KR20230112613A - 암에 대한 병용 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 반응성 산소 및 질소 종(RONS)을 포함하는 액체 또는 하이드로겔 및 STAT3 억제제를 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 암의 치료에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 생명공학의 분야에 속하며 암에 대한 병용 요법에 관한 것이다.
저온 대기압 플라즈마(CAP)로 처리된 액체는 항-암 요법에 사용되었다. 흥미롭게도, CAP는 건강한 세포에 영향을 미치지 않으면서 암세포를 선택적으로 사멸시키는 것으로 나타났다. CAP 처리된 액체의 세포독성은 그 안에 있는 반응성 산소 및 질소 종(RONS)의 양에 좌우된다고 설명되었다(Bauer, G. et al. Sci Rep 9, 14210 (2019); Tornin, J. et al. Sci Rep 9, 10681, (2019)).
STAT-3 억제제는 또한 항-암 요법에서 검정되었다. 골육종 세포주에서 STAT3 티로신 인산화의 높은 발생률 및 골육종 세포주에서 STAT3 억제제 S3I-201을 사용하여 STAT3를 표적화하는 것은 세포 성장 및 콜로니 형성의 유의한 억제뿐만 아니라 생체 외 카스파제-3 경로를 통한 아폽토시스 강화를 나타내는 것으로 개시되었다(Wang et al. Anticancer Research 34: 6537-6546 (2014)).
항-암 요법에서, 건강한 세포에 영향을 미치지 않으면서 암세포를 사멸시키는 새로운 치료법을 찾을 필요가 여전히 있다. CAP는 골육종(OS)을 비롯한 상이한 암 유형에 사용되었으며 효과적인 것으로 입증되었다. OS는 세계에서 가장 흔한 소아 뼈 원발성 종양이며 8 번째로 흔한 소아암이다. OS는 매우 공격적인 종양이며, 높은 전이 능력을 보이지만, 현재 요법은 지난 30 년 동안 많이 발전하지 못하였다. 현재 치료법은 고용량의 메토트렉세이트, 시스플라틴, 독소루비신 또는 이포스파미드와 조합된 제1 수술을 포함한다. 수술적 절제에 대한 어려운 접근 및 OS에 대한 화학요법의 유해한 영향으로 인해, 이 질환의 치유 및 생존 둘 모두를 개선시키는 새로운 치료법을 평가하는 것이 시급하다.
본 발명은 위에-언급된 문제에 대한 해결책을 제공한다. 발명자들은 놀랍게도 저온 플라즈마 처리된 액체 또는 하이드로겔과 같은 산화적 스트레스-기반 요법과 STAT3 억제제의 조합이 암 요법으로서 상승작용적으로 효과적이며, 건강한 세포에는 영향을 미치지 않으면서 암 줄기세포 및 비-암 줄기세포 둘 모두의 암세포의 성장을 극적으로 예방함을 발견하였다. 이를 통해 반응성 산소 및 질소 종(RONS) 및 STAT3 억제제 둘 모두를 포함하는 것의 비-독성 농도를 사용하여 암세포에만 높은 세포독성 효과를 달성할 수 있다.
제1 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
a. RONS를 포함하는 액체 또는 하이드로겔; 및
b. STAT3 억제제.
바람직한 실시양태에서, RONS는 10 내지 3000 μM H2O2, 바람직하게는 10 내지 600 μM H2O2, 더 바람직하게는 10 내지 300 μM H2O2, 보다 더 바람직하게는 20 내지 250 μM H2O2를 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, RONS는 10 내지 800 μM NO2 -, 바람직하게는 10 내지 400 μM NO2 -, 더 바람직하게는 10 내지 250 μM NO2 -, 보다 더 바람직하게는 20 내지 250 μM NO2 -를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, RONS는 10 내지 3000 μM H2O2 및/또는 10 내지 800 μM NO2 -를 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, RONS는 10 내지 600 μM H2O2 및/또는 10 내지 400 μM NO2 -를 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, RONS는 10 내지 300 μM H2O2 및/또는 10 내지 250 μM NO2 -를 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, RONS는 20 내지 250 μM H2O2 및/또는 20 내지 250 μM NO2 -를 포함한다.
RONS 농도는 각각 H2O2 및 NO2 -에 대해 AR/HRP 시약 방법 또는 Griess 시약 방법을 사용하여 정량화된다. 또한, 하이드로겔을 사용하고 단백질 용액이 AR/HRP 시약 방법 또는 Griess 시약 방법과의 간섭을 유발하는 경우, Griess 시약을 또한 사용하는, 산화환원 반응 및 NO2 -에 기반한 H2O2의 정량화를 허용하는 테스트지가 있는 플라스틱 스트립을 사용할 수 있다. 이 2 개의 방법은 동등한 결과를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 조성물은 RONS를 포함하는 액체를 포함하며, 여기서 액체는 수성 배지이다. 수성 배지는 물, 링거액과 같은 식염수 수용액, 병원용 비경구액, 약물 비히클로서 사용되는 용액 또는 세포 배양 배지로부터 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 조성물은 RONS를 포함하는 하이드로겔을 포함하며, 여기서 하이드로겔은 젤라틴, 젤라틴 유도체, 예컨대, 메타크릴화된 젤라틴, 피브린, 피브로넥틴, 콜라겐, 콜라겐 유도체, 알기네이트, 아가로스, 셀룰로스, 변형된 셀룰로스, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 하이드록시에틸 셀룰로스, 크산탄 검, 폴리에틸렌글리콜, 히알루론산, 키토산, 폴리락티드-코-글리콜라이드, 폴리하이드록시알카노에이트 중 하나 이상을 포함하는 수용액이다. 바람직한 실시양태에서, 하이드로겔은 젤라틴, 알기네이트, 콜라겐 또는 이들의 혼합물을 포함하는 수용액이다.
