KR20230116779A - 디히드로오로테이트 헤하이드로즈네이즈(dhodh) 저해제를 이용한 자가면역 질환의 치료 - Google Patents

디히드로오로테이트 헤하이드로즈네이즈(dhodh) 저해제를 이용한 자가면역 질환의 치료 Download PDF

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로버트 무어
이사나 엔도
칼 퍼스
스티븐 도일
마리나 누리아 고데사르트
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아슬란 파마슈티컬스 피티이 엘티디
알미랄 에스.에이.
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Abstract

치료적 유효량의 DHODH 저해제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 자가면역 질환을 치료하는 방법. 또한 자가면역 질환을 치료하기에 적합한 제형 또는 조성물이 제공된다.

Description

디히드로오로테이트 헤하이드로즈네이즈(DHODH) 저해제를 이용한 자가면역 질환의 치료
본 개시는 자가면역 질환의 치료를 위한 DHODH 저해제 단독 또는 또다른 요법과의 조합 용도에 관한 것이다.
자가면역 질환 병리는 이상(aberrant) T 세포 및/또는 B 세포로 자신을 공격하는 신체를 특징으로 한다. '자가면역 질환'은 다수의 특정 질환을 포괄하나 생물학적 프로세스를 주도하는 근본적으로 어떤 유사한 기본 메커니즘이 있다. 많은 자가면역 질환의 흔한 증상은 하기와 같다: 피로, 관절통 및 부기, 피부 문제, 비정상적인 통증 또는 소화기 이슈, 재발성 열, 부은 땀샘.
자가면역 질환의 위험 요인에는 유전성(특히 다발성 경화증(MS)), 비만, 흡연 및 항생제, 스타틴 및 혈압을 낮추는데 이용되는 일부 약물과 같은 특정 약물이 포함된다.
야기된 질환은 진단, 치료가 어렵고 매우 쇠약하게할 수 있다. 자가면역 질환을 가진 환자에 대한 실제 미충족 수요가 있다. MS가 정말 심각한 경우에 접근 방식은 환자의 면역 체계를 지우고 줄기 세포 이식을 실시하는 것이다. 이것은 위험하고 어렵고 비용이 많이 드는 절차이며 최후 수단의 치료이다.
퓨린 및 피리미딘 뉴클레오티드는 막 지질 생합성 및 단백질 글리코실화뿐만 아니라 DNA 및 RNA 합성에서 중대한 역할을 한다. 그들은 성숙 T 림프구의 발달 및 생존에 필요하다. T 림프구의 활성화는 퓨린 및 피리미딘 풀의 증가와 관련이 있으며, 이는 차례로 드 노보 퓨린 및 피리미딘 합성에 관여하는 주요 효소의 활성에 있어 현저한 증가로 이어진다.
피리미딘은 T 세포 수명 주기의 초기에서 중간 S기로의 진행을 조절하는 데 중요하다고 여겨진다. 피리미딘의 저해는 또한 활성화된 T 세포의 세포자멸사를 초래한다.
유사하게, 피리미딘의 생합성은 활성화된 B 세포의 수명 주기에서 또한 중요 하다.
이론에 얽매이는 것을 원치 않으나, 본 발명자들은 피리미딘 생합성의 차단제가 자가면역 질환에서 이상 활성을 가진 활성화된 T 세포 및/또는 B 세포에서 세포 주기 어레스트 및/또는 세포자멸사를 초래한다고 믿는다.
디히드로오로테이트 디하이드로즈네이즈(DHODH)는 피리미딘 생합성 경로의 네 번째 단계, 즉 플라빈 모노뉴클레오티드 중간체를 통해 유비퀴논(보조인자 Q)으로의 전자 전달과 동시에 디히드로오로테이트에서 오로테이트로의 전환을 촉매하는 효소이다(Loffler MoI Cell Biochem, 1997). 피리미딘의 공급원으로서 이 드 노보 경로를 전적으로 가지고 있는 기생충(Plasmodium falciparum) (McRobert 등 MoI Biochem Parasitol 2002) 및 박테리아(E.coli)와는 대조적으로, 포유류 세포는 추가적인 샐비지 경로를 갖는다.
항상성 있는 증식 동안 DHODH와 독립적인 샐비지 경로는 피리미딘 염기의 세포적 공급을 위해 충분해 보인다. 그러나 전환율이 높은 세포에서는 증식하기 위해 드노보 경로가 요구된다. 이들 세포에서, DHODH 저해는 DNA 합성 및 궁극적으로 세포 증식을 억제함으로써 세포 주기 진행을 중단시킨다(Breedveld F.C. Ann Rheum Dis 2000).
전자 수송 사슬 복합체 III의 구성 요소인 미토콘드리아 시토크롬 bc1의 저해는 p53의 활성화로 이어지고, 세포자멸사를 유도한다는 몇몇의 의견이 있다. 미토콘드리아 호흡 사슬은 미토콘드리아 효소 디히드로오로테이트 디하이드로즈네이즈(DHODH)를 통한 드 노보 피리미딘 생합성 경로에 동조화 된다.
각 DHODH 저해제의 약 프로파일은 매우 상이한데, 예를 들어 레플루노미드의 부작용에는 동맥 고혈압, 골수 억제, 메스꺼움 및 탈모가 포함된다. 브레퀴나르는 일반적으로 임상 시험에서 상기 분자가 생체내 필수적인 활성이 부족하다고 시사하기 때문에 모델 화합물로만 사용되었다. 비도플루디무스는 차세대 DHODH 저해제로, 활성화된 림프구에서 전염증성 사이토카인(예컨대 IL-17) 생성을 저해한다. 그러나 후자는 DHODH 활성과 독립적인 것으로 여겨진다.
DHODH 저해제가 치료제로서 관심을 받아왔지만, 생체 내에서 효과적인 치료제를 제공하기 위해 모든 필수적인 기준의 균형을 맞추는 분자를 찾는 것이 어려웠다.
본 개시는 다발성 경화증, 자가면역 피부 질환 및 염증성 장 질환(예를 들어 크론병)과 같은 자가면역 질환의 치료에서 특정 DHODH 저해제 ASLAN003의 용도를 제공한다.
ASLAN003은 자가면역 질환의 기본 원인, 즉 이상 T 세포 및/또는 B 세포에 대한 활성을 가지며, 이는 놀랍게도 오프 타켓(off-target) 효과, 특히 간 독성이 최소인 자가면역 질환에 대한 광범위한 스펙트럼 활성으로 생체 내에서 변환된다. ASLAN003은 DHODH에 대한 친화력이 높고 임상에서 효과적이다. ASLAN003은 내성이 좋고 환자에게 우수한 결과를 내는 차세대 DHODH 저해제이다. 이는 환자 삶의 질에 긍정적인 영향을 미쳐 질환 상태를 조절하고 질환의 진행을 정지시키거나 질환에 차도 있게 할 수 있는 능력이 있다. 유리하게는, 낮은 대사 부담을 갖는 건강한 세포는 일반적으로 치료에 의해 영향을 받지 않는다. 치료의 균형 잡힌 특성은 환자에게 대단히 유익하다.
이론에 얽매이는 것을 원치 않으나, 일 구현예에서 본 치료는 질환 조절적인 것으로 여겨진다. 말하자면, 치료 기간 후 신체가 자체적으로 재설정되어 자가면역 질환을 차도 있게 만드는데, 예를 들어 요법을 계속 투여할 필요 없이 또는 유지를 위해 저용량으로 요법을 계속하는 것이다.
본 개시는 하기 단락으로 요약된다:
1. 치료적 유효량의 DHODH 저해제 2-(3,5-디플루오로-3'메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 자가면역 질환을 치료하는 방법.
1A 자가면역 질환을 앓거나 앓는 것으로 의심되는 환자에서 이용하기 위한 DHODH 저해제 2-(3,5-디플루오로-3'메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
1B 자가면역 질환 치료용 약제의 제조에 있어서 DHODH 저해제 2-(3,5-디플루오로-3'메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
2. 단락1, 1A 또는 1B에 있어서, 상기 자가면역 질환은 화농한 선염, 경피증(전신성 공막염), 편평태선, 국소피부경화증, 건선, 1형 당뇨병, 자가면역 갑상선염, 그레이브스병, 자궁내막증, 만성 소화 장애증, 크론병, 궤양성 대장염, 축형 척추염, 연소성 관절염, 재발 류머티즘, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 유육종증, 전신성 홍반성 낭창 (SLE), 미분화 결합 조직 질환(UCTD), 다발성 경화증, 패턴 II, 하지 불안 증후군, 시신경염, 포도막염, 공막염, 잠식성각막궤양, 메니에르병, 그레이브스 안병증, 시신경 척수염, 수삭 증후군 및 홍반성 낭창을 포함하거나 구성되어진 군으로부터 선택된 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
3. 단락 1, 1A 또는 1B에 있어서, 상기 자가면역 질환은 염증성 장 질환, 예를 들어 만성 소화 장애증, 크론병, 크론병과 같은 궤양성 대장염인, 방법, 저해제 또는 용도.
4. 단락 1, 1A 또는 1B에 있어서, 상기 자가면역 질환은 피부 질환인, 방법, 저해제 또는 용도.
5. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가면역 질환은 이상 T 세포 반응을 특징으로 하는, 방법, 저해제 또는 용도.
6. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가면역 질환은 이상 B 세포 반응을 특징으로 하는, 방법, 저해제 또는 용도.
7. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가면역 질환은 예를 들어 표준 관리 의약품에 의해 부적절하게 조절되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
8. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가면역 질환은 중증인, 방법, 저해제 또는 용도.
9. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가면역 질환은 하기 중 하나 이상이 아닌 것인, 방법, 저해제 또는 용도: 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 낭창, 건선, 유육종증 다관절 소아 특발성 관절염, 염증성 장 질환(예컨대 궤양성 대장염 및 크론병), 라이터 증후군, 섬유 근육통 또는1형 당뇨병.
10. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가면역 질환은 염증성 장 질환, 예를 들어 궤양성 대장염을 포함하는 대장염, 크론병 및/또는 만성 소화 장애증(및 그의 합병증, 예컨대 관절염, 포도막염, 결절성 홍반 및 황달)인, 방법, 저해제 또는 용도.
11. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가면역 질환은 피부 질환, 예를 들어 아토피성 피부염(자가면역 프로게스테론 피부염 포함), 건선, 홍반(결절성 홍반 포함), 경피증 및 낭창인 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
12. 제1항, 제1A항 또는 제1B항 내지 제8항 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가면역 질환이 류마티스 관절염인, 방법, 저해제 또는 용도.
13. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가면역 질환이 다발성 경화증인, 방법, 저해제 또는 용도.
14. 단락 13에 있어서, 상기 다발성 경화증이 재발 경감 다발성 경화증인, 방법, 저해제 또는 용도.
15. 단락 13또는 14에 있어서, 상기 다발성 경화증이 속발성 진행성 다발성 경화증인, 방법, 저해제 또는 용도.
16. 단락 13에 있어서, 상기 다발성 경화증이 원발성 진행성 다발성 경화증인, 방법, 저해제 또는 용도.
17. 단락 13 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 증상의 중증도가 경감되고, 예를 들어 운동 기능, 강직, 근육 경련 및/또는 경직이 치료와 함께 개선되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
18. 단락 13 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 재발의 빈도 또는 중증도가 치료와 함께 경감되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
19. 단락 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 이상 T 세포 활성화가 최소화되고, 예를 들어 T 세포 수명 주기의 초기에서 중간 S기로의 진행이 저해되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
20. 단락 19에 있어서, 기억 T 세포의 활성화가 감소된 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
21. 단락 19 또는 20에 있어서, TH1 T 세포의 이상 활성화가 저해되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
22. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 21 중 어느 하나에 있어서, TH2 T 세포 활성화가 저해되지 않는 것인, 방법.
23. 단락 1, 1A, 또는 1B 내지 단락 22 중 어느 하나에 있어서, 예를 들어 세포 수명 주기에서 S기의 제한적인 진행을 통해 이상 B 세포 활성화가 저해되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
24. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 이상 면역 세포의 세포자멸사가 자극되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
25. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 치료는 자가면역 질환의 플레어-업에 대한 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
26. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 단락 25 중 어느 하나에 있어서, 치료가 연속적인, 예를 들어 용량당 100 내지 400mg(예컨대, 일일 기준), 특히 적어도 일정 기간 동안 용량당 300 내지 400mg(예컨대 일일 기준) 및 예를 들어 용량당 100 내지 200mg(예컨대, 일일 기준)를 임의로 유지하는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
27. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 단락 25 중 어느 하나에 있어서, 치료는 간헐적이거나 일정 기간 후, 예를 들어 정의된 엔드포인트 후에 중단되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
28. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 DHODH 저해제는 단일 요법으로 사용되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
29. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 DHODH 저해제는 조합 요법으로 사용되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
30. 단락 29에 있어서, 상기 조합 요법은 코르티코스테로이드(예를 들어, 경구 프레드니손 및 정맥내 메틸프레드니솔론), 혈장 교환(혈장 사혈), 인터페론 베타 약물, 글라티라머 아세테이트, 핀골리모드, 디메틸 푸마레이트, 디록시멜 푸마레이트, 테리플루노마이드, 시포니모드, 클라드리빈, 오크렐리주맙, 나탈리주맙, 항-CD20 제제 또는 그의 바이오시밀러, 예컨대 리툭시맙, 알렘투주맙 및 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제로부터 독립적으로 선택된 치료를 포함하는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
31. 단락 29 또는 30에 있어서, 상기 조합 요법이 다발성 경화증의 증상을 완화하거나 경감시키는 치료, 예를 들어 근이완제(예컨대 바클로펜, 티자니딘 및 사이클로벤자프린), 피로를 경감시키는 약물(예컨대 아만타딘, 모다피닐 및 메틸페니데이트) 및/또는 보행 속도를 증가시키는 약물(예컨대 달팜프리딘)을 포함하는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
32. 단락 29 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합 요법은 항우울제, 예를 들어 클로미프라민과 같은 삼환계 항우울제를 포함하는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
33. 단락 29 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합 요법은 둘록세틴을 포함하는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
34. 단락 29 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합은 미라베그론 및/또는 데스모프레신을 포함하는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
35. 단락 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합 요법은 인터페론 베타-1a 또는 인터페론 베타-1b와 같은 인터페론 베타(IFN-β)를 포함하는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
36. 단락 29 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합 요법은 항-CD20 제제 또는 그의 바이오시밀러, 예를 들어 리툭산(리툭시맙), 리툭시맙 바이오시밀러, 가지바, 케심타, 오크레부스(오크렐리주맙), 룩시엔스, 트룩시마, 제발린, 아르제라, 아셀비아, HLX01, 레디툭스, 리투케드 또는 지툭스를 포함하는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
37. 단락 29 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합 요법은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제, 예를 들어 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 에보브루티닙, ABBV-105, 페네브루티닙, GS-4059, 스페브루티닙 또는 HM71224을 포함하는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
38. 단락 29 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합은 메토트렉세이트를 포함하지 않는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
39. 단락 29 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합은 아자티오프린과 같은 퓨린 합성 저해제를 포함하는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
40. 단락 29 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합은 항체 또는 그의 결합 단편과 같은 생물학적 치료제, 특히 두필루맙 또는 항-IL-13Rα1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대 이의 어느 하나의 약학적 제형을 포함하는 ASLAN004인 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
41. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 DHODH 저해제는 일일 기준 1 mg 내지 400 mg, 예를 들어 일일 기준 100 mg 내지 400 mg, 예컨대 일일 기준 100, 200, 300 또는 400mg 범위의 용량으로 투여되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
42. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 DHODH 저해제는 매일, 예를 들어 일일 1회 투여되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
43. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 인간인, 방법, 저해제 또는 용도.
44. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 적어도 40세, 예를 들어 45세, 적어도 50세, 적어도 55세, 적어도 60세, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75의 나이를 갖는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
45. 단락 1, 1A 또는 1B 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 동반이환을 갖는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
46. 단락 45에 있어서, 상기 동반이환은 비만, 알레르기, 천식, COPD, 당뇨병, 신부전, 심장 질환(심부전 포함), 암, 치매, 간 질환 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
도 1은 다발성 경화증 실험적 자가면역 뇌수막염(EAE) 모델에서 ASLAN003 (LAS186323)의 생체내 연구 결과를 보여주는 그래프이다. 이는 ASLAN003 투여 시 용량 의존적 반응을 보여준다.
도 2는 각 처리군에 대한 임상 점수 곡선하면적(AUC)의 평균을 보여주는 그래프이다.
도 3은 CNS 조직학적 점수를 보여주는 그래프이다.
도 4는 시간에 따른 질병의 진화를 보여주는 그래프이다. Y축 = 임상 점수, X축 = 치료 일수, V = 비히클, F = 양성대조군 F, T = 양성대조군 T, L = ASLAN003 (LAS186323). 이니셜 뒤의 숫자는 mg/kg 단위로 화합물의 일일 경구 투여 용량에 해당한다.
도 5는 혈액학적 세포수를 보여주는 그래프이다. Y축 = 세포수, WBC = 백혈구, RBC = 적혈구, HGB = 헤모글로빈, NEUT = 호중구, LYMPH= 림프구. 각 세포 유형에 대해 왼쪽에서 오른쪽 방향의 막대: 무처리, V, F-0.1, T-1, T-3, T-10, L-1, L-3, L-10 및 L-15.
V = 비히클, F = 양성 대조군, T = 양성 대조군, L = ASLAN003 (LAS186323). 이니셜 뒤의 숫자는 mg/kg 단위로 화합물의 일일 경구 투여 용량에 해당한다.
도 6은 류마티스 관절염(RA) 보조제-유도된 관절염(AIA) 모델에서 각 처리군에 대한 (AUC) 점수를 보여주는 그래프이다. T-3: 3 mg/kg에서 양성 대조군 T, 본페로니 사후테스트를 이용한 일원분산분석, *p<0.05
도 7 은 RA AIA 모델에서 각 처리군에 대한 X-선 점수를 보여주는 그래프이다. T-3: 3mg/kg에서 양성 대조군 T.
도 8a는 덱스트란 설페이트 나트륨(DSS) 유도된 염증성 장질환(IBD) 모델*에서 각 처리군에 대한 체중을 보여주는 그래프이다.
도 8b는 DSS 유도된 IBD 모델*에서 각 처리군에 대한 체중의 % 변화를 보여주는 그래프이다.
도 9a는 DSS 유도된 IBD 모델*에서 각 처리군에 대한 대변 점조도 점수를 보여주는 그래프이다.
도 9b는 DSS 유도된 IBD 모델*에서 각 처리군에 대한 혈변 점수를 보여주는 그래프이다.
