KR20230111215A - 신규한 사이클릭 화합물, 이들의 제조 방법 및 미용 제조물에서 상기 사이클릭 화합물의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 사이클릭 화합물; 상기 신규한 사이클릭 화합물의 고체-상 합성을 위한 방법; 신규한 사이클릭 화합물의 고체-상 합성에 직접적으로 통합될 수 있는 신규한 티아졸리딘 및 옥사졸리딘 빌딩 블록; 티아졸리딘 및 옥사졸리딘 구조 유닛을 합성하기 위한 신규한 방법; 및 신규한 사이클릭 화합물을 함유하는 미용 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 사이클릭 화합물, 이들의 제조 방법 및 미용 제조물에서 상기 사이클릭 화합물의 용도

본 발명은 신규한 사이클릭 화합물; 상기 신규한 사이클릭 화합물의 고체-상 합성을 위한 방법; 상기 신규한 사이클릭 화합물의 고체-상 합성에 직접적으로 혼입될 수 있는 신규한 티아졸리딘 및 옥사졸리딘 빌딩 블록, 및 상기 티아졸리딘 및 옥사졸리딘 빌딩 블록의 합성을 위한 신규한 방법; 및 미용 조성물의 사이클릭 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따른 배경

미용 제조물로 치료할 수 있는 상처, 여드름 및 기타 피부 현상, 병태 및 장애는 경증의 경우에도 영향을 받은 사람의 웰빙에 영향을 미친다. 거의 모든 사람이 언젠가 이러한 피부 현상, 상태 또는 장애에 의해 영향을 받는다. 많은 경우에, 이들은 부작용을 갖고, 따라서 치료되는 사람에게 부정적인 결과를 초래할 수 있는 강한 약학적 활성 성분을 갖는 약학적 제조물에 대한 필요 없이 미용 제조물로 처리될 수 있다.

매우 강력한 약학적 활성 성분을 갖는 이러한 약학적 제조물은 일반적으로 미용적 용도에 적합하지 않는데, 그 이유는 이러한 약학적 제조물로 치료되는 환자의 경우, 이들이 사용될 때 부정적인 효과 또는 결과가 종종 어떤 방식으로, 예를 들어, 전신 수준에서, 특히 신체의 대사 기능에서 발생할 수 있기 때문이다.

단세포 내지 복잡한 다세포 유기체, 예컨대 인간에서 펩티드 및 펩티드 유도체는 중요한 신호전달 기능을 갖고, 많은 생화학적 과정을 조정하며, 각각의 기능은 펩티드 또는 펩티드 유도체의 특정 구조에 의해 각각의 경우에 정의된다. 이러한 구조-특이적인 기능적 다양성으로 인해, 이들은 특히 일반적인 웰빙을 개선하기 위해 피부를 꾸밀 수 있는 신규한 화합물에 대한 끊임 없는 연구가 있는 화장품 산업에서 제조물의 유망한 성분을 나타낸다.

펩티드 및 펩티드 유도체는 미용 제조물에 오랫동안 사용되어 왔다. 예를 들어, EP 0 296 078, EP 0 462 426, EP 2340856 및 미국 특허 번호 5,116,824, 6,541,023 및 5,808,050은 키토산, 콜라겐 및 글리코실아미노글리칸을 포함하는 미용 제조물을 개시한다. EP 3,062,763은 당단백질 1 및 2를 포함하는 미용 제조물 개시한다.

특정 구조적 특징을 갖는 특정 사이클릭 펩티드 및 펩티드 유도체는 예를 들어, 항노화로서 및 주름의 출현 감소를 위해 피부 또는 모발의 일반적인 상태를 유지 또는 개선시키기 위해 미용 제조물에 사용하기 위해 선행 기술에 제안되어 있다.

WO 2009/124754는 예를 들어, 피부 또는 모발의 일반적인 상태의 치료, 유지 또는 개선을 위해 및 인간 피부 또는 인간 모발의 시간 및/또는 광-관련 노화 과정에 대한 예방을 위해, 뿐만 아니라 분화 및 세포 증식과 관련된 결함 있는 각질화와 관련된 피부 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 개선된 취급 특성, 개선된 안정성 특성 및/또는 유리한 인테그린-조절 활성을 갖는 국소, 미용 및/또는 퍼스널 케어 조성물에서 특정 사이클릭 펩티드의 용도를 개시한다.

미국 특허 명세서 US 9,364,413 B2는 항노화, 항주름 및 피부 침투 증진제로서 미용 조성물에서 지환족 헵타펩티드 서팩틴의 용도를 개시한다.

WO 2019/149450 A1은 피부 및/또는 이의 부속물의 비-치료적 펩티드-기반 미용 처리에서 활성 성분으로서, 적어도 하나의 프롤린(Pro) 및 적어도 2개의 페닐알라닌(Phe)을 포함하는 적어도 5개의 아미노산의 특정 사이클릭 펩티드의 용도를 개시한다. 이러한 사이클릭 펩티드는 진피의 밀도 및 두께를 개선하고, 주름의 출현을 감소시키고, 표피의 유연성을 유지하고, 피부의 공극 크기를 감소시키고, 민감한 피부 및 발적의 불쾌한 감각을 감소시키고, 지지 조직의 질의 악화 및 피부의 조기 노화를 제한하고자 하는 것이다.

예를 들어, 5 내지 7개의 아미노산 또는 아미노산 유도체 및 티아졸리딘, 옥사졸리딘 또는 이미다졸리딘 고리를 포함하는 사이클릭 펩티드 유도체는 특허 명세서 EP 3 072 899에 기재되어 있다. 특히, EP 3 072 899는 S. 루그더넨시스(S. lugdunensis)에서 6개의 아미노산 및 티아졸리딘 고리를 포함하는 살균 펩티드 항-감염 루그더닌의 발견 및 분리를 기술한다. 문헌[Bitschar et al, Nat. 커뮤니티 2019 06 21;10(1):2730]은 또한 루그더닌이 숙주 피부에서 S. 아우레우스에 대한 잠재적으로 3-계층 보호를 제공할 수 있음을 기술한다. 첫째, 이는 예를 들어, 인간 항미생물 펩티드 DCD-1(L) 및 LL-37과 상승작용으로 살균제로서 작용하여 S. 아우레우스를 사멸시킬 수 있고; 둘째, 루그더닌은 일차 인간 각질세포에서 공생-유도된 선천 면역 반응을 향상시킬 수 있고; 세 번째로, 포식 세포의 루그더닌-유도된 동원은 S. 아우레우스의 효과적인 사멸에 잠재적으로 기여할 수 있다.

본 발명의 목적은 화학적 고체상 합성을 통해 신규한 화합물을 간단한 방식으로 고순도로 제조할 수 있는 신규하고 단순화된 방법을 제공하는 것이다.

상기 관점에서, 본 발명의 목적은 미용 또는 피부과 현상의 비-치료적 치료에서 상기 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 개요

본 발명자들은 이제 놀랍게도, 이의 유리한 특성으로 인해 미용 제조물에 사용하기에 적합한 신규한 사이클릭 화합물을 발견하였다. 본 발명에 따른 신규한 사이클릭 화합물은 다수의 유리한 특성을 조합한다.

특히, 본 발명에 따른 사이클릭 화합물은 바람직하게는, 미용 용도에서 항미생물, 특히 항바이러스, 항박테리아 및/또는 항진균, 바람직하게는 항바이러스 및/또는 (비선택적) 항박테리아 활성을 나타낸다. 예를 들어, 놀랍게도, 본 발명에 따른 사이클릭 화합물은 바람직하게는, 그람-양성 박테리아에 대해 비선택적 항미생물, 특히 비선택적 항박테리아 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 다른 한편으로, 본 발명에 따른 사이클릭 화합물은 그람-음성 박테리아에 대해 항박테리아 활성을 나타내지 않거나 단지 최소로만 나타낸다.