바람직한 실시양태에서, 조성물은 칼슘을 포함하는 세라믹 재료를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 칼슘을 포함하는 세라믹 재료는 칼슘 포스페이트, 하이드록시아파타이트, 칼슘 결핍 하이드록시아파타이트, 브루사이트, 플루오르아파타이트, 칼슘- 소듐 및 포타슘- 포스페이트, 칼슘- 및 소듐- 포스페이트, 칼슘- 및 포타슘- 포스페이트, 칼슘 피로포스페이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 설페이트 반수화물, 칼슘 옥사이드, 칼슘 하이드록시드, 및 이들의 혼합물로부터 선택되며, 바람직하게는 세라믹 재료는 하이드록시아파타이트, 브루사이트, 트리칼슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물이다.
바람직한 실시양태에서, STAT3 억제제는 Stat3 발현, STAT3 인산화, STAT3 이합체화, 핵으로의 STAT3 전위, STAT3 DNA 결합 또는 STAT3 매개된 전사를 방지한다. 바람직한 실시양태에서, STAT3 억제제는 STAT3 인산화를 방지하고, 더 바람직하게는 STAT3 억제제는 티로신 705에서 STAT3 인산화를 방지한다. STAT3 억제제는 S3I-201, WP1066, 레스베라트롤, 스태틱, 니클로사미드, STAT3-IN-1, STAT5-IN-1, AS1517499, C188-9, BP-1-102, SH-4-54, 크립토탄시논, 보수티닙(SKI-606), 플루다라빈, 니푸록사지드, 브레빌린 A, RCM-1, 캠페롤-3-O-루티노사이드, 쿠쿠르비타신 IIb, SC-43, 스쿠텔라린, HJC0152, SH5-07(SH-5-07), APTSTAT3-9R, 오크로마이시논(STA-21), 나파부카신(BBI608), HO-3867, 아르테수네이트 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, STAT3 억제제는 S3I-201 또는 BBI608이다. 바람직한 실시양태에서, STAT3 억제제는 S3I-201이다. 다른 바람직한 실시양태에서, STAT3 억제제는 BBI608이다.
바람직한 실시양태에서, 발명의 조성물은 화학요법제 및 면역요법제로부터 선택된 활성제를 적어도 추가로 포함한다.
본 발명의 제2 양태는 암의 치료에 사용하기 위한 제1 양태의 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 암은 골암, 육종, 전립선암, 비뇨기종(urotelioma), 유방암, 뇌암 또는 결장암으로부터 선택된다. 더 바람직한 실시양태에서, 골암은 골육종이다.
제2 양태의 바람직한 실시양태에서, RONS를 포함하는 액체 또는 하이드로겔 및 STAT3 억제제은 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 조성물은 수술 전 또는 후에 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암성 조직을 치료하는 방법에 관한 것이다:
(a) 액체 또는 하이드로겔 및 반응성 산소 및 질소 종(RONS); 및
(b) STAT3 억제제.
바람직한 실시양태에서, 구성요소 (a) 및 (b)는 동시에 또는 후속적으로 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 조직에 저온 대기압 플라즈마를 적용하고 상기 대상체에 STAT3 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암성 조직을 치료하는 방법에 관한 것이다. 암성 조직은 바람직하게는 골육종이다.
도 1. 플라즈마 처리된 액체 내의 RONS의 농도(μM), 여기서 사각형은 AmplexRed/HRP 검정에 의한 과산화수소(H2O2)의 마이크로몰(μM) 농도를 나타내고, 열은 Griess 검정에 의한 니트라이트(NO2 -)의 마이크로몰(μM) 농도를 나타낸다. 데이터는 평균, n=3으로서 표시된다.
도 2. 세포 생존력에 대한 병용 요법의 상승적 효과. 24, 48 및 72 시간 동안 15s - 플라즈마 처리된 배지(PTM), S3I-201(80 μM) 또는 둘 모두의 조합을 사용하여 지시된 세포주(A. SaOS-2. B. MG-63. C. U2-OS. D. hBM-MSC)의 처리 후 측정된 세포 생존력(WST1 검정). 각각의 시간에 대해, 왼쪽으로부터 오른쪽으로 4 개의 열은 대조군, 플라즈마 처리된 배지(PTM), S3I-201, 및 플라즈마 처리된 배지 및 S3I-201의 조합에 상응한다. 세포 생존력은 상응하는 대조군과 관련하여 표현된다. 데이터는 n=3 개의 독립적인 실험의 평균 및 표준 편차를 나타낸다.
도 3. CSC 배양물 내의 RONS의 농도. 열은 AmplexRed/HRP 검정에 의한 과산화수소(H2O2)의 마이크로몰(μM) 농도를 나타내고, 마커는 지시된 처리 시간에 대한 Griess 검정에 의한 니트라이트(NO2 -)의 마이크로몰(μM) 농도를 나타낸다. 데이터는 평균, n=3으로서 표시된다.
도 4. STAT3 억제제 및 플라즈마 처리된 배지는 골육종 세포주 유래된 종양구의 성장을 상승작용적으로 방지하도록 작용한다. MG-63 세포로부터의 종양구 수. n=3 개의 독립적인 반복실험, 그리고 n=6 개의 독립적인 배양물로부터의 각각의 반복실험.
