KR20230115224A - 알데하이드 탈수소효소 2 조절을 통한 탈모의 예방, 개선, 또는 치료를 위한 병용요법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 탈모의 예방, 개선, 및/또는 치료를 위한 병용요법에 관한 것으로서, 알데히드 탈수소효소 2 (ALDH2) 활성화제가 모낭 형성 및 모발 성장을 촉진하며 미녹시딜과 병용시 시너지적인 탈모 치료 효과를 발휘하는 것을 확인하여 완성된 것이다. 구체적으로, ALDH2 활성화제는 모발 성장에 핵심 세포인 모유두세포 및 겉뿌리싸개세포의 증식을 촉진하고, 모발의 생장기를 유도할 뿐만 아니라, 탈모의 원인 중 하나인 산화스트레스를 억제할 수 있음이 확인되었다. 나아가, ALDH2 활성화제 및 미녹시딜의 병용처리는 더욱 우수한 탈모 예방 및 치료 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 ALDH2는 그 자체가 모발 성장을 효과적으로 촉진할 뿐만 아니라 미녹시딜과 병용시 더욱 시너지적인 탈모 치료 효과를 달성할 수 있는 바, 탈모의 예방, 개선, 및 치료를 목적으로 한 의료, 미용, 및 식품 분야에서 유용히 활용될 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 ALDH2 활성화제는 미녹시딜보다 훨씬 적은 용량으로도 동등 또는 그 이상의 효과를 발휘할 수 있는 바, 치료제 개발에 있어 비용적 측면에서 절감효과를 가지고, 임상에의 적용도 보다 안전할 것으로 기대된다.

Description

알데하이드 탈수소효소 2 조절을 통한 탈모의 예방, 개선, 또는 치료를 위한 병용요법 {Combination therapy for preventing, alleviating, or treating alopecia via regulation of Aldehyde dehydrogenase 2}

본 발명은 알데히드 탈수소효소 2 조절을 통한, 탈모의 예방, 개선, 또는 치료를 위한 병용요법에 관한 것이다.

모발을 생성하는 기관인 모낭 (hair follicles)은 모발의 생성 및 생성된　모발이 활발히 성장하는 성장기 (anagen phase),　모발이 퇴화하는 퇴행기 (catagen phase),　모발　탈락 때까지 유지되는 휴지기 (telogen phase), 탈모가 일어나는 탈모기 (exogen phase)로 나뉘는　모발성장 주기 (hair cycle)를 반복하며　모발의 성장과 유지 및 탈락에 관여한다. 모낭의 생장기 동안, 성인의 경우 평균적으로 하루 0.3 mm 정도씩 모발이 자라며 한 달 동안 1 cm 정도 성장하고, 약 5 내지 8년간 지속되는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 생장기 후 약 3주의 퇴행기, 및 평균 3개월의 휴지기를 거치고 나면 모발이 탈락된다. 부위에 따라 인체 모발의 길이가 다른 이유는 각각의 부위에 따라서 모낭의 고유한 특징인 생장기의 지속기간이 서로 다르기 때문이라 할 수 있다.

모발은 모낭 (hair follicle)에서 형성된다. 모낭은 매우 복잡한 기관으로, 내모근초, 외모근초, 모간, 및 모기질세포 등으로 구성되며, 특히, 모유두세포 (Hair dermal papilla cells)는 모낭형성에 있어서 핵심적인 기능을 하므로, 모낭형성능과 직결되어 있다. 모유두세포가 없거나 기능을 하지 못할 경우, 모유두세포와 표피세포의 적절한 상호작용이 성립되지 못하므로 모낭을 형성하지 못하게 된다.

탈모 (alopecia)는 정상적으로 모발이 존재해야 할 부위에 모발이 적거나 없는 상태를 말한다. 탈모에는 유전적인 원인이나 남성호르몬 등의 작용뿐만 아니라 내분비 질환, 영양 결핍, 약물 사용, 출산, 발열, 수술 등의 심한 신체적, 정신적 스트레스 등의 요인들이 복잡하게 관여하는 것으로 알려져 있다. 최근에는 남성형 탈모뿐만 아니라 식생활의 변화, 사회 환경 등에 의한 스트레스의 증가로 인해 여성의 탈모 인구도 증가하고 있는 추세인 바, 두피 및 모발의 이상 증상으로 고민하는 인구가 점점 증가하고 있으며, 그 연령 또한 낮아지고 있다.

국내외에서 탈모방지제 및 발모제에 대한 연구가 가속화되고 있고, 다양한 제품이 개발되고 있으나, 효능이 우수하고 인체에 안전한 탈모 방지제의 개발은 아직 미진한 실정이다. 현재 개발된 외용제품으로는 미국의 미녹시딜 (Minoxidil)이 있으며, 일본을 중심으로 생약 추출물 등이 육모제 또는 발모제로서 개발되고 있으나, 그 효능 면에서는 각각 탈모 방지 기능과 발모를 소구하기에는 아직 이른 상황이다. 특히, 미녹시딜은 고용량으로 사용시 체중 증가, 부종, 심장 박동 증가, 협심증, 피부염, 가려움증 등의 부작용을 일으키는 것으로 보고되었다. 따라서, 미녹시딜을 대체할 수 있는 보다 효과적인 탈모 치료제 내지 미녹시딜의 육모 효과는 증진하고 부작용은 감소시킬 수 있는 병용요법의 발굴이 필요하다.

한편, 알데히드 탈수소효소 2 (Aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2)는 체내의 미토콘드리아 내에 존재하는 효소로서, 주로 아세트알데히드를 아세트산으로 전환하는 역할을 수행하여 체내에 흡수된 알코올 분해에 도움을 준다고 알려져 있다. 하지만 상기 효소의 활성화가 탈모방지 또는 발모촉진에 미치는 영향에 대해서는 아직까지 보고된 바가 없다.

국내등록특허 10-1820531

본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 알데히드 탈수소효소 2 활성화제가 모낭 형성 및 모발 성장을 촉진하여 그 자체로서 탈모의 예방 및 치료 효과를 발휘할 뿐만 아니라, 미녹시딜과 병용시 시너지적인 탈모 치료 효과를 발휘할 수 있음을 확인하여 완성된 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 알데히드 탈수소효소 2 (Aldehyde dehydrogenase 2) 활성화제를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 미녹시딜 (minoxidil), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체와 병용투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.

그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명은 알데히드 탈수소효소 2 (Aldehyde dehydrogenase 2) 활성화제를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 미녹시딜 (minoxidil), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체와 병용투여되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물을 제공한다.

뿐만 아니라, 본 발명은 알데히드 탈수소효소 2 활성화제의 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체와의 병용투여 용도를 제공한다.

뿐만 아니라, 본 발명은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 탈모의 예방 또는 치료방법을 제공한다.

뿐만 아니라, 본 발명은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물의, 탈모의 예방, 또는 치료 용도를 제공한다.

뿐만 아니라, 본 발명은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물의, 탈모의 예방, 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 상기 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 구현예에서, 상기 조성물은 모발의 육모 또는 발모 촉진을 위한 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 알데히드 탈수소효소 2 활성화제는 상기 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체의 탈모 치료 효과를 증진시킬 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 알데히드 탈수소효소 2 활성화제는 Alda-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 Alda-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성물 대비 0.0001 내지 50 mM의 농도로 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 하기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 특징을 만족할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다: (a) 모유두세포 또는 겉뿌리싸개세포의 증식을 촉진함; (b) 모낭 성장을 촉진함; (c) 모발의 생장기를 유도함; 및 (d) 미코콘드리아의 활성을 증가시킴.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 bFGF, FGF-7, IGF-1, 및 PDGF로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질 수준 또는 활성을 증가시킬 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 모유두세포 또는 겉뿌리싸개세포의 산화스트레스를 감소시킬 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

또한, 본 발명은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 알데히드 탈수소효소 2 활성화제는 Alda-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 구현예에서, 상기 조성물은 상기 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 상기 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체가 혼합된 혼합제 형태일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 상기 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 상기 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체가 각각 제제화되어 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여되는 형태일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

또한, 본 발명은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 (또는 화장품학적으로) 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 피부 외용제 제형으로서, 두피 트리트먼트제, 비누, 헤어토닉, 샴푸, 린스, 헤어팩, 헤어젤, 로션, 컨디셔너, 헤어오일, 무스, 크림, 고형제, 용액제, 유제, 분산제, 미셀, 리포좀, 연고제, 화장수, 에센스, 패취, 또는 분무제의 제형일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

또한, 본 발명은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 (또는 식품학적으로) 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 (또는 식품학적으로) 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.

뿐만 아니라, 본 발명은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선방법을 제공한다. 상기 방법은 미용방법일 수 있다.

뿐만 아니라, 본 발명은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물의, 탈모의 예방, 또는 개선 용도를 제공한다.

뿐만 아니라, 본 발명은 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물의, 탈모의 예방, 또는 개선용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 알데히드 탈수소효소 2 활성화제를 유효성분으로 포함하는, 탈모치료제와의 병용용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 탈모치료제와의 병용제제의 제조를 위한, 알데히드 탈수소효소 2 활성화제의 용도를 제공한다.

