JP2022037257A

JP2022037257A - アルツハイマー病を治療又は予防する為の抗ウイルス剤及びその使用

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Publication number: JP2022037257A
Application number: JP2018245701A
Authority: JP
Inventors: 一博川端; Kazuhiro Kawabata; 良和中村; Yoshikazu Nakamura; 孝明柳; Takaaki Yanagi; 千登勢折居; Chitose Orii; 素幸高野; Motoyuki TAKANO; 文加藤; Fumi Kato; あゆみ橋口; Ayumi Hashiguchi
Original assignee: Clinigen KK
Current assignee: Clinigen KK
Priority date: 2018-12-27
Filing date: 2018-12-27
Publication date: 2022-03-09
Also published as: TW202033202A; WO2020138402A1

Abstract

【課題】アルツハイマー病（AD）の治療又は予防のために有用な薬剤の提供【解決手段】ヒトHHV-6及び／又はHHV-7に対する抗ウイルス活性を持つ化合物、特にホスカルネットを有効成分とする薬剤を用いることで、ADの治療及び予防が可能となり、当該薬剤はADの進行を止めるだけでなく、根本的な治療手段となる可能性がある。【選択図】なし

Description

本発明は、脳神経疾患、特にアルツハイマー病に対する治療薬及びその使用に関する。

（アルツハイマー病の現状と病態）
アルツハイマー病（AD）は認知症の大半を占める疾患で、2015年の全世界の患者数は約3000万人、これが2050年には1億人を超えるとの予想もある。
ADは段階的に症状が進行し、記憶障害の進行に加えて手段的日常生活動作（ADL）や基本的ADLに障害が出ると中期又は中等度を診断される。後期になると重度のADLの低下に伴い摂食・嚥下障害や肺炎、転倒・骨折などを併発し、終末期を迎える。尚、中期と後期の間で様々な周辺状況が出現することがあり、不安、抑うつ、不眠、興奮、易怒性、徘徊、幻覚、妄想などが指摘されている。

（アルツハイマー病の原因）
AD患者の脳内では、アミロイドβタンパク質（Aβ）の増加とその集合体（「オリゴマー」）の蓄積が著明であり、Aβを主成分とする老人斑の増加、脳アミロイド血管症などがみられる。このAβ増加と蓄積により、シナプスの脱落、ミクログリアの活性化、IL-6やIL-12などの炎症性サイトカインの高発現、脳実質のカルシウム濃度の上昇、グルコース代謝の異常が起こり、神経細胞壊死を誘発すると考えられている。また、タウタンパク質の過剰リン酸化と凝集、それに伴う神経原線維変化、神経細胞死、脳の萎縮が認められる。
なお、AD患者の脳におけるAβの蓄積は発症の15年以上も前から認められる現象である（非特許文献１）。

AD発症にはAβの増加や蓄積あるいはタウタンパク質の変性が関与していることから、Aβあるいはタウタンパク質を標的としたAD治療薬の研究が行われている（非特許文献２）。具体的には、Aβの形成・沈着、Aβ生成酵素であるβセクレターゼ及びγセクレターゼ、Aβオリゴマー形成、タウタンパク質のリン酸化などを標的とし、その一部は動物のAD疾患モデルに有効であることが示されている（非特許文献３）。

（認知症の病因としてのウイルス感染）
認知症の発症やその悪化にウイルスや真菌などの関与を指摘する報告がいくつかある。例えば、潜伏感染が知られる単純ヘルペスウイルス１型（HSV-1）が脳内で再活性化したときに惹起する重篤な脳炎（HSE）の臨床像が近いなどの理由で、HSV-1は認知症の原因の有力な候補とされており（非特許文献４）、HSV-1感染時に抗ウイルス治療した患者は、しなかった患者に比べ認知症発症が少なかったとされる研究（非特許文献５）もある。しかし、潜伏感染しているHSV-1を認知症の治療標的とする研究報告はない。

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アルツハイマー病（AD）の発症原因は様々な仮説が提唱され、その仮説に依拠したAD治療薬の開発が日米欧で数十年にわたって行われてきた。しかし、最も期待されているAβを標的とした新薬開発でも、実用化に至った化合物はない。ADを予防し、進行を止め、改善を図れる根本的なAD治療薬の開発が切望されている。

本発明者は、認知症の発症に潜伏ウイルスであるHSV-1感染歴が関与しているという点に注目し、感染症状を示さない潜伏ウイルスを標的とすることによるADの治療を考えた。すなわち、感染症状を示さない潜伏ウイルスに感染に対し、抗ウイルス薬を使用することによるADの発症予防と治療である。

HSV-1以外の潜伏ウイルスとしては、HHV-6があり、骨髄や臓器移植に伴う免疫力低下により、HSV-1脳炎（HSE）と同様に重篤な脳炎（HHV-6脳炎）を惹起する場合がある。HHV-6はβヘルペスウイルスに属し、6Aと6Bの2つのサブタイプがある。HHV-6は新生児期に見られる突発性発疹の原因ウイルスで、成人の90％以上の末梢血リンパ球や唾液腺などに潜伏していると言われている。「HHV-6脳炎」は、潜伏しているHHV-6が骨髄や臓器移植に伴い免疫力の低下に伴って再活性化し、発症する。初期症状として急性意識障害、近時記憶障害、痙攣などの神EC50として、Giant cell formationを採用したうまり経症状が観察される。好発時期は移植後12～30日と報告されており（非特許文献６）、治療開始が遅れると重大な後遺症や致死的となる可能性も高い。

ウイルスの潜伏感染は、多種ウイルスの共同作用に成り立っているとの報告がある。発明者は、この点に注目し、HHV-6とHHV-7との共同作用で潜伏感染が起こる可能性が高いと考えた。つまり、HHV-6の潜伏感染にはHHV-7の免疫抑制作用が関与する可能性がある。反対に、HHV-7の潜伏感染にHHV-6が関与している可能性もある。そうであるとすると、細胞でのAβ産生と放出は、細胞外ウイルスへの攻撃が目的であり、こうした潜伏ウイルスの再活性時の生体防御反応として神経細胞からAβが産生・放出され、ウイルス表面に取り付くのではないか、さらに、Aβに攻撃されながらも生き延びたウイルスが、神経細胞に感染し取込まれる際に、ウイルスに付着したAβも同時に取込まれ、蓄積されるのではないかと考えると、神経細胞内へのAβ蓄積機構が説明できる。つまり、AD患者での神経細胞内のAβ蓄積には、少なくともHHV-6の感染、あるいはHHV-6及びHHV-7両方の感染が関与しており、この感染を止めることにより、AD発症の治療あるいは予防が可能となる。Aβの産生のみを抑えた場合には、潜伏ウイルスに対する防御効果が低下してしまい、それらウイルスの増殖を許してしまう可能性がある。発明者は、この潜伏ウイルスがAβの産生の根本原因であるとすれば、潜伏ウイルスが排除できれば、神経細胞内へのAβ蓄積を抑制する根本的な対処になると考えた。