도 5. PAR과 S3I-201의 상승작용적 효과는 부착성 배양물 내의 OS 세포주에서 세포 생존력을 감소시킨다. H2O2(A) 및 N02 -(B)의 농도를 10%의 FBS의 첨가 전 및 후에 그리고 맥코이의 A5 변형된 배지에서 1:1로 희석한 후에 플라즈마-처리된 링거 식염수(PTR)에서 측정하였다. 부착성 배양물 내의 G-292, SaOS-2 및 U2-OS 세포를 2 시간 동안 미처리된 PTR에서 상이한 농도의 S3I-201(20-100 μM)에 노출시키고(C), 처리 후 100 μM의 S3I-201의 첨가의 유무에 관계없이 30-240 초 동안 처리된 PTR에 노출시켰다(D-F). 그 후, PTR을 맥코이의 A5 변형된 배지에서 1:1로 희석하였다. PrestoBlue 검정에 의해 PTR 노출 후 72 시간에 대사 활성을 결정하였다. 값을 미처리된 PTR에 노출된 세포에 상대화하였다.
도 6. 골육종 세포 143.B(A) 및 MG-63 세포(B)에서 세포 증식 능력에 대한 병용 요법의 상승적 효과. PTM(플라즈마 처리된 세포 배양 배지, PTM-5 s), 100 μM의 S3I-201, 또는 둘 모두의 조합을 이용한 5 초의 처리를 이용한 골육종 세포 143.B(A) 및 MG-63(B)의 실시간 세포 증식. 데이터는 최종 단계(t = 144 시간)까지 초기 시간(t = 0 시간)에 상대적인 정규화된 세포 지수를 보여준다. 흑색 화살표는 시딩-후 처리 추가 (t = 24 시간)를 나타낸다.
도 7. 사르코스피어(sarcosphere) 수 감소에 대한 병용 요법의 상승적 효과. 형성된 (A) MG-63 사르코스피어 및 (B) 143.B 사르코스피어를 스코어링하고 (크기 ≥70 μM), 카운팅하였다. 데이터는 n=6 개의 독립적인 실험의 평균 및 표준 편차로서 형성된 사르코스피어의 수를 나타낸다(*p < 0.01; **p < 0.001; ****p < 0.0001 일원 ANOVA). (C) PTM 5, 10 또는 20 분에서 마이크로몰 농도의 NO2 - 및 H2O2의 농도.
도 8. 생체 내에서 골육종 종양 크기를 감소시키는 데 있어 플라즈마 처리된 배지 및 S3I-201의 상승작용적 효과. 최종일에(종양이 1000 mm3에 도달할 때) 상이한 그룹의 종양 부피. 대조군 및 처리군 사이의 통계적 유의성을 결정하기 위해 일원 ANOVA를 수행하였다. 본 발명자들은 PTM 단독(n=5) 또는 S3I-201(n=4)로 처리된 마우스가 해당 대조군(n=4)과 유사한 방식으로 종양 부피를 나타내지만, 조합 그룹 PTM+ S3I-201(n=6)의 종양의 부피는 대조군보다 유의하게 적었음을 발견하였다(**p < 0.0065).
도 2. 세포 생존력에 대한 병용 요법의 상승적 효과. 24, 48 및 72 시간 동안 15s - 플라즈마 처리된 배지(PTM), S3I-201(80 μM) 또는 둘 모두의 조합을 사용하여 지시된 세포주(A. SaOS-2. B. MG-63. C. U2-OS. D. hBM-MSC)의 처리 후 측정된 세포 생존력(WST1 검정). 각각의 시간에 대해, 왼쪽으로부터 오른쪽으로 4 개의 열은 대조군, 플라즈마 처리된 배지(PTM), S3I-201, 및 플라즈마 처리된 배지 및 S3I-201의 조합에 상응한다. 세포 생존력은 상응하는 대조군과 관련하여 표현된다. 데이터는 n=3 개의 독립적인 실험의 평균 및 표준 편차를 나타낸다.
도 3. CSC 배양물 내의 RONS의 농도. 열은 AmplexRed/HRP 검정에 의한 과산화수소(H2O2)의 마이크로몰(μM) 농도를 나타내고, 마커는 지시된 처리 시간에 대한 Griess 검정에 의한 니트라이트(NO2 -)의 마이크로몰(μM) 농도를 나타낸다. 데이터는 평균, n=3으로서 표시된다.
도 4. STAT3 억제제 및 플라즈마 처리된 배지는 골육종 세포주 유래된 종양구의 성장을 상승작용적으로 방지하도록 작용한다. MG-63 세포로부터의 종양구 수. n=3 개의 독립적인 반복실험, 그리고 n=6 개의 독립적인 배양물로부터의 각각의 반복실험.
도 5. PAR과 S3I-201의 상승작용적 효과는 부착성 배양물 내의 OS 세포주에서 세포 생존력을 감소시킨다. H2O2(A) 및 N02 -(B)의 농도를 10%의 FBS의 첨가 전 및 후에 그리고 맥코이의 A5 변형된 배지에서 1:1로 희석한 후에 플라즈마-처리된 링거 식염수(PTR)에서 측정하였다. 부착성 배양물 내의 G-292, SaOS-2 및 U2-OS 세포를 2 시간 동안 미처리된 PTR에서 상이한 농도의 S3I-201(20-100 μM)에 노출시키고(C), 처리 후 100 μM의 S3I-201의 첨가의 유무에 관계없이 30-240 초 동안 처리된 PTR에 노출시켰다(D-F). 그 후, PTR을 맥코이의 A5 변형된 배지에서 1:1로 희석하였다. PrestoBlue 검정에 의해 PTR 노출 후 72 시간에 대사 활성을 결정하였다. 값을 미처리된 PTR에 노출된 세포에 상대화하였다.