또한, 본 발명에 따른 신규한 사이클릭 화합물은 선천 면역 반응에 대한 지지 효과를 나타낸다. 예를 들어, 본 발명에 따른 신규한 사이클릭 화합물은 놀랍게도, 미용 용도에서, 박테리아와 같은 미생물로의 감염에 대한 피부의 선천 면역 반응을 지원하는데 특히 효과적이다. 따라서, 본 발명에 따른 사이클릭 화합물은 예를 들어, 미용 제조물, 특히 국소 적용을 위한 비치료적 용도를 위한 미용 활성 성분으로서 사용하기에 매우 적합하다.

또한, 놀랍게도, 본 발명에 따른 비-선택적 항박테리아 활성 사이클릭 화합물은 사용될 때 내성의 형성을 일으키지 않거나 극히 작은 정도로만 발생하는 것으로 밝혀졌다; 특히, 본 발명에 따른 사이클릭 화합물은 예를 들어, 어떠한 관련 내성 형성을 나타내지 않는 반면, 종래 기술의 화합물 루그더닌은 그러하므로, 내성 형성과 관련하여 상당한 차이가 있다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 사이클릭 화합물은, 예를 들어, 작용 방식과 관련하여 공지된 화합물 루그더닌과 상이한 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 따른 신규한 사이클릭 화합물은 통상적인 용매 및 담체에서 우수한 용해도 및 안정성을 특징으로 하며, 이는 특히 미용 제조물에서의 이들의 사용에 유리하다. 또한, 본 발명에 따른 신규한 사이클릭 화합물은 놀랍게도 통상적인 프로테아제에 의해 분해되지 않거나 쉽게 분해되지 않아, 피부에서의 사용에 유리하다.

본 발명자들은 언급된 유리한 특성을 갖는 신규한 사이클릭 화합물을 지금까지 가능하지 않았던 용이하고 고순도(최적화된 수성 세척 후 그러나 여전히 예를 들어, 분취 크로마토그래피에 의한 특정 정제 전 여전히 > 90% 순도) 및 고수율의 합성을 허용하는 고체-상 펩티드 합성 수지를 사용하는 신규한 효과적인 화학 합성 경로를 발견하였다. 이러한 신규하게 생성된 합성 경로는 상업적으로 적절한 양으로 본 발명에 따른 신규한 사이클릭 화합물을 어려움 없이 생산하거나, 각각 합성 성능을 증가시키기 위해 산업적 규모로 합성 방법의 단순한 업스케일링을 가능하게한다.

본 발명에 따른 신규한 합성 경로는 단계 (i) 또는 (ii)에 필요한 이전에 알려지지 않은 알킬, 아릴 또는 알키닐 헤테로사이클 아미노산 유도체, 신규한 티아졸리딘 및 옥사졸리딘 빌딩 블록의 제조에 기반한다. 신규한 티아졸리딘 및 옥사졸리딘 빌딩 블록은 특히 유기 용매에서 우수한 용해도 및 이와 관련된 고체상 합성에서 우수한 커플링 특성을 특징으로 한다. 또한, 본 발명자들은 신규한 티아졸리딘 및 옥사졸리딘 빌딩 블록을 위한 합성 방법을 개발하였다.

따라서, 티아졸리딘 및 옥사졸리딘 빌딩 블록의 합성은 유리하게는 처음으로 효율적인 고체-상 펩티드 합성 방법에 통합될 수 있다. 이는 선형 전구체를 통한(즉, 고체 상에 결합된 선형 펩티드 유도체를 통한) 고체-상 펩티드 합성에 의해, 신규한 사이클릭 화합물의 간단하고 제어되고 매우 효율적인 합성, 및 보다 용이한 업스케일링을 가능하게한다. 확립된 원리에 따라, 선형 전구체는 최종 단계에서 최적화된 조건 하에 사이클릭 화합물로 최종적으로 고리화될 수 있고, 최적화된 세척 단계에서 높은 순도(>90% 순도)로 분리될 수 있다.

따라서, 상기 언급된 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 신규한 사이클릭 화합물 뿐만 아니라 미용적 활성 성분으로서 신규한 사이클릭 화합물을 함유하는 미용, 특히 국소용 제조물을 제공한다.

또한, 본 발명은 고체-상 펩티드 합성 형태의 신규한 화학적 합성 방법을 제공하며, 이는 본 발명에 따른 신규한 사이클릭 화합물이 용이하고 고순도로 제조될 수 있게 한다. 이러한 신규한 합성 방법과 관련하여, 신규한 사이클릭 화합물의 합성을 위한 출발점으로서 신규한 고체-상 펩티드 합성 방법에 신규한 합성 경로를 통해 유리하게는 직접 통합되는 티아졸리딘 및 옥사졸리딘 빌딩 블록 형태의 신규한 화합물이 또한 제공된다. 본 발명은 하기 항목 1 내지 13에 정의된 목적에 관한 것이다:

[1] 하기 화학식 (I)의 사이클릭 화합물 및 이의 염, 이의 용매화물, 및 이의 염의 용매화물:

(I)

상기 식에서,

- X 및 Y₁ 내지 Y₅는 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐(H₂C=CH-CH₂-), 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질(Bn), 프로파르길(HC≡C-CH₂-), 1H-인돌-3-일메틸(), 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸(), 3-벤조티에닐메틸(), 1-나프틸메틸(), 9-안트라세닐메틸() 및 피레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되며;

- Z는 O 또는 S와 동일하며;

- R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H인 경우, R'는 H가 아니며;

- 치환기 Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅ 및 X에 이 순서로 직접 연결되는 C 원자 각각은 교대 절대 입체화학적 배열을 가지며;

- 치환기 X에 연결되는 C 원자, 및 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리의 위치 4에 있는 C 원자는 Z가 O인 경우, 동일한 절대 입체화학적 배열을 가지며, Z가 S인 경우, 반대의 절대 입체화학적 배열을 가지며;

단, X, Y₁, Y₄ 및 Y₅가 1-메틸에틸이고, Y₂가 1H-인돌-3-일메틸이고, Y₃은 2-메틸프로필이고, R이 H이고, R'가 메틸인 경우, Z는 O가 아니다.

[2] [1]에 있어서,

- R 및 R'가 둘 모두 메틸이고; Y₅가 1-메틸에틸인 경우, Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸이거나, Y₅가 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸인 경우, Y₂는 1-메틸에틸이고; X는 1-메틸에틸이거나;

- R은 H이고; R'는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 벤질 또는 프로파르길이고; Y₅가 1-메틸에틸인 경우, Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸이거나, Y₅가 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸인 경우, Y₂는 1-메틸에틸이고; X는 1-메틸에틸이거나;

- R은 H이고; R'는 메틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 벤질 또는 프로파르길이고; Y₅가 1-메틸에틸인 경우, Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸이거나, Y₅가 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸인 경우, Y₂는 1-메틸에틸이고; X는 1-메틸에틸 또는 2-메틸프로필이거나;

- R 및 R'는 둘 모두 1-메틸에틸이고; Y₂는 1H-인돌-3-일메틸이고/거나;

- 하기 화학식 중 하나를 특징으로 하는, 사이클릭 화합물:

.

[3] [1] 또는 [2]에 있어서, 항미생물, 특히 항바이러스 또는 비선택적인 항박테리아(바람직하게는 그람-양성 박테리아에 대한 것이지만, 바람직하게는 그람-음성 박테리아에 대한 것이 아니거나 단지 최소한으로) 활성 및/또는 특히 피부의 선천성 면역 반응에 대한 지지 효과를 갖는, 사이클릭 화합물.

[4] 하기 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록 및 이의 염, 이의 용매화물, 및 이의 염의 용매화물:

(II),

상기 식에서,

- Z는 O 또는 S이고;

- R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H인 경우, R'는 H가 아니며;

- PG 각각은 H 또는 보호기를 나타내고, 여기서 개별 PG는 동일하거나 상이할 수 있고, 보호기는 바람직하게는, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)로 구성된 군으로부터 선택되며;

- X는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질, 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되며;

- 치환기 X에 결합된 C 원자 및 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리의 위치 4에 있는 C 원자는, Z가 O인 경우, 동일한 절대 입체화학적 배열을 가지며, Z가 S인 경우, 반대의 절대 입체화학적 배열을 가지며;

단, Z가 S와 동일하고, X가 메틸, 벤질 또는 1H-인돌-3-일메틸과 동일한 경우, R는 메틸이 아니다.