도 10는 DSS 유도된 IBD 모델*에서 각 처리군에 대한 질환 활동 지수(DAI)를 보여주는 그래프이다.
도 11은 DSS 유도 IBD 모델*에서 각 처리군에 대한 장투과성 테스트(FITC-농도) 결과를 보여주는 그래프이다.
도 12a는 DSS 유도된 IBD 모델*에서 각 처리군에 대한 결장 중량을 보여주는 그래프이다.
도 12b는 DSS 유도된 IBD 모델*에서 각 처리군에 대한 결장 길이를 보여주는 그래프이다.
도 12c는 DSS 유도된 IBD 모델*에서 각 처리군에 대한 결장 중량/길이를 보여주는 그래프이다.
도 12d는 DSS 유도된 IBD 모델*에서 각 처리군에 대한 비장 중량을 보여주는 그래프이다.
도 13은 DSS 유도된 IBD 모델*에서 각 처리군에 대한 대변 데이터의 리포칼린을 보여주는 그래프이다.
* 오차 막대는 평균(SEM)으로부터의 표준 오차를 나타낸다.
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산(본 발명에서 ASLAN003으로 지칭됨)은 하기 구조를 갖는다:
자가면역 질환
본 발명에서 이용되는 자가면역 질환은 개인의 면역 체계가 특히 이상 T 세포 및/또는 B 세포 활성화를 특징으로 하는 개인 자신의 정상적인 "건강한" 세포를 실수로 표적으로 삼는 모든 질환 또는 상태를 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 이상 T 세포 및/또는 B 세포 활성화는 비정상적인 T 세포 및/또는 B 세포 활성화를 지칭하며, 특히 비정상적인 세포가 자기 또는 자기 항원을 인식하는 경우이다.
중증 자가면역 질환은 질환이 관리 약제/치료의 표준에 의해 조절되지 않는 경우이다.
플레어는 질병 악화 기간이다.
본 발명에서 사용되는 "부적절한 조절"은 관리 약물 표준이 증상을 완화시키거나 조절하지 못하는 경우, 특히 환자의 삶의 질이 악영향을 받는 경우를 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 "정의된 엔드포인트"는 임상적으로 정의된 포인트, 예를 들어 차도 또는 안정적인 질환을 지칭한다.
일 구현예에서 ASLAN003은 예를 들어 저용량으로 유지 요법에 사용된다. 본 발명에서 사용되는 유지 요법은 예를 들어 투여되는 용량이 낮고 특히 빈번한 경우 질환을 안정시키거나 질병을 차도 상태로 지키기 위한 연속 요법을 지칭한다. 예를 들어 일일 1회 또는 2회 주어지는 100 내지 200 mg의 용량이 유지 요법으로 이용될 수 있다.
일 구현예에서 상기 자가면역 질환은 자가면역 피부 질환, 즉 피부, 특히 진피 및/또는 표피, 예컨대 낭창에서 나타나거나 보여지는 자가면역 질환이다.
따라서, 일 구현예에서 상기 자가면역 질환은 하기를 포함하거나 구성된 군으로부터 선택된다: 급성 파종성 뇌척수염(adem), 급성 괴사성 출혈성 백질뇌염, 애디슨병, 부신기능부전, 코르티솔저하증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 척추 관절염, 스트럼펠마리 질환, 항-GBM/항-TBM 신장염, 항인지질 증후군(aps), 자가면역 혈관부종, 자가면역 재생불량성 빈혈, 자가면역 자율신경기능이상, 자가면역 간염, 자가면역 고지혈증, 자가면역 면역 결핍, 자가면역 내이 질환(AIED), 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 카날레-스미스 증후군, 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 췌장염(AIP), 자가면역 다선성 증후군(I, II 및 III 형), 자가면역 망막병증(AR), 자가면역 혈소판감소성 자반증(ATP), 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 두드러기, 축삭/신경 신경 병증, 발로병, 베체트 병, 수포성 유천포창, 심근병증, 캐슬만병, 만성 소화 장애증, 샤가스병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 만성 재발성 다발성 골수염(CRMO), 척-스트라우스 증후군, 반흔성 유천포창/양성 점막 유천포창(CP), 크론병, 염증성 장질환, 대장염(궤양성 대장염 포함), 장염, 회장염, 코간 증후군, 한랭 응집소병, 선천성 심장 차단, 콕사키 심근염, 크레스트병, 한랭글로불린혈증, 탈수초성 신경병증, 포진성 피부염, 뒤링병, 피부 근염, 당뇨병, 1형, 원판상 홍반성 낭창 (DLE), 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 수포표피박리증(EB) 및 후천성표피수포증 (EBA), 호산구성 위장염, 식도염, 호산구성 근막염, 슐만 증후군, 결절성 홍반, 실험적 알레르기성 뇌척수염, 에반스 증후군, 섬유성 폐렴, 거대 세포 동맥염(측두 동맥염), 거대 세포 심근염, 사구체신염(비증식성: 국소 분절 사구체 경화증 및 막성 사구체신염. 증식성: IgA 신병증), 굿파스쳐 증후군, 다발혈관염을 동반한 육아종증(GPA)(이전 베게너 육아종증이라 불림), 그레이브스병, 길랭-바레 증후군, 밀러 피셔 증후군, 급성 운동 축삭 신경병증, 급성 운동 감각 축삭 신경병증, 급성 범자율 신경병증, 비커스태프 뇌간 뇌염, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쇤라인 자반증, 임신헤르페스, 저감마글로불린혈증, 특발성 폐섬유증, 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), IgA 신병증(IGAN), 버거 증후군, 신인두 사구체신염, IgA 천포창, IgG4 연관 경화성 질환, 면역 조절 불임, 포함체 근육염, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 간질성 방광염, 이삭 증후군, 신경근긴장증, 연소성 관절염, 연소성 근육염, 가와사키 증후군, 램버트-이튼 증후군, 백혈구 파괴성 혈관염, 편평태선, 경화 태선, 목질결막염, 선형 IgA 피부병(LAD), 유천포창, 낭창 (SLE), 라임 병, 메니에르병, 현미경적 다발혈관염(MPA), 혼합 결합 조직 질환 (MCTD), 단클론성 감마병증, 잠식성각막궤양, 무하-하버만병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근육염, 기면증, 시신경 척수염 (devic's), 신경근긴장증, 이삭 증후군(후천성, 신생물성, 유전성), 호중구감소증, 안반흔성 유천포창, 시신경염, 난소염, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 고환염, 재발 류머티즘, 판다스(연쇄상구균과 관련된 소아 자가면역 신경정신병), 신생물성 자가면역 다기관 증후군(PAMS), 신생물성 소뇌 변성, 신생물성 천포창(PNP), 발작성 야간 혈색뇨증 (PNH), 패리 롬버그 증후군, 파소나지-터너 증후군, 편평 부염 (말초 포도막염), 임신성 천포창양 (PG), 심상성천포창 (PV), 낙엽천포창 (PF), 말초 신경병증, 정맥주위 뇌척수염, 악성 빈혈, 포엠스 증후군, 결절성 다발동맥염(PAN), 류마티스성 다발근통, 다발성근염, 심근 경색후 증후군, 심막절개술후증후군, 원발성 프로게스테론 피부염 담즙성 간경변증, 하노트 증후군, 원발성 경화성 담관염(PSC), 경화성 담관염, 건선, 건선성 관절염, 괴저성 농피증, 순수 적혈구 무형성증, 라스무센 뇌염, 만성 국소 뇌염(CFE), 레이노드 현상, 반응성 관절염, 라이터 증후군, 리커버린-관련 망막병증(RAR), 반사성 교감신경 위축증, 라이터 증후군, 재발성 다발 연골염, 하지 불안 증후군, 후복막 섬유증, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 유육종증, 슈미트 증후군, 공막염, 경피증, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 정자 및 고환 자가면역, 강직 인간 증후군, 아급성 세균성 심내막염(SBE), 수삭 증후군, 교감신경 안염, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 폐쇄성 혈전혈관염, 버거병, 혈소판 감소성 자반증(TTP), 톨로사-헌트 증후군, 횡단 척수염, 미분화 결합 조직 질환(UCTD), 포도막염, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 버거병, 피부 혈관염, 가와사키병, 결절성 다발동맥염, 베체트 증후군, 처그-스트라우스 증후군, 피부 혈관염, 에노흐-쇤라인 자반증, 현미경적 다발혈관염, 베게너 육아종증, 골퍼 혈관염, 수포성 피부병, 베게너 육아종증(지금은 다발혈관염을 수반한 육아종증(GPA)이라 칭함.