도 6. 골육종 세포 143.B(A) 및 MG-63 세포(B)에서 세포 증식 능력에 대한 병용 요법의 상승적 효과. PTM(플라즈마 처리된 세포 배양 배지, PTM-5 s), 100 μM의 S3I-201, 또는 둘 모두의 조합을 이용한 5 초의 처리를 이용한 골육종 세포 143.B(A) 및 MG-63(B)의 실시간 세포 증식. 데이터는 최종 단계(t = 144 시간)까지 초기 시간(t = 0 시간)에 상대적인 정규화된 세포 지수를 보여준다. 흑색 화살표는 시딩-후 처리 추가 (t = 24 시간)를 나타낸다.
도 7. 사르코스피어(sarcosphere) 수 감소에 대한 병용 요법의 상승적 효과. 형성된 (A) MG-63 사르코스피어 및 (B) 143.B 사르코스피어를 스코어링하고 (크기 ≥70 μM), 카운팅하였다. 데이터는 n=6 개의 독립적인 실험의 평균 및 표준 편차로서 형성된 사르코스피어의 수를 나타낸다(*p < 0.01; **p < 0.001; ****p < 0.0001 일원 ANOVA). (C) PTM 5, 10 또는 20 분에서 마이크로몰 농도의 NO2 - 및 H2O2의 농도.
도 8. 생체 내에서 골육종 종양 크기를 감소시키는 데 있어 플라즈마 처리된 배지 및 S3I-201의 상승작용적 효과. 최종일에(종양이 1000 mm3에 도달할 때) 상이한 그룹의 종양 부피. 대조군 및 처리군 사이의 통계적 유의성을 결정하기 위해 일원 ANOVA를 수행하였다. 본 발명자들은 PTM 단독(n=5) 또는 S3I-201(n=4)로 처리된 마우스가 해당 대조군(n=4)과 유사한 방식으로 종양 부피를 나타내지만, 조합 그룹 PTM+ S3I-201(n=6)의 종양의 부피는 대조군보다 유의하게 적었음을 발견하였다(**p < 0.0065).
실시예
다음의 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 추가로 예시하기 위해 제공된다.
1. 플라즈마 처리 및 RONS 농도
플라즈마 처리 후 세포 배양 배지 내의 RONS의 생성은 시간 의존적이며, NO2 - 및 H2O2의 평형화된 수량을 보여준다(도 1). 대부분의 처리 시간은 플라즈마 처리된 배지에서 생성된 H2O2의 농도가 NO2 -보다 최대 3 배 높은 120 초를 제외하고는 NO2 -의 농도에 유의한 차이를 야기하지 않는다(도 1). 이들 농도는 15s-플라즈마 처리된 배지가 사용된 다음 실시예에 사용된 농도이다.
2. S3I-201 및 플라즈마 처리된 배지는 골육종 세포주의 성장을 상승작용적으로
방지하도록 작용하지만 건강한 세포에는 영향을 미치지 않음
골육종 SaOS-2, MG-63 및 U2-OS 세포, 및 건강한 hBM-MSC의 생존력은 도 2에 도시되어 있다. 15s-플라즈마 처리된 배지는 SaOS-2 세포에만 세포독성인 반면, MG-63, U2-OS 및 hBM-MSC 세포는 세포 증식의 증가를 나타냈다(도 2a-d). 놀랍게도, 15s-플라즈마 처리된 배지 및 STAT3 억제제 S3I-201의 조합은 별도의 처리보다 상승작용 적인 세포독성 효과를 유의하게 나타냈다. 병용 처리는 플라즈마 처리된 배지-15s의 매우 낮은 용량에서도 3 개의 골육종 세포주에서 플라즈마 처리된 배지의 세포독성을 증가시킨 반면, 건강한 세포에는 영향을 미치지 않았다(도 2a-d).
3. S3I-201 및 플라즈마 처리된 배지는 암 줄기 세포(CSC) 배양물의 성장을 방지한다.
플라즈마 처리된 배지(DMEM-F12)의 세포독성 잠재력을 3D 단클론 오스테오스피어(osteosphere)에 대해 테스트하였다. 플라즈마 처리 후 세포 배양 배지 내의 RONS의 생성은 시간 의존적이며, 조사된 모든 처리 시간에서 NO2 - 및 H2O2의 평형화된 칵테일을 나타낸다(도 3).
본 발명자들은 3 일 동안 STAT3 억제제 S3I-201과 480s-플라즈마 처리된 배지의 조합으로 시딩-후 7 일차에 이미 형성된 MG-63 세포의 오스테오스피어를 직접 처리하였다. 특히, S3I-201 및 480s-플라즈마 처리된 배지의 조합은 오스테오스피어의 수를 감소시키는 데 완전히 효과적이었다(도 4).
4. 부착성 배양물 내의 OS 세포주의 세포 생존력을 감소시키는 S3I-201과 플라즈마 처리된 배지의 상승작용적 효과.
