KR20230116007A - 항-cd30 항체-약물 접합체를 사용한 면역 반응 조절 - Google Patents

항-cd30 항체-약물 접합체를 사용한 면역 반응 조절 Download PDF

Info

Publication number
KR20230116007A
KR20230116007A KR1020237020825A KR20237020825A KR20230116007A KR 20230116007 A KR20230116007 A KR 20230116007A KR 1020237020825 A KR1020237020825 A KR 1020237020825A KR 20237020825 A KR20237020825 A KR 20237020825A KR 20230116007 A KR20230116007 A KR 20230116007A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
antibody
administered
dose
drug conjugate
once
Prior art date
Application number
KR1020237020825A
Other languages
English (en)
Inventor
라이언 에이. 하이저
브라이언 엠. 그로건
Original Assignee
씨젠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨젠 인크. filed Critical 씨젠 인크.
Publication of KR20230116007A publication Critical patent/KR20230116007A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68037—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a camptothecin [CPT] or derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

대상체에서 면역 반응을 조절하기 위해 항-CD30 항체-약물 접합체 및 이를 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

항-CD30 항체-약물 접합체를 사용한 면역 반응 조절
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020년 12월 3일자로 출원된 미국 가출원 63/121,044호의 우선권 및 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
ASCII 텍스트 파일에 대한 서열 목록의 제출
ASCII 텍스트 파일에 대한 하기 제출 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다: 컴퓨터 판독 가능 형식(CRF)의 서열 목록(파일명: 761682005840SEQLIST.TXT, 기록 날짜: 2021년 12월 1일, 크기: 5,833 바이트).
기술분야
본 발명은 대상체에서 면역 반응을 조절하기 위해 항-CD30 항체-약물 접합체 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
CD30은 120 킬로달톤의 막 당단백질이며(Froese 등, 1987, J. Immunol. 139: 2081-87), 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종(NHL)의 서브세트인 역형성 대세포 림프종 (ALCL)에서 악성 세포의 마커인 것으로 나타난 TNF-수용체 슈퍼패밀리의 일원이다( 등, 1992, Cell 88:421-427). CD30은 모든 호지킨 림프종 및 대부분의 ALCL의 세포 표면에서 많이 발현되는 것으로 밝혀졌다(Josimovic-Alasevic 등, 1989, Eur. J. Immunol. 19:157-162).
CD30은 원래 단일클론 항체 Ki-1에 의해 식별되었다(Schwab 등, 1982, Nature 299:65-67). 이 단일클론 항체는 호지킨 림프종의 악성 세포인 호지킨 및 리드-스턴버그 (H-RS) 세포에 대해 개발되었다. Ki-1에 의해 인식되는 것과 다른 포르말린 내성 에피토프에 결합할 수 있는 제2 단일클론 항체가 이후에 기술되었다(Schwarting 등, 1989 Blood 74:1678-1689). 4개의 추가 항체를 식별한 결과로 1986년 제3차 백혈구 타이핑 워크샵에서 CD30 클러스터가 생성되었다(McMichael, ed., 1987, Leukocyte Typing III (Oxford: Oxford University Press)). CD30 항원에 특이적인 단일클론 항체는 전임상 모델 및 임상 연구 둘 다에서 CD30을 발현하는 암 세포에 세포증식 억제성 약물, 식물 독소 및 방사성 동위원소를 전달하기 위한 비히클로서 탐구되었다(Engert 등, 1990, Cancer Research 50:84-88; Barth 등, 2000, Blood 95:3909-3914). 호지킨 림프종 환자들에서, CD30 항원의 표적화는 저용량의 항-CD30 항체, BerH2로 달성될 수 있다(Falini 등, 1992, British Journal of Haematology 82:38-45). 그러나, 악성 종양 세포의 성공적인 생체내 표적화에도 불구하고, 환자 중 누구도 종양 관해를 경험하지 않았다. 후속 임상 시험에서, 독소 사포린은 BerH2 항체에 화학적으로 접합되었고, 4명의 환자 모두에서 종양 덩어리가 신속하고 실질적으로 감소된 것으로 나타났다(Falini 등, 1992, Lancet 339:1195-1196). 그러나, 독소 dgA가 Ki-1 항체에 접합된 항체-약물 접합체(ADC)를 사용한 시험관내 연구는 1상 임상 시험에서 내성 HL 환자에게 투여시 중간 정도의 효능만 입증했다(Schnell 등, 2002, Clinical Cancer Research, 8(6):1779-1786).
브렌툭시맙 베도틴(BV)은 다음의 3가지 성분으로 이루어진 CD30-지정된 항체-약물 접합체(ADC)이다: 1) 인간 CD30에 특이적인 키메라 IgG1 항체 cAC10; 2) 미세소관-교란제 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE); 및 3) MMAE를 cAC10에 공유적으로 부착시키는 프로테아제-절단가능한 링커. MMAE를 CD30-발현 종양 세포에 대한 표적화된 전달은 브렌툭시맙 베도틴의 주요 작용 기전이다. MMAE가 튜블린에 결합하면 세포 내의 미세소관 네트워크를 교란시키고, 후속적으로 세포 주기 정지 및 세포의 아폽토시스 사멸을 유도한다. 다른 비임상 연구에서는 항체-의존성 세포 식균작용; 방출된 MMAE로 인한 종양 미세환경의 주변 세포에 대한 방관자 효과; 및 T-세포 반응을 촉진할 수 있는 면역 활성화 분자의 노출을 유도하는 소포체 스트레스로 인한 면역원성 세포 사멸을 포함한, 추가적인 기여 작용 기전을 제안한다.
MMAE에 접합된 항체를 포함한 ADC 외에도, 적절한 독성 프로파일을 가지면서 충분히 활성이 있어 임상 개발을 보증하는 또 다른 부류의 ADC가 있다. 이 부류는 캄프토테신 접합체 (즉, 캄프토테신-함유 ADC), 예컨대 SGN-CD30C를 포함한다. 캄프토테신은 MMAE와 비교하여 상이한 작용 기전을 가지며, 즉 미세소관을 교란시키기보다는 토포이소머라제 I을 억제한다. MMAE와 달리, 캄프토테신-기반 요법은 임상적으로 말초 신경병증을 유발하지 않는다.
T 조절 세포 (Treg)는 만성 염증을 제한하고 정상 조직을 자가면역으로부터 보호하는 T 세포 면역 반응의 필수적인 조절자이다. 또한, T 조절 세포는 종양 미세환경에서 면역-억제 상태를 유지하여 세포독성 항-종양 면역감시를 중단시키는 것과 관련이 있다. 임상 종양 샘플의 분석은 다수의 암 유형에서 좋지 못한 임상 결과와 관련된 종양내 Treg의 증가된 밀도를 나타내었다(Fridman, 2012, Nature Reviews Cancer; Charoentong,2017, Cell Reports 18: 248-262). 최근 유방암, 폐암 또는 대장암 조직으로부터 분리된 종양내 Treg의 전사체 분석은 TNFSFR8 (CD30)이 인접한 정상 조직으로부터 분리되고 혈액에서 순환하는 Treg과 비교하여 차등적으로 상향조절되는 전사체 중 하나임을 보여주었다(Plitas, 2016, Immunity, 45: 1122-1134; De Simone, 2016, Immunity, 45: 1135-1147). Treg에서 강화된 CD30 전사체 발현의 기능적 중요성은 불명확하다. 정상 조직에서 면역 항상성을 촉진하는데 있어서 Treg의 보호 역할을 고려할 때, 종양내 Treg을 우선적으로 표적화하면서 질병에 걸리지 않은 조직에서 이들을 보존하는 암 치료법의 개발에 상당한 관심이 있다. 따라서, T 조절 세포의 활성과 같이 암의 발병에 관여하는 면역 세포의 활성을 선택적으로 제어할 수 있는 요법이 필요한 것으로 보인다.
특허 출원, 특허 간행물 및 과학 문헌을 포함하여 본원에 인용된 모든 참고 문헌은 각각의 개별 참고 문헌이 참조로 포함되는 것으로, 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
요약
항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 수를 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포의 수는 항체-약물 접합체의 투여 전 대상체에서 CD30+ Treg 세포의 수에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포의 활성 감소는 항체-약물 접합체의 투여 전 대상체에서 CD30+ Treg 세포의 활성에 상대적이다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포는 유도성 T 조절 (iTreg) 세포이다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포는 말초 혈액 T 조절 (pbTreg) 세포이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 cAC10이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 하기 화학식 (IC):
의 캄프토테신 접합체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 식 중:
L은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고,
y는 1, 2, 3 또는 4이거나, 1 또는 4이고,
z는 2 내지 12의 정수이거나, 2, 4, 8 또는 12이고,
p는 1 내지 16이거나, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이거나, 2, 4 또는 8이다. 일부 구현예에서, y는 1이다. 일부 구현예에서, z는 8이다. 일부 구현예에서, p는 8이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 0.01 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 0.1 mg/kg 내지 2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 약 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 약 3주마다 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 약 21일 치료 주기의 약 1일차에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 21일 치료 주기의 1일차에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF)를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예에서, G-CSF는 항체-약물 접합체의 투여 후 1일 내지 3일에 투여된다. 일부 구현예에서, G-CSF는 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 및 tbo-필그라스팀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 암은 혈액암이다. 일부 구현예에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 또는 균상식육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종 (cHL)이다. 일부 구현예에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 배-중심 B-세포 유사 (GCB)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 비-GCB이다. 일부 구현예에서, 암은 역형성 대세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 역형성 대세포 림프종은 전신성 역형성 대세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 역형성 대세포 림프종은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 성숙 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 피부 T-세포 림프종 (CTCL)이다. 일부 구현예에서, 암은 말초 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 말초 T-세포 림프종은 혈관면역모구 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 암은 균상식육종이다. 일부 구현예에서, 암은 비-혈액암이다. 일부 구현예에서, 비-혈액암은 암종이다. 일부 구현예에서, 비-혈액암은 육종이다. 일부 구현예에서, 비-혈액암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 암은 CD30+ 암인 한편, 다른 구현예에서, 암은 CD30- 암이다. 일부 구현예에서, 암은 진행된 병기(advanced stage)의 암이다. 일부 구현예에서, 진행된 병기의 암은 3기 또는 4기 암이다. 일부 구현예에서, 진행된 병기의 암은 전이성 암이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료에 대해 반응하지 않았다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료 후 재발하였다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료 동안 질병 진행을 경험하였다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 동종이계 줄기세포를 이식받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 자가유래 줄기세포를 이식받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 줄기세포 이식 이후 재발하였다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 CAR-T 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 암은 재발성 암이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 암에 대해 치료받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 CD30에 결합하는 항체-약물 접합체로 치료받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 대상체의 암 세포 중 적어도 1%는 CD30을 발현한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 것은 상기 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 암 세포의 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 고갈(depletion)을 초래한다. 일부 구현예에서, 대상체에서 하나 이상의 치료 효과는 항체-약물 접합체의 투여 후 기준선에 비해 개선된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치료 효과는 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 일부 구현예에서, 대상체는 항체-약물 접합체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 항체-약물 접합체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 접합체에 대한 반응 지속기간은 상기 항체-약물 접합체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
또한, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공되며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 조성물은 본원의 임의의 구현예의 방법에 사용하기 위한 것이다.
또한, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 포함하는 키트가 본원에 제공되며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 본원의 임의의 구현예의 방법에서 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함한다.
본원에 기술된 다양한 구현예의 특성 중 하나, 일부 또는 전부가 조합되어 본 발명의 다른 구현예를 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 이러한 구현예 및 다른 구현예는 하기의 상세한 설명에 의해 추가로 기술된다.
도 1a 내지 도 1b는 시험관내에서 CD30+ Treg를 고갈시키는 SGN-CD30C의 능력을 보여주는 일련의 그래프이다. SGN-CD30C는 총 CD30+ Treg (도 1a) 및 말초 혈액 CD30+ Treg (도 1b)를 고갈시켰다. CD30+ Treg 총수는 대조군의 백분율로 표시된다. hIgG-7782는 비-결합 대조군 항체-약물 접합체이다.
I. 정의
본 개시내용을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위해, 특정 용어를 먼저 정의한다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 명확히 제공된 경우를 제외하고, 이하의 각각의 용어는 하기에 제시된 의미를 가질 것이다. 추가적인 정의는 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
본원에 사용되는 용어 "및/또는"은 다른 것을 포함하거나 포함하지 않는 2개의 특정된 특징 또는 구성요소 각각의 특정한 개시로 간주된다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 다음의 각각의 측면을 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
본원에 기재된 본 발명의 측면 및 구현예는 그 측면 및 구현예를 "포함하는", "이루어지는" 및 "필수적으로 이루어지는"을 포함하는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 관련된 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd Ed., 1999, Academic Press; 및 Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press는 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반 사전을 당업자에게 제공한다.
단위, 접두사 및 기호는 국제단위계(Systeme International de Unites, SI) 허용 형식으로 표시된다. 숫자 범위는 범위를 정의하는 숫자가 포함된다. 본원에 제공된 표제는 본 명세서 전체를 참조하여 가질 수 있는 본 개시내용의 다양한 측면의 제한이 아니다. 따라서, 바로 아래에 정의된 용어들은 본 명세서 전체를 참조함으로써 보다 완전하게 정의된다.
"CD30" 또는 "TNFRSF8"은 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 수용체를 지칭한다. CD30은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포와 B 세포, 그리고 바이러스에 감염된 림프구에서 발현되는 막관통 당단백질이다. CD30은 TRAF2 및 TRAF3와 상호작용하여 NF-κB의 활성화를 유도하는 신호 전달을 매개한다. CD30은 아폽토시스의 양성 조절자 역할을 하며, 이는 자가-반응성 CD8 이펙터 T 세포의 증식 가능성을 제한하는 것으로 나타났다. CD30은 또한 호지킨 림프종 (CD30은 리드-스턴버그 세포에 의해 발현됨) 및 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL) 및 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 포함하는, 다양한 형태의 림프종에 의해 발현된다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 강화하거나, 억제하거나, 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해, 질병으로 고통받거나, 질병에 걸릴 위험이 있거나, 질병의 재발을 겪는 대상체의 치료를 지칭한다.
