KR20230113316A - 살진균성 아릴 아미딘 - Google Patents

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앤 뷔쎄
에린 핸콕
수잔나 로페즈
브라이언 로이
스테이시 티. 메이어
제프 페트쿠스
아드리안 틀라휙스트-아카
웨이웨이 왕
푸란 위
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코르테바 애그리사이언스 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 화학식 I:
[화학식 I]

Description

살진균성 아릴 아미딘
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 11월 23일 출원된 미국 가출원 제63/117156호의 이익을 주장하며, 이는 명백히 본원에 참고로 포함된다.
배경기술
살진균제는 농업 관련 진균에 의해 야기되는 손상으로부터 식물을 보호하고/하거나 치료하는 작용을 하는, 천연 또는 합성 기원의 화합물이다. 일반적으로, 어떠한 단일 살진균제도 모든 상황에서 유용하지는 않다. 결과적으로, 더 우수한 성능을 가질 수 있고, 사용이 더 용이하며, 비용이 덜 드는 살진균제를 생산하기 위한 연구가 진행 중이다.
본 발명은 아릴 아미딘 및 살진균제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 자낭균류, 담자균류, 불완전균류, 및 난균류로부터의 보호를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 포함할 수 있다:
[화학식 I]
(여기서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 치환 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 치환 알콕시, C3-C8 헤테로시클로알킬, C3-C8 치환 헤테로시클로알킬, C5-C7 헤테로아릴, C5-C7 치환 헤테로아릴, 아릴, 치환 아릴, C1-C8 알킬아릴, 치환 C1-C8 알킬아릴, C1-C8 알킬(C3-C8 시클로알킬), 치환 C1-C8 알킬(C3-C8 시클로알킬), C1-C8 알킬(C3-C8 헤테로시클로알킬), 치환 C1-C8 알킬(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C8 알킬(C5-C7 헤테로아릴), 및 치환 C1-C8 알킬(C5-C7 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 함께 공유 결합되어 C3-C8 헤테로시클로알킬, C3-C8 치환 헤테로시클로알킬, C3-C12 헤테로아릴, 또는 C3-C12 치환 헤테로아릴 기를 형성할 수 있고;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환 알키닐, C1-C8 알콕시, 및 C1-C8 치환 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환 알키닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 치환 알콕시, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R7 및 R8은 함께 공유 결합되어 C3-C8 헤테로시클로알킬 또는 C3-C8 치환 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, C1-C8 알킬아릴, 및 치환 C1-C8 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R8 및 R9는 함께 공유 결합되어 포화 또는 불포화 C3-C8 헤테로시클로알킬 또는 C3-C8 치환 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
임의의 모든 복소환식 고리는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있음).
본 발명의 다른 실시 형태는 상기에 기술된 화합물 및 식물학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는, 진균 공격을 방제 또는 예방하기 위한 살진균 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는 식물에 대한 진균 공격을 방제 또는 예방하는 방법을 포함할 수 있으며, 이 방법은 살진균적 유효량의 상기에 기술된 화합물 중 하나 이상을 진균, 종자, 식물, 및 식물에 인접한 영역 중 적어도 하나에 적용하는 단계를 포함한다.
다음의 용어들은 정의 내에 일반적인 "R"-기를 포함할 수 있으며, 예를 들어, "용어 알콕시는 -OR 치환체를 지칭한다"는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 다음의 용어들에 대한 정의 내에서, 이러한 "R" 기는 예시를 위해 포함되며 화학식 I에 대한 치환을 제한하거나 그에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되는 것으로 또한 이해된다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 탄소 및 수소 원자로 이루어진 분지형, 비분지형, 또는 포화 비환형 치환체를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소프로페닐, 이소부테닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 탄소 및 수소로 이루어진 비환형, 불포화(하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합), 분지형 또는 비분지형 치환체를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 탄소 및 수소로 이루어진 비환형, 불포화(하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합), 분지형 또는 비분지형 치환체, 예를 들어 에티닐, 프로파길, 부티닐, 및 펜티닐을 지칭한다.
용어 "시클로알케닐"은 탄소 및 수소로 이루어진 단환 또는 다환, 불포화(하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합) 치환체, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 노보네닐, 바이시클로[2.2.2]옥테닐, 테트라히드로나프틸, 헥사히드로나프틸, 및 옥타히드로나프틸을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 탄소 및 수소로 이루어진 단환 또는 다환, 포화 치환체, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 노보닐, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 및 데카히드로나프틸을 지칭한다.
용어 "아릴" 및 "Ar"은 0개의 헤테로원자를 함유하는, 단환 또는 이환인 임의의 방향족 고리, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 단환, 이환, 또는 삼환인 임의의 방향족 고리, 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 및 티오페닐을 지칭한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자, 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 포화, 비방향족, 단환 또는 이환 고리를 지칭한다.
용어 "알킬아릴", "알킬헤테로아릴", "알킬시클로알킬" 및 "알킬헤테로시클로알킬"은 각각 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기, 헤테로아릴 기, 시클로알킬 기, 또는 헤테로시클로알킬 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -OR 치환체를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -C≡N 치환체를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -N(R)2 치환체를 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 및 I로서 정의되는 하나 이상의 할로겐 원자를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2 치환체를 지칭한다.
용어 "티올"은 -SH 치환체를 지칭한다.
용어 "주위 온도" 또는 "실온"은 약 20℃ 내지 약 24℃의 범위의 온도를 지칭한다.
본 개시 내용의 전반에 걸쳐, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 모든 입체이성질체, 예를 들어 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 이들의 혼합물을 또한 포함하는 것으로 해석된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 I은 이의 염 또는 수화물을 또한 포함하는 것으로 해석된다. 예시적인 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 트리플루오로아세테이트, 및 트리플루오로메탄 술포네이트를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
달리 언급되지 않는다면, 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되고 생성물이 여전히 살진균 활성을 나타내는 한, 추가적인 치환이 허용가능하다는 것이 당업자에게 또한 이해된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는 토양, 식물, 식물의 부분, 잎(foliage) 및/또는 뿌리에 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 식물병원성 유기체에 의한 공격에 대한 식물의 보호 또는 식물병원성 유기체에 의해 감염된 식물의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
추가적으로, 본 발명의 또 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 식물학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는, 식물병원성 유기체에 의한 공격에 대한 식물의 보호 및/또는 식물병원성 유기체에 의해 감염된 식물의 치료에 유용한 조성물이다.
본 발명의 화합물은 임의의 다양한 공지된 기술에 의해, 화합물로서 또는 화합물을 포함하는 제형으로서 적용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 식물의 상업적 가치를 손상시키지 않으면서 다양한 진균의 방제를 위해 식물의 뿌리 또는 잎에 적용될 수 있다. 본 물질은 임의의 일반적으로 사용되는 제형 유형의 형태로, 예를 들어 용액, 분제, 습윤성 분말, 유동성 농축물 또는 유화성 농축물로서 적용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 중 하나 이상과 식물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제형의 형태로 적용된다. 농축 제형은 적용을 위해 물 또는 다른 액체 중에 분산될 수 있거나, 또는 제형은 분제-유사 또는 과립형일 수 있는데, 이는 이어서 추가의 처리 없이 적용될 수 있다. 제형은 농업 화학 기술분야에서 통상적인 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 화합물 중 하나 이상이 전달을 위해 제형화되고 살진균제로서 사용될 수 있도록 하는 모든 비히클을 고려한다. 전형적으로, 제형은 수성 현탁액 또는 에멀젼으로서 적용된다. 이러한 현탁액 또는 에멀젼은 보통 습윤성 분말로 알려진 고체; 또는 보통 유화성 농축물, 수성 현탁액 또는 현탁 농축물로 알려진 액체인, 수용성, 수현탁성 또는 유화성 제형으로부터 생성될 수 있다. 용이하게 인지되는 바와 같이, 항진균제로서의 이들 화합물의 활성에 대한 유의한 방해 없이 원하는 효용성을 제공한다면, 이들 화합물이 첨가될 수 있는 임의의 물질이 사용될 수 있다.
압축되어 수분산성 과립을 형성할 수 있는 습윤성 분말은 화학식 I의 화합물 중 하나 이상, 불활성 담체 및 계면활성제의 친밀한 혼합물을 포함한다. 습윤성 분말 중 화합물의 농도는 습윤성 분말의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 90 중량%, 더욱 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 75 중량%일 수 있다. 습윤성 분말 제형의 제조에서, 화합물은 임의의 미분된 고체, 예컨대 프로필라이트, 활석, 백악, 석고, 풀러 토(Fuller's earth), 벤토나이트, 아타풀자이트, 전분, 카세인, 글루텐, 몬모릴로나이트 점토, 규조토, 정제된 실리케이트 등과 함께 배합될 수 있다. 이러한 작업에서, 미분된 담체 및 계면활성제는 전형적으로 화합물(들)과 함께 블렌딩되고 밀링된다.
화학식 I의 화합물의 유화성 농축물은 농축물의 총 중량을 기준으로, 적합한 액체 중에, 편리한 농도, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 화합물을 포함할 수 있다. 화합물은 수혼화성 용매, 또는 수불혼화성 유기 용매와 유화제의 혼합물인 불활성 담체 중에 용해될 수 있다. 농축물은 물 및 오일로 희석되어 수중유 에멀젼 형태의 분무 혼합물을 형성할 수 있다. 유용한 유기 용매는 방향족, 특히 석유의 고비점 나프탈렌 및 올레핀 부분, 예컨대 중질 방향족 나프타를 포함한다. 다른 유기 용매, 예를 들어 테르펜 용매(로진 유도체 포함), 지방족 케톤, 예컨대 시클로헥사논, 및 복합 알코올, 예컨대 2-에톡시에탄올이 또한 사용될 수 있다.
본원에서 유리하게 사용될 수 있는 유화제는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 다양한 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 유화제, 또는 둘 이상의 유화제의 블렌드를 포함할 수 있다. 유화성 농축물을 제조하는 데 유용한 비이온성 유화제의 예는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 및 알킬 및 아릴 페놀, 지방족 알코올, 지방족 아민 또는 지방산과 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 에톡실화 알킬 페놀, 및 폴리올 또는 폴리옥시알킬렌으로 가용화된 카복실산 에스테르를 포함한다. 양이온성 유화제는 4차 암모늄 화합물 및 지방 아민 염을 포함한다. 음이온성 유화제는 알킬아릴 술폰산의 유용성(oil-soluble) 염(예를 들어, 칼슘), 술페이트화 폴리글리콜 에테르의 유용성 염 및 포스페이트 폴리글리콜 에테르의 적절한 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 유화성 농축물을 제조하는 데 사용될 수 있는 대표적인 유기 액체는 방향족 액체, 예컨대 자일렌, 프로필 벤젠 분획; 또는 혼합 나프탈렌 분획, 미네랄 오일, 치환된 방향족 유기 액체, 예컨대 디옥틸 프탈레이트; 케로센; 다양한 지방산의 디알킬 아미드, 특히 지방 글리콜 및 글리콜 유도체의 디메틸 아미드, 예컨대 디에틸렌 글리콜의 n-부틸 에테르, 에틸 에테르 또는 메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜의 메틸 에테르, 석유 분획 또는 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일, 방향족 용매, 파라핀계 오일 등; 식물성 오일, 예컨대 대두유, 평지씨유, 올리브유, 피마자유, 해바라기씨유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마씨유, 팜유, 땅콩유, 홍화유, 참깨유, 동유 등; 상기 식물성 오일의 에스테르 등이다. 둘 이상의 유기 액체의 혼합물이 또한 유화성 농축물의 제조에 사용될 수 있다. 유기 액체는 자일렌 및 프로필벤젠 분획을 포함하며, 일부 경우에 자일렌이 가장 바람직하다. 표면-활성 분산제는 전형적으로 화합물 중 하나 이상과 분산제의 합계 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 양으로 액체 제형에 사용된다. 제형은 다른 상용성 첨가제, 예를 들어 식물 성장 조절제 및 농업에서 사용되는 다른 생물학적 활성 화합물을 또한 함유할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 50 중량% 범위의 농도로 수성 비히클 중에 분산된 화학식 I의 하나 이상의 수불용성 화합물의 현탁액을 포함한다. 현탁액은 화합물 중 하나 이상을 미세하게 분쇄하고, 분쇄된 물질을 물 및 상기 논의된 것과 동일한 유형으로부터 선택된 계면활성제로 구성된 비히클 중에 격렬하게 혼합함으로써 제조된다. 수성 비히클의 밀도 및 점도를 증가시키기 위해 다른 성분, 예컨대 무기 염 및 합성 또는 천연 검이 또한 첨가될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 토양에 적용하기에 특히 유용한 과립형 제형으로서 적용될 수 있다. 과립형 제형은 일반적으로, 조분된(coarsely divided) 불활성 물질, 예컨대 아타풀자이트, 벤토나이트, 규조토, 점토 또는 유사한 저렴한 물질로 전적으로 또는 대부분 이루어지는 불활성 담체 중에 분산된, 과립형 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 10 중량%의 화합물(들)을 함유한다. 이러한 제형은 통상적으로 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 이를 약 0.5 내지 약 3 mm 범위의 적절한 입자 크기로 예비형성된 과립형 담체에 적용함으로써 제조된다. 적합한 용매는 화합물이 실질적으로 또는 완전히 용해가능한 용매이다. 이러한 제형은 담체 및 화합물 및 용매의 도우 또는 페이스트를 제조하고, 분쇄 및 건조시켜 원하는 과립형 입자를 수득함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 분제는 분말화된 형태의 화합물 중 하나 이상을, 예를 들어 카올린 점토, 분쇄된 화산암 등과 같은 적합한 분진성 농업용 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 분제는 적합하게는 분제의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 10 중량%의 화합물을 함유할 수 있다.
