KR20230112683A

KR20230112683A - 항콜린제

Info

Publication number: KR20230112683A
Application number: KR1020237021175A
Authority: KR
Inventors: 유쉥 시옹; 홍핑 구안
Original assignee: 레주바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2020-11-26
Filing date: 2021-11-24
Publication date: 2023-07-27
Also published as: US20240002372A1; IL303128A; CA3199724A1; EP4251608A1; JP2023550798A; AU2021387573A9; AU2021387573A1; CN116669721A; WO2022111500A1

Abstract

화학식 (I)에 나타낸 화합물, 제약 조성물, 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체와 관련된 사용 방법. 본원의 화합물은 전형적으로 다양한 장애, 상태 또는 질환, 예컨대 다한증을 치료하는 데 사용될 수 있는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제, 예컨대 M₃ 길항제이다.

Description

항콜린제

다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 일반적으로 예컨대 항콜린성 효과를 제공하기 위한 신규 화합물, 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.

무스카린성 아세틸콜린 수용체 또는 mAChR은 세포 막에서 G 단백질-커플링된 수용체 복합체를 형성하는 아세틸콜린 수용체이다. M₁-M₅로 명명된 무스카린성 수용체의 5가지 하위유형이 결정되었고, 여기서 M₁, M₃, M₅ 수용체는 G_q 단백질과 커플링되는 한편, M₂ 및 M₄ 수용체는 G_i/o 단백질과 커플링된다. mAChR은 상이한 조직 및 세포에서 광범위하게 발현되고, 중추 및 말초 신경계의 많은 중요한 기능을 조절한다. 방광에서, M₂ 및 M₃ 수용체는 다양한 종의 배뇨근에서 우세하게 발현된다. M₁ 및 M₃ 수용체 둘 다는 타액선, 한선, 아포크린선, 설하선 및 누선에서 발현되는 반면, M₃ 수용체는 이하선에서 우세하게 발현된다. 위장관에서, M₂ 및 M₃ 수용체 둘 다는 평활근에서 발현되고, M₃ 수용체는 위장 운동의 콜린성 자극에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 뇌에서, M₃ 수용체는 낮은 반면, M₁, M₂, M₄ 및 M₅ 수용체는 상이한 영역에서 풍부하게 발현된다. M₁ 및 M₄ 수용체는 인간 눈에서 발현된다. M₂ 및 M₃ 수용체는 인간 심장에서 발현되고, 심박수 및 심장 기능을 조절한다. 무스카린성 항콜린제는 다양한 상이한 질환 또는 장애, 예컨대 설사, 알레르기, 천식, 서맥을 동반한 심방 세동, 멀미, 불안, 다한증, 낮은 심박수, 과민성 방광, 호흡기 문제, 예컨대 천식 및 COPD, 및 신경계 문제, 예컨대 파킨슨병 및 알츠하이머병을 치료하는 데 사용되어 왔다.

다양한 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제, 예컨대 자연 발생 아트로핀 및 스코폴라민 및 다양한 합성 작용제, 예컨대 호마트로핀 및 유카트로핀 등이 보고되어 있다. 그러나, 신규 무스카린성 길항제가 다양한 적응증에 여전히 필요하다.

다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 부분적으로, 보다 특히 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제로서 항콜린성 효과를 제공할 수 있는 신규 화합물/염을 기반으로 한다.

본 개시내용의 일부 실시양태는 하기 화학식 I의 염에 관한 것이다:

여기서 가변기 R¹, R², R³, R⁴, L¹, X^- 및 j는 본원에 정의되어 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 하위화학식, 예컨대 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6의 염을 제공한다. 본원에서 화학식 I의 염은 전형적으로 무스카린성 수용체 길항제이다. 화학식 I의 염은 전형적으로 상응하는 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다:

여기서 가변기 R¹, R², R³, L¹ 및 j는 본원에 정의되어 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 화학식 II (예를 들어, 화학식 II-1 또는 II-2)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

본 개시내용의 특정 실시양태는 본 개시내용의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염) 중 1종 이상 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 상이한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 국소 투여, 흡입, 점안제 등을 위해 제제화될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 국소 투여를 위해, 예컨대 국소 용액, 크림, 연고, 무스, 겔, 로션 또는 분말의 형태로 제제화될 수 있다.

본 개시내용의 일부 실시양태는 mAChR, 예컨대 M₃ 수용체의 길항작용에 반응성일 수 있는 장애, 상태 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 장애, 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염) 또는 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 개시내용의 일부 실시양태는 대상체 또는 생물학적 샘플에서 mAChR, 예컨대 M₃ 수용체의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 mAChR 예컨대 M₃ 수용체를 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염) 또는 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 다한증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다한증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염) 또는 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 전형적으로, 투여는 국소 경로를 통한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 1종 이상의 화합물/염은 유일한 활성 성분(들)으로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 1종 이상의 화합물은 추가의 요법, 예를 들어 다한증을 치료하는 데 효과적인 추가의 요법과 조합되어 사용될 수 있다.

상기 개요 및 하기 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적이고 설명적이며, 본원의 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

본 개시내용은 일반적으로 무스카린성 항콜린제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본원의 화합물은 전형적으로 본원에 기재된 이러한 무스카린성 콜린성 수용체에 의해 매개되는 다양한 질환 또는 장애, 예컨대 M₃ 수용체에 의해 매개되는 것들을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.

화합물

화학식 I

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 염을 제공한다:

여기서

X^-는 반대이온이고;

R¹은 수소 또는 임의로 치환된 C_3-8카르보시클릴이고;

L¹은 존재하지 않거나, C_1-4알킬렌 또는 C_1-4헤테로알킬렌이고;

R²는 수소, C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-8 카르보시클릴, 4-8원 헤테로시클릴, 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

j는 0, 1 또는 2이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 염 (본원에 기재된 바와 같은 임의의 적용가능한 하위화학식 포함)은 1개 이상의 비대칭 중심 및/또는 축방향 키랄성을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 염은 적용가능한 경우에 개별 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적용가능한 경우에, 화학식 I의 염 (본원에 기재된 바와 같은 적용가능한 하위-화학식 중 임의의 것을 포함함)은 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없는 (예를 들어, 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만으로, 또는 비-검출가능한 양으로 함유) 단리된 개별 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적용가능한 경우에, 화학식 I의 염 (본원에 기재된 바와 같은 임의의 적용가능한 하위화학식 포함)은 다른 부분입체이성질체(들)가 실질적으로 없는 (예를 들어, 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만으로, 또는 비-검출가능한 양으로 함유) 단리된 개별 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적용가능한 경우에, 화학식 I의 염 (본원에 기재된 바와 같은 임의의 적용가능한 하위화학식 포함)은 또한 임의의 비의 입체이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 염은 하기 화학식 I-1을 가질 수 있다:

여기서 가변기는 본원에 기재된 임의의 것을 임의의 조합으로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-1의 염은 화학식 I-1-E1 또는 화학식 I-1-E2를 가질 수 있다:

일부 실시양태에서, 화학식 I-1의 염은 화학식 I-1-E3 또는 화학식 I-1-E4를 가질 수 있다:

일부 실시양태에서, 화학식 I-1의 염은 화학식 I-1-E1을 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있으며, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-1-E2, 화학식 I-1-E3, 및 화학식 I-1-E4 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-1-E2, 화학식 I-1-E3, 및 화학식 I-1-E4의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-1-E2, 화학식 I-1-E3 및 화학식 I-1-E4 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-1의 염은 화학식 I-1-E2를 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-1-E1, 화학식 I-1-E3, 및 화학식 I-1-E4 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-1-E1, 화학식 I-1-E3, 및 화학식 I-1-E4의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-1-E1, 화학식 I-1-E3, 및 화학식 I-1-E4 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-1의 염은 화학식 I-1-E3을 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-1-E1, 화학식 I-1-E2, 및 화학식 I-1-E4 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-1-E1, 화학식 I-1-E2, 및 화학식 I-1-E4의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-1-E1, 화학식 I-1-E2, 및 화학식 I-1-E4 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-1의 염은 화학식 I-1-E4를 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-1-E1, 화학식 I-1-E2, 및 화학식 I-1-E3 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-1-E1, 화학식 I-1-E2, 및 화학식 I-1-E3의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-1-E1, 화학식 I-1-E2, 및 화학식 I-1-E3 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-1의 주어진 염은 4종의 가능한 입체이성질체 화학식 I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, 및 I-1-E4 중 임의의 2종 이상의 임의의 비의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 염은 하기 화학식 I-2를 가질 수 있다:

일부 실시양태에서, 화학식 I-2의 염은 화학식 I-2-E1 또는 화학식 I-2-E2를 가질 수 있다:

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일부 실시양태에서, 화학식 I-2의 염은 화학식 I-2-E3 또는 화학식 I-2-E4를 가질 수 있다:

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일부 실시양태에서, 화학식 I-2의 염은 화학식 I-2-E1을 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-2-E2, 화학식 I-2-E3, 및 화학식 I-2-E4 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-2-E2, 화학식 I-2-E3, 및 화학식 I-2-E4의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-2-E2, 화학식 I-2-E3, 및 화학식 I-2-E4 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-2의 염은 화학식 I-2-E2를 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-2-E1, 화학식 I-2-E3, 및 화학식 I-2-E4 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-2-E1, 화학식 I-2-E3, 및 화학식 I-2-E4의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-2-E1, 화학식 I-2-E3, 및 화학식 I-2-E4 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-2의 염은 화학식 I-2-E3을 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-2-E1, 화학식 I-2-E2, 및 화학식 I-2-E4 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-2-E1, 화학식 I-2-E2, 및 화학식 I-2-E4의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-2-E1, 화학식 I-2-E2, 및 화학식 I-2-E4 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-2의 염은 화학식 I-2-E4를 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-2-E1, 화학식 I-2-E2, 및 화학식 I-2-E3 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-2-E1, 화학식 I-2-E2, 및 화학식 I-2-E3의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-2-E1, 화학식 I-2-E2, 및 화학식 I-2-E3 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-2의 염은 4종의 가능한 입체이성질체 화학식 I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, 및 I-2-E4 중 임의의 2종 이상의 임의의 비의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

전형적으로, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4)에서의 j는 0, 1, 또는 2이다. 바람직하게는, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4)에서의 j는 1이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 염은 화학식 I-3 또는 I-4를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다:

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일부 실시양태에서, 화학식 I-3의 염은 화학식 I-3-E1 또는 화학식 I-13-E2를 가질 수 있다:

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일부 실시양태에서, 화학식 I-3의 염은 화학식 I-3-E3 또는 화학식 I-3-E4를 가질 수 있다.