본 발명은 탈모의 예방, 개선, 및/또는 치료를 위한 병용요법에 관한 것으로서, 알데히드 탈수소효소 2 (ALDH2) 활성화제가 모낭 형성 및 모발 성장을 촉진하며 미녹시딜과 병용시 시너지적인 탈모 치료 효과를 발휘하는 것을 확인하여 완성된 것이다. 구체적으로, ALDH2 활성화제는 모발 성장에 핵심 세포인 모유두세포 및 겉뿌리싸개세포의 증식을 촉진하고, 모발의 생장기를 유도할 뿐만 아니라, 탈모의 원인 중 하나인 산화스트레스를 억제할 수 있음이 확인되었다. 나아가, ALDH2 활성화제 및 미녹시딜의 병용처리는 더욱 우수한 탈모 예방 및 치료 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 ALDH2는 그 자체가 모발 성장을 효과적으로 촉진할 뿐만 아니라 미녹시딜과 병용시 시너지적인 탈모 치료 효과를 달성할 수 있는 바, 탈모의 예방, 개선, 및 치료를 목적으로 한 의료, 미용, 및 식품 분야에서 유용히 활용될 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 ALDH2 활성화제는 미녹시딜보다 훨씬 적은 용량으로도 동등 또는 그 이상의 효과를 발휘할 수 있으므로, 치료제 개발에 있어 비용적 측면에서 절감효과를 가지고, 임상에의 적용도 보다 안전할 것으로 기대된다.

도 1a는 인간 모낭 유래 모유두세포에 본 발명의 일 구현예에 따른 ALDH2 활성화제 (Alda-1, 이하 동일)를 처리하고 CCK8 분석을 수행하여 ALDH2 활성화제가 모유두세포의 증식에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸다.
도 1b는 인간 모낭 유래 겉뿌리싸개세포에 ALDH2 활성화제를 처리하고 CCK8 분석을 수행하여 ALDH2 활성화가 겉뿌리싸개세포의 증식에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸다.
도 2a 및 2b는 ALDH2 활성화에 따른 모낭의 모발 성장 효과를 확인하기 위해 인간 모낭 기관 배양 시험 수행 결과를 나타낸 도면이다. 도 2a는 ALDH2 활성화제가 처리된 모낭에서의 모발 신장 효과를 나타내며, 도 2b는 ALDH2 활성화제를 처리하여 배양한 모낭에서의 세포 증식을 확인하기 위해 Ki-67 항체로 면역 형광 염색을 수행한 결과를 나타낸다.
도 3은 ALDH2 활성에 의한 생장기 유도 효과를 확인하기 위해, 마우스 모델에 ALDH2 활성화제를 처리하고 그룹별로 생장기 모발이 자라난 정도를 비교한 결과를 보여준다.
도 4는 헤마톡실린 및 에오신 염색을 통해 ALDH2 활성화에 따른 마우스 모델의 생장기의 모낭 형성 정도를 조직학적으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 5a는 마우스 모델에서 ALDH2 활성화제에 의한 생장기 유도 점수를 확인한 결과를 나타낸다.
도 5b는 마우스 모델에서 ALDH2 활성화제에 의한 피부 두께 변화를 확인한 결과를 나타낸다.
도 6은 ALDH2 활성화제의 모발 성장 촉진 기전을 확인하기 위해, 사람 모낭 유래 모유두세포 및 겉뿌리싸개세포에 ALDH2 활성화제를 처리한 후 모발 성장 촉진 인자들의 단백질 수준을 ELISA 분석법으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 7은 ALDH2 활성화제의 산화스트레스 억제 효과를 확인하기 위해, 모유두세포에 ALDH2 활성화제를 처리한 후 형광 표지된 DCFDA를 검출한 결과를 나타낸다.
도 8a 및 8b는 ALDH2 활성화제의 산화스트레스 억제 효과를 확인하기 위해, 겉뿌리싸개세포에 ALDH2 활성화제를 처리한 후 DCFDA 수준을 측정한 결과 (도 8a) 및 ROS 포촉 (ROS scavenging) 비율을 확인한 결과이다 (도 8b).
도 9a는 탈모 환자 조직에서 미토콘드리아 외막 단백질 (VDAC, 녹색) 및 ALDH2 단백질 (붉은색)을 형광염색하여 촬영한 이미지이다 (청색: DPAI).
도 9b는 휴지기의 모낭 및 생장기의 모낭에서 ALDH2의 발현 수준을 비교한 결과이다.
도 10a는 사람 모낭에서 ALDH2의 활성에 따른 미토콘드리아의 활성 변화를 확인하기 위해, 사람 모낭 유래 겉뿌리싸개세포에 Alda-1을 처리한 후 세포의 산소소모 효율을 확인한 결과이다.
도 10b 내지 10d는 사람 모낭 유래 겉뿌리싸개세포에 ALDH2 활성화제를 처리한 후 세포의 기초 호흡량 (도 10b), 최대 호흡량 (도 10c), 및 미토콘드리아의 ATP 생성량 (도 10d)을 측정한 결과이다.
도 11은 ALDH2 활성화제 및 미녹시딜의 병용에 의한 탈모 치료 효과를 확인하기 위해, 털을 깎은 마우스의 등에 ALDH2 활성화제 및/또는 미녹시딜을 도포한 후 모발의 성장 정도를 관찰한 결과 (상단) 및 모유두세포 표지자 Versican을 면역 형광염색으로 검출한 결과 (하단)를 나타낸다.

본 발명은 탈모의 예방, 개선, 및/또는 치료를 위한 병용요법에 관한 것으로서, 알데히드 탈수소효소 2 (Aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2) 활성화제가 모낭 형성 및 성장을 촉진하고 모낭의 산화스트레스를 억제하여 그 자체로서 우수한 탈모 치료 효과를 발휘할 뿐만 아니라, 미녹시딜과 병용시 더욱 현저한 탈모 치료 효과를 발휘함을 확인하여 완성된 것이다.

구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서는 ALDH2 활성화제인 Alda-1 처리시, 사람 모낭 유래 모유두세포 및 겉뿌리싸개세포의 증식이 촉진되는 것을 확인하였다 (실시예 1).

본 발명의 다른 실시예에서는, 사람 모낭 기관 배양 시험을 통해 모낭에 Alda-1을 처리하여 배양한 결과, 모낭에서 모발 신장 및 세포 증식이 증가하는 것을 확인하였다 (실시예 2).

본 발명의 또 다른 실시예에서는, 털이 제거된 마우스 모델에 Alda-1을 도포한 후 모발 성장 정도를 비교하고 조직학적 분석을 수행한 결과, ALDH2 활성화에 의해 모발의 생장기가 유도되어 모발 성장이 증가하며, 피부 두께도 증가하는 것을 확인하였다 (실시예 3).

본 발명의 또 다른 실시예에서는, 모유두세포에 Alda-1를 처리하여 모발 성장 촉진 인자들의 발현 수준을 확인한 결과, ALDH2 활성화에 의해 bFGF, FGF-7, IGF-1, 및 PDGF의 단백질 수준이 증가하는 것을 확인하였다 (실시예 4).

본 발명의 또 다른 실시예에서는, Alda-1 처리시 모유두세포 및 겉뿌리싸개세포의 산화 스트레스가 감소하는 것을 확인하였다 (실시예 5).

본 발명의 또 다른 실시예에서는, 생장기의 모낭은 ALDH2 및 미토콘드리아의 수준이 더 높고, 또한 ALDH2 및 미토콘드리아가 같은 위치에 존재하는 것을 확인한 바, ALDH2 및 미토콘드리아의 상호작용이 모발 성장에 중요함을 확인하였다 (실시예 6).

본 발명의 또 다른 실시예에서는 Alda-1의 처리에 따른 겉뿌리싸개세포의 미토콘드리아의 활성 변화를 확인한 결과, ALDH2의 활성화가 미토콘드리아의 기능을 증진시켜 모낭의 생장기 유도에 기여할 수 있음을 확인하였다 (실시예 7).

본 발명의 또 다른 실시예에서는 Alda-1 및 미녹시딜의 병용효과를 확인한 결과, 두 약물의 단독처리에 비해 두 약물의 병용투여가 모발 성장 및 모낭의 형성을 더욱 효과적으로 촉진할 수 있음을 확인하였다 (실시예 8).

따라서, ALDH2의 활성화는 모발 성장 촉진 인자의 수준을 증가시키고, 산화스트레스를 감소시켜 모낭 세포의 증식을 유도함으로써 모발 성장에 기여할 뿐만 아니라, 미녹시딜과의 병용시 더욱 시너지적인 탈모 치료 효과를 발휘할 수 있는 바, 탈모의 예방, 개선, 및/또는 치료를 위한 제제로 유용히 활용될 수 있다.

이하, 본 발명에 대해 구체적으로 서술한다.