용어 "면역글로불린"은 2쌍의 폴리펩타이드 사슬, 1쌍의 경쇄(L) 저분자량 쇄 및 1쌍의 중쇄(H)로 구성된 구조적으로 관련된 당단백질의 부류를 지칭하며, 4개 모두가 이황화 결합으로 상호 연결되어 있다. 면역글로불린의 구조는 잘 규명되어 있다. 예를 들어 Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))을 참조한다. 간략하게 설명하면, 각각의 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역(본원에서 VH 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역(CH 또는 CH)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 전형적으로, CH1, CH2, 및 CH3의 3개 도메인으로 구성된다. 중쇄는 일반적으로 소위 "힌지 영역"에서 이황화 결합을 통해 상호 연결된다. 각각의 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역(본원에서 VL 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역(CL 또는 CL)으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 전형적으로 하나의 도메인 CL로 구성된다. CL은 κ(카파) 또는 λ(람다) 아이소타입일 수 있다. 용어 "불변 도메인" 및 "불변 영역"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 면역글로불린은 IgA, 분비성 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나, 이에 제한되지 않는 일반적으로 알려진 임의의 아이소타입으로부터 유래할 수 있다. IgG 서브클래스는 또한 당업자에게 공지되어 있으며, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "아이소타입"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 클래스 또는 서브클래스(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는 데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역(각각 VH 및 VL)은 초가변 영역 (또는 구조적으로 정의된 루프의 서열 및/또는 형태에서 초가변일 수 있는 초가변 영역)으로 추가로 세분화될 수 있으며, 상보성 결정 영역(CDR)으로도 칭해지며, 프레임워크 영역(FR)으로 칭해진 보다 보존된 영역과 함께 산재해 있다. "초가변 영역" 또는 "HVR"와 동의어인 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및/또는 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 비연속 서열을 지칭하는 것으로 당업계에 알려져 있다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)이 있고, 각각의 경쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 있다. "프레임워크 영역" 및 "FR"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 비-CDR 부분을 지칭하는 것으로 당업계에 알려져 있다. 일반적으로, 각각의 전장 중쇄 가변영역에는 4개의 FR(FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4)이 있고, 각각의 전장 경쇄 가변영역에는 4개의 FR(FR-L1, FR-L2, FR-L3 및 FR-L4)이 있다. 각각의 VH 및 VL 내에서, 3개의 CDR 및 4개의 FR은 전형적으로 아미노-말단에서 카르복시-말단까지 다음 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4(또한, Chothia 및 Lesk J. Mot. Biol., 195, 901-917 (1987)을 참조함).
본 발명과 관련하여 용어 "항체"(Ab)는 면역글로불린 분자, 면역글로불린 분자의 단편, 또는 이들 중 하나의 유도체를 지칭하며, 이는 반감기가 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 1시간(h), 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간(h), 약 24시간 이상, 약 48시간 이상, 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 이상 등 또는 임의의 기타 관련된 기능적으로 정의된 기간 (예컨대, 항체가 항원에 결합하는 것과 관련된 생리학적 반응을 유도, 촉진, 향상 및/또는 조절하기에 충분한 시간 및/또는 항체가 이펙터 활성을 동원하기에 충분한 시간)과 같은 상당한 기간의 전형적인 생리학적 조건 하에서 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는다. 면역글로불린 분자의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용을 하는 결합 도메인을 함유한다. 항체(Ab)의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예컨대, 이펙터 세포) 및 보체 활성화의 고전적 경로에서 첫 번째 구성요소인 C1q와 같은 보체 시스템의 구성요소를 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 항체는 또한 이중특이적 항체, 디아바디, 다중특이적 항체 또는 유사 분자일 수도 있다.
본원에 사용되는 용어 "단일클론 항체"는 단일 1차 아미노산 서열로 재조합적으로 생산된 항체 분자의 제제를 지칭한다. 단일클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다. 따라서, 용어 "인간 단일클론 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는, 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다. 인간 단일클론 항체는 불멸화 세포에 융합된 인간 중쇄 전이유전자 및 경쇄 전이유전자를 포함하는 게놈을 갖는 형질전환 마우스와 같은 형질전환 또는 염색체도입(transchromosomal)된 비-인간 동물로부터 얻은 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성될 수 있다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, CD30에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 CD30 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, CD30에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항체, 예컨대 상이한 종 유래의 CD30 분자에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 없을 수 있다. 일 구현예에서, 단리된 항체는 다른 제제(예를 들어, 소분자 약물)에 부착된 항체 접합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항-CD30 항체는 항-CD30 항체와 소분자 약물(예를 들어, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체)의 접합체를 포함한다.
"인간 항체"(HuMAb)는 FR 및 CDR 모두가 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 더욱이, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 그 불변 영역은 또한 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발(mutagenesis)에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용되는 용어 "인간 항체"는 다른 포유류 종, 예컨대 마우스의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 접목된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간 항체" 및 "완전한 인간 항체"는 동의어로 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "인간화 항체"는 인간 가변 도메인에 대한 높은 수준의 서열 상동성을 함유하도록 변형된 인간 항체 불변 도메인 및 비-인간 가변 도메인을 함유하는 유전자 조작된 비-인간 항체를 지칭한다. 이는 함께 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 비-인간 항체 상보성-결정 영역(CDR)을 상동성 인간 수용체 프레임워크 영역(FR)에 접목함으로써 달성될 수 있다(WO92/22653호 및 EP0629240호 참조). 모 항체의 결합 친화성 및 특이성을 완전히 재구성하기 위해, 모 항체(즉, 비-인간 항체)로부터의 프레임워크 잔기의 인간 프레임워크 영역으로의 치환(역-돌연변이)이 필요할 수 있다. 구조적 상동성 모델링은 항체의 결합 특성에 중요한 프레임워크 영역의 아미노산 잔기를 식별하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서, 인간화 항체는 비-인간 CDR 서열, 주로 비-인간 아미노산 서열에 대한 하나 이상의 아미노산 역-돌연변이를 선택적으로 포함하는 인간 프레임워크 영역, 및 완전한 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 선택적으로, 반드시 역-돌연변이가 아닌 추가 아미노산 변형을 적용하여 친화도 및 생화학적 특성과 같은 바람직한 특성을 갖는 인간화 항체를 얻을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "키메라 항체"는 가변 영역이 비-인간 종으로부터 유래되고 (예를 들어, 설치류로부터 유래되고), 불변 영역은 상이한 종, 예컨대 인간으로부터 유래된 항체를 지칭한다. 키메라 항체는 항체 조작에 의해 생성될 수 있다. "항체 조작"은 다양한 종류의 항체 변형을 총칭하여 사용하는 용어로, 이는 당업자에게 잘 알려진 공정이다. 특히, 키메라 항체는 Sambrook 등, 1989, Molecular Cloning: A laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ch. 15에 기재된 표준 DNA 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 따라서, 키메라 항체는 유전적으로 또는 효소적으로 조작된 재조합 항체일 수 있다. 키메라 항체를 생성하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 따라서 본 발명에 따른 키메라 항체의 생성은 본원에 기재된 것과 다른 방법에 의해 수행될 수 있다. 치료적 응용을 위한 키메라 단일클론 항체는 항원의 면역원성을 감소시키기 위해 개발되었다. 이들은 전형적으로 관심 항원에 특이적인 비-인간(예를 들어, 설치류) 가변 영역과 인간의 불변 항체 중쇄 및 경쇄 도메인을 함유할 수 있다. 키메라 항체와 관련하여 사용된 용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄 모두의 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하는 영역을 지칭한다.
"항-항원 항체"는 항원에 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-CD30 항체는 항원 CD30에 결합하는 항체이다.
항체의 "항원-결합 부분" 또는 "항원-결합 단편"은 전체 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체 단편(예를 들어, 항원-결합 단편)의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단쇄 항체 분자(예를 들어, scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 칭해지는 각각 단일 항원-결합 부위를 갖는 2개의 동일한 항원-결합 단편 및 잔여 "Fc" 단편을 생성하며, 이의 명칭은 쉽게 결정화하는 능력을 반영한다. 펩신 처리는 2개의 항원-결합 부위를 갖고 이는 여전히 항원을 가교시킬 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다.
참조 폴리펩타이드 서열에 대한 "퍼센트(%) 서열 동일성"은 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않고 필요한 경우 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 참조 폴리펩타이드 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업계의 기술 범위 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열을 정렬하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 예를 들어, 주어진 아미노산 서열 B에 대한, 이와 함께 또는 이에 대해, 주어진 아미노산 서열 A의 서열 동일성 % (대안적으로 주어진 아미노산 서열 B에 대한, 이와 함께 또는 이에 대해 특정 서열 동일성 %를 갖거나 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로 표현될 수 있음)은 다음과 같이 계산된다:
분수 X/Y의 100배
여기서 X는 해당 프로그램의 A와 B의 정렬에서 서열에 의해 동일한 일치로 점수가 매겨진 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B의 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, B에 대한 A의 서열 동일성 %는 A에 대한 B의 서열 동일성 %와 동일하지 않음이 이해될 것이다.
미리 결정된 항원에 대한 항체의 결합과 관련하여 본원에 사용된 용어 "결합하는", "결합한다" 또는 "특이적으로 결합한다"는 전형적으로, 리간드로서 항체 및 분석물로서 항원을 사용하는 Octet HTX 기기에서 예를 들어 BioLayer Interferometry(BLI) 기술에 의해 결정될때, 약 10-6 M 이하, 예를 들어, 약 10-7 M 이하, 예컨대 약 10-8 M 이하, 예컨대 약 10-9 M 이하, 약 10-10 M 이하, 또는 약 10-11 M 이하의 KD에 상응하는 친화도를 갖는 결합이며, 상기 항체는 미리 결정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 비-특이적 항원(예를 들어, BSA, 카제인)에 대한 결합의 KD보다 적어도 10배 더 낮은, 예컨대 적어도 100배 더 낮은, 예를 들어 적어도 1,000배 더 낮은, 예컨대 적어도 10,000배 더 낮은, 예를 들어 적어도 100,000배 더 낮은 KD에 상응하는 친화도로 미리 결정된 항원에 결합한다. 결합의 KD가 낮은 양은 항체의 KD에 의존하므로, 항체의 KD가 매우 낮으면 항원에 대한 결합의 KD가 비-특이적 항원에 대한 결합의 KD보다 낮은 양은 적어도 10,000배일 수 있다(즉, 항체가 매우 특이적임).
본원에 사용되는 용어 "KD"(M)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 친화도 및 KD는 반비례의 관계에 있으며, 즉 높은 친화도는 낮은 KD를 지칭하는 것으로 의도되고, 낮은 친화도는 높은 KD를 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "ADC"는 항체-약물 접합체를 지칭하며, 이는 본 발명의 맥락에서 항-CD30 항체를 지칭하며, 이는 본 출원에 기재된 바와 같이 약물 모이어티 (예를 들어, 캄프토테신)에 결합된다.
"암"은 신체에서 비정상 세포의 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 다양한 질병의 광범위한 그룹을 지칭한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 조절되지 않은 세포 분열 및 성장은 주변 조직을 침범하는 악성 종양의 형성을 초래하고 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이될 수도 있다. 전이 후, 원위부 종양은 전-전이성 종양으로부터 "유래된" 것이라 말할 수 있다.
용어 "Treg" 또는 "조절 T 세포"는 CD4 CD25+ 및 CD8+ T 세포 증식 및/또는 이펙터 기능을 억제하거나 그렇지 않으면 면역 반응을 하향 조절하는 CD4+ T 세포를 지칭한다. 특히, Treg은 자연 살해 세포, 자연 살해 T 세포 뿐만 아니라 기타 면역 세포에 의해 매개되는 면역 반응을 하향 조절할 수 있다.
용어 "조절 T 세포 기능" 또는 "Treg의 기능"은 CD4 CD25+ 또는 CD8+ T 세포 증식의 감소 또는 이펙터 T 세포-매개 면역 반응의 감소를 초래하는 Treg의 임의의 생물학적 기능을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. Treg 기능은 당업계에 확립된 기술을 통해 측정될 수 있다. Treg 기능을 측정하기 위한 유용한 시험관내 검정의 비제한적인 예는 인간 말초 혈액 또는 제대혈 (또는 뮤린 비장 또는 림프절)로부터 정제된 표적으로 하는 통상적인 T 세포(Tconv) 및 Treg이 항-CD3+ 항-CD28 코팅된 비드 (또는 예를 들어, 조사된 비장세포 또는 정제된 수지상세포(DC) 또는 조사된 PMBC와 같은 항원-제시 세포(APC))에 의해 선택적으로 활성화되고 이어서 통상적인 T 세포 증식의 시험관내 검출(예를 들어, (예를 들어, [H]-티미딘과 같은) 방사성 뉴클레오티드 또는 형광성 뉴클레오티드의 혼입을 측정하는 것에 의하거나, 또는 Cayman Chemical MTT 세포 증식 검정 키트에 의하거나, 또는 유세포 분석에 의한 녹색 형광색소 에스테르 CFSE 또는 세미나프타르호다플루오르(Seminaphtharhodafluor, SNARF-1) 염료의 희석도를 모니터링 하는 것에 의함)되는 시험관내 검정 뿐만 아니라 트랜스웰 억제 검정을 포함한다. 다른 일반적인 검정은 T 세포 사이토카인 반응을 측정한다. Treg 기능의 유용한 생체내 검정은 Treg이 중요한 역할을 하는 질병의 동물 모델에서의 검정을 포함하며, 예를 들어 (1) 항상성 모델 (Treg에 의해 주로 억제되는 표적 세포로서 나이브(naive) 항상성 확장 CD4+ T 세포 사용), (2) 염증성 장 질환(IBD) 회복 모델 (Treg에 의해 주로 억제되는 표적 세포로서 Thl T 세포(Thl7) 사용), (3) 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델 (Treg에 의해 주로 억제되는 표적 세포로서 Thl 7 및 Thl T 세포 사용), (4) B16 흑색종 모델 (항종양 면역 억제) (Treg에 의해 주로 억제되는 표적 세포로서 CD8+ T 세포 사용), (5) 나이브 CD4+CD45RBM Tconv 세포가 RagV 마우스로 전달되는 입양 전이 대장염에서 결장 염증의 억제, 및 (6) Foxp3 구제 모델 (Treg에 의해 주로 억제되는 표적 세포로서 림프구 사용)을 포함한다. 한 프로토콜에 따르면, 모든 모델에는 공여자 T 세포 집단을 위한 마우스 뿐만 아니라 수용자를 위한 Ragl-/- 또는 Foxp3 마우스가 필요하다. 다양한 유용한 분석에 대한 자세한 내용은 예를 들어, Collison 및 Vignali, In Vitro Treg Suppression Assays, Chapter 2 in Regulatory T Cells: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Kassiotis and Liston eds., Springer, 2011, 707:21-37; Workman 등, In Vivo Treg Suppression Assays, Chapter 9 in Regulatory T Cells: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Kassiotis and Liston eds., Springer, 2011, 119-156); Takahashi 등, Int. Immunol, 1998, 10: 1969-1980; Thornton 등, J. Exp. Med., 1998, 188:287-296; Collison 등, J. Immunol, 2009, 182:6121-6128); Thornton 및 Shevach, J. Exp. Med., 1998, 188:287-296; Asseman 등, J. Exp. Med., 1999, 190:995-1004; Diechmann 등, J. Exp. Med., 2001, 193: 1303-1310); Belkaid, Nature Reviews, 2007, 7:875-888; Tang 및 Bluestone, Nature Immunology, 2008, 9:239-244; Bettini 및 Vignali, Curr. Opin. Immunol, 2009, 21 :612-618); Dannull 등, J Clin Invest, 2005, 115(12):3623-33; Tsaknaridis 등, J Neurosci Res., 2003, 74:296-308을 참조한다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질병과 관련된 증상, 합병증, 병태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 개선시키거나, 억제하거나, 늦추거나 예방하려는 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 활성제의 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, 질병은 암이다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 비-인간 영장류, 양, 개와 같은 척추동물 및 마우스, 랫트 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"와 "개체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
약물 또는 치료제의 "유효량" 또는 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 때, 질병의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 질병 증상의 중증도 감소, 질병 무증상 기간의 빈도 및 기간 증가, 질병 고통으로 인한 손상 또는 장애 예방에 의해 입증되는 질병 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질병 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 의사에게 알려진 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 또는 시험관내 검정에서 제제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
종양의 치료를 위한 예로서, 항암제의 치료적 유효량은 치료되지 않은 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 치료되지 않은 대상체)에 비해 치료된 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 치료된 대상체)에서 세포 성장 또는 종양 성장을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 억제한다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 항암제는 치료되지 않은 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 치료되지 않은 대상체)에 비해 치료된 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 치료된 대상체)에서 세포 성장 또는 종양 성장을 100% 억제한다.
