 걸쳐, 대상을 MG-ADL 점수의 변화에 대해 평가하였다. 24주 후 및 연구 기간 전반에 걸쳐, 대상을 MG-ADL 척도를 사용하여 평가하고, MG-ADL 척도에서 기준선으로부터의 변화를 달성한 것을 확인하였다.
실시예 13. QMG 및 MG-QoL-15r 척도에서 기준선으로부터의 변화를 유도하는 항-FcRn 항체를 이용한 중증 근무력증의 치료. M281을 이용한 치료 전, QMG 및 MG-QoL-15r 척도를 이용하여 3상 연구 대상을 평가하였다. QMG 및 MG-QoL-15r 점수를 생성하기 위해 M281을 이용한 치료 전, 중증 근무력증을 가진 대상, 또는 진행 중인 안정적인 표준 관리 요법에 대해 불충분한 임상 반응을 나타내는 gMG를 가진 대상을 QMG 및 MG-QoL-15r을 이용하여 평가하였다. 대상에게 24주 동안 M281을 단일 용량, 또는 로딩 용량과 2주마다 유지 용량으로 투여하였다. 24주 후 및 연구 기간 전반에 걸쳐, 대상을 QMG 및 MG-QoL15r 점수의 변화에 대해 평가하였다. 24주 후 및 연구 기간 전반에 걸쳐, 대상을 QMG 및 MG-QoL-15r 척도를 사용하여 평가하고, QMG 및 MG-QoL-15r 척도에서 기준선으로부터의 변화를 달성한 것을 확인하였다.
실시예 14. Neuro-QoL-Fatigue, EQ-5D-5L, MGFA, PGI-C 및 PGI-S 척도에서 기준선으로부터의 변화를 유도하는 항-FcRn 항체를 이용한 중증 근무력증의 치료. M281을 이용한 치료 전, Neuro-QoL-Fatigue, EQ-5D-5L, MGFA, PGI-C 및 PGI-S 척도를 이용하여 3상 연구 대상을 평가하였다. Neuro-QoL-Fatigue, EQ-5D-5L, MGFA, PGI-C 및 PGI-S 점수를 생성하기 위해 M281을 이용한 치료 전, 중증 근무력증을 가진 대상, 또는 진행 중인 안정적인 표준 관리 요법에 대해 불충분한 임상 반응을 나타내는 gMG를 가진 대상을 Neuro-QoL-Fatigue, EQ-5D-5L, MGFA, PGI-C 및 PGI-S를 이용하여 평가하였다. 대상에게 24주 동안 M281을 단일 용량, 또는 로딩 용량과 2주마다 유지 용량으로 투여하였다. 24주 후 및 연구 기간 전반에 걸쳐, 대상을 Neuro-QoL-Fatigue, EQ-5D-5L, MGFA, PGI-C 및 PGI-S 점수의 변화에 대해 평가하였다. 24주 후 및 연구 기간 전반에 걸쳐, 대상을 Neuro-QoL-Fatigue, EQ-5D-5L, MGFA, PGI-C 및 PGI-S 척도를 사용하여 평가하고, Neuro-QoL-Fatigue, EQ-5D-5L, MGFA, PGI-C 및 PGI-S에서 기준선으로부터의 변화를 달성한 것을 확인하였다.