본 발명의 목적은 알데히드 탈수소효소 2 (Aldehyde dehydrogenase 2) 활성화제를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 약학적 조성물 (즉, 알데히드 탈수소효소 2 활성화제)는 탈모치료제와 병용투여되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 있어서, "탈모 (alopecia)"란, 정상적으로 모발이 존재해야 할 부위에 모발이 없는 상태를 말하며, 일반적으로 두피의 성모 (굵고 검은 머리털)가 빠지는 것을 의미한다. 성모는 색깔이 없고 굵기가 가는 연모와는 달리 빠질 경우 미용상 문제를 일으킬 수 있다. 탈모는 임상적으로 흉터가 형성되는 것과 형성되지 않는 두 종류로 나눌 수 있으며, 흉터가 형성되는 탈모는 모낭이 파괴되므로 모발이 재생되지 않는 반면, 흉터가 형성되지 않는 탈모는 모낭이 유지되므로 증상 부위가 사라진 후에 모발이 재생된다. 흉터가 형성되지 않는 비반흔성 탈모로는 유전성 안드로겐탈모증 (대머리), 원형 탈모증, 곰팡이 감염에 의한 두부 백선, 휴지기 탈모, 발모벽, 모발생성 장애 질환 등이 있고, 흉터가 형성되는 반흔성 탈모로는 루푸스에 의한 탈모, 독발성 모낭염, 모공성 편평 태선, 화상 및 외상에 의한 탈모 등이 있다. 탈모 중에서 빈도가 가장 높은 것은 유전성 안드로겐 탈모증과 원형 탈모증이고, 이들은 모두 흉터가 발생하지 않는다. 탈모 질환 중 빈도가 높은 질환으로는 대머리 (남성형 탈모), 여성형 탈모, 원형 탈모증, 휴지기 탈모증 등이 있다. 본 발명에 따른 탈모는 남성형 탈모와 여성형 탈모를 모두 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 탈모는 원형 탈모증, 유전성 안드로겐 탈모증, 휴지기 탈모증, 외상성 탈모증, 발모벽, 압박성 탈모증, 생장기 탈모증, 비강성 탈모증, 매독성 탈모증, 지루 탈모증, 증후성 탈모증, 반흔성 탈모증, 및 선천성 탈모증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 질환 이외에도, 본 발명에 따른 탈모는 미용상의 문제 등 다수의 머리카락이 빠지는 현상으로 인한 모든 문제들을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 있어서 탈모는 두피에서의 탈모이다.

본 발명은 또한 백모의 예방 및 치료를 목적으로 사용될 수도 있다.

본 발명에 있어서, “백모 (gray hair 혹은 white hair)”는 노화 혹은 스트레스 등으로 인해 모발 (특히 두발)이 본래의 색을 잃고 회색 내지 흰색으로 변한 것을 의미한다. 상기 백모는 노화 과정에서 자연스럽게 발생하는 백모뿐만 아니라, 노화가 일어나지 않은 젊은 사람의 머리에서 발생하는 새치도 포함하는 개념이다. 또한, 상기 백모는 두발 전체가 흰색으로 변하는 것뿐만 아니라 두발의 일부가 흰색으로 변한 상태를 포함하며, 한 가닥의 모발 전체가 하얗게 변하는 것뿐만 아니라 하나의 모발 중 일부분이 하얗게 변한 것 (즉, 모발에 흰색 줄무늬가 생김)을 포함하는 개념이다. 백모의 원인이 되는 분자적 기전은 명확하게 알려져 있지 않으나, 멜라닌세포의 기능 및 수적 감소가 백모에 기여한다는 것이 알려져 있다. 특히, 멜라닌세포의 멜라닌 생성 과정에서 발생하는 산화스트레스는 멜라닌세포를 손상시키기 때문에, 백모의 방지를 위해서는 모낭의 산화스트레스 감소가 특히 중요하다. 상기 백모는 백모증을 포함한다. 본 발명에 있어서 “백모증 (poliosis)”이란 모발에서 멜라닌이 감소하거나 사라져 모발의 색이 탈색되는 질환을 의미한다. 백모증은 성인뿐만 아니라 어린 아이에게서도 발생할 수 있으며, 유전적 질환, 자가면역 질환, 또는 모낭의 손상 등으로 인해 발생할 수 있다. 상기 백모증은 두발뿐만 아니라 속눈썹, 눈썹 등 기타 체모에서도 발생할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 있어서 백모증은 두발에서 발생하는 백모증이다.

본 발명에 있어서, “알데히드 탈수소효소 (Aldehyde dehydrogenase, ALDH)”는 알데히드의 산화를 촉매하는 효소군이다. ALDH는 외인성 및 내인성 알데히드의 해독을 포함한 다양한 생물학적 과정에 참여하며, 현재까지 인간의 유전체 내에는 19가지의 알데히드 탈수소효소 유전자가 존재하는 것으로 확인되었다.

본 발명에 있어서, “알데히드 탈수소효소 2 (Aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2)”는 알데히드 탈수소효소 중 2번 아형의 효소로서, 12번 염색체에 존재하는 ALDH2 유전자에 의해 코딩된다. ALDH2는 미토콘드리아 내에 존재하며, 아세트알데히드를 아세트산으로 전환하는 기능을 수행하여 체내에 흡수된 알코올 분해에 기여한다. 그러나 ALDH2의 활성화가 탈모나 발모에 미치는 영향에 대해서는 아직까지 보고된 바가 없다. ALDH2는 단백질 및 이를 코딩하는 유전자가 당업계에 잘 공지되어 있으며, 대표적으로 단백질 데이터베이스 Uniprot에서 확인할 수 있다 (등록번호: P05091).

본 발명에 따른 조성물은 모발의 육모 및/또는 발모 촉진을 위한 것일 수 있다. 본 발명에 있어서, 본 발명의 용어 "발모"는 모발이 새롭게 자라나는 것을 의미하고, "육모"는 기존의 모발의 길이가 길어지는 것 (즉, 모발 성장)을 의미하며, 육모는 "양모"와 동일한 의미로 사용된다.

본 명세서 전반에 있어서, “모발”은 두발 (머리카락) 및 체모를 모두 포함한다. 두발은 사람의 두피에서 자라는 모발을 의미하며, 체모는 두피 이외의 신체 부위에서 자라는 털을 아우른다. 두발과 체모는 두께나 모공의 크기 등에서 차이를 보이는데, 대표적인 예로 두발의 경우 보통 1개 모공에서 1 내지 5개의 두발이 자라나는 반면, 체모는 대부분이 1개 모공에서 1개의 모발이 자라난다. 또한 두발은, 인종별로 차이가 있긴 하나, 한 사람당 약 80,000 내지 120,000개가 존재한다. 두발의 굵기 역시 약 17 μm 내지 180 μm로 다양하며, 대체로 체모보다 굵기가 두꺼운 것을 특징으로 하는데, 두발의 평균 두께는 80 μm 내지 150 μm, 90 μm 내지 150 μm, 100 μm 내지 150 μm, 110 μm 내지 150 μm, 120 μm 내지 150 μm, 130 μm 내지 150 μm, 80 μm 내지 140 μm, 또는 90 μm 내지 130 μm인 것으로 알려져 있다. 모발은 성장 부위에 따라 성장 속도에도 차이가 있는데, 예를 들어 눈썹이나 치모 등은 하루당 약 0.05 내지 0.2 mm씩 성장하는 반면, 두발은 하루에 약 0.3 내지 0.5 mm씩 성장하여 한 달 기준으로 약 1 cm 이상 성장한다. 즉, 두발은 기타 체모에 비해 성장속도가 빠른 특징이 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 두발의 육모 및/또는 발모 촉진을 위한 것이다.

본 발명에 있어서, “ALDH2 활성화제 (ALDH2 activator)”는 ALDH2 단백질의 발현 또는 활성을 증진시킴으로써 모낭 성장, 육모, 및/또는 발모를 촉진할 수 있는 물질을 의미한다. 구체적인 종류로 제한되는 것은 아니나, 상기 ALDH2 활성화제의 예로 ALDH2 코딩 유전자를 포함하는 발현 벡터, ALDH2의 작용제, ALDH2 기능 활성화제 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 “ALDH2 단백질의 발현”은 최종적으로 ALDH2 단백질의 생성을 의미하는 것으로서, “ALDH2 단백질의 발현 증진”이란 ALDH2 코딩 유전자의 전사 단계에서 mRNA의 발현을 증가시키거나, 또는 상기 mRNA의 번역을 증가시키는 것을 모두 포함하는 의미이다. 본 발명에 있어서, mRNA의 발현 증가는 ALDH2 코딩 유전자의 상위 작용기전에서 ALDH2 유전자의 전사를 증가시킬 수 있는 작용기전이 활성화되거나, 반대로 ALDH2 유전자의 전사를 억제할 수 있는 상위 작용기전이 억제되는 것일 수 있고, 또한 ALDH2 유전자 프로모터 부위의 탈메틸화 (deacetylation), 또는 ALDH2 유전자 발현과 관련된 히스톤 단백질의 변형 (histone modification) 등 직간접적으로 ALDH2 발현을 촉진시킬 수 있는 개념이 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명에서 ALDH2 mRNA의 번역 증가는 생산된 ALDH2 mRNA의 번역을 증진시킬 수 있는 모든 기전들이 포함될 수 있으며, 예컨대 ALDH2 mRNA의 번역을 막는 miRNA 등의 발현 또는 활성을 억제하거나, ALDH2 mRNA의 번역 관련 효소들의 활성을 증진시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 발명에 있어서 "ALDH2 단백질의 활성"은 번역과정을 통해 생산된 ALDH2 단백질 혹은 이미 세포 내 생산되어 존재하는 ALDH2 단백질의 활성을 의미하는 것으로서, “ALDH2 단백질의 활성 증진”은 번역 후 변형 (post-translational modification) 등의 과정을 거치거나 혹은 함께 상호작용하는 단백질 등의 활성/불활성에 의해 ALDH2 단백질의 활성이 증가되는 것을 모두 포함한다.