そこで、ヒトの中枢神経系内のHHV-6及び／又はHHV-7（以下、「HHV-6/7」ともいう）が潜伏的に感染した状態の神経細胞を模したモデル細胞として、HHV-6/7感染させた培養ヒト神経細胞株を用いる実験系を構築している。具体的には、HHV-6/7感染ヒト神経細胞モデルとしてのヒト由来神経細胞株を培養した培地にHHV-6/7とAβを添加し、HHV-6/7感染神経細胞が、細胞内に「ウイルスAβ複合体」としてAβを取り込み、細胞内でAβを過剰に蓄積することを確認する。
Aβのみを添加した群とHHV-6/7とAβを添加した群とでAβの細胞への取り込みを調べると、HHV-6/7添加群では非添加群に比べて細胞内へのAβ取り込みが多いことから、HHV-6/7感染によってヒト神経細胞内により多くのAβが取り込まれることを証明する。
更に、両群にHHV-6/7に対する抗ウイルス作用を有する薬剤、たとえばホスカルネットを添加することで、HHV-6/7感染細胞へのAβ取り込みが抑制される。このことにより、「ウイルスAβ複合体」の細胞内への取り込みを抗ウイルス剤が抑制し、ADの根本的な治療にあるいは予防効果を有している可能性が示される。

以上のことから、HHV-6/7に感染したヒト神経細胞が、細胞近傍に存在するAβとともに「ウイルスAβ複合体」を形成して細胞内に取りまれ、神経細胞内でAβオリゴマーを過剰に蓄積し神経細胞内のカルシウム濃度の急激な上昇を招き、かつこれらが引き金となってAD発症を引き起こす、と考えられる。ADはHHV-6/7の再活性化により発症する疾患、すなわちHHV-6脳炎と類似の疾患である可能性があり、HHV-6/7感染がAD発症の根本的原因の1つであることが示される。

そして、AD発症がHHV-6/7感染後潜伏していたウイルスの再活性化により引き起こされるのであるから、HHV-6脳炎に対して効果のある抗ウイルス剤を用いればADの治療が可能であるといえる。
HHV-6及びHHV-7に対する強い抗ウイルス力を有するホスカルネットがHHV-6脳炎に有効であることから、ホスカルネットのようなHHV-6/ 7に対する抗ウイルス剤をAD患者に投与すれば、ADの進行を止めるだけでなく、根本的に治療できる可能性がある。
以上の知見により本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
〔１〕アルツハイマー病（「AD」）を治療または予防する為の医薬組成物であって、ヒトヘルペスウイルス6型（「HHV-6」）及び／又は7型（「HHV-7」）に対する抗ウイルス活性を持つ化合物を有効成分とし、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物及びその使用。
アルツハイマー病（「AD」）を治療（予防を含む）する為の、「HHV-6」及び／又は「HHV-7」に対する抗ウイルス活性を持つ有効量の化合物は、更に同等の有効量で、脳炎などの中枢神経疾患を惹起する単純ヘルペスウイルス1型（「HSV-1」）及びサイトメガロウイルス（「CMV」）などに対しても活性を有するマルチ抗ウイルス作用を持つ化合物であることが望ましい。
〔２〕前記化合物が、更に単純ヘルペスウイルス1型（「HSV-1」）及びサイトメガロウイルス（「CMV」）に対する抗ウイルス活性を有する化合物である、前記〔１〕に記載の医薬組成物及びその使用。
ここで、本発明の医薬組成物は、「HHV-6」及び「HHV-7」のみならず、脳炎などの中枢神経疾患を惹起する「HSV-1」及び「CMV」などに対しても同等または近似の有効量で活性を有する、すなわちマルチ抗ウイルス作用を有する化合物を有効成分とする。
〔３〕前記化合物が、標的ウイルス由来のDNAポリメラーゼのピロリン酸結合部位に結合し、選択的にウイルスの増殖を阻害する化合物である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の医薬組成物及びその使用。
〔４〕前記化合物が、ホスホノ酢酸もしくはホスホノギ酸又はそれらの誘導体であるピロリン酸アナログである、前記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の医薬組成物及びその使用。
なお、ホスホノ酢酸又はその誘導体は、ホスホノギ酸又はそれらの誘導体と同様に抗ウイルス活性を有することが知られている（特許文献１など）。
〔５〕前記化合物が、下記（式１）で示されるホスホノギ酸もしくはその塩、又はこれらの溶媒和物（これらを以下「ホスカルネット」という）である、前記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の医薬組成物及びその使用。

なお、（式１）のホスホノギ酸誘導体のうち最も好ましい化合物は、下記（式２）で表されるホスホノギ酸３ナトリウムの６水和物（ホスカルネットナトリウム水和物）であり、（JNN）／INN表記でFoscarnet Sodiumと表記される。