제형은 표적 작물 및 유기체에 대한 화합물의 침착, 습윤화 및 침투를 향상시키기 위한 보조 계면활성제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 보조 계면활성제는 선택적으로 제형의 성분으로서 또는 탱크 믹스로서 사용될 수 있다. 보조 계면활성제의 양은 물의 분무-부피를 기준으로 전형적으로 0.01 내지 1.0 부피%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 부피%로 달라질 것이다. 적합한 보조 계면활성제는 에톡실화 노닐 페놀, 에톡실화 합성 또는 천연 알코올, 에스테르 또는 술포숙신산의 염, 에톡실화 유기실리콘, 에톡실화 지방 아민, 계면활성제와 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 작물 오일 농축물과의 블렌드(미네랄 오일(85%) + 유화제(15%)); 노닐페놀 에톡실레이트; 벤질코코알킬디메틸 4차 암모늄 염; 석유 탄화수소, 알킬 에스테르, 유기 산 및 음이온성 계면활성제의 블렌드; C9-C11 알킬폴리글리코시드; 인산화 알코올 에톡실레이트; 천연 1차 알코올(C12-C16) 에톡실레이트; 디-sec-부틸페놀 EO-PO 블록 공중합체; 폴리실록산-메틸 캡(cap); 노닐페놀 에톡실레이트 + 우레아 암모늄 니트레이트; 유화된 메틸화 종자 오일; 트리데실 알코올(합성) 에톡실레이트(8EO); 탤로우 아민 에톡실레이트(15 EO); PEG(400) 디올레에이트-99를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 제형은 또한 미국 특허 출원 제11/495,228호에 개시된 것과 같은 수중유 에멀젼을 포함할 수 있으며, 이의 개시 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 다른 실시 형태는 진균 공격을 방제 또는 예방하는 방법이다. 이 방법은 살진균적 유효량의 화학식 I의 화합물 중 하나 이상을 토양, 식물, 뿌리, 잎, 또는 진균의 생육지에, 또는 침입이 예방되어야 하는 생육지에 적용하는 단계(예를 들어 곡류 또는 포도 식물에 적용하는 단계)를 포함한다. 본 화합물은 낮은 식물독성을 나타내면서 다양한 식물을 살진균 수준으로 처리하는 데 적합하다. 본 화합물은 보호제 및/또는 박멸제 방식 둘 모두에서 유용할 수 있다.
본 화합물은 특히 농업 용도에 유의한 살진균 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 다수의 화합물이 농업 작물 및 원예 식물과 함께 사용하기에 특히 효과적이다.
전술된 진균에 대한 화합물의 효능은 살진균제로서의 화합물의 일반적 효용성을 확립하는 것으로 당업자에게 이해될 것이다.
본 화합물은 진균 병원체에 대해 광범위한 활성을 갖는다. 예시적인 병원체는 다음의 원인 물질(causative agent)을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다: 셉토리아 밀 잎마름병(Septoria leaf blotch of wheat)(지모셉토리아 트리티시(Zymoseptoria tritici)), 보리 점무늬병(spot blotch of barley)(코클리오볼루스 사티부스(Cochliobolus sativus)), 밀 갈색녹병(wheat brown rust)(푹시니아 트리티시나(Puccinia triticina)), 밀 줄녹병(wheat stripe rust)(푹시니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis)), 사과 검은별무늬병(scab of apple)(벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis)), 옥수수 깜부기병(blister smut of maize)(우스틸라고 마이디스(Ustilago maydis)), 포도덩굴 흰가루병(powdery mildew of grapevine)(운시눌라 네카토르(Uncinula necator)), 보리 잎마름병(leaf blotch of barley)(린코스포리움 코뮤네(Rhynchosporium commune)), 벼 도열병(blast of rice)(마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea)), 아시아 대두 녹병(Asian soybean rust)(파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi)), 밀 껍질마름병(glume blotch of wheat)(파라스타고노스포라 노도룸(Parastagonospora nodorum)), 박과 탄저병(Anthracnose of cucurbits)(글로메렐라 라게나리움(Glomerella lagenarium)), 비트 잎반점병(leaf spot of beet)(세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola)), 토마토 겹무늬병(early blight of tomato)(알테르나리아 솔라니(Alternaria solani)), 보리 망반병(net blotch of barley)(파이레노포라 테레스(Pyrenophora teres)), 밀 흰가루병(powdery mildew of wheat)(블루메리아 그라미니스 분화형 트리티시(Blumeria graminis f. sp. tritici)), 보리 흰가루병(powdery mildew of barley)(블루메리아 그라미니스 분화형 호르데이(Blumeria graminis f. sp. hordei)), 박과 흰가루병(powdery mildew of cucurbits)(에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum)), 대두 돌연사 증후군(sudden death syndrome of soybean)(푸사리움 비르굴리포르메(Fusarium virguliforme)), 묘목의 줄기역병 또는 모잘록병(collar rot or damping-off of seedlings)(리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani)), 뿌리썩음병(root rot)(파이티움 울티뭄(Pythium ultimum)), 잿빛 곰팡이병(grey mold)(보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea)), 라물라리아 잎 반점병(Ramularia leaf spot)(라물라리아 콜로-시그니(Ramularia collo-cygni)), 밀 황갈색 반점병(tan spot of wheat)(파이레노포라 트리티시-레펜티스(Pyrenophora tritici-repentis)), 북부 옥수수 잎 마름병(Northern leaf blight of maize)(엑스세로힐룸 투르시쿰(Exserohilum turcicum)), 남부 옥수수 녹병(Southern rust of maize)(푹시니아 폴리소라(Puccinia polysora)), 흰곰팡이병(white mold)(스클레로티니아 스클레로티오룸(Sclerotinia sclerotiorum)), 대두 흰가루병(powdery mildew of soybean)(에리시페 디푸사(Erysiphe diffusa)), 곡물 붉은곰팡이병(head blight of cereals)(푸사리움 그라미네아룸(Fusarium graminearum)), 사과 흰가루병(powdery mildew of apple)(포도스패라 류코트리차(Podosphaera leucotricha)), 대두 탄저병(Anthracnose of soybean)(콜레토트리쿰 트룬카툼(Colletotrichum truncatum)), 세르코스포라 겹무늬병(Cercospora leaf blight)(세르코스포라 키쿠치이(Cercospora kikuchii)), 콩점무늬병(frogeye leaf spot)(세레스포라 소지나(Cerospora sojina)), 대두 표적 반점병(target spot of soybean)(코리네스포라 카시이콜라(Corynespora cassiicola)), 및 대두 잎반점병(leaf spot of soybean)(셉토리아 글리시네스(Septoria glycines)). 적용될 활성 물질의 정확한 양은 적용되는 구체적 활성 물질뿐만 아니라 원하는 특정한 작용, 방제될 진균 종, 및 이의 성장 단계, 또한 화합물과 접촉될 식물의 부분 또는 다른 생성물에 따라 좌우된다. 따라서, 모든 화합물 및 이를 함유하는 제형이 유사한 농도에서 또는 동일한 진균 종에 대해 동등하게 효과적이지는 않을 수 있다.
본 화합물은 식물에서 병해-억제 및 식물학적으로 허용가능한 양으로 사용하기에 효과적이다. 용어 "병해-억제 및 식물학적으로 허용가능한 양"은 방제가 요구되는 식물 병해를 사멸시키거나 억제하기는 하지만 식물에 대해 유의하게 독성은 아닌 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 양은 일반적으로 약 0.1 내지 약 1000 ppm(백만분율)일 것이며, 1 내지 500 ppm이 바람직하다. 필요한 화합물의 정확한 농도는 방제될 진균성 병해, 사용되는 제형의 유형, 적용 방법, 특정 식물 종, 기후 조건 등에 따라 달라진다. 적합한 적용률은 전형적으로 약 0.10 내지 약 4 파운드/에이커(약 0.01 내지 0.45 그램/제곱 미터, g/m2)의 범위이다.
본원의 교시를 이해하기 위해 숙련자에게 명백한 바와 같이, 본원에 주어진 임의의 범위 또는 바람직한 값은 추구하는 효과의 손실 없이 확장 또는 변경될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 잘 알려진 화학적 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 본 개시 내용에서 구체적으로 언급되지 않은 중간체는 구매 가능하거나, 화학 문헌에 개시된 경로에 의해 제조될 수 있거나, 표준 절차를 사용하여 시판 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있다.
일반 반응식
하기 반응식은 화학식 I의 아릴 아미딘 화합물을 생성하는 접근법을 예시한다. 하기 설명 및 실시예는 예시 목적으로 제공되며 치환체 또는 치환 패턴의 관점에서 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물은 반응식 1, 단계 a ~ c 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R3, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.2의 화합물은 반응식 1, 단계 a 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 a 에 나타낸 바와 같이, R3, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.1의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매에서, 요오드(I2)의 존재 하에, 대략 주위 온도 내지 약 50℃의 온도에서 과요오드산나트륨으로 처리하여 R3, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.2의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.3의 화합물은 반응식 1, 단계 b 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 b 에 나타낸 바와 같이, R3, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.2의 화합물을 1,4-디옥산과 같은 용매에서 탄산세슘(Cs2CO3)과 같은 염기의 존재 하에, 마이크로웨이브 조사 하에, 대략 주위 온도 내지 약 120℃의 온도에서 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 복합체(PdCl2(dppf)DCM), 및 보론산 무수물, 예컨대 B3O3(R4)3(여기서, R4는 원래 정의된 바와 같음)으로 처리하여, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.3의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물은 반응식 1, 단계 c 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 c 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.3의 화합물을 용매 혼합물, 예컨대 3:2:1의 테트라히드로푸란(THF):메탄올(MeOH):물에서, 대략 주위 온도 내지 대략 환류(대략 70℃)의 온도에서, 수산화리튬 수화물(LiOHH2O)과 같은 염기로 처리하여 R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물을 수득할 수 있다.