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일부 실시양태에서, 화학식 I-3의 염은 화학식 I-3-E1을 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-3-E2, 화학식 I-3-E3, 및 화학식 I-3-E4 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-3-E2, 화학식 I-3-E3, 및 화학식 I-3-E4의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-3-E2, 화학식 I-3-E3, 및 화학식 I-3-E4 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-3의 염은 화학식 I-3-E2를 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-3-E1, 화학식 I-3-E3, 및 화학식 I-3-E4 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-3-E1, 화학식 I-3-E3, 및 화학식 I-3-E4의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-3-E1, 화학식 I-3-E3, 및 화학식 I-3-E4 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-3의 염은 화학식 I-3-E3을 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-3-E1, 화학식 I-3-E2, 및 화학식 I-3-E4 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-3-E1, 화학식 I-3-E2, 및 화학식 I-3-E4의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-3-E1, 화학식 I-3-E2, 및 화학식 I-3-E4 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-3의 염은 화학식 I-3-E4를 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-3-E1, 화학식 I-3-E2, 및 화학식 I-3-E3 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-3-E1, 화학식 I-3-E2, 및 화학식 I-3-E3의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-3-E1, 화학식 I-3-E2, 및 화학식 I-3-E3 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-3의 염은 4종의 가능한 입체이성질체 화학식 I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, 및 I-3-E4 중 임의의 2종 이상의 임의의 비의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-4의 염은 화학식 I-4-E1 또는 화학식 I-4-E2를 가질 수 있다:

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일부 실시양태에서, 화학식 I-4의 염은 화학식 I-4-E3 또는 화학식 I-4-E4를 가질 수 있다:

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일부 실시양태에서, 화학식 I-4의 염은 화학식 I-4-E1을 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-4-E2, 화학식 I-4-E3, 및 화학식 I-4-E4 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-4-E2, 화학식 I-4-E3, 및 화학식 I-4-E4의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-4-E2, 화학식 I-4-E3, 및 화학식 I-4-E4 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-4의 염은 화학식 I-4-E2를 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-4-E1, 화학식 I-4-E3, 및 화학식 I-4-E4 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-4-E1, 화학식 I-4-E3, 및 화학식 I-4-E4의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-4-E1, 화학식 I-4-E3, 및 화학식 I-4-E4 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-4의 염은 화학식 I-4-E3을 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-4-E1, 화학식 I-4-E2, 및 화학식 I-4-E4 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-4-E1, 화학식 I-4-E2, 및 화학식 I-4-E4의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-4-E1, 화학식 I-4-E2, 및 화학식 I-4-E4 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-4의 염은 화학식 I-4-E4를 갖는 실질적으로 순수한 입체이성질체일 수 있고, 이는 상응하는 이성질체 형태 화학식 I-4-E1, 화학식 I-4-E2, 및 화학식 I-4-E3 중 어느 것도 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 4종의 가능한 입체이성질체 중에서, 존재할 수 있는 화학식 I-4-E1, 화학식 I-4-E2, 및 화학식 I-4-E3의 합한 양은 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만이거나, 또는 화학식 I-4-E1, 화학식 I-4-E2, 및 화학식 I-4-E3 중 어느 것도 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-4의 염은 4종의 가능한 입체이성질체 화학식 I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, 및 I-4-E4 중 임의의 2종 이상의 임의의 비의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4)에서의 L¹은 존재하지 않을 수 있고, 이러한 경우 화학식 I에서의 C(O)-O 기는 화학식 I의 질소 함유 고리에 직접 연결된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4)에서의 L¹은 C_1-4 알킬렌, 예컨대 CH₂일 수 있다.

일부 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, 또는 I-3-E4에서의 L¹은 CH₂이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, 또는 I-3-E4의 염은 화학식 I-5를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다:

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일부 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, 또는 I-4-E4에서의 L¹은 존재하지 않고, R¹은 수소이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화학식 I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, 또는 I-4-E4의 염은 화학식 I-6을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다:

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전형적으로, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5)에서의 R¹은 수소이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5)에서의 R¹은 또한 임의로 치환된 C_3-8 카르보시클릴, 예컨대 시클로펜틸일 수 있다.

다양한 기가 화학식 I에 대한 R²로서 적합하다. 전형적으로, 화학식 I에서의 R²는 수소가 아니다. 그러나, 일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R²는 또한 수소일 수 있다. 화학식 I에서 R²가 수소인 경우, R¹은 전형적으로 수소가 아니다.

일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R²는 임의로 치환된 C_1-6 알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R²는 F, OH, R^A, OR^A 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환된 C_1-6알킬일 수 있고, 여기서 페닐은 할로겐 (예를 들어, F 또는 Cl), OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^A는 각 경우에 독립적으로, F, OH, C_1-4알킬, 플루오린-치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 C_3-6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R²는 C_3-6 알킬, 예를 들어, 분지형 C_3-6 알킬, 예컨대 이소프로필일 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R²는 임의로 치환된 C_3-8카르보시클릴일 수 있다.

일부 바람직한 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R²는 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R²는 F, OH, R^A 및 OR^A로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬일 수 있고, 여기서 R^A는 각 경우에 독립적으로, F, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환된 C_1-4 알킬 또는 C_3-6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R²는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 보다 바람직하게는, 시클로펜틸일 수 있다.

일부 바람직한 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R²는 예를 들어 고리 내에 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 임의로 치환된 C_4-7 시클로알케닐일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R²는 F, OH, R^A 및 OR^A로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C_4-7 시클로알케닐일 수 있고, 여기서 R^A는 각 경우에 독립적으로, F, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환된 C_1-4 알킬 또는 C_3-6시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R²는 시클로펜테닐, 바람직하게는 일 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R²는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R²는 F, Cl, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R²는 페닐일 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R²는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 예를 들어, 본원에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I에서의 R²는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴, 예컨대 옥사졸릴, 티아졸릴 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 5-원 헤테로아릴은 F, Cl, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R²는 옥사졸릴, 예컨대

일 수 있다.

일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R²는, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같이, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴, 예컨대 피리딜 또는 피리미디닐 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 6-원 헤테로아릴은 F, Cl, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

전형적으로, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R³은 C_1-6알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다.

전형적으로, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 R⁴는 C_1-6알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다.

화학식 I의 염의 항콜린성 활성은 X^-의 정체에 의존하지 않기 때문에, 화학식 I에서의 반대이온 X^-는 특별히 제한되지 않는다. 전형적으로, 화학식 I (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, I-6)에서의 X^-는 제약상 허용되는 반대이온, 예를 들어 할라이드 (예를 들어, F^-, Cl^-, Br^- 또는 I^-)이다. 다른 적합한 반대이온은 다양한 무기 산 또는 유기 산, 예컨대 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등으로부터 유래된 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, X^-는 또한 다가 음이온으로부터 유도될 수 있으며, 이는 X의 전체 전하가 마이너스 1이 되도록 화학식 I에 나타낸 양이온성 구조와 상쇄되는 것으로 이해되어야 한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 하기 표 1에 제시된 것들로부터 선택된 염을 제공한다:

표 1. 본 개시내용의 예시적인 염의 목록

여기서 X^-는 제약상 허용되는 반대이온이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 하기 표 2에 제시된 것들로부터 선택된 염을 제공한다:

표 2. 본 개시내용의 추가의 예시적인 염의 목록

여기서 X^-는 제약상 허용되는 반대이온이다.

일부 실시양태에서, 적용가능한 정도로, 본원에 기재된 화합물의 부류는 또한 본 개시내용 이전의 임의의 구체적으로 공지된 화합물 또는 염을 배제한다. 일부 실시양태에서, 적용가능한 정도로, 전적으로 본원에 기재된 화합물의 부류 내에 있는 본 개시내용 이전의 화합물 또는 염의 종의 임의의 하위-부류는 또한 본원의 부류로부터 배제될 수 있다. 예를 들어, 적용가능한 정도로, 글리코피롤레이트 또는 그의 전구체는 화학식 I 또는 II와 관련된 본원에 기재된 화합물/염의 부류로부터 배제된다.

화학식 II

본원의 화학식 I의 염은 전형적으로 하기 화학식 II를 갖는 상응하는 아민을

R⁴ 기 공여자, 예컨대 R⁴-Lg¹와 반응시키는 것으로부터 유래될 수 있고, 여기서 Lg¹은 이탈기, 예컨대 할라이드 (예를 들어, I)이고

여기서 가변기 L¹, R¹, R², R³, R⁴, 및 j는 화학식 I (그의 하위화학식 포함)과 관련하여 임의의 조합으로 본원에 기재된 임의의 각각의 정의를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제공하고

여기서

R¹은 수소 또는 임의로 치환된 C_3-8카르보시클릴이고;

R³은 수소 또는 C_1-6알킬이고;

j는 0, 1 또는 2이다.

일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-1에 따른 화학식을 가질 수 있다:

.

일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-2에 따른 화학식을 가질 수 있다:

.

화학식 II (예를 들어, 화학식 II-1 또는 II-2)에서의 L¹, R¹, R², R³, 및 j의 정의는 화학식 I (그의 하위화학식 포함)과 관련하여 본원에 기재된 임의의 이들 각각의 정의를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화학식 II에서의 L¹은 존재하지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II에서의 L¹은 C_1-4 알킬렌, 예컨대 CH₂일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II에서의 R¹은 수소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II에서의 R¹은 시클로펜틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II에서의 R²는 수소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II에서의 R²는 C_3-6시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있고, 이는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II에서의 R²는 C_4-7 시클로알케닐, 예컨대 시클로펜테닐일 수 있고, 이는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II에서 j는 1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II에서의 R³은 메틸이다. 화학식 II에서 L¹, R¹, R², R³ 및 j에 대한 다른 적합한 기 또는 정의는 화학식 I (그의 하위화학식 포함)과 관련하여 임의의 조합으로 본원에 논의된 임의의 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 II-2의 화합물은 또한 화학식 I을 갖는 것들과 같은 산 부가염 또는 4급 염과 같은 제약상 허용되는 염을 제조하는 데 사용될 수 있다.

화학식 II의 화합물은 본 개시내용을 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조될 수 있고, 이는 다시 본원에 논의된 바와 같은 화학식 I의 염의 제조에 사용될 수 있다. 예시적인 절차는 또한 실시예 섹션에 제시된다.