실시예 15. 소아 연구 설계. 본 연구는 진행 중인 안정적인 표준 관리 요법에 대해 불충분한 임상 반응을 나타내는 gMG를 가진 소아 대상에서 연구 약물의 PK, PD, 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 공개, 다기관 연구이다. 최대 28일의 스크리닝 기간은 스크리닝 평가를 수행하고 연구 적격성을 결정하는 데 충분한 시간이었다. 총 12명의 대상을 2개 연령의 코호트에 각각 6명씩 지정하였다: 코호트 1) >=12세 내지 <18세; 및 코호트 2) >=2세 내지 <12세. 활성 치료 단계는 코호트 1과 코호트 2를 포함하며, 이는 맹검되지 않고 연구 특정 포함 및 배제 기준을 충족하는 모든 남성 및 여성 소아 대상에게 개방될 수 있었다. 코호트 1에는 연구 약물 치료의 PK, PD, 안전성 및 활성을 평가하기 위해 청소년(12세 내지 <18세)을 등록하였다. 모든 참가자가 코호트 1에 들어가고 12주 후, 중간 분석에서 PK, PD 및 안전성 데이터를 평가하고, 허용 가능한 경우, 코호트 2(2세 내지 <12세의 참가자)에서 연구를 개시하였다. 청소년을 등록한 후, 2세 내지 <12세의 더 어린 대상을 등록할 수 있었다. 모든 대상은 2주마다 15분 내지 30분에 걸쳐 IV 주입을 통해 연구 약물을 투여받았다. 연구에서 코호트 1의 참가자는 단일 30 mg/㎏ 로딩 용량 후, 2주마다[q2w] 15 mg/㎏을 투여받았다. 코호트 2에 대한 투여는 중간 분석 시 이용 가능한 모든 기존 PK 및 PD 데이터(1상 내지 3상 연구의 성인 데이터와, 본 연구의 코호트 1의 청소년 데이터 포함)에 기반하여 모델링하였다. 2개 연령의 코호트(청소년과 더 어린 아동) 각각에 적어도 6명을 포함하여 적어도 총 12명의 대상을 연구하였다. 연구 기간은 24주였고, 연구 완료 후 장기 연장(LTE: long term extension)에 들어갈 옵션이 있었으며; 연구 완료 후 조기에 중단하거나 LTE에 들어가지 않은 대상은 등록 종료 8주 후에 안전성 평가를 받았다. LTE는 대략 104주(약 2년) 기간으로 예상되었다. 연구의 LTE 단계에 있는 모든 코호트 1 참가자는, 연구자의 재량에 따라, 니포칼리맙 주입 q2w(15 mg/㎏) 또는 q4w(30 mg/㎏)을 받거나, 배경 병용 약물(bac㎏round concomitant medication)을 변경할 옵션이 있었다. LTE 단계 동안 코호트 2 참가자의 용량 및 요법 변경에 대한 옵션은 중간 분석 시 이용 가능한 모든 기존 PK 및 PD 데이터(1상 내지 3상 연구의 성인 데이터와, 본 연구의 코호트 1의 청소년 데이터 포함)에 기반하여 모델링하였다. 다른 투여 요법의 사용은 허용되지 않았다. 연구 완료 후 조기에 중단하거나 LTE에 들어가지 않은 참가자는 연구 개입의 마지막 주입 8주 후 안전성 추적을 위해 방문하였다.
gMG를 가진 소아 참가자에서 연구 약물의 PK 및 PD를 평가하기 위해, 본 연구의 선택된 방문 시 혈액 샘플을 채취하였다. 본 연구의 선택된 방문 시 면역원성 평가를 위한 혈청 샘플을 채취하였다. 연구 약물의 작용 메커니즘을 평가하기 위해 바이오마커 샘플을 채취하였으며, 이러한 샘플은 개입에 상이하게 반응하는 집단 하위군을 식별하는 데 도움을 줄 수 있었다. 활성 치료 단계의 기간(24주)은 니포칼리맙의 작용 메커니즘과, 빠르면 2주차부터 57일차(성인 2상 연구에서 1차 평가 시점)까지 지속되는 MG-ADL에서의 효능을 입증하는 성인 2상 연구 결과를 기반으로 한 활성 및 안전성의 평가에 충분할 것으로 예상되었다. 니포칼리맙의 효과 유지뿐 아니라 니포칼리맙의 장기 안전성을 LTE 단계에서 추가로 평가하였다. 안전성 평가에는 AE 및 SAE의 수집, 병용 약물의 사용, 임상 실험실 검사(화학, 혈액학, 지질 프로파일, 소변 검사, 및 총 혈청 IgG와, 디프테리아/파상풍에 대한 백신 역가 검사 포함), ECG, 활력 징후, 신체 검사 및 태너 스테이지(Tanner staging)가 포함된다. 소변 임신 검사는 가임기 여성에게만 수행되었다. 또한, 콜롬비아-자살 심각도 평가 척도(C-SSRS)를 사용하여 자살 생각에 대한 출현을 평가하였다. 중증 또는 중대한 감염, 저알부민혈증(<20 g/L) 사건 및 기회 감염(opportunistic infection)을 특정 관심 유해 사례(AESI)로 간주하였다.