일 구현예에서 상기 자가면역 질환은 하기를 포함하거나 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: ANCA 혈관염, IgA 신병증(버거병), 심상성 천포창/수포성 유천포창, ITP, 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역 갑상선염(그레이브병), 하시모토병, 루푸스 신염, 막성 사구체신염(또는 막성 신병증), APS, 중증 근무력증, 시신경 척수염, 원발성 쇼그렌()병, 자가면역 호중구 감소증, 자가면역 췌장염, 피부 근육염, 자가면역 포도막염, 자가면역 망막병증, 베체트 병, IPF, 전신 경화증, 간 섬유증, 자가면역 간염, 원발성 경화성 담관염, 굿파스쳐 증후군, 폐포 단백증, 만성 자가면역 두드러기, 건선, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 축성 척추관절염, 이식(GvHD 포함), 천식, COPD, 거대 세포 동맥염, 난치성 자가면역 혈구감소증, 에반스 증후군(자가면역 용혈성 빈혈), I형 당뇨병, 유육종증, 다발성근염, 궤양성 대장염, 크론병, 만성 소화 장애증, 발덴스트롬 고분자 글로불린혈증, 국소 분절 사구체 경화증, 만성 라임병(라임 보렐리아증), 편평태선, 강직 인간 증후군, 확장성 심근병증, 자가면역(림프구) 난소염, 후천성표피수포증, 자가면역 위축성 위염, 악성 빈혈, 아토피성 피부염, 죽상동맥경화증, 다발성 경화증, 라스무센 뇌염, 길랭-바레 증후군, 후천성 신경근긴장증 및 뇌졸중.
일 구현예에서 상기 자가면역 질환은 하기를 포함하거나 구성된 군으로부터 선택된다: 화농한 선염, 경피증 (전신성 공막염), 편평태선, 국소피부경화증, 건선, 1형 당뇨병, 자가면역 갑상선염, 그레이브스병, 자궁내막증, 만성 소화 장애 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 축형 척추염, 연소성 관절염, 재발 류머티즘, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 유육종증, 전신성 홍반성 낭창 (SLE), 미분화 결합 조직 질환(UCTD), 다발성 경화증, 패턴 II, 하지 불안 증후군, 시신경염, 포도막염, 공막염, 잠식성각막궤양, 메니에르병, 그레이브스 안병증, 시신경 척수염, 수삭 증후군 및 홍반성 낭창.
일 구현예에서 상기 자가면역 질환은 하기를 포함하거나 구성된 군으로부터 선택된다: 편평태선, 화농한 선염, 만성 소화 장애증, 궤양성 대장염, 크론병, 그레이브스병, 자가면역 갑상선염, 자궁내막증, 다발성 경화증 및 시신경염.
다발성 경화증(MS)은 뇌와 척수의 신경 세포를 절연하는 미엘린 수초가 손상되는 질환이다. 손상의 결과, 신호를 적절하게 전달하는 신경계의 능력에 지장을 받는다. 이것은 결국 예를 들어 복시, 한쪽 눈의 실명, 근력 약화, 감각 또는 조정 문제, 언어 문제, 급성 또는 만성 통증, 방광 및 장의 불안, 우울증, 기분 변화 등을 초래한다.
이 상태는 대부분의 경우 운동 또는 감각 문제를 겪는 대다수와 함께 수일에 걸쳐 임상적 고립 증후군으로 시작된다. 증상의 과정은 처음에는 두 가지 패턴으로 발생하는데, 재발로 알려진 수일에서 수개월 동안 지속되는 갑작스러운 심화시키는 에피소드로 대부분의 경우 개선되거나 회복 기간 없이 시간이 지남에 따라 점진적으로 심화된다. 재발은 일반적으로 예측할 수 없으며 예고 없이 발생한다.
다발성 경화증의 원인은 현재 불분명하지만, 기본 메커니즘은 개인 자신의 면역 체계에 의한 미엘린 수초의 파괴인 것으로 생각되는데, 즉, 다발성 경화증은 적어도 부분적으로 자가면역 질환으로 간주된다. 이는 중추 신경계에 영향을 미치는 가장 흔한 면역 매개 질병으로, 세계적으로 약 230만 명이 영향을 받는다. 그러나 많은 이들의 삶에 심각하고 부정적인 영향을 미치는 자가면역 질환이 다수 있다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 다발성 경화증(MS)이다. 다발성 경화증은 일반적으로 4가지 변형 중 하나로 추가 분류된다: 임상적 고립 증후군(CIS), 재발-경감 MS(RRMS), 원발성 진행성 MS(PPMS) 및 속발성 진행성 MS(SPMS). 이런 이유로, 일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 CIS, RRMS, PPMS 및 SPMS를 포함하는 군으로부터 선택된다.
재발-경감 MS(RRMS)는 예측할 수 없는 재발에 이어 수개월에서 수년 동안의 질환 활성의 새로운 징후가 없는 비교적 조용한(차도)것을 특징으로 한다. 이 상태는 진행성, 지속적인 탈수초화 및 관련 축삭 손실로 대표된다. 일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 RRMS이다.
재발 또는 악화라고도 하는 공격(본 발명에서는 플레어라고도 지칭함)은 부분 또는 완전한 회복(차도) 기간이 뒤따른다. 차도 동안 모든 증상이 사라지거나 일부 증상이 계속되어 영구적이 될 수 있다. 그러나 차도 기간 동안 질병의 명백한 진행은 없다. RRMS는 활성(재발 및/또는 지정된 기간에 걸쳐 새로운 MRI 활동의 증거 수반) 또는 비활성, 뿐만 아니라 심화시키는(재발 후 확인된 장애 증가) 또는 심화시키지 않는 것으로 추가 특징지을 수 있다.
재발-경감 하위 유형은 대개 임상적 고립 증후군(CIS)으로 시작된다. CIS에서 사람은 탈수초화를 시사하는 공격이 있으나 다발성 경화증의 기준을 충족하지 않는다. CIS를 경험한 사람의 30 내지 70%는 후에 MS로 발전한다. 일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 CIS이다.
원발성 진행성 MS(PPMS)는 개인의 대략 10 내지 20%에서 발생하며 초기 증상 후 차도가 없다. 그것은 차도 및 개선이 없거나 간헐적이고 경미한 장애가 처음부터 진행되는 것을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 PPMS이다.
속발성 진행성 MS(SPMS)는 초기 재발-경감 MS 환자의 약 65%에서 발생하며, 이들은 결국 명확한 차도 기간 없이 급성 공격 사이에 진행성 신경학적 쇠퇴를 갖는다. 때때로 재발 및 경미한 차도가 보일수 있다. SPMS는 활성(재발 및/또는 지정된 기간 동안 새로운 MRI 활성의 증거 수반) 또는 비활성, 뿐만 아니라 진행(재발 또는 새로운 MRI활성을 수반하거나 수반하지 않고 시간에 따라 장애 축적의 증거가 있음) 또는 진행 없는 것으로 추가 특징지을 수 있다. 일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 SPMS이다.
일 구현예에서 상기 질환은 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증이다.
일 구현예에서 상기 질환은 횡단 척수염이다.
일 구현예에서 상기 질환은 시신경척수염이다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 하기 중 하나 이상이다: 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 낭창, 건선, 유육종증, 다관절 소아 특발성 관절염, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병 같은 염증성 장 질환, 라이터 증후군, 섬유 근육통 및 1형 당뇨병. 일 구현예에서 이는 이 중 어느 하나가 아니다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 건선성 관절염이다. 일 구현예에서 이는 건선성 관절염이 아니다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 강직성 척추염이다. 일 구현예에서 이는 강직성 척추염이 아니다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 다발성 경화증이다. 일 구현예에서, 이는 다발성 경화증이 아니다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 베게너 육아종증이다. 일 구현예에서, 이는 베게너 육아종증이 아니다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 전신성 홍반성 낭창이다. 일 구현예에서 이는 전신성 홍반성 낭창이 아니다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 건선이다. 일 구현예에서 이는 건선이 아니다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 유육종증이다. 일 구현예에서, 이는 유육종증이 아니다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 다관절 소아 특발성 관절염이다. 일 구현예에서 이는 다관절 소아 특발성 관절염이 아니다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 염증성 장 질환이다. 일 구현예에서 이는 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 염증성 장 질환이 아니다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 라이터 증후군이다. 일 구현예에서 이는 라이터 증후군이 아니다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 섬유 근육통이다. 일 구현예에서 이는 섬유 근육통이 아니다.
일 구현예에서, 상기 자가면역 질환은 1형 당뇨병이다. 일 구현예에서 이는 1형 당뇨병이 아니다.
일 구현예에서 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염과 같은 관절염이다. 일 구현예에서 이는 류마티스성 관절염과 같은 관절염이 아니다.
제형
DHODH 저해제는 DHODH 효소의 활성을 저해, 예를 들어 경감 또는 차단하는 모이어티(예컨대 화합물)이다(그의 정의에 대한 배경 참조).
일 구현예에서 상기 DHODH 저해제는 약학적 제형으로 제공된다.
본 발명의 약학적 조성물은 비제한적으로 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 척수강내, 뇌실내, 피부경유, 경피(예를 들어, WO98/20734 참조), 피하, 복강내, 비강내, 경장, 국소, 설하, 질내 또는 직장 경로를 포함하는 여러 경로로 투여될 수 있다.
일 구현예에서 상기 약학적 제형은 경구 투여용이고, 예를 들어 환자에 의한 섭취용으로 정제, 환제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리 및 현탁액으로 제형화 된다.
부형제는 유당, 덱스트린, 포도당, 수크로스, 소르비톨, 전분, 설탕, 당 알코올 및 셀룰로오스를 포함할 수 있다.
투여에 적합한 다른 형태는 예를 들어 주사 또는 주입, 볼루스 주사 또는 연속 주입과 같은 비경구 투여를 포함한다.