본 개시내용의 다른 구현예에서, 종양 퇴행이 관찰될 수 있고 적어도 약 20일, 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 적어도 약 50일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 계속될 수 있다.
약물의 치료적 유효량은 "예방적 유효량"을 포함하며, 이는 단독으로 또는 항암제와 조합하여 암 발달의 위험이 있거나 (예를 들어, 전-악성 병태를 갖는 대상체) 또는 암의 재발로 고통받을 위험성이 있는 대상체에게 투여될 때, 암의 발달 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 일부 구현예에서, 예방적 유효량은 암의 발달 또는 재발을 전적으로 예방한다. 암의 발달 또는 재발을 "억제하는" 것은 암의 발달 또는 재발의 가능성을 줄이거나, 암의 발달 또는 재발을 전적으로 예방하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료 이하 용량(subtherapeutic dose)"은 과다증식성 질병(예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독 투여될 때 치료 화합물의 일반적 또는 전형적 용량보다 적은 치료 화합물의 용량을 의미한다.
"면역-관련 반응 패턴"은 암-특이적 면역 반응을 유도하거나 천연 면역 과정을 변형함으로써 항종양 효과를 생성하는 면역치료제로 치료받은 암 환자에서 흔히 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이 반응 패턴은 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현에 따른 유익한 치료 효과를 특징으로 하며, 이는 전통적인 화학요법제의 평가에서 질병 진행으로 분류되고 약물 실패와 동의어일 것이다. 따라서, 면역치료제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이러한 제제의 효과를 장기간 모니터링할 필요가 있다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 일부 구현예에서, 치료 유효량의 약물은 암을 제거하는 정도까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행 촉진"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항암제와 조합하여 투여하면 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 하나의 질병 증상의 중증도 감소, 질병 무증상 기간의 빈도 및 기간의 증가, 또는 질병 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 초래하는 것을 의미한다. 또한, 치료와 관련하여 용어 "유효적인" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성을 모두 포함한다. 약리학적 유효성은 환자의 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물 투여로 인한 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 기타 부정적인 생리학적 효과(이상반응)의 수준을 지칭한다.
"지속적인 반응"은 치료 중단 후 종양 성장 감소에 대한 지속적인 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계 초기의 크기와 비교하여 동일하거나 더 작게 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 지속 반응은 치료 기간과 적어도 동일하거나 치료 기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5, 또는 3배 더 긴 기간을 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소실을 지칭하며; "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선 SLD를 참조로 하여 표적 병변의 최장 직경의 합(SLD)이 적어도 30% 감소한 것을 지칭하며; "안정한 질병" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후 가장 작은 SLD를 참조로 하여 PR에 적합하도록 표적 병변이 충분히 축소되지 않았거나, PD에 적합하도록 충분히 증가하지 않은 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "무진행 생존" 또는 "PFS"는 치료되는 질병(예를 들어, 암)이 악화되지 않는 치료 중 및 치료 후의 기간을 지칭한다. 무진행 생존에는 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양 뿐만 아니라 환자가 안정한 질병을 경험한 시간의 양이 포함될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "전체 반응률" 또는 "ORR"은, 완전 반응(CR) 비율 및 부분 반응(PR) 비율의 합을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "전체 생존" 또는 "OS"는 특정 기간 후에 생존할 가능성이 있는 그룹 내의 개체의 백분율을 지칭한다.
본원에 언급되는 용어 "체중-기반 용량"은 대상체에게 투여되는 용량이 대상체의 체중을 기반으로 계산되는 것을 의미한다. 예를 들어, 체중이 60 kg인 대상체가 0.3 mg/kg의 항-CD30 항체 또는 항-CD30 항체-약물 접합체가 필요한 경우, 상기 대상체에 투여하기 위한 항-CD30 항체 또는 항-CD30 항체-약물 접합체의 적절한 양(즉, 18 mg)을 계산하여 사용할 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "고정 용량(flat dose)"의 사용은 대상체의 체중 또는 체표면적(BSA)과 상관없이 대상체에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서, 고정 용량은 mg/kg의 용량이 아니라, 제제(예를 들어, 항-CD30 항체 또는 항-CD30 항체-약물 접합체)의 절대량으로 제공된다. 예를 들어, 체중이 60 kg인 대상체와 체중이 100 kg인 대상체가 동일한 용량(예를 들어, 18 mg의 항-CD30 항체 또는 항-CD30 항체-약물 접합체)을 받을 것이다.
문구 "약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 다른 성분을 포함한 제제 및/또는 이것으로 처리되는 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 나타낸다.
본원에 사용되는 문구 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산성 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트(즉, 4,4'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대 이온과 같은 다른 분자를 포함하는 것을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약학적으로 허용가능한 염은 그 구조에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
"투여하는" 또는 "투여"는 당업자에게 알려진 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 대상체에 치료제를 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 항-CD30 항체-약물 접합체에 대한 예시적인 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 기타 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입(예를 들어, 정맥내 주입)을 포함한다. 본원에 사용되는 문구 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 제한 없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 치료제는 비경구 경로를 통하거나 경구로 투여될 수 있다. 다른 비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 또한, 투여는 예를 들어 1회, 복수회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "기준선" 또는 "기준선 값"은 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체)의 투여 전 또는 요법의 투여 초기에 증상의 측정 또는 특성규명을 지칭할 수 있다. 기준선 값은 본원에서 고려되는 CD30-관련 질병(예를 들어, 암)의 증상의 감소 또는 개선을 결정하기 위해 참조 값과 비교될 수 있다. 본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "참조" 또는 "참조 값"은 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체)의 투여 후 증상의 측정 또는 특성규명을 지칭할 수 있다. 참조 값은 투여 요법 또는 치료 주기 동안 또는 투여 요법 또는 치료 주기의 완료 시에 1회 이상 측정될 수 있다. "참조 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 범위의 값; 평균(average) 값; 중앙값: 평균(mean) 값; 또는 기준선 값과 비교한 값일 수 있다.
마찬가지로, "기준선 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 범위의 값; 평균(average) 값; 중앙값: 평균(mean) 값; 또는 참조 값과 비교한 값일 수 있다. 참조 값 및/또는 기준선 값은 한 명의 개체, 두 명의 다른 개체 또는 개체들의 그룹(예를 들어, 2명, 3명, 4명, 5명 또는 그 이상의 개체들의 그룹)으로부터 얻을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "단일요법"은 항-CD30 항체-약물 접합체가 치료 주기 동안 대상체에게 투여되는 유일한 항암제임을 의미한다. 그러나, 다른 치료제가 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 근본적인 암 자체는 아니지만 예를 들어 염증, 통증, 체중 감소 및 전신권태를 포함한 암과 관련된 증상을 치료하기 위해 암에 걸린 대상체에게 투여되는 항-염증제 또는 다른 제제는, 단일요법의 기간 동안 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "이상반응"은 의학적 치료의 사용과 관련된 임의의 부정적이고 일반적으로 의도하지 않거나 바람직하지 않은 징후(비정상적 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병이다. 의학적 치료는 하나 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고, 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "이상반응을 변경" 할 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 관련된 하나 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 "심각한 이상반응" 또는 "SAE"는 하기 기준 중 하나를 충족하는 이상반응이다:
치명적이거나 생명을 위협함 (심각한 이상반응의 정의에서 사용되는 바와 같이 "생명을 위협하는"은 반응 당시 환자가 사망할 위험이 있었던 반응을 지칭하며; 이는 더 심한 경우 가설적으로 사망을 야기했을 수도 있는 반응을 지칭하지 않음).
지속적이거나 유의미한 장애/무능력을 초래함
선천적 기형/선천적 결함을 형성함
의학적으로 유의미함, 즉, 환자를 위태롭게 하거나 상기 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있는 반응으로 정의됨. AE가 "의학적으로 유의미한"지 여부를 결정함에 있어서 의학적 및 과학적 판단을 내려야 함
다음을 제외하고 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요함: 1) 임의의 상태 악화와 관련이 없는 기저 질환의 정례적인 치료 또는 모니터링; 2) 연구 중인 적응증과 관련이 없고 사전 동의서에 서명한 이후 악화되지 않은 기존 상태에 대한 선택적 또는 사전 계획된 치료; 및 3) 사회적 이유 및 환자의 전반적인 상태에 대한 임의의 악화의 부재 시에 임시 간호.
대안 (예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다 또는 이들의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 부정관사 "a" 또는 "an"은 임의의 인용되거나 열거된 구성요소의 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 당업계의 숙련자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값 또는 구성에 대해 허용가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 구성을 지칭하며, 이는 부분적으로 그 값 또는 구성이 어떻게 측정되거나 결정되는지에 따라, 즉 측정 시스템의 한계에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 당업계의 관행에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 20%의 범위를 의미할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여 상기 용어는 최대 10배 또는 최대 5배의 값을 의미할 수 있다. 특정 값 또는 구성이 출원 및 청구범위에 제공되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 해당 특정 값 또는 구성에 대해 허용가능한 오류 범위 내에 있는 것으로 가정해야 한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약 1주마다 1회", "약 2주마다 1회" 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 대략적인 수를 의미한다. "약 1주마다 1회"는 7일 ± 1일마다, 즉 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다 1회"는 14일 ± 2일마다, 즉 12일마다 내지 16일마다를 포함할 수 있다. "약 3주마다 1회"는 21일 ± 3일마다, 즉 18일마다 내지 24일마다를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 및 약 12주마다 1회에 유사한 근사치가 적용된다. 일부 구현예에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은 제1 용량이 첫 번째 주에 임의의 날에 투여될 수 있고, 이후 다음 용량이 각각 여섯 번째 또는 열 두 번째 주에 임의의 날에 투여될 수 있음을 의미한다. 다른 구현예에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은 제1 용량이 첫 번째 주의 특정 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이후 다음 용량이 각각 여섯 번째 또는 열 두 번째 주의 같은 날 (즉, 월요일)에 투여됨을 의미한다.
본원에 기재된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 달리 명시되지 않는 한 인용된 범위 내의 임의의 정수 값을 포함하며, 적절한 경우, 이의 분수(예컨대, 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 측면은 하기 하위 섹션에서 더 상세히 설명된다.
II. 본 발명의 방법
일 측면에서, 본원에 개시된 방법은 표준 치료 요법 대신에 사용된다. 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 대상체에서 CD30+ T 조절 세포의 수를 감소시키고/시키거나 CD30+ T 조절 세포의 활성을 감소시키는데 사용되며, 이는 표준 치료 요법과 비교하여 개선된 치료를 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 구현예에서, 표준 치료 요법은 본원에 개시된 임의의 방법과 조합하여 사용된다. 암의 상이한 유형에 대한 표준 치료 요법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국의 21개 주요 암 센터 연합인 국립종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)는 매우 다양한 암의 표준 치료 처치에 대한 자세한 최신 정보를 제공하는 종양학에서의 NCCN 임상 실무 가이드라인(NCCN GUIDELINES®)을 게재한다(NCCN GUIDELINES®, 2014 참조, www.nccn.org/professionals/physician_gls/ f_guidelines.asp, last accessed May 14, 2014에서 이용할 수 있음).
본 발명의 일 측면은 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 수를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포의 수는 항체-약물 접합체의 투여 전 대상체에서 CD30+ Treg 세포의 수에 비해 감소된다. 본 발명의 또 다른 측면은 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 활성을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포의 활성 감소는 항체-약물 접합체의 투여 전 대상체에서 CD30+ Treg 세포의 활성에 상대적이다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포는 유도성 T 조절 (iTreg) 세포이다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포는 말초 혈액 T 조절 (pbTreg) 세포이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 브렌툭시맙의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 브렌툭시맙의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 암은 혈액암이다. 일부 구현예에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 또는 균상식육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종 (cHL)이다. 일부 구현예에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 배-중심 B-세포 유사 (GCB)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 비-GCB이다. 일부 구현예에서, 암은 역형성 대세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 역형성 대세포 림프종은 전신성 역형성 대세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 역형성 대세포 림프종은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 성숙 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 피부 T-세포 림프종 (CTCL)이다. 일부 구현예에서, 암은 말초 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 말초 T-세포 림프종은 혈관면역모구 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 암은 균상식육종이다. 일부 구현예에서, 암은 비-혈액암이다. 일부 구현예에서, 비-혈액암은 암종이다. 일부 구현예에서, 비-혈액암은 육종이다. 일부 구현예에서, 비-혈액암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 암은 CD30+ 암인 한편, 다른 구현예에서, 암은 CD30- 암이다. 일부 구현예에서, 암은 진행된 병기(advanced stage)의 암이다. 일부 구현예에서, 진행된 병기의 암은 3기 또는 4기 암이다. 일부 구현예에서, 진행된 병기의 암은 전이성 암이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료에 대해 반응하지 않았다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료 후 재발하였다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료 동안 질병 진행을 경험하였다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 동종이계 줄기세포를 이식받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 자가유래 줄기세포를 이식받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 줄기세포 이식 이후 재발하였다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 CAR-T 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 CAR-T 요법 후 재발하였다. 일부 구현예에서, 암은 재발성 암이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 암에 대해 치료받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 CD30에 결합하는 항체-약물 접합체로 치료받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 대상체의 암 세포 중 적어도 1%는 CD30을 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
A. 항-CD30 항체 및 항체-약물 접합체
i. 항-CD30 항체
일 측면에서, 본 개시내용의 요법은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이용한다. CD30 수용체는 자가반응성 CD8 이펙터 T 세포의 증식 가능성을 제한하는 데 관여하는 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. CD30을 표적화하는 항체는 잠재적으로 이러한 CD30 매개 활성의 작용제 또는 길항제일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항-CD30 항체는 치료제 (예를 들어, 항-CD30 항체-약물 접합체)에 접합된다.