본 발명에 있어서, 상기 알데히드 탈수소효소 2 활성화제는 알데히드 탈수소효소 2의 단백질의 발현 또는 활성을 증진시킬 수 있는 물질을 제한 없이 포함할 수 있으나, 바람직하게는 Alda-1, AD-9308, 화합물 I-6 (compound I-6), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 알데히드 탈수소효소 2 활성화제는, 바람직하게는 Alda-1일 수 있다. Alda-1은 ALDH2의 작용제 (agonist)인 화합물로, 세포막을 투과하여 ALDH2 단백질을 활성화할 수 있다. Alda-1은 간 (liver) 세포 등에서 산화스트레스를 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있으나, Alda-1가 모낭 내지 모발 성장에 미치는 영향에 대해서는 보고된 바가 없다. 본 발명자들은 Alda-1을 이용한 구체적인 실험을 통해, Alda-1이 ALDH2 활성화를 통해 모발의 성장을 촉진하여 탈모치료에 활용될 수 있음을 새롭게 발견하였다. 칼륨 채널 활성화제인 미녹시딜은 세포막의 과분극을 일으키고 모낭의 혈관을 확장하여 혈류를 증가시킴으로써 모발 성장을 촉진하는데, 미녹시딜에 의한 강력한 혈관 확장 작용으로 인해 미녹시딜의 과사용은 오히려 체액저류 (fluid retention)나 부종 (edema) 형성을 유발하는 위험이 있다. 반면, 본 발명에 따른 Alda-1은 ALDH2의 활성화를 통해 세포독성이 있는 알데히드 (aldehyde)를 제거하여 세포 스트레스를 개선할 수 있으며, 특히 탈모의 주요 원인 중 하나인 모낭 세포의 산화스트레스를 억제할 수 있음을 확인하였다. 특히, 본 발명자들은 탈모 마우스 모델을 이용한 실험에서 Alda-1을 미녹시딜보다 낮은 용량으로 처리해도 동등하거나 그 이상의 탈모 치료 효과가 발휘되는 것을 확인하였으며, 두 약물의 병용은 단독사용에 비해 모발의 성장을 더욱 효과적으로 유도할 수 있음을 확인하였다. 즉, Alda-1은 낮은 용량으로도 우수한 모발 성장 촉진 효과를 달성할 수 있으므로, 미녹시딜의 약물 과다 사용으로 인한 부작용의 위험을 현저하게 낮출 수 있을 뿐만 아니라, 미녹시딜과의 병용을 통해 시너지적인 탈모 치료 효과를 발휘할 수 있다.

본 발명에 따른 Alda-1은 “N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-2,6-dichlorobenzamide”로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 Alda-1은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[화학식 1]

본 발명에 있어서, AD-9308은 수용성 ALDH2 활성화제로서. 프로토타입 (prototype)인 Alda-1보다 더욱 강력한 ALDH2 활성화제이다. 최근 AD-9308이 심근 섬유증 및 염증 등을 개선하고 심장 기능 장애를 치료하는 효과가 있다는 것이 보고되었으나, AD-9308의 탈모 치료 효과에 대해서는 알려진 바가 없다. AD-9308의 화학식 구조 및 성질 등의 구체적인 정보는 참고문헌 [Antioxidants (Basel).　2021 Mar 13;10(3):450.] 및 미국특허 제9,879,036B2호에서 확인할 수 있다.

본 발명에 있어서, 화합물 I-6 (compound I-6)은 참고문헌 [Journal of Saudi Chemical Society Volume 23, Issue 3, March 2019, Pages 255-262]에 개시된 compound I-6을 지칭한다. 화합물 I-6은 Alda-1을 변형하여 제조한 화합물로, 더 높은 수용해성 (water-solubility) 및 ALDH2 활성화 효과를 갖는 ALDH2 활성화제이다. 화합물 I-6의 화학식 구조 및 성질 등의 구체적인 정보는 상기 참고문헌에서 확인할 수 있다.

본 발명에 있어서, “탈모치료제”는 모낭의 형성 및 성장 촉진, 모발의 생장기 유도, 모낭의 스트레스 완화 등을 통해 직간접적으로 탈모에 대해 예방 또는 치료 효과를 발휘할 수 있는 물질을 의미한다. 상기 탈모치료제는 발모 또는 육모를 촉진하여 탈모의 예방 또는 치료 효과를 발휘하는 것이면 충분하고, 구체적인 종류로 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 미녹시딜(minoxidil), 피나스테리드 (finasteride), 두타스테리드 (dutasteride) 등 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 유사체 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 탈모치료제는 미녹시딜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

상기 “미녹시딜 (Minoxidil)”은 탈모 치료에 사용되는 혈관 확장제로, “Rogaine”라는 브랜드명으로 지칭되기도 하며, IUPAC ID는 6-piperidin-1-ylpyrimidine-2,4-diamine 3-oxide이다. 미녹시딜의 국소적 도포는 모낭으로의 혈액 및 영양분 공급을 증가시키므로 기존 모발을 강화하고 성장을 촉진할 수 있다. 미녹시딜이 모발 성장을 촉진하는 분자적 기전이 구체적으로 밝혀진 것은 아니지만, 미녹시딜은 모낭의 소형화 (miniaturization)를 역전 (reverse)시키고, 모낭 주변의 혈류량을 증가시키며, 모낭이 성장기로 진입하도록 자극하고, 모낭의 성장기를 연장시킴으로써 모발 성장을 유도하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 미녹시딜을 고용량으로 투여하는 경우, 발진, 염증, 가려움, 체중 증가, 부종, 협심증 등의 부작용을 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 이에, 본 발명은 ALDH2 활성화제를 미녹시딜과 병용함으로써 미녹시딜의 부작용 위험은 줄이고 더욱 우수한 탈모 치료 효과를 제공하는 것을 목적으로 한다. 구체적으로, 본 발명은 ALDH2 활성화제를 미녹시딜과 병용함으로써 비교적 저농도의 미녹시딜을 사용하면서도 일반적으로 탈모 예방 또는 치료 효과를 나타내기 위한 미녹시딜의 정량을 사용한 경우에 비해 동등 수준 이상의 탈모 예방, 모발 성장, 및 발모 촉진 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명에 있어서, 미녹시딜은 0.1 내지 10 (w/v)%, 0.1 내지 8 (w/v)%, 0.1 내지 6 (w/v)%, 0.1 내지 5 (w/v)%, 0.1 내지 3 (w/v)%, 1 내지 10 (w/v)%, 1 내지 8 (w/v)%, 1 내지 6 (w/v)%, 1 내지 5 (w/v)%, 1 내지 3 (w/v)%, 또는 2 내지 5 (w/v)% 미녹시딜일 수 있다. 또는, 본 발명의 미녹시딜은 2 (w/v)%, 3 (w/v)%, 또는 5 (w/v)% 미녹시딜일 수 있다. 일반적으로, 5% 이상의 미녹시딜은 남성에게 특히 사용이 적합한 것으로 알려져 있으며, 1 내지 3%의 저농도 미녹시딜은 여성과 남성 모두에게 사용이 가능한 것으로 알려져 있다. 상기 미녹시딜은 물, 증류수, 탈이온수, 초순수, 또는 DMSO에 용해된 것일 수 있다.

본 발명에 있어서, ALDH2 활성화제는 그 자체는 물론 이의 약학적으로 허용가능한 염이나, 이의 유사체, 이의 유도체 등을 모두 포함한다. 예컨대, “Alda-1”는 Alda-1 그 자체는 물론 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 유사체, 또는 이의 유도체 등을 포함한다. 본 발명의 “탈모치료제” 역시 탈모치료제 그 자체는 물론, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이나, 이의 유사체, 이의 유도체 등을 포함한다. 예컨대, “미녹시딜”은 미녹시딜 그 자체는 물론 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 유사체, 또는 이의 유도체 등을 포함하는 개념이다.

본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 유도체는 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 허용되는 수화물, 약학적으로 허용되는 무수물, 약학적으로 허용되는 거울상 이성질체, 약학적으로 허용되는 에스테르, 약학적으로 허용되는 다형체(polymorphs), 약학적으로 허용되는 프로드럭(prodrugs), 약학적으로 허용되는 복합체 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어, “약학적으로 허용 가능한”이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점이나 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체 (예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 의미한다.

적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.

적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물의 범위에는 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 이성질체, 수화물 및 용매화물이 모두 포함될 수 있다.

본 발명에 따른 ALDH2 활성화제는 탈모치료제와 병용투여되는 것을 특징으로 한다. 본 명세서에서 사용된 용어 “병용투여”는, 치료 요법의 개별 성분들을 동시, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여하는 방식으로 이룰 수 있다. 2 이상의 약물을 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 또는 일정한 또는 정해지지 않은 간격으로 교대로 투여하는 등의 방법으로 병용 치료 효과를 얻는 것으로, 병용 치료법은 이에 한정되지 아니하지만, 예를 들어 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 기간을 통해 측정된 효능이 병용 치료법의 성분 중 하나 또는 나머지를 통상적인 용량으로 투약하여 얻을 수 있는 효능보다 치료학적으로 우수하면서 상승효과를 제공할 수 있는 것으로 정의될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 ALDH2 활성화제는 미녹시딜과 병용투여함으로써 미녹시딜의 탈모 치료 효과를 증진시키거나 미녹시딜에 의한 부작용을 감소시킬 수 있다. 상기 투여 (처리)는 주사, 복용, 흡입, 분무, 및 도포 등을 모두 포함하는 개념이다.