실시예 16. gMG를 가진 소아 환자에서 안전하고 내약성이 우수한 니포칼리맙. 니포칼리맙을 이용한 치료 전, 신체 검사, C-SSRS, 활력 징후, 12리드 ECG, 소변 검사 중 하나 이상을 이용하여 소아 대상을 평가하였다. 또한, 탐색적 바이오마커 분석, Ig 유형 분석 및 임상 실험실 평가를 위해 혈액과 혈청을 채취하였다. 기준선 점수를 생성하기 위해 니포칼리맙을 이용한 치료 전, 중증 근무력증을 가진 대상, 또는 진행 중인 안정적인 표준 관리 요법에 대해 불충분한 임상 반응을 나타내는 gMG를 가진 대상을 신체 검사, C-SSRS, 활력 징후, 12리드 ECG, 소변 검사, 혈액 및 혈청 평가 검사를 이용하여 평가하였다. 대상에게 24주 동안 니포칼리맙을 단일 용량, 또는 로딩 용량과 2주마다 유지 용량으로 투여하였다. 24주 후 및 연구 기간 전반에 걸쳐, 대상을 활력 징후, 임상 실험실 수치 및 C-SSRS 점수의 변화에 대해 평가하였다.
실시예 17. 소아 환자에서 사용하기 위한 정맥내 투여의 모델링. 청소년 환자의 임상 데이터에 기반하여 M281에 대한 다양한 투여 요법을 모델링하였다. 다양한 투여 요법이 중증 근무력증 일상생활 활동(MG-ADL)에 미치는 영향을 모델링하였다. 모델링된 용량은 다음과 같았다: 약 5 mg/㎏, 약 10 mg/㎏, 약 15 mg/㎏, 약 20 mg/㎏, 약 25 mg/㎏, 약 30 mg/㎏, 약 40 mg/㎏, 약 45 mg/㎏, 약 50 mg/㎏, 약 55 mg/㎏, 약 60 mg/㎏. 이러한 모델링에 기반하여, 더 어린 환자에 대한 투여 요법을 유도하였다.
실시예 18. MG-ADL 척도에서 기준선으로부터의 변화를 유도하는 항-FcRn 항체를 이용한 소아 환자에서의 중증 근무력증의 치료. 니포칼리맙을 이용한 치료 전, 중증 근무력증-일상생활 활동(MG-ADL) 척도를 이용하여 소아 대상을 평가하였다. MG-ADL 점수를 생성하기 위해 니포칼리맙을 이용한 치료 전, 중증 근무력증을 가진 대상, 또는 진행 중인 안정적인 표준 관리 요법에 대해 불충분한 임상 반응을 나타내는 gMG를 가진 대상을 MG-ADL을 이용하여 평가하였다. 대상에게 24주 동안 니포칼리맙을 단일 용량, 또는 로딩 용량과 2주마다 유지 용량으로 투여하였다. 24주 후, 및 연구 기간 전반에 걸쳐 1일차, 1주차, 2주차, 3주차, 4주차, 6주차, 8주차, 12주차, 16주차, 18주차, 20주차, 22주차, 23주차 및 24주차에, MG-ADL 점수의 변화에 대해 대상을 평가하였다. 24주 후 및 연구 기간 전반에 걸쳐, 대상을 MG-ADL 척도를 사용하여 평가하고, MG-ADL 척도에서 기준선으로부터의 변화를 달성한 것을 확인하였다.