제품이 주사 또는 주입을 위한 것일 경우, 유성 또는 수성 비히클에 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있으며 현탁 제제, 방부제, 안정제 및/또는 분산 제제와 같은 제형 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 분자는 적절한 멸균 액체와 함께 이용 전에 재구성을 위해 건조 형태일 수 있다. 치료적 조성물 내 약학적으로 허용되는 담체는 추가적으로 물, 식염수, 글리세롤 및 에탄올과 같은 액체를 함유할 수 있다. 추가적으로, 습윤제, 유화 제제, 윤활제 또는 pH 완충 물질과 같은 보조 물질이 이러한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체에 대한 철저한 논의는 레밍의 약학적 과학(Mack Publishing Company, NJ 1991)에서 이용 가능하다.
치료
본 발명에서 사용되는 치료는 환자가 질환 또는 질병, 예를 들어 자가면역 질환(특히 본 발명에 개시된 것)을 갖고, 본 개시에 따른 약제를 투여하여 질환을 안정화시키고, 질환을 지연시키고, 질환을 낫게 하고, 질환을 차도있게 하고, 질환에 차도 있게 유지하거나 질환을 치유하는 것을 지칭한다. 본 발명에서 사용되는 치료하는 것은 치료 또는 예방을 위해 본 발명에 따른 약제를 투여하는 것을 포함한다.
치료 또는 요법은 예방적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 치료적 유효량은 부작용을 최소화하면서 바람직한 생리학적 효과를 발생시키는 범위의 양이다.
본 발명에서 사용되는 질환 조절 요법은 면역계가 스스로를 재설정하고 재조정 하게하여 치료 후 보다 정상적으로 실시할 수 있도록 하는 요법을 지칭한다.
본 개시의 DHODH 저해제 또는 이를 포함하는 제형은 일일 기준 1 mg 내지 400 mg, 예컨대 일일 기준 10 mg 내지 400 mg, 일일 기준 50 mg 내지 400 mg, 일일 기준 100 mg 내지 400 mg, 일일 기준 150 mg 내지 400 mg, 일일 기준 200 mg 내지 400 mg, 일일 기준 250 mg 내지 400 mg, 일일 기준 300 mg 내지 400 mg 또는 일일 기준 350 mg 내지 400 mg 범위의 용량으로 투여될 수 있다.
특히, 일일 기준 100 mg 내지 400 mg 범위의 용량이 투여된다.
따라서, 일일 용량은 예를 들어 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg 또는 400 mg일 수 있다.
일 구현예에서 상기 치료는 매일, 예를 들어 일일 1회 또는 2회 투여된다.
일 구현예에서 상기 치료는 일일 1회이다.
일 구현예에서 ASLAN003 은 예를 들어 정제 또는 캡슐 또는 케플릿으로서 경구 투여된다.
본 발명에서 사용되는 동반이환은 환자가 두 번째 또는 기본적인 건강 상태를 겪고 있는 경우를 지칭한다.
둘 이상의 치료 방식이 사용되는, 본 발명에서 사용되는 조합 요법(추가 요법 포함)은 특히 동시에 사용된다. 상기 치료는 별도의 제형이거나 공동 제형화 될 수 있다. 이들은 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 그러나 상기 치료의 약리학적 효과는 환자에서 공존할 것이다.
본 발명에서 사용되는 추가 요법은 DHODH 저해제에 추가되는 요법을 지칭한다.
이러한 추가 요법은 비스테로이드성 항염증 제제(NSAID), 질환 조절 항류마티스 약물(DMARD), 스타틴(예컨대 심바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 저해제 포함), 생물학적 제제(생물학적 제제류), 스테로이드, 면역억제 제제, 살리실레이트 및/또는 살균 제제를 비제한적으로 포함하는 항염증 제제일 수 있다.
비스테로이드성 항염증 제제는 항대사 제제(예컨대 메토트렉세이트) 및 항염증 금 제제(예컨대 아우라노핀 같은 금 나트륨 티오말레이트, 아우로티오말레이트 또는 금염 포함)를 포함한다. 생물학적 제제류에는 항-TNF 제제(아달리무맙, 에타너셉트, 인플릭시맙, 항-IL-1 시약, 항-IL-6 시약, 항-CD20 제제, 항-B 세포 시약(예컨대 리툭시맙), 항-T 세포 시약(항-CD4 항체), 항-IL-15 시약, 항-CLTA4 시약, 항-RAGE 시약), 항체, 가용성 수용체, 수용체 결합 단백질, 사이토카인 결합 단백질, 기능이 변경되거나 감쇠된 돌연변이 단백질, RNAi, 폴리뉴클레오티드 앱타머, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 오메가 3 지방산을 포함한다. 스테로이드(코르티코스테로이드라고도 알려짐)는 코르티손, 프레드니솔론 또는 덱사메타손을 포함하며 조합 요법에 사용될 수도 있다.
본 개시에 따른 조합 요법에 이용하기 위한 면역억제 제제는 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀산을 포함한다. 상기 조합 요법에 이용하기 위한 살리실레이트는 아스피린, 살리실산나트륨, 살리실산콜린 및 살리실산마그네슘을 포함한다. 살균 제제는 퀴닌 및 클로로퀸을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 항염증제는 비스테로이드성 항염증제, 스테로이드 등에 대한 염증을 경감시키는 모이어티를 지칭한다.
일 구현예에서, 상기 조합 요법은 항-CD20 제제 또는 그의 바이오시밀러, 예를 들어 리툭산(리툭시맙), 리툭시맙 바이오시밀러, 가지바, 케심타, 오크레부스(오크렐리주맙), 룩시엔스, 트룩시마, 제발린, 아르제라, 아셀비아, HLX01, 레디툭스, 리투케드 또는 지툭스를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 조합 요법은 코르티코스테로이드(예를 들어 경구 프레드니손 및 정맥내 메틸프레드니솔론), 혈장 교환(혈장 사혈), 인터페론 베타 약물, 글라티라머 아세테이트, 핀골리모드, 디메틸 푸마레이트, 디록시멜 푸마레이트, 테리플루노마이드, 시포니모드, 클라드리빈, 오크렐리주맙, 나탈리주맙 및 알렘투주맙으로부터 독립적으로 선택된 치료를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 조합 요법은 다발성 경화증의 증상을 완화시키거나 경감시키는 치료, 예를 들어 근이완제(예컨대 바클로펜, 티자니딘 및 사이클로벤자프린), 피로를 경감시키는 약물(예컨대 아만타딘, 모다피닐, 메틸페니데이트 또는 보행 속도를 증가시키는 약물(예컨대 달팜프리딘)을 포함한다.
일 구현예에서 상기 조합 요법은 대마초 또는 그의 유도체, 예를 들어 대마초 오일을 포함한다.
일 구현예에서 상기 조합 요법은 제2 DHODH 저해제를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 테리플루노마이드를 포함한다. 일 구현예에서 상기 추가 요법은 비도플루디무스를 포함한다. 일 구현예에서 상기 조합 요법은 제2 DHODH 저해제를 포함하지 않는다. 구현예에서 상기 조합 요법은 테리플루노마이드 및/또는 비도플루디무스를 포함하지 않는다.
일 구현예에서 상기 조합 요법은 예를 들어 알렘투주맙, 아보넥스, 베타페론, 클라드리빈, 다클리주맙, 디메틸 푸머레이트, 엑스타비아, 핀골리모드, 글라티라머 아세테이트, 나탈리주맙, 오크렐리주맙, 플레그리디, 레비프, 시포니모드 및 이의 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 질환 조절 요법을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 추가 요법은 예컨대 인터페론 베타-1a 또는 인터페론 베타-1b와 같은 인터페론 베타(IFN-β)를 포함한다. 이런 이유로, 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 인터페론 베타-1a를 포함한다. 대안적 구현예에서, 상기 추가 요법은 인터페론 베타-1b를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 조합 요법은 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 저해제, 예를 들어 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 에보브루티닙, ABBV-105, 페네브루티닙, GS-4059, 스페브루티닙 및/또는 HM71224를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 추가 요법은 글라티라머 아세테이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 나탈리주맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 미톡산트론을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 핀골리모드를 포함한다. 일 구현예에서 상기 추가 요법은 시포니모드를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 디메틸 푸마레이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 알렘투주맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 시클로포스파미드를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 클라드리빈을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 오크렐리주맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 디메틸 푸마레이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 다클리주맙을 포함한다. 구현예에서, 상기 추가 요법은 아자티오프린을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 메토트렉세이트를 포함한다. 대안적 구현예에서, 상기 추가 요법은 메토트렉세이트를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 상기 추가 요법은 라퀴니모드를 포함한다.
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실시예
실시예 1 다발성 경화증 EAE 모델에서 ASLAN003의 생체내 연구
실험적 자가면역 뇌수막염 (EAE)은 인간 다발성 경화증(MS)과 같은 탈수초성 질환의 잘 연구된 동물 모델이다. EAE는 민감한 동물에 정제된 미엘린 구성 요소, 중추신경계(CNS) 추출물 또는 보조제에 유화된 합성된 특정 펩티드를 주입하여 유도된다. 상기 펩티드는 예를 들어 미엘린 염기성 단백질(MBP), 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 또는 단백지질 단백질(PLP)에서 유래한다.
다발성 경화증에 대한 ASLAN003의 효과를 조사하기 위해 EAE 모델에 ASLAN003을 일일 기준 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg 또는 15 mg/kg의 용량으로 질환 유도 후 8일부터 경구 투여했다. 비히클 대조군이 포함되었다.
그 결과를 도 1에서 보여준다. 알 수 있는 바와 같이, ASLAN003 (LAS186323)은 비히클 대조군에 비해 유의하게 경감된 임상 점수를 야기한다. 또한 ASLAN003은 용량 의존적 방식으로 질환 진행을 정지시키는 것으로 보인다.