본 발명에 있어서, ALDH2 활성화제는 탈모치료제 (예컨대, 미녹시딜)와 동시에 (simultaneously), 별도로 (separately), 또는 순차적 (sequentiallly)으로 투여될 수 있으며, 탈모치료제와 순차적으로 투여되는 경우에도 투여 순서에 제한되는 것은 아니나, 탈모치료제의 종류, 환자의 상태, 환자의 성별, 나이 등에 따라 투여 요법은 적절하게 조절될 수 있다.

본 발명은 또한, 알데히드 탈수소효소 2 활성화제 및 미녹시딜을 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 조성물은 상기 ALDH2 활성화제 및 미녹시딜이 혼합된 혼합제 형태로서, 상기 ALDH2 활성화제 및 미녹시딜의 동시 (simultaneous) 투여를 위한 형태일 수 있다. 예컨대, 상기 ALDH2 활성화제 및 미녹시딜은 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제, 또는 담체 등과 혼합하여 제조된 단일 제형일 수 있다. 이 때 상기 ALDH2 활성화제와 미녹시딜은 각각 해당 약제의 범주 내에서 여러가지 성분이 포함될 수 있다. 또한, 상기 단일 제형은 이러한 제형과 분리된 제형으로서 다른 치료제를 포함하는 별도의 제제와 함께 투여될 수 있다.

또는, 상기 조성물은 상기 ALDH2 활성화제 및 미녹시딜이 각각 제제화되어 동시에 (simultaneously), 별도로 (separately), 또는 순차적으로 (sequentially) 투여되는 형태일 수 있다. 이 경우, 상기 조성물은 유효성분으로 상기 ALDH2 활성화제의 약학적 유효량을 포함하는 제1 약학적 조성물; 및 유효성분으로 상기 미녹시딜의 약학적 유효량을 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함하는, 동시 또는 순차적 투여를 위한 병용투여용 약학적 조성물일 수 있다. 달리 말하면, 상기 ALDH2 활성화제 및 미녹시딜은 서로 분리된 약학적 제형으로 제공될 수 있으며, 각 제제가 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다. 상기 ALDH2 활성화제 및 미녹시딜은 서로 동일한 제형이거나 서로 다른 제형일 수 있으며, 제형에 따라 각각 독립적으로 투여될 수 있다. 이 때, 순차적 투여의 경우 투여 순서에 제한되는 것은 아니며, 환자의 상태 등에 따라 투여 요법은 적절하게 조절될 수 있다.

예컨대, 상기 약학적 조성물이 순차적 투여를 위한 병용투여용 약학적 조성물인 경우, 상기 조성물은 상기 ALDH2 활성화제 (“제1 성분”)가 먼저 투여된 후 상기 미녹시딜 (“제2 성분”)이 투여되는 것일 수 있으며, 그 반대 순서도 가능하다.

본 발명의 조성물 내의 상기 ALDH2 활성화제 (예컨대, Alda-1), 탈모치료제 (예컨대, 미녹시딜), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 ALDH2 활성화제 (예컨대, Alda-1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성물 대비 0.0001 내지 50 mM의 농도로 함유된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 Alda-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성물 대비 0.0001 내지 50 mM, 0.0001 내지 40 mM, 0.0001 내지 30 mM, 0.0001 내지 20 mM, 0.0001 내지 10 mM, 0.0001 내지 9 mM, 0.0001 내지 8 mM, 0.0001 내지 7 mM, 0.0001 내지 6 mM, 0.0001 내지 5 mM, 0.0001 내지 4 mM, 0.0001 내지 3 mM, 0.0001 내지 2 mM, 0.0001 내지 1 mM, 0.0005 내지 10 mM, 0.001 내지 10 mM, 0.005 내지 10 mM, 0.01 내지 10 mM, 0.05 내지 10 mM, 0.1 내지 10 mM, 0.5 내지 10 mM, 1 내지 30 mM, 1 내지 20 mM, 1 내지 15 mM, 1 내지 10 mM, 1 내지 9 mM, 1 내지 8 mM, 1 내지 7 mM, 1 내지 6 mM, 또는 1 내지 5 mM의 농도로 상기 조성물 내에 함유된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

달리 표현하면, 본 발명의 조성물은 이를 필요로 하는 개체에 1회 투여 또는 도포시, ALDH2 활성화제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 전체 조성물 (또는 용매) 대비 0.0001 내지 50 mM의 농도로 투여 (도포)되게 하는 함량으로 ALDH2 활성화제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 즉, 본 발명에 있어서 상기 ALDH2 활성화제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성물 (또는 용매) 대비 0.0001 내지 50 mM의 농도로 (이를 필요로 하는 개체에) 투여되는 것일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 액상제제의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물이 액상제제인 경우, ALDH2 활성화제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 액상제제 대비 0.0001 내지 50 mM의 농도로 포함될 수 있다. 또한, 상기 액상제제는 1회 투여 (도포)시 10 μL 내지 20 mL, 10 μL 내지 10 mL, 10 μL 내지 5 mL, 10 μL 내지 1 mL, 10 μL 내지 900 μL, 10 μL 내지 800 μL, 10 μL 내지 700 μL, 10 μL 내지 500 μL, 10 μL 내지 400 μL, 10 μL 내지 300 μL, 10 μL 내지 200 μL, 또는 10 μL 내지 100 μL의 용량으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 탈모치료제 (예컨대, 미녹시딜) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성물 대비 0.0001 내지 10 (w/v)%의 농도로 함유된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 탈모치료제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성물 대비 0.0001 내지 10 (w/v)%, 0.0001 내지 5 (w/v)%, 0.0001 내지 3 (w/v)%, 0.0001 내지 2 (w/v)%, 0.0001 내지 1 (w/v)%, 0.0005 내지 5 (w/v)%, 0.0005 내지 3 (w/v)%, 0.0005 내지 2 (w/v)%, 0.0005 내지 1 (w/v)%, 0.001 내지 5 (w/v)%, 0.001 내지 3 (w/v)%, 0.001 내지 2 (w/v)%, 0.001 내지 1 (w/v)%, 0.005 내지 5 (w/v)%, 0.005 내지 3 (w/v)%, 0.005 내지 2 (w/v)%, 0.01 내지 5 (w/v)%, 0.01 내지 3 (w/v)%, 0.01 내지 2 (w/v)%, 0.05 내지 2 (w/v)%, 0.1 내지 2 (w/v)%, 또는 0.1 내지 1 (w/v)%의 농도로 상기 조성물 내에 함유된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

또는, 본 발명의 조성물은 이를 필요로 하는 개체에 1회 투여 또는 도포시, 탈모치료제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 전체 조성물 (또는 용매) 대비 0.0001 내지 10 (w/v)%의 농도로 투여 (도포)되게 하는 함량으로 탈모치료제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 즉, 본 발명에 있어서 상기 탈모치료제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성물 (또는 용매) 대비 0.0001 내지 10 (w/v)%의 농도로 (이를 필요로 하는 개체에) 투여되는 것일 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 액상제제의 형태일 수 있으며, 본 발명의 조성물이 액상제제인 경우 상기 탈모치료제 (예컨대, 미녹시딜) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 액상제제 대비 0.0001 내지 10 (w/v)%의 농도로 함유된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 액상제제는 1회 투여 (도포)시 10 μL 내지 20 mL, 10 μL 내지 10 mL, 10 μL 내지 5 mL, 10 μL 내지 1 mL, 10 μL 내지 900 μL, 10 μL 내지 800 μL, 10 μL 내지 700 μL, 10 μL 내지 500 μL, 10 μL 내지 400 μL, 10 μL 내지 300 μL, 10 μL 내지 200 μL, 또는 10 μL 내지 100 μL의 용량으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 ALDH2 활성화제 : 탈모치료제 (예컨대, 미녹시딜, 이의 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)은 1 : 0.01 내지 100의 중량비로 병용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 ALDH2 활성화제 : 미녹시딜은 1 : 0.01 내지 100, 1 : 0.01 내지 80, 1 : 0.01 내지 60, 1 : 0.01 내지 50, 1 : 0.01 내지 40, 1 : 0.01 내지 30, 1 : 0.01 내지 20, 1 : 0.01 내지 10, 1 : 1 내지 100, 1 : 1 내지 80, 1 : 1 내지 50, 1 : 1 내지 20, 1 : 1 내지 10, 1 : 10 내지 100, 1 : 10 내지 50, 1 : 10 내지 40, 1 : 10 내지 30, 1 : 20 내지 100, 1 : 20 내지 80, 1 : 20 내지 50, 1 : 20 내지 40, 1 : 30 내지 100, 1 : 30 내지 80, 1 : 30 내지 50, 1 : 30 내지 40, 1 : 35 내지 40, 또는 1 : 37의 중량비로 병용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 ALDH2 활성화제 및 탈모치료제를 각각 액상제제의 형태로 병용하는 경우, 각 액상제제를 혼합하여 혼합제제의 형태로 병용처리할 수 있다. 상기 혼합제제는, 예컨대, ALDH2 활성화제가 0.0001 내지 50 mM의 농도로 포함되어 있는 액상제제를 탈모치료제가 0.0001 내지 10 (w/v)%의 농도로 포함되어 있는 액상제제와 혼합하여 제조할 수 있다. 여기서 상기 ALDH2 활성화제가 포함된 액상제제 : 상기 탈모치료제가 포함된 액상제제는 1 : 0.1 내지 10, 1 : 0.1 내지 5, 1 : 0.1 내지 2, 1 : 0.1 내지 1.5, 1 : 0.1 내지 1, 1 : 0.5 내지 5, 1 : 0.5 내지 2, 1 : 0.5 내지 1.5, 또는 1 : 1의 부피비로 혼합될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 혼합제제는 1회 투여 (도포 혹은 처리)시 10 μL 내지 20 mL, 10 μL 내지 10 mL, 10 μL 내지 5 mL, 10 μL 내지 1 mL, 10 μL 내지 900 μL, 10 μL 내지 800 μL, 10 μL 내지 700 μL, 10 μL 내지 500 μL, 10 μL 내지 400 μL, 10 μL 내지 300 μL, 10 μL 내지 200 μL, 또는 10 μL 내지 100 μL의 용량으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