H2O2(도 5a) 및 NO2 -(도 5b)의 농도를 10%의 FBS의 첨가 전 및 후에 그리고 맥코이의 A5 변형된 배지에서 1:1로 희석한 후에 플라즈마-처리된 링거 식염수(PTR)에서 측정하였다. 부착성 배양물 내의 G-292, SaOS-2 및 U2-OS 세포를 2 시간 동안 미처리된 PTR에서 상이한 농도의 S3I-201(20-100 μM)에 노출시키고(도 5c), 처리 후 100 μM의 S3I-201의 첨가의 유무에 관계없이 30-240 초 동안 처리된 PTR에 노출시켰다(도 5d-f). 그 후, PTR을 맥코이의 A5 변형된 배지에서 1:1로 희석시켰다. PrestoBlue 검정에 의해 PTR 노출 후 72 시간에 대사 활성을 측정하였다. 값을 미처리된 PTR에 노출된 세포에 상대화하였다.
5. 플라즈마 처리된 하이드로겔 용액의 세포독성 효과
0.5 중량% 알기네이트 및 2 중량% 젤라틴 용액의 50/50 블렌드를 제조하였다(0.25% wt 알기네이트 및 1% wt 젤라틴의 최종 농도). 알기네이트/젤라틴의 혼합물을 2 분 동안 0.5% wt 알기네이트와 2% wt 젤라틴을 1:1 비율로 볼텍싱하므로써 제조하였다. 분말 내의 젤라틴을 2 시간 동안 자기 교반을 사용하여 37℃에서 MilliQ 물과 혼합하여, 2% wt 젤라틴 젤을 수득하였다. SpeedMixer™ DAC 150.1 FVZ-K(SpeedMixer™, Germany)를 사용하여 3500 r.p.m.에서 15 분 동안 알기네이트 분말을 MilliQ 물과 혼합함으로써 0.5% 알기네이트를 제조하였다. 0.25% wt 알기네이트 및 1% wt 젤라틴 수성 혼합물을 아르곤으로 작동하는 대기압 플라즈마 제트 kINPen IND®(Neoplas, Germany)로 처리하여, 플라즈마를 생성하였다. 처리 조건: 1 L/분 가스 유동, 10 mm 노즐 거리 및 180 초 처리. 96-웰 플레이트에서 200 μL의 혼합물에서 처리를 수행하였다. 상기 플라즈마-처리된 혼합물은 재료에서 다음의 농도의 반응성 종을 생산하였다:
표에 나타낸 바와 같이, 이 조성물에서 수득된 반응성 종의 값은 물에서 생성된 것들보다 몇 배 더 높다. 상기 플라즈마-처리된 혼합물을 골육종 세포주(SaOS-2) 및 건강한 세포(인간 골수 중간엽 줄기 세포 또는 hBM-MSC) 둘 모두에서 세포 생존력 검정에 사용하였다:
이 조성물은 암 세포주에서 플라즈마-처리된 중합체 용액의 선택성을 나타내며, 72 시간 후에 건강한 세포(hBM-MSC)의 생존을 가능하게 한다.
6. 세라믹 재료를 이용한 플라즈마 처리된 하이드로겔 용액의 세포독성 효과
앞선 실시예의 조성물을 3 분이 아닌 5 분 동안 플라즈마로 처리함으로써, 그리고 추가로 첨가되고 2 분 동안 볼텍스에서 혼합되는, 5% wt의 칼슘 결핍 하이드록시아파타이트 마이크로스피어(MS)를 포함함으로써 제조하였다. 마이크로스피어의 직경은 100 μm<Ø<15O μm이었다. RONS의 양은 바이오세라믹 재료의 첨가에 의해 영향을 받지 않았다. 중합체 용액에서 그리고 바이오세라믹 재료를 첨가한 후의 조성물에서 플라즈마에 의해 생성된 반응성 종의 농도는 아래에서 볼 수 있는 것과 동등하다:
조성물에서 생성된 종은 주변 배지에 방출될 수 있고, 24 시간 이상 동안 보존될 수 있다. 이를 또한 MS가 이전에 활성제 독소루비신(DOX)으로 로딩된 조성물을 이용하여 테스트하였다:
상기 하이드로겔 + MS를 골육종 세포주(SaOS-2)에서 세포 생존력 검정에 사용하였다:
7. 부착성 배양물 내의 OS 세포주의 세포 생존력을 감소시키는 S3I-201과 플라즈마 처리된 배지의 상승작용적 효과.
세포 증식을 xCELLigence 시스템(ACEA Biosciences, Inc, San Diego, CA, USA)을 사용하여 연구하였다. 골육종 세포 143.B(도 6a) 및 MG-63(도 6b)을 500 μL의 배양 배지에서 1 × 104의 밀도로 깍지형 금 미세전극을 함유하는 특별히 설계된 마이크로타이터 플레이트에 시딩하였다. 다음날, 400 μL의 배양 배지를 400 μL의 PTM-5 s, S3I-201 100 μM 및 둘 모두의 조합으로 교체하였다. 세포 임피던스 변화로서 측정된 실시간 증식을 실험의 종료까지 시간 마다 xCELLigence 시스템에 의해 모니터링하였다. 도 6a 및 b는 최종 단계(t = 144 시간)까지 초기 시간(t = 0 시간)에 상대적인 정규화된 세포 지수를 보여준다. 흑색 화살표는 시딩-후 처리 추가(t = 24 시간)를 나타낸다. 결과는 PTM 및 STAT3 억제제의 병용 요법이 세포 증식을 없애는 데 상승작용적으로 작용함을 분명히 보여준다.