따라서, 상기 데이터는 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환을 치료하기 위한 ASLAN003의 잠재력의 강력한 증거를 제공한다.
실시예 2 양성 대조군 T와 비교한 EAE 모델에서 ASLAN003의 생체내 연구
1. 실험적 프로토콜
1.1. EAE의 유도 및 임상 점수
EAE의 유도를 위해, 2 mg/ml 농도의 0.9% 식염수 용액에 현탁된 기니피그 미엘린 염기성 단백질(MBP)(Sigma, M2295)을 이용하였다. 상기 용액을 4 mg/ml의 열-불활성화된 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Ra(Difeo Laboratories, Ref. 231141)를 함유하는 동일 부피의 프로이드 완전 보조제(Sigma, F5881)로 유화시켰다. 수컷 루이스 래트에 MBP를 함유하는 에멀젼을 오른쪽 및 왼쪽 뒷발 패드에 100 μg/rat로 피하 주사하여 0.1 ml의 에멀젼으로 면역화시켰다.
질환이 유도되지 않은 무처리 동물군이 비교 목적을 위한 건강한 대조군으로서 각 EAE 실험(n=5)에 포함되었다.
개별 동물을 하기와 같이 0 내지 5 등급으로 점수화 한 신경학적 결함의 임상 징후에 대해 매일 검사하였다:
표 1 - 신경학적 결함에 대한 점수 체계
질환의 임상 징후는 유도 후 8 내지 9일차에 관찰되었다. 동물의 약 10%가 임상 증상을 보였을 때 상이한군(n=7-8)으로 무작위화 하였고 치료가 개시되었다.
질환이 진행됨에 따라, 동물 복지 기준에 따라 장애가 회복의 가능성이 거의 나타나지 않는 경우 점수가 4인 동물은 희생되었다. 희생으로 인한 사망 또는 자발적인 EAE 연관 사망은 해당일에 5점으로 기록되었다. 이 사망 점수는 임상 평가에 계속 포함되었으나 체중 측정은 이후 수행할 수 없었다.
1.2. 화합물
LAS 186323 (ASLAN003), 양성 대조군 T 및 양성 대조군 F를 매일 신선하게 준비하고 수중에 0.5% 메틸셀룰로오스 및 0.1% 트윈 80에 현탁하여 지정된 용량에서 10ml/kg의 부피로 경구 섭식에 의해 투여되었다.
1.3. 혈액학적 세포수
검정 종료 시, 마지막 투여 24시간 후, 가벼운 마취 하에 모든 동물로부터 후안와 신경총으로부터의 혈액 샘플을 얻었다. 완전한 혈액 세포수를 결정하기 위해 샘플을 이용했다(XT-2000i/XT-1800i, Sysmex Corporation). 모든 세포 유형에 대해 절대값이 보고되었다.
1.4. CNS의 조직학
실험 종료 시 동물을 방혈로 도살하고 맹검으로 부검을 실시했다. EAE 동물의 척수(CNS; 척수, 연수, 소뇌)를 얻어서 PBS 내 4% 포르말린에 고정하고 파라핀에 포매했다. 6 μm 두께 절편을 준비한 다음 헤마톡실린 및 에오신으로 염색했다. 조직학적 점수는 다음과 같이 감정되었다.
0: 병변 없음;
1: 전체 절편에서 낮은 세포 밀도의 세포 침윤물이 있는 단독 병변;
2: 약간의 필드 각각에서 적당한 세포 침윤이 있는 약간의 병변;
3: 거의 모든 필드에서 다량의 세포 침윤 및 부종을 동반하는 많은 병변(Kataoka, 2005).
2. 결과
2.1. 임상 점수
장애 감정을 매일 실시하고 기재된 대로 각 동물에 임상 점수를 부여했다. 임상 점수의 곡선하면적 (AUC)은 실험을 따라 기록된 데이터로부터 각 동물에 대해 발생되었다. 비히클군의 AUC 평균 대비 모든 동물에 대해 AUC의 저해 백분율을 계산하였다. 치료 및 용량 당 저해의 평균 백분율을 계산하였다.
도 2는 각 처리군에 대한 임상 점수 AUC의 평균을 보여준다; 비히클(V) 및 LAS186323 (ASLAN003) (L). 이니셜 뒤의 숫자는 mg/kg 단위로 화합물의 일일 경구 투여 용량에 해당한다.
도 4는 시간에 따른 질환의 진화를 보여준다. 각 포인트는 특정 치료일(X축)에 임상 점수(Y축)의 평균을 대변한다. 비히클(V), 양성 대조군(F), 양성 대조군(T) 및 LAS186323(L). 이니셜 뒤의 숫자는 mg/kg 단위로 화합물의 일일 경구 투여 용량에 해당한다.
하기 표 2는 임상 효능의 척도인 임상 점수의 저해 백분율을 보여준다.
표 2 - 임상 점수의 % 저해
양성 대조군 T에 대한 적절한 ED50을 계산할 수 없지만, 1.5 mg/kg의 추정값이 계산되었다. 선형 회귀로 계산한 ASLAN003에 대한 ED50은 2.7 mg/kg/일이다.
2.2. CNS 조직학적 감정
도 3은 CNS 조직학적 점수를 묘사한다. 임상 점수의 개선과 조직학적 점수 사이의 관련성이 관찰되었다. 양성 대조군 T 및 ASLAN003 모두에서 양호한 용량-반응이 얻어졌으며, 이전 화합물에 대해 보다 급격한 기울기가 관찰되었다. 테스트된 가장 높은 용량에서, 양성 대조군 T 또는 ASLAN003으로 처리된 동물은 비히클-처리된 동물에 비해 현미경적 CNS 병변에서 엄청난 개선을 보였다.
2.3. 혈액학적 세포수
마지막 투여 후 24시간 후에 혈액 샘플이 수집되었고 혈액학적 세포수는 상기 기재된 바와 같이 실시되었다. 도 5는 처리군 당 세포 x 103/μl 의 절대 세포수를 보여준다. 총 림프구 수에 대한 양성 대조군 F의 유의한 효과는 그의 작용 메커니즘으로 인해 예상한 바와 같이 관찰되었다. 10 mg/kg의 양성 대조군 T 및 3 및 15 mg/kg의 ASLAN003으로 처리된 동물에서 호중구 수의 경감이 관찰되었지만 10 mg/kg에서는 그렇지 않았다. 그러나 비히클 대비 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 적혈구 수(RBC)에 대한 경미한 용량-반응이 양성 대조군 T에서 관찰되었다.
3. 결론
상기 결과에 기초하여, ASLAN003은 확립된 질환을 가진 동물에 경구 경로로 일일 1회 투여될 때 용량 의존적으로 EAE 루이스 래트 모델에서 질환 진행을 저해하는 것으로 보인다. 외부 신경학적 증상의 개선은 CNS에서 현미경적 손상 감소에 해당한다. ASLAN003으로의 처리는 혈액 세포수에 유의한 효과를 갖지 않았다.
실시예 3 - 류마티스 관절염(RA) AIA 모델에서 ASLAN003 대비 양성 대조군 T의 생체내 연구
보조제-유도된 관절염(AIA)은 완전한 프로이드 보조제(CFA)의 평면간 주사에 의해 래트에서 유도된 류마티스성 관절염(RA)의 실험 모델이다. 상기 질환은 주입된 발에 강한 염증과 함께 진행된다. CFA에 의해 초래된 전신성 염증 및 면역학적 변경은 유도 후 7일차에서 10일차까지 반대쪽 발의 염증으로 해석된다.
임상에서 효능을 예측하기 위한 AIA 모델의 능력은 잘 확립되어 있다.
이런 이유로, ASLAN003이 RA에 미치는 효과를 조사하기 위해 ASLAN003을 AIA 래트 모델에 투여했다.
1. 실험적 프로토콜
1.1. 테스트 화합물
ASLAN003은 수중에 0.5% 메틸셀룰로오스 및 0.1% 트윈 80의 현탁액으로 매일 신선하게 준비되었으며, 지정된 용량으로 10ml/kg의 부피로 경구 섭식에 의해 투여되었다.
1.2 동물
체중 175-200g의 수컷 위스타 래트를 이용하였다.
1.3 관절염 유도
마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37 RA(Difco, #231141)의 건조 추출물 75mg의 현탁액은 15 ml의 파라핀 오일(Merck, #7162) 및 몇 방울의 증류수를 추가하여 준비되었다. CFA 내 마이코박테리움 농도는 5 mg/ml였다. 상기 현탁액을 10분 동안 초음파 처리하고 전체 프로세스 동안 진탕기에서 유지했다. 래트를 마취시키고 0.1ml의 CFA 현탁액을 뒷다리 왼발에 족저 주입하였다.
질환 유도 10일 후, 모든 래트의 뒷발 염증을 체적변동유량측정법(Ugo Basile, #7140)으로 측정하였다. 염증은 ml로 표현하였다. 투여 첫날인 1일차에 양 발의 부피가 유사한 래트(n=6-7)를 처리군으로 배정하였다.
연속 10일 동안 매일 아침 래트에 CFA 현탁액을 투여하였다. 매일 체중을 측정하고 격일로 발의 부피를 측정했다. 치료 후 11일차에(마지막 투여 후 24시간), 래트를 마취시키고 후안와 신경총에서 혈액 샘플을 수집하여 세포수를 결정한 다음 희생시켰다. X-선 분석을 실시하기 위해 뒷발을 절개하고 인지 못하는 과학자에 의해 맹검으로 방사선학적 손상 점수화를 실시했다.