전술한 ALDH2 활성화제 및 탈모치료제의 처리 농도, 처리 용량 등은 본 발명에 따른 약학적 조성물을 개체의 피부 등에 도포하는 형태로 처리할 때에 특히 적합할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 형태는 구체적인 종류로 제한되는 것은 아니며, 당업자는 당업계의 기술상식을 기초로, 약물 처리 경로, 처리 방식, 병용되는 약물의 종류, 대상체의 상태 등을 고려하여 적절한 용량, 농도, 및 혼합비율 등을 선택할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 하기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 특징을 만족할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다: (a) 모유두세포 및/또는 겉뿌리싸개세포의 증식 (또는 세포분열)을 촉진함; (b) 모낭 성장을 촉진함 (즉, 모낭 내의 세포들의 성장 또는 세포분열을 촉진함); (c) 모발의 생장기 (anagen)를 유도함; 및 (d) 미토콘드리아의 활성을 증가시킴.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 bFGF (basic fibroblast growth factor), FGF-7 (keratinocyte growth factor), IGF-1 (insulin-like growth factor 1), 및 PDGF (Platelet-derived growth factor)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질 수준 또는 활성을 증가시킬 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 모유두세포 또는 겉뿌리싸개세포의 산화스트레스 (oxidative stress)를 감소시킬 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.

본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMC), HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9% 염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지 (PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염 (초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염 (암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨 (NaHSO₃) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨 (Na₂S₂O₅), 아황산나트륨 (Na₂SO₃), 질소가스 (N₂), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.

경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예컨대, 본 발명에 따른 조성물은 이를 필요로 하는 개체에 1일 1회 내지 5회, 1회 내지 3회, 1회 내지 2회, 또는 1회 투여 (도포)될 수 있다. 이 때, 1회 용량은 탈모 관련 병변의 정도에 따라 조절할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 개체에 하루 1회 내지 10회, 1회 내지 5회, 1회 내지 3회, 또는 1회 내지 2회 투여될 수 있고, 1일 내지 10일, 1일 내지 5일, 1일 내지 3일, 또는 1일 간격으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.

본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.

본 발명에서 “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.

본 발명에서 “예방”이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.

또한, 본 발명은 ALDH2 활성화제를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 화장료 조성물로서, 탈모치료제와 병용투여되는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 알데히드 탈수소효소 2 활성화제 및 탈모치료제를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 ALDH2 활성화제는 Alda-1, 이의 유사체, 또는 이의 화장품학적으로 허용되는 염이며, 상기 탈모치료제는 미녹시딜, 이의 유사체, 또는 이의 화장품학적으로 허용되는 염일 수 있다.

본 발명에 따른 화장료 조성물의 제형은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 미스트, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 핸드로션, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 클렌징오일, 클렌징밤, 바디로션 또는 바디클렌저의 형태일 수 있다.

바람직하게는, 상기 조성물은 피부 외용제 제형으로서, 두피 트리트먼트제, 비누, 헤어토닉, 샴푸, 린스, 헤어팩, 헤어젤, 로션, 컨디셔너, 헤어오일, 무스, 크림, 고형제, 용액제, 유제, 분산제, 미셀, 리포좀, 연고제, 화장수, 에센스, 패취, 또는 분무제의 제형일 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물은 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 및 스핑고 지질로 이루어진 군에서 선택된 조성물을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물에는 상기 필수 성분과 더불어 필요에 따라 통상 화장품에 배합되는 다른 성분을 배합해도 된다.

이외에 첨가해도 되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알코올, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.

또한, 이외에 첨가해도 되는 배합 성분은 이에 한정되는 것은 아니며, 또, 상기 어느 성분도 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 배합 가능하지만, 총중량에 대하여 0.01-5% 중량 백분율 또는 0.01-3% 중량 백분율로 배합될 수 있다.

본 발명의 제형이 로션, 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 조성물은 의약외품 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에 있어서, “의약외품”이란, 사람 또는 동물의 질병 치료 및 경감, 처치, 또는 예방을 목적으로 사용되는 제품으로, 인체에 대한 작용이 경미하거나 인체에 직접 작용하지 아니한 것을 말한다.

본 발명의 의약외품 조성물에는 상기 성분 외에 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제는 본 발명의 효과에 영향을 미치지 않는 한 제한되지 않으며, 예를 들어 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 의약외품 조성물에 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제의 대표적인 예로는, 락토즈, 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 전분, 젤라틴, 글리세린, 아카시아 고무, 알지네이트, 칼슘포스페이트, 칼슘카보네이트, 칼슘실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물성 오일, 주사가능한 에스테르, 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우리지 등을 들 수 있다.

본 발명의 조성물이 외용제로 제공될 경우, 이에 제한되는 것은 아니나, 액제, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제 등의 제형일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 의약외품은 치약, 양치액, 및 마우스 스프레이를 포함하는 구강관리 제품, 연고제, 마스크, 습포제, 첩부제 및 경피흡수제 등을 포함할 수 있다. 의약외품의 제제화 방법, 용량, 이용방법, 구성성분 등은 기술 분야에 공지된 통상의 기술로부터 적절히 선택될 수 있다.

또한, 본 발명은 ALDH2 활성화제를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서, 탈모치료제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 ALDH2 활성화제 및 탈모치료제를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 탈모치료제는 미녹시딜, 이의 유사체, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염이다.

상기 ALDH2 활성화제는, 바람직하게는 Alda-1, 이의 유사체, 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염이다. 본 발명에 있어서 “식품학적으로 허용 가능한 염”이란 식품학적으로 허용되는 유기산, 무기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.

본 발명의 ALDH2 활성화제를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 ALDH2 활성화제를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 ALDH2 활성화제는 원료에 대하여 15 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.

상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.

본 발명에 따른 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01-0.20 g, 또는 약 0.04-0.10 g 이다.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

본 명세서에 있어서, “건강기능식품”이란 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미하는데, 상기 식품은 탈모의 예방 또는 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. ALDH2 활성화에 의한 사람 모낭 유래 모유두세포 및 겉뿌리싸개세포의 세포 분열 및 활성화 유도

ALDH2 활성화제가 모낭 세포의 증식에 미치는 영향을 평가하기 위하여, 사람 모낭 유래 모유두세포 (hair dermal papilla cells, HDPCs) 및 겉뿌리싸개세포 (outer root sheath cells, ORSs)에 ALDH2 활성화제인 Alda-1 또는 공지된 탈모치료제 미녹시딜 (Minoxidil)을 1 μM의 농도로 처리하고 CCK8 분석을 시행하였다. 일차 배양한 모유두세포에 Alda-1을 0, 25, 50, 또는 100 μM의 농도로 처리하고 24시간 또는 48시간 배양한 뒤, 각 세포에 CCK8 시약을 처리하고, 37 ℃에서 15분 동안 반응시켰다. 이후, 루미노미터 (luminometer)를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하고 음성대조군 (Control) 및 양성대조군인 미녹시딜과 비교하여 세포의 증식 정도를 확인하였다.

그 결과, Alda-1의 처리에 따라 모유두세포 (도 1a) 및 겉뿌리싸개세포 (도 1b)의 세포 생존율이 유의하게 증가하는 것을 확인하였다. 특히, Alda-1은 미녹시딜에 상응하거나 그 이상의 수준으로 모유두세포 및 겉뿌리싸개세포의 증식을 촉진시킨 것으로 나타났다. 상기 결과는 ALDH2의 활성화가 모유두세포 및 겉뿌리싸개세포의 증식을 촉진하고, 이를 통해 발모 촉진 효과를 발휘할 수 있음을 뒷받침한다.