8. 골육종 암 줄기 세포를 제거하는 S3I-201과 플라즈마 처리된 배지의 상승작용적 효과
골육종 세포 MG-63 및 143.B를 3 일 동안 사르코스피어-형성 조건(암 줄기 세포(CSC) 단리 표준 방법)에서 배양한 다음, 다음의 매개변수에 따라 PTM과 접촉하여 추가 7 일 동안 항온처리하였다: 헬륨 유동 속도: 1 L/분; APPJ 노즐 및 CSC 배지 표면 사이의 간격: 10 mm; 처리 시간: 5 분 내지 20 분. CSC 배지는 GlutaMAX™(1X; GibcoTM, 카탈로그 번호 10565018, Carlsbad, CA, USA), B-27 보충물(1 :50; Life Technologies), 헤파린(1:1000; Sigma), 인간 bEGF(20 ng/ml), 인간 bFGF(10 ng/ml; GoldBio) 및 소듐 피루베이트가 보충된 DMEM/F-12였다. 사르코스피어를 3 일차에 PTM(5 분 및 20 분), S3I-201(100 μM) 또는 둘 모두의 조합으로 7 일 이상 동안 처리하였다.
10 일차에 사르코스피어의 생존력은 MG-63 및 143.B 세포에서 5 분 및 20 분 동안 PTM으로 처리시 자가-재생 능력 및 종양구 성장이 증가하였음을 일관되게 보여주었다(도 7a 및 b). 사르코스피어의 수는 S3I-201 억제제 단독에 의해 유의하게 감소하였고(*p < 0.01), 사르코스피어는 PTM + S3I-201의 병용을 사용하여 완전히 박멸되었다(*p < 0.001)(도 7a 및 b). 도 7a 및 b는 골육종에서 암 줄기 세포(CSC)를 제거하기 위한 S3I-201과 조합된 PTM의 능력을 보여준다.
도 7c는 사르코스피어의 치료에 사용된 PTM 내의 RONS 농도를 보여준다. PTM에서 니트라이트(Griess 시약 검정) 또는 과산화물(Amplex Red 검정) 사이에 유의하지 않은 차이를 기록하였다. PTM에서 119 ± 13 μM 내지 545 ± 57 μM 범위의 NO2 -의 농도 - 각각 5 분 및 20 분. PTM-5 분 및 20 분에서 각각 60 ± 11 μM 내지 572 ± 109 μM 범위의 과산화물에 대해서도 동일한 경향이 관찰되었다.
이들 데이터는 병용 치료만이 CSC 생존을 강력하게 제거함을 분명히 확인하였다. CSC는 종양 재발 전이 및 화학저항성과 직접 관련된 세포의 하위집단이며, CSC를 제거하는 요법에 대한 시급한 필요성이 있다. 이들 결과는 PTM 및 STAT3 억제제와의 병용 요법이 이들 CSC를 제거하는 데 상승작용적으로 작용함을 보여준다.
9. 생체 내에서 골육종 종양 크기를 감소시키는 데 있어 플라즈마 처리된 배지 및 S3I-201의 상승작용적 효과
골육종 질환 발달에서 S3I-201과 조합된 PTM의 역할을 조사하기 위해, 본 발명자들은 인간 143B 골육종 세포가 면역결핍 마우스의 경골 내로 주사된 뮤린 동소성 골육종 모델을 사용하였다. 모든 생체 내 종양 실험을 암컷 누드 마우스(Janvier Labs으로부터의 NMRI-Foxn1 nu/nu 마우스)로 수행하였다. 동소성 원발성 종양 성장을 위해, 50,000 개의 세포를 이소플루란 마취 하에서 7 주령 마우스의 우측 경골 내로 주사하였다. 마우스는 100 μL의 PTM - 20 분의 매일 종양-주위 주사 또는 매주 3 회 5 mg/kg S3I-201(옥수수유에 용해된, 경구로), 또는 두 치료 모두의 조합을 제공받았다. 병행하여, 대조군은 링거 식염수의 매일 종양-주위 주사 또는 경구로 200 μL 옥수수유를 제공받았다. 원발성 종양을 세포 주사 후 5 일에 그리고 후속적으로 종양이 연구 엔드포인트에 도달할 때까지 일주일에 한 번(종결 기준: 원발성 종양 총 플럭스 > 108 광자/초) 생물발광 생체 내 영상화에 의해 검출하고 정량화 하였다. 도 8은 캘리퍼를 사용하거나 IVIS 스펙트럼(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)을 사용하여 발광 세기를 측정하여 결정된, 최종일에서(종양이 1,000 mm3에 도달할 때) 그룹 간의 평균 종양 부피 차이를 보여준다. 대조군 및 치료군 사이의 통계적 유의성을 결정하기 위해 일원 ANOVA를 수행하였다. 본 발명자들은 PTR 단독(n=5) 또는 S3I-201(n=4)로 치료된 마우스가 해당 대조군(n=4)과 유사한 방식으로 종양 부피를 나타냄을 발견하였다. 그러나, 병용 그룹 PTM+ S3I-201(n=6)에서 종양의 부피는 대조군보다 유의하게 낮았다(**p < 0.0065). 종합하면, 이들 결과는 PTM 및 S3I-201의 병용만이 골육종에 대한 생체 내 항-종양 효과를 유도함을 나타낸다.
