CN116782939A - FcRn抗体及其使用方法 - Google Patents

FcRn抗体及其使用方法 Download PDF

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CN116782939A CN202180089426.7A CN202180089426A CN116782939A CN 116782939 A CN116782939 A CN 116782939A CN 202180089426 A CN202180089426 A CN 202180089426A CN 116782939 A CN116782939 A CN 116782939A
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H·孙
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Abstract

本发明描述了用于给药针对人新生儿Fc受体(FcRn)的抗体的方法。抗FcRn抗体可用于例如促进受试者中自身抗体的清除，抑制受试者中的抗原呈递，阻断受试者中的免疫应答(例如，阻断基于免疫复合物的免疫应答激活)，或治疗受试者中的免疫性疾病(例如，自身免疫性疾病)。

Description

FcRn抗体及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年11月6日提交的美国临时申请号63/110,884，2021年1月15日提交的美国临时申请号63/137,972，2021年4月9日提交的美国临时申请号63/173,126，2021年4月12日提交的美国临时申请号63/173,919，2021年4月13日提交的美国临时申请号63/174,423，2021年4月15日提交的美国临时申请号63/175,440，2021年7月7日提交的美国临时申请号63/203,075，2021年7月7日提交的美国临时申请号63/203,077，2021年7月7日提交的美国临时申请号63/219,155的优先权，其中每一者据此全文以引用方式并入。
背景技术
治疗性蛋白质(例如，治疗性抗体)已迅速成为用于患有免疫性疾病的患者的临床上重要的药物类别。许多自身免疫性和同种免疫性疾病由致病性抗体介导。存在对治疗免疫性疾病的新方法的需要。
发明内容
本公开特征在于用于给药针对人新生儿Fc受体(FcRn)的抗体的方法。抗FcRn抗体可用于例如促进受试者中自身抗体的清除，抑制受试者中的抗原呈递，阻断受试者中的免疫应答(例如，阻断基于免疫复合物的免疫应答激活)，或治疗受试者中的免疫性疾病(例如，自身免疫性疾病)。
本文描述了治疗多种障碍的方法，该方法包括向受试者静脉内或皮下施用约15mg/kg至约60mg/kg剂量的如本文所述的抗FcRn抗体。本文所述的方法可包括以第一剂量水平的初始施用(例如，负荷剂量或诱导)，随后以不同或维持剂量水平的后续施用。
在一些实施方案中，提供了在对其有需要的患者中治疗重症肌无力的方法，该方法包括施用约30mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量的抗FcRn抗体，随后施用约15mg/kg至约30mg/kg的维持剂量的抗FcRn抗体，其中抗FcRn抗体包括包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ IDNO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链；其中施用使患者的血清IgG减少基线血清IgG的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
在一些实施方案中，提供了在对其有需要的患者中治疗重症肌无力的方法，该方法包括施用约30mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量的抗FcRn抗体，随后施用约15mg/kg至约30mg/kg的维持剂量的抗FcRn抗体，其中抗FcRn抗体包括包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ IDNO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链；其中施用使血清自身抗体减少基线血清自身抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
在一些实施方案中，提供了治疗受试者的重症肌无力或减轻其严重程度的方法，该方法包括向受试者施用约5mg/kg至约120mg/kg的初始负荷剂量的抗FcRn抗体，随后施用约5mg/kg至约60mg/kg的维持剂量的抗FcRn抗体，其中抗FcRn抗体包括包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链。
在一些实施方案中，提供了用于施用于患有重症肌无力的患者的包含抗FcRn抗体的药物组合物，其中抗FcRn抗体以约30mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量施用于患者，随后施用约15mg/kg至约30mg/kg的维持剂量的抗FcRn抗体；并且抗FcRn抗体包括包含SEQ IDNO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链。
附图说明
图1是示出0.3mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和60mg/kg的单剂量的M281后的循环单核细胞中平均(SD)FcRn受体占用率的曲线图。
图2是示出0.3mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和60mg/kg的单剂量的M281后的平均(SD)血清IgG水平的曲线图。
图3A和图3B是示出30mg/kg(图3A)和15mg/kg(图3B)MAD群组中单核细胞中的平均(SD)FcRn受体占用率的曲线图，其通过给定的剂量数来表示。
图4A和图4B是示出30mg/kg(图4A)和15mg/kg(图4B)MAD群组中的平均(SD)血清IgG的曲线图，其通过给定的剂量数来表示。
图5A和图5B是示出被设计成预测各种剂量的M281在Q4W(图5A)或Q2W(图5B)处对血清IgG的影响的建模结果的曲线图。
图6是示出被设计成预测各种剂量的M281与安慰剂相比对MG-ADL的影响的建模结果的曲线图。
图7A和图7B是示出被设计成预测各种剂量的M281对血清IgG(图7A)以及与安慰剂相比对MG-ADL(图7B)的影响的建模结果的曲线图。
图8A和图8B是图7A和图7B中曲线图的第1-4周部分的放大，示出被设计成预测各种剂量的M281对血清IgG(图8A)以及与安慰剂相比对MG-ADL(图8B)的影响的建模结果的曲线图。
图9是示出被设计成预测各种剂量的M281对血清白蛋白水平的影响的建模结果的曲线图。
图10是示出被设计成预测在患有gMG的成年患者中以15mg/kg和30mg/kg q2w维持剂量的IgG减少和MG-ADL改善的建模结果的曲线图。
图11是示出被设计成预测在患有gMG的成年患者中用30mg/kg负荷剂量的IgG减少和MG-ADL改善的建模结果的曲线图。
图12是示出基线IgG百分比随时间推移的平均值(±SE)的曲线图。
图13是示出AChR结合抗体和IgG的基线百分比随时间推移的算术平均值(±SE)的曲线图。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“一个”或“一种”意指“至少一个/种”或“一个或多个/一种或多种”，除非上下文另有明确指示。
如本文所用，术语“约”意指数值是近似的并且小的变化将不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值限制的情况下，除非上下文另外指示，否则“约”意指数值可变化+/-10％且保持在所公开的实施方案的范围内。另外，尽管值之前可能有术语“约”，但是本文也提供了精确的值，即没有术语“约”。
本文中的术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出FcRn抗原结合活性。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，包括完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的示例包括Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段、双抗体、线性抗体、单链抗体分子和多特异性抗体。
如本文所用，术语“分离的抗体”是指已经从其生产性宿主细胞环境的组分中分离和/或回收的抗体。其生产性宿主细胞环境的污染物组分是会干扰抗体的研究、诊断或治疗用途的物质。污染物组分可以包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质溶质。在一些实施方案中，将抗体纯化(1)至大于95重量％的抗体(如通过例如Lowry方法确定的)，并且在一些实施方案中大于99重量％；(2)至足以通过使用例如旋转杯式测序仪获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或者(3)至同质，在还原或非还原条件下使用例如考马斯蓝或银染通过SDS-PAGE确定的。分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体。然而，通常通过至少一个纯化步骤制备分离的抗体。如按照FDA“工业指导(Guidance for Industry)”文件推荐进行的基于ELISA的HCP测定法所确定的，分离的抗体的药物制剂通常具有小于250ppm(例如，小于200ppm、150ppm100ppm)的宿主细胞蛋白(HCP)。
如本文所用，关于分子的量、浓度或水平的术语“基线”是指在施用本文提供的治疗剂(例如，抗体)之前分子的量、浓度或水平。
如本文所用，术语“包含(comprising)”(以及“包含(comprising)”的任何形式，诸如“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”)，“具有(having)”(以及“具有(having)”的任何形式，诸如“具有(have)”和“具有(has)”)，“包括(including)”(以及“包括(including)”的任何形式，诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(以及“含有(containing)”的任何形式，诸如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放性的，并且不排除附加的、未列举的元素或方法步骤。使用过渡短语“包含(comprise)”或“包含(comprising)”的任何步骤或组合物也可以说是用过渡短语“由……组成”或“组成”来描述相同内容。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即群体中的各个抗体具有相同的一级序列，除了可能以少量存在的天然发生的突变。单克隆抗体是高度特异性的并针对单个抗原位点(即，人FcRn上的表位)。与通常包括针对不同表位的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每个单克隆抗体针对抗原上的单个表位。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得，并且不被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。
如本文所用，术语“可变区”和“可变结构域”是指抗体的轻链和重链的部分，其包括互补决定区(CDR，例如CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1、CDR H2和CDR H3)和框架区(FR)的氨基酸序列。根据本公开中使用的方法，分配给CDR和FR的氨基酸位置根据Kabat定义。使用该编号系统，实际的线性氨基酸序列可以包含与可变区的CDR(在本文中进一步定义)或FR(在本文中进一步定义)的缩短或插入对应的更少或另外的氨基酸。例如，重链可变区可以在CDR H2的残基52后包括单个插入残基(即，根据Kabat的残基52a)以及在重链FR的残基82后包括插入残基(即，根据Kabat的残基82a、82b、82c等)。通过在抗体序列的同源区与“标准”Kabat编号序列比对，可确定给定抗体的Kabat残基编号。
如本文所用，术语“互补决定区”和“CDR”是指抗体可变结构域或可变区的区域，该区域是序列上高变的并且/或者形成结构上定义的环。CDR也被称为高变区。轻链和重链可变区各自具有三个CDR。轻链可变区含有CDR L1、CDR L2和CDR L3。重链可变区含有CDR H1、CDR H2和CDR H3。每个CDR可以包括来自如Kabat定义的互补决定区的氨基酸残基(即，在轻链可变区中的大约残基24-34(CDR L1)、50-56(CDR L2)和89-97(CDR L3)以及在重链可变区中的大约残基31-35(CDR H1)、50-65(CDR H2)和95-102(CDR H3))。
如本文所用，术语“FcRn”是指结合IgG抗体(例如，IgG1抗体)的Fc区的新生儿Fc受体。示例性FcRn是具有UniProt ID No.P55899的人FcRn。据信人FcRn负责通过将组成型内化的IgG结合并转运回到细胞表面以进行IgG的再循环来维持IgG的半衰期。
如本文所用，术语“亲和力”和“结合亲和力”是指两个分子之间的结合相互作用的强度。通常，结合亲和力是指分子的单个结合位点与其结合配偶体(诸如分离的抗体及其靶标(例如，分离的抗FcRn抗体和人FcRn))之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另外指明，否则结合亲和力是指内在结合亲和力，其反映结合对的成员之间的1:1相互作用。两个分子之间的结合亲和力通常通过解离常数(KD)或亲和常数(KA)来描述。彼此之间具有低结合亲和力的两个分子通常缓慢结合，容易趋向于解离，并表现出较大的KD。彼此之间具有高亲和力的两个分子通常容易结合，趋向于保持结合更长久，并表现出较小的KD。
如本文所用，术语“抑制IgG与FcRn结合”是指抗FcRn抗体阻断或抑制IgG(例如，IgG1)与人FcRn结合的能力。在一些实施方案中，抗FcRn抗体例如在IgG结合的人FcRn上的位点处结合FcRn。因此，抗FcRn抗体能够抑制IgG(例如，受试者的自身抗体)与FcRn的结合。在一些实施方案中，分子(例如，本公开的抗FcRn抗体)基本上或完全抑制与IgG的结合。在一些实施方案中，IgG的结合降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或甚至100％。
如本文所用，术语“抑制致病性抗体与FcRn结合”是指抗FcRn抗体阻断或抑制致病性抗体(例如，致病性IgG抗体)与人FcRn结合的能力。在一些实施方案中，抗FcRn抗体例如在致病性抗体结合的人FcRn上的位点处结合FcRn。因此，抗FcRn抗体能够抑制致病性抗体(例如，致病性IgG抗体)与FcRn的结合。在一些实施方案中，分子(例如，抗FcRn抗体)基本上或完全抑制与致病性抗体的结合。在一些实施方案中，致病性抗体与FcRn的结合降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或甚至100％。
如本文所用，术语“疏水性氨基酸”是指具有相对低水溶性的氨基酸。疏水性氨基酸包括但不限于亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和脯氨酸。在一些实施方案中，本公开中的疏水性氨基酸是丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。
如本文所用，术语“极性氨基酸”是指在其侧链中具有由带不同电负性的原子诱导的化学极性的氨基酸。极性氨基酸的极性取决于氨基酸侧链中原子之间的电负性和侧链结构的不对称性。极性氨基酸包括但不限于丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。在一些实施方案中，本公开中的极性氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸和酪氨酸。
如本文所用，术语“酸性氨基酸”是指其侧链含有pKa在3.5和4.5之间的羧酸基团的氨基酸。在一些实施方案中，酸性氨基酸是天冬氨酸和谷氨酸。
如本文所用，术语“碱性氨基酸”是指其侧链含有pKa在9.5和13之间的氨基团的氨基酸。在一些实施方案中，碱性氨基酸是组氨酸、赖氨酸和精氨酸。
如本文所用，术语“同一性百分比(％)”是指在比对序列并引入缺口(如有需要)以实现最大同一性百分比(即，可以在候选序列和参考序列中的一者或两者中引入缺口以用于最佳比对，并且可以忽略非同源序列以用于比较目的)之后，候选序列(例如，本公开的抗FcRn抗体)的氨基酸(或核酸)残基与参考序列(例如，野生型抗FcRn抗体)的氨基酸(或核酸)残基相同的百分比。出于确定同一性百分比的目的进行的比对能够以本领域技术范围内的各种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件诸如BLAST、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括在待比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。在一些实施方案中，如下计算给定候选序列和、与或相对于给定参考序列的氨基酸(或核酸)序列同一性百分比(其可以替代性地表达为给定候选序列和、与或相对于给定参考序列具有或包括一定氨基酸(或核酸)序列同一性百分比)：
100×(A/B的分数)
其中A是在候选序列和参考序列的比对中评分为相同的氨基酸(或核酸)残基的数目，并且其中B是参考序列中氨基酸(或核酸)残基的总数。在其中候选序列的长度不等于参考序列的长度的一些实施方案中，候选序列与参考序列的氨基酸(或核酸)序列同一性百分比将不等于参考序列与候选序列的氨基酸(或核酸)序列同一性百分比。
在特定实施方案中，出于比较参比序列与候选序列的比对可以显示候选序列在候选序列的全长或候选序列的连续氨基酸(或核酸)残基的选定部分上表现出50％至100％同一性。用于比较目的而比对的候选序列的长度为参考序列长度的至少30％，例如至少40％，例如至少50％、60％、70％、80％、90％或100％。当候选序列中的位置被与参考序列中的相应位置相同的氨基酸(或核酸)残基占据时，则所述分子在该位置处是相同的。可通过取代、缺失或插入来改变位置。取代、缺失或插入可包含一定数量的氨基酸(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多)。当描述不超过n个氨基酸的取代、缺失或插入时，这意味着取代、缺失或插入包含例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或n个氨基酸。取代、缺失或插入的数量可占总序列的一定百分比(例如，1％、5％、10％、15％、20％或更多)，其中取代、缺失或插入的数目改变总序列中的氨基酸的5％、10％、15％、20％或更多。
如本文所用，术语“胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性疾病”是指由针对胎儿和/或新生儿抗原的母体抗体(例如，致病性母体抗体)的经胎盘转移引起的胎儿和/或新生儿的免疫障碍。例如，妊娠受试者的抗体(例如，致病性抗体)可以与胎儿中的抗原(例如，胎儿从胎儿父亲遗传获得的抗原)反应。本文提供了胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性疾病的示例。
如本文所用，术语“致病性抗体”是指在受试者(例如，妊娠受试者)、妊娠受试者的胎儿和/或新生儿中引起一种或多种免疫性疾病或障碍的抗体。在一些实施方案中，致病性抗体是在受试者(例如，妊娠受试者)中产生的针对受试者自身蛋白中的一种或多种蛋白的自身抗体，因此在受试者中引起自身免疫性疾病或障碍。在一些实施方案中，妊娠受试者中的致病性抗体可以通过胎盘转移至胎儿并且与来自胎儿的抗原(例如，胎儿从胎儿父亲遗传获得的抗原)反应，因此引起例如胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性疾病。
如本文所用，术语“抗体介导的病毒性疾病的增强”指其中抗体可促进病毒进入宿主细胞从而导致细胞中感染性增加或增强的病毒性疾病。在一些实施方案中，抗体可以与病毒表面蛋白结合，并且抗体/病毒复合物可以通过抗体和受体之间的相互作用与细胞表面上的FcRn受体结合。随后，抗体/病毒复合物可以被内化到细胞中。
如本文所用，术语“孕龄”描述妊娠有多久。孕龄可以用周来描述。确定孕龄的方法是本领域已知的(例如，Committee on Obstetric Practice American Institute ofUltrasound in Medicine Society for Maternal-Fetal Medicine(美国超声学会产科实践委员会母胎医学学会)，Committee Opinion.(委员会意见)，编号700，2017年5月，其全部内容并入本文)。在一些情况下，孕龄可通过超声波、自末次月经(LMP)第一天起的周数或它们的组合来确定。
如本文所用，术语“药物组合物”是指含有活性成分以及一种或多种赋形剂和稀释剂以使活性成分能够适合于施用方法的医学或药物制剂。本公开的药物组合物包含与抗FcRn抗体相容的药学上可接受的组分。药物组合物可以处于水性形式以用于静脉内或皮下施用或处于片剂或胶囊形式以用于口服施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指药物组合物中的赋形剂或稀释剂。药学上可接受的载剂必须与制剂的其他成分相容并且对接受者无害。在本公开中，药学上可接受的载剂必须为Fc构建体提供足够的药物稳定性。载剂的性质因施用模式而异。例如，对于静脉内施用，通常使用水性溶液载剂；对于口服施用，通常使用固体载剂。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指有效诱导受试者或患者中的所需生物效应或者有效治疗患有本文所述病症或障碍的患者的量，例如药物剂量。本文还应当理解，“治疗有效量”可以被解释为以一个剂量或者以任何剂量或途径单独服用或与其他治疗剂组合服用的给予所需治疗效果的量。
如本文所用，术语“不超过”是指小于等于的量。这可以是整数的量。例如，不超过两个取代可以是指0、1或2个取代。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指降低、减少特定疾病或病症的风险或减少其副作用。降低、减少风险或减少副作用是相对于未接受治疗的受试者而言的，例如，对照、基线或已知的对照水平或测量。
本文描述了用于施用抗FcRn抗体(诸如优选尼卡利单抗)的方法。该方法可包括在1周、2周、3周或4周后施用负荷剂量，开始每周、每两周、每3周或每月给药，维持剂量低于负荷剂量(例如，剂量为负荷剂量的约75％、约50％、约25％、约20％、约15％、约10％或约5％)。抗体可通过IV或皮下相对快速但安全地施用。
I.抗FcRn抗体
本文描述了用于治疗多种障碍的方法，包括向受试者输注约5mg/kg至约120mg/kg剂量的抗FcRn抗体。在一些实施方案中，输注是静脉内或皮下的。
在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周静脉内施用约30mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周静脉内施用约15mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周静脉内施用约30mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周静脉内施用约15mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每月静脉内施用约30mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每月静脉内施用约15mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每月静脉内施用约30mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每月静脉内施用约15mg/kg的维持剂量。
在一些实施方案中，该方法包括皮下施用约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周皮下施用约30mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括皮下施用约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周皮下施用约15mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括皮下施用约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周皮下施用约30mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括皮下施用约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周皮下施用约15mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括皮下施用约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每月皮下施用约30mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括皮下施用约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每月皮下施用约15mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括皮下施用约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每月皮下施用约30mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括皮下施用约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每月皮下施用约15mg/kg的维持剂量。
在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周皮下施用约30mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周皮下施用约15mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周皮下施用约30mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周皮下施用约15mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每月皮下施用约30mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每月皮下施用约15mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每月皮下施用约30mg/kg的维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括静脉内施用约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每月皮下施用约15mg/kg的维持剂量。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体为M281。在一些实施方案中，抗FcRn抗体为尼卡利单抗。在一些实施方案中，M281和尼卡利单抗包含相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，M281和尼卡利单抗包含相同的重链和轻链氨基酸序列。在一些实施方案中，M281和尼卡利单抗包含相同的可变重链和可变轻链氨基酸序列。如本文所用，“M281”和“尼卡利单抗”是指相同的抗体并且可互换使用。在优选的实施方案中，抗FcRn抗体为M281。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体是M281并且包含以下或由以下组成：包含以下序列或由以下序列组成的轻链：QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQ ID NO:1)；以及包含以下序列或由以下序列组成的重链：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGSQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQID NO:2)。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体具有：(a)与SEQ ID NO:1至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的轻链序列，其中LCDR1包含序列TGTGTGDVGSYNLVS(SEQ ID NO:3)，LCDR2包含序列GDSERPS(SEQ ID NO:4)，LCDR3包含序列SSYAGSGYVO(SEQ ID NO:5)；(b)与SEQ ID NO:2至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的重链序列，其中HCDR1包含序列TYAMG(SEQ ID NO:6)，HCDR2包含序列SIGASGSQTRYADS(SEQ ID NO:7)，并且HCDR3包含序列LAIGDSY(SEQ ID NO:8)。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体包含轻链可变区，该轻链可变区包含与以下序列至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMI YGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVF GTGTKVTVL(SEQ ID NO:9)。在一些实施方案中，轻链可变区包含具有序列TGTGSDVGSYNLVS(SEQ ID NO:3)的LCDR1、具有序列GDSERPS(SEQ IDNO:4)的LCDR2、具有序列SSYAGSGIYV(SEQ ID NO:5)的LCDR3。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体包含重链可变区，该重链可变区包含与以下序列至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWV SSIGASGSQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR LAIGDSYWGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:10)。在一些实施方案中，重链可变区包含具有序列TYAMG(SEQ ID NO:6)的HCDR1、具有序列SIGASGSQTRYADS(SEQ ID NO:7)的HCDR2、以及具有序列LAIGDSY(SEQ ID NO:8)的HCDR3。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体包含重链和轻链，其中重链包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3；并且其中轻链包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3。
在一些实施方案中，可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，可变区重链包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列，并且可变区轻链包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，重链包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列，并且轻链包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列。
本文所述的抗体还可在CDR之外(即，在框架区(FR)中)进一步包含氨基酸取代、添加和/或缺失。氨基酸取代、添加和/或缺失可以是一个或多个氨基酸(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或更多)的取代、添加和/或缺失。氨基酸取代、添加和/或缺失可以是八个或更少、七个或更少、六个或更少、五个或更少、四个或更少、三个或更少、或者两个或更少的单个氨基酸的取代、添加和/或缺失。
在一些实施方案中，本文所述的抗体可以包括抗体的恒定区(例如，Fc区)中的氨基酸取代、添加和/或缺失，这些氨基酸取代、添加和/或缺失例如导致降低的效应子功能，例如减少的补体依赖性细胞溶解(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞溶解(ADCC)、和/或抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、和/或减少的B细胞杀伤。恒定区不直接参与抗体与其靶标的结合，而是表现出各种效应子功能，诸如抗体参与抗体依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，本文所述抗体的特征在于在天然杀伤(NK)细胞上减少与人补体因子C1q和/或人Fc受体的结合(即，不存在结合)。在其他实施方案中，抗体的特征在于减少与人FcγRI、FcγRIIA和/或FcγRIIIA的结合(即，不存在结合)。为了改变或减少抗体依赖性效应子功能，诸如CDC、ADCC、ADCP和/或B细胞杀伤，本文所述的抗体可以是IgG类并且含有一个或多个氨基酸取代E233、L234、G236、D265、D270、N297、E318、K320、K322、A327、A330、P331、和/或P329(根据EU系统编号)。在一些实施方案中，本文所述的抗体含有突变L234A/L235A或D265A/N297A(根据EU系统编号)。在一些实施方案中，本文所述的抗体在位置297处含有天冬酰胺(N)(根据EU系统编号)。在一些实施方案中，本文所述的抗FcRn抗体在位置297处是非糖基化的(根据EU系统编号)。在一些情况下，本文所述的抗FcRn抗体在SEQ ID NO:2和23-26中的任一者中的位置297(EU编号)处不具有N，使得抗体在该位置处是非糖基化的。所得无效应子抗体显示与补体或Fc受体非常小的结合(即，补体C1q结合)，表明低的CDC潜能。