[5] [4]에 있어서, 하기 화학식 중 하나를 특징으로 하는, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록:

.

상기 식에서, 바람직하게는 2개의 치환기 PG는 H를 나타내고, 1개의 치환기 PG(바람직하게는 말단 아미노 기에서)는 보호기를 나타낸다.

[6] [4] 또는 [5]에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 합성하기 위한 방법으로서,

(a) 하기 화학식 (III)의 보호된 아미노산 유도체를 제공하는 단계:

(b) (b1) 제1 활성화 단계에서, 화학식 (III)의 아미노산 유도체를 불활성 용매에서 활성화 시약으로 활성화시키는 단계; 및

(b2) 제2 단계에서, 단계 (b1)의 활성화 생성물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 환원시키는 단계에 의해 단계 (a)의 아미노산 유도체 (III)를 화학식 (IV)의 알콜로 환원시키는 단계:

(c) 단계 (b)의 화합물 (IV)를 비양성자성 용매에서 산화제로 산화시키고, 임의적으로 물을 첨가하여, 상응하는 하기 화학식 (V)의 알데하이드를 제공하는 단계:

(d) 바람직하게는, ≤ 1:1(v/v)의 물:극성-양성자성 용매 비의 물과 극성-양성자성 용매의 용매 혼합물에서 단계 (c)의 화합물 (V)를 적어도 30℃의 반응 온도에서 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응(축합)시켜 [4] 또는 [5]에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 수득하는 단계를 포함하는, 방법:

(III);

(IV);

(V);

(VI)

상기 식에서,

- W는 SH 또는 OH와 동일하며;

- R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H인 경우, R'는 H가 아니며;

- PG 각각은 H 또는 보호기를 나타내고, 여기서 개별 PG는 동일하거나 상이할 수 있고, 보호기는 바람직하게는, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)로 구성된 군으로부터 선택되며;

- X는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질(Bn), 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되며;

단, Z가 S와 동일하고, X가 메틸, 벤질 또는 1H-인돌-3-일메틸과 동일한 경우, R는 메틸이 아니다.

[7] [6]에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 합성하기 위한 방법으로서,

- 단계 (b1)에서 활성화 시약이 티오닐 클로라이드, 에틸렌 클로로포르메이트, 옥살릴 클로라이드, N,O-디메틸하이드록실아민 또는 CDI로부터 선택되며, 바람직하게는, CDI이며; 불활성 사이클릭 에테르 용매, 예컨대, 1,4-디옥산, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-Me-THF), 테트라하이드로푸란(THF), 바람직하게는 THF가 사용되며/거나; 활성화가 15 내지 25℃에서 적어도 5분 동안 수행되고/거나;

- 단계 (b2)에서, 활성화 생성물은 0℃에서 적어도 15분 동안 Pd/C/H₂, Pd/C/트리에틸실란, NiCl₂/NaBH₄, 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH₄), 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H), 소듐 시아노보로하이드라이드(NaBH₃CN) 또는 소듐 보로하이드라이드(NaBH₄), 바람직하게는 NaBH₃CN 또는 NaBH₄를 사용하여 환원되고/거나;

- 단계 (c)에서, 산화제는 옥살릴 클로라이드/DMSO/NEt₃ 또는 DMP, 더욱 바람직하게는 DMP이고; 비양성자성 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 톨루엔, THF, 클로로포름 또는 디클로로메탄(DCM), 바람직하게는 톨루엔, THF, 클로로포름 또는 DCM, 바람직하게는 DCM이고; 산화제는 1.0 내지 2.0 당량이고/거나; 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량의 물이 반응에 첨가되고/거나;

- 단계 (d)에서, 물 대 극성-양성자성 용매의 비는 ≤ 1:1(v/v)이고; 극성-양성자성 용매는 포름산, 아세트산, 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올, 더욱 바람직하게는 메탄올이고/거나; 반응은 적어도 50℃, 바람직하게는 55℃ 내지 75℃에서 수행되는, 방법.

[8] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드를 합성하기 위한 방법으로서,

(i) 고체 상에 이의 말단 카르복실 기를 통해 결합된,

- 화학식 (VII)의 아미노산 유도체: (VII) (여기서, i는 1 내지 5임);

- 화학식 (VII)의 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 유도체로 구성된 선형 펩티드; 또는

- [4] 또는 [5]에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 제공하는 단계로서,

여기서 말단 아미노 기는 적어도 하나의 보호기에 의해 보호되는, 단계;

(ii) 단계 (i)의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드, 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록으로부터 출발하며,

말단 아미노 기가 적어도 하나의 보호기에 의해 보호되는,

- 화학식 (VII)의 하나 이상의 아미노산 유도체,

- 화학식 (VII)의 2 내지 5개의 아미노산 유도체로 구성되는 하나 이상의 선형 펩티드; 또는

- [4] 또는 [5]에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 첨가하여 하나 이상의 연속 커플링 반응을 수행함으로써

i가 1 내지 5인 화학식 (VII)의 5개의 아미노산 유도체 및 [4] 또는 [5]에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 포함하는 고체 상-결합된 선형의 화합물의 단계적 고체 상 합성을 수행하는 단계;

(iii) 단계 (ii)의 선형의 고체 상-결합된 생성물의 보호기를 제거하고, 고체상으로부터 절단하여 고체 상에 결합되지 않은 선형 화합물을 형성하는 단계;

(iv) 바람직하게는, 마크로락탐화에 의해 고체 상에 결합되지 않은 단계 (iii)의 선형 화합물을 거대고리화시켜 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 사이클릭 화합물을 수득하는 단계를 포함하며;

여기에서,

- X 및 Y₁ 내지 Y₅는 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질, 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;

- Z는 O 또는 S와 동일하고;

- PG 각각은 H 또는 보호기를 나타내고, 여기서 개별 PG는 동일하거나 상이할 수 있고, 보호기는 바람직하게는, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)로 구성된 군으로부터 선택되고;

- R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H인 경우, R'는 H가 아니고;

- 단, X, Y₁, Y₄ 및 Y₅가 1-메틸에틸이고, Y₂는 1H-인돌-3-일메틸이고, Y₃은 2-메틸프로필이고, R은 H이고, R'가 메틸인 경우, Z는 O가 아닌, 방법.

[9] [8]에 있어서, 단계 (i) 또는 단계 (ii)에서 사용되는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록이 [6] 또는 [7]에 따른 방법에 의해 제조되는, 방법.

[10] [8] 또는 [9]에 있어서,

- 단계 (i)에서 2 내지 5개, 바람직하게는 5개의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체로 구성된 선형 펩티드로서, 말단 아미노 기가 적어도 하나의 보호기에 의해 보호되는 선형 펩티드가 제공되고/거나;

- 단계 (ii)에서, 첨가되는 화학식 (VII)의 아미노산 유도체 또는 펩티드, 또는 첨가되는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록은 고체 상에 결합되지 않고; 하나 이상의 커플링 반응 각각에서, 처음에 적어도 하나의 보호기는 단계 (i)의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록으로부터 각각 제거되고, 그 후 고체 상에 결합되지 않은, 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록과의 커플링이 수행되고/거나;

- 단계 (iii)에서, 고체 지지체로부터의 탈보호 및 절단은 DMF 중 0.5-4% (v/v) DBU(1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔) 및 5-15% (v/v) 모르폴린으로의 제1 처리, 및 바람직하게는 90-92.5:2.5-5:5 (v/v/v) 비의 트리플루오로아세트산(TFA), 트리이소프로필실란(TIPS) 및 물로의 제2 처리에 의해 수행되고/거나;

- 단계 (iv)에서, 마크로락탐화가 수행되고, 여기서 고체 상에 결합되는 단계 (iii)의 선형 화합물은 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 DMF를 사용하여 15 내지 25℃에서 HATU, DIPEA 및 HOAt로 고리화되는, 방법.