실시예 2. 사람 모낭 기관 배양 시험을 통한 ALDH2 활성화에 의한 사람 모낭 성장 촉진 효과 확인

ALDH2 활성화 효과가 사람의 모낭 성장에 미치는 영향을 평가하기 위하여, 사람 모낭 기관 배양 시험 (ex vivo hair follicle organ culture)을 수행하였다. 사람 모낭 기관 배양 시험을 수행하기 위하여 자원자로부터 얻은 두피 조직을 모낭 단위로 분리하고, 분리된 모낭의 피지선 아래 부분을 잘라내어 남은 상태의 모낭을 사용하였다. 준비된 모낭에 음성대조시약; 1 μM 농도의 미녹시딜; 또는 5, 25, 또는 50 μM의 Alda-1 (ALDH2 활성화제)이 첨가된 배양배지를 넣어주고 모낭을 배양한 뒤, 3일째, 6일째 자라나는 모발의 길이를 측정하고 이를 음성대조군과 비교하여 ALDH2 활성화제에 의한 사람 모낭의 모발 성장 촉진 효과를 확인하였다.

그 결과, 도 2a에 나타낸 바와 같이, Alda-1을 처리한 군에서 ALDH2가 활성화됨에 따라 사람 모낭의 모발 신장이 촉진되는 것을 확인할 수 있었다. 특히, Alda-1은 미녹시딜과 비교하여 모낭의 모발 성장을 더 높은 수준으로 증진시킨 것으로 나타났다.

또한, 상기 시험을 통해 배양한 모낭의 세포증식을 확인하기 위해, 세포분열 표지자인 Ki-67 항체를 이용하여 면역 형광 염색을 수행하였다. 음성대조군, 1 μM 농도의 미녹시딜, 또는 Alda-1을 처리하여 이틀간 배양한 모낭을 조직 절편으로 만들어 4 μm 두께로 절단해 슬라이드에 고정시킨 뒤, 일차 항체로 Ki-67을 처리하고, Ki-67을 검출하기 위한 형광단백질이 결합된 이차 항체를 처리한 다음, 형광 현미경으로 관찰하여 사진을 찍고 Ki-67 양성 세포의 개수를 확인하였다. DAPI 시약을 이용하여 핵을 염색하였다.

결과는 도 2b에 나타냈다 (Ki-67, 붉은색 형광; 및 DAPI, 청색 형광). 상기 도면에서 확인할 수 있는 바와 같이, Alda-1이 처리된 모낭에서 ADLH2가 활성화됨에 따라 모낭 내 Ki-67 양성 세포, 즉, 분열 (증식) 중인 세포의 수준이 증가하였으며, Alda-1의 이러한 효과는 미녹시딜보다 더욱 우수한 것으로 나타났다.

상기 결과들은 ALDH2의 활성화가 사람 모낭에서 세포 증식을 촉진하고, 이를 통해 모발 성장을 촉진할 수 있음을 보여준다.

실시예 3. ALDH2 활성화에 의한 모발 성장 생장기 유도 효과 확인

ALDH2 활성화가 모발 성장에 미치는 영향을 확인하기 위해, C57BL/6 마우스 모델을 이용하여 모발 성장의 생장기 유도 효과를 확인하였다. 사람의 모발은 개인에 따라 모발의 모발 주기가 다르지만, 마우스는 일생 초기에 모든 모발의 주기가 동일하며, 생후 7 내지 8주가 되면 모든 모발이 휴지기에 진입하고 이후 생장기로 전환된다. 마우스의 이와 같은 특성을 이용하여 ALDH2 활성화제에 의한 생장기 유도 효과를 평가하기 위해, 휴지기 상태인 생후 8주령의 C57BL/6 마우스의 등의 털을 제거한 후, ALDH2 활성화제 Alda-1을 0.5 mM 또는 3 mM의 용량으로 3주간 매일 1회씩 도포하였으며, 음성대조군 및 양성대조군 (미녹시딜 2 중량%; 111 mM)과의 비교를 통해 모발 성장 여부 및 생장기 유도 정도를 확인하였다.

그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 생장기 모발이 자란 부위의 비율이 Alda-1를 처리한 군에서 유의하게 증가한 바, 이를 통해 ALDH2의 활성화가 모발의 생장기 유도를 촉진시키는 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 특히, Alda-1 처리군은, 미녹시딜 처리군과 비교하여 약물을 매우 저용량으로 처리하였음에도 불구하고, 모발 성장 정도가 비슷하거나, 더욱 높은 것으로 나타났다.

또한, 생장기 모발이 자라난 피부 조직을 파라핀으로 고정하고, 헤마톡실린 (hematoxylin) 및 에오신 (eosin)으로 염색하여 조직검사를 시행하였다. 그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 양성대조군인 미녹시딜을 처리한 군과 유사하게 Alda-1 처리군에서도 모낭 형성이 촉진된 것을 확인할 수 있었다.

아울러, 각 마우스에서의 생장기 유도 정도와 피부 두께를 측정한 결과, 도 5a 및 도 5b에 나타낸 바와 같이, 대조군에 비해 ALDH2 활성화제 처리군의 생장기 유도 점수 (Anagen induction score) 및 피부 두께가 증가한 것으로 나타났다.

상기 결과들은 ALDH2의 활성화가 모발의 생장기를 유도함으로써 모발 성장을 촉진한다는 것을 보여준다.

실시예 4. ALDH2 활성화에 의한 모발 성장 촉진 단백질 조절 효과 확인

ALDH2 활성화가 모유두세포 및 외모근초세포의 증식을 촉진하고, 모낭 생장기를 유도하는 분자생물학적 기전을 확인하기 위해, 사람 모유두세포를 이용하여 ALDH2 활성화에 따른 모발 성장 촉진 인자들의 단백질 수준의 변화를 확인하였다. 이를 위해, 효소면역분석 (enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA) 방법을 수행하였다. 실험실에서 배양한 모유두세포에 음성대조군; 또는 ALDH2 활성화제인 Alda-1을 24시간 동안 처리한 뒤, 세포 배양 배지를 수거하고 농축하였다. 농축한 배양 배지에서 성장 촉진 인자 단백질의 수준을 확인하였다.

그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, ALDH2가 활성화제를 처리한 샘플에서 모발 성장 촉진 인자로 알려진 basic fibroblast growth factor (bFGF), keratinocyte growth factor (FGF-7), Insulin-like growth factor 1 (IGF-1), 및 Platelet-derived growth factor (PDGF) 등의 단백질 수준이 증가한 것을 확인할 수 있었다.

상기 결과는 ALDH2의 활성화가 모발 성장 촉진 인자들의 단백질 수준을 증가시켜 모발 성장과 관련된 세포들의 증식을 촉진하고, 모낭 생장기를 유도한다는 것을 보여준다.

실시예 5. ALDH2 활성화에 의한 사람 모낭 유래 모유두세포 및 겉뿌리싸개세포의 산화 스트레스 감소 확인

모낭 세포의 산화스트레스는 모낭 및 모발 성장을 저해하고 탈모에 악영향을 끼치는 것으로 알려져 있다. 따라서, ALHD2 활성화가 모낭세포에서 산화스트레스에 미치는 영향을 평가하기 위해, 사람 모낭 유래 모유두세포 및 겉뿌리싸개세포에 ALDH2 활성제인 Alda-1을 처리하고, 산화스트레스 정도를 확인하기 위해 DCFDA (2',7'-dichlorofluorescin diacetate) 분석을 수행했다. 배양한 각 그룹별 세포에 H₂O₂를 처리하여 산화스트레스 수준을 증가시켰으며, 실험군에 ALDH2 활성화제 Alda-1을 5, 25, 또는 50 μM의 농도로 3시간 동안 처리하여 DCFDA 발현을 관찰했다. 또한, 동일한 실험을 진행하여 유세포분석 (Flow cytometry)을 통해 DCFDA 발현양을 확인했다.

그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 미처리 대조군 대비 Alda-1 처리군에서 DCFDA를 나타내는 형광 수준이 두드러지게 감소한 바, ALDH2의 활성제에 의해 산화스트레스가 감소한 것을 확인할 수 있었다. 특히 Alda-1의 처리 농도에 비례하여 산화스트레스가 감소하는 양상이 나타난 바, ALDH2의 활성제에 의한 모낭 세포의 산화스트레스 감소 효과가 매우 우수한 것을 확인할 수 있었다. 유세포분석 결과에서도 Alda-1의 처리 농도에 비례하여 겉뿌리싸개세포의 산화스트레스가 유의미하게 감소하였다 (도 8a 및 8b).

상기 결과는 ALDH2의 활성화가 탈모의 주요 원인 중 하나인 모낭 세포의 산화 스트레스를 감소시켜 탈모 위험을 줄이고, 모발 성장을 촉진할 수 있음을 보여준다.

실시예 6. 사람 모낭의 생장기 및 휴지기에 따른 ALDH2 및 미토콘드리아의 발현 변화 확인

휴지기 및 생장기에 따른 모낭의 ALDH2의 변화를 확인하기 위하여, 탈모 환자 조직 및 정상인의 조직에서 면역 형광 염색을 수행하였다. 미토콘드리아 내에 위치하는 알데히드 탈수소효소 2를 확인하기 위해, 미토콘드리아 외막 단백질 표지자인 VDAC (Voltage-dependent anion channel)를 표적하는 항체 (항-VDAC) 및 알데히드 탈수소효소 2 항체 (항-ALDH2)를 사용하였다. 각각의 조직을 4μm 두께로 절단한 후, 일차 항체로서 항-VDAC 및 항-ALDH2를 처리하고, 형광-표지된 이차 항체를 처리했다. DAPI 시약을 이용하여 핵을 염색한 후 형광 현미경으로 관찰하여 사진을 찍고, VDAC 및 ALDH2 양성 세포의 개수를 확인하였다.