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대안적으로, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물은 반응식 2, 단계 d ~ f 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R3, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 2.2의 화합물은 반응식 2, 단계 d 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 d 에 나타낸 바와 같이, R3, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 2.1의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서 DMF와 같은 용매에서 N-브로모숙신이미드(NBS)와 같은 할로겐화 시약으로 처리하여 R3, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 2.2의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 2.3의 화합물은 반응식 2, 단계 e 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 e 에 나타낸 바와 같이, R3, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 2.2의 화합물을 대략 주위 온도 내지 약 100℃의 온도에서, 용매 혼합물, 예컨대 10:1의 1,4-디옥산:물에서 제3인산칼륨(K3PO4)과 같은 염기의 존재 하에, 촉매, 예컨대 (2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[ 2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(XPhos-Pd-G3), 및 보론산 무수물, 예컨대 B3O3(R4)3(여기서, R4는 원래 정의된 바와 같음)으로 처리하여 R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 2.3의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물은 반응식 2, 단계 f 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 f 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 2.3의 화합물을 대략 주위 온도 내지 약 60℃의 온도에서, 물과 같은 용매에서, 수산화칼륨(KOH)과 같은 염기로 처리하여 R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 2]
대안적으로, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물은 반응식 3, 단계 g ~ n 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.2의 화합물은 반응식 3, 단계 g 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 g 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.1의 화합물을 대략 주위 온도 내지 약 85℃의 온도에서, 아세트산과 같은 용매에서, 아질산나트륨(NaNO2)의 존재 하에 브롬화수소(HBr)로 처리하여 R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.2의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.3의 화합물은 반응식 3, 단계 h 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 h 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.2의 화합물을 대략 주위 온도 내지 약 70℃의 온도에서, 용매 혼합물, 예컨대 1:1의 에탄올(EtOH):물에서, 염화암모늄(NH4Cl)과 같은 암모늄 염의 존재 하에, 금속 시약, 예컨대 철(Fe(0))로 처리하여R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.3의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.3의 화합물은 반응식 3, 단계 i 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 i 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.4의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, DMF와 같은 용매에서, NBS와 같은 할로겐화 시약으로 처리하여 R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.3의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.5의 화합물은 반응식 3, 단계 j 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 j 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.3의 화합물을 마이크로웨이브 조사 하에, 대략 주위 온도 내지 약 180℃의 온도에서, N-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 같은 용매에서, 시안화구리(I)(CuCN)와 같은 금속 시안화물로 처리하여 R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.5의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.5의 화합물은 반응식 3, 단계 k 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 k 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.3의 화합물을 대략 주위 온도 내지 약 120℃의 온도에서, DMF와 같은 용매에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)과 같은 금속 촉매의 존재 하에, 시안화아연(II)(Zn(CN)2)과 같은 금속 시안화물로 처리하여 R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.5의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물은 반응식 3, 단계 l 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 l 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.5의 화합물을 대략 주위 온도 내지 약 120℃의 온도에서, H2O와 같은 용매에서, 수산화칼륨(KOH)과 같은 염기로 처리하여 R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.6의 화합물은 반응식 3, 단계 m 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 m 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.3의 화합물을 약 400 psi(제곱인치당 파운드)(대략 2758 킬로파스칼(kPa))의 압력 및 대략 주위 온도 내지 약 125℃의 온도에서, MeOH와 같은 용매에서, 트리에틸아민(TEA)과 같은 염기를 이용하여, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(dppb)과 같은 리간드의 존재 하에, 아세트산팔라듐(II)(Pd(OAc)2)과 같은 금속 촉매의 존재 하에, 일산화탄소(CO) 가스로 처리하여 R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.6의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물은 반응식 3, 단계 n 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 n 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 3.6의 화합물을 대략 주위 온도 내지 약 125℃의 온도에서, 3:2:1의 THF:MeOH:물과 같은 용매 혼합물에서, 수산화리튬 수화물(LiOH·H2O)과 같은 염기로 처리하여 R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 3]
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 4.2의 화합물은 반응식 4, 단계 o 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 o 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, 디클로로메탄(DCM)과 같은 용매에서, 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 및 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에, 2차 아민, 예컨대 화학식 4.1의 화합물(여기서, R1 및 R2는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 4.2의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 4]
대안적으로, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 4.2의 화합물은 반응식 5, 단계 p~q 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R1, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 5.2의 화합물은 반응식 5, 단계 p 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 p 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, DMF와 같은 용매에서, 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI) 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 및 활성화제, 예컨대 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(HOBt), 및 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에, 1차 아민, 예컨대 화학식 5.1의 화합물(여기서, R1은 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R1, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 5.2의 화합물을 수득할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 4.2의 화합물은 반응식 5, 단계 q 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 q 에 나타낸 바와 같이, R1, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 5.2의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, 테트라히드로푸란(THF)과 같은 용매에서, 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS), 및 알킬화 시약, 예컨대 R2-Y(여기서, R2는 원래 정의된 바와 같고, Y는 이탈기, 예컨대 Br 또는 I임)로 처리하여 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 4.2의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 5]
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 6.2의 화합물은 반응식 6, 단계 r 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 r 에 나타낸 바와 같이, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 4.2의 화합물을 대략 주위 온도 내지 대략 환류(대략 111℃)의 온도에서, 톨루엔과 같은 용매에서, 아민, 예컨대 화학식 6.1의 화합물(여기서, R8 및 R9는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 6.2의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 6]
대안적으로, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 6.2의 화합물은 반응식 7, 단계 s~t 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같고 Z가 알킬 기인 화학식 7.1의 화합물은 반응식 7, 단계 s 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 s 에 나타낸 바와 같이, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 4.2의 화합물을 대략 주위 온도 내지 대략 환류(각각 대략 100℃ 또는 대략 140℃)의 온도에서, p-톨루엔술폰산 일수화물(pTsOH·H2O)과 같은 산 촉매의 존재 하에, 트리알킬 오르토포르메이트(CH(OZ)3), 예컨대 트리메틸오르토포르메이트 또는 트리에틸 오르토포르메이트로 처리하여 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같고 Z가 알킬 기인 화학식 7.1의 화합물을 수득할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 6.2의 화합물은 반응식 7, 단계 t 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 t 에 나타낸 바와 같이, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같고 Z가 알킬 기인 화학식 7.1의 화합물을 대략 주위 온도 내지 대략 환류(대략 40℃)의 온도에서, DCM과 같은 용매에서, 아민, 예컨대 화학식 7.2의 화합물(여기서, R8 및 R9는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 6.2의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 7]
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 8.2의 화합물은 반응식 8, 단계 u 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 u 에 나타낸 바와 같이, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 이전에 정의된 바와 같은 화학식 4.2의 화합물을 대략 주위 온도 내지 대략 환류(각각 대략 40℃ 또는 대략 111℃)의 온도에서, 용매, 예컨대 DCM 또는 톨루엔에서, 탈수 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드((COCl)2) 또는 포스포릴 트리클로라이드(POCl3)의 존재 하에, 아미드, 예컨대 화학식 8.1의 화합물(여기서, R7, R8 및 R9는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 8.2의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 8]
R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 9.4의 화합물은 반응식 9, 단계 v~y 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 9.1의 화합물은 반응식 9, 단계 v 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 v 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 이전에 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서 DMF와 같은 용매에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드와 같은 벤질화제로 처리하여 R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 9.1의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같고 Z가 알킬 기인 화학식 9.2의 화합물은 반응식 9, 단계 w 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 w 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 9.1의 화합물을 대략 주위 온도 내지 대략 환류(각각 대략 100℃ 또는 대략 140℃)의 온도에서, 산 촉매, 예컨대 p-톨루엔술폰산 일수화물(pTsOH·H2O)의 존재 하에, 트리메틸 오르토포르메이트 또는 트리에틸 오르토포르메이트와 같은 트리알킬 오르토포르메이트(CH(OZ)3)로 처리하여 R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같고 Z가 알킬 기인 화학식 9.2의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 9.3의 화합물은 반응식 9, 단계 x 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 x 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같고 Z가 알킬 기인 화학식 9.2의 화합물을 대략 주위 온도 내지 대략 환류(대략 40℃)의 온도에서, DCM과 같은 용매에서, 아민, 예컨대 화학식 7.2의 화합물(여기서, R8 및 R9는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 9.3의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 9.4의 화합물은 반응식 9, 단계 y 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 y 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 9.3의 화합물을 대략 주위 온도(H2 가스) 내지 대략 환류(대략 70℃, 시클로헥센)의 온도에서 에틸 아세테이트(EtOAc)와 같은 용매에서 수소 공급원, 예컨대 수소 가스(H2) 또는 시클로헥센의 존재 하에, 금속 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐(Pd/C)으로 처리하여 R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 9.4의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 9]
대안적으로, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 6.2의 화합물은 반응식 10, 단계 z 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 z 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 9.4의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, DMF와 같은 용매에서, 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI) 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 및 활성화제, 예컨대 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(HOBt), 및 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에, 아민, 예컨대 화학식 4.1의 화합물(여기서, R1 및 R2는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 6.2의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 10]
R2가 원래 정의된 바와 같고 R1이 벤질 또는 치환 벤질인 화학식 11.4의 화합물은 반응식 11, 단계 aa~cc 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R2가 원래 정의된 바와 같고 R1이 벤질 또는 치환 벤질인 화학식 11.4의 화합물은 반응식 11, 단계 aa 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 aa 에 나타낸 바와 같이, 페닐 고리가 고리 상의 임의의 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 11.1의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, MeOH와 같은 용매에서 나트륨 시아노보로히드라이드와 같은 히드라이드 공급원 및 아세트산과 같은 산의 존재 하에, 아민, 예컨대 화학식 11.2의 화합물(여기서, R2는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R2가 원래 정의된 바와 같고 R1이 벤질 또는 치환 벤질인 화학식 11.4의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, R2가 원래 정의된 바와 같고 R1이 벤질 또는 치환 벤질인 화학식 11.4의 화합물은 반응식 11, 단계 bb~cc 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R2가 원래 정의된 바와 같고 페닐 고리가 고리 상의 임의의 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 11.3의 화합물은 반응식 11, 단계 bb 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 bb 에 나타낸 바와 같이, 페닐 고리가 고리 상의 임의의 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 11.1의 화합물을 대략 주위 온도의 온도에서 MeOH와 같은 용매에서 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 아민, 예컨대 화학식 11.2의 화합물(R2는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R2가 원래 정의된 바와 같고 페닐 고리가 고리 상의 임의의 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 11.3의 화합물을 수득할 수 있다. R2가 원래 정의된 바와 같고 R1이 벤질 또는 치환 벤질인 화학식 11.4의 화합물은 반응식 11, 단계 cc 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 cc 에 나타낸 바와 같이, R2가 원래 정의된 바와 같고 페닐 고리가 고리 상의 임의의 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 11.3의 화합물을 대략 주위 온도의 온도에서 MeOH와 같은 용매에서, 지시약, 예컨대 소듐 (E)-4-((4-(디메틸아미노)페닐)디아제닐)벤젠술포네이트, 및 산, 예컨대 염산의 존재 하에, 히드라이드 공급원, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드로 처리하여 R2가 원래 정의된 바와 같고 R1이 벤질 또는 치환 벤질인 화학식 11.4의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 11]
대안적으로, R1 및 R2가 원래 정의된 바와 같은 화학식 4.1의 화합물은 반응식 12, 단계 dd~ff에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R1이 원래 정의된 바와 같은 화학식 12.1의 화합물은 반응식 12, 단계 dd 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 dd 에 나타낸 바와 같이, R1이 원래 정의된 바와 같은 화학식 5.1의 화합물을 대략 주위 온도의 온도에서, DCM과 같은 용매에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디카르보네이트, 예를 들어 디-tert-부틸 디카보네이트로 처리하여 R1이 원래 정의된 바와 같은 화학식 12.1의 화합물을 수득할 수 있다. R1 및 R2가 원래 정의된 바와 같은 화학식 12.2의 화합물은 반응식 12, 단계 ee 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 ee 에 나타낸 바와 같이, R1이 원래 정의된 바와 같은 화학식 12.1의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, 테트라히드로푸란(THF)과 같은 용매에서, 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS), 및 알킬화 시약, 예컨대 화학식 5.3의 화합물(여기서, R2는 원래 정의된 바와 같고 Y는 이탈기, 예컨대 Br 또는 I임)로 처리하여 R1 및 R2가 원래 정의된 바와 같은 화학식 12.2의 화합물을 수득할 수 있다. R1 및 R2가 원래 정의된 바와 같은 화학식 4.1의 화합물은 반응식 12, 단계 ff 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 ff 에 나타낸 바와 같이, R1 및 R2가 원래 정의된 바와 같은 화학식 12.2의 화합물을 대략 주위 온도 내지 65℃에서, THF와 같은 용매에서 1,4-디옥산 중 4 몰(M) 염산과 같은 산으로 처리하여 R1 및 R2가 원래 정의된 바와 같은 화학식 4.1의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 12]