예를 들어, 화학식 II의 화합물은 하기 제시된 반응식 A에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 화합물 A는 에스테르 형성 조건 하에 화합물 B와 커플링되어 화합물 C를 제공할 수 있고, 이는 이어서 탈보호 및 임의로 G의 R²로의 전환을 통해 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, R² 기는 또한 합성에서 이전에 도입될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, R²는 또한 G 기와 동일할 수 있다. G 기가 R²와 동일하지 않은 실시양태에서, 이는 전형적으로 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 술포네이트 함유 이탈기 (예를 들어, O-Ts, O-Ms, O-Tf) 등이며, 이는 예컨대 팔라듐 촉매된 교차 커플링 조건 하에 R² 공여자와 반응할 수 있다. 화합물 A 및 C에서 Pg¹은 전형적으로, 예를 들어 본원에 기재된 산소 보호기이다. Pg¹에 적합한 보호기는 특별히 제한되지 않는다. 반응식 A에 제시된 화합물에서 L¹, R¹, R², R³ 및 j의 정의는 화학식 II (그의 하위화학식 포함)와 관련하여 본원에 기재된 임의의 각각의 정의를 임의의 조합으로 포함한다.

관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 특정 관능기가 바람직하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정한 관능기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 4^th ed. P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다. 본원에 기재된 반응을 위한 시약은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 시약은 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키), 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 입수가능하다. 다른 것들은 표준 참조 교재, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7^th Edition), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형, 및 본 출원과 같은 임의의 이용가능한 업데이트에 의해 제조될 수 있다.

제약 조성물

특정 실시양태는 본 개시내용의 1종 이상의 화합물/염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

제약 조성물은 임의로 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본 개시내용의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 제약상 허용되는 부형제는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 비제한적 적합한 부형제는, 예를 들어 캡슐화 물질 또는 첨가제, 예컨대 항산화제, 결합제, 완충제, 담체, 코팅제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 함습제, 윤활제, 퍼퓸, 보존제, 추진제, 방출제, 멸균제, 감미제, 가용화제, 습윤제 및 그의 혼합물을 포함한다. 또한, 제약 조성물의 제제화에 사용되는 다양한 부형제 및 그의 제조를 위한 공지된 기술을 개시하는 문헌 [Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2005; 본원에 참조로 포함됨)]을 참조한다.

제약 조성물은 본 개시내용의 화합물 중 임의의 1종 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 임의의 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 예를 들어 다한증을 치료하기 위한 치료 유효량으로 포함한다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 제약 조성물은 실시예 1-12 중 임의의 것으로부터 선택된 화합물/염, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 임의의 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.

본원의 제약 조성물은 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 척수강내 또는 비경구 투여하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 공지된 전달 경로를 통한 전달을 위해 제제화될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원의 제약 조성물은 국소 전달을 위해 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원의 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원의 제약 조성물은 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원의 제약 조성물은 흡입, 예컨대 에어로졸 스프레이, 건조 분말 등을 위해 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원의 제약 조성물은 점안제로서 제제화될 수 있다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 경구 제제는 각각 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유하는 개별 단위, 예컨대 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지 또는 정제로; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 조성물의 제조를 위한 부형제는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 비제한적 적합한 부형제는, 예를 들어 한천, 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카르보머, 피마자 오일, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 크로스-포비돈, 디글리세리드, 에탄올, 에틸 셀룰로스, 에틸 라우레이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아 오일, 글루코스, 글리세롤, 땅콩 오일, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 이소프로판올, 등장성 염수, 락토스, 수산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 맥아, 만니톨, 모노글리세리드, 올리브 오일, 땅콩 오일, 인산칼륨 염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 홍화 오일, 참깨 오일, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 인산나트륨 염, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 소르비톨, 대두 오일, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 수크로스, 계면활성제, 활석, 트라가칸트, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 트리글리세리드, 물, 및 그의 혼합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 비경구 투여 (예컨대 정맥내 주사 또는 주입, 피하 또는 근육내 주사)를 위해 제제화된다. 비경구 제제는, 예를 들어 수용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 비경구 제제의 제조를 위한 부형제는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 비제한적 적합한 부형제는, 예를 들어 1,3-부탄디올, 피마자 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 덱스트로스, 배아 오일, 땅콩 오일, 리포솜, 올레산, 올리브 오일, 땅콩 오일, 링거액, 홍화 오일, 참깨 오일, 대두 오일, U.S.P. 또는 등장성 염화나트륨 용액, 물 및 그의 혼합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 국소 투여를 위해 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 1종 이상의 염을 포함하는 국소 제제는 1종 이상의 염을 다양한 담체 물질 또는 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 국소 제제의 제조에 적합한 부형제는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 적합한 부형제의 일부 예는 알콜, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, PPG2, 미리스틸 프로피오네이트 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 국소 제제는 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 착색제; 퍼퓸; 및 향미제를 추가로 임의로 포함할 수 있다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우에, 이는 염을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원의 국소 제제는 분말, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 알콜성 용액, 연고, 국소 클렌저, 클렌징 크림, 피부 겔, 피부 로션, 무스, 롤-온, 크림 또는 겔 제제의 에어로졸 또는 비-에어로졸 스프레이 및 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 국소 용액, 크림, 연고, 무스, 겔, 로션 또는 분말의 형태로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 부형제, 예컨대 물, 프로필렌 글리콜, 시트르산, 시트르산나트륨, 트로메타민, 알콜 (예를 들어, 에탄올), 보존제 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 1종 이상의 염을 포함하는 예시적인 국소 제제는 국소 용액, 예컨대 수성 비히클, 알콜성 비히클, 수성 알콜성 비히클 등을 갖는 것, 예컨대 하기 부형제 중 1종 이상을 포함하는 것의 형태일 수 있다: 물, 프로필렌 글리콜, 시트르산, 시트르산나트륨, 트로메타민, 알콜 (예를 들어, 에탄올), 보존제, 중합체 및 다른 부형제. 일부 실시양태에서, 국소 용액은, 예를 들어 선형 저밀도 폴리에틸렌 (LLDPE)의 내부 라이닝을 갖는, 누출에 저항성인 파우치에 함유될 수 있는 와이프로서 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 1종 이상의 염을 포함하는 예시적인 국소 제제는 미국 특허 번호 6,433,003, 8,618,160, 9,744,105, 10,052,267, 8,859,610, 9,259,414, 10,004,717, 10,543,192 및 10,548,875에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.

본 개시내용의 화합물/염은 단독으로, 서로 조합되어, 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용되는 경우에, 본원의 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 대상체에게 이러한 추가의 치료제와 공동으로 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본 개시내용의 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제를 단일 조성물 중에 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 개별 제약 조성물을 포함하는 키트에 포함될 수 있다.

제약 조성물은 화합물의 의도된 용도 및 효력 및 선택성과 같은 다양한 인자에 따라 다양한 양의 본 개시내용의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 다한증을 치료하기 위한 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물/염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 (예를 들어, 다한증을 치료하기 위한) 본 개시내용의 화합물/염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 본 개시내용의 화합물/염의 치료 유효량은 본원에 기재된 바와 같은 장애, 상태 또는 질환, 예컨대 다한증을 치료하는 데 효과적인 양이며, 이는 치료의 수용자, 치료될 장애, 상태 또는 질환 및 그의 중증도, 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 지속기간, 화합물 효력, 그의 클리어런스율 및 또 다른 약물이 공-투여되는지 여부에 따라 달라질 수 있다.

치료/사용 방법

본 개시내용의 화합물/염은 다양한 유용성을 갖는다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 mAChR 수용체, 예컨대 M₃ 수용체와 연관된 장애, 상태 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 일부 실시양태는 또한 mAChR, 예컨대 M₃ 수용체의 길항작용에 반응성일 수 있는 장애, 상태 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 장애, 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위해, 예컨대 다한증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다한증을 치료하기 위해 본원의 본 개시내용의 1종 이상의 화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 M₃의 길항작용에 반응성일 수 있는 장애, 상태 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 장애, 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염), 또는 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. M₃의 길항작용에 반응성일 수 있는 장애, 상태 또는 질환은 본원에 기재된 임의의 것 및 관련 기술분야에 공지된 임의의 것, 예컨대 다한증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 동공 확장, 복통 등을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체 또는 생물학적 샘플에서 mAChR, 예컨대 M₃ 수용체의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 mAchR 예컨대 M₃ 수용체를 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염) 또는 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.

다한증은 과도한 발한, 즉 체온의 조절에 요구되는 것을 초과하는 발한을 특징으로 하는 장애이며, 인구의 최대 1%에서 발생하고, 여성이 이 상태에 의해 영향을 받는 주요 군이다. 다한증과 연관된 과도한 발한은 손 (손바닥 다한증), 겨드랑이 (액와 다한증), 또는 발 (발바닥 다한증)에서 발생할 수 있다. 다한증은 미국에서만 8백8십만명의 개체가 이환되며, 이들 중 50.8%는 액와 다한증을 갖는 것으로 추정되고, 25-34%는 손바닥 또는 발바닥 다한증을 갖는다. 원발성 다한증, 즉 특발성 다한증에 대한 근본적인 원인은 완전히 이해되지는 않지만, 발한이 일반적으로 교감 신경계의 제어 하에 있는 것으로 공지되어 있기 때문에, 과민성 교감 신경계가 수반되는 것으로 널리 여겨진다. 속발성 다한증은 갑상선 또는 뇌하수체의 장애, 당뇨병, 종양, 통풍, 폐경기 또는 특정 약물로 인한 것으로서 원발성 다한증과 구별될 수 있다.

다양한 항콜린제, 예컨대 유카트로핀 유도체, 옥시부티닌, 프로판텔린, 벤즈트로핀, 및 다양한 글리코피롤레이트 제제가 다한증을 치료하는 데 유용한 것으로 기재되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,720,494, 6,433,003, 8,618,160, 9,744,105, 10,052,267, 8,859,610, 9,259,414, 10,004,717, 10,543,192, 및 10,548,875 및 또한 문헌 [Prescribing Information for Qbrexza, revised 06/2018] 참조). 본 개시내용의 화합물 또는 염은 이들 작용제와 비교 시 유사하거나 또는 보다 우수한 항콜린성 효과를 가질 수 있고, 또한 다한증을 치료하는 데 유용하다 (예를 들어, 실시예 섹션 참조).

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 다한증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다한증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염), 또는 치료 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다한증의 치료를 위해, 투여는 전형적으로 국소 경로를 통해 이루어진다. 일부 실시양태에서, 다한증은 원발성 다한증이다. 일부 실시양태에서, 다한증은 속발성 다한증이다. 일부 실시양태에서, 다한증은 원발성 액와 다한증이다. 일부 실시양태에서, 다한증은 원발성 손바닥 다한증이다. 일부 실시양태에서, 다한증은 원발성 발바닥 다한증이다. 전형적으로, 대상체는 성인 대상체 또는 9세 이상의 소아과 환자이다.