在一些实施方案中，本文所述的分离的抗FcRn抗体含有具有序列TGTGTGDVGSYNLV(SEQ ID NO:3)的LCDR1、具有序列GDSERPS(SEQ ID NO:4)的LCDR2、具有序列SSYAGSGIYV(SEQ ID NO:5)的LCDR3、具有序列NYAMG(SEQ ID NO:12)的HCDR1、具有序列SIGASGAQTRYADS(SEQ ID NO:14)的HCDR2以及具有序列LAIGDSY(SEQ ID NO:8)的HCDR3。
在一些实施方案中，本文所述的分离的抗FcRn抗体含有具有序列TGTGTGDVGSYNLV(SEQ ID NO:3)的LCDR1、具有序列GDSERPS(SEQ ID NO:4)的LCDR2、具有序列SSYAGSGIYV(SEQ ID NO:5)的LCDR3、具有序列TYAMG(SEQ ID NO:6)的HCDR1、具有序列SIGASGGQTRYADS(SEQ ID NO:15)的HCDR2以及具有序列LAIGDSY(SEQ ID NO:8)的HCDR3。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体的轻链包含与以下序列具有至少90％同一性的序列：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMI
YGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVF
GTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVA
WKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQID NO:1)。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体的重链包含与以下序列具有至少90％同一性的序列：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWV
SSIGSSGAQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
LAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD
YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI
CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKD
TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYA
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP
QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:23)。
在其他实施方案中，分离的抗FcRn抗体的重链包含与以下序列具有至少90％同一性的序列：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMGWVRQAPGKGLEWV
SSIGASGSQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
LAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD
YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI
CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKD
TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYA
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP
QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:24)。
在其他实施方案中，分离的抗FcRn抗体的重链包含与以下序列具有至少90％同一性的序列：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMGWVRQAPGKGLEWV
SSIGASGAQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA
RLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQT
YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP
KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ
YASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT
PPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:25)。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体的重链包含与以下序列具有至少90％同一性的序列：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWV
SSIGASGGQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA
RLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQT
YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP
KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ
YASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT
PPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:26)。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体具有轻链和重链，其中轻链包含与以下序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMI
YGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVF
GTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVA
WKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQID NO:1)；并且重链包含与以下序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列：EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGSSGAQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ IDNO:23)。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体含有轻链和重链，其中轻链包含与以下序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMI
YGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVF
GTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVA
WKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQID NO:1)；并且重链包含与以下序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列：EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGSQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ IDNO:24)。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体具有轻链和重链，其中轻链包含与以下序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMI
YGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVF
GTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVA
WKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQID NO:1)；并且重链包含与以下序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列：EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGAQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ IDNO:25)。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体具有轻链和重链，其中轻链包含与以下序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMI
YGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVF
GTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVA
WKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQID NO:1)；并且重链包含与以下序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列：EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGGQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ IDNO:26)。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体的重链包含与SEQ ID NO:23-26中任一者的序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列。在其他实施方案中，分离的抗FcRn抗体的轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体的重链包含相对于SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有不超过5、4、3、2或1个单个氨基酸取代的序列。在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体的轻链包含相对于SEQ ID NO:1的序列具有不超过5、4、3、2或1个单个氨基酸取代的序列。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体相对于SEQ ID NO:2中任一者的序列包括氨基酸取代N297A(根据EU系统编号)。在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体相对于SEQ IDNO:2中任一者的序列在位置297处包括天冬酰胺(N)(根据EU系统编号)。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体相对于SEQ ID NO:2中任一者的序列还包括氨基酸取代D355E和L357M。(根据EU编号)。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体相对于SEQ ID NO:2的序列在残基446处不含有C末端赖氨酸。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体具有轻链和重链，其中轻链包含以下序列或由以下序列组成：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMI
YGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVF
GTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVA
WKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQID NO:1)；并且重链包含以下序列或由以下序列组成：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWV
SSIGSSGAQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
LAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD
YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI
CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKD
TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYA
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP
QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:23)。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体具有轻链和重链，其中轻链包含以下序列：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMI
YGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVF
GTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVA
WKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQID NO:1)；并且重链包含以下序列或由以下序列组成：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAMGWVRQAPGKGLEWV
SSIGASGSQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
LAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD
YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI
CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKD
TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYA
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP
QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:24)。
在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体具有轻链和重链，其中轻链包含以下序列：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMI
YGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVF
GTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVA
WKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQID NO:1)；并且重链包含以下序列或由以下序列组成：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMGWVRQAPGKGLEWV
SSIGASGAQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA
RLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQT
YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP
KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ
YASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT
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在一些实施方案中，分离的抗FcRn抗体具有轻链和重链，其中轻链包含以下序列或由以下序列组成：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMI
YGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVF
GTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVA
WKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQID NO:1)；并且重链包含以下序列或由以下序列组成：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWV
SSIGASGGQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA
RLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQT
YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP
KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ
YASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT
PPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:26)。
不受任何特定理论的约束，据信抗FcRn抗体与IgG竞争并抑制其与人FcRn的结合。通过抗体的氢氘交换的表位定位表明抗体结合FcRn上位于Fc-FcRn相互作用界面中和/或与其邻近的表位，这表明抗体通过直接抑制阻断IgG与FcRn的结合。此外，表位定位的结合位点远离FcRn的白蛋白结合位点。因此，不应当抑制血清白蛋白结合，血清白蛋白水平不应降低至低于超过约35％、30％或25％。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体是尼卡利单抗、RVT-1401(HL161)、罗扎诺昔单抗(UCB7665)、ALXN1830、ABY-039或依加替莫德。RVT-1401(也称为HL161BKN)描述于WO2020097099中，罗扎诺昔单抗描述于WO2014019727中，并且依加替莫德(ARGX-113)描述于WO2015100299中，其中每一者据此全文以引用方式并入。在一些实施方案中，抗FcRn抗体是本文提供的抗FcRn抗体中的任何抗FcRn抗体的生物类似物。在优选的实施方案中，抗FcRn抗体为尼卡利单抗。
在一些实施方案中，抗体的Fc结构域不是岩藻糖基化的。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，抗体的Fc结构域不是糖基化的。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，抗体缺乏效应子功能。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，抗体是IgG1抗体。
II.FcRn抑制
FcRn是I型跨膜蛋白，其作为结合IgG和结合血清白蛋白的、细胞内囊运输蛋白起作用。FcRn在内皮细胞、腔内上皮细胞、肝细胞、足细胞、粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和NK细胞中表达，但不在B细胞或T细胞上表达。FcRn通过将组成型内化的IgG结合并转运回到细胞表面来维持IgG的半衰期。FcRn与Fc和血清白蛋白两者的结合在pH 6.0的早期内体中发生，随后将FcRn分选到囊泡中，该囊泡将FcRn结合的IgG或白蛋白转运回到细胞表面，其中FcRn在pH 7.4下快速释放IgG或白蛋白。这种转运周期通过将IgG和白蛋白再循环到循环中并阻止转运到溶酶体降解来维持两者的半衰期。FcRn还捕获上皮细胞中内化的IgG Fc并将其双向地转运至相对的顶端或基底外侧膜。该功能允许IgG转运至诸如胃肠道之类的器官的内腔或将IgG或IgG抗原复合物从内腔运输到基质层中的脉管系统或淋巴组织。
为了研究FcRn对IgG体内平衡的贡献，已经对小鼠进行了工程改造，使得FcRn的轻链和重链的部分被“敲除”，这样使得这些蛋白质不被表达(Junghans等人，Proc Natl AcadSci USA 93:5512(《美国国家科学院院刊》，第93卷，第5512页)，1996年)。在这些小鼠中，血清半衰期和IgG浓度显著降低，表明IgG体内平衡的FcRn依赖性机制。对啮齿动物模型(诸如上文讨论的啮齿动物模型)的研究表明，FcRn的阻断可以增加IgG分解代谢，包括致病性自身抗体的分解代谢，从而抑制疾病(例如，自身免疫性疾病)发展。FcRn还可以通过将免疫复合物转运到抗原降解和MHC加载隔室来促成抗原呈递。
本公开提供了以高亲和力结合人FcRn的分离的抗FcRn抗体。抗FcRn抗体与其他抗FcRn抗体(例如，IgG、IgG自身抗体)竞争并有效地抑制其与FcRn的结合，从而增加其他抗FcRn抗体(例如，IgG、IgG自身抗体)的分解代谢并减少其半衰期。抗FcRn抗体可用于治疗或减少受试者中免疫应答(诸如由自身免疫疾病中的自身抗体引起的免疫应答)的基于免疫复合物的激活的方法中。
母体IgG抗体向胎儿的胎盘转移是重要的FcRn依赖性机制，其在新生儿的体液应答无效时提供对新生儿的保护。在胎儿生命期间，胎盘的合胞体滋养层中的FcRn负责将母体IgG抗体转移至胎儿。致病性母体抗体(例如，致病性母体IgG抗体)也可通过与FcRn结合穿过胎盘，并在胎儿和新生儿中引起同种免疫性障碍和/或自身免疫性障碍。在一些实施方案中，妊娠受试者中的致病性抗体在妊娠受试者的胎儿中引起胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性障碍。本文所述的抗FcRn抗体可与母体致病性抗体(例如，母体致病性IgG抗体)竞争并抑制其与FcRn的结合，从而增加这些致病性抗体的分解代谢并减少其半衰期。
本公开提供了结合人FcRn的分离的抗FcRn抗体。抗FcRn抗体可与其他抗FcRn抗体(例如，IgG、IgG自身抗体)竞争并抑制其与FcRn的结合，从而增加其他抗FcRn抗体(例如，IgG、IgG自身抗体)的分解代谢并减少其半衰期。抗FcRn抗体可用于治疗或减少受试者中免疫应答(诸如由自身免疫疾病中的自身抗体引起的免疫应答)的基于免疫复合物的激活的方法中。减少免疫应答可描述为相对于未接受治疗的受试者(例如，对照受试者)减少免疫应答。抗FcRn抗体还可用于通过向妊娠受试者施用与人FcRn结合的分离的抗体来减少穿过妊娠受试者的胎盘的致病性抗体运输(例如，致病性母体IgG抗体运输)、增加妊娠受试者中的致病性抗体分解代谢和治疗胎儿或新生儿中的抗体介导的病毒性疾病的增强的方法中。减少穿过妊娠受试者的胎盘的致病性抗体运输可描述为相对于未接受治疗的受试者(例如对照受试者)减少致病性抗体运输。在另一个方面，本公开特征在于在胎儿或新生儿中治疗抗体介导的病毒性疾病的增强的方法，该方法包括向妊娠受试者施用本文所述的抗体，由或基本上由向妊娠受试者施用本文所述的抗体组成，其中抗体包括以下、由或基本上由以下组成：轻链和重链，其中轻链包括SEQ ID NO:1的序列，由或基本上由SEQ ID NO:1的序列组成；并且重链包括SEQ ID NO:2的序列，由或基本上由SEQ ID NO:2的序列组成。在另一个方面，本公开特征在于在胎儿或新生儿中治疗抗体介导的病毒性疾病的增强的方法，该方法包括向妊娠受试者施用抗体、由或基本上由向妊娠受试者施用抗体组成，其中抗体包括以下、由或基本上由以下组成：轻链和重链，其中轻链包括与SEQ ID NO:1的序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列，由或基本上由与SEQ ID NO:1的序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列组成；并且重链包括与SEQ ID NO:2的序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列，由或基本上由与SEQ ID NO:2的序列具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列组成。
III.载体、宿主细胞和抗体产生
抗FcRn抗体可从宿主细胞产生。宿主细胞是指包括从其对应的核酸表达本文所述多肽和构建体所需的必要细胞组分(例如，细胞器)的载体。核酸可以包括在核酸载体中，所述核酸载体可以通过本领域已知的常规技术(例如，转化、转染、电穿孔、磷酸钙沉淀、直接显微注射、感染等)引入宿主细胞中。核酸载体的选择部分取决于待使用的宿主细胞。通常，宿主细胞是原核(例如，细菌)或真核(例如，哺乳动物)来源的。
核酸载体构建和宿主细胞
可以通过本领域已知的各种方法制备编码本发明的抗FcRn抗体的氨基酸序列的核酸序列。这些方法包括但不限于寡核苷酸介导的(或定点)诱变和PCR诱变。编码抗FcRn抗体的核酸分子可以使用标准技术(例如，基因合成)来获得。另选地，可以使用本领域的标准技术(例如，QuikChangeTM诱变)使编码野生型抗FcRn抗体的核酸分子突变为含有特异性氨基酸取代。可以使用核苷酸合成仪或PCR技术合成核酸分子。
可以将编码抗FcRn抗体的核酸序列插入到能够在原核或真核宿主细胞中复制和表达核酸分子的载体中。许多载体在本领域中可用，并且可用于本公开的目的。每种载体可含有可以针对与特定宿主细胞的相容性进行调整和优化的各种组分。例如，载体组分可以包括但不限于复制起点、选择标记基因、启动子、核糖体结合位点、信号序列、编码感兴趣蛋白质的核酸序列、以及转录终止序列。
在一些实施方案中，将哺乳动物细胞用作本公开的宿主细胞。哺乳动物细胞类型的示例包括但不限于人胚肾(HEK)(例如，HEK293、HEK 293F)、中国仓鼠卵巢(CHO)、HeLa、COS、PC3、Vero、MC3T3、NS0、Sp2/0、VERY、BHK、MDCK、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT20、T47D、NS0(不内源产生任何免疫球蛋白链的鼠骨髓瘤细胞系)、CRL7O3O和HsS78Bst细胞。在其他实施方案中，大肠杆菌(E.coli)细胞用作本公开的宿主细胞。大肠杆菌菌株的示例包括但不限于大肠杆菌294(31,446)、大肠杆菌λ1776(/>31,537)、大肠杆菌BL21(DE3)(/>BAA-1025)和大肠杆菌RV308(/>31,608)。不同的宿主细胞对于蛋白质产物的翻译后加工和修饰具有特征性和特异性机制。可以选择适当的细胞系或宿主系统以确保所表达的抗FcRn抗体的正确修饰和加工。可以使用本领域的常规技术(例如，转化、转染、电穿孔、磷酸钙沉淀和直接显微注射)将上述表达载体引入适当的宿主细胞中。一旦将载体引入用于蛋白质产生的宿主细胞中，宿主细胞在改良为适于诱导启动子、选择转化体或扩增编码所期望序列的基因的常规营养培养基中培养。用于治疗性蛋白质的表达的方法是本领域已知的，参见，例如，Paulina Balbas、Argelia Lorence(编辑)，RecombinantGene Expression:Reviews and Protocols(Methods in Molecular Biology),HumanaPress；(重组基因表达：回顾和协议(分子生物学方法)，胡马纳出版社)，2004年第二版(2004年7月20日)，以及Vladimir Voynov和Justin A.Caravella(编辑)TherapeuticProteins:Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology)Humana Press(治疗性蛋白质：方法和协议(分子生物学方法)，胡马纳出版社)；2012年第二版(2012年6月28日)。
蛋白质生产、回收和纯化
用于生产抗FcRn抗体的宿主细胞可以在本领域已知的培养基中生长并适合于培养所选择的宿主细胞。用于哺乳动物宿主细胞的合适培养基的示例包括最低基础培养基(MEM)、Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)、Expi293TM表达培养基、具有补充胎牛血清(FBS)的DMEM、以及RPMI-1640。用于细菌宿主细胞的合适培养基的示例包括Luria肉汤(LB)加必需的补充剂，诸如选择试剂，例如氨苄青霉素。在合适的温度(诸如，约20℃至约39℃，例如25℃至约37℃，约37℃)下，并且在诸如5％至10％(约8％)的CO2水平下培养宿主细胞。培养基的pH通常为约6.8至7.4，例如7.0，这主要取决于宿主生物。如果在本公开的表达载体中使用诱导型启动子，则在适合于激活启动子的条件下诱导蛋白质表达。
蛋白质回收通常涉及破坏宿主细胞，通常通过诸如渗透压休克、超声处理或裂解之类的手段。一旦细胞被破坏，可以通过离心或过滤去除细胞碎片。蛋白质可被进一步纯化。抗FcRn抗体可以通过蛋白质纯化领域中已知的任何方法纯化，例如通过蛋白A亲和、其他色谱法(例如，离子交换、亲和和尺寸排阻柱色谱法)、离心、差异溶解度，或者通过用于蛋白质纯化的任何其他标准技术。在一些情况下，抗FcRn抗体可以偶联至标记物序列，例如有助于纯化的肽。标记物氨基酸序列的示例是结合具有微摩尔亲和力的镍官能化琼脂糖亲和柱的六组氨酸肽(His-标签)。适用于纯化的其他肽标签包括但不限于对应于来源于流感血球凝集素蛋白的表位的血球凝集素“HA”标签。
另选地，可以通过受试者(例如，人)的细胞，例如在治疗的情景中，通过使用包含编码本公开的抗FcRn抗体的核酸分子的载体(例如，逆转录病毒载体、腺病毒载体、痘病毒载体(例如，牛痘病毒载体，诸如改良的牛痘安卡拉(MVA))、腺相关病毒载体和α病毒载体来生产抗FcRn抗体。载体一旦在受试者的细胞内(例如，通过转化、转染、电穿孔、磷酸钙沉淀、直接显微注射、感染等)将促进抗FcRn抗体的表达，该抗FcRn抗体然后从细胞分泌。如果疾病或障碍的治疗是期望的结果，则不需要进一步的动作。如果期望收集蛋白质，则可以从受试者收集血液，并通过本领域已知的方法从血液中纯化蛋白质。
IV.药物组合物和制剂
用于输注的组合物是生理上相容的水性组合物(例如，缓冲至生理学pH并且基本上等渗)。组合物可包括，例如：氯化钠、海藻糖和表面活性剂聚山梨醇酯(PS)80以及缓冲剂。组合物可包括离子渗压剂稳定剂(氯化钠)和非离子渗压剂稳定剂(海藻糖)。
在某些实施方案中，合适的制剂可包括约25mM磷酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖、约0.01％聚山梨醇酯(PS)80以及以pH 6.5缓冲的约10mg/ml、约15mg/ml或约30mg/ml的本文所述的抗体。在某些实施方案中，合适的制剂可包括约25mM琥珀酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖、约0.01％聚山梨醇酯(PS)80以及以pH 6.6或pH 6.5缓冲的约10mg/ml、约15mg/ml或约30mg/ml的本文所述的抗体。在某些实施方案中，合适的制剂可包括约25mM琥珀酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖、约0.01％聚山梨醇酯(PS)80以及以pH 5至pH 8缓冲的约10mg/ml、约15mg/ml或约30mg/ml的本文所述的抗体。在某些实施方案中，合适的制剂可包括约25mM琥珀酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖、约0.01％聚山梨醇酯(PS)80以及以pH 5至pH 7缓冲的约10mg/ml、约15mg/ml或约30mg/ml的本文所述的抗体。在某些实施方案中，合适的制剂可包括约25mM琥珀酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖、约0.01％聚山梨醇酯(PS)80以及以pH 6至pH 7缓冲的约10mg/ml、约15mg/ml或约30mg/ml的本文所述的抗体。
本公开的特征在于包括一种或多种本文所述的抗FcRn抗体的药物组合物。除了治疗有效量的抗体之外，药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂，其可以通过本领域技术人员已知的方法配制。
药物组合物中可接受的载剂和赋形剂在使用的剂量和浓度下对接受者是无毒的。可接受的载剂和赋形剂可包括缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、聚合物、氨基酸和碳水化合物。药物组合物可以以可注射制剂的形式肠胃外施用。可以使用无菌溶液或任何药学上可接受的液体作为载体来配制用于注射的药物组合物。药学上可接受的载体包括但不限于无菌水、生理盐水和细胞培养基(例如，Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)、α改良的Eagle培养基(α-MEM)、F-12培养基)。配制方法是本领域已知的，参见例如Banga(编辑)，TherapeuticPeptides and Proteins:Formulation,Processing and Delivery Systems(治疗性肽和蛋白质：配制、加工和递送系统)(第二版)，Taylor&Francis Group,CRC Press(泰勒-弗朗西斯集团CRC出版社)(2006年)。
在一些实施方案中，组合物肠胃外施用。在一些实施方案中，组合物静脉内或皮下施用。在一些实施方案中，组合物腹膜内、皮内或肌内施用。在一个实施方案中，组合物静脉内施用。在一个实施方案中，组合物皮下施用。在一些实施方案中，组合物使用输液泵施用。在一些实施方案中，组合物使用自动注射器施用。在一些实施方案中，组合物使用贴片泵注射器施用。在一些实施方案中，组合物使用可穿戴注射器施用。在一些实施方案中，组合物使用SorrelTM泵施用。在一些实施方案中，组合物使用泵施用，诸如美国专利号9,943,642中的那些泵，该专利据此全文并入。