대안적으로, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 8.2의 화합물은 반응식 8, 단계 gg~hh 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 13.1의 화합물은 반응식 13, 단계 gg 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 gg 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 이전에 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물을 대략 주위 온도 내지 대략 환류(대략 40℃)의 온도에서, 용매, 예컨대 DCM에서, 탈수 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드((COCl)2)의 존재 하에, 아미드, 예컨대 화학식 8.1의 화합물(여기서, R7, R8 및 R9는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 13.1의 화합물을 수득할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 8.2의 화합물은 반응식 13, 단계 hh 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 hh 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 13.1의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, DCM과 같은 용매에서, 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI), 및 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민(Et3N)의 존재 하에, 아민, 예컨대 화학식 4.1의 화합물(여기서, R1 및 R2는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 8.2의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 13]
대안적으로, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 8.2의 화합물은 반응식 14, 단계 ii~kk 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 14.1의 화합물은 반응식 14, 단계 ii 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 ii 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5 및 R6이 이전에 정의된 바와 같은 화학식 3.3의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 환류(대략 40℃)의 온도에서, 용매, 예컨대 DCM에서, 탈수 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드((COCl)2)의 존재 하에, 아미드, 예컨대 화학식 8.1의 화합물(여기서, R7, R8 및 R9는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 14.1의 화합물을 수득할 수 있다. R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 13.1의 화합물은 반응식 14, 단계 jj 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 jj 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 14.1의 화합물을 약 -78℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서 THF와 같은 용매에서 무수 드라이아이스와 같은 이산화탄소(CO2) 공급원의 존재 하에 n-부틸리튬과 같은 염기로 처리하고, 이어서 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소로 처리하여 R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 13.1의 화합물을 수득할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 8.2의 화합물은 반응식 14, 단계 kk 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 kk 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 13.1의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, DCM과 같은 용매에서, 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI), 및 염기, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에, 아민, 예컨대 화학식 4.1의 화합물(여기서, R1 및 R2는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 8.2의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 14]
대안적으로, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 6.2의 화합물은 반응식 15, 단계 ll~mm 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 15.1의 화합물은 반응식 15, 단계 ll 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 ll 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 9.4의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, DCM과 같은 용매에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI), 및 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에, 아민, 예컨대 이미다졸로 처리하여 R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 15.1의 화합물을 수득할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 6.2의 화합물은 반응식 15, 단계 mm 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 mm 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 15.1의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, 아세토니트릴과 같은 용매에서, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)과 같은 염기의 존재 하에, 아민, 예컨대 화학식 4.1의 화합물(여기서, R1 및 R2는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 6.2의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 15]
R1, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같고 R2가 트리플루오로메틸인 화학식 16.4의 화합물은 반응식 16, 단계 nn~pp 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. R1, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 16.2의 화합물은 반응식 16, 단계 nn 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 nn 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5, 및 R6이 이전에 정의된 바와 같은 화학식 16.1의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, DCM과 같은 용매에서, 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI), 및 촉매, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에, 일차 아민, 예컨대 화학식 5.1의 화합물(여기서, R1은 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R1, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 16.2의 화합물을 수득할 수 있다. R1, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같고 R2가 트리플루오로메틸 기인 화학식 16.3의 화합물은 반응식 16, 단계 oo 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 oo 에 나타낸 바와 같이, R1, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같은 화학식 16.2의 화합물을 불활성 분위기 하에 대략 주위 온도의 온도에서 용매 혼합물, 예컨대 3:1의 DCM:페닐 클로라이드에서, 촉진제, 예컨대 은(I) 트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하에, 플루오라이드 공급원, 예컨대 플루오르화세슘 및 플루오르화제, 예컨대 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디윰 테트라플루오로보레이트(Selectfluor®)의 존재 하에, 트리플루오로메틸화제, 예컨대 트리플루오로메탄술포네이트로 처리하여 R1, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같고 R2가 트리플루오로메틸 기인 화학식 16.3의 화합물을 수득할 수 있다. R1, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같고 R2가 트리플루오로메틸 기인 화학식 16.4의 화합물은 반응식 16, 단계 pp 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 pp 에 나타낸 바와 같이, R1, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같고 R2가 트리플루오로메틸 기인 화학식 16.3의 화합물을 대략 주위 온도의 온도에서 EtOAc와 같은 용매에서, 탄소 상의 5% 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소 가스(H2)와 같은 환원제로 처리하여 R1, R3, R4, R5 및 R6이 원래 정의된 바와 같고 R2가 트리플루오로메틸 기인 화학식 16.4의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 16]
대안적으로, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 8.2의 화합물은 반응식 17, 단계 qq 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 qq 에 나타낸 바와 같이, R3, R4, R5, 및 R6이 이전에 정의된 바와 같은 화학식 1.4의 화합물을 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서 DCM과 같은 용매에서, 옥살릴 클로라이드((COCl)2)와 같은 탈수 시약의 존재 하에, 아미드, 예컨대 화학식 8.1의 화합물(여기서, R7, R8 및 R9는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하고, 이어서 약 0℃ 내지 대략 주위 온도의 온도에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 아민, 예컨대 화학식 4.1의 화합물(여기서, R1 및 R2는 원래 정의된 바와 같음)로 처리하여 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같은 화학식 8.2의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 17]
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같고 X가 S인 화학식 18.1의 화합물은 반응식 18, 단계 rr 에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 rr 에 나타낸 바와 같이, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같고 X가 O인 화학식 8.2의 화합물을 대략 주위 온도 내지 환류(대략 81℃)의 온도에서, 아세토니트릴과 같은 용매에서, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실록산과 같은 탈수제의 존재 하에, 오황화인(P2S5)과 같은 티오화 시약으로 처리하여 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 원래 정의된 바와 같고 X가 S인 화학식 18.1의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 18]
하기 실시예는 예시 목적을 위한 것이고, 본 발명을 이들 실시예에 개시된 실시 형태로만 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
상업적 공급처로부터 얻은 출발 물질, 시약, 및 용매는 추가 정제 없이 사용되었다. 무수 용매는 Aldrich에서 Sure/Seal™로 구입하여 받은 그대로 사용하였다. 융점은 Thomas Hoover Unimelt 모세관 융점 장치 또는 Stanford Research Systems의 OptiMelt Automated Melting Point System에서 얻었으며 보정되지 않았다. "실온" 또는 "주위 온도"를 사용하는 실시예는 온도가 약 20℃ 내지 약 24℃의 범위인 기후 제어 실험실에서 수행하였다. 분자는 ChemDraw(버전 17.1.0.105(19)) 내의 명명 프로그램에 따라 명명되는 공지된 명칭이 부여된다. 이러한 프로그램이 분자를 명명할 수 없는 경우, 이러한 분자는 종래의 명명 규칙을 사용하여 명명된다. 달리 기재되지 않는 한, 1H NMR 스펙트럼 데이터는 ppm(δ) 단위이고, 400, 500, 또는 600 MHz에서 기록되고; 13C NMR 스펙트럼 데이터는 ppm(δ) 단위이고, 101, 126, 또는 151 MHz에서 기록되고; 19F NMR 스펙트럼 데이터는 ppm(δ) 단위이고, 376 또는 471 MHz에서 기록되었다.
실시예
실시예 1A: 메틸 4-아미노-5-요오도-2-메틸벤조에이트의 제조.
DMF (1.5 밀리리터 (mL)) 중 메틸 4-아미노-2-메틸벤조에이트 (0.290 그램 (g), 1.76 밀리몰 (mmol))의 용액에 각각 과요오드산나트륨 (0.140 g, 0.700 mmol) 및 요오드 (I2, 74.0 밀리그램 (mg), 1.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 (h) 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 용액 (5 mL)으로 희석시켰다. 고체를 여과시키고, 건조시켰다. 생성된 생성물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 1 mL) 및 펜탄 (9 mL)으로 미분화하여 표제 화합물 (0.22 g, 43%의 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.38 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); ESIMS m/z 292 ([M+H]+).
실시예 1B: 메틸 4-아세트아미도-5-브로모-2-메톡시벤조에이트의 제조.
0℃에서 DMF (80 mL) 중 메틸 4-아세트아미도-2-메톡시벤조에이트 (4.04 g, 18.1 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (3.22 g, 18.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 교반시키고, 하룻밤 교반하면서 실온까지 서서히 가온되도록 하였다. 그 후 상기 혼합물을 물로 희석시켰고, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과시키고, 추가의 물로 세척하였다. 침전물을 진공 하에 건조시켜 불순한 생성물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 (SiO2), 헥산 중 0→100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (3.89 g, 71%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.28, 162.47, 157.58, 137.80, 132.74, 113.36, 102.13, 99.53, 54.06, 49.79, 22.92; ESIMS m/z 304 ([M+H]+).
실시예 1C: 4-브로모-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조.
25 mL 바이알에서, DMF (18 mL) 중 5-메틸-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.00 g, 5.71 mmol)의 용액을 제조하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 0℃까지 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (1.02 g, 5.71 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반시켜, 얼음이 녹으면서 서서히 주위 온도까지 가온되도록 하였다. 18시간 후, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 (MgSO4)으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.31 g, 90%의 수율)을 암황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.58; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C8H8BrF3N에 대한 이론치, 253.9787; 실측치, 253.9778.
실시예 2A: 메틸 4-아미노-2,5-디메틸벤조에이트의 제조.
1,4-디옥산 (5 mL) 중 메틸 4-아미노-5-요오도-2-메틸벤조에이트 (0.22 g, 0.75 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.980 g, 3.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시켰다. 그 후 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 복합체 (PdCl2(dppf)DCM, 0.061 g, 0.07 mmol) 및 트리메틸보록신 (0.23 g, 1.88 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 (Na2SO4)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 20→25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g, 84%의 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.88, 148.36, 140.61, 133.70, 118.62, 118.42, 117.02, 51.22, 21.87, 16.61; IR (박막) 3373, 2947, 1690, 1624, 1560, 1434, 1258, 1155, 1064, 781 cm-1; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C10H14NO2에 대한 이론치, 180.1019; 실측치, 180.1021.
실시예 2B: 메틸 4-아세트아미도-2-메톡시-5-메틸벤조에이트의 제조.
메틸 4-아세트아미도-5-브로모-2-메톡시벤조에이트 (2.00 g, 6.62 mmol), 메틸보론산 (0.594 g, 9.93 mmol), (2-디시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (Xphos-Pd-G3, 0.112 g, 0.132 mmol), 및 제3인산칼륨 (2.81 g, 13.2 mmol)을 1,4-디옥산 (30.1 mL)/물 (3.01 mL)에 용해/현탁시키고, 100℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM 및 물로 희석시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 상 분리기에 통과시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 생성된 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (658 mg, 42%의 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 출발 물질 (866 mg, 43%)을 회수하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.27, 165.10, 157.74, 139.71, 132.51, 131.72, 115.99, 103.58, 55.11, 50.80, 23.93, 15.45; ESIMS m/z 236 ([M-H]-).
실시예 3A: 4-아미노-2,5-디메틸벤조산의 제조.
THF:MeOH:물 (3:2:1, 2 mL) 중 메틸 4-아미노-2,5-디메틸벤조에이트 (0.11 g, 0.69 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (0.073 g, 3.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 아세트산 (0.5 mL)으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물 (0.062 g, 54%의 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.97 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) (no COOH); ESIMS m/z 166 ([M+H]+).
실시예 3B: 4-아미노-2-메톡시-5-메틸벤조산의 제조.
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 4-아세트아미도-2-메톡시-5-메틸벤조에이트 (0.658 g, 2.77 mmol)를 6몰 (M) 수성 수산화칼륨 (KOH 용액)에 용해/현탁시켰다. 실온에서 상기 현탁액에 MeOH (5 mL)를 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 60℃까지 가열하고, 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 6 노르말 (N) 염산 (HCl) (적가)을 사용하여 조심스럽게 대략 4~5의 pH까지 산성화하였다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (437 mg, 87%의 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.97, 158.27, 151.07, 135.66, 115.42, 106.65, 96.62, 56.49, 16.15; ESIMS m/z 182 ([M+H]+).
실시예 4: 1-브로모-5-클로로-2-메틸-4-니트로벤젠의 제조.
아세트산 (53 mL) 중 5-클로로-2-메틸-4-니트로아닐린 (5.30 g, 28.5 mmol)의 용액에 47% 수성 HBr (7.7 mL)을 실온에서 첨가하였다. 그 후 아질산나트륨 (NaNO2, 1.96 g, 28.5 mmol)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음물 (100 mL)에 부었다. 수득된 고체를 여과시키고, 물 (100 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (5.50 g, 77%의 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.45 (s, 3H).
실시예 5: 4-브로모-2-클로로-5-메틸아닐린의 제조.
철 분말 (Fe0, 12.1 g, 221 mmol) 및 염화암모늄 (NH4Cl, 11.7 g, 221 mmol)을 실온에서 EtOH:물 (55 mL, 1:1) 중 1-브로모-5-클로로-2-메틸-4-니트로벤젠 (5.50 g, 22.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 물 (30 mL)로 희석시키고, 여과시키고, 고체를 EtOAc (30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 3→5% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물 (2.80 g, 58%의 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.43 (br s, 2H), 2.19 (s, 3H); ESIMS m/z 220 ([M+H]+).
실시예 6A: 4-아미노-2,5-디클로로벤조니트릴의 제조.
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP, 20 mL) 중 4-브로모-2,5-디클로로아닐린 (2.00 g, 8.33 mmol)의 용액에 시안화구리(I) (CuCN, 2.20 g, 24.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 1.5시간 동안 180℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (30 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 생성된 생성물을 수득하였다. 생성된 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 15→20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (1.00 g, 64%의 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.73 (br s, 2H); ESIMS m/z 187 ([M+H]+).
실시예 6B: 4-아미노-2,5-디메틸벤조니트릴의 제조.