실시예 19. QMG 및 MG-QoL-15r 척도에서 기준선으로부터의 변화를 유도하는 항-FcRn 항체를 이용한 소아 환자에서의 중증 근무력증의 치료. 니포칼리맙을 이용한 치료 전, QMG 및 MG-QoL-15r 척도를 이용하여 소아 대상을 평가하였다. QMG 및 MG-QoL-15r 점수를 생성하기 위해 니포칼리맙을 이용한 치료 전, 중증 근무력증을 가진 대상, 또는 진행 중인 안정적인 표준 관리 요법에 대해 불충분한 임상 반응을 나타내는 gMG를 가진 대상을 QMG 및 MG-QoL-15r을 이용하여 평가하였다. 대상에게 24주 동안 니포칼리맙을 단일 용량, 또는 로딩 용량과 2주마다 유지 용량으로 투여하였다. 24주 후, 및 연구 기간 전반에 걸쳐 1일차, 2주차, 4주차, 8주차, 12주차, 16주차, 20주차, 22주차 및 24주차에, QMG 및 MG-QoL-15r 점수의 변화에 대해 대상을 평가하였다. 24주 후 및 연구 기간 전반에 걸쳐, 대상을 QMG 및 MG-QoL-15r 척도를 사용하여 평가하고, QMG 및 MG-QoL-15r 척도에서 기준선으로부터의 변화를 달성한 것을 확인하였다.
실시예 20. Neuro-QoL-Pediatric Fatigue, EQ-5D-5L, MGFA, PGI-C, PGI-S 및 PedsQL 척도에서 기준선으로부터의 변화를 유도하는 항-FcRn 항체를 이용한 소아 환자에서의 중증 근무력증의 치료. 니포칼리맙을 이용한 치료 전, Neuro-QoL-Pediatric Fatigue(연령이 더 높은 코호트에서만), EQ-5D-5L(연령이 더 높은 코호트에서만), MGFA, PGI-C(연령이 더 높은 코호트에서만), PGI-S(연령이 더 높은 코호트에서만) 및 PedsQL 척도를 이용하여 소아 대상을 평가하였다. Neuro-QoL-Pediatric Fatigue(연령이 더 높은 코호트에서만), EQ-5D-5L(연령이 더 높은 코호트에서만), MGFA, PGI-C(연령이 더 높은 코호트에서만), PGI-S(연령이 더 높은 코호트에서만) 및 PedsQL 점수를 생성하기 위해 니포칼리맙을 이용한 치료 전, 중증 근무력증을 가진 소아 대상, 또는 진행 중인 안정적인 표준 관리 요법에 대해 불충분한 임상 반응을 나타내는 gMG를 가진 대상을 Neuro-QoL-Fatigue(연령이 더 높은 코호트에서만), EQ-5D-5L(연령이 더 높은 코호트에서만), MGFA, PGI-C(연령이 더 높은 코호트에서만), PGI-S(연령이 더 높은 코호트에서만) 및 PedsQL 척도를 이용하여 평가하였다. 소아 대상에게 24주 동안 니포칼리맙을 단일 용량, 또는 로딩 용량과 2주마다 유지 용량으로 투여하였다. 24주 후, 및 연구 기간 전반에 걸쳐 1일차(PGI-C 제외), 2주차, 4주차, 8주차, 12주차, 16주차, 20주차, 22주차 및 24주차에, Neuro-QoL-Pediatric Fatigue, EQ-5D-5L, PGI-C, PGI-S 및 PedsQL 점수에 대해 소아 대상을 평가하였다. 24주 후, 및 연구 기간 전반에 걸쳐1일차 및 12주차에, MGFA 점수의 변화에 대해 소아 대상을 평가하였다. 24주 후, 및 연구 기간 전반에 걸쳐, 소아 대상을 Neuro-QoL-Pediatric Fatigue, EQ-5D-5L, MGFA, PGI-C, PGI-S 및 PedsQL 척도를 사용하여 평가하고, Neuro-QoL-Pediatric Fatigue, EQ-5D-5L, MGFA, PGI-C, PGI-S 및 PedsQL 척도에서 기준선으로부터의 변화를 달성한 것을 확인하였다.