在一些实施方案中，制剂可用不同浓度的氯化钠、海藻糖和表面活性剂聚山梨醇酯(PS)80、缓冲剂并在不同pH(pH 5至8、pH 6至7或pH5至7)下缓冲来制备。在一些实施方案中，组合物包括离子渗压剂稳定剂(氯化钠)和非离子渗压剂稳定剂(海藻糖)。制剂和组合物的稳定性可随时间推移通过外观、pH、蛋白质浓度、尺寸纯度、电荷分布和热稳定性评估。这些稳定性参数可通过分析技术测量，包括pH、UV-Vis、尺寸排阻色谱法、离子交换色谱法、CE-SDS和差示扫描量热法。
用于输注的组合物可以是生理上相容的水性组合物(例如，缓冲至生理学pH并且基本上等渗)。组合物可包括，例如：氯化钠、海藻糖和表面活性剂聚山梨醇酯(PS)80以及缓冲剂。组合物可包括离子渗压剂稳定剂(氯化钠)和非离子渗压剂稳定剂(海藻糖)。
在一些实施方案中，输注是组合物的输注，该组合物包含约10mg/ml至约60mg/ml本文所述的抗体、约20mM至约30mM磷酸钠、约20mM至约30mM氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml海藻糖以及约0.1％w/v至约0.005％w/v聚山梨醇酯80。在某些实施方案中，本文所述的抗体以约5mg/kg至约30mg/kg施用。在某些实施方案中，本文所述抗体在静脉内输注中的浓度为约10mg/ml至约30mg/ml。在某些实施方案中，本文所述抗体在皮下输注中的浓度为约10mg/ml至约30mg/ml。
在一些实施方案中，合适的制剂可包括约25mM磷酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖、约0.01％聚山梨醇酯(PS)80以及以pH 6.5缓冲的约10mg/ml、约15mg/ml或约30mg/ml的本文所述的抗体。在某些实施方案中，合适的制剂可包括约25mM琥珀酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖、约0.01％聚山梨醇酯(PS)80以及以pH 6.6或pH 6.5缓冲的约10mg/ml、约15mg/ml或约30mg/ml的本文所述的抗体。可以在选择机械、热和化学应力的存在下进一步测试上述两种制剂的稳定性。在一些实施方案中，对于约25mM磷酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖、约0.01％聚山梨醇酯(PS)80以及以pH 6.5缓冲的约10mg/ml、约15mg/ml或约30mg/ml的本文所述的抗体的制剂，组合物的稳定性可维持超过30个月。在各种实施方案中，制剂可包含约25mM磷酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖以及以pH 6.5用不同量的聚山梨醇酯80缓冲的本文公开的抗体。在一些实施方案中，药物组合物包含：约10mg/ml或30mg/ml的具有至多5个单个氨基酸插入、取代或缺失的本文公开的抗体、约20mM至约30mM磷酸钠、约20mM至约30mM氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml海藻糖以及约0.10％w/v至约0.005％w/v聚山梨醇酯80，以pH 6.5缓冲。在一些实施方案中，合适的制剂可包括约25mM磷酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖、约0.01％聚山梨醇酯(PS)80以及以pH 5至pH 8缓冲的约10mg/ml、约15mg/ml或约30mg/ml的本文所述的抗体。在某些实施方案中，合适的制剂可包括约25mM琥珀酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖、约0.01％聚山梨醇酯(PS)80以及以pH 5至pH 7缓冲的约10mg/ml、约15mg/ml或约30mg/ml的本文所述的抗体。在一些实施方案中，对于约25mM磷酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖、约0.01％聚山梨醇酯(PS)80以及以pH 6至pH 7缓冲的约10mg/ml、约15mg/ml或约30mg/ml的本文所述的抗体的制剂，组合物的稳定性可维持超过30个月。在一些实施方案中，对于约25mM磷酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖、约0.01％聚山梨醇酯(PS)80以及以pH5至pH 8缓冲的约10mg/ml、约15mg/ml或约30mg/ml的本文所述的抗体的制剂，组合物的稳定性可维持超过30个月。在各种实施方案中，制剂可包含约25mM磷酸钠、约25mM氯化钠、约90.5mg/ml海藻糖以及以pH 5至pH 8、pH 6至pH 7或pH 5至pH 7用不同量的聚山梨醇酯80缓冲的本文公开的抗体。在一些实施方案中，药物组合物包含：约10mg/ml或30mg/ml的具有至多5个单个氨基酸插入、取代或缺失的本文公开的抗体、约20mM至约30mM磷酸钠、约20mM至约30mM氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml海藻糖以及约0.10％w/v至约0.005％w/v聚山梨醇酯80，以pH 5至pH 8或pH 5至pH 7缓冲。
V.途径、剂量和施用
可以配制含有一种或多种抗FcRn抗体作为治疗性蛋白质的药物组合物用于静脉内或皮下施用。在优选的实施方案中，药物组合物包含尼卡利单抗。
本文描述了治疗多种障碍的方法，该方法包括向受试者静脉内或皮下施用约5mg/kg至约120mg/kg剂量的如本文所述的抗FcRn抗体。在一些实施方案中，抗FcRn抗体包括包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及包含SEQID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链。在优选的实施方案中，抗FcRn抗体为尼卡利单抗。本文所述的方法包括以第一剂量水平的初始施用(例如，负荷剂量或诱导)，随后以不同或维持剂量水平的后续施用。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约5mg/kg至约120mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周约5mg/kg至约60mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约5mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周约5mg/kg至约30mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周约30mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周约15mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周约30mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周约15mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约5mg/kg至约120mg/kg的初始负荷剂量，随后每四周约5mg/kg至约60mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约5mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每四周约5mg/kg至约30mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每四周约30mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每四周约15mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每四周约30mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每四周约15mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约5mg/kg至约120mg/kg的初始负荷剂量，随后每月约5mg/kg至约60mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约5mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每月约5mg/kg至约30mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约5mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每两周约5mg/kg至约15mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约5mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每月约5mg/kg至约15mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每月约15mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约60mg/kg的初始负荷剂量，随后每月约30mg/kg的维持剂量施用。在优选的实施方案中，抗FcRn抗体以约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每月约15mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体以约30mg/kg的初始负荷剂量，随后每月约30mg/kg的维持剂量施用。在优选的实施方案中，抗FcRn抗体优选地是尼卡利单抗。在一些实施方案中，抗FcRn抗体静脉内施用。在一些实施方案中，抗FcRn抗体皮下施用。在一些实施方案中，初始负荷剂量静脉内施用，并且维持剂量皮下施用。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括向成年受试者或患者施用抗FcRn抗体。术语“成年受试者”或“成年患者”可互换使用。如本文所用的成年受试者是18岁或以上的受试者，例如在某些实施方案中，成年受试者是18岁-100岁、19岁-90岁，例如至少20岁、25岁、30岁、35岁、40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁、85岁、90岁或95岁。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括向儿科受试者或患者施用抗FcRN抗体。术语“儿科受试者”或“儿科患者”可互换使用。在一些实施方案中，儿科受试者小于18岁。在一些实施方案中，儿科受试者为约12岁至小于18岁。在一些实施方案中，儿科受试者为约12岁。在一些实施方案中，儿科受试者小于12岁。在一些实施方案中，儿科受试者为2岁至12岁。在一些实施方案中，儿科患者是青少年儿科患者。在一些实施方案中，青少年儿科患者年龄为12至小于18岁。
在一些实施方案中，抗体以60mg/kg的初始剂量施用。在一些实施方案中，抗体以30mg/kg的初始剂量施用。在一些实施方案中，抗体以约5mg/kg至约60mg/kg、约5mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约60mg/kg或约30mg/kg至约60mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以约5mg/kg、约15mg/kg、约30mg/kg、约45mg/kg或约60mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以约5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以单剂量或以初始负荷剂量和维持剂量施用。在一些实施方案中，初始负荷剂量和维持剂量为相同剂量。在一些实施方案中，负荷剂量和维持剂量不是相同的剂量。在优选的实施方案中，负荷剂量大于维持剂量。在一些实施方案中，负荷剂量以约5mg/kg至约60mg/kg、约5mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约60mg/kg或约30mg/kg至约60mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，负荷剂量以60mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，负荷剂量以30mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，维持剂量以约5mg/kg至约60mg/kg、约5mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约60mg/kg或约30mg/kg至约60mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，维持剂量以约5mg/kg、约15mg/kg、约30mg/kg、约45mg/kg或约60mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，维持剂量以5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，维持剂量以15mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，负荷剂量以约30mg/kg的剂量施用，并且维持剂量以约15mg/kg的剂量施用。在优选的实施方案中，负荷剂量以30mg/kg的剂量施用，并且维持剂量以15mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，施用使患者的血清IgG减少基线血清IgG的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，该方法可包括施用与基线相比使血清IgG减少至少65％至至少85％的负荷剂量。该方法可包括施用与基线相比使血清IgG减少至少36％至至少64％的负荷剂量。该方法可包括施用与基线相比使血清IgG减少至少15％至至少35％的负荷剂量。负荷剂量在治疗的第一个约1周至约2周内使IgG水平降低基线的至少20％至至少35％(例如，至少20％、至少25％、至少30％、至少35％)。
负荷剂量之后可以是负荷剂量的约75％、约50％、约25％、约20％、约15％、约10％或约5％的维持剂量。在某些实施方案中，每2周、每3周或每4周施用维持剂量。维持剂量将血清IgG水平维持在低于基线的降低的水平(例如，将血清IgG维持在基线的至少65％至至少85％、至少36％至至少64％、或至少15％至至少35％的水平)。在某些实施方案中，维持剂量方法将血清IgG维持在基线的至少20％至至少35％(例如，至少20％、至少25％、至少30％、至少35％)的水平。
在一些实施方案中，初始负荷剂量为60mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每两周(Q2W)施用15mg/kg静脉内施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为60mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每两周(Q2W)施用30mg/kg静脉内施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为30mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每两周(Q2W)施用15mg/kg静脉内施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为30mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每两周(Q2W)施用30mg/kg静脉内施用的维持剂量。
在一些实施方案中，初始负荷剂量为60mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每月施用15mg/kg静脉内施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为60mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每月施用30mg/kg静脉内施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为30mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每月施用15mg/kg静脉内施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为30mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每月施用30mg/kg静脉内施用的维持剂量。
在一些实施方案中，初始负荷剂量为60mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每两周(Q2W)施用15mg/kg皮下施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为60mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每两周(Q2W)施用30mg/kg皮下施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为30mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每两周(Q2W)施用15mg/kg皮下施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为30mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每两周(Q2W)施用30mg/kg皮下施用的维持剂量。
在一些实施方案中，初始负荷剂量为60mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每月施用15mg/kg皮下施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为60mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每月施用30mg/kg皮下施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为30mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每月施用15mg/kg皮下施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为30mg/kg静脉内施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每月施用30mg/kg皮下施用的维持剂量。
在一些实施方案中，初始负荷剂量为60mg/kg皮下施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每两周(Q2W)施用15mg/kg皮下施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为60mg/kg皮下施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每两周(Q2W)施用30mg/kg皮下施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为30mg/kg皮下施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每两周(Q2W)施用15mg/kg皮下施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为30mg/kg皮下施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每两周(Q2W)施用30mg/kg皮下施用的维持剂量。
在一些实施方案中，初始负荷剂量为60mg/kg皮下施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每月施用15mg/kg皮下施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为60mg/kg皮下施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每月施用30mg/kg皮下施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为30mg/kg皮下施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每月施用15mg/kg皮下施用的维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为30mg/kg皮下施用，并且随后1周、2周、3周或4周后每月施用30mg/kg皮下施用的维持剂量。
在一些实施方案中，抗体的施用是静脉内输注。在一些实施方案中，抗体的施用是皮下输注。在一些实施方案中，抗体以约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg或约60mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，至少每周、每两周、每三周或每四周(即，每月一次)施用抗体。
在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约60mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以15mg/kg的维持剂量每周施用。在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约60mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以15mg/kg的维持剂量每2周施用。在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约60mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以15mg/kg的维持剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约60mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以15mg/kg的维持剂量每4周施用。
在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约30mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以15mg/kg的维持剂量每周施用。在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约30mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以15mg/kg的维持剂量每2周施用。在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约30mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以15mg/kg的维持剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约30mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以15mg/kg的维持剂量每4周施用。
在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约60mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以30mg/kg的维持剂量每周施用。在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约60mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以30mg/kg的维持剂量每2周施用。在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约60mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以30mg/kg的维持剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约60mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以30mg/kg的维持剂量每4周施用。
在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约30mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以30mg/kg的维持剂量每周施用。在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约30mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以30mg/kg的维持剂量每2周施用。在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约30mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以30mg/kg的维持剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗体的第一次输注以约30mg/kg的负荷剂量施用，并且抗体的第二次输注以30mg/kg的维持剂量每4周施用。
在一些实施方案中，附加输注以15mg/kg的维持剂量进行。在一些实施方案中，附加输注以30mg/kg的维持剂量进行。在一些实施方案中，每两周、每3周或每4周施用输注(包括第一次输注、第二次输注和/或附加输注)。在一些实施方案中，该方法包括初始(负荷)剂量，随后是每两周(例如，两周一次)维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括初始(负荷)剂量，随后是每3周维持剂量。在一些实施方案中，该方法包括初始(负荷)剂量，随后是每月维持剂量。在一些实施方案中，初始剂量高于每两周维持剂量。在一些实施方案中，负荷剂量提供更强的第1-2周IgG降低(例如，IgG水平的更大降低)。
药物组合物以与剂量制剂相容的方式和速率施用。在一些实施方案中，受试者在90分钟或更短时间内通过静脉内输注接受约30mg/kg或约60mg/kg的单一剂量的抗体。在一些实施方案中，静脉内输注在60分钟或更短时间、45分钟或更短时间、30分钟或更短时间、15分钟或更短时间、或者7分钟或更短时间内进行。在一些实施方案中，受试者在90分钟或更短时间内通过皮下输注接受约30mg/kg或约60mg/kg的单一剂量的抗体。在一些实施方案中，皮下输注在60分钟或更短时间、45分钟或更短时间、30分钟或更短时间、15分钟或更短时间、或者7分钟或更短时间内进行。在一些实施方案中，一定剂量的抗体的输注在约7分钟至约90分钟、约7分钟至约60分钟、约7分钟至约45分钟、约7分钟至约30分钟、约10分钟至约90分钟、约10分钟至约60分钟、约10分钟至约45分钟、约10分钟至约30分钟、约15分钟至约30分钟、约30分钟至约90分钟或约15分钟至约60分钟内进行。
在一些实施方案中，在约30分钟至约90分钟内将初始负荷剂量输注到受试者中。在一些实施方案中，在约15分钟至约60分钟内将维持剂量输注到受试者中。在一些实施方案中，受试者在15分钟内通过静脉内输注接受约30mg/kg剂量的抗体。在一些实施方案中，受试者在30分钟内通过静脉内输注接受约30mg/kg剂量的抗体。在一些实施方案中，受试者在15分钟内通过静脉内输注接受约45mg/kg剂量的抗体。在一些实施方案中，受试者在30分钟内通过静脉内输注接受约45mg/kg剂量的抗体。在一些实施方案中，受试者在30分钟内通过静脉内输注接受约60mg/kg剂量的抗体。在一些实施方案中，受试者在60分钟内通过静脉内输注接受约30mg/kg剂量的抗体。在一些实施方案中，在第一次输注的第一时间段和第二次输注的第二时间段内，受试者通过静脉内输注接受约30mg/kg至约60mg/kg的剂量。在一些情况下，第一时间段长于第二时间段。在一些情况下，第二次输注是抗体的第二次施用。在一些情况下，在第一次输注的第一时间段的30分钟周期和第二次输注的第二时间段的15分钟周期内，受试者通过静脉内输注接受约30mg/kg的剂量。在一些情况下，在第一次输注的第一时间段的30分钟周期和第二次输注的第二时间段的15分钟周期内，受试者通过静脉内输注接受约45mg/kg的剂量。在一些情况下，在第一次输注的第一时间段的60分钟周期和第二次输注的第二时间段的30分钟周期内，受试者通过静脉内输注接受约60mg/kg的剂量。在一些实施方案中，受试者在15分钟内通过皮下输注接受约30mg/kg剂量的抗体。在一些实施方案中，受试者在30分钟内通过皮下输注接受约30mg/kg剂量的抗体。在一些实施方案中，受试者在15分钟内通过皮下输注接受约45mg/kg剂量的抗体。在一些实施方案中，受试者在30分钟内通过皮下输注接受约45mg/kg剂量的抗体。在一些实施方案中，受试者在30分钟内通过皮下输注接受约60mg/kg剂量的抗体。在一些实施方案中，受试者在60分钟内通过皮下输注接受约30mg/kg剂量的抗体。在一些实施方案中，在第一次输注的第一时间段和第二次输注的第二时间段内，受试者通过皮下输注接受约30mg/kg至约60mg/kg的剂量。在一些情况下，第一时间段长于第二时间段。在一些情况下，第二次输注是抗体的第二次施用。在一些情况下，在第一次输注的第一时间段的30分钟周期和第二次输注的第二时间段的15分钟周期内，受试者通过皮下输注接受约30mg/kg的剂量。在一些情况下，在第一次输注的第一时间段的30分钟周期和第二次输注的第二时间段的15分钟周期内，受试者通过皮下输注接受约45mg/kg的剂量。在一些情况下，在第一次输注的第一时间段的60分钟周期和第二次输注的第二时间段的30分钟周期内，受试者通过皮下输注接受约60mg/kg的剂量。药物组合物的施用的剂量和速率取决于包括以下因素：受试者的先前治疗、待治疗的疾病以及受试者的生理特性，例如年龄、体重、一般健康状况。
表1：初始(负荷)剂量之后的给药方案的示例(例如，60mg/kg)
表2：初始(负荷)剂量之后的给药方案的示例(例如，60mg/kg)，包括可以每1周、每 2周、每3周或每4周发生的每次随后输注的时间。
在本文所述的所有方法的一些实施方案中，输注是包含约15mg/ml至约60mg/ml抗体的组合物的输注。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，输注是包含约15mg/ml、约30mg/ml、约45mg/ml或约60mg/ml抗体的组合物的输注。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，输注是包含约15mg/ml抗体的组合物的输注。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，输注是包含约30mg/ml抗体的组合物的输注。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，输注是包含约60mg/ml抗体的组合物的输注。在优选的实施方案中，抗体是抗FcRn抗体，最优选地，抗FcRn抗体是尼卡利单抗。在一些实施方案中，抗FcRn抗体包含可变区重链和可变区轻链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列。在一些实施方案中，抗FcRn抗体包含重链和轻链，该重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列，该轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列。
在一些实施方案中，输注是组合物的输注，该组合物包含约15mg/ml至约60mg/ml(或约15mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml)本文所述抗体、约20mM至约30mM磷酸钠、约20mM至约30mM氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml海藻糖以及约0.1％w/v至约0.005％w/v聚山梨醇酯80，pH 6.5。在一些实施方案中，输注是组合物的输注，该组合物包含约15mg/ml至约60mg/ml(或约15mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml)本文所述抗体、约20mM至约30mM磷酸钠、约20mM至约30mM氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml海藻糖以及约0.1％w/v至约0.005％w/v聚山梨醇酯80，pH 5至pH 8。在一些实施方案中，输注是组合物的输注，该组合物包含约15mg/ml至约60mg/ml(或约15mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml)本文所述抗体、约20mM至约30mM磷酸钠、约20mM至约30mM氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml海藻糖以及约0.1％w/v至约0.005％w/v聚山梨醇酯80，pH 6至pH 7。在一些实施方案中，输注是组合物的输注，该组合物包含约15mg/ml至约60mg/ml(或约15mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml)本文所述抗体、约20mM至约30mM磷酸钠、约20mM至约30mM氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml海藻糖以及约0.1％w/v至约0.005％w/v聚山梨醇酯80，pH 5至pH 7。