[11] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 사이클릭 화합물, [4]에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록, [6] 또는 [7]에 따른 방법, 및/또는 [8] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서,

- X가 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질, 프로파르길, (1-피레닐메틸) 및 (2-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고/거나;

- Y₁ 내지 Y₅는 각각 메틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질, 1H-인돌-3-일-메틸, 프로파르길, (1-피레닐메틸) 및 (2-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고/거나;

- W는 OH 또는 SH와 동일하고/거나;

- Z는 O 또는 S와 동일하고/거나;

- R 및 R'는 각각 H, 메틸, 에틸 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되는, 사이클릭 화합물, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록 및/또는 방법.

[12] (a) [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 사이클릭 화합물; 및

(b) 하나 이상의 미용적으로 허용되는 담체를 포함하는, 미용 제조물.

[13] [12]에 있어서, 미용 제조물이 국소 적용을 위한 피부과 제조물의 형태로 존재하고/거나; 하나 이상의 사이클릭 화합물은 항미생물, 바람직하게는 항바이러스, 항박테리아 및/또는 항진균, 특히 항바이러스 및/또는 비-선택적 항바이러스(바람직하게는 그람-양성 박테리아에 대한 것이지만, 바람직하게는 그람-음성 박테리아에 대해서는 그렇지 않거나 최소한으로만) 활성을 가지고/거나 특히 피부의 선천 면역 반응에 대한 지지 효과를 갖는, 미용 제조물.

[14] [12] 또는 [13]에 있어서,

(a) 하기 화학식을 특징으로 하는 사이클릭 화합물:

(b) 하나 이상의 미용적으로 허용되는 담체를 포함하는, 미용 제조물.

도 1: (a) 분자량을 포함하여 실시예에 사용된 사이클릭 화합물의 구조식, I.1(ISW 1-0), I.2(ISW 1-1), I.3(ISW 1-2) I.4(ISW 1- 4). (b) 분자 질량을 포함하는, 실시예에서 사용되는 사이클릭 화합물 I.19, I.20 및 I.21의 구조식. (c) 분자 질량을 포함하는, 실시예에서 사용되는 사이클릭 화합물 I.22, I.23 및 I.24의 구조식.
도 2: (a) 4개의 사이클릭 화합물 I.1, I.2, I.3 및 I.4를 사용한 스타필로코커스 아우레우스 USA300 LAC(37℃, 160 rpm, 22h)를 이용한 생물검정: 다양한 농도의 사이클릭 화합물에서의 성장 후, 표 본문의 OD₆₀₀ 값을 갖는 표; 음성 대조군으로서 DMSO; 색상 코딩: 최소 억제 농도(MIC); 적색(또는 각각 회색): 성장; 백색: 성장 없음. (b) 사이클릭 화합물 I.19, I.20, I.21, I.22, I.23 및 I.24를 사용한 스타필로코커스 아우레우스 USA300 LAC(37℃, 160 rpm, 22h)를 이용한 생물검정: 다양한 농도의 사이클릭 화합물에서의 성장 후 표 본문의 OD₆₀₀ 값을 갖는 표; 음성 대조군으로서의 DMSO; 색상 코딩; 최소 억제 농도(MIC); 적색(또는 각각 회색): 성장; 백색: 성장 없음.
도 3: 사이클릭 화합물의 HPLC 질량 분광법(HPLC-MS) 분석의 스펙트럼: (a) & (b) 화합물 I.1의 MS 스펙트럼, (c) & (d) 화합물 I.2의 MS 스펙트럼, (e) & (f) 화합물 I.3의 MS 스펙트럼, 및 (g) & (h) 화합물 I.4의 MS 스펙트럼; (i) & (j) 화합물 I.19의 MS 스펙트럼; (k) & (l) 화합물 I.20의 MS 스펙트럼; (m) & (n) 화합물 I.21의 MS 스펙트럼; (o) & (p) 화합물 I.22의 MS 스펙트럼; (q) & (r) 화합물 I.23의 MS 스펙트럼; (s) & (t) 화합물 I.24의 MS 스펙트럼; ESI-QTOF 질량 분광계(MaXis 4G, Bruker Daltonics GmbH)로 기록.
도 4: 사이클릭 화합물의 ¹H-NMR 분석의 스펙트럼: (a) 화합물 I.1의 ¹H-NMR 스펙트럼(600 MHz, DMSO-D₆, 303 K), (b) 화합물 I.2의 ¹ H-NMR 스펙트럼 (700 MHz, DMSO-D₆, 303 K), (c) 화합물 I.3의 ¹ H-NMR 스펙트럼(600 MHz, DMSO-D₆, 303 K); (d) 화합물 I.19의 ¹ H-NMR 스펙트럼(600 MHz, DMSO-D6, 303 K); (e) 화합물 I.20의 ¹ H-NMR 스펙트럼(600 MHz, DMSO-D₆, 303 K); (f) 화합물 I.21의 ¹ H-NMR 스펙트럼(600 MHz, DMSO-D₆, 303 K); (g) 화합물 I.22의 ¹ H-NMR 스펙트럼(600 MHz, DMSO-D₆, 303 K); (h) 화합물 I.23의 ¹ H-NMR 스펙트럼(600 MHz, DMSO-D₆, 303 K); (i) 화합물 I.24의 ¹ H-NMR 스펙트럼(600 MHz, DMSO-D₆, 303 K); Bruker AMX-600 NMR 분광계 또는 Bruker AvanceIII-700 NMR 분광계(Bruker BioSpin GmbH)로 기록.
도 5: 루그더닌 수송체 유전자 LugIEFGH를 갖는 재조합 S. 아우레우스 및 S. 아우레우스 N315 야생형: MIC_{(S. 아우레우스 LugIEFGH)}/MIC_{(S. 아우레우스 Wt)}에 대한 본 발명에 따른 사이클릭 화합물 I.1 및 공지된 화합물 루그더닌 및 CCCP(카르보닐 시아니드-3-클로로페닐히드라존)의 최소 억제 농도(MIC)의 비율. 결과로부터, 루그더닌(I.1 또는 CCCP은 아님)은 수송체에 의해 인지되고 수송된다는 것이 도출될 수 있다.
도 6: 일차 각질세포에서 본 발명에 따른 화합물 I.3 뿐만 아니라 공지된 화합물 루그더닌의 세포독성. (a) WST1 세포 증식 검정으로부터의 결과. (b) 락테이트 데하이드로게나제(LDH) 검정으로부터의 결과.

본 발명에 따른 상세한 설명

하기 화학식 (I)의 사이클릭 화합물:

제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 사이클릭 화합물 및 이의 염, 이의 용매화물, 및 이의 염의 용매화물에 관한 것이다:

(I),

상기 식에서,

- X 및 Y₁ 내지 Y₅는 각각 메틸, 에틸, n-프로필(화학식 CH₃-CH₂-CH₂-를 가짐), 2-프로페닐(화학식 H₂C=CH-CH₂-를 가짐), 1-메틸에틸(또는 이소프로필, 화학식 (CH₃)₂CH-를 가짐), n-부틸(화학식 CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-를 가짐), 2-메틸프로필(또는 이소부틸, 화학식 (CH₃)₂CH-CH₂-를 가짐), 1-메틸프로필(또는 부탄-2-일, 또는 각각 화학식 CH₃-CH₂-CH(CH₃)-을 갖는 sec-부틸), 1,1-디메틸에틸(또는 화학식 (CH₃)CH-를 갖는 3차-부틸), n-펜틸(화학식 CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-를 가짐), 3-메틸부틸(또는 화학식 (CH₃)₂CH-CH₂-CH₂-를 갖는 이소펜틸), 벤질(또는 화학식 페닐-CH₂-을 갖는 Bn), 프로파르길 (또는 에티닐메틸, HC≡C-CH₂-를 가짐), 1H-인돌-3-일메틸(화학식 을 가짐), 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸(화학식 을 가짐), 3-벤조티에닐메틸(화학식 을 가짐), 1-나프틸메틸(화학식 을 가짐), 9-안트라세닐메틸(화학식 을 가짐) 및 피레닐메틸(즉, 화학식 을 갖는 1-피레닐메틸, 화학식 을 갖는 2-피레닐메틸 등)로 구성된 군으로부터 선택되며;

- Z는 O 또는 S와 동일하며;

- R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필(이소부틸), 1-메틸프로필(부탄-2-일 또는 2차-부틸), 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H인 경우, R'는 H가 아니며;

- 치환기 Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅ 및 X에 이 순서로 직접 연결되는 C 원자 각각은 교대 절대 입체화학적 배열을 가지며;

- 치환기 X에 연결되는 C 원자, 및 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리의 위치 4에 있는 C 원자는 Z가 O인 경우, 동일한 절대 입체화학적 배열을 가지며, Z가 S인 경우, 반대의 절대 입체화학적 배열을 가지며;

단, X, Y₁, Y₄ 및 Y₅가 1-메틸에틸이고, Y₂가 1H-인돌-3-일메틸이고, Y₃은 2-메틸프로필이고, R이 H이고, R'가 메틸인 경우, Z는 O가 아니다.