당업계에 알려진 뮤린 항-CD30 mAb는 호지킨병(HD) 세포주 또는 정제된 CD30 항원으로 마우스의 면역화에 의해 생성되었다. 원래 C10으로 명명된 AC10(Bowen 등, 1993, J. Immunol. 151:5896 5906)은 항-CD30 mAb가 인간 NK-유사 세포주인 YT(Bowen 등, 1993, J. Immunol. 151:5896 5906)에 대해 제조되었다는 점에서 구별된다. 초기에, 이 mAb의 신호전달 활성은 CD28 및 CD45 분자의 세포 표면 발현의 하향 조절, 세포 표면 CD25 발현의 상향 조절 및 YT 세포에 대한 C10의 결합에 따른 동형 접착의 유도에 의해 입증되었다. AC10 항체의 서열은 서열번호 1 내지 16에 제시되어 있다. 또한 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제7,090,843호를 참조한다.
일반적으로, 본 개시내용의 항-CD30 항체는 CD30, 예를 들어 인간 CD30에 결합하고, CD30을 발현하는 세포에 대해 세포증식억제 및 세포독성 효과를 발휘한다. 본 개시내용의 항-CD30 항체는 바람직하게는 단일클론이고, 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편, 및 상기 임의의 것의 CD30 결합 단편일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항-CD30 항체는 CD30에 특이적으로 결합한다. 본 개시내용의 면역글로불린 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 항-CD30 항체는 본원에 기재된 바와 같은 항원-결합 단편 (예를 들어, 인간 항원-결합 단편)이고, 이에 제한되지는 않으나, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단쇄 Fv(scFv), 단쇄 항체, 이황화 결합 Fv(sdFv) 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편을 포함한다. 단쇄 항체를 포함하는 항원-결합 단편은 가변 영역(들)을 단독으로 또는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 전체 또는 일부와 조합하여 포함할 수 있다. 또한, 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인이 있는 가변 영역(들)의 임의의 조합을 포함하는 항원-결합 단편이 본 개시내용에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간, 뮤린 (예를 들어, 마우스 및 랫트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타과, 말 또는 닭이다.
본 개시내용의 항-CD30 항체는 단일특이성, 이중특이성, 삼중특이성 또는 더 큰 다중특이성일 수 있다. 다중특이적 항체는 CD30의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 CD30 및 이종 단백질 모두에 대해 특이적일 수 있다. 예를 들어, PCT 특허 WO 93/17715호; WO 92/08802호; WO 91/00360호; WO 92/05793호; Tutt 등, 1991, J. Immunol. 147:60 69; 미국특허 제4,474,893호; 제4,714,681호; 제4,925,648호; 제5,573,920호; 제5,601,819호; Kostelny 등, 1992, J. Immunol. 148:1547 1553을 참조한다.
본 개시내용의 항-CD30 항체는 이들이 포함하는 특정 CDR의 관점에서 기재되거나 특정될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 AC10의 하나 이상의 CDR을 포함한다. 주어진 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 다수의 공지된 체계를 사용하여 쉽게 결정될 수 있는데, 이는 Kabat 등 (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("카바트(Kabat)" 번호 체계); Al-Lazikani 등, (1997) JMB 273,927-948 ("초티아(Chothia)" 번호 체계); MacCallum 등, J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745." ("콘택트(Contact)" 번호 체계); Lefranc MP 등, "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77 ("IMGT" 번호 체계); Honegger A 및 Pluckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70, ("Aho" 번호 체계); 및 Martin 등, "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272, ("AbM" 번호 체계)에 기재된 것들을 포함한다. 주어진 CDR의 경계는 식별에 사용된 체계에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 주어진 항체 또는 이의 영역 (예를 들어, 이의 가변 영역)의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역" 또는 개별 특정 CDR (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)은 임의의 전술한 체계에 의해 정의된 바와 같은 (또는 특정) CDR을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정 CDR (예를 들어, CDR-H3)이 주어진 VH 또는 VL 영역 아미노산 서열에서 상응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유한다고 언급되는 경우, 이러한 CDR은 임의의 전술한 체계에 의해 정의된 바와 같은 가변 영역 내의 상응하는 CDR (예를 들어, CDR-H3)의 서열을 갖는 것으로 이해된다. 카바트, 초티아, AbM 또는 IMGT 방법에 의해 정의된 CDR과 같은 특정 CDR 또는 CDR들의 식별을 위한 체계가 명시될 수 있다.
본 개시내용은 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 포함하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDR 세트로서, 상기 CDR 세트는 단일클론 항체 AC10으로부터 유래된 것인 3개의 CDR 세트 및 (b) 4개의 프레임워크 영역의 세트로서, 상기 프레임워크 영역의 세트는 단일클론 항체 AC10의 프레임워크 영역의 세트와 다른 것인 4개의 프레임워크 영역의 세트;를 포함하고, 상기 항체 또는 이의 유도체는 CD30에 면역특이적으로 결합한다.
일 측면에서, 항-CD30 항체는 AC10이다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체는 cAC10이다. cAC10은 CD30에 특이적으로 결합하는 키메라 IgG1 단일클론 항체이다. cAC10은 시험관내에서 CD30+ 세포주의 성장 정지를 유도하고, 호지킨병의 중증 복합 면역결핍증(SCID) 마우스 이종이식 모델에서 현저한 항종양 활성을 갖는다. Francisco 등, Blood 102(4):1458-64 (2003)을 참조한다. AC10 항체 및 cAC10 항체는 미국 특허 제9,211,319호 및 미국 특허 제7,090,843호에 기재되어 있다.
일 측면에서, CD30에 결합하는 AC10 항체 및/또는 cAC10 항체와 경쟁하는 항-CD30 항체가 제공된다. AC10 항체 및 cAC10 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD30 항체도 또한 제공된다.
일 측면에서, AC10 항체의 CDR 서열들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개를 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 일 측면에서, cAC10 항체의 CDR 서열들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개를 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, CDR은 카바트 CDR 또는 초티아 CDR이다.
일 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공되며, 상기 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고/하거나 상기 경쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3를 포함한다.
본원에 기재된 항-CD30 항체는 임의의 적합한 프레임워크 가변 도메인 서열을 포함할 수 있되, 단 상기 항체는 CD30 (예를 들어, 인간 CD30)에 결합할 수 있는 능력을 보유한다. 본원에 사용된 바와 같이, 중쇄 프레임워크 영역은 "HC-FR1-FR4"로 지정되고, 경쇄 프레임워크 영역은 "LC-FR1-FR4"로 지정된다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체는 서열번호 9, 10, 11 및 12의 중쇄 가변 도메인 프레임워크 서열 (각각 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 및 HC-FR4)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체는 서열번호 13, 14, 15 및 16의 경쇄 가변 도메인 프레임워크 서열 (각각 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4)을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD30 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 상기 프레임워크 서열은 각각 서열번호 9 (HC-FR1), 서열번호 10 (HC-FR2), 서열번호 11 (HC-FR3) 및 서열번호 12 (HC-FR4)의 HC-FR1-HC-FR4 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-H3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD30 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 상기 프레임워크 서열은 각각 서열번호 13 (LC-FR1), 서열번호 14 (LC-FR2), 서열번호 15 (LC-FR3) 및 서열번호 16 (LC-FR4)의 LC-FR1-LC-FR4 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L1은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L2는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; CDR-L3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 구현예에서, 중쇄 가변 도메인은 QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSA (서열번호 7)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인은 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK (서열번호 8)의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 구현예에서, 중쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-H1 (DYYIT (서열번호 1));
b) CDR-H2 (WIYPGSGNTKYNEKFKG (서열번호 2)); 및
c) CDR-H3 (YGNYWFAY (서열번호 3)).
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 구현예에서, 중쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) HC-FR1 (QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFT (서열번호 9));
b) HC-FR2 (WVKQKPGQGLEWIG (서열번호 10));
c) HC-FR3 (KATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCAN (서열번호 11)); 및
d) HC-FR4 (WGQGTQVTVSA (서열번호 12)).
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 구현예에서, 경쇄 CDR 서열은 하기를 포함한다:
a) CDR-L1 (KASQSVDFDGDSYMN (서열번호 4));
b) CDR-L2 (AASNLES (서열번호 5)); 및
c) CDR-L3 (QQSNEDPWT (서열번호 6)).
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 구현예에서, 경쇄 FR 서열은 하기를 포함한다:
a) LC-FR1 (DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC (서열번호 13));
b) LC-FR2 (WYQQKPGQPPKVLIY (서열번호 14));
c) LC-FR3 (GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC (서열번호 15)); 및
d) LC-FR4 (FGGGTKLEIK (서열번호 16)).
일부 구현예에서, CD30 (예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 항-CD30 항체가 본원에 제공되며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 항체는 하기를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 중쇄 가변 도메인:
(1) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(3) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(5) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 및
(7) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4,
및/또는
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
(1) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(3) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(5) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(7) 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4.
일 측면에서, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인은 참조 서열에 비해 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고 CD30 (예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열번호 7에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역 (즉, FR에서)에서 발생한다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체는 서열의 번역 후 수정을 포함하는 서열번호 7의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 중쇄 가변 도메인은 (a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (c) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인은 참조 서열에 비해 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하고 CD30 (예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열번호 8에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산)은 CDR 외부의 영역 (즉, FR에서)에서 발생한다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체는 서열의 번역 후 수정을 포함하는 서열번호 8의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 경쇄 가변 도메인은 (a) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (c) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD30 항체는 상기 제공된 임의의 구현예에서와 같은 중쇄 가변 도메인, 및 상기 제공된 임의의 구현예에서와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열번호 7의 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하며, 이러한 서열의 번역 후 수정을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 i) 서열번호 1에 제시된 중쇄 CDR1, 서열번호 2에 제시된 중쇄 CDR2, 서열번호 3에 제시된 중쇄 CDR3; 및 ii) 서열번호 4에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 5에 제시된 경쇄 CDR2, 및 서열번호 6에 제시된 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 i) 서열번호 7에 제시된 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열, 및 ii) 서열번호 8에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 단일클론 항체이다.
일부 구현예에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 키메라 AC10 항체이다.
일부 구현예에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙이다.
일부 구현예에서, 항-CD30 항체는 cAC10과 동일한 에피토프, 예를 들어 브렌툭시맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 특정 구현예에서, 항-CD30 항체는 cAC10과 동일한 CDR, 예를 들어 브렌툭시맙과 동일한 CDR을 갖는 항체이다. 동일한 에피토프에 결합하는 항체는 이들이 CD30의 동일한 에피토프 영역에 대해 결합하기 때문에 cAC10과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 이러한 항체는 예를 들어 Biacore 분석, ELISA 검정, 또는 유세포 분석과 같은 표준 CD30 결합 검정에서 cAC10과 교차-경쟁하는 능력을 기반으로 용이하게 식별할 수 있다.
특정 구현예에서, 인간 CD30에 대한 결합에 대해 cAC10과 같이 인간 CD30의 동일한 에피토프 영역과 교차-경쟁하거나 이에 결합하는 항체는 단일클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여하기 위해, 이러한 교차-경쟁 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 단일클론 항체는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다. 본 개시된 개시내용의 방법에서 사용가능한 항-CD30 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.
또한, 본 발명의 항체는 CD30에 대한 결합 친화성 측면에서 기술되거나 특정될 수 있다. 바람직한 결합 친화성은 5 x10 2 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M, 또는 10-15 M 미만의 해리 상수 또는 Kd를 갖는 것들을 포함하다.
5개의 면역글로불린 부류가 있다: 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된 중쇄를 갖는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. γ 및 α 부류는 추가로 하위 부류로 나눠지며, 예를 들어, 인간은 이하의 하위 부류를 나타낸다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2. IgG1 항체는 동종 이형(allotype)으로 칭해지는 다수의 다형성 변이체에 존재할 수 있으며(Jefferis 및 Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7에서 검토됨), 이들 중 임의의 것은 본원의 일부 구현예에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단의 일반적인 동종 이형 변이체는 문자 a, f, n, z 또는 이들의 조합으로 지정된 것들이다. 본원의 임의의 구현예에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함할 수 있다. 추가 구현예에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1을 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 항-CD30 항체, 예컨대 본원에 기재된 항-CD30 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공된다. 특정 구현예에서, 이러한 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 본 발명의 다른 측면에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체 또는 본원에 기재된 항-CD30 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물이 제공된다.
상기 항체는 또한 공유 부착이 항체가 CD30에 결합하는 것 또는 HD 세포에 대한 세포증식억제 또는 세포독성 효과를 발휘하는 것을 방해하지 않도록, 즉 항체에 대한 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 상기 항체 유도체는 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해성 절단(proteolytic cleavage), 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 결합 등에 의해 변형된 항체를 포함한다. 임의의 수많은 화학적 변형은 특정 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신(tunicamycin)의 대사 합성 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 공지의 기술에 의해 실시될 수 있다. 추가로, 상기 유도체는 하나 이상의 비-전형적 아미노산을 함유할 수 있다.
ii. 항체-약물 접합체 구조
일부 구현예에서, 항-CD30 항체는 치료제 (예를 들어, 항-CD30 항체-약물 접합체)에 접합된다. 일부 구현예에서, 상기 치료제는 항-신생물제(예를 들어, 항-유사분열제)를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 치료제는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체이다. 특정 구현예에서, 상기 치료제는 하기 화학식 (IC):
의 캄프토테신 접합체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 식 중:
L은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고,
y는 1, 2, 3 또는 4이거나, 1 또는 4이고,
z는 2 내지 12의 정수이거나, 2, 4, 8 또는 12이고,
p는 1 내지 16이거나, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이거나, 2, 4 또는 8이다.
일부 구현예에서, y는 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, y는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, y는 1 또는 3이다. 일부 구현예에서, y는 1 또는 4이다. 일부 구현예에서, y는 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, y는 2 또는 4이다. 일부 구현예에서, y는 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, y는 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, y는 2, 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, y는 1이다. 일부 구현예에서, y는 2이다. 일부 구현예에서, y는 3이다. 일부 구현예에서, y는 4이다.
일부 구현예에서, y가 1일 때, 하기 화학식 (I)의 캄프토테신 접합체:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제가 본원에 제공되며, 상기 화학식 (I)에서:
L은 항체이고,
z는 2 내지 12의 정수이거나, 2, 4, 8 또는 12이고,
p는 1 내지 16이거나, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이거나, 2, 4 또는 8이다.