DMF (150 mL) 중 4-브로모-2,5-디메틸아닐린 (15.0 g, 75.0 mmol) 및 시안화아연(II) (Zn(CN)2, 9.60 g, 82.5 mmol)의 용액을 10분 동안 탈기시켰다. 그 후 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (12.9 g, 11.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 120℃까지 가열하였다 (밀봉 튜브에서). 2일 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (400 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 15→20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (5.70 g, 52%의 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.98 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); ESIMS m/z 147 ([M+H]+).
실시예 6C: 메틸 4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤조에이트의 제조.
MeOH (20 mL) 중 4-브로모-2-메톡시-5-메틸아닐린 (2.00 g, 9.30 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.302 g, 1.35 mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (1.19 g, 2.79 mmol) 및 트리에틸아민 (2.6 mL, 19 mmol)의 용액을 45 mL Parr 반응기에서 제조하였다. 반응기를 밀봉하고, 일산화탄소 (CO, 제곱인치당 50~100파운드 (psi)까지 3 사이클)로 퍼지하였다. 그 후 반응기를 CO로 400 psi까지 충전시키고, 히팅 블록에 넣고, 24시간 동안 130℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물 (10 mL) 및 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, Celite®를 통해 여과시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0→40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (363 mg, 20%의 수율)을 로즈 레드색(rose red) 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); ESIMS m/z 196 ([M+H]+).
실시예 7A: 4-아미노-2,5- 디클로로벤조산의 제조
실온에서 물 (10 mL) 중 4-아미노-2,5-디클로로벤조니트릴 (1.00 g, 5.37 mmol)의 용액에 KOH (6.00 g, 108 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 120℃까지 가열하였다 (밀봉 튜브에서). 2일 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2 × 25 mL)로 추출하였다. 수성 층을 아세트산 (12 mL)으로 산성화하고, DCM 중 10% MeOH (2 × 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.700 g, 63%의 수율)을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.89 (br s, 2H) (no COOH); ESIMS m/z 206 ([M+H]+).
실시예 7B: 4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤조산의 제조.
3:2:1의 THF:MeOH:물 (2.4 mL) 중 메틸 4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤조에이트 (155 mg, 0.794 mmol) 및 수산화리튬 (86 mg, 3.6 mmol)의 용액을 제조하였다. 생성된 짙은 보라색 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후, 1 M HCl을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 대략 4의 pH까지 산성화시키고, 고체를 침전시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (92 mg, 64%의 수율)을 암녹색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 168.71, 143.69, 142.34, 134.93, 116.12, 115.89, 113.25, 55.76, 21.98; IR (박막) 3500, 3396, 2935, 2836, 1669, 1608, 1529, 1451, 1364, 1258, 1217, 1081, 1022, 867 cm-1; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C9H12NO3에 대한 이론치, 182.0812; 실측치, 182.0812.
실시예 8A: 4-아미노-N,2,5-트리메틸-N-페네틸벤즈아미드의 제조.
교반 막대가 갖추어진 20 mL 바이알에서, 4-아미노-2,5-디메틸벤조산 (150 mg, 0.908 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 261 mg, 1.36 mmol), N-메틸-2-페닐에탄-1-아민 (0.264 mL, 1.81 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 11.1 mg, 0.091 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시켰다. 그 후 바이알의 뚜껑을 닫고, 담황색 용액을 실온에서 하룻밤 18시간 동안 교반시켰다. 18시간 후 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)에 의한 분석은 출발 물질의 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM (3 mL)으로 희석시키고, 포화 염화나트륨 (NaCl, 염수) 용액으로 세척하였다. 2상 혼합물을 상 분리기에 통과시키고, 유기 층을 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 상기 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→40% 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하여 표제 화합물 (212 mg, 82%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) (회전이성질체들이 존재함) δ 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.95 (app d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 0.5H), 6.43 (m, 1.5H), 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64 (br s, 2H), 3.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.03 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) (회전이성질체들이 존재함) δ 172.48, 171.96, 144.96, 139.22, 138.29, 133.09, 132.93, 129.04, 128.94, 128.68, 128.60, 128.36, 127.32, 126.84, 126.61, 126.46, 119.61, 119.45, 116.32, 116.26, 52.52, 48.70, 37.18, 34.83, 33.65, 32.61, 18.72, 16.86; ESIMS m/z 283 ([M+H]+).
실시예 8B: 4-아미노-N-(2,6-디메톡시벤질)-2,5-디메틸벤즈아미드의 제조.
옥외에서 교반 막대가 갖추어진 20 mL 바이알에서, 4-아미노-2,5-디메틸벤조산 (281 mg, 1.70 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (276 mg, 2.04 mmol), 및 EDCI (392 mg, 2.04 mmol)을 DMF (10.0 mL)에 용해시켰다. 그 후 DIPEA (0.357 mL, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 닫고, 암주황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 1시간 후, (2,6-디메톡시페닐)메탄아민 (397 mg, 2.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 반응은 UPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 18시간 후에 완료된 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석시키고, 탈이온수 (5x)로 세척하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (NaHCO3)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 암황색 고체를 수득하였다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0%→40% 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 51%의 수율)을 주황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.08 (br s, 2H), 4.77 - 4.59 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.67 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.58, 158.87, 145.97, 135.69, 130.00, 129.05, 126.96, 119.02, 117.00, 114.51, 103.99, 56.00, 32.99, 19.99, 16.83; ESIMS m/z 315 ([M+H]+).
실시예 8C: 벤질 4-아미노-2,5-디메틸벤조에이트의 제조.
125 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DMF (24.2 mL) 중 4-아미노-2,5-디메틸벤조산 (1.00 g, 6.05 mmol)의 용액을 제조하였다. 탄산칼륨 (1.09 g, 7.87 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.805 mL, 6.78 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)에 붓고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 150 mL)로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 오일을 얻었다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0%→50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.15 g, 74%의 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.10, 148.38, 140.85, 136.79, 133.82, 128.49, 128.06, 127.92, 118.64, 118.36, 117.04, 65.80, 22.02, 16.61; IR (박막) 3375, 2927, 1690, 1622, 1561, 1252, 1150, 1052, 696 cm-1; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C16H18NO2에 대한 이론치, 256.1332; 실측치, 256.1338.
실시예 9: 4-아미노-N-(2,6-디메톡시벤질)-N,2,5-트리메틸벤즈아미드의 제조.
교반 막대가 갖추어진 바이알에 4-아미노-N-(2,6-디메톡시벤질)-2,5-디메틸벤즈아미드 (205 mg, 0.652 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 배기하고, 질소 (3x)로 백필링하고 (backfilled), 격막을 장착하였다. THF (6.52 mL)를 첨가하고, 황색 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 그 후 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS, THF 중 1 M, 0.720 mL, 0.717 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 계속 교반하면서 실온까지 가온되도록 하였다. 1시간 후, 갈색 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 요오도메탄 (MeI, 0.045 mL, 0.717 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온까지 가온되도록 하였다. 2시간 후, 갈색 용액을 DCM으로 희석시키고, 반응물을 물로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 포화 수성 NH4Cl 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 상 분리기에 통과시켰다. 용매를 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 고체 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→40% 3:1 EtOAc:EtOH, 그 후 100% 헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물 (111 mg, 48%의 수율)을 주황색 고체로서 수득하였다: mp 193~202℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) (회전이성질체들이 관찰됨) δ 7.20 (m, 1H), 7.04 (s, 0.6 H), 6.87 (s, 0.4H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.44 (m, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.16 (m, 3H), 2.10 (s, 1H) (회전이성질체들이 존재함); ESIMS m/z 329 ([M+H]+).
실시예 10A: (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-N,2,5-트리메틸-N-페네틸벤즈아미드의 제조.
교반 막대가 갖추어진 20 mL 바이알에 4-아미노-N,2,5-트리메틸-N-페네틸벤즈아미드 (195 mg, 0.691 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (5 mL, 45.7 mmol), 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (13.1 mg, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 어댑터 및 Vigreux 컬럼을 장착하였다. 황색 용액을 105℃까지 가열하고 교반시켰다 (16시간 동안). 16시간 후, UPLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 2상 혼합물을 상 분리기에 통과시키고, 유기 층을 농축시켰다. 주: 트리메틸 오르토포르메이트를 다음 단계 전에 완전히 제거해야 한다. 생성된 잔사를 DCM (1 mL)으로 희석시키고, N-에틸메틸아민 (0.119 mL, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 18시간 후, UPLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타냈고, 반응 혼합물을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C-18 역상, 물 중 10→100% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (154 mg, 63%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) (회전이성질체들이 존재함) δ 7.39 (br s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 0.5H), 6.56 (s, 0.5H), 6.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.21 (m, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 4H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.21 (td, J = 7.1, 3.0 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) (회전이성질체들이 존재함) δ 172.61, 172.14, 152.02, 151.48, 151.40, 139.27, 138.23, 132.14, 132.07, 130.86, 130.40, 129.07, 128.96, 128.86, 128.73, 128.63, 127.71, 127.63, 126.64, 126.49, 120.92, 120.87, 52.55, 48.71, 37.11, 34.92, 33.71, 32.59, 18.72, 18.64, 17.61, 17.59; IR (박막) 3465, 3026, 2970, 2920, 2358, 2224, 1629, 1600, 1387, 1103, 700 cm-1; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C22H30N3O에 대한 이론치, 352.2383; 실측치, 352.2398.
실시예 10B: (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-N,2,3-트리메틸-N-페네틸벤즈아미드의 제조.
20 mL 바이알에서, DCM (1.5 mL) 중 N-에틸-N-메틸포름아미드 (톨루엔 중 85% 용액, 194 mg, 1.89 mmol)의 용액을 제조하였다. 옥살릴 클로라이드 (166 μL, 1.89 mmol)를 실온에서 적가하였다. 즉각적인 가스 발생이 나타났다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 이 용액을 시린지를 통해 DCM (5.0 mL) 중 4-아미노-N,2,3-트리메틸-N-페네틸벤즈아미드 (267 mg, 0.946 mmol)의 용액을 함유하는 별개의 바이알에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 과량의 포화 수성 탄산나트륨 (Na2CO3)을 적가하여 반응물을 켄칭하였다. 2상 혼합물을 상 분리기에 통과시키고, 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 78%의 수율)을 황색 오일로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (d, J = 33.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.08 (m, 4H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.78 - 6.34 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.05 - 2.83 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.14 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.95 (dd, J = 11.3, 9.5 Hz, 4H), 1.13 (td, J = 7.1, 3.0 Hz, 3H); ESIMS m/z 352 ([M+H])+).
실시예 10C: (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-2,3-디메틸-N-(4-메틸벤질)벤즈아미드의 제조.
교반 막대가 갖추어진 작은 바이알에서, 톨루엔 (3 mL) 중 4-아미노-2,3-디메틸-N-(4-메틸벤질)벤즈아미드 (66.0 mg, 0.246 mmol)의 용액을 제조하였다. 이 용액에 N-(디메톡시메틸)-N-메틸에탄아민 (66.5 mg, 0.492 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기에 환류 응축기를 장착하고, 이를 90℃까지 가열하고, 교반시켰다 (48시간 동안). 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (83.0 mg, 99%의 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.25 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (박막) 3345, 3233, 2971, 2930, 1715, 1591, 1519, 1328, 1252, 1142, 1037, 783 cm-1; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C21H28N3O에 대한 이론치, 338.2227; 실측치, 338.2223.
실시예 10D: 벤질 (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-2,5-디메틸벤조에이트의 제조.
40 mL 바이알에서, 트리메틸 오르토포르메이트 (14.8 mL, 135 mmol) 중 벤질 4-아미노-2,5-디메틸벤조에이트 (1.15 g, 4.50 mmol)의 용액을 제조하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.0860 g, 0.450 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜 담황색 오일을 얻었다. 잔사를 DCM (4.50 mL)에 용해시키고, N-에틸메틸아민 (0.619 mL, 7.21 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 상기 용액을 40℃까지 가열하고, 교반시켰다 (3시간 동안). 3시간 후, 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.35 g, 92%의 수율)을 주황색 오일로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.41 (d, J = 71.5 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 325 ([M+H]+).
실시예 10E: (E)-N'-(4-브로모-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-에틸-N-메틸포름이미드아미드의 제조.