〔６〕前記医薬組成物がホスカルネットを有効成分とする注射剤からなり、ホスカルネットの有効量として60～180mg/kg/日を、1日2回又は3回に分けて、髄腔内投与あるいは点滴静注により3日ないし10日間継続して投与することによる先制療法のための医薬組成物である、前記〔５〕に記載の医薬組成物及びその使用が例示できる。
ここで、本発明のホスカルネットを有効成分とする注射剤をADの先制療法として用いる場合、脳脊髄液中及び／又は血液中のHHV-6A、HHV-6B及びHHV-7の各ウイルスDNA量を健常人レベル以下、望ましくは検知水準以下に低下させることを目的とし、例えばホスカルネットの有効量として60～180mg/kg/日を、1日2回又は3回に分けて、髄腔内投与あるいは点滴静注により3日ないし10日間、望ましくは3ないし5日間、継続して投与する。
なお、ウイルスDNAの減少及びその維持状況、患者の認知機能の回復の状況を勘案し、並びにホスカルネットの忍容性の維持又は腎障害などの重篤な副作用の発生を防止もしくはコントロールする為、先制療法の期間及び有効量のホスカルネットの1回当たり又は1日当たりの投与量を適宜調整することができる。
〔７〕前記医薬組成物がホスカルネットを有効成分とする注射剤からなり、各ウイルスの再活性化の防止を目的とし、ホスカルネットの有効量として60～120mg/kg/日を、静注、筋注又は皮下注で、2ないし6ヵ月間継続して投与することによる、先制療法の後の維持療法のための医薬組成物である、前記〔５〕に記載の医薬組成物及びその使用が例示できる。
ここで、本発明のホスカルネットを有効成分とする注射剤をADの先制療法の後の維持療法として用いる場合、各ウイルスの再活性化の防止を目的とし、例えばホスカルネットの有効量として60～120mg/kg/日を、静注、筋注又は皮下注、望ましくは点滴静注で、2ないし6ヵ月間、望ましくは2～3ヵ月間、継続して投与する。
なお、ウイルスDNAの減少及びその維持状況、患者の認知機能の回復の状況を勘案し、並びにホスカルネットの忍容性の維持又は腎障害などの重篤な副作用の発生を防止もしくはコントロールする為、維持療法の期間並びに有効量のホスカルネットの1回当たり又は1日当たりの投与量を適宜調整することができる。
〔８〕前記医薬組成物がホスカルネットを有効成分とする経口剤からなり、注射剤による維持療法と共に又はこれに代替して、ホスカルネットの1日当たり有効量として3000mgないし6000mgを、1日に3ないし5回に分けて、3ないし6ヵ月間、継続して投与することを特徴とする維持療法のための医薬組成物である、前記〔５〕に記載の医薬組成物及びその使用が例示できる。
ここで、本発明のホスカルネットを有効成分とする経口剤を維持療法として用いる場合、注射剤による維持療法と共に又はこれに代替して、ホスカルネットの1日当たり有効量として3000mgないし6000mgを、1日に3ないし5回に分けて、3ないし6ヵ月間、継続して投与する。
なお、ウイルスDNAの減少及びその維持状況、患者の認知機能の回復の状況を勘案し、並びにホスカルネットの忍容性の維持又は腎障害などの重篤な副作用の発生を防止もしくはコントロールする為、維持療法の期間並びに有効量のホスカルネットの1回当たり又は1日当たりの投与量を適宜調整することができる。
〔９〕ガンシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ブリブジンからなる群から選択された少なくとも１つのヌクレオシド類縁体；シドフォビルもしくは他のヌクレオタイド類縁体の製剤；ヌクレオシド化合物の製剤；非ヌクレオシドDNAポリメラーゼ抑制化合物の製剤；アメナメビルもしくは他のヘリカーゼ・プライマーゼ阻害化合物の製剤；ウイルスDNAカプシドへのパッケージ阻害化合物；レテルモビルもしくは他のウイルスDNAターミナーゼ複合体の阻害剤；ニボルマブもしくは他のPD-1抗体を含有する製剤の群から選択された少なくとも１つの製剤と併用して投与されることを特徴とする、前記〔５〕に記載の医薬組成物及びその使用。
ここで、本発明のホスカルネットを有効成分とするADを治療（予防を含む）する為の医薬組成物は、化学的に又は作用メカニズムの異なる、脳炎などの中枢神経疾患を惹起するウイルスに対する抗ウイルス作用を有する化合物の製剤とを併用して投与することができる。その際、同時に投与しても、別々に投与してもよい。
併用する化合物の製剤には、ガンシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ブリブジンなどのヌクレオシド類縁体の製剤、シドフォビルなどのヌクレオタイド類縁体の製剤、ヌクレオシド化合物の製剤、非ヌクレオシドDNAポリメラーゼ抑制化合物の製剤、アメナメビルなどのヘリカーゼ・プライマーゼ阻害化合物の製剤、ウイルスDNAカプシドへのパッケージ阻害化合物、レテルモビルのようなウイルスDNAターミナーゼ複合体の阻害剤、ニボルマブのようなPD-1抗体を含有する製剤があるが、これらに限定されない。
〔１０〕ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、もしくはメマンチン製剤、神経保護剤、神経伝達物質からなる群から選択された少なくとも１つのAD治療剤又はその移動の調整剤；アミロイドβもしくはAβオリゴマーを標的とする薬剤；タウタンパク質を標的とする薬剤；細胞への過剰なカルシウム流入抑制剤；ワクチン、イブプロフェン、ギンコエキス、もしくは他の抗炎症剤；インシュリンもしくは他の抗糖尿病薬；抗IL-6抗体、抗IL-12抗体、もしくは他の炎症性サイトカインの中和剤の群から選択された少なくとも１つの製剤と併用して投与されることを特徴とする、前記〔５〕に記載の医薬組成物及びその使用。
ここで、本発明のホスカルネットを有効成分とするADを治療（予防を含む）する為の注射剤又は経口剤は、ホスカルネットと作用メカニズムの異なる他のAD治療を目的とする薬剤（「AD治療剤」）と併用して投与してもよい。
併用するAD治療剤には、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチンの製剤の他、神経保護剤、神経伝達物質やその移動の調整剤、アミロイドβ（オリゴマーを含む）を標的とする薬剤、タウタンパク質を標的とする薬剤、細胞内への過剰なカルシウム流入抑制剤、ワクチン、イブプロフェンやギンコエキスのような抗炎症剤、インシュリンのような抗糖尿病薬、抗IL-6抗体や抗IL-12抗体などの炎症性サイトカインの中和剤があるが、これらに限定されない。
〔１１〕 ADに罹患するリスクのある人もしくはADの進展状況の診断、又はADの治療に用いる抗ウイルス剤の治療効果を確認するためのAD診断剤であって、脳脊髄液中、血漿中もしくは血液中のHHV-6A及びHHV-6B並びにHHV-7のそれぞれに特異的なウイルスDNAをバイオマーカーとして含む診断剤及びその使用に用いることができる可能性がある。
本発明により、ADが、乳幼児期にHHV-6に初感染し、軽いHHV-6脳炎を発症した後、海馬を含む大脳辺縁系などに潜伏していたHHV-6が加齢に伴う免疫力の低下により再活性化して発症するHHV-6脳炎様疾患であることが解明される。そのため、脳脊髄液中もしくは血液中、望ましくは血漿中のHHV-6A及びHHV-6B並びにHHV-7のそれぞれに特異的なウイルスDNAをバイオマーカーとして用いることで、ADに罹患するリスクのある人もしくはADの進展状況の診断及びADの治療に用いる抗ウイルス剤の治療効果を確認することができる。その際、アミロイドPET、タウPET、MRIなどADに関するバイオマーカーを併用することにより、より確実な診断が可能となる。

現時点で、ADに罹患しあるいは発症した場合、その進行を阻止しあるいは回復させる根本的な治療薬は開発されていない。
ADで最初に障害を受けるのは、神経細胞の再生、分裂が行われ、早期記憶や認知機能を掌る海馬とその周辺の神経組織である。かかる障害の主因である海馬や周辺組織でのウイルス増殖の抑制により、再生能のある神経細胞による障害の修復が可能となる。その結果、ADの進行を阻止するだけでなく回復あるいは根治への可能性が期待できる。
本発明は、ADの症状（特に記憶・認知障害）を緩和するだけの対症療法薬ではなく、AD発症の根本的原因の1つであるHHV-6及びHHV-7の再活性化を阻止することによる、ADの根本治療あるいは予防が期待できる。
以上により、ADの治療に対する医療費の増大を抑え、また、ADによる休職や介護等に伴う社会的負担、損失を大幅に低減できる。

Aβ仮説の概略を示した図（非特許文献７より引用）。現在AD発症の機序として主流となっているAβ仮説。 AD発症に関する「HHV-6脳炎カスケード仮説」の概略とそれに対するマルチ抗ウイルス剤の作用点を示した図（非特許文献７より改変）。

（２－１）HHV-6又はHHV-7に対する抗ウイルス剤
本発明のアルツハイマー症（AD）の治療及び予防のための医薬組成物としては、HHV-6やHHV-7に対する抗ウルス効果を有する化合物やその医薬組成物（製剤）が有効である。そのような化合物、製剤としては、ホスカルネット（特表平１０－５０９７０４号、特表平１１－５０９５１５号、特開２００７－２８４４５２号）、ファムシクロビル（特開平０４－２７５２２９号）、アシクロビル（米国特許第４９５７９２４号）、バラシクロビル（特許第３３５００５５号）、ガンシクロビル（特開平０８－５３４５２号）、シドフォビルを含むフォスフォネート誘導体（特許第５９６３７８７号）、抗CD40抗体（特表２００２－５４３１５０号）、ピリドキノキサリン（特表２００５－５１６９５７号）、ピラゾロピリジン誘導体（特表２００４－５２９１１９号公報）、SITH-1阻害剤（再表２００９－０４１５０１号）、ナノ・エマルジョン組成物（特開２０１１－５１８１８４号）、グレリン誘導体（特開２０１８－１３８５８６号）などがある。これらの化合物のうち、ホスカルネット及びガンシクロビルは、HHV-6脳炎に対しても適用され有効性が確認されており、ADの治療及び予防用医薬組成物の有効成分としても好ましい。特に好ましいのは、マルチ抗ウイルス剤として知られるホスカルネットである。また、これら化合物を2つ以上併用して、合剤として又は組み合わせ剤などとして用いてもよい。