실시예 21. 소아 용량 타당성 증명. gMG를 가진 청소년 참가자에서 본 2상/3상 연구의 코호트 1에 대해 제안된 용량 수준과 투여 요법은(즉, 1일차 30 mg/㎏ IV 로딩 용량 후, 2주차부터 15 mg/㎏ IV q2w 유지 용량)은 gMG를 가진 성인 참가자의 3상 연구에서 선택된 용량 수준과 투여 요법을 기반으로 하였다. 성인 3상 gMG 연구의 용량 수준과 투여 요법은 gMG를 가진 참가자의 성인 2상 연구에서 관찰된 데이터와, 성인 1상 및 2상 연구의 데이터를 사용한 IgG 및 MG-ADL의 용량 반응 관계의 광범위한 모델링 및 시뮬레이션을 기반으로 하였다. 본 연구의 코호트 2에 대한 투여는 실시예 15에서 제안된 바와 같이 중간 분석 시 이용 가능한 모든 기존 PK 및 PD 데이터(1상 내지 3상 연구의 성인 데이터와, 본 연구의 코호트 1의 청소년 데이터 포함)에 기반하여 모델링하였다. 성인 2상 gMG 연구에 있어서, 모든 용량군에서 초기 용량 1주 후에 신속하고 용량 의존적인 IgG 저하가 관찰되었으며, 최대 IgG 저하는 2주차에 60 mg/㎏ 단일 용량군과 60 mg/㎏ q2w 군에서 달성되었다. MG-ADL 점수의 용량 의존적 개선이 또한 관찰되었으며, 이는 IgG 저하와 MG-ADL 점수 개선 사이의 상관관계를 시사한다. 중요하게는, 니포칼리맙은 모든 용량군에 걸쳐 일반적으로 내약성이 우수하였다. PK, IgG 저하 및 MG-ADL 사이의 관계, 및 다른 효능 및 안전성 평가변수(혈청 알부민 및 콜레스테롤 포함)를 평가하기 위해, 니포칼리맙 성인 1상 및 2상 연구에서 얻은 데이터를 사용하여 집단 PK/PD/효능 모델링 분석을 수행하였다. 결과에 따르면, q2w 투여 간격이 q4w 투여 간격에 비해 모든 시뮬레이션된 용량 수준에서 보다 지속적인 IgG 저하와 MG-ADL 감소를 제공하였다. 모델링과 시뮬레이션은 15 mg/㎏ q2w 투여 요법과 30 mg/㎏ q2w 투여 요법 사이에서 IgG 저하와 MG-ADL 감소의 수치적 차이를 시사했지만(모델 예측 평균 IgG 저하는, 각각, 73.8%와 79.4%였음), 30 mg/㎏ q2w의 경우 추가 5.6% IgG 감소는 15 mg/㎏ q2w에서 예상되는 개선을 넘어 정상 상태 최저값에서의 최소한의 추가 MG-ADL 개선으로 해석되었다(도 10). 따라서, gMG는 충족되지 않은 요구가 많은 희귀 질환이기 때문에, 15 mg/㎏ q2w 용량 요법을 성인 3상 gMG 연구를 위한 단일 유지 용량 요법으로 사용하였다. 더 낮은 용량은 차선의 효능을 유도할 가능성이 있지만, 더 높은 용량은 gMG에 대해 예측된 효능과 큰 차이를 나타내지 않을 수 있다. 1일차에 30 mg/㎏ IV 로딩 용량 후, 15 mg/㎏ IV q2w 유지 용량으로 예측되는 노출은, 현재 이용 가능한 안전성 데이터에 기반하여 일반적으로 내약성이 우수한 성인 2상 gMG 연구의 60 mg/㎏ q2w 투여 요법에서 관찰된 PK 노출보다 훨씬 낮았다. 