다양한 치환기 및 파라미터에 관한 하기 설명은 본 발명의 모든 양태 및 구체예에 동일하게 적용된다.

파라미터 X 및 Y₁ 내지 Y₅, 뿐만 아니라 R 및 R'와 관련하여 용어 "각각 선택된"은 일반적으로 특정 예외를 제외하고, 이들 치환기는 각각 상기 상응하는 목록으로부터의 동일한 잔기 또는 이들 목록으로부터 상이한 잔기를 나타낼 수 있음을 의미한다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물에서, 요약하여, X, Y₁, Y₄ 및 Y₅가 1-메틸에틸이고, Y₂가 1H-인돌-3-일메틸이고, Y₃이 2-메틸프로필이고, R은 H이고, R'는 메틸인 경우, Z는 O가 아니다. 또한, 치환기 R 및 R'의 경우, 본 발명의 관점에서, R이 H일 때, R'는 H가 아닌 것이 적용된다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 특히 미용적 용도에 대해 다수의 유리한 특성을 조합한다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 일반적인 용매 및 담체, 특히 미용적으로 허용되는 용매 및 미용적으로 허용되는 담체에서 우수한 용해도 및 안정성을 나타내어, 미용 제조물에서의 이의 사용에 유리하다. 또한, 놀랍게도 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 통상적인 프로테아제에 의해 분해되지 않거나 쉽게 분해되지 않는 것으로 밝혀졌다. 이는, 예를 들어, 피부에 사용될 때, 예를 들어, 피부-상주 미생물의 박테리아 및 진균성 프로테아제 및 피부 자신의 프로테아제에 대해 유리한 안정성으로 이어진다.

비-치료적 처리에 사용하기 위한 미용 활성 성분으로서, 화학식 (I)의 신규한 사이클릭 화합물은 매우 강력하며, 따라서 미용 용도로 이미 소량 또는 낮은 농도로 적용 가능하다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 바이러스, 박테리아, 진균, 기생충 및 원생동물의 (특히 피부) 발생과 관련된 미용적 또는 피부과적 현상의 비-치료적 처리 및/또는 예방을 위한 미용적 활성 성분으로서 사용될 경우, 신체 자체의 기전, 특히 피부 자체의 기전이 유리하게 이용되거나 지지될 수 있다.

본 발명과 관련하여, 치환기 X, Y₁ 내지 Y₅, R 및 R'와 관련하여 열거된 잔기는 또한 하기와 같이 당업자에게 공지되어 있다(여기서, 각각의 단순화된 구조식의 말단에서 "-", 또는 각각의 구조식의 말단에서 ""는 잔기가 해당 화합물에 연결되는 각각의 경우를 나타낸다.

본 발명과 관련하여, 메틸 잔기는 화학식 CH₃-를 가지며, 또한 "Me"로 약칭된다. 화학식 CH₃-CH₂-를 갖는 잔기 에틸은 또한 본원에서 "Et"로 약칭된다. 잔기 n-프로필은 화학식 CH₃-CH₂-CH₂-를 갖는다. 2-프로페닐 잔기는 화학식 H₂C=CH-CH₂-를 갖는다. 본 발명과 관련하여 잔기 1-메틸에틸은 또한 이소프로필로서 당업자에게 공지되어 있으며, 화학식 (CH₃)₂CH-를 갖는다. 잔기 n-부틸은 화학식 CH₃-CH₂ -CH₂-를 갖는다. 본 발명과 관련하여 잔기 2-메틸프로필은 또한 이소프로필로서 당업자에게 공지되어 있으며, 화학식 (CH₃)₂CH-CH₂-를 갖는다. 잔기 1-메틸프로필은 또한 부탄-2-일 또는 2차-부틸로서 당업자에게 공지되어 있고, 화학식 CH₃-CH₂-CH(CH₃)-를 갖는다. 본 발명과 관련하여 잔기 1,1-디메틸에틸은 또한 3차-부틸로서 당업자에게 공지되어 있으며, 화학식 (CH₃)₃CH-를 갖는다. 잔기 n-펜틸은 화학식 CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-를 갖는다. 잔기 3-메틸부틸은 또한 이소펜틸로서 당업자에게 공지되어 있으며, 화학식 (CH₃)₂CH-CH₂-CH₂-를 갖는다.

본 발명과 관련하여, 잔기 벤질(또는 각각 (1-페닐)메틸)은 또한 "Bn"으로 약칭되며, 화학식 페닐-CH₂-를 갖는다. 잔기 프로파르길은 또한 에티닐메틸 또는 2-프로피닐로서 당업자에게 공지되어 있고, 화학식 HC≡C-CH₂-를 갖는다. 본 발명과 관련하여, 인돌-3-일메틸로도 알려진 잔기 1H-인돌-3-일메틸은 본 발명과 관련하여 화학식 을 갖는다. 본 발명과 관련하여, 잔기 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸은 화학식 을 갖는다. 본 발명과 관련하여, 잔기 3-벤조티에닐메틸은 화학식 을 갖는다. 본 발명과 관련하여, 잔기 1-나프틸메틸은 화학식 를 갖는다. 잔기 9-안트라세닐메틸은 화학식 를 갖는다.

본원에서 사용되는 잔기 피레닐메틸(또는 피렌-일메틸)은 이의 주변 고리 탄소 원자 C1 내지 C10 중 하나를 통해 피레닐메틸 전체 잔기에 대한 연결점으로서 작용하는 메틸 잔기에 연결된 피렌 고리, 즉, 1-피레닐메틸, 2-피레닐메틸, 3-피레닐메틸, 4-피레닐메틸, 5-피레닐메틸 등(또는 1-피렌-일메틸, 2-피렌-일메틸, 3-피렌-일메틸, 4-피렌-일메틸, 5-피렌-일메틸 등)을 나타낸다. 예를 들어, 잔기 1-피레닐메틸(또는 (1-피레닐)메틸, 피렌-1-일메틸, 또는 (피렌-1-일)메틸)은 화학식 를 갖는다. 잔기 2-피레닐메틸(또는 (2-피레닐)메틸, 피렌-2-일메틸, 또는 (피렌-2-일)메틸)은, 예를 들어, 하기 화학식 등을 갖는다.

화학식 (I)의 범위에 속하는 본 발명의 사이클릭 화합물은 5개의 아미노산 유도체 및 1개의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록으로 구성된다. 본 발명과 관련하여 "아미노산 유도체"는 일반적으로 고전적인 20개의 천연 L- 및 D-α-아미노산 및 이들의 부분입체이성질체 뿐만 아니라 벗어난 잔기(R)를 갖는 이의 변형된 유도체를 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 치환기 Y₁ 내지 Y₅에 대해 정의된 잔기에 상응하는 잔기 (R)를 갖는 아미노산 유도체만을 포함한다.

본 발명과 관련하여 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록은 1,3-티아졸리딘 고리 또는 1,3-옥사졸리딘 고리를 포함하고, 이는 위치 2에서 탄소 원자(C 원자)에 연결되고, 이는 차례로 치환기 X(및 또한 아미노 기)에 연결된다. 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리에서의 위치는 당업자에게 공지된 바와 같은 표준 명명법에 따르며, 즉, 다음과 같다:

상기 식에서, Z는 S 또는 O와 동일하고, 숫자 1-5는 고리에서의 위치를 정의한다.