본원의 치료 방법은 다한증으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 과도한 위산 생성을 수반하는 소화성 궤양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 소화성 궤양을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염), 또는 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한, 예를 들어 3 내지 16세의 소아에서 침흘림의 감소를 필요로 하는 대상체에서 침흘림을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염), 또는 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 위 또는 기도에서의 분비의 감소를 필요로 하는 대상체에서 위 또는 기도에서의 분비를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염), 또는 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 심장 및 신경계의 보호를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 전신 마취 하의 환자에서 심장 및 신경계를 보호하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염), 또는 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염), 또는 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원의 COPD를 치료하는 방법은 대상체에게 COPD를 치료하는 데 효과적인 1종 이상의 추가의 치료제, 예컨대 관련 기술분야에 공지된 임의의 것, 예컨대 기관지확장제, β-아드레날린성 효능제, 항염증제, 예컨대 비제한적으로 흡입용 스테로이드, 경구 스테로이드, 포스포디에스테라제-4 억제제, JAK 억제제, TYK2 억제제, NLRP3 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제, BTK 억제제, IRAK1 및/또는 IRAK4 억제제, 테오필린, 항생제 등을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 동공 확장의 유도를 필요로 하는 대상체에서 동공 확장을 유도하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염), 또는 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 전형적으로, 동공 확장을 유도하는 방법은 점안제로서 제제화된 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 복통의 치료를 필요로 하는 대상체에서 복통을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물/염 (예를 들어, 화학식 I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염), 또는 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 전형적으로, 복통을 치료하는 방법은 본 개시내용의 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함한다.

본원의 방법에서 투여하는 것은 임의의 특정한 투여 경로로 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 투여는 경구, 비강, 국소, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 척수강내 및 비경구일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 경구이다. 일부 실시양태에서, 투여는 비경구이다.

본원에 논의된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 단독요법으로서 또는 조합 요법에서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 유일한 활성 성분(들)으로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 1종 이상의 화합물은 추가의 요법, 예를 들어 다한증을 치료하는 데 효과적인 추가의 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 따른 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 1종 이상의 화합물은 또한 추가의 치료제, 예를 들어 다한증을 치료하는 데 효과적인 작용제와, 공동으로 또는 임의의 순서로 순차적으로, 그를 필요로 하는 대상체에게 공-투여될 수 있다.

본원에 기재된 방법을 위한 용량을 포함한 투여 요법은 치료의 수용자, 치료될 장애, 상태 또는 질환 및 그의 중증도, 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 지속기간, 화합물 효력, 그의 클리어런스율 및 또 다른 약물이 공-투여되는지 여부에 따라 달라질 수 있고 조정될 수 있다.

정의

모든 모이어티 및 그의 조합에 대해 적절한 원자가가 유지되는 것으로 이해되어야 한다.

또한, 본원의 가변 모이어티의 구체적 실시양태는 동일한 식별자를 갖는 또 다른 구체적 실시양태와 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

화학식 I 및 II, 또는 적용가능한 경우에 그의 하위화학식의 화합물에 사용하기에 적합한 기는 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 기재된 실시양태는 조합될 수 있다. 이러한 조합은 본 개시내용의 범주 내에서 고려된다. 예를 들어, 화학식 I의 R¹, R², R³, R⁴, L¹, X^-, 및 j 중 임의의 하나 이상의 정의(들)는 적용가능한 경우에 R¹, R², R³, R⁴, L¹, X^-, 및 j 중 다른 것(들) 중 임의의 하나 이상의 정의와 조합될 수 있고, 조합으로부터 생성된 화합물은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 다른 화학식에 대한 다른 가변기의 조합은 유사하게 이해되어야 한다.

기호 은 결합으로서 사용되든 결합에 수직으로 (또는 다른 방식으로는 그를 가로지르는 것으로) 표시되든, 표시된 모이어티가 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타낸다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 바로 연결된 기 또는 기들은 연결성을 나타내기 위해 기호 너머에 나타낼 수 있음을 주목하여야 한다.

구체적 관능기 및 화학적 용어의 정의는 하기에 보다 상세히 기재된다. 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.,] 표지 안쪽의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다. 본 개시내용은 본원에 기재된 치환기의 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로도 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 개시내용은 추가로 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 및 대안적으로 라세미 혼합물을 포함한 다양한 이성질체의 혼합물로서 본원에 기재된 화합물을 포괄한다. 입체화학이 구체적으로 도시되는 경우에, 문맥으로부터 달리 모순되지 않는 한, 그 특정한 키랄 중심(들) 또는 축방향 키랄성(들)과 관련하여, 화합물은 주로 도시된 바와 같은 입체이성질체로서, 예컨대 중량 기준, HPLC 면적 기준, 또는 둘 다에서 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만의, 또는 비-검출가능한 양의 다른 입체이성질체(들)와 함께 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 입체이성질체의 존재 및/또는 양은 키랄 HPLC의 사용을 포함하는 본 개시내용의 관점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.

값의 범위가 열거되는 경우에, 이는 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C_1-6"는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5, 및 C_5-6를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "본 개시내용의 화합물(들)" 또는 적용가능한 경우에, "본 개시내용의 염(들)"은 화학식 I (예를 들어, I-1, I-1-E1, I-1-E2, I-1-E3, I-1-E4, I-2, I-2-E1, I-2-E2, I-2-E3, I-2-E4, I-3, I-3-E1, I-3-E2, I-3-E3, I-3-E4, I-4, I-4-E1, I-4-E2, I-4-E3, I-4-E4, I-5, 또는 I-6), 화학식 II (예를 들어, 화학식 II-1 또는 II-2), 실시예 1-12 중 임의의 것, 또는 본원의 표 1 또는 2에 제시된 염, 그의 동위원소 표지된 화합물(들) (예컨대 수소 원자 중 1개 이상이 그의 천연 존재비를 초과하는 존재비로 중수소 원자로 치환된 중수소화 유사체), 가능한 위치이성질체, 그의 가능한 입체이성질체 (부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 라세미 혼합물 포함), 그의 호변이성질체, 그의 형태 이성질체, 및/또는 그의 가능한 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 산 부가염 예컨대 HCl 염 또는 염기 부가염 예컨대 Na 염)에 따른 본원에 기재된 화합물/염 중 임의의 것을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물의 수화물 및 용매화물은 본 개시내용의 조성물로 간주되며, 여기서 화합물(들)은 각각 물 또는 용매와 회합된다.

본 개시내용의 화합물은 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 1개 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지된 또는 -풍부 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘과 같은 원자의 동위원소는 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.

본원에 사용된 어구 화합물 또는 염의 "투여", 화합물 또는 염을 "투여하는", 또는 그의 다른 변형은 치료를 필요로 하는 개체에게 화합물 또는 염, 또는 화합물 또는 염의 전구약물을 제공하는 것을 의미한다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 포화 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C_1-12 알킬) 또는 지정된 수의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 직쇄 C_1-10알킬 기이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지쇄 C_3-10알킬 기이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 직쇄 C_1-6 알킬 기이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지쇄 C_3-6 알킬 기이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 직쇄 C_1-4알킬 기이다. 예를 들어, C_1-4 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필), 이소프로필, 부틸 (n-부틸), sec-부틸, tert-부틸 및 이소-부틸을 포함한다. 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬 기로부터 유래된 2가 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 비제한적 직쇄 알킬렌 기는 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂- 등을 포함한다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 C_2-6알케닐 기이다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 C_2-4알케닐 기이다. 비제한적 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, sec-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알키닐은 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 한 실시양태에서, 알키닐 기는 C_2-6알키닐 기이다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 C_2-4알키닐 기이다. 비제한적 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 기를 포함한다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 화학식 OR^a1의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R^a1은 알킬이다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "시클로알콕시"는 화학식 OR^a1의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R^a1은 시클로알킬이다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 플루오린, 염소, 브로민 및/또는 아이오딘 원자로 치환된 알킬을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 할로알킬은 1, 2 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 알킬 기이다. 한 실시양태에서, 할로알킬 기는 C_1-10할로알킬 기이다. 한 실시양태에서, 할로알킬 기는 C_1-6할로알킬 기이다. 한 실시양태에서, 할로알킬 기는 C_1-4할로알킬 기이다.

본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합되어, 달리 언급되지 않는 한, 안정한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하며, 예를 들어 쇄에 2 내지 14개의 탄소, 예컨대 2 내지 10개의 탄소를 갖고, 탄소 중 1개 이상은 S, O_, P 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고, 여기서 질소, 포스핀 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) S, O, P 및 N은 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 또는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 위치할 수 있다. 헤테로알킬이 치환된 것으로 언급되는 경우에, 치환기(들)는 헤테로알킬의 탄소 원자(들) 및/또는 헤테로원자(들)에 부착된 1개 이상의 수소 원자를 대체할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 본원에 정의된 헤테로알킬을 지칭하는 C_1-4헤테로알킬이다. C_1-4 헤테로알킬의 예는 C₄ 헤테로알킬, 예컨대 -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, C₃ 헤테로알킬, 예컨대 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, C₂ 헤테로알킬, 예컨대 -CH₂-CH₂-OH, -CH₂-CH₂-NH₂, -CH₂-NH(CH₃), -O-CH₂-CH₃ 및 C₁ 헤테로알킬, 예컨대 -CH₂-OH, -CH₂-NH₂, -O-CH₃를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, 그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "헤테로알킬렌"은 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하며, 이는 비제한적으로 -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- 및 -O-CH₂-CH₂-NH-CH₂-에 의해 예시된다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 쇄 말단 중 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또한 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 어떠한 배향도 연결기의 화학식이 기록된 방향에 의해 암시되지 않는다. "헤테로알킬"이 언급되고, 이어서 특정한 헤테로알킬 기, 예컨대 -NR'R^" 등이 언급되는 경우에, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R"은 중복되거나 상호 배타적이지 않은 것으로 이해될 것이다. 오히려, 명확성을 추가하기 위해 특정 헤테로알킬 기가 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 특정한 헤테로알킬 기, 예컨대 -NR'R^" 등을 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계 내에 적어도 3개의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 ("C_3-10 카르보시클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴")일 수 있거나, 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭계 ("비시클릭 카르보시클릴")를 함유할 수 있고, 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. 비제한적 예시적인 카르보시클릴 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다. 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "카르보시클릴렌"은 본원에 정의된 카르보시클릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다.