성인 3상 gMG 연구에 대해 계획된 투여 요법은 정상 상태에서 평균 <20% 알부민 저하와 <20% 총 콜레스테롤 증가를 나타낼 것으로 예상되었다. 알부민 감소와 총 콜레스테롤 증가의 정도는 임상적으로 유의하지 않을 것으로 예상되었으며, 30 mg/㎏ IV 매주 또는 60 mg/㎏ IV q2w 용량 요법을 이용한 이전 성인 연구에서 관찰된 것보다 작았다. 따라서, 성인 3상 gMG 연구에 대해 제안된 용량은 안전하고 내약성이 우수할 것으로 예상되었다. gMG를 가진 청소년 참가자에 대한 용량 요법을 제안하기 위해, 성인 데이터를 사용하여 집단 PK/수용체 점유(RO)/IgG 모델을 개발하였으며, gMG를 가진 소아 참가자에서의 용량 선택을 위해 이러한 모델을 조정하였다. 문헌의 데이터에 기반하여, 조정된 모델은 하기를 고려하였다: 1) 소아 환자에서 더 낮은 제거(CL) 및 분포 용적(V): CL과 V는 상대성장법(allometry)에 따라 체중에 기반하여 등급화됨; 및 2) 소아 환자의 기준선에서 연령 및/또는 체중 의존적 FcRn 및 IgG: FcRn과 IgG는 연령 및/또는 체중에 기반하여 등급화됨(Hardiansyah의 문헌(2018)). 모델 기반 시뮬레이션의 결과는, 제안된 용량 및 투여 요법으로 치료 시, gMG를 가진 청소년 환자와 성인 환자 사이에서 유사한 PK 및 IgG 프로파일을 입증하였다(도 11). 따라서, 성인 3상 gMG 연구에 대해 선택된 용량과 투여 요법을 또한 12세 내지 <18세의 청소년 환자에 대한 본 연구의 코호트 1에 사용하였고, 용량 조정은 필요하지 않았다. 코호트 1의 청소년 참가자가 니포칼리맙을 이용한 치료의 첫 번째 12주를 완료한 후, PK, PD 및 안전성 데이터를 평가하기 위해 중간 분석을 수행하였다. 코호트 2의 아동(2세 내지 <12세)에 대한 용량 요법은 중간 분석 시 이용 가능한 모든 기존 PK 및 PD 데이터(1상 내지 3상 연구의 성인 데이터와, 본 연구의 코호트 1의 청소년 데이터 포함)를 사용한 PK-PD 모델링 및 시뮬레이션에 기반하여 선택하였다. 중간 PK-PD 모델링 및 시뮬레이션에서, CL과 V는 체중 또는 체표면적(BSA)에 따라 등급화되었고, FcRn과 IgG는 연령, 체중 또는 BSA에 따라 등급화되었다. 중간 분석 결과에 따라, 코호트 2의 아동에 대한 용량 조정이 필요할 수도 있었다.
본원에 제공된 구현예와 실시예는, 비제한적으로, M281과 같은 항-FcRn 항체가, 본원에 제공된 지표와 결과 중 하나 이상을 측정할 때, 중증 근무력증을 치료하는 데 효과적임을 입증한다.