L에 대한 각각의 설명은 각각 또는 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 나열된 바와 동일하게 y에 대한 각각의 설명과 조합될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, y는 1 또는 4이고; L은 cAC10이다. 다른 예로서, 일부 구현예에서, y는 1이고; L은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 각각 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 항-CD30 항체이다.
일부 구현예에서, z는 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 12, 3 내지 11, 3 내지 10, 3 내지 9, 3 내지 8, 3 내지 7, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 12, 4 내지 11, 4 내지 10, 4 내지 9, 4 내지 8, 4 내지 7, 4 내지 6, 4 내지 5, 5 내지 12, 5 내지 11, 5 내지 10, 5 내지 9, 5 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 12, 6 내지 11, 6 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7, 7 내지 12, 7 내지 11, 7 내지 10, 7 내지 9, 7 내지 8, 8 내지 12, 8 내지 11, 8 내지 10, 8 내지 9, 9 내지 12, 9 내지 11, 9 내지 10, 10 내지 12, 10 내지 11, 또는 11 내지 12의 정수이다. 일부 구현예에서, z는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 일부 구현예에서, z는 2, 4, 6, 8, 10 또는 12이다. 일부 구현예에서, z는 2, 4, 8 또는 12이다. 일부 구현예에서, z는 2이다. 일부 구현예에서, z는 3이다. 일부 구현예에서, z는 4이다. 일부 구현예에서, z는 5이다. 일부 구현예에서, z는 6이다. 일부 구현예에서, z는 7이다. 일부 구현예에서, z는 8이다. 일부 구현예에서, z는 9이다. 일부 구현예에서, z는 10이다. 일부 구현예에서, z는 11이다. 일부 구현예에서, z는 12이다. z에 대한 각각의 설명은 각각 또는 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 나열된 바와 동일하게 y 및/또는 L에 대한 각각의 설명과 조합될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, L은 cAC10이고; z는 2, 4 또는 8이다. 다른 예로서, 일부 구현예에서, L은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 각각 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 항-CD30 항체이고; z는 8이다. 다른 예로서, 일부 구현예에서, y는 1 또는 4이고; z는 2, 4 또는 8이다. 다른 예로서, 일부 구현예에서, y는 1이고; z는 8이다. 다른 예로서, 일부 구현예에서, L은 cAC10이고; y는 1 또는 4이고; z는 2, 4 또는 8이다. 다른 예로서, 일부 구현예에서, L은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 각각 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 항-CD30 항체이고; y는 1이고; z는 8이다
일부 구현예에서, 아래 첨자 p는 개별적인 캄프토테신 접합체의 항체에 있는 약물 링커 모이어티의 수를 나타내고, 이는 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12, 1 내지 10, 또는 1 내지 8의 범위 내의 정수이다. 개별적인 캄프토테신 접합체는 또한 캄프토테신 접합체 화합물로도 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 16, 1 내지 15, 1 내지 14, 1 내지 13, 1 내지 12, 1 내지 11, 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 16, 2 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 16, 3 내지 15, 3 내지 14, 3 내지 13, 3 내지 12, 3 내지 11, 3 내지 10, 3 내지 9, 3 내지 8, 3 내지 7, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 16, 4 내지 15, 4 내지 14, 4 내지 13, 4 내지 12, 4 내지 11, 4 내지 10, 4 내지 9, 4 내지 8, 4 내지 7, 4 내지 6, 4 내지 5, 5 내지 16, 5 내지 15, 5 내지 14, 5 내지 13, 5 내지 12, 5 내지 11, 5 내지 10, 5 내지 9, 5 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 16, 6 내지 15, 6 내지 14, 6 내지 13, 6 내지 12, 6 내지 11, 6 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7, 7 내지 16, 7 내지 15, 7 내지 14, 7 내지 13, 7 내지 12, 7 내지 11, 7 내지 10, 7 내지 9, 7 내지 8, 8 내지 16, 8 내지 15, 8 내지 14, 8 내지 13, 8 내지 12, 8 내지 11, 8 내지 10, 8 내지 9, 9 내지 16, 9 내지 15, 9 내지 14, 9 내지 13, 9 내지 12, 9 내지 11, 9 내지 10, 10 내지 16, 10 내지 15, 10 내지 14, 10 내지 13, 10 내지 12, 10 내지 11, 11 내지 16, 11 내지 15, 11 내지 14, 11 내지 13, 11 내지 12, 12 내지 16, 12 내지 15, 12 내지 14, 12 내지 13, 13 내지 16, 13 내지 15, 13 내지 14, 14 내지 16, 14 내지 15, 또는 15 내지 16의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이다. 일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, p는 2이다. 일부 구현예에서, p는 3이다. 일부 구현예에서, p는 4이다. 일부 구현예에서, p는 5이다. 일부 구현예에서, p는 6이다. 일부 구현예에서, p는 7이다. 일부 구현예에서, p는 8이다. 일부 구현예에서, p는 9이다. 일부 구현예에서, p는 10이다. 일부 구현예에서, p는 11이다. 일부 구현예에서, p는 12이다. 일부 구현예에서, p는 13이다. 일부 구현예에서, p는 14이다. 일부 구현예에서, p는 15이다. 일부 구현예에서, p는 16이다.
일 측면에서, 한 그룹의 구현예는 각각의 항체에 결합된 약물-링커의 수를 제외하고는 실질적으로 동일한 개별 캄프토테신 접합체의 집단을 함유한다. 상기 집단은 캄프토테신 접합체의 항체에 결합된 약물-링커의 평균 수 (예를 들어, 약물-항체 비율("DAR"))에 의해 설명될 수 있다. 구현예의 그룹에서, 평균은 1 내지 약 16, 1 내지 약 12, 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 8, 2 내지 약 16, 2 내지 약 12, 2 내지 약 10, 또는 2 내지 약 8의 범위의 수이다. 일부 측면에서, 평균은 약 2이다. 일부 측면에서, 평균은 약 4이다. 일부 측면에서, 평균은 약 8이다. 일부 측면에서, 평균은 약 16이다. 일부 측면에서, 평균은 2이다. 일부 측면에서, 평균은 4이다. 일부 측면에서, 평균은 8이다. 일부 측면에서, 평균은 16이다. 일부 측면에서, 상기 집단은 조성물 중의 우세한 ADC의 약물 로딩에 의해 기술될 수 있다.
일부 측면에서, 접합은 사슬간 디설파이드를 통해 이루어질 것이고, 항체에 접합된 약물-링커는 1개 내지 약 8개일 것이다. 일부 측면에서, 접합은 도입된 시스테인 잔기 뿐만 아니라 사슬간 디설파이드를 통해 이루어질 것이고, 항체에 접합된 약물-링커는 1개 내지 10개, 또는 1개 내지 12개, 또는 1개 내지 14개, 또는 1개 내지 16개일 것이다. 일부 측면에서, 접합은 도입된 시스테인 잔기를 통해 이루어질 것이고, 항체에 접합된 약물-링커는 2개 또는 약 4개일 것이다.
p에 대한 각각의 설명은 각각 또는 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 나열된 바와 동일하게 L, y 및/또는 z에 대한 각각의 설명과 조합될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, L은 cAC10이고; z는 2, 4 또는 8이고; p는 8이다. 다른 예로서, 일부 구현예에서, L은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 각각 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 항-CD30 항체이고; z는 8이고; p는 8이다. 다른 예로서, 일부 구현예에서, L은 cAC10이고; y는 1 또는 4이고; z는 2, 4 또는 8이고; p는 8이다. 다른 예로서, 일부 구현예에서, L은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 각각 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 항-CD30 항체이고; y는 1이고; z는 8이고; p는 8이다.
일 구현예에서, 항체-약물 접합체는 하기 화학식 (IC):
의 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 식 중:
L은 항-CD30 항체 브렌툭시맙이고,
y는 1이고,
z는 8이고,
p는 8이며, 이는 SGN-CD30C로도 알려져 있다. SGN-CD30C의 제조는 본원에 참조로 포함된 WO 2019/195665호에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 참조로 포함된 WO 2019/195665호에 기재된 항체-약물 접합체이다.
일부 구현예에서, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 참조로 포함된 WO 2019/236954호에 기재된 항체-약물 접합체이다.
일부 구현예에서, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 참조로 포함된 PCT/US20/54137호에 기재된 항체-약물 접합체이다.
일 구현예에서, 상기 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C 또는 이의 바이오시밀러이다. 일 구현예에서, 상기 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다.
B. 치료 방법
본 발명은 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명은 또한 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 수를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CD30+ Treg 세포의 수는 항체-약물 접합체의 투여 전 대상체에서 CD30+ Treg 세포의 수에 비해 감소된다. 본 발명은 또한 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 활성을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CD30+ Treg 세포의 활성 감소는 항체-약물 접합체의 투여 전 대상체에서 CD30+ Treg 세포의 활성에 상대적이다. 일부 구현예에서, 상기 CD30+ Treg 세포는 유도성 T 조절 (iTreg) 세포이다. 일부 구현예에서, 상기 CD30+ Treg 세포는 말초 혈액 T 조절 (pbTreg) 세포이다. 일부 구현예에서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 cAC10이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 암은 혈액암이다. 일부 구현예에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 또는 균상식육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종 (cHL)이다. 일부 구현예에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 배-중심 B-세포 유사 (GCB)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 비-GCB이다. 일부 구현예에서, 암은 역형성 대세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 역형성 대세포 림프종은 전신성 역형성 대세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 역형성 대세포 림프종은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 성숙 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 피부 T-세포 림프종 (CTCL)이다. 일부 구현예에서, 암은 말초 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 말초 T-세포 림프종은 혈관면역모구 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 암은 균상식육종이다. 일부 구현예에서, 암은 비-혈액암이다. 일부 구현예에서, 비-혈액암은 암종이다. 일부 구현예에서, 비-혈액암은 육종이다. 일부 구현예에서, 비-혈액암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 암은 CD30+ 암인 한편, 다른 구현예에서, 암은 CD30- 암이다. 일부 구현예에서, 암은 진행된 병기(advanced stage)의 암이다. 일부 구현예에서, 진행된 병기의 암은 3기 또는 4기 암이다. 일부 구현예에서, 진행된 병기의 암은 전이성 암이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료에 대해 반응하지 않았다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료 후 재발하였다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료 동안 질병 진행을 경험하였다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 동종이계 줄기세포를 이식받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 자가유래 줄기세포를 이식받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 줄기세포 이식 이후 재발하였다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 CAR-T 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 CAR-T 요법 후 재발하였다. 일부 구현예에서, 암은 재발성 암이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 암에 대해 치료받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 CD30에 결합하는 항체-약물 접합체로 치료받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 대상체의 암 세포 중 적어도 1%는 CD30을 발현한다. 일부 구현예에서, 대상체의 암 세포 중 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%는 CD30을 발현한다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다. 특정 구현예에서, 대상체는 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF)를 추가로 투여받는다. 특정 구현예에서, G-CSF는 예방적으로 투여된다. 특정 구현예에서, G-CSF는 제1 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 제2 항-CD30 항체-약물 접합체의 투여 후 1일 내지 3일차에 투여된다. 특정 구현예에서, G-CSF는 제1 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 제2 항-CD30 항체-약물 접합체의 투여 후 1일차에 투여된다. 특정 구현예에서, G-CSF는 제1 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 제2 항-CD30 항체-약물 접합체의 투여 후 2일차에 투여된다. 특정 구현예에서, G-CSF는 제1 항-CD30 항체-약물 접합체 및/또는 제2 항-CD30 항체-약물 접합체의 투여 후 3일차에 투여된다. 특정 구현예에서, G-CSF는 재조합 인간 G-CSF이다. 특정 구현예에서, GCSF는 필그라스팀 (NEUPOGEN®)이다. 특정 구현예에서, G-CSF는 PEG-필그라스팀 (NEULASTA®)이다. 특정 구현예에서, G-CSF는 레노그라스팀 (GRANOCYTE®)이다. 특정 구현예에서, G-CSF는 tbo-필그라스팀 (GRANIX®)이다.
C. 투여 경로
본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물은 임의의 적합한 경로 및 방식으로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물을 투여하는 적합한 경로는 당업계에 잘 알려져 있으며, 당업계의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물은 비경구적으로 투여된다. 비경구 투여는 일반적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 지칭하며, 표피, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 건내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 두개내, 흉강내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물의 투여 경로는 정맥내 주입이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물의 투여 경로는 피하 주사이다.
D. 투여량 및 투여 빈도
일 측면에서, 본 발명은 CD30에 결합하는 항체-약물 접합체의 특정 용량으로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 항체-약물 접합체는 특정 빈도로 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 대상체 체중의 1.0 mg/kg 내지 5.0 mg/kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 용량은 대상체 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 용량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 용량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 용량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 용량은 대상체 체중의 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 용량은 대상체 체중의 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 용량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 4 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 용량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 용량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg이다.