在本文所述的所有方法的一些实施方案中，抗体以约15mg/kg至约30mg/kg施用。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，抗体以约30mg/kg至约60mg/kg施用。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，静脉内输注中的抗体的浓度为约15mg/ml至约30mg/ml。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，静脉内输注中的抗体的浓度为约30mg/ml至约60mg/ml。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，皮下输注中的抗体的浓度为约15mg/ml至约30mg/ml。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，皮下输注中的抗体的浓度为约30mg/ml至约60mg/ml。
在本文所述的所有方法的一些实施方案中，第二次输注时间和第三次输注时间相同，在60分钟或更短时间、45分钟或更短时间、30分钟或更短时间、15分钟或更短时间、或者7分钟或更短时间内进行，并且随后的输注时间减少。
在本文所述的所有方法的一些实施方案中，第一次输注时间和第二次输注时间相同，在90分钟或更短时间、60分钟或更短时间、45分钟或更短时间、30分钟或更短时间、15分钟或更短时间内进行，并且随后的输注时间减少。在本文所述的所有方法的一些实施方案中，第一次输注和第二次输注均在60分钟内进行，并且随后的输注在45分钟或更短时间、30分钟或更短时间、或者15分钟或更短时间内进行；或者第一次输注和第二次输注均在45分钟内进行，并且随后的输注在30分钟或更短时间或者15分钟或更短时间内进行；或者第一次输注和第二次输注均在30分钟内进行，并且随后的输注在15分钟或更短时间内进行。在一些实施方案中，输注时间是相同的并且在90分钟或更短时间、60分钟或更短时间、45分钟或更短时间、30分钟或更短时间、15分钟或更短时间、或者7分钟或更短时间内进行。在所有方法的各个方面，第一次输注在90分钟或更短时间、60分钟或更短时间、45分钟或更短时间、30分钟或更短时间、15分钟或更短时间内进行，并且随后的输注时间减少。在一些实施方案中，第二次输注时间和第三次输注时间相同，在60分钟或更短时间、45分钟或更短时间、30分钟或更短时间、15分钟或更短时间、或者7分钟或更短时间内进行，并且随后的输注时间减少。在所有方法的各个方面，第一次输注时间和第二次输注时间相同，在90分钟或更短时间、60分钟或更短时间、45分钟或更短时间、30分钟或更短时间、15分钟或更短时间内进行，并且随后的输注时间减少。在所有方法的各个方面，第一次输注在60分钟内进行，并且随后的输注在45分钟或更短时间、30分钟或更短时间、或者15分钟或更短时间内进行；或者第一次输注在45分钟内进行，并且随后的输注在30分钟或更短时间或者15分钟或更短时间内进行；或者第一次输注在30分钟内进行，并且随后的输注在15分钟或更短时间内进行。在所有方法的各个方面，第一次输注和第二次输注均在60分钟内进行，并且随后的输注在45分钟或更短时间、30分钟或更短时间、或者15分钟或更短时间内进行；或者第一次输注和第二次输注均在45分钟内进行，并且随后的输注在30分钟或更短时间或者15分钟或更短时间内进行；或者第一次输注和第二次输注均在30分钟内进行，并且随后的输注在15分钟或更短时间内进行。
在一些实施方案中，组合物肠胃外施用。在一些实施方案中，组合物静脉内或皮下施用。在一些实施方案中，组合物腹膜内、皮内或肌内施用。在一个实施方案中，组合物静脉内施用。在一个实施方案中，组合物皮下施用。在一些实施方案中，组合物使用输液泵施用。在一些实施方案中，组合物使用自动注射器施用。在一些实施方案中，组合物使用贴片泵注射器施用。在一些实施方案中，组合物使用可穿戴注射器施用。在一些实施方案中，组合物使用SorrelTM泵施用。在一些实施方案中，组合物使用泵施用，诸如美国专利号9,943,642中的那些泵，该专利据此全文并入。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体以本文公开的速率施用，而受试者不经历严重的不良事件或反应。
VI.治疗方法和适应症
通过抗FcRn抗体阻断人FcRn在由IgG自身抗体驱动的疾病中具有治疗益处。FcRn阻断诱导整体IgG分解代谢和去除多个种类的自身抗体而不扰乱血清白蛋白、少量循环代谢物或脂蛋白的能力对于具有自身抗体驱动的自身免疫性疾病病理的患者提供了扩展自身抗体去除策略的实用性和可及性的方法。虽然本公开不受理论束缚，但是抗FcRn抗体的主要作用机制可以是增加循环中致病性自身抗体的分解代谢，并且减少受影响组织中的自身抗体和免疫复合物沉积。
在所有方面的一些实施方案中，该方法治疗妊娠受试者、妊娠受试者的胎儿和/或它们的组合。
还描述了降低自身免疫性或同种免疫性障碍的风险或降低其发展风险的方法，包括向妊娠受试者IV施用本文所述的FcRn抗体、由或基本上由向妊娠受试者IV施用本文所述的FcRn抗体组成。
在一些情况下，该方法包括如果受试者表现出低白蛋白血症(例如，血清白蛋白水平低于30g/l、25g/l、20g/l)则停止施用。在一些情况下，血清白蛋白水平在治疗期间从基线降低小于或等于25％。
含有一种或多种抗FcRn抗体的药物组合物和方法可用于促进受试者中致病性抗体(例如，IgG和IgG自身抗体)的分解代谢和清除，减少免疫应答，例如阻断受试者中基于免疫复合物的免疫应答激活，以及治疗受试者的免疫学病症或疾病。具体地，药物组合物和方法可用于减少或治疗基于免疫复合物的急性或慢性免疫应答激活。急性免疫应答可以被选自由以下组成的组的医学病症激活：寻常天疱疮、狼疮肾炎、重症肌无力、格林-巴利综合征、抗体介导的排斥、灾难性抗磷脂抗体综合征、免疫复合物介导的血管炎、肾小球炎、离子通道病、视神经脊髓炎、自身免疫性听力损失、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、免疫性嗜中性粒细胞减少症、扩张型心肌病、以及血清病。例如，在一些实施方案中，急性免疫应答由妊娠受试者中的医学病症激活。例如，在一些实施方案中，急性免疫应答在胎儿或新生儿中由妊娠受试者中的医学病症激活。在所有方面的一些实施方案中，急性免疫应答由妊娠受试者中的医学病症激活。在所有方面的一些实施方案中，急性免疫应答在胎儿或新生儿中由妊娠受试者中的医学病症激活。在所有方面的一些实施方案中，急性免疫应答由特发性血小板减少性紫癜激活。在所有方面的一些实施方案中，急性免疫应答由寻常天疱疮激活。在所有方面的一些实施方案中，急性免疫应答由灾难性抗磷脂抗体综合征激活。在所有方面的一些实施方案中，急性免疫应答由视神经脊髓炎激活。在所有方面的一些实施方案中，急性免疫应答由抗体介导的排斥激活。在所有方面的一些实施方案中，急性免疫应答由重症肌无力激活。慢性免疫应答可被选自由以下组成的组的医学病症激活：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、系统性狼疮、适用于急性治疗的慢性疾病形式、反应性关节病、原发性胆汁性肝硬化、溃疡性结肠炎、以及抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关的血管炎。在所有方面的一些实施方案中，慢性免疫应答由慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病激活。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗选自由以下组成的组的障碍：狼疮肾炎(LN)、重症肌无力(MG)、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIPD)、大疱性类天疱疮(BP)、皮肌炎多发性肌炎、类风湿性关节炎(RA)、舍格伦综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、胎儿和新生儿的溶血性疾病(HDFN)、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(wAIHA)、母胎医学(MFM)或多发性肌炎和皮肌炎(PMDM)。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗狼疮肾炎(LN)。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗重症肌无力(MG)。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIPD)。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗大疱性类天疱疮(BP)。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗类风湿性关节炎(RA)。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗舍格伦综合征。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗系统性红斑狼疮(SLE)。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗胎儿和新生儿的溶血性疾病(HDFN)。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血(wAIHA)。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗母胎医学(MFM)。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗多发性肌炎和皮肌炎(PMDM)。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗选自由以下组成的组的障碍：斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、爱迪生氏病、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)(包括温抗体型AIHA)、溶血性贫血、自身免疫性肝炎、肝炎、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、乳糜泻性皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、丘-斯综合征、瘢痕性类天疱疮、局限性硬皮病(CREST综合征)、冷凝集素病、克罗恩氏病、皮肌炎、盘状狼疮、原发性混合性冷球蛋白血症、纤维肌痛、纤维肌炎、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、甲状腺机能减退、炎性肠病、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、特发性肺纤维化、IgA肾病、胰岛素依赖性糖尿病、青少年关节炎、扁平苔藓、狼疮、梅尼埃病、混合性结缔组织病、多发性硬化、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、雷诺现象、赖特氏综合征、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、舍格伦综合征、僵人综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、膜性肾小球肾炎、重症肌无力、胎儿和新生儿的溶血性疾病(HDFN)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、膜性肾病、古德帕斯丘病、多发性肌炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP，也称为“免疫性血小板减少症”)、硬皮病、复发性风湿病、格雷夫斯病、自身免疫性甲状腺炎、多腺体自身免疫综合征、肾小球肾炎、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、1型糖尿病和韦格纳氏肉芽肿病。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗由系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、寻常天疱疮/大疱性类天疱疮、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关的血管炎、重症肌无力或视神经脊髓炎激活的免疫应答。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少胎儿中的贫血风险或减少胎儿中发展贫血的风险。在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或消除对于IUT(子宫内输血)的需要。在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或消除对于产前PP+IVIg、产后输血、IVIg和/或光疗的需要。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗由自身免疫性疾病激活的免疫应答。自身免疫性疾病可选自由以下组成的组：斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征(例如，抗磷脂抗体综合征)、爱迪生氏病、溶血性贫血(例如，温抗体型自身免疫性溶血性贫血)、自身免疫性肝炎、肝炎、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、乳糜泻性皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、丘-斯综合征、瘢痕性类天疱疮、局限性硬皮病(CREST综合征)、冷凝集素病、克罗恩氏病、皮肌炎、盘状狼疮、原发性混合性冷球蛋白血症、大疱性表皮松解症；纤维肌痛、纤维肌炎、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、甲状腺机能减退、炎性肠病、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、特发性肺纤维化、IgA肾病、胰岛素依赖性糖尿病、青少年关节炎、扁平苔藓、狼疮、膜性肾病、梅尼埃病、混合性结缔组织病、多发性硬化、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、雷诺现象、赖特氏综合征、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、舍格伦综合征、僵人综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病。在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗胎儿或新生儿中的免疫应答。在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗胎儿或新生儿中，由妊娠母亲的自身免疫性疾病激活的免疫应答。
在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗由系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、寻常天疱疮/大疱性类天疱疮、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关的血管炎、重症肌无力或视神经脊髓炎激活的免疫应答。在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗胎儿或新生儿中的免疫应答。在一些实施方案中，药物组合物和方法可用于减少或治疗由妊娠母亲中的系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、寻常天疱疮/大疱性类天疱疮、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关的血管炎、重症肌无力或视神经脊髓炎激活的免疫应答。
药物组合物和方法可用于通过向妊娠受试者施用与人FcRn结合的分离的抗体来减少穿过妊娠受试者的胎盘的致病性抗体运输(例如，致病性母体IgG抗体运输)、增加妊娠受试者中的致病性抗体分解代谢和治疗胎儿或新生儿中的抗体介导的病毒性疾病的增强的方法中。可受益于通过本文所述的分离的抗FcRn抗体的FcRn抑制的疾病和障碍包括胎儿和/或新生儿中的疾病和障碍，其通过母体致病性抗体(例如，母体致病性IgG抗体)穿过胎盘从妊娠受试者到胎儿和/或新生儿的转移而引起。
在一些实施方案中，可以受益于用本文所述的分离的抗FcRn抗体的FcRn抑制的疾病和障碍是胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性障碍。胎儿和新生儿同种免疫性障碍是由妊娠受试者中的致病性抗体引起的胎儿和/或新生儿中的障碍。妊娠受试者中的致病性抗体可能攻击胎儿的抗原(例如，胎儿从胎儿的父亲遗传获得的抗原)，导致胎儿或新生儿患有胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性障碍。
在所有方面的一些实施方案中，在从妊娠受试者获得的生物样品中检测与免疫疾病相关联的抗体。在所有方面的一些实施方案中，生物样品是血液或尿液样品。在所有方面的一些实施方案中，生物样品是血液样品。
在一些实施方案中，本公开的特征在于用于治疗或降低发展胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性障碍的风险的方法，该方法包括：向妊娠妇女IV施用包含抗体的组合物，该抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的轻链以及具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链(称为M281的抗体)，其中M281的施用在34周孕龄后停止。
在一些实施方案中，本公开的特征在于用于治疗或降低发展胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性障碍的风险的方法，该方法包括向妊娠妇女施用包含抗体的组合物，该抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的轻链以及具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链(称为M281的抗体)，其中M281的施用在出生前至少一周停止。
可通过本文所述的方法治疗的胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性障碍的示例包括但不限于胎儿和新生儿同种免疫血小板减少症(FNAIT)、胎儿和新生儿的溶血性疾病(HDFN)、同种免疫泛血小板减少症、先天性心脏传导阻滞、胎儿关节挛缩、新生儿重症肌无力、新生儿自身免疫溶血性贫血、新生儿抗磷脂综合征、新生儿多发性肌炎、皮肌炎、新生儿狼疮、新生儿硬皮病，白塞氏病、新生儿格雷夫斯病、新生儿川崎病、新生儿自身免疫甲状腺疾病和新生儿I型糖尿病。在所有方面的一些实施方案中，胎儿和新生儿自身免疫性和/或自身免疫性障碍是胎儿和新生儿的溶血性疾病。在所有方面的一些实施方案中，胎儿和新生儿自身免疫性和/或自身免疫性障碍是胎儿和新生儿同种免疫血小板减少症。在所有方面的一些实施方案中，胎儿和新生儿自身免疫性和/或自身免疫性障碍是先天性心脏传导阻滞。在一些实施方案中，治疗降低流产的风险。在所有方面的一些实施方案中，受试者具有已经患有先前的胎儿和新生儿同种免疫和/或自身免疫性障碍的病史。例如，在一些实施方案中，妊娠受试者先前已经过妊娠，其中所述胎儿或新生儿患有胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性障碍。在所有方面的一些实施方案中，受试者处于患有胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性障碍的风险。
在一些实施方案中，可受益于本文所述的分离的抗FcRn抗体的FcRn抑制的疾病和障碍是病毒性疾病，其中抗体促进病毒进入宿主细胞，导致细胞中感染性增加或增强，例如抗体介导的病毒性疾病的增强。在一些实施方案中，抗体可以与病毒表面蛋白结合，并且抗体/病毒复合物可以通过抗体和受体之间的相互作用与细胞表面上的FcRn结合。随后，抗体/病毒复合物可以被内化到细胞中。例如，病毒可通过与母体IgG抗体形成复合物而进入胎儿的细胞和/或组织。母体IgG抗体可与病毒表面蛋白结合，并且IgG/病毒复合物可与胎盘的合体滋养细胞中的FcRn结合，然后将该复合物转移到胎儿中。
在一些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗抗体介导的病毒性疾病的增强。在一些实施方案中，由致病性抗体(例如，致病性IgG抗体)增强的病毒性疾病包括但不限于由以下引起的病毒性疾病：α病毒感染、黄病毒感染、寨卡病毒感染、基孔肯雅病毒感染、罗斯河病毒感染、严重急性呼吸系统综合征冠状病毒感染、中东呼吸综合征、禽流感感染、流感病毒感染、人呼吸道合胞病毒感染、埃博拉病毒感染、黄热病病毒感染、登革热病毒感染、人免疫缺陷病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、汉坦病毒感染、盖塔病毒感染、辛德毕斯病毒感染、布尼亚维拉病毒感染、西尼罗河病毒感染、日本乙型脑炎病毒感染、兔痘病毒感染、乳酸脱氢酶升高病毒感染、呼肠孤病毒感染、狂犬病病毒感染、口蹄疫病毒感染、猪繁殖与呼吸综合征病毒感染、猿猴出血热病毒感染、马传染性贫血病毒感染、山羊关节炎病毒感染、非洲猪瘟病毒感染、慢病毒感染、BK乳多空病毒感染、墨累谷脑炎病毒感染、肠道病毒感染、巨细胞病毒感染、肺炎病毒感染、麻疹病毒属感染和麻疹病毒感染。
在所有方面的一些实施方案中，病毒性疾病由选自由以下组成的组的病毒引起：α病毒感染、黄病毒感染、寨卡病毒感染、基孔肯雅病毒感染、罗斯河病毒感染、严重急性呼吸系统综合征冠状病毒感染、中东呼吸综合征、禽流感感染、流感病毒感染、人呼吸道合胞病毒感染、埃博拉病毒感染、黄热病病毒感染、登革热病毒感染、人免疫缺陷病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、汉坦病毒感染、盖塔病毒感染、辛德毕斯病毒感染、布尼亚维拉病毒感染、西尼罗河病毒感染、日本乙型脑炎病毒感染、兔痘病毒感染、乳酸脱氢酶升高病毒感染、呼肠孤病毒感染、狂犬病病毒感染、口蹄疫病毒感染、猪繁殖与呼吸综合征病毒感染、猿猴出血热病毒感染、马传染性贫血病毒感染、山羊关节炎病毒感染、非洲猪瘟病毒感染、慢病毒感染、BK乳多空病毒感染、墨累谷脑炎病毒感染、肠道病毒感染、巨细胞病毒感染、肺炎病毒感染、麻疹病毒属感染和麻疹病毒感染。
通过抗FcRn抗体阻断人FcRn，在由致病性抗体(例如，致病性IgG抗体)驱动的疾病中可能具有治疗益处。FcRn阻断以诱导整体致病性抗体分解代谢和去除多个种类的致病性抗体、少量循环代谢产物或脂蛋白的能力对于具有致病性抗体驱动的自身免疫性疾病病理的患者提供了扩展致病性抗体去除策略的实用性和可及性的方法。虽然不受理论束缚，但抗FcRn抗体的主要作用机制可能是增加循环中致病性抗体的分解代谢并减少受影响组织中的致病性抗体和免疫复合物沉积。
可将本文所述的抗FcRn抗体施用于患有医学病症或处于患有医学病症的风险中的妊娠受试者，该医学病症激活妊娠受试者中的免疫应答。在一些实施方案中，妊娠受试者过去可能已患有激活妊娠受试者中的免疫应答的医学病症。在一些实施方案中，妊娠受试者具有曾经有过胎儿或新生儿的病史，该胎儿或新生儿患有胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性障碍。在一些实施方案中，如果在得自妊娠受试者的生物样品(例如，血液或尿液样品)中检测到与免疫疾病相关的致病性抗体，则可以将本文所述的抗FcRn抗体施用于妊娠受试者。在一些实施方案中，已知在妊娠受试者的生物样品中检测到的致病性抗体与来自妊娠受试者中的胎儿的抗原(例如，胎儿从胎儿的父亲遗传获得的抗原)结合。
在一些实施方案中，本文所述的抗FcRn抗体可施用于这样的受试者，该受试者计划妊娠并且患有医学病症或处于患有医学病症的风险中(该医学病症激活妊娠受试者中的免疫应答)，并且/或者过去已患有激活妊娠受试者中的免疫应答的医学病症。在一些实施方案中，受试者计划妊娠，并且具有曾经有过胎儿或新生儿的病史，该胎儿或新生儿患有胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性障碍。在一些实施方案中，本文所述的抗FcRn抗体可以施用于这样的受试者，该受试者计划妊娠，并且其生物样品含有与免疫疾病相关的致病性抗体。
在一些实施方案中，可将本文所述的抗FcRn抗体施用于受试者(例如，妊娠受试者)，以减少或治疗受试者中的基于免疫复合物的急性或慢性免疫应答激活。急性免疫应答可被医学病症(例如，寻常天疱疮、狼疮肾炎、重症肌无力、格林-巴利综合征、抗体介导的排斥、灾难性抗磷脂抗体综合征、免疫复合物介导的血管炎、肾小球炎、离子通道病、视神经脊髓炎、自身免疫性听力损失、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、免疫性嗜中性粒细胞减少症、扩张型心肌病、血清病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、系统性狼疮、反应性关节病、原发性胆汁性肝硬化、溃疡性结肠炎或抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关的血管炎)激活。
在一些实施方案中，可将本文所述的抗FcRn抗体施用于受试者(例如，妊娠受试者)，以减少或治疗由自身免疫性疾病激活的免疫应答。自身免疫性疾病可以是例如斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、爱迪生氏病、溶血性贫血、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(wAIHA)、抗因子抗体、肝素诱发的血小板减少症(HICT)、肝素诱导的血小板减少症(HICT)、致敏移植、自身免疫性肝炎、肝炎、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、乳糜泻性皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、丘-斯综合征、瘢痕性类天疱疮、局限性硬皮病(CREST综合征)、冷凝集素病、克罗恩氏病、皮肌炎、盘状狼疮、原发性混合性冷球蛋白血症、纤维肌痛、纤维肌炎、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、甲状腺机能减退、炎性肠病、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、特发性肺纤维化、IgA肾病、胰岛素依赖性糖尿病、青少年关节炎、扁平苔藓、狼疮、梅尼埃病、混合性结缔组织病、多发性硬化、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、雷诺现象、赖特氏综合征、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、舍格伦综合征、僵人综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风或韦格纳氏肉芽肿病。
在一些实施方案中，受试者是妊娠妇女。在某些实施方案中，维持剂量基于第一负荷剂量时妊娠妇女的体重，并且不基于妊娠妇女的体重增加向上调整。在某些实施方案中，维持剂量每次施用确定，并且基于给药时妊娠妇女的体重，并且可以是基于妊娠妇女的体重增加的向上调整。在某些实施方案中，维持剂量至少每隔一周施用；维持剂量每隔一周施用；维持剂量至少每周施用；维持剂量每周施用。在某些实施方案中，受试者是妊娠妇女并且第一负荷剂量是在妊娠前三个月期间施用的；受试者是妊娠妇女并且第一负荷剂量是在妊娠中三个月期间施用的；受试者是妊娠妇女并且第一负荷剂量是在妊娠末三个月期间施用的。在某些实施方案中，受试者是妊娠妇女并且妊娠妇女具有严重胎儿贫血的产科史；受试者是妊娠妇女，并且妊娠妇女具有胎儿和新生儿溶血性疾病的产科史；受试者是妊娠妇女，并且妊娠妇女具有升高的抗RhD、抗Rhc或抗Kell免疫球蛋白同种抗体滴度；受试者是妊娠妇女，并且妊娠妇女具有升高的抗Rhc或抗Kell免疫球蛋白同种抗体滴度；受试者是妊娠妇女，并且妊娠妇女对于选自由抗Lua、Lub、Bg、Kna、Yta、E.c.K.Cw、Fya、cE、ce、D、Ce、cE、K、Kpa、Kpb、Fya、M、N、S、Lea、Leb、Fy、Jka.Diego、P和Mia/Mur组成的组的一种或多种抗体具有升高的免疫球蛋白同种抗体滴度。受试者是妊娠妇女，并且妊娠妇女在怀孕≤24周时具有严重的胎儿性贫血或死产的产科史，并且具有升高的抗D或抗Kell IgG同种抗体滴度，并且怀有抗原阳性胎儿；受试者是妊娠妇女，并且第一次给药是妊娠的12至16周；并且受试者是妊娠妇女，并且第一次给药是在妊娠14周期间。
在一些实施方案中，提供了治疗重症肌无力的方法。在一些实施方案中，重症肌无力是全身性重症肌无力。在一些实施方案中，患者是成年患者或儿科患者。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用包含抗FcRn抗体的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了在对其有需要的患者中治疗重症肌无力的方法，该方法包括施用约30mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量的抗FcRn抗体，随后施用约15mg/kg至约30mg/kg的维持剂量的抗FcRn抗体，其中抗FcRn抗体包括包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ IDNO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链；其中施用使患者的血清IgG减少基线血清IgG的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
在一些实施方案中，提供了在对其有需要的患者中治疗重症肌无力的方法，该方法包括施用约30mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量的抗FcRn抗体，随后施用约15mg/kg至约30mg/kg的维持剂量的抗FcRn抗体，其中抗FcRn抗体包括包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ IDNO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链；其中施用使血清自身抗体减少基线血清自身抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
在一些实施方案中，提供了治疗受试者的重症肌无力或减轻其严重程度的方法，该方法包括施用约5mg/kg至约120mg/kg的初始负荷剂量的抗FcRn抗体，随后施用约5mg/kg至约60mg/kg的维持剂量的抗FcRn抗体，其中抗FcRn抗体包括包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体如本文所提供的。在一些实施方案中，抗FcRn抗体是尼卡利单抗、RVT-1401(HL161)、罗扎诺昔单抗(UCB7665)、ALXN1830、ABY-039或依加替莫德。RVT-1401(也称为HL161BKN)描述于WO2020097099中，罗扎诺昔单抗描述于WO2014019727中，并且依加替莫德(ARGX-113)描述于WO2015100299中，其中每一者据此全文以引用方式并入。在一些实施方案中，抗FcRn抗体是本文提供的抗FcRn抗体中的任何抗FcRn抗体的生物类似物。在优选的实施方案中，抗FcRn抗体为尼卡利单抗。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体包含重链和轻链，其中重链包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3；并且其中轻链包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3。在一些实施方案中，重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，重链包括包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的可变区重链，并且轻链包括包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的可变区轻链。在一些实施方案中，重链包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列，并且轻链包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
在一些实施方案中，在受试者中治疗重症肌无力的方法包括施用药物组合物，该药物组合物包含约10mg/ml至约60mg/ml的抗FcRn抗体、约20mM至约30mM的磷酸钠、约20mM至约30mM的氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml的海藻糖以及约0.1％w/v至约0.005％w/v的聚山梨醇酯80。
在一些实施方案中，在受试者中治疗重症肌无力的方法包括施用初始剂量和维持剂量的抗FcRn抗体。在一些实施方案中，初始负荷剂量为约60mg/kg。在一些实施方案中，初始负荷剂量为约30mg/kg。在一些实施方案中，维持剂量为约15mg/kg、约30mg/kg、约45mg/kg或约60mg/kg。在一些实施方案中，维持剂量为约15mg/kg。在一些实施方案中，维持剂量为约30mg/kg。在一些实施方案中，维持剂量为45mg/kg。在一些实施方案中，维持剂量的施用发生在初始负荷剂量的施用后1周、2周、3周或4周。在一些实施方案中，维持剂量的施用发生在先前维持剂量的施用后1周、2周、3周或4周。在一些实施方案中，在约30分钟至约90分钟内将初始负荷剂量输注到受试者中。在一些实施方案中，在约15分钟至约60分钟内将维持剂量输注到受试者中。