（２－２）ホスカルネットについて
本発明で「ホスカルネット」というとき、下記（式１）で示されるホスホノギ酸もしくはその塩、又はこれらの溶媒和物を指す。ここで、塩としては、医薬として許容され得る塩であり、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩などの他、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸、メタリン酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸、ベシル酸、吉草酸、ステアリン酸、オレイン酸、ラクトビオン酸、エチルコハク酸、セミコハク酸、酪酸、パルミチン酸、カルバミン酸、グルコン酸、ラウリル酸、サリチル酸、ラオクル酸、タンニン酸、ブチルスルホン酸塩等の有機酸塩などを形成することができる。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。

そのうちの最も好ましい化合物は、下記（式２）で表されるホスカルネットナトリウム水和物であり、（JNN）／INN表記でFoscarnet Sodiumと表記される。以下、典型的な「ホスカルネット」として、主として（式２）の化合物について述べるがこれに限定されるものではない。

ホスカルネットは、HHV-6やHHV-7に対する強い抗ウイルス作用を持ち、造血幹細胞や臓器移植後に発症するHHV-6脳炎に対する優れた臨床効果を有する化合物で以下の特徴を有し、アルツハイマー病の治療（予防を含む）に向けた抗ウイルス剤として最も適している。

（ａ）抗ウイルス作用
HHV-6A及びHHV-7に対する約２倍の有効量でHHV-6Bに対する効果を有し、ウイルスごとに投与量を大きく変える必要がなく、バランスのとれた強い抗ウイルス作用を持つ。また、HSV-1やCMV等に対しても、HHV-6A及びHHV-6B並びにHHV-7に対する有効量によって強い抗ウイルス作用を持つ（表２、表３）。

（ｂ）βセクレターゼの阻害作用
アミロイドβ（Aβ）はアミロイド前駆体タンパク質（APP）がβセクレターゼとγセクレターゼという2種の2アミノ酸分解酵素によって分解、生成される。
本発明においてホスカルネットは、βセクレターゼ及び/又はγセクレターゼを阻害することが確認でき、その阻害作用によりAβの生成を抑制する。

（ｃ）アミロイドβ及びタウタンパク質の蓄積の阻害
上記（ｂ）の作用に加え、抗ウイルス作用でウイルスの増殖を抑制すれば、Aβの過剰な産生や分泌、そのオリゴマー化を阻止でき、それだけでなく、蓄積したAβオリゴマーの活性化によって起こるタウタンパク質の過剰リン酸化の抑制も可能である。
本発明では、神経細胞がHHV-6及び／又はHHV-7に感染により、神経細胞内へのAβの取り込みが促進されることを確認し、その結果、細胞にAβやタウタンパク質の分泌を促し、Aβやタウタンパク質の凝集を促進することと共に、ホスカルネットが特定の濃度でそれらを抑制することを確認する。

（ｄ）安全性
標的となるHHV-6A、HHV-6B及びHHV-7に対する有効量と毒性量とに大きな乖離があり（表３）、安全域が広い薬剤である。CMV感染症で長い間臨床使用されてきたことから、安全にADでの治療に応用できる。

（ｅ）ADへの治療効果
本発明の実施例において、HHV-6/7感染ヒト神経細胞モデルを用いた実験により、潜伏HHV-6/7が再活性化した状態になるとヒト神経細胞内により多くのAβが取り込まれ、Aβ-ウイルス複合体（Aβオリゴマー）として細胞内に蓄積することが示される。さらに抗HHV-6/7作用を有する抗ウイルス剤により「ウイルスAβ複合体」の細胞内への取り込みが抑制されることが示される。
ADの主な罹患部位は海馬及びその周辺の神経細胞であると考えられるが、この状況は、HHV-6/7が海馬及びその周辺の神経細胞で再活性化し、そのことによりAβ蓄積、細胞障害の発展による神経機能の崩壊過程であると説明できる。そして、海馬の神経細胞は再生能を持つので、死亡した細胞の補填や障害箇所の修復が期待できるため、ホスカルネットなど本発明の抗HHV-6/7作用を有する抗ウイルス剤による早期治療を行えば、無症候性で済むことが期待できる。
また、移植後HHV-6脳炎患者がADを発症した患者で観察される認知症状と類似した神経症状を示すことから、AD患者への抗HHV-6/7作用を有する抗ウイルス剤の最適な用法・用量としては、移植後HHV-6脳炎患者に対して有意な治療効果が確認された用法・用量が参考になる。例えば、ホスカルネットの場合、数日間のフルドーズ（180mg/kg/日）点滴静注投与の場合に優れた治療成績が報告されている。

また、本発明の実施例においては、HHV-6/7感染ヒト神経細胞モデルを用いた実験により、細胞内に取り込まれたAβオリゴマーによる細胞内のカルシウム濃度の上昇を確認し、ホスカルネットの投与によりカルシウム濃度上昇が抑制され、細胞内カルシウム濃度の恒常性が保たれることを確認する。
このことにより、AD患者にホスカルネットなど抗HHV-6/7作用を有する抗ウイルス剤を投与することで、海馬周辺の神経細胞でも細胞内カルシウム濃度の恒常性が保たれることが期待できる。

以上から、HHV-6/7に対する抗ウイルス剤の投与により、少なくともAβの生成、ヒト神経細胞内へのAβの取り込み、オリゴマーの形成、及び／又はAβの蓄積が抑制されるといえるから、ADはHHV-6/7に対して効果のある抗ウイルス剤によって治療が可能となる。
HHV-6脳炎の主たるプレイヤーはHHV-6Bであるが、ADの場合は、疾患の拡大及び増悪にHHV-6A及びHHV-7の再活性化が関与している可能性が高く、さらにHSV-1やサイトメガロウイルス（CMV）感染による脳炎においても認知症様の症状を呈することが知られていることから、これら他のヘルペスウイルスの再活性化もAβの分泌を促しAD増悪の要因となりうる可能性もある。したがって、AD治療を目指す抗ウイルス剤にはHHV-6BのみならずHHV-6A及びHHV-7に対する作用も、さらにはHSV-1やCMVなど他のヘルペスウイルスに対するマルチ抗ウイルス作用を持つことが望ましい。ホスカルネットは、このようなマルチ抗ウイルス活性を有するため、ADへの治療効果が特に期待できる。

４．本発明の抗ウイルス剤のADの治療及び予防用途における実施の態様
本発明は、ヒトヘルペスウイルス6型（HHV-6A及びHHV-6B）及び7型（HHV-7）等に対し優れた抗ウイルス作用を有する抗ウイルス剤をADの治療及び予防に用いるという医薬用途に関し、以下の第１ないし第１１の実施形態を含むが、それらに限定されない。

第１の形態は、アルツハイマー病（AD）の治療（予防を含む）に用いることのできる抗ウイルス剤は、ヒトヘルペスウイルス6型（HHV-6A及び／又はHHV-6B）及び／又はヒトヘルペスウイルス7型（HHV-7）に対する強い抗ウイルス作用を有する化合物を有効成分とする薬剤であって、望ましくは単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）、サイトメガロウイルス（CMV）などに対しても効果のあるマルチ抗ウイルス作用を有する化合物を有効成分とする薬剤である。