결과는 도 9a 내지 9b에 나타냈다 (형광 이미지에서, (VDAC, 초록 형광; ALDH2, 붉은 형광; DAPI, 푸른 형광). 탈모 환자 조직에서는 휴지기의 모낭이 관찰된 반면, 정상인의 조직에서는 생장기의 모낭을 관찰할 수 있었다. 사람 모낭에서 미토콘드리아 외막의 표지자와 알데히드 탈수소효소 2는 같은 위치에 존재했다. 또한, 모유두세포에서 보다 겉뿌리싸개세포에서 알데히드 탈수소효소 2의 발현이 많음을 확인할 수 있었다. 겉뿌리싸개세포에 위치하는 알데히드 탈수소효소 2 발현 세포의 비율을 재확인하였을 때에도, 마찬가지로 생장기의 모낭에서 유의미하게 증가되어 있다는 것을 확인할 수 있었다 (도 9b).

상기 결과는 모낭 세포에서 알데히드 탈수소효소 2 및 미토콘드리아의 상호작용이 모낭의 생장기 유지 및 모발 성장과 연관성이 있음을 시사한다.

실시예 7. 사람 모낭 유래 겉뿌리싸개세포에서 미토콘드리아의 활성 변화 확인

사람 모낭 유래 겉뿌리싸개세포에서 알데히드 탈수소효소 2의 활성에 따른 미토콘드리아 활성의 변화를 확인하기 위해, 산소소모 효율 (Oxygen consumption rate)을 측정했다. XF96 plate에 겉뿌리싸개세포를 웰당 5×10³개씩 깔아준 후, 대조군에는 DMSO를 처리하고, 실험군에는 Alda-1 (25 μM)을 처리하였다. 12시간 후 실시간 세포대사분석기 (Seahorse XFE96 Analyzer)를 통해 세포 배양 시 배지에 용해되어 있는 산소농도를 측정했다. 기질 산화 분석 배지 (Substrate Oxidation Assay Media)(XF DMEM pH 7.4 및 10mM XF 글루코스, 1mM XF 피루빈산 및 2mM XF 글루타민)로 세포를 2회 세척하였으며, 37℃ 및 CO₂가 없는 조건에서 60분 동안 배양했다. XF96 Plate 포트에 oligomycin (1.5μM), FCCP (1.5μM), 및 rotenone/antimycin A (각각의 최종 농도=0.5 μM)를 차례로 주입한 후 겉뿌리싸개세포의 산소소모 효율을 측정하였다.

그 결과, 도 10a에 나타낸 바와 같이, Alda-1 처리 후 알데히드 탈수소효소 2가 활성화됨에 따라 겉뿌리싸개세포의 산소소모 효율이 증가한 바, 미토콘드리아 활성이 증대되었음을 확인할 수 있었다. 또한, Alda-1이 처리된 겉뿌리싸개세포는 기초 호흡량이 유의하게 증가하였으며 (도 10b), 최대 호흡량 또한 현저하게 증가하였다 (도 10c). 뿐만 아니라, 미토콘드리아의 ATP 생성량은 Alda-1 처리 후 10배 가까이 증가하였다 (도 10d).

상기 결과들은 알데히드 탈수소효소 2의 활성화가 미토콘드리아의 기능을 증진시켜 모낭의 생장기를 유도함으로써 모발 성장을 촉진한다는 것을 뒷받침한다.

실시예 8. ALDH2 활성화제 및 미녹시딜의 병용효과 확인

앞선 실시예에서 ALDH2 활성화제가 모낭의 세포분열을 촉진하고 모발 성장을 유도할 수 있음이 확인된 바, 본 실시예에서는 ALDH2 활성화제 및 미녹시딜의 병용에 의한 탈모 치료 효과를 확인하였다.

구체적으로, ALDH2 활성화제 Alda-1 및 미녹시딜 병용에 의한 모발 성장 효과를 확인하기 위하여, C57BL/6 마우스 모델에 상기 두 물질을 병용한 후 모발의 생장기가 유도되는지 확인하였다. 휴지기 상태인 생후 8주령의 C57BL/6 마우스의 등의 털을 깎은 후, 다음과 같이 그룹을 나누어 Alda-1 및/또는 미녹시딜을 도포했다: 미처리 대조군; Alda-1 (3 mM) 단독 처리군; 2% 미녹시딜 단독처리군; 및 Alda-1 3 mM 및 2% 미녹시딜 병용처리군. 병용처리군은 3 mM Alda-1 및 2% 미녹시딜을 혼합한 약제를 도포하였다. 상기 혼합 약제에서, Alda-1 : 미녹시딜은 1 : 37의 중량비로 혼합되었다. 단독처리군과 병용처리군 모두, 약물은 1회에 200 μl의 용량으로 도포하였다. 각 약물 또는 혼합 약물을 3주간 매일 1회씩 마우스의 등에 도포하였으며, 대조군과의 비교를 통해 모발 성장 여부 및 생장기 유도 정도를 확인하였다.

그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, 대조군에 비해 각 약물이 단독 또는 병용처리된 마우스 모두 모발이 자란 것으로 나타났으며, 특히, Alda-1 및 미녹시딜이 병용처리된 군은 각 약물이 단독으로 처리된 군에 비해 생장기의 모발이 자란 부위가 훨씬 넓은 것으로 나타났다.

또한, 생장기 모발이 자라난 피부 조직을 파라핀으로 고정하고, 모발 형성 및 성장에 관여하는 모유두세포의 표지자인 Versican을 면역 형광염색을 통해 확인한 결과, Alda-1 또는 미녹시딜을 단독으로 처리한 그룹과 비교하여 Alda-1 및 미녹시딜을 병용한 군에서 훨씬 강한 신호가 검출된 바, 모유두세포의 수가 현저하게 증가한 것을 확인할 수 있었다.

상기 결과는 Alda-1는 그 자체로도 우수한 탈모치료 효과를 가지며, 특히 미녹시딜과 병용하는 경우 모발의 생장기 유도 및 모낭 형성 촉진 효과가 더욱 증가하여, 시너지적인 탈모 치료 효과를 발휘할 수 있음을 나타낸다.

이상에서 살펴본 바와 같이, ALDH2의 활성화는 우수한 육모 및 발모 촉진 효과를 달성할 수 있음이 확인된 바, 다양한 ALDH2 활성화제가 탈모의 예방, 개선, 및/또는 치료제로서 활용될 것으로 기대된다. 특히 본 발명의 일 실시예에 따른 Alda-1은 종래의 탈모 치료제인 미녹시딜과 비교하여 훨씬 작은 용량으로도 모낭 및 모발 성장을 효과적으로 유도할 수 있음이 확인된 바, 보다 안전하고 경제적인 탈모 치료제로 활용될 것으로 기대된다.

나아가, ALDH2를 미녹시딜과 병용시, 각 약물을 단독 사용하는 것보다 모낭의 형성 및 모발 성장이 더욱 현저하게 증가하는 것이 확인된 바, ALDH2를 미녹시딜과 병용하여 더욱 우수한 탈모 치료 효과를 달성할 수 있다. 특히, 본 발명의 ALDH2를 사용하는 경우 부작용의 위험이 있는 미녹시딜의 사용 용량을 절감할 수 있으므로, 더욱 안전하고 뛰어난 탈모 치료가 가능할 것으로 기대된다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.

Claims (15)

1. 알데히드 탈수소효소 2 (Aldehyde dehydrogenase 2) 활성화제를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 미녹시딜 (minoxidil), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체와 병용투여되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 약학적 조성물은 상기 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체와 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
   
3. 제1항에 있어서,
   상기 조성물은 모발의 육모 또는 발모 촉진을 위한 것인, 약학적 조성물.
   
4. 제1항에 있어서,
   상기 알데히드 탈수소효소 2 활성화제는 상기 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체의 탈모 치료 효과를 증진시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
   
5. 제1항에 있어서,
   상기 알데히드 탈수소효소 2 활성화제는 Alda-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
   
6. 제5항에 있어서,
   상기 Alda-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 조성물 대비 0.0001 내지 50 mM의 농도로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
   
7. (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
   
8. 제7항에 있어서,
   상기 알데히드 탈수소효소 2 활성화제는 Alda-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
   
9. 제7항에 있어서,
   상기 조성물은 상기 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 상기 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체가 혼합된 혼합제 형태인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
   
10. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 상기 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체가 각각 제제화되어 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여되는 형태인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
    
11. (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
    
12. 제11항에 있어서,
    상기 조성물은 피부 외용제 제형으로서, 두피 트리트먼트제, 비누, 헤어토닉, 샴푸, 린스, 헤어팩, 헤어젤, 로션, 컨디셔너, 헤어오일, 무스, 크림, 고형제, 용액제, 유제, 분산제, 미셀, 리포좀, 연고제, 화장수, 에센스, 패취, 또는 분무제의 제형인 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
    
13. (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
    
14. (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 식품학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
    
15. (a) 알데히드 탈수소효소 2 활성화제; 및 (b) 미녹시딜, 이의 식품학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.