본원에 인용된 각각의 및 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다. 다양한 구현예가 특정 양태를 참조로 개시되어 있지만, 구현예의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한 당업자에 의해 이러한 구현예의 다른 양태 및 변형이 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 모든 이러한 양태 및 등가의 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Biotech, Inc. Ramchandran , Sindhu Sun, Hong Denney, William Arroyo, Santiago Ling, Leona Leu, Jocelyn Jin, Jianhua Jouvin, Marie-Helene Karcher, Keith Black, Shawn Zhu, Yaowei <120> FCRN ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF <130> 258199.000702 <150> 63/110884 <151> 2020-11-06 <150> 63/137972 <151> 2021-01-15 <150> 63/173126 <151> 2021-04-09 <150> 63/173919 <151> 2021-04-12 <150> 63/174423 <151> 2021-04-13 <150> 63/175440 <151> 2021-04-15 <150> 63/203075 <151> 2021-07-07 <150> 63/203077 <151> 2021-07-07 <150> 63/219155 <151> 2021-07-07 <160> 26 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 1 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Gly Ser Asp Val Gly Ser Tyr 20 25 30 Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Gly Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr 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Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Ala Ile Gly Asp Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 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Claims (20)

  1. 중증 근무력증의 치료를 필요로 하는 환자에서 중증 근무력증을 치료하는 방법으로서, 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량의 항-FcRn 항체를 투여한 후, 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-FcRn 항체는
    서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와,
    서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고;
    여기서 상기 투여가 환자의 혈청 IgG를 기준선 혈청 IgG의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%만큼 감소시키는, 중증 근무력증을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 중쇄가 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 중쇄가 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 중쇄를 포함하고, 경쇄가 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 가변 영역 경쇄를 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 정맥내 또는 피하로 이루어지는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 약 10 mg/ml 내지 약 60 mg/ml의 항-FcRn 항체, 약 20 mM 내지 약 30 mM 인산소듐, 약 20 mM 내지 약 30 mM 염화소듐, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 트레할로오스, 및 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 60 mg/㎏ 또는 약 30 mg/㎏인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량이 약 15 mg/㎏ 또는 약 30 mg/㎏인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량이
    초기 로딩 용량을 투여하고 1주, 2주, 3주, 4주 후, 또는 매달 투여되고;
    이전 유지 용량을 투여하고 1주, 2주, 3주, 4주 후, 또는 매달 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    초기 로딩 용량이 약 30분 내지 약 90분 내에 대상에게 주입되고;
    유지 용량이 약 15분 내지 약 60분 내에 대상에게 주입되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 IgG가 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, 또는 이들의 임의의 조합이고, 상기 감소가 기준선의 적어도 20% 또는 기준선의 적어도 30%까지인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 혈청 알부민을 혈청 알부민 기준선의 최대 18%, 최대 16%, 최대 14%, 최대 12%, 최대 10%, 최대 8%, 최대 6%, 최대 4% 또는 최대 2%만큼 감소시키는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 혈청 자가항체를 감소시키며, 여기서
    자가항체는 항-아세틸콜린 수용체(AChR), 항-근육 특이적 키나아제(MuSK), 항-저밀도 지질단백질 수용체 관련 단백질 4(LRP4), 항-아그린(agrin), 항-티틴(titin), 항-Kv1.4, 항-리아노딘 수용체, 항-콜라겐 Q 및 항-코르탁틴(cortactin)으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    상기 감소가 기준선 혈청 자가항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 항-AChR 항체를 기준선 항-AChR 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는, 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 항-FcRn 항체의 투여가 항-MuSK 항체를 기준선 항-MuSK 항체의 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 50% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 MG-ADL 점수, QMG 점수, MG-QoL-15r 점수, MGFA 점수, 또는 이들의 임의의 조합에서 기준선으로부터의 변화를 달성하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에게의 항-FcRn 항체의 투여가 항-FcRn 항체의 투여 전 수준과 비교하여 대상에서 총 콜레스테롤, HDL, 계산된 LDL 및 트리글리세리드의 수준을 유의하게 증가시키지 않는, 방법.
  19. 중증 근무력증을 앓고 있는 환자에게 투여하기 위한 항-FcRn 항체를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    여기서 항-FcRn 항체는 환자에게 정맥내 또는 피하로 약 30 mg/㎏ 내지 약 60 mg/㎏의 초기 로딩 용량으로 투여된 후, 약 15 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏의 유지 용량의 항-FcRn 항체로 투여되고;
    항-FcRn 항체는
    서열번호 6의 HCDR1, 서열번호 7의 HCDR2 및 서열번호 8의 HCDR3을 포함하는 중쇄와,
    서열번호 3의 LCDR1, 서열번호 4의 LCDR2 및 서열번호 5의 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 초기 로딩 용량이 약 60 mg/㎏ 또는 약 30 mg/㎏이고, 유지 용량이 약 15 mg/㎏ 또는 약 30 mg/㎏인, 약제학적 조성물.
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