티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 1,3-티아졸리딘 고리 또는 1,3-옥사졸리딘 고리는 유리 상태(즉, 펩티드 유도체로 통합되지 않은 상태)에서 위치 4에서 카르복실기에 연결되고, 선형 펩티드 유도체(즉, 본 발명에 따른 사이클릭 화합물로의 고리화 전 선형 전구체에서) 또는 사이클릭 펩티드 유도체(즉, 본 발명에 따른 사이클릭 화합물에서)에서, 아미드 기(즉, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 C-말단에 있음)를 통해 펩티드 유도체 백본에 연결되며; 물론, 선형 펩티드 유도체에서 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록이 C-말단이 아닌 경우에만 해당된다. 1,3 티아졸리딘 고리 또는 1,3-옥사졸리딘 고리는 위치 5에서 잔기 R 및 R'에 부착된다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물에서, 치환기 Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅ 및 X에 직접 연결된 C 원자는 이 순서로 각각의 교대 절대 및 또한 상대적인 입체화학적 배열을 갖는다. 즉, 예를 들어, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물에서, 직접적으로 연속적인 아미노산 유도체 각각은 α-탄소(Cα)의 교대 절대 및 또한 상대 입체화학적 배열을 갖는다.

용어 "(교대) 절대 입체화학적 배열" 및 "(교대) 상대 입체화학적 배열"은 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 맥락에서 사용되는 용어 "절대 입체화학적 배열"은 R-/S 명명법을 지칭한다(그러나 상대 D-/L 명명법은 아님). 따라서, 본 발명과 관련하여 "교대 절대 입체화학적 배열"은 치환기 Y₁ 내지 Y₅ 또는 X에 직접 연결된 탄소 원자(C 원자)의 절대 입체화학적 배열이 R 배열일 경우, 또한 치환기 Y₁ 내지 Y₅ 또는 X에 직접 연결된 어느 한 쪽에 있는 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 사슬 백본을 따라 가장 가까운 C 원자는 S 배열을 갖는다. 예를 들어, 화학식 (I)의 사이클릭 화합물에서, C_Y3(즉, 치환기 Y₃에 직접 연결된 C 원자)이 R 배열을 갖는 경우, C_Y4(및 또한 C_Y2)는 S 배열 가지며, C_Y5는 R 배열을 가지며, C_X는 S-배열을 가지며, 기타 등등이다. 대조적으로, C_Y3이 S-배열을 갖는 경우, C_Y4(및 또한 C_Y2)는 R-배열을 갖고, C_Y5는 S-배열을 가지며, C_X는 R-배열을 가지며, 기타 등등이다.

또한, 본 발명의 맥락에서 사용되는 용어 "교대 상대적 입체화학적 배열"은 이러한 의미로 이해되어야한다. 본 발명의 맥락에서 사용되는 용어 "상대적 입체화학적 배열"은 아미노산 및 이들의 유도체에 대한 D,L 명명법을 지칭한다. 따라서, 본 발명과 관련하여 "교대 입체화학적 상대적 배열"는 치환기 Y₁ 내지 Y₅ 또는 X에 직접 연결된 C 원자의 상대적 입체화학적 배열이 L 배열인 경우, 또한 치환기 Y₁ 내지 Y₅ 또는 X에 직접 연결된 어느 한 쪽에 있는 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 사슬 백본을 따라 가장 가까운 C 원자는 D 배열을 갖는다. 예를 들어, 화학식 (I)의 사이클릭 화합물에서, C_Y4(즉, 치환기 Y₄에 직접 연결된 C 원자)가 L 배열을 갖는 경우, C_Y5(및 또한 C_Y3)가 D 배열을 가지며, C_X는 L 배위를 가지며, C_Y1은 D 배열을 가지며, 기타 등등이다. 대조적으로, C_Y4가 D 배열을 갖는 경우, C_Y5(및 또한 C_Y3)는 L 배열을 가지며, C_X는 D 배열을 가지며, C_Y1은 L 배열을 가지며, 기타 등등이다.

유사하게, 용어 "반대의 절대 입체화학적 배열" 및 "동일한 절대 입체화학적 배열" 및 "반대 상대적 입체화학적 배열" 또는 "동일한 상대적 입체화학적 배열" 각각은 이러한 의미로 이해되어야한다. 즉, 본 발명과 관련하여, "반대의 절대 입체화학적 배열"은 하나의 절대 입체화학적 배열이 R 배열인 경우, 반대의 절대 입체화학적 배열이 S 배열임을 의미한다. 그리고, 본 발명과 관련하여 "동일한 절대 입체화학적 배열"은 하나의 절대 배열이 R 배열인 경우, 동일한 절대 배열이 또한 R 배열임을 의미한다. 이는 상대적 입체화학적 배열에 유사하게 적용되며, 따라서 본 발명과 관련하여 "반대의 상대적 입체화학적 배열"은 하나의 상대적 입체화학적 배열이 D 배열인 경우, 반대의 상대적 입체화학적 배열이 L 배열이며, 기타 등등임을 의미한다.

이러한 맥락에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물에 대해 교대 입체화학적 배열만이 제공된다(또한 하기 기술된 바와 같이 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록 각각에 대한 상응하는 반대 또는 동일한 절대 입체화학 배열); 대조적으로, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물에서 개별 C 원자의 절대적 또는 상대적 입체화학적 배열의 구체적인 할당은 제공되지 않는다.

따라서, 특히, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 예를 들어, 이의 특정 구조에 따라, 입체이성질체 형태(거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 입체이성질체 단일 성분은 공지된 방식으로 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 분리될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록에서, 치환기 X에 직접 연결된 C 원자는 또한 위치 2에서 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리에 직접 결합을 통해 연결된다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물에서, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리의 위치 4에서 C 원자 및 치환기 X에 직접 연결된 C 원자는 Z가 O와 동일한 경우(즉, 옥사졸리딘 고리인 경우) 동일한 절대 입체화학 배열을 가지며, Z가 S와 동일한 경우(즉, 티아졸리딘 고리인 경우) 반대의 절대 입체화학적 배열을 갖는다. 이러한 맥락에서, 용어 "반대의 절대 입체화학적 배열" 및 "동일한 절대 입체화학적 배열"는 상기 정의된 바와 같이 이해되어야한다. 이는, 예를 들어, 본 발명에 따른 사이클릭 화합물 (I)이 옥사졸리딘 고리를 갖고 이것이 위치 4에 R-배열을 갖는 경우, 또한 치환기 X에 직접 연결된 C-원자는 R-배열을 갖거나, 각각, 본 발명에 따른 사이클릭 화합물 (I)이 티아졸리딘 고리를 갖고 이것이 위치 4에 R-배열을 갖는 경우, 치환기 X에 직접 연결된 C-원자는 S-배열을 가짐을 의미한다.

본 발명의 목적에 바람직한 염은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 생리학적으로(특히 미용으로) 상용성인 염이다. 그러나, 또한 그 자체로는 미용 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 분리 또는 정제하기 위해 사용될 수 있는 염이 포함된다.

화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 미용적으로 허용되는 염의 예는 무기 염기의 염, 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 특히 마그네슘 또는 칼슘 염; 유기 염기의 염, 특히 유기 염기로서 사이클로헥실아민, 벤질아민, 옥틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 프로카인, 모르폴린, 피롤린, 피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 피페라진으로부터 유래된 염; 또는 염기성 아미노산, 특히 리신, 아르기닌, 오르니틴 및 히스티딘과의 염을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물의 미용적으로 허용되는 염의 예는 또한 무기산의 염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 또는 포스포네이트; 유기산의 염, 특히 아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 락테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 타르트레이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 또는 벤젠설포네이트; 또는 산성 아미노산과의 염, 특히 아스파르테이트 또는 글루타메이트를 포함한다.