일부 실시양태에서, "카르보시클릴"은 완전 포화이며, 이는 또한 시클로알킬로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 가질 수 있다 ("C_3-10 시클로알킬"). 바람직한 실시양태에서, 시클로알킬은 모노시클릭 고리이다. 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "시클로알킬렌"은 시클로알킬 기로부터 유래된 2가 라디칼, 예를 들어

등을 지칭한다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 적어도 1개의 고리 헤테로원자, 예컨대 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택되는 것인 3-원 이상, 예컨대 3- 내지 14-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다. 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭계 ("비시클릭 헤테로시클릴")일 수 있고, 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. 헤테로시클릴 비시클릭 고리계는 1개 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 부착 지점은 어느 한 고리 상에 있을 수 있다. 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴렌"은 본원에 정의된 헤테로시클릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴렌은 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 임의로 연결될 수 있다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는 비제한적으로 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는 비제한적으로 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 비제한적으로 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 비제한적으로 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 비제한적으로 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 비제한적으로 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 비제한적으로 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 비제한적으로 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는 비제한적으로 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는 비제한적으로 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C₆ 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 5,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는 비제한적으로 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 6,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는 비제한적으로 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 "아릴"은 방향족 고리계에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C_6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₆ 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₁₀ 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₁₄ 아릴"; 예를 들어, 안트라실). 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아릴렌"은 본원에 정의된 아릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 "아르알킬"은 1개 이상의 아릴 기로 치환된, 바람직하게는 1개의 아릴 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 아르알킬의 예는 벤질, 페네틸 등을 포함한다. 아르알킬이 임의로 치환된 것으로 언급되는 경우에, 아르알킬의 알킬 부분 또는 아릴 부분은 임의로 치환될 수 있다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 "헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 적어도 1개, 바람직하게는 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 것인 5-14원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6 또는 10개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("5-14원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 비시클릭 고리계는 1개 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 비시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐 등)에서, 부착 지점은 어느 하나의 고리, 즉 헤테로원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다. 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 본원에 정의된 헤테로아릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는 비제한적으로 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 비제한적으로 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 비제한적으로 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.

그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 "헤테로아르알킬"은 1개 이상의 헤테로아릴 기로 치환된, 바람직하게는 1개의 헤테로아릴 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 헤테로아르알킬이 임의로 치환된 것으로 언급되는 경우에, 헤테로아르알킬의 알킬 부분 또는 헤테로아릴 부분은 임의로 치환될 수 있다.

"임의로 치환된" 기, 예컨대 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 기는 비치환 또는 치환된 각각의 기를 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 앞에 있든 없든, 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용되는 치환기, 예를 들어 치환 시 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의한 것과 같은 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환되는 경우에, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 전형적으로, 치환되는 경우에, 본원에서 임의로 치환된 기는 1-5개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기는 적용가능한 경우에 탄소 원자 치환기, 질소 원자 치환기, 산소 원자 치환기 또는 황 원자 치환기일 수 있다. 임의적인 치환기 중 2개는 연결되어 임의로 치환된 고리 구조, 예컨대 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로알킬), 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 치환은 임의의 이용가능한 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에서 일어날 수 있고, 스피로사이클을 형성할 수 있다. 전형적으로, 본원에서 치환은 O-O, O-N, S-S, S-N (SO₂-N 결합 제외), 헤테로원자-할로겐, 또는 -C(O)-S 결합, 또는 O-SO₂-O, O-SO₂-N 및 N-SO₂-N을 제외한 3개 이상의 연속 헤테로원자를 생성하지 않으며, 단 안정한 방향족계인 경우에 이러한 결합 또는 연결 중 일부는 허용될 수 있다.

넓은 측면에서, 본원에서 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비-시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 1개 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 카르보닐 (예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카르보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕시, 시클로알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함할 수 있고, 이들 각각은 적절한 경우에 치환될 수 있다.

예시적인 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -알킬렌-아릴, -아릴렌-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알케닐렌-헤테로아릴, -알키닐렌-헤테로아릴, -OH, 히드록시알킬, 할로알킬, -O-알킬, -O-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-아릴, -O-알킬렌-아릴, 아실, -C(O)-아릴, 할로, -NO₂, -CN, -SF₅, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-알킬렌-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)₂-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-알킬렌-아릴, -S-알킬렌-헤테로아릴, -S(O)₂-알킬렌-아릴, -S(O)₂-알킬렌-헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NH₂, -C(=NH)-NH(알킬), -N(Y₁)(Y₂), -알킬렌-N(Y₁)(Y₂), -C(O)N(Y₁)(Y₂) 및 -S(O)₂N(Y₁)(Y₂)를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Y₁ 및 Y₂ 는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 -알킬렌-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

적합한 치환기의 일부 예는 (C₁-C₈)알킬 기, (C₂-C₈)알케닐 기, (C₂-C₈)알키닐 기, (C₃-C₁₀)시클로알킬 기, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), 할로겐화 (C₁-C₈)알킬 기 (예를 들어 비제한적으로 -CF₃), -O-(C₁-C₈)알킬 기, -OH, -S-(C₁-C₈)알킬 기, -SH, -NH(C₁-C₈)알킬 기, -N((C₁-C₈)알킬)₂기, -NH₂, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₈)알킬 기, -C(O)N((C₁-C₈)알킬)₂, -NHC(O)H, -NHC(O) (C₁-C₈)알킬 기, -NHC(O) (C₃-C₈)시클로알킬 기, -N((C₁-C₈)알킬)C(O)H, -N((C₁-C₈)알킬)C(O)(C₁-C₈)알킬 기, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(C₁-C₈)알킬 기, -N((C₁-C₈)알킬)C(O)NH₂ 기, -NHC(O)N((C₁-C₈)알킬)₂ 기, -N((C₁-C₈)알킬)C(O)N((C₁-C₈)알킬)₂ 기, -N((C₁-C₈)알킬)C(O)NH((C₁-C₈)알킬), -C(O)H, -C(O)(C₁-C₈)알킬 기, -CN, -NO₂, -S(O)(C₁-C₈)알킬 기, -S(O)₂(C₁-C₈)알킬 기, -S(O)₂N((C₁-C₈)알킬)₂ 기, -S(O)₂NH(C₁-C₈)알킬 기, -S(O)₂NH(C₃-C₈)시클로알킬 기, -S(O)₂NH₂ 기, -NHS(O)₂(C₁-C₈)알킬 기, -N((C₁-C₈)알킬)S(O)₂(C₁-C₈)알킬 기, -(C₁-C₈)알킬-O-(C₁-C₈)알킬 기, -O-(C₁-C₈)알킬-O-(C₁-C₈)알킬 기, -C(O)OH, -C(O)O(C₁-C₈)알킬 기, NHOH, NHO(C₁-C₈)알킬 기, -O-할로겐화 (C₁-C₈)알킬 기 (예를 들어 비제한적으로 -OCF₃), -S(O)₂-할로겐화 (C₁-C₈)알킬 기 (예를 들어 비제한적으로 -S(O)₂CF₃), -S-할로겐화 (C₁-C₈)알킬 기 (예를 들어 비제한적으로 -SCF₃), -(C₁-C₆) 헤테로사이클 (예를 들어 비제한적으로 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 피란 또는 모르폴린), -(C₁-C₆) 헤테로아릴 (예를 들어 비제한적으로 테트라졸, 이미다졸, 푸란, 피라진 또는 피라졸), -페닐, -NHC(O)O-(C₁-C₆)알킬 기, -N((C₁-C₆)알킬)C(O)O-(C₁-C₆)알킬 기, -C(=NH)-(C₁-C₆)알킬 기, -C(=NOH)-(C₁-C₆)알킬 기, 또는 -C(=N-O-(C₁-C₆)알킬)-(C₁-C₆)알킬 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, 히드록실, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴옥시, 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 아미드, 술폰아미드, 티올, 아실, 카르복실산, 에스테르, 술폰, 술폭시드, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 예시적인 탄소 원자 치환기는 F, Cl, -CN, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 알킬, -NH₂, -N(C_1-6 알킬)₂, -NH(C_1-6 알킬), -SH, -SC_1-6 알킬, -C(=O)(C_1-6 알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 알킬), -OC(=O)(C_1-6 알킬), -OCO₂(C_1-6 알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)(C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)C(=O)(C_1-6 알킬), -NHCO₂(C_1-6 알킬), -NHC(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 알킬), -SO₂N(C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6 알킬), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6 알킬, -SO₂OC_1-6 알킬, -OSO₂C_1-6 알킬, -SOC_1-6 알킬, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴을 포함할 수 있거나; 또는 2개의 같은자리 치환기는 연결되어 =O를 형성할 수 있다.

질소 원자는 원자가가 허용하는 바에 따라 치환 또는 비치환될 수 있고, 1급, 2급, 3급 및 4급 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, 아실 기, 에스테르, 술폰, 술폭시드, C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않거나, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 치환기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기 (또한 아미노 보호기로 지칭됨)이다. 질소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기재된 것을 포함한다. 예시적인 질소 보호기는 카르바메이트를 형성하는 것, 예컨대 카르보벤질옥시 (Cbz) 기, p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ) 기, tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 기, Troc, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 기 등, 아미드를 형성하는 것, 예컨대 아세틸, 벤조일 등, 벤질계 아민을 형성하는 것, 예컨대 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질 등, 술폰아미드를 형성하는 것, 예컨대 토실, 노실 등, 및 다른 것, 예컨대 p-메톡시페닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

예시적인 산소 원자 치환기는 아실 기, 에스테르, 술포네이트, C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 산소 원자 치환기는 산소 보호기 (히드록실 보호기로도 지칭됨)이다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기재된 것을 포함한다. 예시적인 산소 보호기는 알킬 에테르 또는 치환된 알킬 에테르를 형성하는 것들, 예컨대 메틸, 알릴, 벤질, 치환된 벤질, 예컨대 4-메톡시벤질, 메톡실메틸 (MOM), 벤질옥시메틸 (BOM), 2-메톡시에톡시메틸 (MEM) 등, 실릴 에테르를 형성하는 것들, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 등, 아세탈 또는 케탈을 형성하는 것들, 예컨대 테트라히드로피라닐 (THP), 에스테르를 형성하는 것들, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트 등, 카르보네이트 또는 술포네이트를 형성하는 것들, 예컨대 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트 및 토실레이트 (Ts) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

달리 명백하게 언급되지 않는 한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있고, 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에 대한 치료적 투여)을 허용하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 할 수 있는 화합물이다.

일부 실시양태에서, 본원의 "임의로 치환된" 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릭, 카르보시클릴렌, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴렌은 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 F, Cl, -OH, 보호된 히드록실, 옥소 (적용가능한 경우), NH₂, 보호된 아미노, NH(C_1-4알킬) 또는 그의 보호된 유도체, N(C_1-4 알킬((C_1-4알킬), C_1-4알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4 알콕시, C_3-6시클로알킬, C_3-6 시클로알콕시, 페닐, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로시클릴 (여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 F, -OH, 옥소 (적용가능한 경우), C_1-4알킬, 플루오로-치환된 C_1-4알킬 (예를 들어, CF₃), C_1-4알콕시 및 플루오로-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원의 "임의로 치환된" 아릴, 아릴렌, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 F, Cl, -OH, -CN, NH₂, 보호된 아미노, NH(C_1-4 알킬) 또는 그의 보호된 유도체, N(C_1-4 알킬((C_1-4 알킬), -S(=O)(C_1-4 알킬), -SO₂(C_1-4알킬), C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4 알콕시, C_3-6시클로알킬, C_3-6 시클로알콕시, 페닐, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로시클릴 (여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 F, -OH, 옥소 (적용가능한 경우), C_1-4알킬, 플루오로-치환된 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 플루오로-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오린 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브로민 (브로모, -Br), 또는 아이오딘 (아이오도, -I)을 지칭한다.