在一些实施方案中，接受重症肌无力治疗的受试者具有或显示一种或多种免疫球蛋白同种型或总IgG的减少。在一些实施方案中，接受重症肌无力或中度至重度活动性重症肌无力治疗的受试者具有或显示一种或多种免疫球蛋白同种型或总IgG的减少。在一些实施方案中，减少为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清IgG减少基线血清IgG的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG减少基线的至少90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG减少基线的至少80％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG减少基线的至少70％。在一些实施方案中，减少的免疫球蛋白的同种型是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或它们的任何组合。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清IgG1减少基线血清IgG1的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG1减少基线的至少90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG1减少基线的至少80％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG1减少基线的至少70％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清IgG2减少基线血清IgG2的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG2减少基线的至少90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG2减少基线的至少80％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG2减少基线的至少70％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清IgG3减少基线血清IgG3的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG3减少基线的至少90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG3减少基线的至少80％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG3减少基线的至少70％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清IgG4减少基线血清IgG4的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG4减少基线的至少90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG4减少基线的至少80％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG4减少基线的至少70％。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多18％、至多16％、至多14％、至多12％、至多10％、至多8％、至多6％、至多4％或至多2％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多18％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多16％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多14％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多12％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多10％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多8％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多6％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多4％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多2％。
在一些实施方案中，接受重症肌无力治疗的受试者具有或显示自身抗体减少。在一些实施方案中，减少为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一些实施方案中，减少的自身抗体选自由以下组成的组：抗乙酰胆碱受体(ACHR)、抗肌特异性激酶(MuSK)、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)、抗人聚集蛋白、抗肌联蛋白、抗Kv1.4、抗兰尼碱受体、抗胶原蛋白Q和抗皮动蛋白。在一些实施方案中，自身抗体是抗AChR或抗MuSK抗体。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少95％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少85％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少80％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少75％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少50％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少25％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少95％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少90％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少85％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少80％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少75％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少50％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少25％。在一些实施方案中，抗FcRn抗体的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％；并且使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用包含抗FcRn抗体的药物组合物。在一些实施方案中，抗FcRn抗体是尼卡利单抗、RVT-1401(HL161)、罗扎诺昔单抗(UCB7665)、ALXN1830、ABY-039或依加替莫德。在一些实施方案中，抗FcRn抗体如本文所提供的。在一些实施方案中，受试者患有或疑似患有重症肌无力。在优选的实施方案中，抗FcRn抗体为尼卡利单抗。
在一些实施方案中，向患有重症肌无力的受试者施用抗FcRn抗体治疗或改善了眼肌无力、眼睑下垂、咀嚼困难、咽下困难、构音障碍、发音过弱、呼吸困难、不能保持嘴闭合、出现悲伤或嗜睡、保持头部直立困难、复视、构音障碍、吞咽困难、面部表情变化、呼吸短促、手臂无力、手无力、手指无力、腿无力、颈部无力。
在一些实施方案中，治疗重症肌无力的受试者在下述测定、评分或标准中的一者或多者中显示改善，该测定、评分或标准可用于评价患有重症肌无力的受试者的改善或病症。在一些实施方案中，受试者显示以下中的一者或多者的改善：MG-ADL评分、QMG评分、MG-QoL15r评分、Neuro-QoL-疲劳评分、EQ-5D-5L评分、MGFA量表、PGI-C评分、PGI-S评分、C-SSRS评分和PedsQL评分。
在一些实施方案中，MG的治疗包括MG进展的临床标记的改善。这些标记包括MG日常生活活动曲线(MG-ADL)和重症肌无力疾病严重程度的定量(QMG)评分。在某些实施方案中，MG-ADL是测量MG的改善的主要评分。
MG-ADL是8分问卷，其集中于MG受试者的相关症状和日常生活活动(ADL)的功能表现。MG-ADL的8个项目来源于原始13项QMG的基于症状的分量，以评估与来自MG的影响相关的继发于眼部(2项)、延髓(3项)、呼吸(1项)和粗大运动或肢体(2项)损伤的残疾。在该功能状态工具中，每个反应被分级为0(正常)至3(最严重)。总MG-ADL评分的范围是0-24。患者的MG-ADL的临床上有意义的改善将是57天治疗后评分降低2分或更多。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历重症肌无力日常生活活动(MG-ADL)评分随时间推移或在治疗57天后从基线的变化。在一些实施方案中，MG-ADL评分从基线的变化大于或等于MG-ADL量表的2分。
当前的QMG计分系统由13个项目组成：眼部(2项)、面部(1项)、延髓(2项)、粗大运动(6项)、轴向(1项)和呼吸(1项)；每个分级为0至3，其中3是最严重的。总QMG评分的范围是0-39。QMG评分系统被认为是对MG治疗的客观评价，并且基于前哨肌肉群的定量测试。评分越高指示无力越大。QMG由受过训练的有资格的健康护理专业人员(例如，医师、医师助理、护师、护士)施用。如果可能的话，QMG将在整个研究过程中由同一名健康护理专业人员施用于给定受试者，并在整个研究中大约在同一时间进行。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历重症肌无力日常生活活动(MG-ADL)评分随时间推移或在治疗22、23和24周后从基线的变化。在一些实施方案中，MG-ADL评分从基线的变化大于或等于MG-ADL量表的2分。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历QMG评分在治疗57天后从基线的变化。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历QMG评分在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量后随时间推移的至少2分、3分、4分、5分、6分、7分或大于或等于8分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量后随时间推移的至少2分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量后随时间推移的至少3分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量后随时间推移的至少4分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量后随时间推移的至少5分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量后随时间推移的至少6分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量后随时间推移的至少7分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量后随时间的大于或等于8分降低。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历QMG评分在治疗22、23和24周后从基线的变化。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历QMG评分在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移的至少2分、3分、4分、5分、6分、7分或大于或等于8分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移的至少2分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移的至少3分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移的至少4分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移的至少5分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移的至少6分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移的至少7分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移的大于或等于8分降低。
15项重症肌无力生活质量量表(MG-QoL-15r)是对患有MG的受试者特异性的健康相关的生活质量评价工具。参见表4。MG-QoL-15r被设计为提供关于受试者对损伤和残疾的感知以及疾病表现被耐受的程度的信息，并且易于施用和解释。MG-QoL-15r由受试者完成。总分范围从0至60，并且分数越高指示MG相关功能障碍的程度越大和对其的不满意。MG-QoL-15r用于评估受试者与伴随有MG相关的限制。15个项目中的每一者由受试者基于“过去几周”的回忆周期以3分量表评定，最高分数为30。分数越高指示限制越多。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历MG-QoL-15r评分在治疗57天后从基线的变化。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历MG-QoL-15r评分在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历MG-QoL-15r评分在治疗22、23和24周后从基线的变化。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历MG-QoL-15r评分在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，患者实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化，其为MG-QoL-15r评分的至少3分、4分、5分或6分降低。在一些实施方案中，患者实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化，其为MG-QoL-15r评分的至少3分降低。在一些实施方案中，患者实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化，其为MG-QoL-15r评分的至少6分降低。
美国重症肌无力基金会临床分类(MGFA)用于评估受试者的MG严重程度。该系统包括从I类(仅眼肌肉乏力)至V类(对受试者进行插管)的5类疾病严重程度。根据主要受影响的肌肉群，II类到IV类又进一步分为2个亚类。MGFA由受过训练的有资格的健康护理专业人员(例如，医师、医师助理、护师、护士)施用，并且如果可能的话，在整个研究期间由同一人对给定受试者进行评估。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历MGFA分类在治疗57天后的转变。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历MGFA分类在施用最后剂量后随时间推移的转变。在一些实施方案中，转变为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％或80％。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历MGFA分类在治疗22、23和24周后的转变。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历MGFA分类在施用最后剂量后随时间推移的转变。在一些实施方案中，转变为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者在神经障碍中经历生活质量的变化(Neuro-QoL-疲劳)。Neuro-QoL-疲劳是可靠且有效的较短19项疲劳调查，其由受试者在所有项目上填写。分数越高指示MG对较重的疲劳和活动的影响越大。患者的Neuro-QoL-疲劳评分的临床显著改善反映在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移的评分降低。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历在Neuro-QoL-疲劳量表上在治疗22、23和24周后从基线的变化。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历在Neuro-QoL-疲劳量表上在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，在Neuro-QoL-疲劳上从基线的变化指示改善。在一些实施方案中，变化为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历EuroQol 5维5级生活质量问卷(5Q-5D-5L)的变化。EQ-5D-5L是EuroQol组开发的健康状态的标准化量度，以提供简单、通用的健康量度用于临床和经济评价。EQ-5D-5L作为与健康相关的生活质量的量度，根据5个维度来定义健康：活动性、自理、日常活动、疼痛/不适，焦虑/抑郁。每个维度具有3个依次的严重级别：“没有问题”(1)、“有些问题”(2)、“严重问题”(3)。总体健康状态被定义为5位数字。由5维分类定义的健康状态可以被转换成量化健康状态的对应指数分数，其中-0.594表示“严重问题”，而1表示“没有问题”。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历EQ-5D-5L量表上从基线的变化。在一些实施方案中，EQ-5D-5L量表上从基线的变化指示改善。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历EQ-5D-5L量表上在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，变化为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历患者总体变化印象量表(PGI-C)的变化。PGI-C是在7分Likert量表上对治疗应答的患者评定的评估，并在第2周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第22周和研究结束时(第24周)完成。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历PGI-C量表上从基线的变化。在一些实施方案中，PGI-C量表上从基线的变化指示改善。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历PGI-C量表上在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，变化为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历患者总体严重程度印象量表(PGI-S)的变化。患者总体严重程度印象(PGI-S)是可用于评定特定病症的严重程度的总体指数(单状态量表)。这是临床医生直观可理解的简单、直接、易于使用的量表。PGI-S是要求患者以1(正常)至4(严重)的标度评定他们的尿道病症的单个问题。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历PGI-S量表上从基线的变化。在一些实施方案中，PGI-S量表上从基线的变化指示改善。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历PGI-S量表上在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，变化为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历哥伦比亚自杀严重程度评定量表上的变化。C-SSRS用于在从“没有自杀意念”到“具有特定计划和意图的主动自杀意念”的范围内在量表上对患者的自杀意念程度进行评定。(Posner 2011)C-SSRS在筛选(访视0)、第1天、第2周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周和第24周完成。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历在C-SSRS量表上从基线的变化。在一些实施方案中，C-SSRS量表上从基线的变化指示改善。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的患者经历C-SSRS量表上在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，变化为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的小儿患者经历儿科生活质量量表(PedsQL)的变化。PedsQL测量模型是测量健康儿童和青少年以及患有急性和慢性健康病症的儿童和青少年的健康相关生活质量(HRQOL)的模块化方法。PedsQL测量模型将通用核心量表和疾病特异性模块无缝地集成到一个测量系统中。23项PedsQL通用核心量表被设计成测量如世界卫生组织所描绘的健康的核心维度以及角色(学校)功能。PedsQL可由儿童和年轻人完成，版本可用于5岁-7岁、8岁-12岁和13岁-18岁的儿童和青年人。父母评定版本可用于2岁-4岁、5岁-7岁、8岁-12岁和13岁-18岁的儿童。PedsQL清单大约需要五分钟完成，并且在由受过训练的管理员介绍后可由父母、8岁至18岁的儿童和青年人自行管理。对于更年轻的儿童并且作为特殊情况下的替代方案，临床医生可以管理清单，只要对儿童或青年人逐字阅读说明书和所有项目即可。PedsQL通用核心量表上的项目被反向评分并转换为0-100量表。较高的分数指示更好的健康相关生活质量：0(“从未”)＝100；1(“几乎从未”)＝75；2(“有时”)＝50；3(“经常”)＝25；以及4(“几乎总是”)＝0。使用的版本：13岁-18岁的儿童的青少年报告急性版本；8岁-12岁儿童的父母报告急性版本；5岁-7岁幼儿的父母报告急性版本和2岁-4岁幼儿的父母报告急性版本。
在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的儿科患者经历PedsQL量表上从基线的变化。在一些实施方案中，PedsQL量表上从基线的变化指示改善。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的儿科患者经历PedsQL量表上在治疗2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22和24周后或在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，变化为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
在一些实施方案中，除了抗FcRn抗体之外，还用附加治疗剂治疗受试者。在一些实施方案中，附加治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂、吡啶斯的明、溴化吡啶斯的明(Mestinon)、新斯的明、泼尼松、硫唑嘌呤(Immuran)、麦考酚酸酯(CellCept)、他克莫司(Prograf)、氨甲喋呤、环孢霉素(Sandimmune，Neoral)和环磷酰胺(Cytoxan，Neosar)、利妥昔单抗(Rituxan)、依库丽单抗(Soliris)、IVIg或它们的任何组合。在一些实施方案中，附加治疗剂与抗FcRn抗体同时或相继(之前或之后)施用。
如本文所提供，在一些实施方案中，提供包含抗FcRn抗体的药物组合物。在一些实施方案中，提供了用于施用于患有重症肌无力的患者的包含抗FcRn抗体的药物组合物，其中抗FcRn抗体以治疗有效量以约30mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量施用于患者，随后施用约15mg/kg至约30mg/kg的维持剂量的抗FcRn抗体，并且抗FcRn抗体包括包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链。在一些实施方案中，患者是成年患者或儿科患者。
在一些实施方案中，重症肌无力是全身性重症肌无力。在一些实施方案中，受试者是对gMG的稳定疗法具有次优应答的受试者。在一些实施方案中，gMG的稳定疗法包括：乙酰胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂。在一些实施方案中，免疫抑制剂选自：硫唑嘌呤、麦考酚酸酯/麦考酚酸、氨甲喋呤、环孢霉素、他克莫司和环磷酰胺。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用包含抗FcRN抗体的药物组合物。在一些实施方案中，抗FcRN抗体是尼卡利单抗、RVT-1401(HL161)、罗扎诺昔单抗(UCB7665)、ALXN1830、ABY-039或依加替莫德。
在在一些实施方案中，药物组合物包含抗FcRn抗体，该抗FcRn抗体包含重链和轻链，其中重链包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3；并且其中轻链包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3。
在一些实施方案中，药物组合物包含抗FcRn抗体，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，药物组合物包含抗FcRn抗体，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，药物组合物包含抗FcRn抗体，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQID NO:10的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，药物组合物包含抗FcRn抗体，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，药物组合物包含抗FcRn抗体，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，药物组合物包含抗FcRn抗体，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，药物组合物包含抗FcRn抗体，其中重链包括包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的可变区重链，并且轻链包括包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的可变区轻链。在一些实施方案中，药物组合物包含抗FcRn抗体，其中重链包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列，并且轻链包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效的量的抗FcRN抗体。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效的量的抗FcRN抗体。在一些实施方案中，治疗有效量为约5mg/kg至约60mg/kg、约5mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约60mg/kg或约30mg/kg至约60mg/kg的抗FcRn抗体。在一些实施方案中，治疗有效量为约5mg/kg、约15mg/kg、约30mg/kg或约60mg/kg。在一些实施方案中，治疗有效量为约5mg/kg。在一些实施方案中，治疗有效量为约15mg/kg。在一些实施方案中，治疗有效量为约30mg/kg。在一些实施方案中，治疗有效量为约60mg/kg。在一些实施方案中，药物组合物包含初始负荷剂量和维持剂量。在一些实施方案中，初始负荷剂量为约60mg/kg。在一些实施方案中，初始负荷剂量为约30mg/kg。在一些实施方案中，维持剂量为约30mg/kg。在一些实施方案中，维持剂量为约15mg/kg。在一些实施方案中，药物组合物以约60mg/kg的初始负荷剂量和约30mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，药物组合物以约60mg/kg的初始负荷剂量和约15mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，药物组合物以约30mg/kg的初始负荷剂量和约30mg/kg的维持剂量施用。在一些实施方案中，药物组合物以约30mg/kg的初始负荷剂量和约15mg/kg的维持剂量施用。
在一些实施方案中，药物组合物每周、每两周或每月施用。
在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致患者显示MG-ADL评分、QMG评分、MG-QoL15r评分、Neuro-QoL-疲劳评分、EQ-5D-5L评分、MGFA量表、PGI-C评分、PGI-S评分、C-SSRS评分和PedsQL评分的改善。
在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力治疗或改善了眼肌无力、眼睑下垂、咀嚼困难、咽下困难、构音障碍、发音过弱、呼吸困难、不能保持嘴闭合、出现悲伤或嗜睡、保持头部直立困难、复视、构音障碍、吞咽困难、面部表情变化、呼吸短促、手臂无力、手无力、手指无力、腿无力、颈部无力。
在一些实施方案中，向患者施用药物组合物显示患者中一种或多种免疫球蛋白同种型或总IgG的减少。在一些实施方案中，同种型是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在一些实施方案中，减少为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％或80％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清IgG减少基线血清IgG的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG减少基线的至少90％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG减少基线的至少80％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG减少基线的至少70％。在一些实施方案中，减少的免疫球蛋白的同种型是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或它们的任何组合。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清IgG1减少基线血清IgG1的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG1减少基线的至少90％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG1减少基线的至少80％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG1减少基线的至少70％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清IgG2减少基线血清IgG2的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG2减少基线的至少90％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG2减少基线的至少80％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG2减少基线的至少70％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清IgG3减少基线血清IgG3的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG3减少基线的至少90％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG3减少基线的至少80％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG3减少基线的至少70％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清IgG4减少基线血清IgG4的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG4减少基线的至少90％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG4减少基线的至少80％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使患者中的血清IgG4减少基线的至少70％。
在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多18％、至多16％、至多14％、至多12％、至多10％、至多8％、至少6％、至多4％或至多2％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多18％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多16％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多14％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多12％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多10％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多8％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多6％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多4％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多2％。