재료 및 방법
세포 배양 및 약물
본 발명자들은 골육종 세포주 SaOS-2, MG-63 및 U2-OS 대 건강한 hBM-MSC(두 세포 유형 모두는 ATCC, USA로부터 수득됨)에 대한 저온 플라즈마 처리된 배지의 효과를 평가하였다. 이 연구에서 세포주를 글루코스(4.5 g/L), 피루베이트, 글루타민 없음(Gibco™, USA), 10% 태아 소 혈청(FBS)(Gibco™ 카탈로그 번호 10270098, USA), 2 mM L-글루타민(Gibco™), 100 유닛/mL 페니실린(Gibco™) 및 100 μg/mL 스트렙토마이신(Gibco™)을 포함하는 둘베코의 변형된 이글 배지(DMEM)에서 성장시켰다. 세포를 37℃, 95% 습도 및 5% CO2에서 항온처리하였다. 또한, G-292, SaOS-2 및 U2-OS 세포를 10% 태아 소 혈청(FBS), 페니실린/스트렙토마이신(각각 50 U/mL 및 50 μg/mL) 및 1 mM 소듐 피루베이트(모두 GibcoTM로부터 유래됨)가 보충된 1.5 mM L-글루타민(GibcoTM, Carlsbad, CA, USA)을 포함하는 맥코이의 A5 변형된 배지에서 배양하였다. S3I-201(카탈로그 번호 S1155)을 Selleckhem으로부터 수득하였다.
저온-플라즈마 제트 장치 및 배양 배지 또는 단층 배양물에 대한 적용.
kINPen® IND(Neoplas tools GmbH, Greifswald, Germany)는 플라즈마를 생성하기 위해 DC 동력 장치 및 아르곤 가스를 사용하는, 대기 조건 하에서 플라즈마를 방출하는 휴대용 장치로 이루어진, 클리닉에서 사용되는 상업용 플라즈마 제트이다. 세라믹 모세관(내부 직경 1.6 mm)의 중심에서, 핀-유형 전극(1 mm 직경)이 장착되어 있고, 접지된 반대-전극으로서 유전체 주변의 링이 장착되어 있다. 니들은 1 MHz의 주파수에서 2 kV 내지 3 kV 진폭 피크 범위의 정현파 전압 파형을 생산하고 2.5 kHz 및 1:1의 플라즈마 듀티 사이클로 변조되는 소형 RF 생성기에 의해 전력을 공급받았다.
플라즈마를 직접 적용하거나 배지를 플라즈마로 처리하기 위해, 본 발명자들은 동일한 작동 매개변수 하에서 방법 간에 비교할 수 있는 프로토콜을 설계하였다: 30,000 개의 세포/웰을 함유하는 24-웰 플레이트 내의 1 mL의 배양 배지(예를 들어, 0.1 g/L 소듐 피루베이트(GibcoTM, 카탈로그 번호 11360070, Carlsbad, CA, USA) 없는 DMEM, 고 글루코스, 글루타민 없음, 페놀 레드 없음 또는 DMEM-F12)에 대해 15, 30, 60, 120, 240 또는 480 초 동안 액체의 표면 및 제트 노즐 사이에 10 mm의 거리에서 3 L/분의 아르곤 유동.
플라즈마-처리된 링거 식염수(PTR)를 생산하기 위해, 2 mL의 멸균 링거 식염수(8.6 g/L NaCl, 0.33 g/L CaCl2 및 0.3 g/L KCl)를, 3 L/분의 가스 유동을 이용하는 실온에서의 플라즈마 제트 하에서 및 멸균 조건에서 제트 노즐로부터 10 mm의 거리에 넣었다. 액체를 1.9 cm2의 표면의 다중 웰 플레이트(24 개의 웰-플레이트)에 넣었다. 30-240 초 사이의 플라즈마 처리 시간을 조사하였다. 10%의 FBS를 처리 직후에 첨가하였다.
대사 활성
서브컨플루언트(subconfluent) G-292, SaOS-2 및 U2-OS 세포를 트립신처리하고, 원심분리하고, 15x 103 개의 세포/웰의 밀도로 48-웰 플레이트에 시딩하고, 300 μL의 이들의 상응하는 배지에서 24 시간 동안 항온처리하였다. 한편, S3I-201의 상이한 농도(20-100 μM)로 10%의 FBS가 포함된 300 μL의 링거 용액으로 항온처리한 후 각각의 세포주에서 배양 배지를 교체하였다. 한편, S3I-201(100 μM)의 유무에 관계없이 30-240 초 동안 처리된 300 μL의 PTR로 각각의 세포주에서 배양 배지를 교체하였다. 세포를 각각의 조건에 대해 2 시간 동안 3 회 반복실험으로 항온처리하였다. 양성 대조군으로서, 각각의 세포주를 10%의 FBS가 보충된 링거용액으로 2 시간 동안 항온처리하였다. 그 후, 각각의 조건에서 300 μL의 상응하는 신선한 배지를 첨가하였다. 그런 다음, 세포를 37℃에서 72 시간 동안 항온처리하였다. 세포 대사를 PrestoBlue 검정으로 평가하였으며; 배양 배지 내의 20%의 PrestoBlue 시약을 사용하였다. 음성 대조군으로서, PrestoBlue를 세포 없이 항온처리하였다. 형광을 530/590 nm의 λex/em으로 측정하고, 음성 대조군으로부터의 형광을 뺐다. 각각의 처리된 상태의 형광은 양성 대조군을 참조하였다.
RONS의 결정
본 발명자들은 이전에 Tornin, J. et al. Sci Rep 9, 10681, (2019)에 기재된 동일한 프로토콜에 따라 플라즈마 처리된 배양 배지 내의 과산화수소 및 니트라이트의 농도를 결정하였다. 간략하게, 니트라이트 농도를 Griess 시약을 사용하여 수행하였고, 과산화수소의 농도를 유색 시약 및 홀스래디쉬 과산화효소를 사용한 산화환원 반응에 의해 결정하였다.