용어 "이탈기"는 합성 유기 화학 분야에서 그의 통상의 의미로 주어지고, 친핵체에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]을 참조한다. 적합한 이탈기의 예는 할로겐 (예컨대 F, Cl, Br 또는 I (아이오딘)), 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬-카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노, 픽실 및 할로포르메이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "제약상 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.

용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체성"은 호변이성질체화로부터 생성된 2종 이상의 상호전환가능한 화합물을 지칭한다. 호변이성질체의 정확한 비는 예를 들어 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예시적인 호변이성질체화는 케토-엔올, 아미드-이미드, 락탐-락팀, 엔아민-이민, 및 엔아민-(상이한 엔아민) 호변이성질체화를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "대상체" (대안적으로 본원에서 "환자"로 지칭됨)는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 질환 또는 상태, 및/또는 그와 연관된 증상을 제거, 감소 또는 개선하는 것을 지칭한다. 배제되는 것은 아니지만, 질환 또는 상태를 치료하는 것은 질환, 상태, 또는 그와 연관된 증상이 완전히 제거되는 것을 필요로 하지 않는다. 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 "예방적 치료"를 포함할 수 있으며, 이는 질환 또는 상태 또는 질환 또는 상태의 재발을 갖지 않지만, 그의 위험이 있거나 또는 그에 걸리기 쉬운 대상체에서 질환 또는 상태가 재발생할 확률 또는 이전에-제어된 질환 또는 상태의 재발 확률을 감소시키는 것을 지칭한다. 용어 "치료하다" 및 동의어는 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 고려한다.

용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 질환의 예방 또는 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 의도된 적용을 실시하기에 충분한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물의 조합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 의도된 적용 (시험관내 또는 생체내), 또는 치료될 대상체 및 질환 상태 (예를 들어, 대상체의 체중, 연령 및 성별), 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포 및/또는 조직에서 특정한 반응을 유도할 용량에 적용된다. 구체적 용량은 선택된 특정한 화합물, 이어질 투여 요법, 화합물이 다른 화합물과 조합되어 투여되는지의 여부, 투여 시기, 투여되는 조직, 및 화합물이 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 명백하게 언급되거나 또는 문맥상 명백하지 않은 한, 복수 지시대상을 포함한다.

본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 A 및 B 둘 다; A 또는 B; A (단독); 및 B (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 각각의 하기 실시양태를 포괄하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).

표제 및 부표제는 단지 편의 및/또는 형식 준수를 위해 사용되고, 대상 기술을 제한하지 않으며, 대상 기술의 설명의 해석과 관련하여 언급되지 않는다. 본 개시내용의 하나의 표제 또는 하나의 부표제 하에 기재된 특색은 다양한 실시양태에서 다른 표제 또는 부표제 하에 기재된 특색과 조합될 수 있다. 또한, 단일 표제 또는 단일 부표제 하의 모든 특징이 실시양태에서 함께 사용되는 경우가 반드시 필수적이지는 않다.

실시예

본원의 실시양태의 다양한 출발 물질, 중간체 및 화합물은 적절한 경우에 통상의 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이들 화합물의 특징화는 통상의 방법을 사용하여, 예컨대 융점, 질량 스펙트럼, 핵 자기 공명, 및 다양한 다른 분광 분석에 의해 수행될 수 있다. 본원에 기재된 생성물의 합성을 수행하기 위한 단계의 예시적인 실시양태는 하기에 보다 상세히 기재된다.

실시예 1. (3R)-3-(2-히드록시-2-(2-(옥사졸-2-일)페닐)아세톡시)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트의 합성

단계 1. MeOH (100 mL) 중 2-(2-브로모페닐)아세트산 (S-1) (10 g, 0.047 mol)의 용액에 진한 H₂SO₄ (15.2 mL, 0.28 mol)를 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 빙수 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (50 mL x2)로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 조 메틸 2-(2-브로모페닐)아세테이트 (S-2)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 229.1.

단계 2. CCl₄ (100 mL) 중 메틸 2-(2-브로모페닐)아세테이트 (S-2) (10 g, 조 물질, 0.0467 mol), NBS (9 g, 0.051 mol), 및 AIBN (3.83 g, 0.023 mol)의 혼합물을 N₂ 하에 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM (150 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 2-브로모-2-(2-브로모페닐)아세테이트 (S-3)를 수득하였다.

단계 3. 0℃에서 건조 THF (250 mL) 중 4-메톡시페놀 (S-4) (4.45 g, 0.0359 mol)의 용액에 NaH (2.154 g, 0.054 mol)를 N₂ 하에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 메틸 2-브로모-2-(2-브로모페닐)아세테이트 (S-3) (15 g, 조 물질, 0.047 mol) 및 TBAI (776 mg, 0.007 mol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 수성 NH₄Cl (100 mL)로 켄칭한 다음, EA (50 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 95:5에서 90:10)에 의해 정제하여 메틸 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-5)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72-7.64 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).

단계 4. MeOH (10 mL), THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-5) (1.0 g, 3.13 mmol)의 용액에 LiOH (160 mg, 3.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH 및 THF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HCl (1N, 20 mL)로 희석하였다. 이를 EA (30 mL x3)로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세트산 (S-6)을 수득하였다.

단계 5. 건조 DCM (20 mL) 중 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세트산 (S-6) (2.0 g, 5.931 mmol)의 용액에 0℃에서 (COCl)₂ (0.75 mL, 8.897 mmol) 및 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드 (S-7) (2.1 g, 조 물질)를 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 6. 0℃에서 건조 DCM (20 mL) 중 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드 (S-7) (2.1 g, 5.91 mmol)의 용액에 (R)-1-메틸피롤리딘-3-올 (S-8) (717 mg, 7.09 mmol) 및 TEA (1.8 g, 17.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-5%)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-9)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 422.1 [M+H]⁺.

단계 7. 디옥산 (15 mL) 중 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-9) (509 mg, 1.2 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸 (S-10) (862 mg, 2.4 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (277 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용-TLC(DCM/MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(4-메톡시페녹시)-2-(2-(옥사졸-2-일)페닐)아세테이트 (S-11)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 409.4 [M+H]⁺.

단계 8. MeCN (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(4-메톡시페녹시)-2-(2-(옥사졸-2-일)페닐)아세테이트 (S-11) (80 mg, 0.2 mmol)의 용액에 세륨 암모니아 니트레이트 (CAN) (550 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 H₂O로 희석하고, EA (15 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-히드록시-2-(2-(옥사졸-2-일)페닐)아세테이트 (S-12)를 수득하였다.

단계 9. 2-부타논 (3 mL) 중 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-히드록시-2-(2-(옥사졸-2-일)페닐)아세테이트 (S-12) (9 mg, 0.03 mmol)의 용액에 CH₃I (43 mg, 0.3 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에 로딩하고, 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-3-(2-히드록시-2-(2-(옥사졸-2-일)페닐)아세톡시)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트 (실시예 1)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O): 7.94-7.90 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.29-7.214 (m, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 5.42 (br, 1H), 3.76-3.33 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.77-2.69 (m 3H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z 317.1 [M+H]⁺.

실시예 2 및 3. (3R)-3-(2-(2-(시클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-2-히드록시아세톡시)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트의 합성

단계 1. 건조 DCM (20 mL) 중 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드 (S-7) (2.1 g, 5.91 mmol)의 용액에 빙조에서 (R)-1-메틸피롤리딘-3-올 (S-8) (717 mg, 7.09 mmol) 및 TEA (1.8 g, 17.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-5%)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-13)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 422.1 [M+H]⁺.

단계 2. CH₃CN/H₂O (30 mL/6 mL) 중 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시 페녹시)아세테이트 (S-13) (1.57 g, 3.74 mmol)의 용액에 CAN (6.14 g, 11.206 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 HCl (0.5 M, 20 mL x 2)로 세척하였다. 수성 층을 수성 Na₂CO₃를 사용하여 pH = 9로 염기성화시켰다. 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-브로모페닐)-2-히드록시 아세테이트 (S-14) (600 mg, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 316.0 [M+H]⁺.

단계 3. 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-브로모페닐)-2-히드록시아세테이트 (S-14) (480 mg, 1.529 mmol), 시클로펜트-1-엔-1-일보론산 (S-15) (257 mg, 2.293 mmol), K₃PO₄ (972 mg, 4.587 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (112 mg, 0.153 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH:DCM (0-10%)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-(시클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-2-히드록시아세테이트의 혼합물 부분입체이성질체를 수득하였다. 이를 Hex-EtOH (9 : 1)로 용리시키면서 다이셀로부터의 칼럼 IH에 의해 빠른 용리 이성질체인 S-16a, 및 느린 용리 이성질체인 S-16b로 추가로 분리하였다.

단계 4. 2-부타논 (3 mL) 중 S-16a (70.0 mg, 0.233 mmol)의 용액에 CH₃I (3 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-3-(-2-(2-(시클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-2-히드록시아세톡시)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트 (실시예 2)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ = 7.47-7.39 (m, 4H), 5.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.57 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H). MS (ESI) m/z 316.2 [M+H]⁺.

실시예 3을 실시예 2와 동일한 방식으로 S-16b로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ = 7.46-7.37 (m, 4H), 5.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.61 (br, 1H), 3.82-3.78 (dd, 1H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.53 (d, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.05 (quint, 2H). MS (ESI) m/z 316.2 [M+H]⁺.

실시예 4 및 5. (3S)-3-(2-(2-(시클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-2-히드록시아세톡시)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트의 합성

실시예 4를 (S)-1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-(시클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-2-히드록시아세테이트의 빠른 용리 이성질체로부터 유도하고, 실시예 5를 상응하는 느린 용리 이성질체로부터 유도하여, 실시예 2, 3에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 (S)-1-메틸피롤리딘-3-올로부터 출발하여 실시예 4, 5를 합성하였다. 실시예 4의 ¹H NMR은 실시예 3과 동일한 것으로 나타났고, 실시예 5의 ¹H NMR은 실시예 2와 동일한 것으로 나타났다.

실시예 6 및 7. (R)-2-((2-(2-(시클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-2-히드록시아세톡시)메틸)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트의 합성

단계 1. DCM (20 mL) 중 (R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 (0.68 g, 5.9 mmol) 및 TEA (1.19 g, 11.8 mmol)의 용액에 DCM (10 mL) 중 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드 (S-7) (2.1 g, 5.9 mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 ((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-17)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 433.9 [M+H]⁺.