在一些实施方案中，向患者施用药物组合物显示患者中自身抗体的减少。在一些实施方案中，自身抗体选自由以下组成的组：抗乙酰胆碱受体(ACHR)、抗肌特异性激酶(MuSK)、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)、抗人聚集蛋白、抗肌联蛋白、抗Kv1.4、抗兰尼碱受体、抗胶原蛋白Q和抗皮动蛋白。在一些实施方案中，减少为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一些实施方案中，自身抗体是抗AChR或抗MuSK抗体。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少95％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少90％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少85％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少80％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少75％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少50％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少25％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少95％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少90％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少85％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少80％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少75％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少50％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少25％。在一些实施方案中，药物组合物的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％；并且使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致患者显示MG-ADL评分从基线的变化。在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致MG-ADL评分相对于基线的变化大于或等于MG-ADL量表上的2分。在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致患者显示MG-ADL评分从基线的变化。在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致MG-ADL评分相对于基线的变化大于或等于MG-ADL量表上的2分。在一些实施方案中，向患者施用药物组合物导致患者的改善，如通过在向患者施用第一剂量的药物组合物后22、23和24周随时间推移的ACR评分所测量。
在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致患者显示出QMG评分在治疗57天后从基线的变化。在一些实施方案中，将药物组合物施用于患者以治疗重症肌无力导致患者显示出QMG评分在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少2分、3分、4分、5分、6分、7分或大于或等于8分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少2分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少3分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少4分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少5分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少6分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少7分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的大于或等于8分降低。在一些实施方案中，将药物组合物施用于患者以治疗重症肌无力导致患者显示出QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，将药物组合物施用于患者以治疗重症肌无力导致患者显示出QMG评分在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少2分、3分、4分、5分、6分、7分或大于或等于8分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少2分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少3分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少4分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少5分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少6分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的至少7分降低。在一些实施方案中，相对于基线的变化是患者的QMG评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的大于或等于8分降低。
在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致患者显示出MG-QoL15评分在治疗57天后从基线的变化。在一些实施方案中，将药物组合物施用于患者以治疗重症肌无力导致患者显示出MG-QoL15评分在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，将药物组合物施用于患者以治疗重症肌无力导致患者显示出MG-QoL15评分在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，将药物组合物施用于患者以治疗重症肌无力导致患者显示出MG-QoL15评分在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，患者实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化，其为MG-QoL-15r评分的至少3分、4分、5分或6分降低。在一些实施方案中，患者实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化，其为MG-QoL-15r评分的至少3分降低。在一些实施方案中，患者实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化，其为MG-QoL-15r评分的至少6分降低。
在一些实施方案中，将药物组合物施用于患者以治疗重症肌无力导致患者显示出MGFA分类在治疗57天后随时间推移的转变。在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致患者显示出MGFA分类在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的转变。在一些实施方案中，转变为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％或80％。在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致患者显示MGFA分类在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移的变化。在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致患者显示出MGFA分类在施用最后剂量的药物组合物后随时间推移的转变。在一些实施方案中，转变为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％或80％。
在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致在Neuro-QoL-疲劳量表上在治疗22、23和24周后从基线的变化。在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致在Neuro-QoL-疲劳量表上在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，在Neuro-QoL-疲劳上从基线的变化指示改善。
在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致在EQ-5D-5L量表上从基线的变化。在一些实施方案中，EQ-5D-5L量表上从基线的变化指示改善。在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致在EQ-5D-5L量表上在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。
在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致在PGI-C量表上从基线的变化。在一些实施方案中，PGI-C量表上从基线的变化指示改善。在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致在PGI-C量表上在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。
在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致在PGI-S量表上从基线的变化。在一些实施方案中，PGI-S量表上从基线的变化指示改善。在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致在PGI-S量表上在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。
在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致在C-SSRS量表上从基线的变化。在一些实施方案中，C-SSRS量表上从基线的变化指示改善。在一些实施方案中，向患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致在C-SSRS量表上在治疗22、23和24周后或在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。
在一些实施方案中，向儿科患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致在PedsQL量表上从基线的变化。在一些实施方案中，PedsQL量表上从基线的变化指示改善。在一些实施方案中，向儿科患者施用药物组合物以治疗重症肌无力导致在PedsQL量表上在治疗2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22和24周后或在施用最后剂量后随时间推移从基线的变化。在一些实施方案中，变化为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、1％-20％、5％-20％、5％-25％、10％-30％、15％-35％、20％-40％、40％-60％，或者约或至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
在一些实施方案中，用抗FcRn抗体治疗重症肌无力的受试者在用该抗体治疗后没有经历显著增加水平的总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、计算的低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯。在一些实施方案中，抗体是抗FcRn抗体。在一些实施方案中，抗FcRn抗体如本文所提供的。在一些实施方案中，用抗FcRn抗体治疗重症肌无力的受试者在用该抗体治疗后没有经历显著增加水平的总胆固醇。在一些实施方案中，用抗FcRn抗体治疗重症肌无力的受试者在用该抗体治疗后没有经历显著增加水平的高密度脂蛋白(HDL)。在一些实施方案中，用抗FcRn抗体治疗重症肌无力的受试者在用该抗体治疗后没有经历显著增加水平的计算的低密度脂蛋白(LDL)。在一些实施方案中，用抗FcRn抗体治疗重症肌无力的受试者在用该抗体治疗后没有经历显著增加水平的甘油三酯。在一些实施方案中，用抗FcRn抗体治疗重症肌无力的受试者在用抗FcRn抗体治疗后没有经历显著增加水平的总胆固醇。在一些实施方案中，用抗FcRn抗体治疗重症肌无力的受试者在用抗FcRn抗体治疗后没有经历显著增加水平的高密度脂蛋白(HDL)。在一些实施方案中，用抗FcRn抗体治疗重症肌无力的受试者在用抗FcRn抗体治疗后没有经历显著增加水平的计算的低密度脂蛋白(LDL)。在一些实施方案中，用抗FcRn抗体治疗重症肌无力的受试者在用抗FcRn抗体治疗后没有经历显著增加水平的甘油三酯。在优选的实施方案中，抗FcRn抗体为尼卡利单抗。
在一些实施方案中，在施用包含抗体的药物组合物后，将药物组合物施用于患者不会显著增加总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、计算的低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯的水平。在一些实施方案中，抗体是抗FcRn抗体。在一些实施方案中，抗FcRn抗体如本文所提供的。在一些实施方案中，在施用包含抗体的药物组合物后，将药物组合物施用于患者不会显著增加总胆固醇的水平。在一些实施方案中，在施用包含抗体的药物组合物后，将药物组合物施用于患者不会显著增加高密度脂蛋白(HDL)的水平。在一些实施方案中，在施用包含抗体的药物组合物后，将药物组合物施用于患者不会显著增加计算的低密度脂蛋白(LDL)的水平。在一些实施方案中，在施用包含抗体的药物组合物后，将药物组合物施用于患者不会显著增加甘油三酯的水平。在一些实施方案中，在施用包含抗FcRn抗体的药物组合物后，将药物组合物施用于患者不会显著增加总胆固醇的水平。在一些实施方案中，在施用包含抗FcRn抗体的药物组合物后，将药物组合物施用于患者不会显著增加高密度脂蛋白(HDL)的水平。在一些实施方案中，在施用包含抗FcRn抗体的药物组合物后，将药物组合物施用于患者不会显著增加计算的低密度脂蛋白(LDL)的水平。在一些实施方案中，在施用包含抗FcRn抗体的药物组合物后，将药物组合物施用于患者不会显著增加甘油三酯的水平。在优选的实施方案中，抗FcRn抗体为尼卡利单抗。
如本文所用，当用于参考总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、计算的低密度脂蛋白(LDL)或甘油三酯的水平(测量值)时，短语“不显著增加”意指与施用本文提供的抗体或组合物之前(基线)的水平相比，任何增加为至多30％。在一些实施方案中，增加为至多25％、20％、15％、10％或5％。在一些实施方案中，增加为至多约1％至约30％、约5％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约10％至约20％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或约30％。
本文所引用的每项专利、专利申请和专利公开中的公开内容均全文以引用方式并入本文中。尽管已参考具体方面公开了各种实施方案，但是显而易见，本领域其他技术人员可以在不脱离实施方案的真实精神和范围的情况下设计这些实施方案的其他方面和变型形式。所附权利要求旨在被理解为包括所有此类方面以及等同变型形式。
其他实施方案
虽然本公开已结合其具体实施方案进行描述，但是应当理解，进一步的修改是可能的，并且本申请旨在覆盖一般而言遵循原理的任何变型形式、用途或改编，并且包括与本公开的此类偏离，该偏离在本公开所属领域内的已知或惯常实践内，并且可以应用于上文所述的基本特征。
在一些实施方案中，本文提供的实施方案还包括但不限于：
1.一种在对其有需要的患者中治疗重症肌无力的方法，该方法包括施用约30mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量的抗FcRn抗体，随后施用约15mg/kg至约30mg/kg的维持剂量的抗FcRn抗体，其中抗FcRn抗体包括：
包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及
包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链；
其中施用使患者的血清IgG减少基线血清IgG的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
2.根据实施方案1所述的方法，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
3.根据实施方案1所述的方法，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
4.根据实施方案1所述的方法，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。
5.根据实施方案1所述的方法，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
6.根据实施方案1所述的方法，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
7.根据实施方案1所述的方法，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。
8.根据实施方案1所述的方法，其中重链包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列，并且轻链包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
9.根据实施方案1所述的方法，其中重链包括包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的可变区重链，并且轻链包括包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的可变区轻链。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的方法，其中患者患有全身性重症肌无力。
11.根据实施方案1至10中任一项所述的方法，其中患者是成年患者或儿科患者。
12.根据实施方案1至11中任一项所述的方法，其中施用是静脉内或皮下的。
13.根据实施方案1至12中任一项所述的方法，其中施用包括施用药物组合物，该药物组合物包含约10mg/ml至约60mg/ml的抗FcRn抗体、约20mM至约30mM的磷酸钠、约20mM至约30mM的氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml的海藻糖以及约0.1％w/v至约0.005％w/v的聚山梨醇酯80。
14.根据实施方案1至13中任一项所述的方法，其中初始负荷剂量为约60mg/kg或约30mg/kg。
15.根据实施方案1至14中任一项所述的方法，其中初始负荷剂量为约60mg/kg。
16.根据实施方案1至14中任一项所述的方法，其中初始负荷剂量为约30mg/kg。
17.根据实施方案1至16中任一项所述的方法，其中维持剂量为约15mg/kg、约30mg/kg、约45mg/kg或约60mg/kg。
18.根据实施方案1至17中任一项所述的方法，其中维持剂量为约15mg/kg。
19.根据实施方案1至17中任一项所述的方法，其中维持剂量为约30mg/kg。
20.根据实施方案1至19中任一项所述的方法，其中维持剂量的施用方式为：
在初始负荷剂量的施用后1周、2周、3周或4周；以及
在先前维持剂量的施用后1周、2周、3周、4周或每月。
21.根据实施方案1至20中任一项所述的方法，其中维持剂量在初始负荷剂量的施用后1周、2周、3周或4周施用。
22.根据实施方案1至21中任一项所述的方法，其中维持剂量在先前维持剂量的施用后1周、2周、3周或4周施用。
23.根据实施方案1至22中任一项所述的方法，其中：
在约30分钟至约90分钟内将初始负荷剂量输注到受试者中；并且
在约15分钟至约60分钟内将维持剂量输注到受试者中。
24.根据实施方案1至23中任一项所述的方法，其中在约30分钟至约90分钟内将初始负荷剂量输注到受试者中。
25.根据实施方案1至24中任一项所述的方法，其中在约15分钟至约60分钟内将维持剂量输注到受试者中。
26.根据实施方案1至25中任一项所述的方法，其中血清IgG是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或它们的任何组合，并且其中减少是基线的至少80％，或基线的至少70％。
27.根据实施方案1至26中任一项所述的方法，其中抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG减少基线的至少20％。
28.根据实施方案1至26中任一项所述的方法，其中抗FcRn抗体的施用使患者中的血清IgG减少基线的至少30％。
29.根据实施方案1至28中任一项所述的方法，其中抗FcRn抗体的施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多18％、至多16％、至多14％、至多12％、至多10％、至多8％、至多6％、至多4％或至多2％。
30.根据实施方案1至29中任一项所述的方法，其中施用减少血清自身抗体，其中：
自身抗体选自由以下组成的组：抗乙酰胆碱受体(ACHR)、抗肌特异性激酶(MuSK)、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)、抗人聚集蛋白、抗肌联蛋白、抗Kv1.4、抗兰尼碱受体、抗胶原蛋白Q和抗皮动蛋白；并且
减少是基线血清自身抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
31.根据实施方案30所述的方法，其中抗FcRn抗体的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
32.根据实施方案30至31中任一项所述的方法，其中抗FcRn抗体的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
33.根据实施方案1至32中任一项所述的方法，其中患者实现MG-ADL评分、QMG评分、MG-QoL-15r评分、MGFA评分或它们的任何组合从基线的变化。
34.根据实施方案1至33中任一项所述的方法，其中与抗FcRn抗体的施用之前的水平相比，对受试者的抗FcRn抗体的施用不会显著增加受试者中的总胆固醇、HDL、计算的LDL和甘油三酯的水平。
35.一种在对其有需要的患者中治疗重症肌无力的方法，该方法包括施用约30mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量的抗FcRn抗体，随后施用约15mg/kg至约30mg/kg的维持剂量的抗FcRn抗体，其中抗FcRn抗体包括：
包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及
包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链；
其中施用使血清自身抗体减少基线血清自身抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％
36.根据实施方案35所述的方法，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
37.根据实施方案35所述的方法，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
38.根据实施方案35所述的方法，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。
39.根据实施方案35所述的方法，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
40.根据实施方案35所述的方法，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
41.根据实施方案35所述的方法，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。
42.根据实施方案35所述的方法，其中可变区重链包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列，并且可变区轻链包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
43.根据实施方案35所述的方法，其中重链包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列，并且轻链包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
44.根据实施方案35至43中任一项所述的方法，其中患者患有全身性重症肌无力。
45.根据实施方案35至44中任一项所述的方法，其中患者是成年患者或儿科患者。
46.根据实施方案35至45中任一项所述的方法，其中施用是静脉内或皮下的。
47.根据实施方案35至46中任一项所述的方法，其中施用包括施用药物组合物，该药物组合物包含约10mg/ml至约60mg/ml的抗FcRn抗体、约20mM至约30mM的磷酸钠、约20mM至约30mM的氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml的海藻糖以及约0.1％w/v至约0.005％w/v的聚山梨醇酯80。
48.根据实施方案35至47中任一项所述的方法，其中初始负荷剂量为约60mg/kg。
49.根据实施方案35至47中任一项所述的方法，其中初始负荷剂量为约30mg/kg。
50.根据实施方案35至49中任一项所述的方法，其中维持剂量为约15mg/kg、约30mg/kg、约45mg/kg或约60mg/kg。
51.根据实施方案35至50中任一项所述的方法，其中维持剂量为约15mg/kg。
52.根据实施方案35至50中任一项所述的方法，其中维持剂量为约30mg/kg。
53.根据实施方案35至52中任一项所述的方法，其中维持剂量在初始负荷剂量的施用后1周、2周、3周或4周施用。
54.根据实施方案35至53中任一项所述的方法，其中在约30分钟至约90分钟内将初始负荷剂量输注到受试者中。
55.根据实施方案35至54中任一项所述的方法，其中在约15分钟至约60分钟内将维持剂量输注到受试者中。
56.根据实施方案35至55中任一项所述的方法，其中自身抗体选自由以下组成的组：抗乙酰胆碱受体(ACHR)、抗肌特异性激酶(MuSK)、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)、抗人聚集蛋白、抗肌联蛋白、抗Kv1.4、抗兰尼碱受体、抗胶原蛋白Q和抗皮动蛋白。
57.根据实施方案35至56中任一项所述的方法，其中自身抗体是抗AChR或抗MuSK抗体。
58.根据实施方案35至57中任一项所述的方法，其中抗FcRn抗体的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
59.根据实施方案35至57中任一项所述的方法，其中抗FcRn抗体的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
60.根据实施方案35至59中任一项所述的方法，其中施用使血清IgG减少基线血清IgG的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
61.根据实施方案35至60中任一项所述的方法，其中血清IgG是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
62.根据实施方案35至61中任一项所述的方法，其中施用使血清白蛋白减少基线血清白蛋白的至多18％、至多16％、至多14％、至多12％、至多10％、至多8％、至多6％、至多4％或至多2％。
63.一种在受试者中治疗重症肌无力或降低重症肌无力严重程度的方法，该方法包括向受试者施用约30mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量的抗FcRn抗体，随后施用约15mg/kg至约30mg/kg的维持剂量的抗FcRn抗体，其中抗FcRn抗体包括：
包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及
包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链。
64.根据实施方案63所述的方法，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
65.根据实施方案63所述的方法，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
66.根据实施方案63所述的方法，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。
67.根据实施方案63所述的方法，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
68.根据实施方案63所述的方法，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
69.根据实施方案63所述的方法，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。
70.根据实施方案63所述的方法，其中重链包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列，并且轻链包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
71.根据实施方案63所述的方法，其中重链包括包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的可变区重链，并且轻链包括包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的可变区轻链。
72.根据实施方案63至71中任一项所述的方法，其中患者患有全身性重症肌无力。
73.根据实施方案63至72中任一项所述的方法，其中患者是成年患者或儿科患者。
74.根据实施方案63至73中任一项所述的方法，其中施用是静脉内或皮下的。
75.根据实施方案63至74中任一项所述的方法，其中施用包括施用药物组合物，该药物组合物包含约10mg/ml至约60mg/ml的抗FcRn抗体、约20mM至约30mM的磷酸钠、约20mM至约30mM的氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml的海藻糖以及约0.1％w/v至约0.005％w/v的聚山梨醇酯80。
76.根据实施方案63至75中任一项所述的方法，其中初始负荷剂量为约60mg/kg。
77.根据实施方案63至75中任一项所述的方法，其中初始负荷剂量为约30mg/kg。
78.根据实施方案63至77中任一项所述的方法，其中维持剂量为约15mg/kg、约30mg/kg、约45mg/kg或约60mg/kg。
79.根据实施方案63至78中任一项所述的方法，其中维持剂量为约15mg/kg。
80.根据实施方案63至78中任一项所述的方法，其中维持剂量为约30mg/kg。
81.根据实施方案63至80中任一项所述的方法，其中维持剂量在初始负荷剂量的施用后1周、2周、3周或4周施用。
82.根据实施方案63至81中任一项所述的方法，其中在约30分钟至约90分钟内将初始负荷剂量输注到受试者中。
83.根据实施方案63至82中任一项所述的方法，其中在约15分钟至约60分钟内将维持剂量输注到受试者中。
84.根据实施方案63至83中任一项的方法，其中受试者显示一种或多种血清免疫球蛋白同种型或总IgG的减少。
85.根据实施方案63至84中任一项所述的方法，其中同种型是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
86.根据实施方案63至85中任一项所述的方法，其中血清IgG的减少是基线血清IgG的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
87.根据实施方案63至86中任一项所述的方法，其中施用使血清白蛋白减少基线血清白蛋白的至多18％、至多16％、至多14％、至多12％、至多10％、至多8％、至多6％、至多4％或至多2％。
88.根据实施方案63至87中任一项所述的方法，其中受试者的自身抗体减少。
89.根据实施方案63至88中任一项所述的方法，其中自身抗体选自由以下组成的组：抗乙酰胆碱受体(ACHR)、抗肌特异性激酶(MuSK)、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)、抗人聚集蛋白、抗肌联蛋白、抗Kv1.4、抗兰尼碱受体、抗胶原蛋白Q和抗皮动蛋白。
90.根据实施方案63至89中任一项所述的方法，其中自身抗体是抗AChR或抗MuSK抗体。
91.根据实施方案63至90中任一项所述的方法，其中抗FcRn抗体的施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
92.根据实施方案63至90中任一项所述的方法，其中抗FcRn抗体的施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
93.根据实施方案63至92中任一项所述的方法，其中治疗重症肌无力治疗或改善了眼肌无力、眼睑下垂、咀嚼困难、咽下困难、构音障碍、发音过弱、呼吸困难、不能保持嘴闭合、出现悲伤或嗜睡、保持头部直立困难、复视、构音障碍、吞咽困难、面部表情变化、呼吸短促、手臂无力、手无力、手指无力、腿无力、颈部无力。
93.根据实施方案63至92中任一项所述的方法，其中患者实现MG-ADL、QMG或MG-QoL15量表、Neuro-QoL-疲劳评分、EQ-5D-5L评分、MGFA评分、PGI-C评分、PGI-S评分、C-SSRS评分和PedsQL评分从基线的变化。
94.根据实施方案63至93中任一项所述的方法，其中患者实现在MG-ADL量表上从基线的变化。
95.根据实施方案63至94中任一项所述的方法，其中患者实现在MG-ADL量表上从基线的变化，该变化在MG-ADL量表上大于或等于2.0分。
96.根据实施方案63至95中任一项所述的方法，其中患者实现在MG-ADL量表上从基线的变化，该变化在MG-ADL量表上大于或等于3.0分。
97.根据实施方案63至96中任一项所述的方法，其中在MG-ADL量表上从基线的变化持续至少4周。
98.根据实施方案63至97中任一项所述的方法，其中患者实现在QMG量表上从基线的变化。