第２の形態は、上記抗ウイルス作用を有する化合物には、ヘルペスウイルスのDNAポリメラーゼを阻害する化合物、ウイルスDNAの合成に必須のヘリカーゼ・プリマーゼ複合体抑制化合物、ウイルスDNAのカプシドへのパッケージ阻害化合物及びウイルスDNAポリメラーゼのピロリン酸と直接結合してDNA合成を選択的に阻害する化合物、ピロリン酸アナログがある。その内、ピロリン酸アナログ（リン酸類縁化合物）はリン酸化酵素による活性化を必要とせず、耐性の出る可能性が低く、長期投与が予定されているAD治療に適している。
ピロリン酸アナログ以外の抗ウイルス作用を有する化合物も選択的にウイルスDNAポリメラーゼを阻害するなどウイルスの増殖の阻害作用が期待できる。特にピロリン酸アナログと併用することで、ピロリン酸アナログの抗ウイルス効果を補完することができる。

第３の形態は、上記のピロリン酸アナログが、ホスホノ酢酸もしくはホスホノギ酸及び／又はそれらの誘導体であり、ウイルスDNAポリメラーゼのピロリン酸結合部位に結合し、選択的にウイルス増殖を阻害する活性や、カルシウム拮抗作用及び抗アスパラギン酸プロテアーゼ作用が期待できる。なお、下記（式１）で表されるホスホノギ酸は、一般名「ホスカルネット」と呼ばれることがあるが、本発明では、下記（式２）を含む下記（式１）のホスホノギ酸及び／又はそれらの誘導体の全てを「ホスカルネット」と称する。

第４の形態が、ホスホノギ酸の誘導体のうち、一般名「ホスカルネットナトリウム水和物」と呼ばれるホスホノギ酸三ナトリウム六水和物であり、分子式が「CNa₃O₅P・6H₂О」であって以下の（式２）で示される。本発明を限定するものではないが、本実施例では「ホスカルネット」として、典型的な（式２）の「ホスカルネットナトリウム水和物」を用いている。

上記ホスカルネットの製剤（注射剤）は「ホスカビル」（日本）あるいは「Foscavir」（米国等）の商品名で、世界各国で市販されている。

第５の形態は、ホスカルネットを有効成分とする製剤及びかかる製剤をADの治療（予防を含む）の為に使用する方法。
この使用には、Preclinical ADの治療を含む。Preclinical ADとは、脳にアミロイドβの蓄積が証明された段階から初期認知障害(MCI)の前までの状態をいい、stage 1は脳内にアミロイドβの蓄積がみられる段階、 stage 2 はアミロイドβの蓄積に脳の変性所見を伴う段階、 stage 3はstage 2に加えてごくわずかな認知機能の低下が始まった段階の3段階からなる。Preclinical ADに対する治療では、望ましくはstage 3、更に望ましくはstage 2 の段階で開始する。

第６の形態は、AD治療の為のホスカルネットの製剤が注射剤で、その使用が先制療法を目的とする方法。先制療法は、脳脊髄液中及び／又は血漿もしくは血液中のHHV-6A、HHV-6B及びHHV-7の各ウイルスDNA量を有意に低下させる。望ましくは健常人レベル以下、更に望ましくは検知水準以下に低下させることを目的として、AD患者を入院させ、例えば、ホスカルネットの先制療法用の有効量（60～180mg/kg/日）を、1日2回又は3回に分けて、髄腔内投与あるいは点滴静注により3～10日間、望ましくは3日ないし5日間、継続して投与する方法。
尚、各ウイルスのDNAを検査する方法は、（非特許文献８）に定める方法、その他医療機関が通常利用できる方法でよい。尚、低下目標となる各ウイルスのDNA量は患者の状態を勘案し、適宜修正可能である。
また、各ウイルスのDNA量の減少及びその維持状況、患者の認知機能の回復の状況を勘案し、並びにホスカルネットの忍容性の維持又は腎障害などの重篤な副作用の発生を防止もしくはコントロールする為、先制療法の期間及びホスカルネットの1回当たり又は1日当たりの投与量を適宜調整することができる。

第７の形態は、ホスカルネットの製剤が注射剤で、先制療法の後の維持療法として、各ウイルスの再活性化の防止を目的とし、例えば、ホスカルネットの有効量として60～120mg/kg/日を、１日２ないし３回に分けて、静注もしくは筋注もしくは皮下注、望ましくは点滴静注で、３ないし６ヵ月間、投与する方法。
尚、各ウイルスDNAの減少及びその維持状況、患者の認知機能の回復の状況を勘案し、並びにホスカルネットの忍容性の維持又は腎障害などの重篤な副作用の発生を防止もしくはコントロールする為、維持療法の期間並びにホスカルネットの１回当たり又は１日当たりの投与量を適宜調整することができる。

第８の形態は、ホスカルネットの製剤が経口剤で、注射剤による維持療法と共に又はこれに代替して、例えば、ホスカルネットの１日当たり有効量として3000mgないし6000mgを、1日に３ないし５回に分けて、３ないし６ヵ月間、継続して投与することを特徴とする維持治療の方法。
尚、各ウイルスDNAの減少及びその維持状況、患者の認知機能の回復の状況を勘案し、並びにホスカルネットへの忍容性の維持又は腎障害などの重篤な副作用の発生を防止もしくはコントロールする為、維持療法の期間並びにホスカルネットの１回当たり又は１日当たりの投与量を適宜調整することができる。

第９の形態は、ADを治療（予防を含む）する為の、ホスカルネットの製剤と化学的に又は作用メカニズムの異なる抗ウイルス作用を有する化合物、もしくは当該化合物を含有する製剤とを併用して投与する方法。
併用する抗ウイルス製剤には、ファムシクロビル（特開平０４－２７５２２９号）、アシクロビル（米国特許第４９５７９２４号）、バラシクロビル（特許第３３５００５５号）、ガンシクロビル（特開平０８－５３４５２号）、バルガンシクロビル、ペンシクロビル、ブリブジンなどのヌクレオシド類縁体を含有する製剤、シドフォビル（特許第５９６３７８７号）などのヌクレオタイド類縁体を含有する製剤、又はヌクレオシド化合物を含有する製剤、非ヌクレオシドDNAポリメラーゼ抑制化合物を含有する製剤、ヘリカーゼ／プリマーゼ複合体抑制化合物を含有する製剤、ウイルスDNAカプシドへのパッケージ阻害化合物、抗CD40抗体（特表２００２－５４３１５０号）、PD-1抗体（特許第５７０１２６６号）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド誘導体（特許第５０１１７３９号）、グレリン誘導体（特開２０１８－１３８５８６号）を含有する製剤があるが、これらに限定されない。