단계 2. CH₃CN/H₂O (10 mL/10 mL) 중 ((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-17) (2.1 g, 4.9 mmol)의 용액에 CAN (8.0 g, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (50 mL)로 추출하였다. 수성부를 Na₂CO₃ 용액을 사용하여 pH = 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 조 ((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 2-(2-브로모페닐)-2-히드록시아세테이트 (S-18) (0.9 g, 수율: 56.6%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 327.9 [M+H]⁺.

단계 3. 디옥산/H₂O (10 mL/1 mL) 중 ((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 2-(2-브로모페닐)-2-히드록시아세테이트 (S-18) (0.8 g, 2.4 mmol), 시클로펜트-1-엔-1-일보론산 (S-15) (0.4 g, 3.6 mmol), K₃PO₄ (1.01 g, 4.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (0.18 g, 0.24 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 ((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 2-(2-(시클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-2-히드록시아세테이트 (S-19)의 부분입체이성질체 혼합물 (0.25 g, 수율: 32.5%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 헥산:EtOH (9:1, 0.3%의 DEA 함유)로 용리시키면서 다이셀로부터의 키랄 칼럼 IH 상에서 추가로 분리하여 S-19a를 빠른 이성질체로서, 그리고 S-19b를 느린 이성질체로서 수득하였다.

단계 4. 2-부타논 (1 mL) 중 S-19a (30 mg, 0.095 mmol)의 용액에 CH₃I (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉 튜브에 로딩하고, 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제하여 실시예 6, (R)-2-((2-(2-(시클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-2-히드록시아세톡시)메틸)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트의 1종의 거울상이성질체를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O): 7.36-7.26 (m, 4H) 5.79-5.78 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 5H). MS (ESI) m/z 330.2 [M+H]⁺.

실시예 7을 S-19b로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O): 7.38-7.31 (m, 4H) 5.80-5.79 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 5H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 4H), 1.71-1.66 (m, 1H). MS (ESI) m/z 330.2 [M+H]⁺.

실시예 8 및 9. (S)-2-((2-(2-(시클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-2-히드록시아세톡시)메틸)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트의 합성

실시예 8을 ((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 2-(2-(시클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-2-히드록시아세테이트의 빠른 용리 이성질체로부터 유도하고, 실시예 9를 상응하는 느린 용리 이성질체로부터 유도하여, 실시예 6 및 7에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올로부터 출발하여 실시예 8 및 9를 합성하였다. 실시예 8의 ¹H NMR은 실시예 6과 동일한 것으로 나타났고, 실시예 9의 ¹H NMR은 실시예 7과 동일한 것으로 나타났다.

실시예 10. 3-[2-(2-시클로펜틸-페닐)-2-히드록시-아세톡시]-1,1-디메틸-피롤리디늄 클로라이드의 합성

단계 1. DCM (15 mL) 중 1-메틸피롤리딘-3-올 (300 mg, 2.97 mmol) 및 TEA (400 mg, 3.95 mmol)의 용액에 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드 (S-7) (710 mg, 1.98 mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-20)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 422.1 [M+H]⁺.

단계 2. 디옥산/H₂O (25 mL / 5 mL) 중 1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-20) (710 mg, 1.69 mmol)의 혼합물에 시클로펜트-1-엔-1-일보론산 (S-5) (491 mg, 2.53 mmol), K₂CO₃ (699 mg, 5.07 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (123 mg, 0.169 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, N₂로 충전하였다. 이어서 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 1-메틸피롤리딘-3-일 (2-시클로펜트-1-에닐페닐)-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-21)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 408.2 [M+H]⁺.

단계 3. 2-부타논 (5 mL) 중 1-메틸피롤리딘-3-일 (2-시클로펜트-1-에닐페닐)-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-21) (330 mg, 0.81 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (20 mg, 0.081 mmol) 및 CH₃I (571 mg, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉 튜브에 로딩하고, 75℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[2-(2-시클로펜트-1-에닐페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세톡시]-1,1-디메틸-피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 (S-22)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 422.3 [M]⁺.

단계 4. MeOH (10 mL) 중 3-[2-(2-시클로펜트-1-에닐-페닐)-2-(4-메톡시-페녹시)-아세톡시]- 1,1-디메틸-피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 (S-22) (81 mg, 0.189 mmol) 및 Pd/C (~20 mg, 20 중량%)의 혼합물을 탈기하고, 풍선을 사용하여 수소로 충전하였다. 이어서 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 조 3-[2-(2-시클로펜틸-페닐)-2-(4-메톡시-페녹시)-아세톡시]-1,1-디메틸-피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 (S-23)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z 424.3 [M]⁺.

단계 5. CH₃CN/H₂O (5 mL/5 mL) 중 조 3-[2-(2-시클로펜틸-페닐)-2-(4-메톡시-페녹시)-아세톡시]-1,1-디메틸-피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 (S-23) (80 mg, 0.189 mmol)의 혼합물에 CAN (625 mg, 1.14 mmol)을 실온에서 2 부분으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (10 mLx2)로 추출하였다. 수성부를 Na₂CO₃ 용액을 사용하여 pH = 9로 조정하고, EA (10 mL x 2)로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 생성물을 몇 방울의 HCl로 처리하고, 동결건조시켜 3-[2-(2-시클로펜틸-페닐)-2-히드록시-아세톡시]-1,1-디메틸-피롤리디늄 클로라이드 (실시예 10)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, D2O, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물): 7.44-7.42 (m, 2H, 부분입체이성질체 둘 다), 7.36-7.33 (m, 2H, 부분입체이성질체 둘 다), 7.27-7.20 (m, 2H, 부분입체이성질체 둘 다), 5.72 (s, 1H, 부분입체이성질체 1), 5.70 (s, 1H, 부분입체이성질체 2), 5.54 (br, 2H, 부분입체이성질체 둘 다), 3.81-3.68 (m, 3H, 부분입체이성질체 둘 다), 3.63-3.41 (m, 5H, 부분입체이성질체 둘 다), 3.12 (s, 3H, 부분입체이성질체 1), 3.08 (3, 3H, 부분입체이성질체 2), 2.86 (s, 3H, 부분입체이성질체 1), 2.73-2.64 (m, 5H, 부분입체이성질체 둘 다), 2.32-2.29 (m, 1H, 부분입체이성질체 1), 2.08-1.92 (m, 5H, 부분입체이성질체 둘 다), 1.77-1.51 (m, 12H, 부분입체이성질체 둘 다). MS (ESI) m/z 318.2 [M]⁺.

실시예 11. 3-(2-([1,1'-비페닐]-2-일)-2-히드록시아세톡시)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 클로라이드의 합성

단계 1. CH₃CN/H₂O (75 mL/16 mL) 중 메틸 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-5) (1.06 g, 3.02 mmol), 페닐보론산 (553 mg, 4.53 mmol), KOAc (444 mg, 4.53 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (175 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N₂로 충전하였다. 이어서 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 정제하여 메틸 2-([1,1'-비페닐]-2-일)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-24)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 366.2 [M+18]⁺

단계 2. MeOH/THF/H₂O (10 mL/10 mL/10 mL) 중 메틸 2-([1,1'-비페닐]-2-일)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-24) (908 mg, 2.6 mmol)의 용액에 LiOH.H₂O (131 mg, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, pH가 2에 도달할 때까지 묽은 HCl로 산성화시키고, EA (20 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-([1,1'-비페닐]-2-일)-2-(4-메톡시페녹시)아세트산을 수득하였다. MS (ESI) m/z 333.2 [M-H]^-.

단계 3. DCM (15 mL) 중 2-([1,1'-비페닐]-2-일)-2-(4-메톡시페녹시)아세트산 (890 mg, 2.6 mmol)의 혼합물에 DMF (1 방울) 및 옥살릴 디클로라이드 (500 mg, 3.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시켜 비페닐-2-일-(4-메톡시-페녹시)-아세틸 클로라이드 (S-25)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

단계 4. 0℃에서 DCM (20 mL) 중 1-메틸피롤리딘-3-올 (240 mg, 2.36 mmol) 및 TEA (290 mg, 2.83 mmol)의 혼합물에 DCM (10 mL) 중 2-([1,1'-비페닐]-2-일)-2-(4-메톡시페녹시)아세틸 클로라이드 (S-25) (900 mg, 2.60 mmol)의 혼합물을 20분 동안 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하고, 온도를 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (30 mL x3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 1-메틸피롤리딘-3-일 2-([1,1'-비페닐]-2-일)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-26)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 418.2 [M+H]⁺.

단계 5. 2-부타논 (10 mL) 중 1-메틸피롤리딘-3-일 2-([1,1'-비페닐]-2-일)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-26) (840 mg, 1.85 mmol) 및 MeI (1.15 mL, 18.5 mmol)로 충전된 압력 튜브를 밀봉하고, 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 HCl로 처리하고, 동결건조시켜 3-(2-([1,1'-비페닐]-2-일)-2-히드록시아세톡시)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 클로라이드 (S-27)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 432.2 [M]⁺.

단계 6. CH₃CN/H₂O (10 mL/10 mL) 중 3-[2-비페닐-2-일-2-(4-메톡시-페녹시)-아세톡시]-1,1-디메틸-피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 (S-27) (314 mg, 0.73 mmol)의 혼합물에 CAN (800 mg, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제하여 3-(2-비페닐-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1,1-디메틸-피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 (실시예 11)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O): 7.50-7.39 (m, 6H), 7.38-7.35 (m, 3H), 5.41 (s, 1H), 5.36 (br, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.60-3.41 (m, 3H), 3.23-3.12 (m, 3H), 2.83-2.72 (m, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 1H). MS (ESI) m/z 326.2 [M]⁺.

실시예 12. 3-(2-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)아세톡시)-1,1-디메틸피롤리딘-1-이움 클로라이드의 합성

단계 1. 디옥산/H₂O (10 mL/1 mL) 중 1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-브로모페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-20) (500 mg, 1.19 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (240 mg, 1.43 mmol), K₂CO₃ (328 mg, 2.38 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (137 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA로 용리시키면서 정제하여 1-메틸피롤리딘-3-일 2-(4-메톡시페녹시)-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)아세테이트 (S-28)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 382.2 [M+H] +.

단계 2. MeOH (5 mL) 중 1-메틸피롤리딘-3-일 2-(4-메톡시페녹시)-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)아세테이트 (S-28) (300 mg, 0.78 mmol)의 용액에 Pd/C (80 mg)를 첨가하였다. 그리고 혼합물을 H₂ 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-이소프로필페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-29)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 384.2 [M+H]⁺.