99.根据实施方案63至98中任一项所述的方法，其中患者实现在QMG量表上从基线的变化，该变化是QMG评分的至少2分、3分、4分、5分、6分、7分或大于或等于8分降低。
100.根据实施方案63至99中任一项所述的方法，其中患者实现在QMG量表上从基线的变化，该变化是QMG评分的至少3分降低。
101.根据实施方案63至99中任一项所述的方法，其中患者实现在QMG量表上从基线的变化，该变化是QMG评分的至少4分降低。
102.根据实施方案63至99中任一项所述的方法，其中患者实现在QMG量表上从基线的变化，该变化是QMG评分的至少5分降低。
103.根据实施方案63至102中任一项所述的方法，其中患者实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化。
104.根据实施方案63至103中任一项所述的方法，其中患者实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化，该变化是MG-QoL-15r评分的至少3、4、5或6分降低。
105.根据实施方案63至104中任一项所述的方法，其中患者实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化，该变化是MG-QoL-15r评分的至少3分降低。
106.根据实施方案63至104中任一项所述的方法，其中患者实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化，该变化是MG-QoL-15r评分的至少6分降低。
107.根据实施方案63至106中任一项所述的方法，其中患者实现MGFA分类从基线的变化。
108.根据实施方案63至107中任一项所述的方法，其中MGFA分类从基线的变化指示改善。
109.根据实施方案63至108中任一项的方法，其中患者实现在Neuro-QoL-疲劳量表上在治疗后22、23和24周后从基线的变化。
110.根据实施方案63至109中任一项所述的方法，其中在Neuro-QoL-疲劳量表上从基线的变化指示改善。
111.根据实施方案63至110中任一项的方法，其中患者实现在EQ-5D-5L量表上在治疗后22、23和24周后从基线的变化。
112.根据实施方案63至111中任一项所述的方法，其中在EQ-5D-5L量表上从基线的变化指示改善。
113.根据实施方案63至112中任一项的方法，其中患者实现在PGI-C量表上在治疗后22、23和24周后从基线的变化。
114.根据实施方案63至113中任一项所述的方法，其中在PGI-C量表上从基线的变化指示改善。
115.根据实施方案63至114中任一项的方法，其中患者实现在PGI-S量表上在治疗后22、23和24周后从基线的变化。
116.根据实施方案63至115中任一项所述的方法，其中在PGI-S量表上从基线的变化指示改善。
117.根据实施方案63至116中任一项的方法，其中患者实现在C-SSRS上在治疗后22、23和24周后从基线的变化。
118.根据实施方案63至117中任一项所述的方法，其中在C-SSRS量表上从基线的变化指示改善。
119.根据实施方案63至118中任一项所述的方法，其中儿科患者实现在PedsQL量表上在治疗后从基线的变化。
120.根据实施方案63至119中任一项所述的方法，其中在PedsQL量表上从基线的变化指示改善。
121.根据实施方案63至120中任一项所述的方法，其中与抗FcRn抗体的施用之前的水平相比，对受试者的抗FcRn抗体的施用不会显著增加受试者中的总胆固醇、HDL、计算的LDL和甘油三酯的水平。
122.根据实施方案121所述的方法，其中施用不显著增加总胆固醇的水平。
123.根据实施方案121所述的方法，其中施用不显著增加总HDL的水平。
124.根据实施方案121所述的方法，其中施用不显著增加计算的LDL的水平。
125.根据实施方案121所述的方法，其中施用不显著增加甘油三酯的水平。
126.根据实施方案121至125中任一项所述的方法，其中该方法还包括向受试者使用附加治疗剂。
127.根据实施方案63至126中任一项所述的方法，其中附加治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂、吡啶斯的明、溴化吡啶斯的明(Mestinon)、新斯的明、泼尼松、硫唑嘌呤(Immuran)、麦考酚酸酯(CellCept)、他克莫司(Prograf)、氨甲喋呤、环孢霉素(Sandimmune，Neoral)和环磷酰胺(Cytoxan，Neosar)、利妥昔单抗(Rituxan)、依库丽单抗(Soliris)、IVIg或它们的任何组合。
128.根据实施方案63至127中任一项所述的方法，其中附加治疗剂与抗FcRn抗体同时或相继(之前或之后)施用。
129.一种用于施用于患有重症肌无力的患者的包含抗FcRn抗体的药物组合物，其中：
抗FcRn抗体以约30mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量施用于患者，随后施用约15mg/kg至约30mg/kg的维持剂量的抗FcRn抗体；并且
抗FcRn抗体包含：
包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及
包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链。
130.根据实施方案129所述的药物组合物，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
131.根据实施方案129所述的药物组合物，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
132.根据实施方案129所述的药物组合物，其中重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。
133.根据实施方案129所述的药物组合物，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
134.根据实施方案129所述的药物组合物，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
135.根据实施方案129所述的药物组合物，其中重链包含可变区重链，该可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列，并且轻链包含可变区轻链，该可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。
136.根据实施方案129所述的药物组合物，其中重链包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列，并且轻链包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
137.根据实施方案129所述的药物组合物，其中重链包括包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的可变区重链，轻链包括包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的可变区轻链。
138.根据实施方案129至137中任一项所述的药物组合物，其中患者患有全身性重症肌无力。
139.根据实施方案129至138中任一项所述的药物组合物，其中患者是成年患者或儿科患者。
140.根据实施方案129至139中任一项所述的药物组合物，其中施用是静脉内或皮下的。
141.根据实施方案129至140中任一项所述的药物组合物，其中施用包括施用药物组合物，该药物组合物包含约10mg/ml至约60mg/ml的所述抗FcRn抗体、约20mM至约30mM的磷酸钠、约20mM至约30mM的氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml的海藻糖以及约0.1％w/v至约0.005％w/v的聚山梨醇酯80。
142.根据实施方案129至141中任一项所述的药物组合物，其中初始负荷剂量为约60mg/kg。
143.根据实施方案129至142中任一项所述的药物组合物，其中初始负荷剂量为约30mg/kg。
144.根据实施方案129至143中任一项所述的药物组合物，其中维持剂量为约15mg/kg、约30mg/kg、约45mg/kg或约60mg/kg。
145.根据实施方案129至144中任一项所述的药物组合物，其中维持剂量为约15mg/kg。
146.根据实施方案129至144中任一项所述的药物组合物，其中维持剂量为约30mg/kg。
147.根据实施方案129至146中任一项所述的药物组合物，其中维持剂量的施用发生在初始负荷剂量的施用后1周、2周、3周或4周。
148.根据实施方案129至147中任一项所述的药物组合物，其中在约30分钟至约90分钟内将初始负荷剂量输注到受试者中。
149.根据实施方案129至148中任一项所述的药物组合物，其中在约15分钟至约60分钟内将维持剂量输注到受试者中。
150.根据实施方案129至149中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现一种或多种血清免疫球蛋白同种型或总IgG的减少。
151.根据实施方案129至150中任一项所述的药物组合物，其中同种型是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
152.根据实施方案129至151中任一项所述的药物组合物，其中血清IgG的减少是基线的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
153.根据实施方案129至152中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现血清白蛋白减少基线血清白蛋白的至多18％、至多16％、至多14％、至多12％、至多10％、至多8％、至多6％、至多4％或至多2％。
154.根据实施方案129至153中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现自身抗体的减少。
155.根据实施方案129至154中任一项所述的药物组合物，其中自身抗体选自由以下组成的组：抗乙酰胆碱受体(ACHR)、抗肌特异性激酶(MuSK)、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)、抗人聚集蛋白、抗肌联蛋白、抗Kv1.4、抗兰尼碱受体、抗胶原蛋白Q和抗皮动蛋白。
156.根据实施方案129至155中任一项所述的药物组合物，其中自身抗体是抗AChR或抗MuSK抗体。
157.根据实施方案129至156中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现抗AChR抗体减少基线的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
158.根据实施方案129至156中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现抗MuSK抗体减少基线的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
159.根据实施方案129至158中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现MG-ADL、QMG或MG-QoL15量表、Neuro-QoL-疲劳评分、EQ-5D-5L评分、MGFA评分、PGI-C评分、PGI-S评分、C-SSRS评分和PedsQL评分从基线的变化。
160.根据实施方案129至159中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在MG-ADL量表上从基线的变化。
161.根据实施方案129至160中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在MG-ADL量表上从基线的变化，该变化在MG-ADL量表上大于或等于2.0分。
162.根据实施方案129至160中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在MG-ADL量表上从基线的变化，该变化在MG-ADL量表上大于或等于3.0分。
163.根据实施方案129至162中任一项所述的药物组合物，其中在MG-ADL量表上从基线的变化持续至少4周。
164.根据实施方案129至163中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在QMG量表上从基线的变化。
165.根据实施方案129至164中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在QMG量表上从基线的变化，该变化是QMG评分的至少2分、3分、4分、5分、6分、7分或大于或等于8分降低。
166.根据实施方案129至165中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在QMG量表上从基线的变化，该变化是QMG评分的至少3分降低。
167.根据实施方案129至165中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在QMG量表上从基线的变化，该变化是QMG评分的至少4分降低。
168.根据实施方案129至165中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在QMG量表上从基线的变化，该变化是QMG评分的至少5分降低。
169.根据实施方案129至168中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在MG-QoL15量表上从基线的变化。
170.根据实施方案129至169中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化，该变化是MG-QoL-15r评分的至少3、4、5或6分降低。
171.根据实施方案129至170中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化，该变化是MG-QoL-15r评分的至少3分降低。
172.根据实施方案129至170中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在MG-QoL-15r量表上从基线的变化，该变化是MG-QoL-15r评分的至少6分降低。
173.根据实施方案129至172中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现MGFA分类从基线的变化。
174.根据实施方案129至173中任一项所述的药物组合物，其中MGFA分类从基线的变化指示改善。
175.根据实施方案129至174中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在Neuro-QoL-疲劳量表上在治疗后22、23和24周后从基线的变化。
176.根据实施方案129至175中任一项所述的药物组合物，其中在Neuro-QoL-疲劳量表上从基线的变化指示改善。
177.根据实施方案129至176中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在EQ-5D-5L量表上在治疗后22、23和24周后从基线的变化。
178.根据实施方案129至177中任一项所述的药物组合物，其中在EQ-5D-5L量表上从基线的变化指示改善。
179.根据实施方案129至178中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在PGI-C量表上在治疗后22、23和24周后从基线的变化。
180.根据实施方案129至179中任一项所述的药物组合物，其中在PGI-C量表上从基线的变化指示改善。
181.根据实施方案129至180中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在PGI-S量表上在治疗后22、23和24周后从基线的变化。
182.根据实施方案129至181中任一项所述的药物组合物，其中在PGI-S量表上从基线的变化指示改善。
183.根据实施方案129至182中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在C-SSRS上在治疗后22、23和24周后从基线的变化。
184.根据实施方案129至183中任一项所述的药物组合物，其中在C-SSRS量表上从基线的变化指示改善。
185.根据实施方案129至184中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的施用实现在PedsQL量表上在治疗后从基线的变化。
186.根据实施方案129至185中任一项所述的药物组合物，其中在PedsQL量表上从基线的变化指示改善。
187.根据实施方案129至186中任一项所述的药物组合物，其中与药物组合物的施用之前的水平相比，对受试者的药物组合物的施用不会显著增加受试者中的总胆固醇、HDL、计算的LDL和甘油三酯的水平。
188.根据实施方案187所述的药物组合物，其中施用不显著增加总胆固醇的水平。
189.根据实施方案187所述的药物组合物，其中施用不显著增加总HDL的水平。
190.根据实施方案187所述的药物组合物，其中施用不显著增加计算的LDL的水平。
191.根据实施方案187所述的药物组合物，其中施用不显著增加甘油三酯的水平。
192.根据实施方案129至191所述的药物组合物，其中药物组合物与至少一种附加治疗剂共同施用。
193.根据实施方案129至192中任一项所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂、吡啶斯的明、溴化吡啶斯的明(Mestinon)、新斯的明、泼尼松、硫唑嘌呤(Immuran)、麦考酚酸酯(CellCept)、他克莫司(Prograf)、氨甲喋呤、环孢霉素(Sandimmune，Neoral)和环磷酰胺(Cytoxan，Neosar)、利妥昔单抗(Rituxan)、依库丽单抗(Soliris)、IVIg或它们的任何组合。
194.根据实施方案129至193中任一项所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂与抗FcRn抗体同时或相继(之前或之后)施用。
实施例
本文所述的各种FcRn抗体及其特性详细描述于WO 2019/118791(PCT/US2018/065568)中。以下实施例使用尼卡利单抗(也称为M281)作为抗FcRn抗体(分别由本文的SEQID NO:1和2提供的轻链和重链的氨基酸序列)。
实施例1.M281的药代动力学和药效学数据。在正常健康志愿者(NHV)中进行1期、单中心、随机、双盲安慰剂对照的单次递增剂量(SAD)和多次递增剂量(MAD)(SAD/MAD)研究以评价M281的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)。在SAD研究中，5个群组接受安慰剂(n＝2/群组)的单次静脉内输注或0.3(n＝3)、3(n＝3)、10(n＝6)、30(n＝6)或60(n＝6)mg/kg的递增剂量的M281，并且随后进行安全、PK和PD持续8周。测量FcRn受体占用率(图1)和IgG水平(图2)。
在该研究的MAD部分中，受试者接受多达每周4次静脉内输注的M281或安慰剂，并在最后剂量后进行安全、PK和PD持续10周。第一群组中的受试者接受30mg/kg M281或安慰剂。结果表明实现了完全的FcRn受体占用率(RO)并维持在30mg/kg(图3A)。招募第二群组的受试者以接受15mg/kg M281(或安慰剂)并且确定完全RO未维持15mg/kg(图3B)。
测量30mg/kg和15mg/kg群组中受试者的平均血清M281浓度数据(第1天Cmax和谷值)。在30mg/kg M281下，第一剂量后的2小时(Cmax)值在500μg/mL-700μg/mL的预期范围内(基于SAD数据)，并且第7、14和21天的谷值在40μg/mL-140μg/mL的范围内。在重复给药的情况下，组变异性降低，因为稳态建立在100ug/mL-200ug/mL之间。在15mg/kg M281下，第一剂量后的2小时(Cmax)值在200ug/mL-400ug/mL之间，并且观察到谷值浓度的相当大的可变性，其中大多数数据下降到低于10μg/mL，这提供了不能维持完全RO未维持15mg/kg的潜在解释。
在两个剂量水平下，血清IgG在给药周期期间被抑制到相似的程度(图4A和图4B)。
在该I期研究中，15mg/kg剂量和30mg/kg剂量均是安全和良好耐受的。
实施例2.静脉内输注抗FcRn抗体的安全性和耐受性。进行M281的单剂量、顺序、随机、双盲(赞助商开放)、安慰剂对照、递增剂量和递增输注速率研究。健康受试者在第1天通过静脉内输注随机接受30mg/kg或60mg/kg的单剂量的抗体或安慰剂。五个群组中的每个群组由接受抗体的六个受试者和接受安慰剂的两个受试者组成，总共40个受试者。五个群组是：在60分钟内施用30mg/kg抗体(6名受试者)或安慰剂(2名受试者)；在30分钟内施用30mg/kg抗体(6名受试者)或安慰剂(2名受试者)；在15分钟内施用30mg/kg抗体(6名受试者)或安慰剂(2名受试者)；在7.5分钟内施用30mg/kg抗体(6名受试者)或安慰剂(2名受试者)；以及在15分钟内施用60mg/kg抗体(6名受试者)或安慰剂(2名受试者)。静脉内输注中抗体的浓度为30mg/ml。
不存在死亡、严重不良事件(SAE)或导致受试者退出研究的不良事件。最常报道的治疗突发不良事件是：头痛，由积极治疗组中的6名(20％)受试者和接受安慰剂的1名(10％)受试者报告，以及恶心，由接受积极治疗的3名(10％)受试者报告。在7.5分钟内输注30mg/kg和在15分钟内输注60mg/kg，尽管耐受，但似乎比在较低输注速率下具有更高的头痛和恶心速率。
实施例3.静脉内给药的建模。基于临床数据对M281的各种给药方案进行建模。首先，对15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg和60mg/kg IV每4周(Q4W)和15mg/kg、30mg/kg和35mg/kgIV每2周(Q2W)对基线IgG减少的影响进行建模。该分析的结果示于图5A和图5B中。基于该建模，Q2W方案提供更持续的和总体更强的IgG减少(30mg/kg Q4W：平均IgG减少约50％-60％(约40％-80％)和30mg/kg Q2W平均IgG减少约79％(74％-85％))。
对各种给药方案对重症肌无力日常生活活动(MG-ADL)的影响进行建模。建模剂量为：30mg/kg Q2W、30mg/kg Q4W、60mg/kg Q2W和60mg/kg Q4W。如图6所示，基于该建模，预期给药间隔具有比剂量量更大的影响。
接下来，对IV 60mg/kg初始(负荷)剂量，两周后15mg/kg IV Q2W或30mg/kg IVQ2W对IgG减少和MG-ADL从基线的变化的影响进行建模。如图7A和图7B所示，包含60mg/kg负荷剂量在第1周和第2周提供了优异的IgG减少。这表明了早期功效的潜力。图8A和图8B是图7A和图7B中第1周和第2周的建模结果的近距离视图，示出包括负荷剂量预期在第1-2周期间提供优异的结果。
对M281的各种静脉内剂量(30mg/kg Q4W、60mg/kg Q4W、30mg/kg Q2W、60mg/kgQ2W)对血清白蛋白的影响进行建模。如图9中可见，所有建模剂量表明血清白蛋白的减少小于25％。预期15mg/kg Q2W剂量表现出类似于或小于对30mg/kg Q2W剂量建模血清白蛋白减少的血清白蛋白减少。
实施例4.临床研究方案。通过在鉴定为携带对其有需要的胎儿或新生儿的妊娠受试者中输注本文所述的抗FcRn抗体，进行临床研究以比较各种给药方案对胎儿和新生儿同种免疫性和/或自身免疫性障碍的有效性。如上所述，可受益于通过本文所述的分离的抗FcRn抗体的FcRn抑制的疾病和障碍包括胎儿和/或新生儿中的疾病和障碍，其通过母体致病性抗体(例如，母体致病性IgG抗体)穿过胎盘从妊娠受试者到胎儿和/或新生儿的转移而引起。可受益于本文所述的分离的抗FcRn抗体的FcRn抑制的疾病和障碍是胎儿和新生儿同种免疫血小板减少症(FNAIT)、胎儿和新生儿的溶血性疾病(HDFN)、同种免疫泛血小板减少症、先天性心脏传导阻滞、胎儿关节挛缩、新生儿重症肌无力、新生儿自身免疫溶血性贫血、新生儿抗磷脂综合征、新生儿多发性肌炎、皮肌炎、新生儿狼疮、新生儿硬皮病，白塞氏病、新生儿格雷夫斯病、新生儿川崎病、新生儿自身免疫甲状腺疾病和新生儿I型糖尿病。
给药方案以60mg/kg的负荷剂量，随后维持剂量进行测试。一个群组每2周接受15mg/kg的维持剂量，第二群组每2周接受30mg/kg的维持剂量，第三群组每月一次接受15mg/kg的维持剂量，并且第四群组每月一次接受30mg/kg的维持剂量。在每种情况下，将遵循计划表直到婴儿出生。
每周测量妊娠受试者中的IgG和血清白蛋白水平。
实施例5.M281在患有全身性重症肌无力(gMG)的患者中是安全且良好耐受的。将具有抗AChR或抗MuSK自身抗体的六十八名患者1:1:1:1:1随机分到4个M281治疗组或安慰剂组中。M281的剂量为5mg/kg Q4W、30mg/kg Q4W和60mg/kg Q2W。还包括60mg/kg的单剂量以评价IgG降低的持续时间和功效。为了维持研究盲法，所有患者每隔一周接受静脉内输注(M281或安慰剂)，在8周的治疗周期期间共5次输注。随访周期完成后，患者可参与单独的开放标记延伸研究并接受M281治疗。
M281通常是良好耐受的。M281没有因治疗突发不良反应(TEAE)和严重不良反应(AE)而中断。在M281组(肩部疼痛)中有一个严重不良反应(SAE)，并且在安慰剂组中有两个SAE(一个病例为缺血性中风，一个病例为MG恶化)。M281联合剂量组与安慰剂组的感染频率分别为33.3％与21.4％，没有严重或危急感染。M281的头痛百分比与安慰剂相当。因此，M281在患有gMG的患者中是安全且良好耐受的。
实施例6.M281减少血清IgG，以及抗AChR和抗MuSK自身抗体。如实施例5中所提供，在输注日从个体收集血清样品，并使用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法分析M281浓度。在第1天和第57天，在计划研究药剂施用的访视时和输注后，在输注开始前立即采集血样。还分析了血清样品中总IgG、IgG亚类、IgA、IgM和IgE以及致病性MG抗体(抗AChR和抗MuSK)的浓度变化。通过Roche8000评估血清总IgG水平。血清IgG亚类(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)以及IgA、IgM和IgE水平通过在Behring Nephelometer II(BN II)上验证的免疫比浊法(西门子公司(Siemens))平台测量。分别通过美国犹他州的ARUP实验室(ARUP Laboratories,UT,USA)和英国伦敦的医生实验室(The Doctors Laboratory,London,UK)分析致病性抗AChR和抗MuSK自身抗体的血清水平。对于5mg/kg Q4W和30mg/kg Q4W剂量组，中值谷值血清M281浓度(C谷值)全部低于定量下限(<0.15μg/mL)。然而，对于60mg/kg Q2W组，中值C谷值的范围为4.01μg/mL至36.33μg/mL。在5mg/kg Q4W、30mg/kg Q4W和60mg/kg Q2W治疗组中没有观察到血清M281浓度随时间推移的累积。对于用M281治疗的受试者，在第113天(第16周)内针对M281的抗体的总发生率为40.7％(n＝22)。对M281的抗体应答是低滴度的(所有滴度水平≤1:16)。对M281呈阳性的22名受试者中有八名(34.4％)具有能够在体外中和M281的生物活性的抗体。用尼卡利单抗治疗证实了血清总IgG水平的显著、快速和剂量依赖性减少。第一次尼卡利单抗输注后一周的总血清IgG导致从基线的平均减少在5mg/kg下高达40％并且在30mg/kg或更高剂量下高达70％(图12)。用5mg/kg q4w、30mg/kg q4w和60mg/kg单剂量或q4w观察到42％、73％和80％的最大IgG减少(图12)。q2w给药方案提供平均血清IgG的持续减少，并且q4w给药方案提供平均血清IgG水平的峰值和最低点减少，尼卡利单抗施用后约2周达最低点，施用后约4周达峰值。在尼卡利单抗治疗组中，所有IgG亚类均观察到类似的减少，并且未观察到总IgM、IgA和IgE的变化。在尼卡利单抗治疗组中也观察到致病性抗AChR自身抗体的剂量依赖性减少，同时总IgG减少(图13)。在抗MuSK自身抗体呈阳性的患者中观察到抗MuSK自身抗体的减少。在尼卡利单抗组中观察到平均血清白蛋白从基线的剂量依赖性减少。在最高剂量组60mg/kg q2w下，平均白蛋白减少为约20％。60mg/kg q2w组中的一名患者具有2级白蛋白减少。没有患者由于白蛋白减少而有任何症状。除60mg/kgq2w组中1名具有2级降低(第43天血白蛋白值为27g/L；基线值：40g/L；正常范围：35g/L-55g/L)外，所有患者的白蛋白值均在正常范围内。在较高剂量尼卡利单抗组中观察到非空腹平均总胆固醇、LDL和HDL的无症状、剂量依赖性和可逆升高。在所有剂量组中，胆固醇:HDL比率<5％。总胆固醇、LDL和HDL的最大平均百分比增加在30mg/kg q4w组中分别为9.3％、8.4％；17.9％；在60mg/kg单剂量组中分别为15.6％、13％和23.3％；在60mg/kg q2w组中分别为23.1％、28.1％和19.8％。在30mg/kg q4w和60mg/kg单剂量中，最大平均值主要出现在第一次输注的一周内，而随后的升高具有较低的量值。
因此，M281减少患有gMG的患者中的血清IgG以及抗AChR和抗MuSK自身抗体。
实施例7.M281改善了患有gMG的患者的MG-ADL和QMG评分。如实施例5中提供的，在施用M281后，在患有gMG的患者中测量MG-ADL和QMG评分。接受M281的患者实现了与MG-ADL改善相关的血清总IgG和抗AChR IgG自身抗体的显著和快速减少。
如表1和表2中所示，在治疗周期结束时(第57天)，与安慰剂相比，用M281治疗的患者实现在跨M281连续给药组的MG-ADL评分中从基线的稳健平均改善。
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在以下治疗组中观察到从基线到第57天总MG-ADL评分改善2分、3分、4分、5分、6分、7分或≥8分的受试者的最高百分比(表2)：i)M281 30mg/kg q4w，包含：2分改善，83.3％的患者；3分改善，66.7％的患者；4分改善，41.7％的患者；5分改善，41.7％的患者；6分改善，25％的患者；7分改善，25％的患者；以及≥8分改善，8.3％的患者；以及ii)M28160mg/kgq2w，包含：2分改善，85.7％的患者；3分改善，78.6％的患者；4分改善，50％的患者；5分改善，42.9％的患者；6分改善，21.4％的患者；7分改善，14.3％的患者；以及≥8分改善，14.3％的患者。在第57天最后剂量施用后，在第85天和第113天观察到所有治疗组(包括安慰剂)的平均MG ADL总分从基线的降低。在M281 30mg/kg q4w和60mg/kg q2w治疗组的受试者中观察到最大和最一致的降低。
表2：重症肌无力-第57天的日常生活活动-应答者分析，ITT群体
表2：重症肌无力-第57天的日常生活活动-应答者分析，ITT群体
1p值来自比较每个积极组与安慰剂组的Fisher精确检验。
2改善类别的百分比基于具有在第57天的数据的受试者的数量。
与安慰剂相比，更大比例的用M281治疗的患者在所有4个剂量组中表现出MG-ADL的快速改善(在治疗的两周内)。与15.4％的接受安慰剂的患者(p＝0.017)相比，51.9％的接受M281(所有剂量)的患者报告持久的MG-ADL应答(定义为在治疗的前8周期间至少连续4周MG-ADL从基线改善≥2分)。快速而持久的MG-ADL应答指示尼卡利单抗治疗的明显的临床益处，强调了长期治疗的潜力。在以5mg/kg q4w至60mg/kg q2w范围内的剂量的尼卡利单抗施用后，观察到的MG-ADL从基线的变化是剂量依赖性的，起效迅速，并且与IgG或抗AChR自身抗体降低的起效和量值密切相关。这些结果表明，IgG降低预测了患有gMG患者的MG功效。
应答持续时间定义为受试者对MG-ADL的改善≥2的连续周数(表3)。与用安慰剂治疗的受试者(15.0天)相比，用M281治疗的受试者中的中值应答持续时间更长(跨剂量组在29.0天至36.0天的范围内)。与安慰剂治疗组相比，在M281治疗组中具有持久应答的受试者的百分比更高。在第57天，与安慰剂治疗组(14.3％)相比，在M281治疗的受试者中具有持久应答(定义为≥连续4周，对MG-ADL的改善≥2)的受试者的数量更高(在5mg/kg q4w、30mg/kg q2w、60mg/kg单剂量和60mg/kg q2w剂量组中分别为42.9％、46.2％、53.9％和64.3％)。治疗差异对于60mg/kg单剂量组达到p值0.0461，并且对于60mg/kg q2w剂量组达到p值0.0183。另外，5mg/kg q4w组显示p值0.2087，30mg/kg q4w组显示p值0.1032。与安慰剂治疗组相比，在M281治疗组中具有持久应答的迅速起效(即，到第2周计划访视时[从第一研究药剂施用起≤17天])的受试者的百分比更高，并且显示以下值：对于5mg/kg Q4W治疗组，42.9％(p＝0.2087)；对于30mg/kg Q4W治疗组，38.5％(p＝0.2087)；对于60mg/kg单剂量治疗组，46.2％(p＝0.1032)；对于60mg/kg Q2W治疗组，42.9％(p＝0.2087)；以及对于安慰剂，14.3％。
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a.应答持续时间定义为受试者对MG-ADL的改善≥2的连续天数。如果受试者仅一次访视就改善≥2，则持续时间将假定为1天。
b.持久应答定义为≥4周(26天)，对MG-ADL的改善≥2。
c.来自Fisher精确检验的P值，将安慰剂与每个尼卡利单抗剂量组比较。
应答时间定义为从第一次输注到对MG ADL的改善≥2的第一时间。剂量组中的中值应答时间对于M281治疗的受试者在15.0天至15.5天的范围内，并且对于安慰剂治疗的受试者为16.0天。
在第57天(在最后剂量之前)，在M281 30mg/kg q4w和60mg/kg q2w治疗组的受试者中观察到平均总QMG评分从基线的最大降低(表1)。
使用M281的治疗在QMG量表上产生从基线的以下变化：对于5mg/kg q4w治疗组，-0.1LS平均值，p＝0.9289；对于30mg/kg q4w治疗组，-0.5LS平均值，p＝0.7304；对于60mg/kg单剂量，2.1LS平均值，p＝0.1845；以及对于60mg/kg q2w治疗组，-1.8LS平均值，p＝0.2344。在第29天(第4周；从基线的平均变化：-2.2)，单剂量施用M281 60mg/kg也产生平均总QMG评分的大幅降低，在第15天具有最大降低(从基线的平均变化：-4.1)。在以下M281治疗组中观察到从基线到第57天总QMG评分改善3分、4分、5分、6分、7分或≥8分的受试者的最高百分比(表4)：i)30mg/kg q4w，包含：3分改善，60％的患者；4分改善，60％的患者；5分改善，50％的患者；6分改善，40％的患者；7分改善，10％的患者；以及≥8分改善，10％的患者；以及ii)60mg/kg q2w，包含：3分改善，76.9％的患者；4分改善，76.9％的患者；5分改善，61.5％的患者；6分改善，38.5％的患者；7分改善，23.1％的患者；以及≥8分改善，23.1％的患者。在第57天最后剂量施用后，平均QMG总分的降低在所有治疗组中维持直到第113天。