第１０の形態は、ADを治療及び予防する為、ホスカルネット製剤を、作用メカニズムの異なる他のADの治療を目的とする薬剤（AD治療薬）、具体的にはADの悪化要因となるAβの凝集、タウタンパク質の生成抑制又はアセチルコリンなどの神経伝達節物質の生成・伝達の調整に直接的な作用を有する化合物、もしくは当該化合物を有効成分とする製剤と併用する方法。
ホスカルネットは、原因ウイルスの増殖を抑え、過剰なアミロイドβの産生や分泌を抑制する作用がある。また、本発明においてホスカルネットが細胞内で抗アスパラギン酸プロテアーゼ作用が発揮できることが実証されることから、ホスカルネットの神経細胞又はその周辺での過剰なアミロイドβ産生や分泌の抑制作用は当該抗アスパラギン酸プロテアーゼ作用の結果である可能性も高い。従って、ADの治療に当たっては、それ以外のAD治療薬である、Aβの凝集やタウタンパク質の生成抑制、又はアセチルコリンなどの神経伝達節物質の生成・伝達の調整に直接的な作用を有する化合物、もしくは当該化合物を有効成分とする薬剤との併用は有用である。
併用の対象となる薬剤として、ドネペジルのようなアセチルコリンエラスターゼを阻害する薬剤あるいはガランタミンのようなアセチルコリンエラスターゼ阻害と共にニコチン受容体増強最作用を有する薬剤、リバスチグミンのようなアセチルコリンエラスターゼとButyrylcholine Esteraseの双方を阻害する薬剤、メマンチンのような NMDA受容体を阻害する薬剤がある。
更に、Aβを分解するセクレターゼに作用してAβの生成を阻害する薬剤（特表２０１０－５２９０１４、特表２０１１－５１８２２４）、又はAβの蓄積を阻害しあるいは分解を促進する薬剤、又はAβの凝集あるいはAβプロトフィブリルの生成を阻害する薬剤、又はタウタンパク質の重合・活性化抑制剤（特表２００３－５２８－７１、特表２０１０－５２２５５９、特表２０１７－５２１４２７）、又は酸化ストレス/小胞体ストレス誘導アポト―シスの抑制剤（特開２００８－２３９５３８）、ワクチン（特開２００７－５２２１１９）などとの併用も可能である。

第１１の形態は、ADの診断及び治療薬の効果を確認するバイオマーカーとして、AD患者のHHV-6A及びHHV-6B並びにHHV-7のウイルス自体、ウイルスDNA又は抗体もしくはその断片を血液、血漿、脳脊髄液（「CSF」）などから検出する方法である。
その中で、脳、特に海馬でのウイルス感染を確認する方法として最も精度が高いのがCSF中のウイルスDNAを測る方法である。
ADに罹患するリスク診断、ADの進展状況の診断及びADの治療に用いる抗ウイルス剤を含む薬剤の治療効果を確認する方法のバイオマーカーとして、脳脊髄液（CSF）中のアミロイド、タウタンパク質、アミロイドPET検査、フルオロ－D－グルコースPET、MRI検査が汎用され、また、ADの診断及び治療効果を確認する為のバイオマーカーとして、多くの方法が開発されている。
しかしHHV-6A、HHV-6B及びHHV-7のウイルスDNAをAD診断のバイオマーカーに用いる方法は知られていない。
ウイルスDNAを測る方法に関する新規な技術は開発されているが、国立感染症研究所が作成している突発性発疹の原因ウイルスであるHHV-6及びHHV-7に関する「病原体検査マニュアル」（非特許文献８）に定めるリアルタイムPCR法が標準的な方法として利用できる。

本発明に係るホスカルネットの製剤は、ADの治療だけでなく、潜伏感染しているヘルペスウイルス類、特にHHV-6及びHHV-7の再活性化及び／又はその増殖、並びにアミロイドβの蓄積を原因とする以下の疾患の治療剤としても使用可能である。
肺炎、加齢黄斑変性症、口腔癌、慢性疲労症候群、心不全、薬物過敏症、特発性血小板減少紫斑症、バラ色粃糠疹、多発性硬化症、レビー小体変性症、髄膜炎、橋本病、癲癇、内側側頭葉硬化症、ラスムッセン脳炎、自己免疫性脳炎、辺縁系脳炎、HSV-1性脳炎、CMV性脳炎、HIV性脳炎、EBV性脳炎を治療（予防を含む）する為の使用。

本発明に係るホスカルネットの非経口の製剤として、皮下、筋肉内、髄腔内又は静脈内投与用の注射剤、点滴剤、点滴用パック剤、経鼻用などの剤型がある。先制療法用として望ましいのは高用量の投与が可能な静脈注射用に調製された製剤、更に望ましいのは点滴静注用の製剤である。
注射剤の場合、当事業者で公知の方法、適当な希釈剤（生理食塩水など）にホスカルネットを溶解し、濾過滅菌等の滅菌処理を施し、アンプル、バイアル、輸液パックなどの密封容器に充填することにより製造できる。

維持療法に用いる経口用のホスカルネット単独製剤の場合、製剤は一般的な製造方法、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤、甘味料、香料、着色料などの添加剤とホスカルネットを常法により混合することなどにより製造できる。
ホスカルネットは極めて安定性の高い化合物であるが金属類をキレート形成しやすいこと、粘液刺激性があることから、賦形剤としてはデンプン、乳糖、マニトールなど容易に分解しやすいものが望ましい。
また、腸管からの吸収を早め、又は徐放の為に、公知の方法でマイクロカプセルにホスカルネットを封入し、又は多重構造の錠剤とすることができる。
ホスカルネットとして１グラムを超えるような高用量の製剤を用いる場合、通常の錠剤やカルセル（ソフトカプセルを含む）では製剤が大きく老人の服用は難しくなる。そこで、顆粒剤、細粒剤、粉剤やゼリー製剤も利用できる。
ドリンクなどの経口液剤とする場合、基剤としては注射用蒸留水あるいは生理食塩水を用い、ホスカルネットを常法に従って溶解し、必要に応じて食塩又は糖類、シロップ等で加味し、ガラス製のミニボトルやPET容器などに充填することで製造できる。

ホスカルネットと他の薬剤との合剤は、ホスカルネットの単剤と同様な方法で製造できる。このほかにホスカルネットを封入したマイクロカプセルとAD剤を封入したマイクロカプセル剤を混合することでも製造できる。

ADの診断に関しては、症状に応じて初期（軽度）、中期（中程度）、後期（高度）の３段階に分け、AD治療薬もこの段階に応じた適応を取得している。
ホスカルネットは、作用メカニズム的にはADのいずれの段階においても使用可能であるが、HHV-6脳炎に対する治療経験からは、初期あるいは軽度の段階での投与がADの進行を止め、回復が期待できるので望ましい。このことは、ホスカルネットのPreclinical ADに対する利用を可能にする。
Preclinical ADとは、脳にAβの蓄積が証明された段階から初期認知障害（MCI）の前までの状態をいい、stage 1は脳内にAβの蓄積がみられる段階、stage 2 はAβの蓄積に脳の変性所見を伴う段階、stage 3はstage 2に加えてごくわずかな認知機能の低下が始まった段階の３段階からなる。Preclinical ADに対する治療では、望ましくはstage 3 更に望ましくはstage 2 の段階で開始するとされているが、ホスカルネットは、この時点での治療にも適している。

ADに関するバイオマーカーとして、脳脊髄液（CSF）中のアミロイド、タウタンパク質、アミロイドPET検査、フルオロ－D－グルコースPET、MRI検査が汎用されている。しかし、これらの方法では、ADの主因である感染ウイルスの有無や種類を特定できない。
HHV-6A及びHHV-6B並びにHHV-7のウイルスDNAを測る方法に関する技術進化は目覚ましいが、国立感染症研究所が作成している突発性発疹の原因ウイルスであるHHV-6及びHHV-7に関する「病原体検査マニュアル」（非特許文献８）に定めるリアルタイムPCR法が標準的な方法として利用できる。