단층 세포 생존력 검정 및 면역형광
항종양 효과를 평가하기 위해, 제조사의 지시에 따라 WST-1(Roche, Germany) 세포 증식 검정을 수행하였다. 세포를 1000 μL의 배양 배지당 30 × 103 개의 세포의 밀도로 24-웰 플레이트에 시딩하였다. 다음날, 배양 배지를 1000 μL의 플라즈마 처리된 배지로 교체하였다. 24, 48 또는 72 시간 후, WST-1 작업 용액(18 μL/mL)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 60 분 동안 항온처리하였다. λabs =440 nm에서 흡광도를 측정하였다. 각각의 실험을 독립적인 3 회 반복실험으로 수행하였다. 저온 플라즈마로 미처리된 배지를 대조군으로서 사용하였다.
오스테오스피어의 배양 및 생존력
DMEM-F12+Glutamax(Gibco), B-27/VitA 보충물(1:50; Life Technologies), 헤파린(1:1000; Sigma), 성장 인자 인간 EGF(20 ng/ml) 및 인간 bFGF(10 ng/ml; GoldBio) 및 세포 응집을 피하기 위한 1% 메틸셀룰로스(Sigma)를 함유하는 무혈청 구형 배지에서 세포 부착을 방지하기 위해 MG-63 세포주를 UltraLow Costar 6-웰 플레이트(Corning) 내에 웰당 1,500 개의 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 게다가, EGF 및 bFGF의 신선한 분취액을 3 일마다 첨가하였다. 생체 외에서 플라즈마 처리된 배지 또는 STAT3 억제제의 효과를 분석하기 위해, 본 발명자들은 7 일차에 구형 배양물을 처리한 다음, 종양구 배양 조건에서 이들을 성장시켜, 72 시간 동안 종양구의 형성을 억제하는 약물의 능력을 검정하였다.
통계
도면에 도시된 결과의 통계 분석을 위해, 3 개의 독립적인 실험의 평균 및 표준 편차를 계산하여 95% 신뢰 구간을 결정하였다. 각각의 처리를 대조군(미처리됨)과 비교하여 유의한 차이를 결정하기 위해 스튜던트 T 테스트를 사용하였다. 또한, 병용은 플라즈마 처리된 배지 및 S3I-201 처리 단독과 비교하여 유의한 것으로 밝혀졌다. 일원 ANOVA 분석은 도면에서 표시되며, 여기서 *는 p<0.05를 의미하고; **는 p<0.01을 의미하며, ***는 p<0.001을 의미한다).
Claims (15)
- 다음을 포함하는 조성물:
a. 반응성 산소 및 질소 종(RONS)을 포함하는 액체 또는 하이드로겔; 및
b. STAT3 억제제. - 제1항에 있어서,
상기 RONS가 10 내지 3000 μM H2O2, 바람직하게는 10 내지 600 μM H2O2, 더 바람직하게는 10 내지 300 μM H2O2, 보다 더 바람직하게는 20 내지 250 μM H2O2를 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 RONS가 10 내지 800 μM NO2 -, 바람직하게는 10 내지 400 μM NO2 -, 더 바람직하게는 10 내지 250 μM NO2 -, 보다 더 바람직하게는 20 내지 250 μM NO2 -를 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액체가 수성 배지인, 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하이드로겔이 젤라틴, 젤라틴 유도체, 예컨대, 메타크릴화된 젤라틴, 피브린, 피브로넥틴, 콜라겐, 콜라겐 유도체, 알기네이트, 아가로스, 셀룰로스, 변형된 셀룰로스, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 하이드록시에틸 셀룰로스, 크산탄 검, 폴리에틸렌글리콜, 히알루론산, 키토산, 폴리락티드-코-글리콜라이드, 폴리하이드록시알카노에이트 중 하나 이상을 포함하는 수용액인, 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하이드로겔이 젤라틴, 알기네이트, 콜라겐 또는 이들의 혼합물을 포함하는 수용액인, 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
칼슘을 포함하는 세라믹 재료를 추가로 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제7항에 있어서,
상기 칼슘을 포함하는 세라믹 재료가 칼슘 포스페이트, 하이드록시아파타이트, 칼슘 결핍 하이드록시아파타이트, 브루사이트, 플루오르아파타이트, 칼슘- 소듐 및 포타슘- 포스페이트, 칼슘- 및 소듐- 포스페이트, 칼슘- 및 포타슘- 포스페이트, 칼슘 피로포스페이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 설페이트 반수화물, 칼슘 옥사이드, 칼슘 하이드록시드, 및 이들의 혼합물로부터 선택되며, 바람직하게는 세라믹 재료가 하이드록시아파타이트, 브루사이트, 트리칼슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물인, 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 STAT3 억제제가 STAT3 발현, STAT3 인산화, STAT3 이합체화, 핵으로의 STAT3 전위, STAT3 DNA 결합 또는 STAT3 매개된 전사를 방지하는, 조성물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 STAT3 억제제가 STAT3 인산화를 방지하고, 더 바람직하게는 STAT3 억제제가 티로신 705에서 STAT3 인산화를 방지하는, 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 STAT3 억제제가 S3I-201 또는 BBI608인, 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
화학요법제 및 면역요법제로부터 선택된 활성제를 적어도 추가로 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
암의 치료에 사용하기 위한, 조성물. - 제1항 내지 제13항에 있어서,
상기 암이 골암, 전립선암, 유방암, 뇌암 또는 결장암으로부터 선택되는, 사용하기 위한 조성물. - 제1항 내지 제14항에 있어서,
상기 골암이 골육종인, 사용하기 위한 조성물.
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