表4：在第57天的定量重症肌无力-应答者分析，意向治疗群体
表4：在第57天的定量重症肌无力-应答者分析，意向治疗群体
3p值来自比较每个积极组与安慰剂组的Fisher精确检验。
4改善类别的百分比基于具有在第57天的数据的受试者的数量。
持续应答定义为受试者对QMG的改善≥3的连续天数。在第57天，在大多数M281治疗组中，具有持久应答的受试者的百分比较高，并且包括：对于5mg/kg q4w，35.7％，p＝1；对于30mg/kg q4w，38.5％，p＝0.6946；对于60mg/kg单剂量，15.38％，p＝0.6483；以及对于60mg/kg q2w，42.9％，p＝0.6946，与安慰剂组(28.57％)相比(表5)。
a.应答持续时间定义为受试者对QMG的改善≥3的连续天数。如果受试者仅一次访视就改善≥3，则持续时间将假定为1天。
b.持久应答定义为≥4周(26天)，对QMG的改善≥3。
c.来自Fisher精确检验的P值，将安慰剂与每个尼卡利单抗剂量组比较。
应答持续时间定义为受试者对QMG的改善≥3的连续周数。在60mg/kg q2w组中观察到最长的中值应答持续时间(31.0天)，然后是30mg/kg q4w组(24.0天)。在60mg/kg单剂量组(1.0天)中，中值应答持续时间最短，随后是5mg/kg q4w组(15.0天)和安慰剂组(16.0天)。在60mg/kg q2w剂量组、随后30mg/kg q4w组和5mg/kg q4w组中观察到具有持久应答的受试者的最高百分比。剂量组中的中值持久应答持续时间对于M281治疗的受试者在43.0至44.0天的范围内，并且对于安慰剂治疗的受试者为43.0天。与安慰剂治疗组(28.6％)相比，在≤17天内具有持久应答的受试者的百分比在30mg/kg q4w组(38.5％，p＝0.6946)和60mg/kg q2w组(35.7％，p＝1)中较高，在60mg/kg单剂量组(15.4％，p＝0.6483)中较低，并且在5mg/kg q4w组(28.6％，p＝1)中类似。应答时间定义为从第一次输注到对QMG的改善≥3的第一时间。与在安慰剂治疗的受试者中观察到的中值应答时间(22.0天)相比，在M281治疗的受试者中的中值应答时间(在剂量组中在15.0天至16.0天的范围内)更短。数据显示M281改善了患有gMG的患者的MG-ADL和QMG评分。
实施例8.M281改善了患有gMG的患者的MG-QoL-15r评分和MGFA分类。如实施例5中提供的，在施用M281后，在患有gMG的患者中测量MG-QoL-15r和MGFA评分。在所有治疗组(包括安慰剂)中施用研究药剂后，观察到总MG-QoL-15r随时间推移降低。在第57天(在最后剂量之前)，在M281 30mg/kg q4w和60mg/kg q2w治疗组的受试者中观察到平均总MG-QoL-15r评分从基线的最大降低，并且其包括以下评分：对于5mg/kg q4w，-2.1LS平均值，p＝0.9008；对于30mg/kg q4w，-6.9LS平均值，p＝0.0054；对于60mg/kg单剂量，-1.3LS平均值，p＝0.7540；以及对于60mg/kg q2w治疗组，-4.0LS平均值，P＝0.2135(表1)。
单剂量施用60mg/kg的M281也在第29天(第4周)内产生平均总MG-QoL-15r评分的大幅降低，但此后评分增加。在第57天最后剂量施用后，平均MG-QoL15总分的降低在所有治疗组(包括安慰剂)中维持直到第113天。在第57天，MGFA评分显示：对于5mg/kg q4w，21.4％改善，64.3％相同状态，p＝0.2156；对于30mg/kg q4w组，53.8％改善，23.1％相同状态，7.7％恶化，p＝0.3774；对于60mg/kg单剂量组，30.8％改善，61.5％相同状态，p＝0.4176；以及对于60mg/kg q2w组，50％改善，28.6％相同状态，7.1％恶化，p＝0.4928(表8)。
表8：美国重症肌无力基金会临床分类从基线到第57天的转变，意向治疗群体
5p值来自比较每个积极组与安慰剂组的Cochran–Mantel–Haenszel检验。
在第57天，在30mg/kg q4w和60mg/kg q2w治疗组中观察到在第57天具有改善的MGFA分类状态的受试者的最高百分比。在基线处，大多数受试者具有<IIIa的MGFA分类状态(在所有治疗组中范围为69.2％至78.6％)。这些受试者中的大部分改善或维持相同的MGFA分类直到第57天。因此，M281改善了MG-QoL15评分和MGFA分类。
实施例9.用M281治疗重症肌无力不显著升高胆固醇。最近报道了在相同药理学类别的FcRn拮抗剂中使用不是M281的另一实验性抗FcRn抗体的总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)的升高。该发现触发了在赞助商完成的和正在进行的M281研究中脂质数据的综述。在1期健康志愿者和2期全身性重症肌无力研究中，观察到非空腹平均总胆固醇的无症状、剂量依赖性、可逆升高，直至基线的25％。在每2周(Q2W)60mg/kg的最高剂量下，总胆固醇的平均变化百分比在开始给药的1个月内增加至高于基线21％至23％的稳定最大值，并在最后剂量后1-2个月下降至接近基线水平。总胆固醇、LDL和HDL的最大平均百分比增加在30mg/kg q4w组中分别为9.3％、8.4％；17.9％；在60mg/kg单剂量组中分别为15.6％、13％和23.3％；在60mg/kg q2w组中分别为23.1％、28.1％和19.8％。在30mg/kg q4w和60mg/kg单剂量中，最大平均值主要出现在第一次输注的一周内，而随后的升高具有较低的量值。在所有剂量组中，胆固醇:HDL比率<5％。作为这些发现的结果，进行以下评估：1)在空腹和非空腹条件下在治疗时和停止治疗的多个时间点评估脂质(总胆固醇、HDL、计算的LDL和甘油三酯)，2)具有最近显著心血管事件的患者的排除标准，3)根据当地健康指南推荐脂质异常管理。
实施例10. 3期研究设计。设计这种多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究以评价当通过静脉内(IV)输注向患有gMG的成人施用时与安慰剂相比尼卡利单抗的安全性、耐受性、功效、PD和免疫原性。在长达4周的筛选周期后，将招募约150名合格的自身抗体阳性(抗AChR、抗MuSK和/或抗LRP4)患者和30名合格的自身抗体阴性患者。将参与者以1:1随机分到两个治疗组中的一个治疗组中。通过基线MG-ADL评分(≤9，>9)、区域(东亚、美国、世界其他国家)和自身抗体状态(血清阳性或血清阴性)将随机化分层。治疗组包括：1)每2周(Q2W)输注一次安慰剂；以及2)以30mg/kg的初始负荷剂量输注尼卡利单抗，随后每2周(Q2W)输注15mg/kg维持剂量。在第1天静脉内施用30mg/kg负荷剂量，随后从第2周开始施用15mg/kgIV q2w维持剂量的方案是基于来自2期研究的观察数据和广泛群体PK/PD/功效建模分析和模拟以评估PK、IgG降低和MG-ADL以及其他功效和安全终点(包括血清白蛋白和总胆固醇)之间的关系。结果表明，当与30mg q4w给药(79.4％)相比时，15mg/kg q2w给药将提供最高的安全性，具有几乎相等的持续IgG降低(73.8％)，在稳态谷值处具有最小的附加MG-ADL改善。因此，选择15mg/kg q2w剂量方案作为要在gMG中针对该3期研究进行研究的单一维持剂量方案。在基线(第1天)开始，患者Q2W在15分钟-30分钟内接受研究药物(安慰剂或尼卡利单抗)的输注，并进行安全性、功效、PD和免疫原性评估。每2-4周收集功效评估。功效评估包括MG-ADL、QMG、MG-QoL15r和其他患者报告结果(PRO)。在研究中心进行除第1、3和23周(其将通过电话联系进行)以外的所有访视。在第24周访视时，患者具有参与单独的开放标签扩展(OLE)研究的选项，其中他们每2周接受尼卡利单抗输注。不希望继续进行OLE、或不符合OLE条件、或过早中断研究且不符合OLE资格的患者在其最后输注后8周返回研究中心以完成安全随访评估。需要援救治疗的患者可以根据研究者的判断有资格进入OLE。安全性评估包括收集不良反应(AE)；包括严重AE[SAE]和特殊关注AE[AESI])、临床实验室测试(包括化学、血液学、凝血和验尿)、生命体征、ECG、体检和哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)。独立的药物安全监测委员会(DSMB)将负责在研究期间监督患者安全。
实施例11.M281在患有gMG的患者中是安全且良好耐受的。在用M281治疗之前，利用以下一项或多项评价3期研究中的受试者：体检、C-SSRS、生命体征、12导联ECG、脂类小组、验尿(试纸)、尿液药物筛选、妊娠试验(血清或尿液)、FSH(用于绝经妇女)、HIV-1和2、乙型和丙型肝炎。另外，收集血液和血清以用于探索性生物标志物分析、Ig类型分析和临床实验室评价。在用M281治疗之前，利用体检、C-SSRS、生命体征、12导联ECG、脂类小组、验尿(试纸)、尿液药物筛选、妊娠试验(血清或尿液)、FSH(用于绝经妇女)、HIV-1和2以及乙型和丙型肝炎评估测试来评价对正在进行的、稳定的护理标准治疗没有足够临床应答的患有重症肌无力的受试者或患有gMG的受试者，以生成基线评分。将M281以单一剂量或负荷剂量和维持剂量每2周施用于受试者，持续24周。在24周后，并且在整个研究中，评价受试者的生命体征、临床实验室值和C-SSRS评分的变化。
实施例12.用抗FcRn抗体治疗重症肌无力导致在MG-ADL量表上从基线的变化。在用M281治疗之前，利用重症肌无力-日常生活活动(MG-ADL)量表评价3期研究中的受试者。在用M281治疗之前，利用MG-ADL评价对正在进行的、稳定的护理标准治疗没有足够临床应答的患有重症肌无力的受试者或患有gMG的受试者，以生成MG-ADL评分。将M281以单一剂量或负荷剂量和维持剂量每2周施用于受试者，持续24周。在24周后，并且在整个研究中，评价受试者的MG-ADL评分的变化。在24周后，并且在整个研究中，受试者使用MG-ADL量表进行评价，并且发现实现在MG-ADL量表上从基线的变化。
实施例13.用抗FcRn抗体治疗重症肌无力导致在QMG和MG-QoL-15r量表上从基线 的变化。在用M281治疗之前，利用QMG和MG-QoL-15r量表评价3期研究中的受试者。在用M281治疗之前，利用QMG和MG-QoL-15r评价对正在进行的、稳定的护理标准治疗没有足够临床应答的患有重症肌无力的受试者或患有gMG的受试者，以生成QMG和MG-QoL-15r评分。将M281以单一剂量或负荷剂量和维持剂量每2周施用于受试者，持续24周。在24周后，并且在整个研究中，评价受试者的QMG和MG-QoL-15r评分的变化。在24周后，并且在整个研究中，受试者使用QMG和MG-QoL-15r量表进行评价，并且发现实现在QMG和MG-QoL-15r量表上从基线的变化。
实施例14.用抗FcRn抗体治疗重症肌无力导致在Neuro-QoL-疲劳、EQ-5D-5L、 MGFA、PGI-C和PGI-S量表上从基线的变化。在用M281治疗之前，利用Neuro-QoL-疲劳、EQ-5D-5L、MGFA、PGI-C和PGI-S量表评价3期研究中的受试者。在用M281治疗之前，利用Neuro-QoL-疲劳、EQ-5D-5L、MGFA、PGI-C和PGI-S评价对正在进行的、稳定的护理标准治疗没有足够临床应答的患有重症肌无力的受试者或患有gMG的受试者，以生成Neuro-QoL-疲劳、EQ-5D-5L、MGFA、PGI-C和PGI-S评分。将M281以单一剂量或负荷剂量和维持剂量每2周施用于受试者，持续24周。在24周后，并且在整个研究中，评价受试者的Neuro-QoL-疲劳、EQ-5D-5L、MGFA、PGI-C和PGI-S评分的变化。在24周后，并且在整个研究中，受试者使用Neuro-QoL-疲劳、EQ-5D-5L、MGFA、PGI-C和PGI-S量表进行评价，并且发现实现在Neuro-QoL-疲劳、EQ-5D-5L、MGFA、PGI-C和PGI-S量表上从基线的变化。
实施例15.儿科研究设计。这是开放标记的多中心研究，用以评价研究药物在患有gMG的儿科受试者中的PK、PD、安全性、耐受性和疗效，这些受试者对正在进行的、稳定的护理标准治疗没有足够临床应答。多达28天的筛选周期允许足够的时间执行筛选评价并确定研究资格。总共12名受试者提出，两个年龄群组中各有6名：群组1)>＝12岁至<18岁；群组2)>＝2岁至<12岁。积极治疗阶段包括群组1和群组2，其对于满足研究特异性纳入和排除标准的所有男性和女性儿科受试者揭盲并开放。群组1招募青少年(年龄12岁至<18岁)以评估研究药物治疗的PK、PD、安全性和活性。所有参与者进入群组1后十二周，中期分析评价PK、PD和安全性数据，如果可接受，则在群组2(2岁至<12岁的参与者)中开始研究。一旦招募青少年，就可以招募年龄为2岁至<12岁的年轻受试者。每两周在15分钟-30分钟内经由IV输注向所有受试者施用研究药物。研究的群组1中的参与者接受单次30mg/kg负荷剂量，随后每2周[q2w]接受15mg/kg。基于在中期分析时可获得的所有现存PK和PD数据(包括来自1期至3期研究的成人数据和来自该研究群组1的青少年数据)对群组2的给药进行建模。总共研究了至少12名受试者，在两个年龄群组(青少年和更年轻的儿童)中的每个群组中有至少6名。研究持续时间为24周，可选择在研究完成后进入长期延长(LTE)；早期中断或在完成研究后不进入LTE的受试者在终止其招募后8周进行安全性评价。预期LTE大约是104周(约2年)持续时间。研究的LTE阶段中的所有群组1参与者具有接受q2w(15mg/kg)或q4w(30mg/kg)尼卡利单抗输注或改变背景伴随药物(基于研究者的判断)的选项。在LTE阶段期间改变群组2参与者的剂量和方案的选项被建模，并且基于在中期分析时可获得的所有现存PK和PD数据(包括来自1期至3期研究的成人数据和来自该研究群组1的青少年数据)。不应使用其他给药方案。早期中断或在完成研究后不进入LTE的参与者在其最后输注研究干预后8周进行安全随访访视。
为了评估研究药物在患有gMG的儿科参与者中的PK和PD，在该研究中在选定的访视时收集血液样品。用于免疫原性评估的血清样品在该研究中在选定的访视时收集。收集生物标志物样品以评价研究药物的作用机制或可帮助鉴定对干预应答不同的群体亚组。预期积极治疗阶段的持续时间(24周)足以基于尼卡利单抗的作用机制和成年2期研究的结果来评价活性和安全，该成年2期研究证实早在第2周对MG-ADL的功效并持续直到第57天(成年2期研究中的主要评估时间点)。在LTE阶段进一步评估了尼卡利单抗效果的维持以及尼卡利单抗的长期安全性。安全评估包括AE和SAE的收集、伴随药物的使用、临床实验室测试(包括化学、血液学、脂类分布、验尿以及总血清IgG和针对白喉/破伤风的疫苗滴度的测试)、ECG、生命体征、体检和Tanner分期。尿液妊娠测试只对有生育能力的女孩进行。此外，使用哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)评估自杀意念的出现。严重或危急感染、低白蛋白血症事件(<20g/L)和机会性感染被认为是特殊关注的不良事件(AESI)。
实施例16.尼卡利单抗在患有gMG的儿科患者中是安全且良好耐受的。在用尼卡利单抗治疗之前，利用以下中的一项或多项评价儿科受试者：体检、C-SSRS、生命体征、12导联ECG、验尿。另外，收集血液和血清以用于探索性生物标志物分析、Ig类型分析和临床实验室评价。在用尼卡利单抗治疗之前，利用体检、C-SSRS、生命体征、12导联ECG、验尿、血液和血清评估测试来评价对正在进行的、稳定的护理标准治疗没有足够临床应答的患有重症肌无力的受试者或患有gMG的受试者，以生成基线评分。将尼卡利单抗以单一剂量或负荷剂量和维持剂量每2周施用于受试者，持续24周。在24周后，并且在整个研究中，评价受试者的生命体征、临床实验室值和C-SSRS评分的变化。
实施例17.用于儿科患者的静脉内给药的建模。基于来自青少年患者的临床数据对M281的各种给药方案进行建模。对各种给药方案对重症肌无力日常生活活动(MG-ADL)的影响进行建模。建模的剂量为：约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg。基于该建模，导出用于较年轻患者的给药方案。
实施例18.用抗FcRn抗体在儿科患者中治疗重症肌无力导致在MG-ADL量表上从基 线的变化。在用尼卡利单抗治疗之前，利用重症肌无力-日常生活活动(MG-ADL)量表评价儿科受试者。在用尼卡利单抗治疗之前，利用MG-ADL评价对正在进行的、稳定的护理标准治疗没有足够临床应答的患有重症肌无力的受试者或患有gMG的受试者，以生成MG-ADL评分。将尼卡利单抗以单一剂量或负荷剂量和维持剂量每2周施用于受试者，持续24周。在24周后，并且在整个研究中，在第1天、第1周、第2周、第3周、第4周、第6周、第8周、第12周、第16周、第18周、第20周、第22周、第23周和第24周，评价受试者的MG-ADL评分的变化。在24周后，并且在整个研究中，受试者使用MG-ADL量表进行评价，并且发现实现在MG-ADL量表上从基线的变化。
实施例19.用抗FcRn抗体在儿科患者中治疗重症肌无力导致在QMG和MG-QoL-15r 量表上从基线的变化。在用尼卡利单抗治疗之前，利用QMG和MG-QoL-15r量表评价儿科受试者。在用尼卡利单抗治疗之前，利用QMG和MG-QoL-15r评价对正在进行的、稳定的护理标准治疗没有足够临床应答的患有重症肌无力的受试者或患有gMG的受试者，以生成QMG和MG-QoL-15r评分。将尼卡利单抗以单一剂量或负荷剂量和维持剂量每2周施用于受试者，持续24周。在24周后，并且在整个研究中，在第1天、第2周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第22周和第24周，评价受试者的QMG和MG-QoL-15r评分的变化。在24周后，并且在整个研究中，受试者使用QMG和MG-QoL-15r量表进行评价，并且发现实现在QMG和MG-QoL-15r量表上从基线的变化。
实施例20.用抗FcRn抗体在儿科患者中治疗重症肌无力导致在Neuro-QoL-儿科疲 劳、EQ-5D-5L、MGFA、PGI-C、PGI-S和PedsQL量表上从基线的变化。在用尼卡利单抗治疗之前，利用Neuro-QoL-儿科疲劳(仅年长群组)、EQ-5D-5L(仅年长群组)、MGFA、PGI-C(仅年长群组)、PGI-S(仅年长群组)和PedsQL量表评价儿科受试者。在用尼卡利单抗治疗之前，利用Neuro-QoL-疲劳(仅年长群组)、EQ-5D-5L(仅年长群组)、MGFA、PGI-C(仅年长群组)、PGI-S(仅年长群组)和PedsQL量表来评价对正在进行的、稳定的护理标准治疗具有不充分临床应答的患有重症肌无力的儿科受试者或患有gMG的受试者，以生成Neuro-QoL-儿科疲劳(仅年长群组)、EQ-5D-5L(仅年长群组)、MGFA、PGI-C(仅年长群组)、PGI-S(仅年长群组)和PedsQL评分。将尼卡利单抗以单一剂量或负荷剂量和维持剂量每2周施用于儿科受试者，持续24周。在24周后，并且在整个研究中，在第1天(除了PGI-C)、第2周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第22周和第24周，评价儿科受试者的Neuro-QoL-儿科疲劳、EQ-5D-5L、PGI-C、PGI-S和PedsQL评分的变化。在24周后，并且在整个研究中在第1天和第12周，评价儿科受试者的MGFA评分的变化。在24周后，并且在整个研究中，使用Neuro-QoL-儿科疲劳、EQ-5D-5L、MGFA、PGI-C、PGI-S和PedsQL量表评价儿科受试者，并且发现实现在Neuro-QoL-儿科疲劳、EQ-5D-5L、MGFA、PGI-C、PGI-S和PedsQL量表上从基线的变化。
实施例21.儿科剂量调整。在患有gMG的青少年参与者中用于该2/3期研究的群组1的建议剂量水平和给药方案(即，在第1天30mg/kg IV负荷剂量，随后从第2周15mg/kg IVq2w维持剂量)基于在患有gMG的成人参与者中为3期研究选择的剂量水平和给药方案。成人3期gMG研究的剂量水平和给药方案基于在患有gMG的参与者中从成人2期研究观察到的数据以及使用来自成人1期和2期研究的数据对IgG和MG-ADL的剂量应答关系的广泛建模和模拟。如实施例15中提出的，基于在中期分析时可获得的所有现存PK和PD数据(包括来自1期至3期研究的成人数据和来自本研究群组1的青少年数据)对本研究的群组2的给药进行建模。在成年2期gMG研究中，在所有剂量组中在初始剂量后一周观察到快速的剂量依赖性IgG降低，在60mg/kg单剂量和60mg/kg q2w组中在第2周达到最大IgG降低。还观察到MG-ADL评分的剂量依赖性改善，表明IgG降低与MG-ADL评分改善之间的相关性。重要的是，在所有剂量组中，尼卡利单抗通常被良好地耐受。使用从尼卡利单抗成人1期和2期研究获得的数据进行群体PK/PD/功效建模分析，以评价除其他功效和安全终点(包括血清白蛋白和胆固醇)之外，PK、IgG降低和MG-ADL之间的关系。结果表明当与q4w给药间隔相比时，q2w给药间隔在所有模拟剂量水平下将提供更持续的IgG降低和MG-ADL降低。尽管建模和模拟表明15mg/kg和30mg/kg q2w给药方案之间的IgG降低和MG-ADL降低的数值差异(模型预测的平均IgG降低分别为73.8％对79.4％)，但30mg/kg q2w的附加5.6％IgG降低转化为稳态谷值处的最小附加MG-ADL改善，超过15mg/kg q2w所预期的改善(图10)。因此，选择15mg/kg q2w给药方案作为用于成人3期gMG研究的单一维持剂量方案，因为这是具有高度未满足的需要的罕见疾病。较低的剂量可能导致次优的功效，而较高的剂量可能不会产生如对gMG所预测的功效的很大差异。在第1天30mg/kg IV负荷剂量随后15mg/kg IV q2w维持剂量的预测暴露远低于在成人2gMG期研究中从60mg/kg q2w给药方案观察到的PK暴露，基于目前可获得的安全数据，该给药方案通常是良好耐受的。预期对于成人3期gMG研究计划的给药方案在稳态下具有平均<20％的白蛋白减少和<20％的总胆固醇增加。预期白蛋白减少和总胆固醇增加的量值在临床上是不显著的，并且小于在每周30mg/kg IV或60mg/kg IV q2w剂量方案的先前成人研究中观察到的那些。因此，预期成人3期gMG研究的建议剂量是安全和良好耐受的。为了提出用于患有gMG的青少年参与者的剂量方案，使用来自成人的数据开发群体PK/受体占用率(RO)/IgG模型，并且该模型适于在患有gMG的儿科参与者中进行剂量选择。基于来自文献的数据，适配的模型说明了1)儿科患者中的较低清除率(CL)和分布体积(V)：CL和V是根据异速生长通过体重来衡量的；2)儿科患者中基线处的年龄和/或体重依赖性FcRn和IgG：按年龄和/或体重对FcRn和IgG进行衡量(Hardiansyah 2018)。来自基于模型的模拟的结果证明当用建议的剂量和给药方案治疗时，患有gMG的青少年和成年患者之间可比较的PK和IgG曲线(图11)。因此，为成人3期gMG研究选择的剂量和给药方案也用于该研究的群组1中12岁至<18岁的青少年患者，并且无需调整剂量。在群组1中的青少年参与者完成其用尼卡利单抗治疗的第一个12周后，进行中期分析以评估PK、PD和安全性数据。群组2中儿童(2岁至<12岁)的剂量方案是基于PK-PD建模和模拟，使用中期分析时可用的所有现存PK和PD数据(包括来自1期至3期研究的成人数据和来自该研究群组1的青少年数据)选择的。在中期PK-PD建模和模拟中，CL和V按体重或体表面积(BSA)衡量，而FcRn和IgG将按年龄、体重或BSA衡量。根据来自中期分析的结果，可能需要对群组2中的儿童进行剂量调整。
本文提供的实施方案和实施例证明抗FcRn抗体，诸如但不限于M281有效地治疗重症肌无力，如本文提供的指标和结果中的一者或多者所测量的。
本文所引用的每项专利、专利申请和专利公开中的公开内容均全文以引用方式并入本文中。尽管已参考具体方面公开了各种实施方案，但是显而易见，本领域其他技术人员可以在不脱离实施方案的真实精神和范围的情况下设计这些实施方案的其他方面和变型形式。所附权利要求旨在被理解为包括所有此类方面以及等同变型形式。
序列表
<110> 杨森生物科技公司（Janssen Biotech, Inc.）
Ramchandran , Sindhu
Sun, Hong
Denney, William
Arroyo, Santiago
Ling, Leona
Leu, Jocelyn
Jin, Jianhua
Jouvin, Marie-Helene
Karcher, Keith
Black, Shawn
Zhu, Yaowei
<120> FCRN抗体及其使用方法
<130> 258199.000702
<150> 63/110884
<151> 2020-11-06
<150> 63/137972
<151> 2021-01-15
<150> 63/173126
<151> 2021-04-09
<150> 63/173919
<151> 2021-04-12
<150> 63/174423
<151> 2021-04-13
<150> 63/175440
<151> 2021-04-15
<150> 63/203075
<151> 2021-07-07
<150> 63/203077
<151> 2021-07-07
<150> 63/219155
<151> 2021-07-07
<160> 26
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 216
<212> PRT
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<220>
<223> 合成序列
<400> 1
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35 40 45
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50 55 60
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Gly Ile Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
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000
<210> 20
<400> 20
000
<210> 21
<400> 21
000
<210> 22
<400> 22
000
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ala Ile Gly Asp Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 24
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 24
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Gly Ala Ser Gly Ser Gln Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ala Ile Gly Asp Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
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260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
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420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 25
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 25
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Gly Ala Ser Gly Ala Gln Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ala Ile Gly Asp Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 26
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成序列
<400> 26
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Gly Ala Ser Gly Gly Gln Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ala Ile Gly Asp Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445

Claims (20)

1.一种在对其有需要的患者中治疗重症肌无力的方法，所述方法包括施用约30mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量的抗FcRn抗体，随后施用约15mg/kg至约30mg/kg的维持剂量的所述抗FcRn抗体，其中所述抗FcRn抗体包括：
包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQID NO:8的HCDR3的重链；以及
包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQID NO:5的LCDR3的轻链；
其中所述施用使所述患者的血清IgG减少基线血清IgG的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述重链包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述重链包含可变区重链，所述可变区重链包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且所述轻链包含可变区轻链，所述可变区轻链包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述重链包含SEQ ID NO:2的所述氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述重链包括包含SEQ ID NO:10的所述氨基酸序列的可变区重链，并且所述轻链包括包含SEQ ID NO:9的所述氨基酸序列的可变区轻链。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述施用是静脉内或皮下的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述施用包括施用药物组合物，所述药物组合物包含约10mg/ml至约60mg/ml的所述抗FcRn抗体、约20mM至约30mM的磷酸钠、约20mM至约30mM的氯化钠、约80mg/ml至约100mg/ml的海藻糖以及约0.1％w/v至约0.005％w/v的聚山梨醇酯80。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述初始负荷剂量为约60mg/kg或约30mg/kg。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述维持剂量为约15mg/kg或约30mg/kg。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述维持剂量的施用方式为：
在所述初始负荷剂量的所述施用后1周、2周、3周、4周或每月；以及
在所述先前维持剂量的所述施用后1周、2周、3周、4周或每月。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中：
在约30分钟至约90分钟内将所述初始负荷剂量输注到所述受试者中；以及
在约15分钟至约60分钟内将所述维持剂量输注到所述受试者中。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述血清IgG是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或它们的任何组合，并且其中所述减少是基线的至少20％，或基线的至少30％。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗FcRn抗体的所述施用使血清白蛋白减少血清白蛋白基线的至多18％、至多16％、至多14％、至多12％、至多10％、至多8％、至多6％、至多4％或至多2％。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述施用减少血清自身抗体，其中：
自身抗体选自由以下组成的组：抗乙酰胆碱受体(ACHR)、抗肌特异性激酶(MuSK)、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)、抗人聚集蛋白、抗肌联蛋白、抗Kv1.4、抗兰尼碱受体、抗胶原蛋白Q和抗皮动蛋白；并且
所述减少是基线血清自身抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗FcRn抗体的所述施用使抗AChR抗体减少基线抗AChR抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
16.根据权利要求14至15中任一项所述的方法，其中所述抗FcRn抗体的所述施用使抗MuSK抗体减少基线抗MuSK抗体的至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少50％或至少25％。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述患者实现MG-ADL评分、QMG评分、MG-QoL-15r评分、MGFA评分或它们的任何组合从基线的变化。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中与所述抗FcRn抗体的所述施用之前的水平相比，对所述受试者的所述抗FcRn抗体的所述施用不会显著增加所述受试者中的总胆固醇、HDL、计算的LDL和甘油三酯的水平。
19.一种用于施用于患有重症肌无力的患者的包含抗FcRn抗体的药物组合物，其中：
以约30mg/kg至约60mg/kg的初始负荷剂量向所述患者静脉内或皮下施用所述抗FcRn抗体，随后施用约15mg/kg至约30mg/kg的维持剂量的所述抗FcRn抗体；并且
所述抗FcRn抗体包含：
包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3的重链；以及
包含SEQ ID NO:3的LCDR1、SEQ ID NO:4的LCDR2和SEQ ID NO:5的LCDR3的轻链。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述初始负荷剂量为约60mg/kg或约30mg/kg，并且其中所述维持剂量为约15mg/kg或约30mg/kg。
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