本発明では潜伏HHV-6/7の再活性化の抑制によりADを治療しようとするものであり、脳内のHHV-6/7のDNAレベルを比較的低侵襲的に測定可能な脳脊髄液（CSF）に着目し、最も感度の高い検査方法であるリアルタイムPCR法により測定する。ADに対する抗ウイルス剤療法ではCSF中のHHV-6/7のDNAレベルを予防・治療効果の指標として扱う。AD患者のCSF中のHHV-6A及びHHV-6B、並びにHHV-7のウイルスDNAを検出限界以下とすることが最も望ましい。AD患者の脳内（海馬傍回など）のHHV-6A及びHHV-7のDNA量が非AD者の約2倍検出された旨の報告がある（非特許文献９）ことから、少なくとも非AD者のレベル以下のDNA量にすることが望ましい。
急性の重篤な症状を示すHHV-6脳炎に対する先制療法として、ホスカルネットを数日間（最短で3日）最高用量（180mg/kg/日）での投与で脳脊髄液中のHHV-6BのDNAを検出限界以下にできたという報告がある。しかし、ADの場合は、確かに認知機能低下症状としてはHHV-6脳炎と共通するものの、HHV-6/7の高濃度感染・高活性のHHV-6脳炎とは異なり、穏やかに進行すると考えられるため、AD治療におけるホスカルネットの用法用量も、かなり緩やかな設定にできる可能性が高い。
HHV-6の潜伏形態から、その再活性化を完全に抑制することはできない。先制治療で健常人レベルあるいは脳脊髄液中のウイルスDNAが検出限界以下にした後、維持療法に切り替え、患者のコンプライアンスを高める用法用量と製剤にする方法も選択できる。

本明細書において「有効量」とは、脳神経系の細胞におけるHHV-6/7の感染レベルを少なくとも上昇させないために必要な用量であり、感染レベルはCSF内のHHV-6/7由来のDNAの蓄積レベルとして評価できるものである。具体的な用量は、患者におけるウイルス感染の状況や症状、身体的条件、投与経路、抗ウイルス剤の各ウイルスに対する効力などによって異なる。
ADに対するホスカルネット製剤の治療においては、早期に脳内のHHV-6A及びHHV-6B並びにHHV-7の感染レベルを健常人レベルあるいは検知可能水準以下とし、その水準を維持することが望ましい。上述のように、ホスカルネットのHHV-6脳炎に対する適応において、発症後にフルドーズ（180mg/kg/日）の点滴静注が優れた効果を示していることから、例えば、AD患者に対し、入院の上、有効成分としてホスカルネットナトリウム水和物を6ｇ含有する250mLバイアル（24mg/mL）の注射剤（「ホスカビル注」製剤）を先制治療剤とする。先制療法の初回投与の有効量の最高用量は180mg/kg/日を基準とするが、腎障害を併発する患者やコンプライアンスの確保の為に髄腔内投与を行う場合、有効量は適宜補正される。入院期間中の維持療法の有効量として、「ホスカビル注」製剤を1000mLの生理食塩水に溶解し、１回250mL（ホスカルネットとして1.5g）を目安に経口投与する。

また、例えば、ホスカルネットとして1000mgないし1500mg含有の経口剤を調製し、退院後の維持療法に用いる。持続療法ではホスカルネットとして3000～6000mgを1日に3ないし4回に分けて投与する。その期間はADの症状が消失するまでとするが、3ないし6ヵ月を目途とする。

なお、定期的（1～3ヵ月に一度）に脳脊髄液中又は血漿中のHHV-6A、HHV-6BおよびHHV-7のDNA量をモニターし、基準を超えている場合、再度入院の上、先制療法に準じたホスカルネットの投与を行う。投与量は患者の状態や検知されたウイルス量により、適宜調整する。

ADは高齢者に発症し、高齢者では腎機能が低下している場合が多い。高用量での投与の場合は、利尿剤や投与後の十分な水の補給によりそのリスクを軽減することが好ましい。
また、腎障害が懸念される場合は、髄腔内投与によって投与量を減らす方法の他、尿クレアチンの値に応じたホスカルネット投与量の変更が適用できる。この投与量の変更の方法はルーチン化しており、HHV-6脳炎に対する治療ガイドライン（非特許文献１０）にその詳細が記載されている。ADに対するホスカルネット療法においても、このガイドラインが応用できる。

以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明におけるその他の用語や概念は、当該分野において慣用的に使用される用語の意味に基づくものであり、本発明を実施するために使用する様々な技術は、特にその出典を明示した技術を除いては、公知の文献等に基づいて当業者であれば容易かつ確実に実施可能である。また、各種の分析などは、使用した分析機器又は試薬、キットの取り扱い説明書、カタログなどに記載の方法を準用して行った。
なお、本明細書中に引用した技術文献、特許公報及び特許出願明細書中の記載内容は、本発明の記載内容として参照されるものとする。

（参考例１）ホスカルネットのHHV-6に対する効果
１）HHV-6に対する効果
ヒトTリンパ芽球細胞株HSB-2細胞（ATCC社）にHHV-6を接種、感染を成立させた後に、ホスカルネット三ナトリウム六水和物（以下、本参考例では「ホスカルネット」と言う。以下の参考例及び実施例も同様。）67μMを添加し14日培養した。生細胞数、及び蛍光抗体法による抗HHV-6抗原陽性細胞を計数した。結果は以下の表に示すように、ホスカルネットはHHV-6による細胞障害及びウイルス抗原陽性細胞の実現を67μMで完全に抑制した。

２）ホスカルネットのHHV-6A及びHHV-6Bに対する効果
ホスカルネットのHHV-6A及びHHV-6Bに対する効果を、下記（表２）に示す。
ヒトTリンパ芽球細胞株HSB-2細胞（ATCC社）およびMolt-3細胞（ABI社）にそれぞれHHV-6A GS株（NIH）あるいはHHV-6B Z29株（ABI社）感染させ、抗ウイルスアッセイと細胞毒性アッセイを行った。すなわち、抗ウイルスアッセイは、それぞれの細胞に10⁶細胞あたり100CCID₅₀のHHV-6を感染させて10%FCS、2mM L-グルタミン、0.1% 重炭酸ナトリウムを添加したRPMI培地で培養し、37℃で90分間吸収させた。洗浄、細胞数調整の後、調製した抗ウイルス剤をそれぞれ連続希釈を行って添加した。3～4日ごとに抗ウイルス剤を添加した培地に交換し、10～12日目にウイルス増殖が50%まで抑制された濃度を算出しIC₅₀とした。
細胞毒性は同様に培養した10～12日目の細胞数をカウントし、細胞増殖が50%まで抑制された抗ウイルス剤の濃度を算出しCC₅₀とした。

（参考例２） HHV-6に対するホスカルネットと他の抗ウイルス剤の効果
ホスカルネットのHHV-6に対する効果をヒト由来のT-lymphoblast cells とcord blood lymphocytesを用いて、他の抗ウイルス剤（ACV,GCV,FCV）と比較した。その結果は下記（表３）及び（表４）の通りである。
その結果、ホスカルネットは、他の抗ウイルス剤と比較してずばぬけて抗HHV-6活性が高く、かつ有効量と毒性量との乖離が最も高く安全性に優れていることが示された。
また、ACV、GCV、FCVにもHHV-6に対する抗ウイルス活性はあり、実用的な濃度で抗ウイルス活性を与えること、及びいずれも安全に使用できることから、本発明のAD治療薬の有効成分として単独、又はホスカルネットと併用して用いることができることも示された。

（参考例３） HHV-7に対するホスカルネットと他の抗ウイルス剤の効果
ホスカルネットのHHV-7に対する効果をヒト由来のSupT1 cell line とpurified CD4⁺ T lymphocytesを用いて、他の抗ウイルス剤と比較した。その結果は下記（表５）（表６）の通りであり、ホスカルネット以外の抗ウイルス剤の場合は、抗HHV-7作用が低いことがわかる。なお、表中、SI値の計算時には、EC₅₀測定細胞としてGiant cell formationの場合を採用した。