Vilsmeier 시약의 제조: 교반 막대가 갖추어진 40 mL 바이알에서, 건조 DCM (7 mL) 중 N-에틸-N-메틸포름아미드 (0.538 g, 6.17 mmol)의 용액을 제조하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.529 mL, 6.17 mmol)를 적가하였다. 바이알을 빙조에서 꺼내고, 30분 동안 교반하면서 실온까지 가온되도록 하였다. 기질과의 반응: 별개의 40 mL 바이알에서, 건조 DCM (5 mL) 중 4-브로모-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.25 g, 4.94 mmol)의 용액을 제조하였다. 생성된 용액에 위에서 제조한 Vilsmeier 시약을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. pH가 염기성이 될 때까지 포화 수성 Na2CO3을 첨가하고, 그 후 물을 첨가하였다. 유기 상을 상 분리기로 분리하고, 물질을 농축시켰다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0%→10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.41 g, 97%의 수율)을 주황색 오일로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.55 - 3.24 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -61.97; ESIMS m/z 324 ([M+H]+).
실시예 10F: (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-2,5-디메틸벤조산 히드로클로라이드의 제조.
Vilsmeier 시약의 제조: 공기 중에서 자기 교반 막대가 갖추어진 40 mL 바이알에 N-에틸-N-메틸포름아미드 (2.07 g, 23.2 mmol) 및 DCM (20.0 mL)을 충전시켰다. 상기 용액을 0℃에 두고, 옥살릴 클로라이드 (1.97 mL, 23.2 mmol)를 적가하였다. 바이알을 빙조에서 꺼내고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 기질과의 반응: 공기 중에서, 별개의 100 mL 플라스크에 4-아미노-2,5-디메틸벤조산 (1.54 g, 9.30 mmol) 및 DCM (15.0 mL)을 충전시켰다. 생성된 용액에 위에서 제조한 Vilsmeier 시약을 적가하고. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 그 후 물 (0.837 mL, 46.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반시켰다. MeOH (10 mL)를 상기 용액에 첨가하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 아세톤을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, 일부의 아세톤 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (2.44 g, 97%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.96 (s, 1H), 11.67 - 11.21 (m, 1H), 8.58 - 8.33 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.58 (m, 2H), 2.54 - 2.32 (m, 9H), 1.26 (dt, J = 12.8, 6.9 Hz, 3H); ESIMS m/z 235 ([M-Cl]+).
실시예 11: (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-2,5-디메틸벤조산의 제조.
125 mL 둥근 바닥 플라스크에서, EtOAc (11.9 mL) 및 시클로헥센 (5.92 mL) 중 벤질 (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-2,5-디메틸벤조에이트 (1.15 g, 3.55 mmol)의 용액을 제조하였다. 이 용액에 탄소 상의 5% 팔라듐 (0.378 g, 0.178 mmol)을 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 6시간 후, 반응 혼합물을 Celite® 플러그를 통해 여과시키고, 이를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 오일을 얻었다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0%→100% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 (736 mg, 88%의 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다: mp 122~125℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.28 (m, 2H), 2.97 (d, J = 31.8 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 168.50, 153.96, 152.61, 138.40, 132.41, 127.73, 122.30, 121.19, 46.86, 31.48, 21.48, 17.29, 14.09; ESIMS m/z 235 ([M+H]+).
실시예 12A: (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-2,5-디메틸-N-페닐벤즈아미드의 제조.
25 mL 바이알에서, DMF (0.569 mL) 중 (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-2,5-디메틸벤조산 (40.0 mg, 0.171 mmol), 아닐린 (17.0 mg, 0.179 mmol), DMAP (25.0 mg, 0.205 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (29.0 mg, 0.188 mmol)의 용액을 제조하였다. EDCI (36.0 mg, 0.188 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 탈이온수에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→30% EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물 (16.0 mg, 30%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 147~149℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.35 (br s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 311 ([M+2H]+).
실시예 12B: (E)-N-(2,6-디플루오로벤질)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-N,2,5-트리메틸벤즈아미드의 제조.
20 mL 바이알에 자기 교반 막대를 장착하고, (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-2,5-디메틸벤조산 히드로클로라이드 (150 mg, 0.554 mmol), 1-(2,6-디플루오로페닐)-N-메틸메탄아민 (131 mg, 0.831 mmol), N,N-디메틸-3-(((메틸이미노)메틸렌)아미노)프로판-1-아민 히드로클로라이드 (148 mg, 0.831 mmol), 및 DMAP (6.77 mg, 0.0550 mmol), 이어서 건조 DCM (5.00 mL)을 첨가하였다. 그 후, 트리에틸아민 (0.193 mL, 1.39 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 염수 (7 mL) 및 DCM (7 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 물질을 상 분리기에 통과시켰다. 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0→4% MeOH)로 정제하여 표제 생성물 (207 mg, 정량적)을 갈색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (td, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 - 6.73 (m, 3H), 6.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.01 (d, J = 14.4 Hz, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 6H), 1.88 (s, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 374 ([M+H]+).
실시예 12C: (E)-N'-(4-(1H-이미다졸-1-카르보닐)-2,5-디메틸페닐)-N-에틸-N-메틸포름이미드아미드의 제조.
25 mL 바이알에서, DCM (2.43 mL) 중 (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-2,5-디메틸벤조산 히드로클로라이드 (0.329 g, 1.22 mmol), 1H-이미다졸 (0.165 g, 2.43 mmol), EDCI (0.419 g, 2.187 mmol), 및 DMAP (0.0450 g, 0.365 mmol)의 용액을 제조하였다. 트리에틸아민 (0.847 mL, 6.08 mmol)을 실온에서 첨가하고, 용액을 하룻밤 교반시켰다. 16시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하고, DCM (10 mL)으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 상분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0%→4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (261 mg, 76%의 수율)을 황백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.93 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.68 - 3.22 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.58, 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 166.80, 154.87, 152.06, 138.53, 137.71, 131.37, 130.73, 129.26, 124.81, 121.80, 117.88, 48.09, 32.19, 19.73, 17.65, 14.49; IR (박막) 3153, 1976, 2926, 2253, 1707, 1634, 1596, 1365, 1085, 906, 729 cm-1; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C16H21N4O에 대한 이론치, 284.1637; 실측치, 284.1636.
실시예 13: (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조산 히드로클로라이드의 제조.
질소 분위기 하에 자기 교반 막대가 갖추어진 화염 건조 Schlenk 플라스크에 (E)-N'-(4-브로모-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-에틸-N-메틸포름이미드아미드 (1.34 g, 4.16 mmol) 및 건조 THF (12.0 mL)를 충전시켰다. 생성된 용액을 -78℃까지 냉각시키고; n-부틸리튬 (1.80 mL, 4.60 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 질소 하에 두 번째 화염 건조 Schlenk 플라스크에 건조 THF (8.00 mL)를 충전시키고, 이를 -78℃까지 냉각시켰다. 파쇄된 드라이아이스 (대략 10 g)를 깔때기로 첨가하고, 용액을 10초 동안 교반시켰다. 현탁된 드라이아이스를 질소 스트림 하에 여과시키고, 상기 부틸리튬 용액을 함유하는 Schlenk 플라스크에 신속하게 첨가하였다. Schlenk 플라스크를 질소 스트림 하에 개방 상태로 두고, 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. 상기 용액을 주위 온도까지 가온되도록 하고, MeOH (10 mL) 및 HCl (2.6 mL, 1,4-디옥산 중 4.0 M)을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 물질에 아세톤을 첨가하여 백색 침전물의 형성을 유도하고, 이를 여과로 수집하고, 소량의 아세톤으로 세척하여 표제 화합물 (1.24 g, 92%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.68 (s, 1H), 11.79 - 11.32 (m, 1H), 8.72 - 8.28 (m, 1H), 7.91 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.88 - 3.62 (m, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (dt, J = 10.7, 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ -57.75, -57.76; ESIMS m/z 289 ([M-Cl])+).
실시예 14: (E)-N'-(2,5-디메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-카르보닐)페닐)-N-에틸-N-메틸포름이미드아미드의 제조.
교반 막대가 갖추어진 작은 바이알에 5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌 (75.0 mg, 0.405 mmol) 및 (E)-N'-(4-(1H-이미다졸-1-카르보닐)-2,5-디메틸페닐)-N-에틸-N-메틸포름이미드아미드 (134 mg, 0.469 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 배기하고, 질소 (3x)로 백필링하고, 스크류 캡으로 뚜껑을 덮었다. 고체를 무수 아세토니트릴 (4.05 mL)에 용해시키고, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 12.2 μL, 0.0810 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반되도록 하였다. UPLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타냈다. 염수 (3 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 반응 혼합물을 EtOAc (3x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18 역상, 물 중 0→100% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 표제 화합물 (113 mg, 70%의 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다: mp 89~92℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 3.8, 0.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.27 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -61.13; IR (박막) 3735, 3628, 3119, 2974, 2923, 2359, 2342, 1690, 1633, 1594, 1442, 1323, 1256, 1057, 893, 733 cm-1; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C22H23F3N3O에 대한 이론치, 402.1788; 실측치, 402.1786.
실시예 15: (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-N,2,5-트리메틸-N-(4-메틸벤질)벤즈아미드의 제조.
건조 DCM (4.00 mL) 중 N-에틸-N-메틸포름아미드 (218 mg, 2.50 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (212 μl, 2.50 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 건조 DCM (3.00 mL) 중 4-아미노-2,5-디메틸벤조산 (165 mg, 1.00 mmol)의 별개의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 용액을 빙수조에서 0℃까지 냉각시키고, DCM (3.00 mL) 중 트리에틸아민 (0.700 mL, 5.00 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. DCM (2.00 mL) 중 N-메틸-1-(p-톨릴)메탄아민 (270 mg, 2.00 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 염수 (5 mL)를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0→5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (257 mg, 73%의 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 33.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.49 - 3.26 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.28 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.23 - 2.05 (m, 6H), 1.20 - 1.02 (m, 3H); IR (박막) 2918, 1626, 1598, 1385, 1263, 1101, 1085, 729 cm-1; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C22H30N3O에 대한 이론치, 352.2383; 실측치, 352.2398.
실시예 16: (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-N,2,5-트리메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)벤조티오아미드의 제조.
교반 막대가 갖추어진 25 mL 바이알에 (E)-4-(((에틸(메틸)아미노)메틸렌)아미노)-N,2,5-트리메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)벤즈아미드 (50.0 mg, 0.123 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (1.50 mL)을 첨가하였다. 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실록산 (138 μL, 0.617 mmol) 및 오황화인 (54.8 mg, 0.247 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 일정하게 교반하면서 80℃까지 가열하였다. UPLC는 생성물 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM (3 mL)으로 희석시키고, 반응물을 수성 1 M NaOH (3 mL)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 생성된 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→100% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올)를 통해 정제하여 표제 화합물 (41.0 mg, 79%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 회전이성질체들이 NMR 스펙트럼에서 관찰되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.83 - 4.95 (m, 1H), 4.93 - 4.33 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 6H), 1.20 (td, J = 7.1, 5.0 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -62.65, -62.78; IR (박막) 3031, 3170, 2972, 2921, 2138, 1632, 1598, 1493, 1328, 1164, 1124, 1074, 974, 703 cm-1; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C22H27F3N3S에 대한 이론치, 422.1833; 실측치, 422.1888.
실시예 17A: 2,2,2-트리플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)에탄-1-아민의 제조.
교반 막대가 갖추어진 작은 바이알에 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.535 mL, 4.00 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (0.377 mL, 4.80 mmol), 및 그 후 무수 MeOH (5.33 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 수조에서 0℃까지 냉각시켰다. 소듐 시아노보로히드라이드 (452 mg, 7.20 mmol)를 일부씩 첨가하고, 이어서 아세트산 (0.286 mL, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 18시간 후 UPLC는 출발 물질의 소모를 나타냈다. MeOH를 생성된 황색 용액으로부터 감압 하에 제거하였다. 물 및 디에틸 에테르를 생성된 오일에 첨가하고, 2상 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (924 mg, 90%의 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.21 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 2.38 (br s, 1H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -62.64, -71.43 (t, J = 9.6 Hz); ESIMS m/z 258 ([M+H]+).
실시예 17B: 1-(2,6-디플루오로페닐)-N-메틸메탄아민의 제조.
자기 교반 막대가 갖추어진 20 mL 바이알에 2,6-디플루오로벤즈알데히드 (0.231 mL, 2.11 mmol) 및 건조 MeOH (8.12 mL)를 충전시켰다. 메탄아민 (2.11 mL, 4.22 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 소듐 보로히드라이드 (0.120 g, 3.17 mmol)를 일부씩 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 포화 수성 NH4Cl (5 mL) 및 DCM (5 mL)을 바이알에 첨가하고, 생성된 혼합물을 상 분리기에 통과시켰다. 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 생성물을 30분 동안 고진공 하에 건조시키고, 그 후 EtOAc (1 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4 M HCl (1.1 mL)을 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하여 고체의 침전을 유도하고, 이를 여과시키고 소량의 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (310 mg, 93%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.62 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 4.28 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H) (NH는 관찰되지 않음).