일부 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 약 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여되며, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 용량은 대상체 체중의 약 0.05 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.15 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.25 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.35 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.45 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.55 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.65 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.75 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.85 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 0.95 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.05 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.15 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.25 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.35 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.45 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.55 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.65 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.75 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.2 mg/kg, 약 2.3 mg/kg, 약 2.4 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.6 mg/kg, 약 2.7 mg/kg, 약 2.8 mg/kg, 약 2.9 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 3.1 mg/kg, 약 3.2 mg/kg, 약 3.3 mg/kg, 약 3.4 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 3.6 mg/kg, 약 3.7 mg/kg, 약 3.8 mg/kg, 약 3.9 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 4.1 mg/kg, 약 4.2 mg/kg, 약 4.3 mg/kg, 약 4.4 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 4.6 mg/kg, 약 4.7 mg/kg, 약 4.8 mg/kg, 약 4.9 mg/kg, 약 5.0 mg/kg이다. 일 구현예에서, 용량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg이다. 일 구현예에서, 용량은 대상체 체중의 약 0.5 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 용량은 대상체 체중의 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.65 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.85 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.95 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.05 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.15 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.35 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.45 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.55 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.65 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.75 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.1 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.3 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.7 mg/kg, 2.8 mg/kg, 2.9 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.1 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.3 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.7 mg/kg, 3.8 mg/kg, 3.9 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.1 mg/kg, 4.2 mg/kg, 4.3 mg/kg, 4.4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.6 mg/kg, 4.7 mg/kg, 4.8 mg/kg, 4.9 mg/kg, 5.0 mg/kg이다. 일 구현예에서, 용량은 대상체 체중의 0.1 mg/kg이다. 일 구현예에서, 용량은 대상체 체중의 0.5 mg/kg이다. 일 구현예에서, 용량은 대상체 체중의 0.4 mg/kg이다. 일 구현예에서, 용량은 대상체 체중의 0.1 mg/kg이고, 항-CD30 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일 구현예에서, 용량은 대상체 체중의 0.5 mg/kg이고, 항-CD30 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 대상체의 체중이 100 kg인 경우 투여될 양이다. 일부 구현예에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 10 mg이다. 일부 구현예에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 50 mg이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일부 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 약 1 내지 4주마다 1회 대상체에게 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 약 1주마다 1회 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 약 2주마다 1회 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 약 3주마다 1회 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 약 4주마다 1회 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 1주마다 1회 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 2주마다 1회 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 3주마다 1회 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 4주마다 1회 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기술된 바와 같이, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.05 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.05 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.05 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.05 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.15 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.15 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.15 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.15 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.25 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.25 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.25 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.25 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.35 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.35 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.35 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.35 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.45 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.45 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.45 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.45 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.55 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.55 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.55 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.55 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.6 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.6 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.6 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.45 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.45 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.45 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.45 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.55 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.55 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.55 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.55 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.65 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.65 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.65 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.65 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.75 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.75 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.75 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.75 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 3.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 4.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 5.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 5.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 5.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 5.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.05 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.05 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.05 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.05 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.15 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.15 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.15 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.15 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.25 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.25 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.25 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.25 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.35 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.35 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.35 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.35 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.45 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.45 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.45 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.45 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.55 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.55 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.55 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.55 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.6 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.6 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.6 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.65 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.65 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.65 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.65 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.7 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.75 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.75 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.75 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.75 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.85 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.85 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.85 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.85 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.95 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.95 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.95 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.95 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.05 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.05 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.05 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.05 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.15 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.15 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.15 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.15 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.25 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.25 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.25 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.25 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.35 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.35 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.35 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.35 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.45 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.45 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.45 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.45 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.55 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.55 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.55 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.55 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.6 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.6 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.6 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.65 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.65 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.65 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.65 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.7 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.75 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.75 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.75 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.75 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 2.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 3.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.1 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.1 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.1 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.1 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.2 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.2 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.2 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.2 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.3 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.3 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.3 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.3 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.4 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.4 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.4 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.4 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.5 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.5 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.5 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.5 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.6 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.7 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.7 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.7 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.8 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.8 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.8 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.8 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.9 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.9 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.9 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 4.9 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 5.0 mg/kg이고 약 1주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 5.0 mg/kg이고 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 5.0 mg/kg이고 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 5.0 mg/kg이고 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.1 mg/kg이고 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.1 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되고 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 용량은 0.5 mg/kg이고 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.5 mg/kg이고 3주마다 1회 투여되고 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 용량은 0.1 mg/kg이고 약 21일 치료 주기의 약 1일차에 투여되고 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 용량은 0.1 mg/kg이고 21일 치료 주기의 1일차에 투여되고 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 용량은 0.5 mg/kg이고 약 21일 치료 주기의 약 1일차에 투여되고 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 용량은 0.5 mg/kg이고 21일 치료 주기의 1일차에 투여되고 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 본 발명은 대상체가 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 그 이상의 주기 동안 21일 치료 주기를 유지하는 구현예를 포함한다. 다른 구현예에서, 대상체는 2 내지 48주기, 예컨대 2 내지 36주기, 예컨대 2 내지 24주기, 예컨대 2 내지 15주기, 예컨대 2 내지 12주기, 예컨대 2주기, 3주기, 4주기, 5주기, 6주기, 7주기, 8주기, 9주기, 10주기, 11주기 또는 12주기 동안 21일 치료 주기를 유지한다. 일부 구현예에서, 대상체는 12주기 이상, 예컨대 16주기 이상, 예컨대 24주기 이상, 예컨대 36주기 이상 동안 21일 치료 주기를 유지한다. 일부 구현예에서, 21일 치료 주기는 3회 이하, 4회 이하, 5회 이하 또는 6회 이하의 4주 치료 주기 동안 투여된다. 임의의 특정 대상체 또는 대상체 그룹에 적합한 치료 주기의 수는 당업계의 숙련자, 전형적으로 의사에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 대상체의 체중이 100 kg인 경우 투여될 양이다. 일부 구현예에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 10 mg이다. 일부 구현예에서, 체중이 100 kg을 초과하는 대상체의 경우, 투여되는 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 50 mg이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 투여되며, 상기 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 투여되며, 상기 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 투여되며, 상기 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 약 0.1 mg/kg이고, 약 3주마다 (예를 들어, ± 3일) 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 약 0.1 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 약 0.1 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되며, 상기 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 약 0.5 mg/kg이고, 약 3주마다 (예를 들어, ± 3일) 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 약 0.5 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 약 0.5 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되며, 상기 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 0.1 mg/kg이고, 약 21일(예를 들어, ± 3일) 치료 주기의 1일차에 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 0.1 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 1일차에 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 0.1 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 1일차에 투여되며, 상기 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 0.5 mg/kg이고, 약 21일(예를 들어, ± 3일) 치료 주기의 1일차에 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 0.5 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 1일차에 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체의 용량은 0.5 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 1일차에 투여되며, 상기 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
E. 치료 결과
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명은 또한 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 수를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포의 수는 항체-약물 접합체의 투여 전 대상체에서 CD30+ Treg 세포의 수에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포의 수는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 감소된다. 본 발명은 또한 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 활성을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포의 활성 감소는 항체-약물 접합체의 투여 전 대상체에서 CD30+ Treg 세포의 활성에 상대적이다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포의 활성은 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 감소된다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포는 유도성 T 조절 (iTreg) 세포이다. 일부 구현예에서, CD30+ Treg 세포는 말초 혈액 T 조절 (pbTreg) 세포이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 cAC10이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C이다.
일부 구현예에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 투여하면, 본원에 기재된 바와 같이 상기 항체-약물 접합체의 투여 후 기준선에 비해 대상체에서 하나 이상의 치료 효과의 개선을 초래하며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 치료 효과는 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존, 전체 생존, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료 효과는 안정한 질병이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료 효과는 부분 반응이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료 효과는 완전 반응이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료 효과는 객관적 반응률이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응 지속기간이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응까지의 시간이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료 효과는 무진행 생존이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료 효과는 전체 생존이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 치료 효과는 암 퇴행이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 구현예에서, 치료에 대한 반응은 Cheson BD 등, J Clin Oncol. 32(27):3059-68 (2014)에 기술되어 있는 바와 같이 결절성 비-호지킨 및 호지킨 림프종에 대한 Lugano 분류 개정 스테이징 시스템(Lugano Classification Revised Staging System)을 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, 반응 평가에 대한 기준은 하기 표에 기재된 바와 같다:
반응 평가에 대한 개정된 기준
약어: 5PS, 5점 척도; CT, 컴퓨터 단층촬영; FDG, 플루오로데옥시글루코스; IHC, 면역조직화학; LDi, 병변의 최장 횡단 직경; MRI, 자기공명영상; PET, 양전자 방출 단층촬영; PPD, LDi와 수직 직경의 벡터곱; SDi, LDi에 수직인 최단 축; SPD, 여러 병변에 대한 수직 직경의 곱의 합.
* 많은 환자에서 3점인 경우, 특히 중간 스캔 시 표준 치료의 예후가 양호하다는 것을 나타낸다. 그러나, 점감(de-escalation)을 조사하는 PET 관련 시험에서는, (과소 치료를 피하기 위해) 3점을 부적절한 반응으로 고려하는 것이 바람직할 수 있다. 측정된 우세 병변: 가장 큰 우세 결절, 결절성 종괴 및 결절외 병변을 최대 6개까지 선택하여, 두 직경을 명확하게 측정한다. 결절은 바람직하게는 신체의 서로 다른 영역에 있어야 하며, 해당되는 경우 종격동 및 후복막 영역을 포함해야 한다. 비-결절성 병변에는 고형 장기 (예를 들어, 간, 비장, 신장, 폐), GI 침범, 피부 병변 또는 촉진 시 나타난 병변이 포함된다. 비측정된 병변: 측정되는 우세한 질병 및 확실히 평가 가능한 질병으로 선택되지 않은 임의의 질병은, 측정되지 않은 것으로 간주해야 한다. 이러한 부위는 우세하거나 측정 가능한 것으로 선택되지 않거나 측정 가능성에 대한 요구 사항을 충족하지는 않지만 확실히 평가 가능한 질병 뿐만 아니라 여전히 비정상으로 간주되는 임의의 결절, 결절성 종괴 및 결절외 부위가 포함되며, 이는 흉막 삼출, 복수, 뼈 병변, 연수막 질환(leptomeningeal disease), 복부 종괴, 및 영상으로 확인할 수 없고 추적할 수 없는 기타 병변을 포함하여 정량적으로 측정하기 어려우나 질병이 의심되는 임의의 부위이다. 발데이어 편도환 또는 결절외 부위 (예를 들어, GI 관, 간, 골수)에서, FDG 흡수는 완전 대사 반응을 갖는 종격동에서 보다 클 수 있지만, 주변의 정상적인 생리학적 흡수 (예를 들어, 화학요법 또는 골수 성장 인자의 결과로 골수가 활성화되는 경우) 보다 높지 않아야 한다.
PET 5PS: 1, 백그라운드를 초과하는 흡수가 없음; 2, 흡수 ≤ 종격동; 3, 흡수 > 종격동이지만 간 ≤; 4, 적당한 흡수 > 간; 5, 간 및/또는 새로운 병변보다 현저하게 높은 흡수; X, 림프종과 관련이 없을 것 같은 새로운 흡수 영역.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 사용한 치료의 유효성은 객관적 반응률을 측정함으로써 평가되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 객관적 반응율은 최소 기간 동안 미리 정해진 양의 종양 크기 감소를 갖는 환자의 비율이다. 일부 구현예에서 객관적인 반응율은 Cheson 기준에 기초한다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 20% 내지 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 30% 내지 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 40% 내지 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 50% 내지 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 60% 내지 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 70% 내지 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 85%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 90%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 95%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 98%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 약 99%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 20% 내지 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 30% 내지 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 40% 내지 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 50% 내지 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 60% 내지 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 70% 내지 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 80%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 85%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 90%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 95%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 98%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 적어도 99%이다. 일 구현예에서, 객관적 반응율은 100%이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여한 후 무진행 생존 시간을 측정함으로써 평가되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 1년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 2년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 3년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 4년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 1년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 2년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 3년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 4년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 5년의 무진행 생존을 나타낸다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여한 후 전체 생존 시간을 측정함으로써 평가되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 5년의 전체 생존을 나타낸다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여한 후, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간을 측정함으로써 평가되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 6개월이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 1년이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 2년이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 3년이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 4년이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 약 5년이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 6개월이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 1년이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 2년이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 3년이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 4년이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후, 적어도 5년이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 것은 대상체에서 암 세포의 고갈을 초래하며, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 것은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 암 세포의 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 고갈을 초래한다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 5% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 10% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 20% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 30% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 40% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 50% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 60% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 70% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 80% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 90% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 95% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 99% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 약 100% 고갈된다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 것은 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 암 세포의 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 약 90%, 적어도 95%, 또는 100% 고갈을 초래한다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 5% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 10% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 20% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 30% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 40% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 50% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 60% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 70% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 80% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 90% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 95% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 99% 고갈된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 100% 고갈된다.
III. 조성물
일부 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물 (예를 들어, 약학적 조성물 및 치료 제제)이 또한 본원에 제공된다.
치료 제제는 원하는 정도의 순도를 갖는 활성 성분을 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 저장을 위해 제조된다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000).
허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 완충제, 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E, 메타중아황산나트륨을 포함하는 항산화제; 방부제, 등장화제, 안정화제, 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); EDTA 및/또는 비이온성 계면활성제와 같은 킬레이트제를 포함한다.
완충제는 특히 안정성이 pH 의존적인 경우 치료 효과를 최적화하는 범위에서 pH를 제어하는 데 사용될 수 있다. 완충제는 약 50 mM 내지 약 250 mM 범위의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 완충 제제는 유기산 및 무기산 둘 다와 이들의 염을 포함한다. 예를 들어, 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 아세테이트이다. 추가로, 완충제는 히스티딘 및 트리스(Tris)와 같은 트리메틸아민 염으로 구성될 수 있다.
방부제는 미생물 성장을 방지하기 위해 첨가될 수 있으며, 전형적으로 약 0.2% 내지 1.0%(w/v) 범위로 존재한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 방부제는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 할라이드(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 벤제토늄 클로라이드; 티메로살, 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올, 3-펜탄올 및 m-크레졸을 포함한다.
때때로 "안정화제"로 알려진 등장화제는 조성물에서 액체의 등장성을 조정하거나 유지하기 위해 존재할 수 있다. 단백질 및 항체와 같은 크고 하전된 생체분자와 함께 사용될 때, 이들은 아미노산 측쇄의 하전된 그룹과 상호작용하고, 이에 의해 분자간 및 분자내 상호작용의 가능성을 감소시킬 수 있기 때문에 종종 "안정화제"로 칭해진다. 등장화제는 다른 성분의 상대적인 양을 고려하여 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량% 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 등장화제는 다가 당 알코올, 3가 이상의 당 알코올, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다.
추가 부형제는 하기 중 하나 이상으로 작용할 수 있는 제제를 포함한다: (1) 증량제, (2) 용해도 개선제, (3) 안정화제 및 (4) 변성 또는 용기 벽에 대한 접착을 방지하는 제제. 이러한 부형제는: (상기 나열된) 다가 당 알코올; 아미노산, 예컨대 알라닌, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌 등; 유기 당 또는 당 알코올, 예컨대 수크로스, 락토스, 락티톨, 트레할로스, 스타키오스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 리보스, 리비톨, 마이오이니시토스, 마이오이니시톨, 갈락토스, 갈락티톨, 글리세롤, 사이클리톨 (예를 들어, 이노시톨), 폴리옥시에틸렌 글리콜; 황 함유 환원제, 예컨대 우레아, 글루타티온, 티옥트산, 소듐 티오글레콜레이트, 티오글리세롤, a-모노티오글리세롤 및 소듐 티오 설페이트; 저분자량 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 다른 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 단당류 (예를 들어, 자일로스, 만노스, 프룩토스, 글루코스; 이당류 (예를 들어, 락토스, 말토스, 수크로스); 삼당류, 예컨대 라피노스; 및 다당류, 예컨대 덱스트린 또는 덱스트란을 포함한다.
비-이온성 계면활성제 또는 세제 ("습윤제"로도 알려짐)는 치료제를 가용화하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 교반-유도 응집에 대해 치료 단백질을 보호하기 위해 존재할 수 있으며, 이는 또한 활성 치료 단백질 또는 항체의 변성을 일으키지 않으면서 제제가 전단 표면 응력에 노출되도록 한다. 비-이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml 또는 약 0.07 mg/ml 내지 약 0.2 mg/ml의 범위로 존재한다. 일부 구현예에서, 비-이온성 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.025% w/v 범위로 존재한다.