（参考例５）ホスカルネットの脳への移行性
（５－１）ホスカルネットの脳脊髄液への移行
AIDS患者（n=27）にホスカルネットを56～213mg/kg（中間値：100mg/kg）を2～6時間静脈内注入したとき、脳脊髄液中のホスカルネットの濃度は、注入直後に50～250nmol/mLを示し、血漿中濃度の10～70%に相当した。投与6時間後以降における脳脊髄液中濃度は、血中濃度とほぼ同等であった。

（参考例６）ホスカルネットの経口吸収性
（６－１）実験動物での経口吸収性
マウス（24mg/kg）、ラット（24, 96mg/kg）、イヌ（60mg/kg）に¹⁴C-ホスカルネットを滅菌水に溶かして経口投与した結果、吸収率はいずれも約50%で、T_maxは15分（マウス）、30分（ラット）、1.4時間（イヌ）で、T_1/2は約8時間（マウス、ラット）、33時間（イヌ）であった。（「ホスカルネット」の申請資料による。）

（６－２）ヒトでの経口吸収性
CMV網膜炎を併発したAIDS患者6例に4gのホスカルネットを6時間間隔で3日間経口投与した時の吸収率（尿中排泄より測定）は下記（表７）に示されるように約18%であった。（非特許文献１１）

（実施例１）ホスカルネットによる、ウイルス（HHV-6、HHV-7）感染ヒト由来神経細胞でのアミロイドβ（オリゴマーを含む）の細胞内取り込み抑制作用を調べた試験
本実験では、アミロイドβ（Aβ）のウイルス感染細胞（HHV-6、HHV-7）内への取り込み、及びホスカルネットによる取り込み抑制効果を調べる。
本実施例では、ヒトの中枢神経系内のHHV-6、HHV-7が潜伏的に感染した状態の神経細胞を模したモデル細胞として、HHV-6/7感染ヒト神経由来細胞株を用いることとした。
具体的には、ヒト神経由来細胞株であるSH-SY5Y細胞（ATCCより入手）にHHV-6A、HHV-6BあるいはHHV-7、もしくはHHV-7とHHV-6AあるはHHV-7とHHV-6Bを感染させる。これら感染細胞の培養液中にアミロイドβ（Aβ）（コスモバイオ社より入手）を0.1～10μmol/L添加し、1～3日間培養後の細胞内へのAβ取込み量をELISA法あるはウエスタンブロット法を用いて測定する。
上記培養液にホスカルネットを添加して同様に1～3日間培養し、細胞内のAβ取込み量を測定すると、ホスカルネットを添加した群では非添加群に比較してAβの細胞内取込みが抑制されることがわかる。

（実施例２）ホスカルネットによる、ウイルス・アミロイドβ複合体の細胞内取り込み抑制作用を調べた試験
本実験では、ウイルス（HHV-6、HHV-7）が、神経細胞に感染する際に、細胞近傍に存在するAβを、ウイルス・アミロイドβ複合体として細胞内へ取り込まれること、さらにホスカルネットがそのウイルス・アミロイドβ複合体の取り込みを抑制することを確認する。
（１）ヒト神経由来細胞株であるSH-SY5Y細胞の培養液中にAβを0.1～10μmol/L添加し、1～3日間後の細胞内へのAβ取込み量をELISA法あるはウエスタンブロット法を用いて測定する。
（２）また、上記培養液にHHV-6A、HHV-6BあるいはHHV-7単独、もしくはHHV-7とHHV-6AあるはHHV-7とHHV-6Bを添加し、1～3日間培養後のAβの細胞取込み量を（１）での測定値と比較し、取込み量が増加することを確認する。
（３）（２）の条件にホスカルネットを添加すると、（２）におけるAβの細胞内取込みが抑制される。

（実施例３）アミロイドβ（オリゴマーを含む）の存在下において、ホスカルネットの神経細胞へのカルシウムの取り込み抑制効果を調べた試験
96穴マイクロプレート上でSH-SY5Y細胞を培養した後、培養液にAβのみ、及びAβとホスカルネットを添加し、さらに1～3日間培養する。細胞を傷つけないように培養液を取り除き洗浄後、蛍光基質液を添加して、蛍光強度測定により細胞内カルシウム量を計測する。
ホスカルネットを添加した細胞では、Aβ及び／又はAβオリゴマー取り込みによる細胞内カルシウム濃度の上昇が抑制され、細胞内カルシウム濃度の恒常性が保たれる。

（実施例４）ホスカルネットのセクレターゼ阻害作用
ホスカルネットを添加した生理食塩水あるいはコントロールとしての生理食塩水にそれぞれ1/100量の蛍光標識されたセクレターゼ基質液を加える。ここで、基質としてはAβの前駆体であるAPPを用いる。βセクレターゼ及び／又はγセクレターゼを含む液を添加した後、蛍光光度計を用いて蛍光強度を測定し、両者を比較して、ホスカルネットの各セクレターゼに対する阻害活性を測定する。その際、反応開始後30分後から5分おきに60分まで測定し、酵素反応速度を測定する。
以上の結果から、ホスカルネットは、βセクレターゼ及び／又はγセクレターゼの酵素活性を阻害することが示される。

Claims

アルツハイマー病（「AD」）を治療または予防する為の医薬組成物であって、ヒトヘルペスウイルス6型（「HHV-6」）及び7型（「HHV-7」）に対する抗ウイルス活性を持つ化合物を有効成分とし、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
前記化合物が、更に単純ヘルペスウイルス1型（「HSV-1」）及びサイトメガロウイルス（「CMV」）に対する抗ウイルス活性を有する化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物が、標的ウイルス由来のDNAポリメラーゼのピロリン酸結合部位に結合し、選択的にウイルスの増殖を阻害する化合物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
前記化合物が、ホスホノ酢酸もしくはホスホノギ酸又はそれらの誘導体であるピロリン酸アナログである、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
前記化合物が、下記（式１）で示されるホスカルネットナトリウム水和物もしくはその塩、又はこれらの溶媒和物（これらを以下「ホスカルネット」という）である、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
ガンシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ブリブジンからなる群から選択された少なくとも１つのヌクレオシド類縁体；シドフォビルもしくは他のヌクレオタイド類縁体の製剤；ヌクレオシド化合物の製剤；非ヌクレオシドDNAポリメラーゼ抑制化合物の製剤；アメナメビルもしくは他のヘリカーゼ・プライマーゼ阻害化合物の製剤；ウイルスDNAカプシドへのパッケージ阻害化合物；レテルモビルもしくは他のウイルスDNAターミナーゼ複合体の阻害剤；ニボルマブもしくは他のPD-1抗体を含有する製剤の群から選択された少なくとも１つの製剤と併用して投与されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、もしくはメマンチン製剤、神経保護剤、神経伝達物質からなる群から選択された少なくとも１つのAD治療剤又はその移動の調整剤；アミロイドβもしくはAβオリゴマーを標的とする薬剤；タウタンパク質を標的とする薬剤；細胞への過剰なカルシウム流入抑制剤；ワクチン、イブプロフェン、ギンコエキス、もしくは他の抗炎症剤；インスリンもしくは他の抗糖尿病薬；抗IL-6抗体、抗IL-12抗体、もしくは他の炎症性サイトカインの中和剤の群から選択された少なくとも１つの製剤と併用して投与されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。