실시예 18: (E)-2-플루오로벤즈알데히드 O-메틸 옥심의 제조.
교반 막대가 갖추어진 둥근 바닥 플라스크에 2-플루오로벤즈알데히드 (0.849 mL, 8.06 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기하고 질소 (3x)로 백필링하였다. 무수 MeOH (16.1 mL), 이어서 피리딘 (0.717 mL, 8.86 mmol)을 첨가하였다. 격막을 신속하게 제거하고, O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.673 g, 8.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. UPLC는 주요 (E)-입체이성질체 및 부차 (Z)-입체이성질체 둘 모두의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, DCM (20 mL)으로 추가로 희석시켰다. 2상 혼합물을 상 분리기에 통과시키고 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→30% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물 (969 mg, 78%의 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: 생성물은 3% 미만의 (Z)-옥심 이성질체를 함유하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.07 (ddd, J = 10.5, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 160.92 (d, J = 251.8 Hz), 142.38 (d, J = 4.5 Hz), 131.45 (d, J = 8.3 Hz), 126.89 (d, J = 2.8 Hz), 124.45 (d, J = 3.7 Hz), 120.22 (d, J = 10.3 Hz), 115.97 (d, J = 20.4 Hz), 62.34; EIMS m/z 154 ([M+H]+).
실시예 19: N-(2-플루오로벤질)-O-메틸히드록실아민의 제조.
교반 막대가 갖추어진 둥근 바닥 플라스크에 (E)-2-플루오로벤즈알데히드 O-메틸 옥심 (969 mg, 6.33 mmol), 지시약 소듐 (E)-4-((4-(디메틸아미노)페닐)디아제닐)벤젠술포네이트 (pH 4.4 초과에서는 황색, pH 3.1 미만에서는 적색; 20.7 mg, 0.0630 mmol), 및 무수 MeOH (24.5 mL)를 첨가하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (1.99 g, 31.6 mmol)를 일부씩 첨가하고, 이어서 용액이 주황색/황색에서 적색으로 변할 때까지 1 M HCl (0.192 mL, 6.33 mmol)이 뒤따랐다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 1 M HCl을 주기적으로 첨가하여 용액이 적색에서 다시 황색/주황색으로 변할 때 산성 용액을 유지하였다. 1시간 후, UPLC는 출발 물질의 소모를 보여주었다. 적색-분홍색 용액을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL) 및 DCM (25 mL)으로 희석시켰다. 상기 혼합물을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하에 농축 (300 mbar, 28℃, 생성물은 휘발성임)시켜 표제 화합물 (899 mg, 92%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.6, 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.52 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -119.30 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz); ESIMS m/z 156 ([M+H]+).
실시예 20: 2,5-디메틸-N-(2-메틸벤질)-4-니트로벤즈아미드의 제조.
교반 막대가 갖추어진 작은 바이알에서, DCM (4.92 mL) 중 2,5-디메틸-4-니트로벤조산 (240 mg, 1.23 mmol), DMAP (45.1 mg, 0.369 mmol), 및 EDCI (354 mg, 1.85 mmol)의 용액을 제조하였다. o-톨릴메탄아민 (0.305 mL, 2.46 mmol)을 시린지를 통해 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 하룻밤 교반시켰다. UPLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타냈다. 상기 용액을 DCM (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석시켰다. 2상 혼합물을 상 분리기에 통과시키고 농축시켜 오일을 수득하였다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18 역상, 물 중 30→100% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (245 mg, 67%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.86, 149.48, 140.67, 136.68, 135.58, 135.26, 131.22, 131.10, 130.95, 128.99, 128.39, 126.96, 126.59, 42.44, 19.99, 19.35, 19.24; ESIMS m/z 297 ([M-H])-).
실시예 21: 2,5-디메틸-N-(2-메틸벤질)-4-니트로-N-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조.
N-트리플루오르메틸 치환체의 설치는 문헌[Zhang, Z; He, J.; Zhu, L; Xiao, H.; Fang, Y.; Li, C. Chin. J. Chem. 2020, 38, 924-928]에 보고된 절차를 따랐다. 플루오르화세슘 (624 mg, 4.11 mmol)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 진공 하에 두고, 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디윰 테트라플루오로보레이트 (1.16 g, 3.28 mmol) 및 은(I) 트리플루오로메탄술포네이트 (232 mg, 0.903 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 배기하고, 질소 가스 (3x)로 백필링하였다. 2,5-디메틸-N-(2-메틸벤질)-4-니트로벤즈아미드 (245 mg, 0.821 mmol)를 3:1 DCM:페닐 클로라이드 (16.4 mL)에 용액으로 적가하고, 이어서 2-플루오로피리딘 (0.0780 mL, 0.903 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.606 mL, 4.11 mmol)이 뒤따랐다. 반응 혼합물을 실온에서 45시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석시키고, 용액이 투명해질 때까지 H2O (대략 0.5 mL)로 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→50% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올)로 정제하여 표제 화합물 (74.6 mg, 25%의 수율)을 황색 착색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.88 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -52.02; ESIMS m/z 365 ([M-H]-).
실시예 22: 4-아미노-2,5-디메틸-N-(2-메틸벤질)-N-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조.
교반 막대가 갖추어진 작은 바이알에서, EtOAc (2.00 mL) 중 2,5-디메틸-N-(2-메틸벤질)-4-니트로-N-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (70.0 mg, 0.191 mmol) 및 탄소 상의 5% 팔라듐 (40.7 mg, 0.019 mmol)의 혼합물을 제조하였다. 바이알에 수소 벌룬을 장착하고, 이를 배기하고, 수소 가스 (H2, 3x)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. UPLC는 출발 물질의 소모를 나타냈다. 반응 용액을 Celite®에 직접 로딩하고 EtOAc를 사용하여 여과시켰다. 유기 상을 농축시켜 표제 화합물 (58.7 mg, 91%의 수율)을 주황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -52.83; ESIMS m/z 337 ([M+H]+).
실시예 23: tert-부틸 (4-(디플루오로메틸)벤질)카르바메이트의 제조.
교반 막대가 갖추어진 작은 바이알에서, DCM (3.00 mL) 중 (4-(디플루오로메틸)페닐)메탄아민 (629 mg, 4.00 mmol)의 용액을 제조하였다. 그 후 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.05 g, 4.80 mmol) 및 트리에틸아민 (0.836 mL, 6.00 mL)을 DCM (5.00 mL) 중 용액으로서 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 염수 (7 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 2상 혼합물을 상 분리기에 통과시켰다. 유기 상을 농축시키고, 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 87%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.83 - 6.41 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.35 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.35.
실시예 24: tert-부틸 (4-(디플루오로메틸)벤질)(메틸)카르바메이트의 제조.
교반 막대가 갖추어진 작은 바이알에서, 건조 THF (10.0 mL) 중 tert-부틸 (4-(디플루오로메틸)벤질)카르바메이트 (720 mg, 2.80 mmol)의 용액을 제조하고, 빙수조에서 0℃까지 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 4.6 mL, 3.64 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 얼음 수조를 제거하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 요오도메탄 (0.226 mL, 3.64 mmol)을 시린지를 통해 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 염수 (7 mL) 및 DCM (7 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 상 분리기에 통과시켰다. 유기 상을 농축시켰다. 생성된 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (508 mg, 67%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.84 - 6.45 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 1.48 (d, J = 10.5 Hz, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.29.
실시예 25: 1-(4-(디플루오로메틸)페닐)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드의 제조.
교반 막대가 갖추어진 작은 바이알에서, THF (5.00 mL) 중 tert-부틸 (4-(디플루오로메틸)벤질)(메틸)카르바메이트 (488 mg, 1.799 mmol)의 용액을 제조하였다. 1,4-디옥산 중 4 M HCl (2.4 mL)을 시린지를 통해 적가하였다. 바이알에 환류 응축기를 장착하고, 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과로 수집하고, 소량의 저온 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 (359 mg, 96%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 - 6.89 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) δ -109.82 (d, J = 55.6 Hz); ESIMS m/z 172 ([M-Cl]+).
일반적인 생물학적 실험 세부 사항
실시예 A: 살진균 활성의 평가: 밀 잎마름병(지모세프토리아 트리티시; Bayer 코드 SEPTTR):
공업용 등급의 물질을 아세톤에 용해시킨 후, 이를 110 ppm Triton X-100을 함유하는 물(H2O) 9 부피와 혼합하였다. 자동화 부스 분무기를 사용하여 살진균제 용액을 밀 묘목에 흘러넘치도록 적용하였다. 모든 분무된 식물을 추가의 취급 전에 공기 건조되도록 하였다. 달리 언급되지 않는 한, 상기 언급된 방법을 사용하여 모든 살진균제를 모든 표적 병해에 대한 활성에 대하여 평가하였다.
밀 식물(품종 '유마(Yuma)')을 무토양 혼합 상토에서 온실의 종자로부터 포트당 7 내지 10개의 묘목으로 제1엽이 완전히 나올 때까지 성장시켰다. 살진균제 처리 3일 전(3일 치료제, 3DC) 또는 살진균제 처리 1일 후(1일 보호제, 1DP) 지모셉토리아 트리티시의 수성 포자 현탁액을 이들 식물에 접종하였다. 접종 후에, 식물을 100% 상대 습도로 3일 동안 유지시켜, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 이어서, 식물을 온실로 옮겨서 병해가 발생하도록 하였다. 비처리된 식물의 제1엽에서 병해의 증상이 완전히 발현된 때에, 0 내지 100 퍼센트 병해 중증도의 척도로 감염 수준을 평가하였다. 비처리된 식물에 대한 처리된 식물의 병해 중증도의 비를 사용하여 병해 방제 퍼센트를 계산하였다.
실시예 B: 살진균 활성의 평가: 밀 갈색녹병(푹시니아 트리티시나; 동의어: 푹시니아 레콘디타 분화형 트리티시; Bayer 코드 PUCCRT):
밀 식물(품종 '유마')을 무토양 혼합 상토에서 온실의 종자로부터 포트당 7 내지 10개의 묘목으로 제1엽이 완전히 나올 때까지 성장시켰다. 살진균제 처리 후, 푹시니아 트리티시나의 수성 포자 현탁액을 이들 식물에 접종하였다. 접종 후에, 식물을 100% 상대 습도로 밤새 어두운 이슬실에서 유지시켜, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 이어서, 식물을 온실로 옮겨서 병해가 발생하도록 하였다. 살진균제 제형화, 적용, 및 병해 평가는 실시예 A에 기술된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 C: 살진균 활성의 평가: 아시아 대두 녹병(파코프소라 파키리지; Bayer 코드 PHAKPA):
공업용 등급의 물질을 아세톤에 용해시킨 후, 이를 0.011% Tween-20을 함유하는 H2O 9 부피와 혼합하였다. 자동화 부스 분무기를 사용하여 살진균제 용액을 대두 묘목에 흘러넘치도록 적용하였다. 모든 분무된 식물을 추가의 취급 전에 공기 건조되도록 하였다.
대두 식물(품종 '윌리엄스(Williams) 82')을 무토양 혼합 상토에서 포트당 1개의 식물로 성장시켰다. 10일령 묘목을 테스트에 사용하였다. 실시예 A에 기술된 바와 같이 식물을 접종하였다. 식물을 100% 상대 습도의 어두운 이슬실에서 24시간 동안 배양한 후, 성장실로 옮겨서 병해가 발생하도록 하였다. 살진균제 제형화 및 적용은 실시예 A에 기술된 바와 같이 수행하였다. 병해의 증상이 완전히 발현된 때에, 분무된 잎에 대해 0 내지 100 퍼센트의 척도로 병해 중증도를 평가하였다. 비처리된 식물에 대한 처리된 식물의 병해 중증도의 비를 사용하여 병해 방제 퍼센트를 계산하였다.
실시예 D: 살진균 활성의 평가: 보리 잎마름병(린코스포리움 코뮤네; Bayer 코드 RHYNSE):
보리 식물(품종 '해링턴(Harrington)')을 무토양 혼합 상토에서 온실의 종자로부터 포트당 7 내지 10개의 묘목으로 제1엽이 완전히 나올 때까지 성장시켰다. 살진균제 처리 후, 린코스포리움 코뮤네의 수성 포자 현탁액을 이들 식물에 접종하였다. 접종 후에, 식물을 100% 상대 습도로 이틀 동안 어두운 이슬실에서 유지시켜, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 이어서, 식물을 온실로 옮겨서 병해가 발생하도록 하였다. 살진균제 제형화 및 적용은 실시예 A에 기술된 바와 같이 수행하였다. 실시예 A에 기술된 바와 같이 병해 평가를 수행하였다.