적합한 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 (20, 40, 60, 65, 80 등), 폴리옥사머 (184, 188 등), PLURONIC® 폴리올, TRITON®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에테르 (TWEEN®-20, TWEEN®-80 등), 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 사용할 수 있는 음이온성 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 술포네이트를 포함한다. 양이온성 계면활성제는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다.
본원에 제공된 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 제제는 계면활성제를 포함하지 않는다 (즉, 계면활성제가 없다).
생체내 투여에 사용될 제제를 위하여, 이들은 멸균되어야 한다. 상기 제제는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 본원의 치료 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알에 배치된다.
투여 경로는 단일 또는 다중 볼루스 또는 적절한 방식으로 장기간에 걸친 주입, 예를 들어 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 병변내 또는 관절내 경로, 국소 투여, 흡입에 의한 주사 또는 주입, 또는 지속 방출 또는 연장 방출 수단과 같이 공지되고 허용되는 방법에 따른다.
본원의 제제는 또한 치료되는 특정 적응증에 필요한 하나 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 불리한 영향을 미치지 않는 상호 보완적 활성을 갖는 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 조성물은 세포독성제, 사이토카인 또는 성장 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 적합하게 조합되어 존재한다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 CD30+ T 조절 세포의 수를 감소시키는 방법에 사용하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 CD30+ T 조절 세포의 활성을 감소시키는 방법에 사용하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체-약물 접합체 또는 이의 항원-결합 단편의 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 집단을 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신에 부착된 링커를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 하기 구조:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가지며, 상기 화학식 (I)에서:
L은 항체, 예컨대 항-CD30 항체 브렌툭시맙이고,
z는 2 내지 12의 정수이거나, 2, 4, 8 또는 12이고,
p는 1 내지 16이거나, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이거나, 2, 4 또는 8이다. 일부 구현예에서, p는 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12, 1 내지 10, 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 개별적인 캄프토테신 접합체는 또한 캄프토테신 접합체 화합물로도 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 16, 1 내지 15, 1 내지 14, 1 내지 13, 1 내지 12, 1 내지 11, 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 16, 2 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 16, 3 내지 15, 3 내지 14, 3 내지 13, 3 내지 12, 3 내지 11, 3 내지 10, 3 내지 9, 3 내지 8, 3 내지 7, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 16, 4 내지 15, 4 내지 14, 4 내지 13, 4 내지 12, 4 내지 11, 4 내지 10, 4 내지 9, 4 내지 8, 4 내지 7, 4 내지 6, 4 내지 5, 5 내지 16, 5 내지 15, 5 내지 14, 5 내지 13, 5 내지 12, 5 내지 11, 5 내지 10, 5 내지 9, 5 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 16, 6 내지 15, 6 내지 14, 6 내지 13, 6 내지 12, 6 내지 11, 6 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7, 7 내지 16, 7 내지 15, 7 내지 14, 7 내지 13, 7 내지 12, 7 내지 11, 7 내지 10, 7 내지 9, 7 내지 8, 8 내지 16, 8 내지 15, 8 내지 14, 8 내지 13, 8 내지 12, 8 내지 11, 8 내지 10, 8 내지 9, 9 내지 16, 9 내지 15, 9 내지 14, 9 내지 13, 9 내지 12, 9 내지 11, 9 내지 10, 10 내지 16, 10 내지 15, 10 내지 14, 10 내지 13, 10 내지 12, 10 내지 11, 11 내지 16, 11 내지 15, 11 내지 14, 11 내지 13, 11 내지 12, 12 내지 16, 12 내지 15, 12 내지 14, 12 내지 13, 13 내지 16, 13 내지 15, 13 내지 14, 14 내지 16, 14 내지 15, 또는 15 내지 16의 정수이다. 일부 구현예에서, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이다. 일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, p는 2이다. 일부 구현예에서, p는 3이다. 일부 구현예에서, p는 4이다. 일부 구현예에서, p는 5이다. 일부 구현예에서, p는 6이다. 일부 구현예에서, p는 7이다. 일부 구현예에서, p는 8이다. 일부 구현예에서, p는 9이다. 일부 구현예에서, p는 10이다. 일부 구현예에서, p는 11이다. 일부 구현예에서, p는 12이다. 일부 구현예에서, p는 13이다. 일부 구현예에서, p는 14이다. 일부 구현예에서, p는 15이다. 일부 구현예에서, p는 16이다. 일부 구현예에서, 상기 집단은 각각의 항체-약물 접합체에 대해 p가 1 내지 16으로 다양한 항체-약물 접합체의 혼합된 집단이다. 일부 구현예에서, 상기 집단은 p에 대해 동일한 값을 갖는 각각의 항체-약물 접합체를 갖는 항체-약물 접합체의 균일한 집단이다.
일부 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 포함하는 조성물은 하나 이상의 이상반응(adverse event)의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 공동 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 포함하는 조성물은 이상반응의 발달을 예방하거나 이상반응의 중증도를 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 공동 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 포함하는 조성물은 하나 이상의 치료제와 공동 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 공동 투여는 동시적 또는 순차적이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 하나 이상의 추가 치료제와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 동시 투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 하나 이상의 치료제가 약 1시간 미만의 간격으로, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격 또는 약 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 동시 투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 하나 이상의 치료제가 1시간 미만의 간격으로, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만의 간격, 10분 미만의 간격 또는 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 하나 이상의 추가 치료제와 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 하나 이상의 치료제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여됨을 의미한다.
일부 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 포함하는 조성물은 하나 이상의 이상반응의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 공동 투여되고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 공동 투여는 동시적 또는 순차적이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 하나 이상의 이상반응의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 동시 투여는 하나 이상의 이상반응의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 하나 이상의 치료제가 약 1시간 미만의 간격으로, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격 또는 약 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 동시 투여는 하나 이상의 이상반응의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 하나 이상의 치료제가 1시간 미만의 간격으로, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만의 간격, 10분 미만의 간격 또는 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 하나 이상의 이상반응의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 순차적 투여는 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 및 하나 이상의 추가 치료제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체는 하나 이상의 이상반응의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 하나 이상의 이상반응의 중증도를 제거하거나 감소시키기 위해 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합체 전에 투여된다.
IV. 제조 물품 및 키트
다른 측면에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공되며, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 상기 제조 물품 또는 키트는 CD30에 결합하는 항체-약물 접합체의 사용을 위한 지침서를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 항체-약물 접합체는 본 발명의 방법에서 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 따라서, 특정 구현예에서, 상기 제조 물품 또는 키트는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한 항체-약물 접합체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 수를 감소시키는 방법에서 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한 항체-약물 접합체의 사용을 위한 지침서를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 제조 물품 또는 키트는 상기 제조 물품 또는 키트는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한 항체-약물 접합체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 활성을 감소시키는 방법에서 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한 항체-약물 접합체의 사용을 위한 지침서를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 암은 혈액암이다. 일부 구현예에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 또는 균상식육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종 (cHL)이다. 일부 구현예에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 배-중심 B-세포 유사 (GCB)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 비-GCB이다. 일부 구현예에서, 암은 역형성 대세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 역형성 대세포 림프종은 전신성 역형성 대세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 역형성 대세포 림프종은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 성숙 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 피부 T-세포 림프종 (CTCL)이다. 일부 구현예에서, 암은 말초 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 말초 T-세포 림프종은 혈관면역모구 T-세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 암은 균상식육종이다. 일부 구현예에서, 암은 비-혈액암이다. 일부 구현예에서, 비-혈액암은 암종이다. 일부 구현예에서, 비-혈액암은 육종이다. 일부 구현예에서, 비-혈액암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 암은 CD30+ 암인 한편, 다른 구현예에서, 암은 CD30- 암이다. 일부 구현예에서, 암은 진행된 병기(advanced stage)의 암이다. 일부 구현예에서, 진행된 병기의 암은 3기 또는 4기 암이다. 일부 구현예에서, 진행된 병기의 암은 전이성 암이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료에 대해 반응하지 않았다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료 후 재발하였다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료 동안 질병 진행을 경험하였다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 동종이계 줄기세포를 이식받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 자가유래 줄기세포를 이식받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 줄기세포 이식 이후 재발하였다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 CAR-T 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 CAR-T 요법 후 재발하였다. 일부 구현예에서, 암은 재발성 암이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 암에 대해 치료받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 CD30에 결합하는 항체-약물 접합체로 치료받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
제조 물품 또는 키트는 용기를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알 (예를 들어, 이중 챔버 바이알), 주사기 (예를 들어, 단일 또는 이중 챔버 주사기) 및 시험관을 포함한다. 일부 구현예에서, 용기는 바이알이다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 상기 제제를 담는다.
제조 물품 또는 키트는 용기 상에 있거나 용기와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 제제의 재구성 및/또는 사용에 위한 지침을 나타낼 수 있다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 제제가 피하, 정맥내 (예를 들어, 정맥내 주입) 또는 본원에 기재된 바와 같이 대상체에서 암을 치료하기 위한 다른 투여 방식에 유용하거나 의도됨을 추가로 나타낼 수 있다. 제제를 담는 용기는 재구성된 제제의 반복 투여를 허용하는 일회용 바이알 또는 다회용 바이알일 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 적합한 희석제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 사용 지침서가 있는 패키지 삽입물을 포함하여 상업적, 치료적 및 사용자 측면에서 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
본원의 제조 물품 또는 키트는 선택적으로 제2 약제를 포함한 용기를 추가로 포함하며, 여기서 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물이 제1 약제이고, 상기 물품 또는 키트는 유효량의 제2 약제로 대상체를 치료하기 위한 지침을 라벨 또는 패키지 삽입물에 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 제1 및 제2 의약이 본원에 기재된 바와 같이 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, CD30에 결합하는 항체-약물 접합체는 동결건조된 분말로서 용기 내에 존재하고, 상기 항체-약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 동결건조된 분말은 활성제의 양을 나타내는 완전 밀봉 용기, 예컨대 바이알, 앰플 또는 사셰 내에 있다. 약제가 주사에 의해 투여되는 경우, 예를 들어 주사용 멸균수 또는 식염수 앰플이 투여 전에 성분이 혼합될 수 있도록 임의로 키트의 일부로서 제공될 수 있다. 당업계의 숙련자에게 용이하게 자명한 바와 같이, 이러한 키트는 원하는 경우, 예를 들어 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 약학적 성분을 포함하는 용기, 추가 용기 등을 추가로 포함할 수 있다. 투여할 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 삽입물 또는 라벨과 같은 인쇄된 지침서도 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시를 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업계의 숙련자에게 제안될 것이며, 본 출원의 사상 및 범주와 첨부된 청구 범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.
열거된 구현예
1. 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 수를 감소시키는 방법으로서, 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 방법.
2. 구현예 1에 있어서, 상기 CD30+ Treg 세포의 수는 항체-약물 접합체의 투여 전 대상체에서 CD30+ Treg 세포의 수에 비해 감소되는 것인, 방법.
3. 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 활성을 감소시키는 방법으로서, 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 방법.
4. 구현예 3에 있어서, 상기 CD30+ Treg 세포의 활성 감소는 항체-약물 접합체의 투여 전 대상체에서 CD30+ Treg 세포의 활성에 상대적인 것인, 방법.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CD30+ Treg 세포는 유도성 T 조절 (iTreg) 세포인, 방법.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 CD30+ Treg 세포는 말초 혈액 T 조절 (pbTreg) 세포인, 방법.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
9. 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
10. 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
11. 구현예 1 내지 6 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
12. 구현예 1 내지 6 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 cAC10인, 방법.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 하기 화학식 (IC):
의 캄프토테신 접합체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하며, 식 중:
L은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고,
y는 1, 2, 3 또는 4이거나, 1 또는 4이고,
z는 2 내지 12의 정수이거나, 2, 4, 8 또는 12이고,
p는 1 내지 16이거나, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이거나, 2, 4 또는 8인, 방법.
14. 구현예 13에 있어서, 상기 y는 1인, 방법.
15. 구현예 13 또는 구현예 14에 있어서, 상기 z는 8인, 방법.
16. 구현예 13 내지 15 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 p는 8인, 방법.
17. 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C인, 방법.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 0.01 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
19. 구현예 18에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 0.1 mg/kg 내지 2 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
20. 구현예 18에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
21. 구현예 18에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 약 0.5 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
22. 구현예 1 내지 21 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 약 3주마다 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
23. 구현예 1 내지 21 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
24. 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 약 21일 치료 주기의 약 1일차에 대상체에게 투여되는, 방법.
25. 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 21일 치료 주기의 1일차에 대상체에게 투여되는, 방법.
26. 구현예 1 내지 25 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
27. 구현예 1 내지 26 중 어느 한 구현예에 있어서, 대상체에게 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF)를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
28. 구현예 27에 있어서, 상기 G-CSF는 항체-약물 접합체의 투여 후 1일 내지 3일에 투여되는, 방법.
29. 구현예 27 또는 구현예 28에 있어서, 상기 G-CSF는 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 및 tbo-필그라스팀으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
30. 구현예 1 내지 29 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
31. 구현예 1 내지 30 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 암을 가진 것인, 방법.
32. 구현예 31에 있어서, 상기 암은 혈액암인, 방법.
33. 구현예 31 또는 구현예 32에 있어서, 상기 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 또는 균상식육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
34. 구현예 33에 있어서, 상기 암은 호지킨 림프종인, 방법.
35. 구현예 34에 있어서, 상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종 (cHL)인, 방법.
36. 구현예 33에 있어서, 상기 암은 비-호지킨 림프종인, 방법.
37. 구현예 36에 있어서, 상기 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)인, 방법.
38. 구현예 37에 있어서, 상기 DLBCL은 배-중심 B-세포 유사 (GCB)인, 방법.
39. 구현예 37에 있어서, 상기 DLBCL은 비-GCB인, 방법.
40. 구현예 33에 있어서, 상기 암은 역형성 대세포 림프종인, 방법.
41. 구현예 40에 있어서, 상기 역형성 대세포 림프종은 전신성 역형성 대세포 림프종인, 방법.
42. 구현예 40에 있어서, 상기 역형성 대세포 림프종은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종인, 방법.
43. 구현예 36에 있어서, 상기 비-호지킨 림프종은 성숙 T-세포 림프종인, 방법.
44. 구현예 36에 있어서, 상기 비-호지킨 림프종은 피부 T-세포 림프종 (CTCL)인, 방법.
45. 구현예 33에 있어서, 상기 암은 말초 T-세포 림프종인, 방법.
46. 구현예 45에 있어서, 상기 말초 T-세포 림프종은 혈관면역모구 T-세포 림프종인, 방법.
47. 구현예 33에 있어서, 상기 암은 균상식육종인, 방법.
48. 구현예 31에 있어서, 상기 암은 비-혈액암인, 방법.
49. 구현예 48에 있어서, 상기 비-혈액암은 암종인, 방법.
50. 구현예 48에 있어서, 상기 비-혈액암은 육종인, 방법.