방사선학적 점수는 모든 개별 발의 X-선 이미지에서 감정된 5가지 상이한 매개변수의 합성이다. 5가지 매개변수는 다음과 같다: 뼈 탈회, 골막염, 관절 공간의 협착, 낭성 변성 및 연조직의 염증. 각 매개변수에 대해, 관찰된 중증도에 비례하는 0-4의 값이 배정되었다. 5개의 매개변수의 점수 합은 각 동물에 대한 방사선학적 점수를 제공한다.
1.4 계산
각 동물에 대해, 오른쪽 발 부피의 곡선하면적(AUC)으로 염증을 측정했다. AUC는 ml로 발 염증 대비 일수로 시간일을 플로팅하여 계산했다. 비히클-처리군의 평균값 또한 얻었다.
처리의 효능은 각 동물의 % 저해 대비 비히클의 평균으로 계산되었다. 모든 처리군에 대한 평균을 계산했다. 주어진 화합물 및 용량에 대해 하나 이상의 실험이 실시된 경우, 평균±평균의 표준오차(SEM)를 계산하였다.
방사선학적 점수의 저해에 대한 처리의 효과는 처리군에 속하는 모든 동물의 방사선학적 점수의 % 저해 대비 비히클 처리군의 평균을 계산함으로써 측정되었다. 여러 실험이 수행된 경우 제공된 값은 개별 실험 및 SEM의 평균이다.
2. 결과
도 6은 발 염증의 AUC를 보여주고, 하기 표 3은 AUC의 수치 값 및 2 내지 5회의 독립적인 실험으로부터의 평균 ± SEM 값으로 표현된 AUC 값의 % 저해를 보여준다.
본페로니 사후테스트를 이용한 일원분산분석, *p<0.05 대 비히클
표 3 - AIA 모델에서 ASLAN003에 대한 AUC 및 % 저해
3 및 10 mg/kg에서의 ASLAN003은 비히클 처리된 래트에 비해 오른쪽 발 부기를 유의하게 경감시켰다. 더 높은 항염증 효과를 나타내는 가장 낮은 AUC 값은 양성 대조군 T 및 10 mg/kg에서의 ASLAN003으로 처리된 군에서 달성되었다.
ASLAN003에 대한 4.6 mg/kg의 ED50 값을 계산하기 위해 2에서 5회의 독립적인 실험으로부터 발 부피의 평균 % 경감을 이용하였다.
하기 표 4는 상이한 처리군에 대한 백혈구(WBC) 및 혈소판 수를 보여준다. 상이한 처리군 간의 혈액 세포수 비교는 관절염의 유도가 WBC와 혈소판 모두에서 유의한 증가를 초래한다는 것을 보여준다(비히클 대 무처리 래트). 양성 대조군 Tat 3 mg/kg 또는 10 mg/kg에서의 ASLAN003으로 처리된 관절염 래트에서 비히클 대비 WBC 수의 유의한 경감이 관찰되었다. 동일한 용량에서 ASLAN003은 또한 비히클 처리된 래트 대비 혈소판 수를 유의하게 감소시켰다.
# p<0.05 대 무처리, *p<0.05 대 비히클
표 4 - AIA 모델의 WBC 및 혈소판 수
최고 용량에서(3 mg/kg 및 10 mg/kg) ASLAN003 또는 양성 대조군 T로 처리된 관절염 래트의 발의 방사선학적 점수는 도 7에서 보여준다. 수치 값은 하기 표 5에서 보여준다. 상기 결과는 2 내지 3회의 독립적인 실험의 평균 ± SEM으로 표현된다.
표 5 - AIA 모델의 X-선 점수
상기 결과는 3 mg/kg에서 양성 대조군 T 및 10 mg/kg에서 ASLAN003 모두에 대한 평균 점수가 비히클 처리된 래트에 대한 점수보다 낮지만, 그 차이는 통계적으로 상이하지 않음을 나타낸다.
3. 결론
일일 1회 경구 투여된 ASLAN003은 확립된 관절염이 있는 래트의 발에서 항염증 효과를 보여준다. 말초 혈액에서 WBC 및 혈소판 수의 용량 의존적 감소도 관찰되었으며 이는 테스트된 최고 용량에서 통계적 유의성에 도달한다. ASLAN003은 발의 방사선학적 점수를 개선시키며 이는 질환 조절 잠재력을 나타낸다.
결론적으로, 이 연구는 RA에 대한 효과적인 치료로서의 ASLAN003의 잠재력을 입증한다.
실시예 4 - 덱스트란 설페이트 나트륨(DSS) 유도된 염증성 장 질환(IBD) 마우스 모델에서 ASLAN003 대비 양성 대조군 V의 생체내 연구
1. 실험적 프로토콜
1.1 동물
6-7주령의 수컷 C57BL/6 마우스를 중국 Shanghai Lingchang Bio Tech Co. Ltd에서 조달하였다.
1.2 처리 일정, 샘플 수집 및 매개변수
동물을 체중을 기준으로 그룹으로 무작위화 하였다.
01 군: 정제수, 임의로, 1-8일차; 비히클, 5 mL/kg, PO, QD, 0-9일차, n = 6
02 군: 수중 3% DSS, 임의로, 1-8일차; 비히클, 5 mL/kg, PO, QD, 0-9일차, n = 8
03 군: 수중 3% DSS, 임의로, 1-8일차; 양성 대조군 V, 20 mg/kg, PO, QD, 0-9일차, n = 8
04 군: 수중 3% DSS, 임의로, 1-8일차; ASLAN003, 저용량, PO, QD, 0-9일차, n = 8a
05 군: 수중 3% DSS, 임의로, 1-8일차; ASLAN003, 고용량, PO, QD, 0-9일차, n = 8
약어: QD = 일일 1회; PO = 경구 섭식.
연구 기간: 3주의 순응기 및 0일차(0-10일)부터 시작하여 10일차의 처리기(Day 0-10).
대장염 모델 유도: 급성 실험적 대장염을 유도하기 위해, 02-05군의 마우스에게 7일 동안(1-7일) 정제수중 3% DSS를 임의로 제공한 후, 2일(9-10일) ㄴ동안 정제수를 제공했다. DSS를 함유하는 음용수는 이틀에 1회 변화되었다. 01군의 마우스는 1-7일 동안 대조군으로서 계속 정제수를 제공받았다.
측정된 생애 매개변수:
·물 및 음식 소비는 0 내지 10일 동안 일일 1회 모니터링되었다.
·체중은 0 내지 10일 동안 일일 1회 측정되었고, 일일 2회 임상 모니터링을 하였다.
·0 내지 10일 동안 일일 1회 수행된 대변 관찰. 질환 활동 지수(DAI)는 대장염의 유도를 정량화하기 위해 결정되었다.
·장 투과성은 0일과 9일차에 평가되었다.
·0일, 4일, 8일 및 10일차에 리포칼린-2 검출을 위해 대변을 수집했다.
연구 종결: 마우스를 10일차에 희생시켰고, 희생된 동물에 대해 하기를 실시하였다:
혈액 수집
·마우스는 혈청을 준비하기 위해 채혈되었고 잠재적인 사이토카인 검정을 위해 -60oC에서 -80oC에서 보관되었다.
결장 수집
·전체 결장(맹장에서 항문까지)을 수집하고 회맹판에서 항문까지의 길이를 측정했다.
·각 마우스에 대한 전체 결장 사진을 한 장 찍었다.
·장간막 경계를 따라 결장을 열고 식염수로 헹구고 건조시킨 후 중량을 측정했다.
·상기 결장은 '스파이럴 스위스 롤스'로 가공하고, 24 내지 48시간 동안 10% 중성 완충 포르말린에 고정하고, 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색 및 조직병리학적 감정을 위해 파라핀(마우스당 1블록)에 포매했다.
비장 중량
·비장을 해부하고 조직 중량을 측정하고 기록한 다음 폐기했다.
2. 결과
연구 결과는 도 8 내지 13에서 보여준다.
도 8a 및 8b는 연구 과정에 걸쳐 동물의 체중 측정을 보여준다. 체중 감소는 DSS 유도된 비히클 2군과 2개의 ASLAN003 처리된 4군 및 5군에서 유사했지만, 체중 감소는 양성 대조군 V 처리된 3군에서 가장 심했다.
도 9a 및 9b는 연구 과정에 걸쳐 동물의 대변 점수를 보여준다. 도 9a에서 대변 점조도가 높을 수록 대변 점조도가 낮음을 나타내고, 도 9b에서 혈변 점수가 높을 수록 더 많은 혈변이 관찰되었음을 나타낸다.
알 수 있는 바와 같이, 양성 대조군 V 처리된 3군은 연구의 초기 부분 동안 다른 DSS 유도된 동물에 비해 전반적인 대변 점조도가 더 낮았고, 최종적으로 10일차에 최상의 대변 점조도를 달성했다. ASLAN003 75mg/kg 5군은 10일차에 비히클 2군 및 ASLAN003 25 mg/kg 4군과 유사한 대변 점조도를 갖고 연구를 종료하기 전 2일차에서 9일차까지 최고의 전반적인 대변 점조도를 가졌다.