실시예 E: 살진균 활성의 평가: 보리 점무늬병(코클리오볼루스 사티부스; Bayer 코드 COCHSA):
보리 묘목(품종 해링턴(‘Harrington’))을 무토양 혼합 상토에서 각 포트가 8 내지 12개의 식물을 갖도록 번식시키고, 제1엽이 완전히 나왔을 때 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 24시간 후에 코클리오볼루스 사티부스의 포자 현탁액을 테스트 식물에 접종하였다. 접종 후에, 식물을 100% 상대 습도로 이틀 동안 유지시켜, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 이어서, 식물을 온실로 옮겨서 병해가 발생하도록 하였다. 살진균제 제형화, 적용, 및 병해 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 염:
    [화학식 I]

    (여기서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 치환 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 치환 알콕시, C3-C8 헤테로시클로알킬, C3-C8 치환 헤테로시클로알킬, C5-C7 헤테로아릴, C5-C7 치환 헤테로아릴, 아릴, 치환 아릴, C1-C8 알킬아릴, 치환 C1-C8 알킬아릴, C1-C8 알킬(C3-C8 시클로알킬), 치환 C1-C8 알킬(C3-C8 시클로알킬), C1-C8 알킬(C3-C8 헤테로시클로알킬), 치환 C1-C8 알킬(C3-C8 헤테로시클로알킬), C1-C8 알킬(C5-C7 헤테로아릴), 및 치환 C1-C8 알킬(C5-C7 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R1 및 R2는 함께 공유 결합되어 C3-C8 헤테로시클로알킬, C3-C8 치환 헤테로시클로알킬, C3-C12 헤테로아릴, 또는 C3-C12 치환 헤테로아릴 기를 형성할 수 있고;
    R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환 알키닐, C1-C8 알콕시, 및 C1-C8 치환 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환 알키닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 치환 알콕시, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R7 및 R8은 함께 공유 결합되어 C3-C8 헤테로시클로알킬 또는 C3-C8 치환 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, C1-C8 알킬아릴, 및 치환 C1-C8 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R8 및 R9는 함께 공유 결합되어 포화 또는 불포화 C3-C8 헤테로시클로알킬 또는 C3-C8 치환 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    임의의 모든 복소환식 고리는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있음).
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 치환 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 치환 알콕시, 아릴, 치환 아릴, C1-C8 알킬아릴, 및 치환 C1-C8 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 C1-C8 알킬아릴 및 치환 C1-C8 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환 알케닐, C1-C8 알콕시, 및 C1-C8 치환 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R6는 둘 다 수소인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R4 및 R5는 둘 다 CH3인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 둘 다 수소인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3 및 R4는 둘 다 CH3인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, C1-C8 알킬아릴, 및 치환 C1-C8 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 치환 알킬, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1의 화합물 중 하나로부터 선택되는, 화합물.
  15. 진균 병원체의 방제에 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 진균 병원체는 지모셉토리아 트리티시(Zymoseptoria tritici), 코클리오볼루스 사티부스(Cochliobolus sativus), 푹시니아 트리티시나(Puccinia triticina), 푹시니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis), 벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis), 우스틸라고 마이디스(Ustilago maydis), 운시눌라 네카토르(Uncinula necator), 린코스포리움 코뮤네(Rhynchosporium commune), 마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea), 파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi), 파라스타고노스포라 노도룸(Parastagonospora nodorum), 글로메렐라 라게나리움(Glomerella lagenarium), 세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola), 알테르나리아 솔라니(Alternaria solani), 파이레노포라 테레스(Pyrenophora teres), 블루메리아 그라미니스 분화형 트리티시(Blumeria graminis f. sp. tritici), 블루메리아 그라미니스 분화형 호르데이(Blumeria graminis f. sp. hordei), 에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum), 푸사리움 비르굴리포르메(Fusarium virguliforme), 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani), 파이티움 울티뭄(Pythium ultimum), 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea), 라물라리아 콜로-시그니(Ramularia collo-cygni), 파이레노포라 트리티시-레펜티스(Pyrenophora tritici-repentis), 엑스세로힐룸 투르시쿰(Exserohilum turcicum), 푹시니아 폴리소라(Puccinia polysora), 스클레로티니아 스클레로티오룸(Sclerotinia sclerotiorum), 에리시페 디푸사(Erysiphe diffusa), 푸사리움 그라미네아룸(Fusarium graminearum), 포도스패라 류코트리차(Podosphaera leucotricha), 콜레토트리쿰 트룬카툼(Colletotrichum truncatum), 세르코스포라 키쿠치이(Cercospora kikuchii), 세레스포라 소지나(Cerospora sojina), 코리네스포라 카시이콜라(Corynespora cassiicola), 및 셉토리아 글리시네스(Septoria glycines) 중 하나인, 화합물.
  17. 제15항에 있어서, 하기 진균 병원체에 의한 병해 중 하나를 치료하는, 화합물: 셉토리아 밀 잎마름병(Septoria Leaf Blotch of Wheat)(지모셉토리아 트리티시), 보리 점무늬병(Spot Blotch of Barley)(코클리오볼루스 사티부스), 밀 갈색녹병(Wheat Brown Rust)(푹시니아 트리티시나), 밀 줄녹병(Stripe Rust of Wheat)(푹시니아 스트리이포르미스), 사과 검은별무늬병(Scab of Apple)(벤투리아 이나에쿠알리스), 옥수수 깜부기병(Blister Smut of Maize)(우스틸라고 마이디스), 포도덩굴 흰가루병(Powdery Mildew of Grapevine)(운시눌라 네카토르), 보리 잎마름병(Leaf Blotch of Barley)(린코스포리움 코뮤네), 벼 도열병(Blast of Rice)(마그나포르테 그리세아), 아시아 대두 녹병(Asian Soybean Rust)(파코프소라 파키리지), 밀 껍질마름병(Glume Blotch of Wheat)(파라스타고노스포라 노도룸), 박과 탄저병(Anthracnose of Cucurbits)(글로메렐라 라게나리움), 비트 잎반점병(Leaf Spot of Beet)(세르코스포라 베티콜라), 토마토 겹무늬병(Early Blight of Tomato)(알테르나리아 솔라니), 보리 망반병(Net Blotch of Barley)(파이레노포라 테레스), 밀 흰가루병(Powdery Mildew of Wheat)(블루메리아 그라미니스 분화형 트리티시), 보리 흰가루병(Powdery Mildew of Barley)(블루메리아 그라미니스 분화형 호르데이), 박과 흰가루병(Powdery Mildew of Cucurbits)(에리시페 시코라세아룸), 대두 돌연사 증후군(Sudden Death Syndrome of Soybean)(푸사리움 비르굴리포르메), 묘목의 줄기역병 또는 모잘록병(Collar Rot or Damping-Off of Seedlings)(리족토니아 솔라니), 뿌리썩음병(Root Rot)(파이티움 울티뭄), 잿빛 곰팡이병(Grey Mold)(보트리티스 시네레아), 라물라리아 잎 반점병(Ramularia Leaf Spot)(라물라리아 콜로-시그니), 밀 황갈색 반점병(Tan Spot of Wheat)(파이레노포라 트리티시-레펜티스), 북부 옥수수 잎 마름병(Northern Leaf Blight of Maize)(엑스세로힐룸 투르시쿰), 남부 옥수수 녹병(Southern Rust of Maize)(푹시니아 폴리소라), 흰곰팡이병(White Mold)(스클레로티니아 스클레로티오룸), 대두 흰가루병(Powdery Mildew of Soybean)(에리시페 디푸사), 곡물 붉은곰팡이병(Head Blight of Cereals)(푸사리움 그라미네아룸), 사과 흰가루병(Powdery Mildew of Apple)(포도스패라 류코트리차), 대두 탄저병(Anthracnose of Soybean)(콜레토트리쿰 트룬카툼), 세르코스포라 겹무늬병(Cercospora Leaf Blight)(세르코스포라 키쿠치이), 콩점무늬병(Frogeye Leaf Spot)(세레스포라 소지나), 대두 표적 반점병(Target Spot of Soybean)(코리네스포라 카시이콜라), 및 대두 잎반점병(Leaf Spot of Soybean)(셉토리아 글리시네스).
  18. 식물학적으로 허용가능한 양의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 및 담체를 포함하는, 진균 병원체의 방제에 사용하기 위한 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 담체는 증점제, 유화제, 레올로지 제제, 분산제, 및 중합체 중 하나 이상인, 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 진균 병원체는 지모셉토리아 트리티시, 코클리오볼루스 사티부스, 푹시니아 트리티시나, 푹시니아 스트리이포르미스, 벤투리아 이나에쿠알리스, 우스틸라고 마이디스, 운시눌라 네카토르, 린코스포리움 코뮤네, 마그나포르테 그리세아, 파코프소라 파키리지, 파라스타고노스포라 노도룸, 글로메렐라 라게나리움, 세르코스포라 베티콜라, 알테르나리아 솔라니, 파이레노포라 테레스, 블루메리아 그라미니스 분화형 트리티시, 블루메리아 그라미니스 분화형 호르데이, 에리시페 시코라세아룸, 푸사리움 비르굴리포르메, 리족토니아 솔라니, 파이티움 울티뭄, 보트리티스 시네레아, 라물라리아 콜로-시그니, 파이레노포라 트리티시-레펜티스, 엑스세로힐룸 투르시쿰, 푹시니아 폴리소라, 스클레로티니아 스클레로티오룸, 에리시페 디푸사, 푸사리움 그라미네아룸, 포도스패라 류코트리차, 콜레토트리쿰 트룬카툼, 세르코스포라 키쿠치이, 세레스포라 소지나, 코리네스포라 카시이콜라, 및 셉토리아 글리시네스 중 하나인, 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 하기 진균 병원체에 의한 병해 중 하나를 치료하는, 조성물: 셉토리아 밀 잎마름병(지모셉토리아 트리티시), 보리 점무늬병(코클리오볼루스 사티부스), 밀 갈색녹병(푹시니아 트리티시나), 밀 줄녹병(푹시니아 스트리이포르미스), 사과 검은별무늬병(벤투리아 이나에쿠알리스), 옥수수 깜부기병(우스틸라고 마이디스), 포도덩굴 흰가루병(운시눌라 네카토르), 보리 잎마름병(린코스포리움 코뮤네), 벼 도열병(마그나포르테 그리세아), 아시아 대두 녹병(파코프소라 파키리지), 밀 껍질마름병(파라스타고노스포라 노도룸), 박과 탄저병(글로메렐라 라게나리움), 비트 잎반점병(세르코스포라 베티콜라), 토마토 겹무늬병(알테르나리아 솔라니), 보리 망반병(파이레노포라 테레스), 밀 흰가루병(블루메리아 그라미니스 분화형 트리티시), 보리 흰가루병(블루메리아 그라미니스 분화형 호르데이), 박과 흰가루병(에리시페 시코라세아룸), 대두 돌연사 증후군(푸사리움 비르굴리포르메), 묘목의 줄기역병 또는 모잘록병(리족토니아 솔라니), 뿌리썩음병(파이티움 울티뭄, 잿빛 곰팡이병(보트리티스 시네레아), 라물라리아 잎 반점병(라물라리아 콜로-시그니), 밀 황갈색 반점병(파이레노포라 트리티시-레펜티스), 북부 옥수수 잎 마름병(엑스세로힐룸 투르시쿰), 남부 옥수수 녹병(푹시니아 폴리소라), 흰곰팡이병(스클레로티니아 스클레로티오룸), 대두 흰가루병(에리시페 디푸사), 곡물 붉은곰팡이병(푸사리움 그라미네아룸), 사과 흰가루병(포도스패라 류코트리차), 대두 탄저병(콜레토트리쿰 트룬카툼), 세르코스포라 겹무늬병(세르코스포라 키쿠치이), 콩점무늬병(세레스포라 소지나), 대두 표적 반점병(코리네스포라 카시이콜라), 및 대두 잎반점병(셉토리아 글리시네스).
  22. 제18항에 있어서, 병해는 셉토리아 밀 잎마름병, 보리 점무늬병, 보리 잎마름병, 밀 갈색녹병, 및 아시아 대두 녹병 중 하나인, 조성물.
  23. 식물학적으로 허용가능한 양의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제18항 또는 제19항의 조성물로 처리된 종자.
  24. 식물에 인접한 영역, 식물의 성장을 보조하기에 적합한 토양, 식물의 뿌리, 및 식물의 잎을 식물학적으로 허용가능한 양의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제18항 또는 제19항의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 식물에 대한 진균 공격을 방제하는 방법.
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