51. 구현예 48에 있어서, 상기 비-혈액암은 고형 종양인, 방법.
52. 구현예 31 내지 51 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 암은 진행된 병기의 암인, 방법.
53. 구현예 52에 있어서, 상기 진행된 병기의 암은 3기 또는 4기 암인, 방법.
54. 구현예 52 또는 구현예 53에 있어서, 상기 진행된 병기의 암은 전이성 암인, 방법.
55. 구현예 31 내지 54 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받고 치료에 대해 반응하지 않은 것인, 방법.
56. 구현예 31 내지 54 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받고 치료 후 재발된 것인, 방법.
57. 구현예 31 내지 54 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받고 치료 동안 질병 진행을 경험한 것인, 방법.
58. 구현예 31 내지 57 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 동종이계 줄기세포를 이식받은 것인, 방법.
59. 구현예 31 내지 57 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 자가유래 줄기세포를 이식받은 것인, 방법.
60. 구현예 58 또는 구현예 59에 있어서, 상기 대상체는 줄기세포 이식 이후 재발된 것인, 방법.
61. 구현예 31 내지 60 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 이전에 CAR-T 요법을 받은 것인, 방법.
62. 구현예 61에 있어서, 상기 대상체는 CAR-T 요법 후 재발된 것인, 방법.
63. 구현예 31 내지 62 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 암은 재발성 암인, 방법.
64. 구현예 31 내지 54 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 이전에 암에 대해 치료받은 적이 없는 것인, 방법.
65. 구현예 31 내지 64 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 이전에 CD30에 결합하는 항체-약물 접합체로 치료받은 적이 없는 것인, 방법.
66. 구현예 31 내지 65 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체의 암 세포 중 적어도 1%는 CD30을 발현하는 것인, 방법.
67. 구현예 48 내지 65 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 암은 CD30- 암인, 방법.
68. 구현예 31 내지 67 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 것은 상기 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 암 세포의 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 고갈을 초래하는 것인, 방법.
69. 구현예 31 내지 68 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체에서 하나 이상의 치료 효과는 항체-약물 접합체의 투여 후 기준선에 비해 개선되는 것인, 방법.
70. 구현예 69에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 효과는 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
71. 구현예 31 내지 70 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%인, 방법.
72. 구현예 31 내지 71 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 항체-약물 접합체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는, 방법.
73. 구현예 31 내지 72 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 항체-약물 접합체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는, 방법.
74. 구현예 31 내지 73 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 접합체에 대한 반응 지속기간은 상기 항체-약물 접합체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년인, 방법.
75. 구현예 1 내지 74 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
76. CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 조성물은 구현예 1 내지 75 중 어느 한 구현예의 방법에 사용하기 위한 것인, 약학적 조성물.
77. CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 포함하는 키트로서, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 구현예 1 내지 75 중 어느 한 구현예의 방법에서 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함하는, 키트.
실시예
실시예 1: 시험관내에서 CD30+ T 조절 세포를 고갈시킨 항-CD30 항체-약물 접합체
CD30+ T 조절 (Treg)을 고갈시키는 항-CD30 항체-약물 접합체 SGN-CD30C의 능력을 시험관내에서 평가하였다. 유도성 T 조절 세포 (iTreg)는 50 ng/ml TGFβ1 (R&D, cat#100-B), 50 ng/ml IL-2 (R&D, Cat#202-IL/CF) 및 1:100 희석의 지질 혼합물 1(Lipid Mixture 1) (Sigma, Cat# L0288-100ml)이 보충된 X-Vivo 15 배지 (Lonza, Cat#04-418Q)에서 CD3/CD28 비드(Miltenyi, Cat# 130-095-345)와 함께 1:20의 비드:세포 비율로 6일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 2명의 정상 공여자 (Cellero, Bothell, Washington, Cat# 1023)의 동결보존된 CD4+ T 세포로부터 분화시키고, 이후 X-Vivo 15 배지에서만 2일 동안 휴지시킨다. 그 다음, 분화된 iTreg은 생존도 염료 및 형광 표지된 항-인간 CD3, CD4, CD8, CD25 및 Foxp3(Biolegend 및 BD Pharmingen)를 사용하여 시험관내 세포독성 검정 전에 면역 표현형을 결정하고, Attune NxT 유세포 분석기(Life Technologies) 상에서 분석하였다. 분화 후, iTreg 집단은 38% 및 53% CD25+FoxP3+이었다. 3명의 추가 정상 공여자로부터의 유도성 Treg은 또한 Cellero (Cat# 1042)로부터 직접 주문하였다.
5명의 정상 공여자로부터의 동결보존된 유도성 Treg 및 2명의 정상 공여자로부터의 CD4+CD127lowCD25+ 말초 혈액 Treg (Cellero and Stem Cell Technologies)을 세척하고, 10% FBS를 함유하는 RPMI 1640 배지에 재현탁하고, cAC10-7782 또는 비-특이적 대조군 hIgG-7782의 적정에 있어서 96-웰 둥근 바닥 플레이트에서 37℃ 및 5% CO2에서 10 ng/ml의 IL-2 및 CD3/CD28 비드와 함께 1:4의 비드:세포 비율로 4-5일 동안 배양하였다. 인큐베이션 종료 시, 세포를 세척하고 좀비 아쿠아(Zombie Aqua) 생존도 염료 및 CD30 PE(Biolegend)로 염색하고, Attune Nxt 유세포 분석기를 사용하여 전체 및 CD30+ 생세포 수 모두를 측정하였다. 미처리된 유도성 Treg은 검정의 결론에서 37-80% CD30+이었고 말초 Treg은 33-68% CD30+였다.
SGN-CD30C는 비-결합 대조군 항체-약물 접합체와 비교하여 총 CD30+ iTreg(도 1a) 및 말초 혈액 CD30+ Treg(도 1b)의 용량-의존적 감소를 유도하였다. 세포 수는 미처리된 대조군의 백분율로 나타낸다.
SEQUENCE LISTING <110> Seagen Inc. <120> MODULATING THE IMMUNE RESPONSE USING ANTI-CD30 ANTIBODY-DRUG CONJUGATES <130> 76168-20058.40 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 63/121,044 <151> 2020-12-03 <160> 16 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Asp Tyr Tyr Ile Thr 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr 1 5 <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr 1 5 <210> 7 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 8 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 9 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 9 Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 10 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 11 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe Met Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Asn 20 25 30 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ala 1 5 10 <210> 13 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys 20 <210> 14 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Val Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 15 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 16 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10

Claims (77)

  1. 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 수를 감소시키는 방법으로서, 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 CD30+ Treg 세포의 수는 항체-약물 접합체의 투여 전 대상체에서 CD30+ Treg 세포의 수에 비해 감소되는 것인, 방법.
  3. 대상체에서 CD30+ T 조절 (Treg) 세포의 활성을 감소시키는 방법으로서, 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 CD30+ Treg 세포의 활성 감소는 항체-약물 접합체의 투여 전 대상체에서 CD30+ Treg 세포의 활성에 상대적인 것인, 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 CD30+ Treg 세포는 유도성 T 조절 (iTreg) 세포인, 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 CD30+ Treg 세포는 말초 혈액 T 조절 (pbTreg) 세포인, 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
    (i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
    (ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
    (iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;
    을 포함하고,
    상기 경쇄 가변 영역은
    (i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
    (ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
    (iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3
    을 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  11. 제2항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  12. 제2항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 cAC10인, 방법.
  13. 제2항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 하기 화학식 (IC):

    의 캄프토테신 접합체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 식 중:
    L은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고,
    y는 1, 2, 3 또는 4이거나, 1 또는 4이고,
    z는 2 내지 12의 정수이거나, 2, 4, 8 또는 12이고,
    p는 1 내지 16이거나, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이거나, 2, 4 또는 8인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 y는 1인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 z는 8인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 p는 8인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 SGN-CD30C인, 방법.
  18. 제2항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 0.01 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 0.1 mg/kg 내지 2 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 대상체 체중의 약 0.5 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  22. 제2항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 약 3주마다 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
  23. 제2항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 3주마다 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 약 21일 치료 주기의 약 1일차에 대상체에게 투여되는, 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 21일 치료 주기의 1일차에 대상체에게 투여되는, 방법.
  26. 제2항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  27. 제2항에 있어서, 대상체에게 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF)를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 G-CSF는 항체-약물 접합체의 투여 후 1일 내지 3일에 투여되는, 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 G-CSF는 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 및 tbo-필그라스팀으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  30. 제2항에 있어서, 상기 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  31. 제2항에 있어서, 상기 대상체는 암을 가진 것인, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 암은 혈액암인, 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 또는 균상식육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 암은 호지킨 림프종인, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종 (cHL)인, 방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 암은 비-호지킨 림프종인, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)인, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 DLBCL은 배-중심 B-세포 유사 (GCB)인, 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 DLBCL은 비-GCB인, 방법.
  40. 제33항에 있어서, 상기 암은 역형성 대세포 림프종인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 역형성 대세포 림프종은 전신성 역형성 대세포 림프종인, 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 역형성 대세포 림프종은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종인, 방법.
  43. 제36항에 있어서, 상기 비-호지킨 림프종은 성숙 T-세포 림프종인, 방법.
  44. 제36항에 있어서, 상기 비-호지킨 림프종은 피부 T-세포 림프종 (CTCL)인, 방법.
  45. 제33항에 있어서, 상기 암은 말초 T-세포 림프종인, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 말초 T-세포 림프종은 혈관면역모구 T-세포 림프종인, 방법.
  47. 제33항에 있어서, 상기 암은 균상식육종인, 방법.
  48. 제31항에 있어서, 상기 암은 비-혈액암인, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 비-혈액암은 암종인, 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 비-혈액암은 육종인, 방법.
  51. 제48항에 있어서, 상기 비-혈액암은 고형 종양인, 방법.
  52. 제31항에 있어서, 상기 암은 진행된 병기의 암인, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 진행된 병기의 암은 3기 또는 4기 암인, 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 진행된 병기의 암은 전이성 암인, 방법.
  55. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료에 대해 반응하지 않은 것인, 방법.
  56. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료 후 재발된 것인, 방법.
  57. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료 동안 질병 진행을 경험한 것인, 방법.
  58. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 동종이계 줄기세포를 이식받은 것인, 방법.
  59. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 자가유래 줄기세포를 이식받은 것인, 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 대상체는 줄기세포 이식 이후 재발된 것인, 방법.
  61. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 CAR-T 요법을 받은 것인, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 대상체는 CAR-T 요법 후 재발된 것인, 방법.
  63. 제31항에 있어서, 상기 암은 재발성 암인, 방법.
  64. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 암에 대해 치료받은 적이 없는 것인, 방법.
  65. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 CD30에 결합하는 항체-약물 접합체로 치료받은 적이 없는 것인, 방법.
  66. 제31항에 있어서, 상기 대상체의 암 세포 중 적어도 1%는 CD30을 발현하는 것인, 방법.
  67. 제31항에 있어서, 상기 암은 CD30- 암인, 방법.
  68. 제31항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하는 것은 상기 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양과 비교하여 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%의 암 세포의 고갈을 초래하는 것인, 방법.
  69. 제31항에 있어서, 상기 대상체에서 하나 이상의 치료 효과는 항체-약물 접합체의 투여 후 기준선에 비해 개선되는 것인, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 효과는 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  71. 제65항에 있어서, 상기 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%인, 방법.
  72. 제65항에 있어서, 상기 대상체는 항체-약물 접합체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는, 방법.
  73. 제65항에 있어서, 상기 대상체는 항체-약물 접합체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는, 방법.
  74. 제31항에 있어서, 상기 접합체에 대한 반응 지속기간은 상기 항체-약물 접합체의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년인, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  76. CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 조성물은 제75항의 방법에 사용하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  77. CD30에 결합하는 항체-약물 접합체를 포함하는 키트로서, 상기 항체-약물 접합체는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 제75항의 방법에서 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함하는, 키트.
KR1020237020825A 2020-12-03 2021-12-02 항-cd30 항체-약물 접합체를 사용한 면역 반응 조절 KR20230116007A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063121044P 2020-12-03 2020-12-03
US63/121,044 2020-12-03
PCT/US2021/061660 WO2022120084A1 (en) 2020-12-03 2021-12-02 Modulating the immune response using anti-cd30 antibody-drug conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230116007A true KR20230116007A (ko) 2023-08-03

Family

ID=81853541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237020825A KR20230116007A (ko) 2020-12-03 2021-12-02 항-cd30 항체-약물 접합체를 사용한 면역 반응 조절

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240076394A1 (ko)
EP (1) EP4255497A1 (ko)
JP (1) JP2023551894A (ko)
KR (1) KR20230116007A (ko)
CN (1) CN116940387A (ko)
AU (1) AU2021391779A1 (ko)
CA (1) CA3203777A1 (ko)
IL (1) IL303280A (ko)
MX (1) MX2023006484A (ko)
WO (1) WO2022120084A1 (ko)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2625998C (en) * 2005-10-06 2015-12-01 Xencor, Inc. Optimized anti-cd30 antibodies
MX2020003460A (es) * 2017-10-13 2020-08-03 Seattle Genetics Inc Modulacion de la respuesta inmunitaria usando conjugados de anticuerpo-farmaco.
SG11202003955UA (en) * 2017-11-01 2020-05-28 Seattle Genetics Inc Methods of reducing side effects of anti-cd30 antibody drug conjugate therapy

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022120084A1 (en) 2022-06-09
MX2023006484A (es) 2023-06-20
IL303280A (en) 2023-07-01
EP4255497A1 (en) 2023-10-11
US20240076394A1 (en) 2024-03-07
CN116940387A (zh) 2023-10-24
CA3203777A1 (en) 2022-06-09
JP2023551894A (ja) 2023-12-13
AU2021391779A1 (en) 2023-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210163624A1 (en) T cell receptor-like antibodies specific for a wti peptide presented by hla-a2
JP6637439B2 (ja) 抗ｏｘ４０抗体及び使用方法
ES2871112T3 (es) Neutralización de rutas inhibidoras en linfocitos
US20230279133A1 (en) Modulating the immune response using antibody-drug conjugates
JP2022505923A (ja) 抗ｔｉｍ－３抗体を投与する方法
US20240076394A1 (en) Modulating the immune response using anti-cd30 antibody-drug conjugates
US20230190949A1 (en) Methods of treating cancer using a combination of anti-cd30 antibody-drug conjugates
US20240084014A1 (en) Multispecific binding compounds that bind to pd-l1
US20230020999A1 (en) Anti-cd30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of hiv infection
KR20220146488A (ko) 항-cd30 항체-약물 컨쥬게이트 및 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 그의 용도
KR20220151172A (ko) 항-gitr 항체 및 이의 용도
WO2023076989A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-cd30 antibody-drug conjugate