혈변의 경우, 상기 결과는 ASLAN003, 75 mg/kg 처리된 5군이 연구 과정에 걸쳐 혈변 발생률이 가장 낮았다는 것을 시사한다. 흥미롭게도, 양성 대조군 V 처리된 3군은 혈변 발생률이 가장 높았고, 이는 비히클 처리된 2군의 것을 넘어서는 것으로 보인다.
도 10은 연구 과정에 걸쳐 동물의 질환 활동 지수(DAI)를 보여준다. DAI는 환자의 대장염을 평가하는 데 이용되는 점수화 메커니즘이며 중량 감소, 대변 점조도 및 출혈을 기준으로 한 조합된 점수이다. 상기 결과는 DAI가 연구 10일차까지 결국 비히클 2군 및 ASLAN003, 25 mg/kg 4군과 유사한 수준으로 떨어지기 전에 양성 대조군 V 처리된 3군에서 가장 많이 증가했음을 나타낸다. 또한, 상기 결과는 ASLAN003, 75 mg/kg 5군의 경우 10일에 걸쳐 DAI의 전반적인 증가가 더 낮을 뿐만 아니라 다른 모든 처리 그룹에 비해 10일차에 더 낮은 DAI 점수를 보여주는 것으로 보인다.
도 11은 연구 0일차 및 9일차에 동물의 장 투과성(FITC-덱스트란 농도) 결과를 보여준다. ASLAN003, 25 mg/kg 처리된 4군 및 비히클 2군은 9일차에 유사한 FITC-덱스트란 농도 측정값을 갖는 것으로 보인다. 놀랍게도 양성 대조군 V 처리된 3군은 9일차에 모든 다른 처리 그룹보다 눈에 띄게 더 높은 측정값을 보였고, 이는 이 군에서 동물의 장 투과성은 대조군 1에 비해 유의하게 변경되었다는 것을 시사한다.
도 12는 연구 종료 시 상이한 처리군에 대한 결장 및 비장 측정 결과를 보여준다. 결장 중량 및 길이 둘 모두가 도 12c에서와 같이 고려될 때, 결과는 결장/길이 측정값이 비히클 2군 및 ASLAN003 처리된 4 및 5군에 대해 꽤 유사함을 나타내는 것으로 보인다. 양성 대조군 V 처리된 3군은 대조군 1과 더 유사한 결장/길이 측정값을 가졌다.
도 12d는 ASLAN003, 75 mg/kg 처리된 5군이 대조군 1 과 가장 유사한 비장 중량을 가졌고, 다른 처리 군들은 서로 비슷한 비장 중량을 가짐을 시사하는 것 같다.
도 13은 연구 과정에 걸쳐 동물에 대한 대변 데이터의 리포칼린을 보여준다. 리포칼린은 장 염증의 예민하고 비침습적인 바이오마커이다. 상기 결과는 ASLAN003 처리된 4 및 5군이 비히클 처리된 2군 보다 장 염증이 적음을 나타낸다. 반대로, 양성 대조군 V 처리된 3군은 비히클 처리된 2군에 비해 장 염증 정도가 더 큰 것을 보여주는 것으로 보인다.
요약하면, 상기 결과는 다음을 나타낸다.
1. ASLAN003 처리된 4 및 5군은 DSS 유도된 비히클 2군에 비해 DAI, 대변 점조도, 혈변 및 대변내 리포칼린의 개선을 보여주었다.
2. 특히, ASLAN003, 75 mg/kg 처리된 5군은 다른 DSS 유도군에 비해 DAI에 있어 전반적인 증가가 가장 낮았고, 전반적인 대변 점조도가 최상이었으며, 혈변 발생률이 가장 낮았고, 대변내 리포칼린이 가장 낮았다. 이 처리군은 또한 대조군 1과 가장 유사한 비장 중량을 가졌다.
3. 양성 대조군 V 처리된 3군은 다른 DSS 유도군에 비해 체중 감소가 가장 컸고, DAI에 있어 전반적인 증가가 가장 컸으며, 전반적인 대변 점조도가 가장 낮았고, 혈변 발생률이 가장 높았고, 장 투과성이 가장 높았고, 대변내 리포칼린이 가장 높았다. 이 처리군은 또한 대조군 1과 가장 유사한 결장/길이 측정값을 가졌다.
이러한 결과는 ASLAN003 처리된 동물이 대조군에 비해 상이한 매개변수의 범위에서 개선을 보였음을 입증하며, 이는 ASLAN003이 염증성 장 질환의 치료에 유용할 수 있는 강력한 잠재력을 갖고 있음을 시사한다. 상기 결과는 또한 특히 더 높은 75 m/kg 농도에서 ASLAN003의 이용이 대조군에 비해 동물에게 더 큰 개선을 야기했음을 나타낸다. 예상외로, 상기 결과는 양성 대조군 V 처리된 동물이 테스트된 매개변수 중 일부에 대해 비히클 2군에 비해 덜 바람직한 성과를 가졌다는 것을 추가로 시사한다.

Claims (18)

  1. 치료적 유효량의 DHODH 저해제 2-(3,5-디플루오로-3'메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  2. 자가면역 질환의 치료에 이용하기 위한 DHODH 저해제 2-(3,5-디플루오로-3'메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 자가면역 질환 치료용 약제의 제조에서 DHODH 저해제 2-(3,5-디플루오로-3'메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 화농한 선염, 경피증(전신성 공막염), 편평태선, 국소피부경화증, 건선, 1형 당뇨병, 자가면역 갑상선염, 그레이브스병, 자궁내막증, 만성 소화 장애증, 크론병, 궤양성 대장염, 축형 척추염, 연소성 관절염, 재발 류머티즘, 건선성 관절염, 류마티스 관절염(RA), 유육종증, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 미분화 결합 조직 질환(UCTD), 다발성 경화증, 패턴 II, 하지 불안 증후군, 시신경염, 포도막염, 공막염, 잠식성각막궤양, 메니에르병, 그레이브스 안병증, 시신경 척수염, 수삭 증후군 및 홍반성 낭창을 포함하거나 이들로 구성되어진 군으로부터 선택된 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장 질환을 포함하거나 이들로 구성되어진 군으로부터 선택된 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 낭창, 건선, 유육종증 다관절 소아 특발성 관절염, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장 질환, 라이터 증후군, 섬유 근육통 또는 1형 당뇨병 중 하나 이상이 아닌 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 원발성 진행성 다발성 경화증과 같은 다발성 경화증인, 방법, 저해제 또는 용도.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염인, 방법, 저해제 또는 용도.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 염증성 장 질환, 예를 들어 만성 소화 장애증, 크론병 또는 크론병과 같은 궤양성 대장염인, 방법, 저해제 또는 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 이상(aberrant) T 세포 및/또는 B 세포 활성화를 특징으로 하는, 방법, 저해제 또는 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 중증인, 방법, 저해제 또는 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DHODH 저해제는 단일 요법으로 사용되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DHODH 저해제는 조합 요법으로 사용되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조합 요법은 하기로부터 독립적으로 선택된 치료를 포함하는 것인, 방법, 저해제 또는 용도:
    i. 코르티코스테로이드(예를 들어, 경구 프레드니손 및 정맥내 메틸프레드니솔론), 혈장 교환(혈장 사혈), 인터페론 베타 약물, 글라티라머 아세테이트, 핀골리모드, 디메틸 푸마레이트, 디록시멜 푸마레이트, 테리플루노마이드, 시포니모드, 클라드리빈, 오크렐리주맙, 나탈리주맙, 항-CD20 제제 또는 그의 바이오시밀러, 예컨대 리툭시맙, 알렘투주맙 및 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제;
    ii. 다발성 경화증의 증상을 완화하거나 경감시키는 치료, 예를 들어 근이완제(예컨대 바클로펜, 티자니딘 및 사이클로벤자프린), 피로를 경감시키는 약물(예컨대 아만타딘, 모다피닐 및 메틸페니데이트) 및 보행 속도를 증가시키는 약물(예컨대 달팜프리딘);
    iii. 항우울제, 예를 들어 둘록세틴 및 클로미프라민과 같은 삼환계 항우울제;
    iv. 인터페론 베타-1a 또는 인터페론 베타-1b와 같은 인터페론 베타(IFN-β);
    v. 항-CD20 제제 또는 그의 바이오시밀러, 예를 들어 리툭산(리툭시맙), 리툭시맙 바이오시밀러, 가지바, 케심타, 오크레부스(오크렐리주맙), 룩시엔스, 트룩시마, 제발린, 아르제라, 아셀비아, HLX01, 레디툭스, 리투케드 및 지툭스; 및
    vi. 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제, 예를 들어 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 에보브루티닙, ABBV-105, 페네브루티닙, GS-4059, 스페브루티닙 및 HM71224.
  15. 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합 요법은 메토트렉세이트를 포함하지 않는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합 요법은 아자티오프린과 같은 퓨린 합성 저해제를 포함하는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DHODH 저해제는 일일 기준 1 mg 내지 400 mg, 예를 들어 일일 기준 100 mg 내지 400 mg, 예컨대 100, 200, 300 또는 400mg 범위의 용량으로 투여되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DHODH 저해제는 매일, 예를 들어 일일 1회 투여되는 것인, 방법, 저해제 또는 용도.


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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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ES2319596B1 (es) * 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
ES2327372B1 (es) * 2007-04-23 2010-08-24 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
EP2228367A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-15 Almirall, S.A. Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors
SG11201608835VA (en) * 2014-05-08 2016-11-29 Panoptes Pharma Ges M B H Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders

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