본 발명에 따른 의미의 용매화물은 용매 분자와 배위함으로써 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 그러한 형태를 지칭한다. 수화물은 물과 배위가 일어나는 특별한 형태의 용매화물이다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 또한, 예를 들어, 철, 칼슘 등과 복합체화될 수 있고, 이 경우 화학식 (I)의 화합물은 리간드로서 작용할 수 있어, 상응하는 복합체가 또한 본 발명의 대상이 된다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 바람직한 구체예에서, 치환기 X는 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질, 프로파르길, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸(피레닐메틸은 바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, X는 n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 벤질, 프로파르길, 및 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가의 또 다른 바람직한 구체예에서, X는 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 벤질, 프로파르길, 및 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로 바람직한 구체예에서, X는 n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸 및 3-메틸부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 치환기 Y₁ 내지 Y₅는 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 벤질, 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2 -피레닐메틸, 더욱 바람직하게는, 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, Y₁ 내지 Y₅는 각각 메틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질, 1H-인돌-3-일-메틸, 프로파르길 및 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는, 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다.

예를 들어, Y₂의 경우 바람직한 잔기는 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸(바람직하게는, 1-피레닐메틸 또는 2- 피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸), 더욱 바람직하게는, 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸)이고, 이 경우 Y₅는 바람직하게는 방향족 잔기가 아니다(특히 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸이 아님). Y₃의 경우, 예를 들어, 바람직한 잔기는 n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸이고, 2-메틸프로필이 특히 바람직하다. Y₄의 경우, 예를 들어, 바람직한 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸이고, 특히 1-메틸에틸이 바람직하다. 예를 들어, Y₅의 경우 바람직한 잔기는 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2- 피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸), 더욱 바람직하게는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸), 예를 들어, 더욱 바람직하게는 1H-인돌-3-일메틸이고, 이 경우 Y₂는 바람직하게는 방향족 라디칼이 아니다(특히 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸이 아님).

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, Y₅가 1-메틸에틸인 경우, Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸)이거나, Y₅가 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸)인 경우, Y₂는 1-메틸에틸이다. 본 발명의 추가의 또 다른 바람직한 구체예에서, Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸)과 동일하고, Y₅는 1-메틸에틸과 동일하거나, Y₂는 1-메틸에틸과 동일하고, Y₅는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸)과 동일하다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 특히 바람직한 구체예에서, Z는 S와 동일하다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 대안적인 바람직한 구체예에서, Z는 O와 동일하다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 바람직한 구체예에서, R 및 R'는 각각 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, R 및 R'는 각각 H, 메틸, 에틸 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, R 및 R'는 둘 모두 메틸이다. 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, R는 H이고; R'는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 벤질 또는 프로파르길이다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 특정 바람직한 구체예에서, X는 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질, 프로파르길, 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고/거나; Y₁ 내지 Y₅는 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질, 1H-인돌-3-일메틸, 프로파르길, 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고/거나; Z는 O 또는 S와 동일하고/거나; R 및 R'는 각각 H, 메틸, 에틸 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되며, 단, R이 H일 때, R'는 H가 아니다.

놀랍게도, 치환기 Y₂ 또는 치환기 Y₅가 바람직하게는 동시에 위치 Y₂ 및 Y₅에서는 아니지만, 프레닐메틸인 화학식 (I)의 사이클릭 화합이 치환기 Y₂ 또는 치환기 Y₅가 1H-인돌-3-일메틸인 화학식 (I)의 사이클릭 화합물과 비교하여 높은 비선택적 항미생물, 특히 비-선택적인 항박테리아 활성을 나타낸다. 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 바람직한 구체예에서, 치환기 Y₂ 또는 치환기 Y₅는 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸)이다. 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, 치환기 Y₂ 또는 치환기 Y₅는 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸)이고, 바람직하게는 다른 치환기 X 및 Y₁ 내지 Y₅는 피레닐메틸이 아니다.

화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, R 및 R' 둘 모두는 메틸이고; Y₂는 Y₅가 1-메틸에틸인 경우 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일하거나, Y₅가 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸인 경우 Y₂는 1-메틸에틸과 동일하고; X는 1-메틸에틸과 동일하다. 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, R 및 R' 둘 모두는 메틸이고; Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일하고, Y₅가 1-메틸에틸과 동일하거나, Y₂가 1-메틸에틸과 동일하고, Y₅는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일하고; X는 1-메틸에틸과 동일하고; Z는 바람직하게는 S이다. 이러한 맥락에서, 피레닐메틸은 바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸이다.

화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, R은 H과 동일하고; R'는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 벤질 또는 프로파르길과 동일하고; Y₅가 1-메틸에틸과 동일한 경우 Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일하거나, Y₅가 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일한 경우 Y₂는 1-메틸에틸과 동일하고; X는 1-메틸에틸과 동일하고; Z는 바람직하게는 S이다. 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 추가의 또 다른 바람직한 구체예에서, R은 H와 동일하고; R'는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 벤질 또는 프로파르길이고; Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일하고, Y₅는 1-메틸에틸이거나, Y₂는 1-메틸에틸과 동일하고, Y₅는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일하고; X는 1-메틸에틸과 동일하고; Z는 바람직하게는 S이다. 이러한 맥락에서, 피레닐메틸은 바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 특히, 1-피레닐메틸이다.

화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 추가의 또 다른 바람직한 구체예에서, R은 H와 동일하고; R'는 메틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 벤질 또는 프로파르길과 동일하고; Y₅가 1-메틸에틸과 동일한 경우 Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일하거나, Y₅가 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일한 경우 Y₂는 1-메틸에틸이고; X는 1-메틸에틸 또는 2-메틸프로필과 동일하다. 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 추가의 또 다른 바람직한 구체예에서, R은 H와 동일하고; R'는 메틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 벤질 또는 프로파르길과 동일하고; Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일하고, Y₅는 1-메틸에틸과 동일하거나, Y₂는 1-메틸에틸과 동일하고, Y₅는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일하고; X는 1-메틸에틸 또는 2-메틸프로필과 동일하다. 이러한 맥락에서, 피레닐메틸은 바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸이다.

화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 추가의 또 다른 바람직한 구체예에서, R 및 R'는 둘 모두 1-메틸에틸이고; Y₂는 1H-인돌-3-일메틸과 동일하다. 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 추가의 또 다른 바람직한 구체예에서, R 및 R' 각각은 H 또는 메틸이고; Y₂는 1H-인돌-3-일이고; X는 1-메틸에틸과 동일하다.

대안적인 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 사이클릭 화합물 (I)에서, 치환기 Y₅에 직접 연결된 C 원자는 Y₅가 피레닐메틸과 동일한 경우 (절대) S 배열(즉, L 배열)로 존재한다.

특정 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 하기 화학식 I.1a 내지 I.24a 중 어느 하나를 특징으로 한다:

.

추가의 특정 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 하기 화학식 I.1a 내지 I.24a 중 어느 하나를 특징으로 한다:

화학식 I.1a 내지 I.4a 또는 I.1 내지 I.4의 사이클릭 화합물 및 각각 화학식 I.19a 내지 I.24a 또는 I.19 내지 I.24의 사이클릭 화합물이 특히 바람직하다. 추가의 특정 바람직한 구체예에서, 옥사졸리딘 고리는 티아졸리딘 고리 대신에 화학식 I.14a 내지 I.18a 또는 I.14 내지 I.18에 존재한다.

놀랍게도, 본 발명자는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 특히 미용 용도에 대해 다수의 유리한 특성을 갖는다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 우수한 항미생물 활성, 특히 또한 항바이러스 및/또는 비선택적인 항박테리아 활성을 나타낸다. 이러한 이유로, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 특히 국소 적용을 위한 미용 제조물에서 미용 활성 성분으로서 사용하기에 매우 적합하며, 여기서 이의 항미생물, 특히 항바이러스, (비선택적) 항박테리아 및/또는 항진균, 바람직하게는 항바이러스 및/또는 비-선택적 항박테리아 특성을 펼칠 수 있다.