단계 3. CH₃CN/H2O (5 mL/5 mL) 중 1-메틸피롤리딘-3-일 2-(2-이소프로필페닐)-2-(4-메톡시페녹시)아세테이트 (S-29) (270 mg, 0.71 mmol)의 혼합물에 CAN (1.16 g, 2.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (20 mL)로 추출하였다. 수용액을 Na₂CO₃ 용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 1-메틸피롤리딘-3-일 2-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)아세테이트 (S-30)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 278.2 [M+H]⁺.

단계 4. 2-부타논 (2 mL) 중 1-메틸피롤리딘-3-일 2-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)아세테이트 (S-30) (100 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 CH₃I (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 생성물을 HCl로 처리하고, 동결건조시켜 3-(2-히드록시-2-(2-이소프로필페닐)아세톡시)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 클로라이드, 실시예 12를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O): 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.54 (br, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.64-3.45 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.13,3.08 (s, 3H), 2.90,2.73 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 6H). MS (ESI) m/z 292.2 [M]⁺.

생물학적 실시예 1. IC50을 결정하기 위한 시험관내 검정

FLIPR 검정을 사용하여 화합물의 효력을 평가하였다. M3 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포를 세포 배양 인큐베이터 (써모피셔(Thermofisher), 5% CO₂)에서 100% 전면생장률까지 배양 배지 (90% 햄 F-12 영양 혼합물, 깁코(Gibco); 10% 태아 소 혈청, 바이오세라(Biosera); 200 μg/mL 히그로마이신, 및 페니실린 (100 U/mL)/스트렙토마이신 (100 μg/mL), 인비트로젠(Invitrogen))에서 37℃에서 배양하였다. 0.25% 트립신/EDTA를 사용하여 세포를 수거하고, 300 x g에서 5분 동안 회전 침강시키고, 배양 배지에 5 x 10⁵ 세포/mL의 세포 밀도로 재현탁시켰다. 20 마이크로리터의 세포 현탁액 (10,000개 세포/웰)을 384-웰 플레이트로 옮기고, 검정 전에 24시간 동안 배양하였다. DMSO를 블랭크 대조군으로서 사용하고, 스코폴라민 (메드켐익스프레스(MedChemExpress))을 길항제에 대한 양성 대조군으로서 사용하였다. 화합물을 DMSO 중에서 제조하고 (원액 농도: 1 mM), 384-LDV 플레이트 (랩사이트(Labcyte))에서 3회 연속 희석시켰다 (10개 농도). 90 nL의 연속 희석된 화합물을 에코(Echo) 550 (랩사이트)에 의해 384-LDV 플레이트로부터 화합물 플레이트 (퍼킨엘머(PerkinElmer))로 옮기고, 30 uL 검정 완충제 (20 mM HEPES를 함유하는 1 x HBSS, pH 7.4, 시그마(Sigma))를 각 웰에 첨가하였다. FLIPR 검정을 위해, 배양 배지를 제거하고, 20 uL의 1x 로딩 염료 (2 μM 플루오-8 AM을 함유하는 검정 완충제, AAT 바이오퀘스트(Bioquest); 1 mM 프로베네시드 및 0.0025% 플루로닉 F-127, 시그마)를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다 (광 노출을 피함). FLIPR 검정을 위해, 여기 파장을 470/495 nm로 설정하고, 방출 파장을 515/575 nm로 설정하였다 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)). 검정을 효능제 및 길항제 모드 둘 다로 수행하였다. 효능제 모드의 경우, 10 μL의 희석된 화합물을 세포 배양 웰로 옮기고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 길항제 모드의 경우, 8 nM 아세틸콜린 (EC80, 메드켐익스프레스)을 갖는 10 μL의 희석된 화합물을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. RFU 값은 FLIPR 신호의 최대치로부터 최소치를 차감함으로써 계산하였다. 아세틸콜린-유도된 칼슘 유동에 대한 화합물의 억제 효과를 % 효과 = (RFU_샘플- RFU_DMSO) / (RFU_{스코폴라민}- RFU_DMSO) x 100에 의해 계산하였다. 각각의 화합물의 용량 반응 곡선 피팅 및 IC₅₀ 값을 XLFit를 사용하여 계산하였다. 하기 표는 IC50을 열거하며, 여기서 *는 IC50>1000 nM; **는 10-100 nM; ***는 < 10 nM을 의미한다.

요약서 및 요약서 섹션은 본 발명자들에 의해 고려되는 바와 같은 본 발명의 하나 이상의, 그러나 전부는 아닌 예시적인 실시양태를 제시할 수 있고, 따라서 어떠한 방식으로도 본 발명 및 첨부된 청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

본 발명은 명시된 기능 및 그의 관계의 실행을 예시하는 기능적 빌딩 블록의 도움으로 상기 기재되었다. 이들 기능적 빌딩 블록의 경계는 설명의 편의를 위해 본원에서 임의로 정의되었다. 명시된 기능 및 그의 관계가 적절하게 수행되는 한, 대안적 경계가 정의될 수 있다.

부류로서 기재된 본 발명의 측면과 관련하여, 모든 개별 종은 개별적으로 본 발명의 개별 측면으로 간주된다. 본 발명의 측면이 특색을 "포함하는" 것으로 기재되는 경우, 실시양태는 또한 특색으로 "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진" 것으로 고려된다.

구체적 실시양태의 상기 기재는 본 발명의 일반적 성질을 충분히 드러낼 것이며, 다른 사람들은 관련 기술분야의 기술 내의 지식을 적용함으로써, 과도한 실험 없이 본 발명의 일반적 개념으로부터 벗어나지 않으면서 이러한 구체적 실시양태를 다양한 적용에 대해 용이하게 변형 및/또는 변경시킬 수 있다. 따라서, 이러한 변경 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 지침에 기초하여 개시된 실시양태의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본원의 어구 또는 용어는, 본 명세서의 용어 또는 어구가 교시 및 지침에 비추어 통상의 기술자에 의해 해석되도록 설명을 위한 것이며 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다.

본 발명의 범위 및 범주는 임의의 상기 기재된 예시적 실시양태에 의해 제한되지 않아야 한다.

본원에 기재된 모든 다양한 측면, 실시양태 및 옵션은 임의의 및 모든 변형으로 조합될 수 있다.

본 명세서에서 언급된 모든 공개 문헌, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 공개 문헌, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 본 문헌에서의 용어의 임의의 의미 또는 정의가 참조로 포함된 문헌에서의 동일한 용어의 임의의 의미 또는 정의와 상충되는 경우, 본 문헌에서의 그 용어에 할당된 의미 또는 정의가 우선할 것이다.

Claims

하기 화학식 I을 갖는 염:

여기서
X^-는 반대이온이고;
R¹은 수소 또는 임의로 치환된 C_3-8 카르보시클릴이고;
L¹은 존재하지 않거나, C_1-4알킬렌 또는 C_1-4헤테로알킬렌이고;
R²는 수소, C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-8 카르보시클릴, 4-8원 헤테로시클릴, 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되고;
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;
j는 0, 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 I-1에 따른 화학식을 갖는 염.
제1항에 있어서, 하기 화학식 I-2에 따른 화학식을 갖는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L¹이 존재하지 않는 것인 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L¹이 C_1-4 알킬렌인 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L¹이 CH₂인 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소인 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 시클로펜틸인 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 F, OH, R^A, OR^A 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 여기서 페닐은 할로겐 (예를 들어, F 또는 Cl), OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^A는 각 경우에 독립적으로, F, OH, C_1-4알킬, 플루오린-치환된 C_1-4알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬인 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 C_3-6 알킬, 예를 들어, 분지형 C_3-6 알킬인 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 F, OH, R^A 및 OR^A로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 여기서 R^A는 각 경우에 독립적으로, F, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬인 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 F, OH, R^A 및 OR^A로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_4-7시클로알케닐, 예컨대 시클로펜테닐이고, 여기서 R^A는 각 경우에 독립적으로, F, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_1-4 알킬 또는 C_3-6시클로알킬인 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 F, Cl, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴, 예컨대 옥사졸릴, 티아졸릴 등이며, 이는 F, Cl, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 피리딜 또는 피리미디닐 등이며, 이는 F, Cl, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 메틸인 염.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 메틸인 염.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, j가 1인 염.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X^-가 제약상 허용되는 반대이온인 염.
하기로부터 선택된 염:

여기서 X^-는 제약상 허용되는 반대이온이다.
표 1 또는 2에 나타낸 것들로부터 선택되고, 여기서 X^-는 제약상 허용되는 반대이온인 염.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항의 염 및 임의로 제약상 허용되는 담체, 예컨대 국소적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제23항에 있어서, 국소 투여용으로 제제화된 제약 조성물.
제23항에 있어서, 국소 용액, 크림, 연고, 무스, 겔, 로션 또는 분말의 형태인 제약 조성물.
다한증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항의 염 또는 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다한증을 치료하는 방법.
제26항에 있어서, 투여가 국소 투여인 방법.
하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 염:

여기서
R¹은 수소 또는 임의로 치환된 C_3-8카르보시클릴이고;
L¹은 존재하지 않거나, C_1-4알킬렌 또는 C_1-4헤테로알킬렌이고;
R²는 수소, C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-8 카르보시클릴, 4-8원 헤테로시클릴, 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되고;
R³은 수소 또는 C_1-6알킬이고;
j는 0, 1 또는 2이다.
제28항에 있어서, 하기 화학식 II-1에 따른 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염.
제28항에 있어서, 하기 화학식 II-2에 따른 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, L¹이 존재하지 않는 것인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, L¹이 C_1-4 알킬렌인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, L¹이 CH₂인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 시클로펜틸인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 F, OH, R^A, OR^A 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 여기서 페닐은 할로겐 (예를 들어, F 또는 Cl), OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^A는 각 경우에 독립적으로, F, OH, C_1-4알킬, 플루오린-치환된 C_1-4알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 C_3-6 알킬, 예를 들어, 분지형 C_3-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 F, OH, R^A 및 OR^A로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_3-6 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 여기서 R^A는 각 경우에 독립적으로, F, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 C_3-6시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 F, OH, R^A 및 OR^A로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_4-7 시클로알케닐, 예컨대 시클로펜테닐이고, 여기서 R^A는 각 경우에 독립적으로, F, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_1-4 알킬 또는 C_3-6시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 F, Cl, OH, C_1-4알킬, 플루오린-치환된 C_1-4알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴, 예컨대 옥사졸릴, 티아졸릴 등이며, 이는 F, Cl, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 피리딜 또는 피리미디닐 등이며, 이는 F, Cl, OH, C_1-4 알킬, 플루오린-치환된 C_1-4알킬, C_1-4 알콕시 및 플루오린-치환된 C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 메틸인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, j가 1인 화합물 또는 그의 염.
제28항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물의 제약상 허용되는 염.
제46항의 제약상 허용되는 염 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.