예를 들어, 놀랍게도, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 비선택적인 항미생물, 특히 비-선택적인 항박테리아 활성, 바람직하게는 특히 그람-양성 박테리아에 대한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 다른 한편으로, 본 발명에 따른 사이클릭 화합물은 그람-음성 박테리아에 대해서는 항박테리아 활성을 나타내지 않거나 단지 최소로만 나타낸다. "비선택적인 항미생물 활성"은 바람직하게는, 본 발명의 맥락에서 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물이 매우 다양한 미생물(즉, 비특이적)에 광범위한 항미생물 효과를 갖는 것으로 이해된다. "비선택적인 항박테리아 활성"은 본 맥락에서 바람직하게는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물이 광범위한 박테리아에 대해 광대한 항박테리아 효과(즉, 비-특이적)를 갖지만, 바람직하게는 특히, 그람-양성 박테리아에 대한 활성을 가지나, 바람직하게는 그람-음성 박테리아에 대해서는 그렇지 않거나 단지 최소한으로(즉, 주목할 만하지 않음) 활성인 것으로 이해된다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 선천 면역 반응에 대한 지지 효과를 갖는다.

또한, 놀랍게도, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 비-선택적 항박테리아 활성 사이클릭 화합물은, 사용되는 경우, 어떠한 내성 형성도 일으키지 않거나, 단지 극히 작은 정도로만 일으키며; 특히, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은, 예를 들어, 어떠한 관련 내성 형성도 나타내지 않는 반면, 선행 기술로부터 공지된 화합물 루그더닌은 그러하며, 따라서, 내성 형성과 관련하여 유의한 차이가 있음이 밝혀졌다. 이러한 맥락에서, 용어 "내성 형성"은 당업자에게 공지된 방식으로, 바람직하게는 항미생물, 특히 항박테리아 활성과 관련하여 이해되어야한다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 작용 방식과 관련하여 공지된 화합물 루그더닌과 상이한 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 항미생물, 특히 항바이러스, 항박테리아 및/또는 항진균, 바람직하게는 항바이러스 및/또는 비선택적 항박테리아(바람직하게는, 그람-양성 박테리아에 대해, 그러나 바람직하게는 그람-음성 박테리아에 대해서는 활성이 없거나 단지 최소로 [즉, 주목할만하지 않은, 예를 들어, 그람-양성 박테리아와 비교하여 적어도 10-배, 바람직하게는 적어도 20-배, 더욱 바람직하게는 적어도 30-배 등의 더 큰 최소 억제 농도(MIC)로]) 활성을 나타내고/거나 선천 면역 반응(예를 들어, 피부)에 지지 효과를 갖는다.

특히 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 피부 상의 미용 제조물에서의 국소 사용에서, 항바이러스, 항박테리아 및/또는 항진균, 바람직하게는 항바이러스 및/또는 비선택적인 항박테리아(바람직하게는 그람-양성 박테리아에 대해서만, 그러나 바람직하게는 그람-음성 박테리아에 대해서는 활성이 아니거나 최소한으로(즉, 주목할만한 것은 아님)) 활성을 나타내고/거나 선천성 면역 반응(예를 들어, 피부)에 지지 효과를 갖는다.

화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록

제2 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 신규한 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록 및 이의 염, 이의 용매화물, 및 이의 염의 용매화물에 관한 것이다:

(II)

상기 식에서,

- Z는 O 또는 S와 동일하고;

- R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H인 경우 , R'는 H가 아니며;

- PG 각각은 H 또는 보호기를 나타내고, 여기서 개별 PG는 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 보호기는 바람직하게는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)로 구성된 군으로부터 선택되며;

- X는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질(Bn), 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되며;

- 치환기 X에 결합된 C 원자, 및 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리의 위치 4에 있는 C 원자는 Z가 O와 동일한 경우 동일한 절대 입체화학적 배열을 가지며, Z가 S일 경우 반대의 절대 입체화학적 배위를 가지며;

단, Z가 S와 동일하고, X가 메틸, 벤질 또는 1H-인돌-3-일메틸과 동일한 경우, R는 메틸이 아니다.

본 발명에 따른 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록은 특히 유기 용매에서 우수한 용해도 및 안정성을 특징으로 하고, 이와 관련하여, 고체-상 합성에서 빌딩 블록으로서 도입되는 경우 우수한 커플링 특성을 특징으로 한다. 이는 고리화를 제외하고 아미노산 유도체 및 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록으로부터 고체-상 합성을 통해 완전하게 화학식 (I)의 사이클릭 화합물을 제조할 수 있게 하기 때문에 특히 유리하다.

본 발명에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 특히 바람직한 구체예에서, Z는 S와 동일하다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 대안적인 바람직한 구체예에서, Z는 O와 동일하다.

R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H와 동일한 경우 , R'는 H가 아니다. 이는, 예를 들어, R은 H와 동일할 수 있고, R'는 메틸과 동일할 수 있거나, 또한, 예를 들어, R 및 R'는 둘 모두 메틸과 동일할 수 있지만, 예를 들어, R 및 R'는 H와 동일할 수 있으며, 기타 등등이다. 본 발명에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 바람직한 구체예에서, R 및 R'는 각각 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택된다.

PG 각각은 H 또는 보호기를 나타내고, 여기서 개별 PG는 동일하거나 상이할 수 있어, 예를 들어, 하나 이상의 PG는 H를 나타낼 수 있고, 하나 이상의 PG는 보호기를 나타낼 수 있고, 여기서 보호기는 동일하거나 상이할 수 있다. 즉, 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록에서, 3개의 치환기 PG 모두는 H를 나타낼 수 있거나, 2개의 치환기 PG는 H를 나타낼 수 있고, 이 경우, 하나의 치환기 PG는 보호기(바람직하게는, 말단 아미노 기의 PG)를 나타내거나, 하나의 치환기 PG가 H를 나타낼 수 있고, 이 경우, 2개의 치환기 PG가 보호기(바람직하게는, 말단 아미노 기의 2개의 PG)를 나타내거나, 3개의 치환기 PG 모두가 보호기를 나타낼 수 있으며, 이 경우 다양한 보호기는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록에서, 2개의 치환기 PG는 H를 나타내고, 1개의 치환기 PG(바람직하게는 말단 아미노 기에서)는 보호기를 나타낸다.

특정 작용기의 (일시적) 보호를 위한 적합한 보호기 및 이들의 용도는 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 목적에 적합한 보호기는 바람직하게는 일반적인 아미노-보호기이다. 본 발명에 적합한 보호기의 예는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 토실(Ts, 4-메틸페닐설포닐), 벤질(Bn), 아세틸(Ac) 및 트리틸(Trt)이다.

본 발명에 따르면, 보호기(들)는 바람직하게는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 보호기(들)는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤조일옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn) 및 트리틸(Trt)로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 및 3차-부틸옥시카르보닐 (Boc)로부터 선택된다. 특히 바람직한 보호기는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)이다.

본 발명에 따른 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 바람직한 구체예에서, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리에 직접 연결된 상기 치환기 PG는 H이고, 말단 아미노 기에 연결된 2개의 치환기 PG는 (즉, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리에 직접적이지 않음) H 및 보호기 또는 2개의 보호기, 더욱 바람직하게는 H 및 보호기이다. 이에 의해 보호기는 상기 기재된 바와 같이 선택된다.

본 발명에 따른 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록에서, X는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질(Bn), 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸, 및 피레닐메틸(여기서, 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 더욱 바람직하게는 1-피레닐메틸은 피레닐메틸로서 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명에 따른 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 바람직한 구체예에서, X는 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질, 프로파르길, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 특히 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 구체예에서, X는 n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 벤질, 프로파르길, 및 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 특히 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가의 또 다른 바람직한 구체예에서, X는 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 벤질, 프로파르길 및 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 특히 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로 바람직한 구체예에서, X는 n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸 및 3-메틸부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.

화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록에 대한 적합한 염, 용매화물 및 염의 용매화물과 관련하여, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대한 상기 설명은 유사하게 적용된다.

본 발명에 따른 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록에서, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리의 위치 4에서 C 원자 및 치환기 X에 연결된 C 원자는 Z가 O와 동일한 경우(즉, 옥사졸리딘 고리인 경우) 동일한 절대 입체화학 배열을 가지며, Z가 S와 동일한 경우(즉, 티아졸리딘 고리인 경우) 반대의 절대 입체화학적 배열을 갖는다. 이와 관련하여, 용어 "반대의 절대 입체화학적 배열" 및 "동일한 절대 입체화학적 배열"은 제1 양태에서 상기 정의된 바와 같이 이해되어야 한다. 즉, 예를 들어, 본 발명에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록이 옥사졸리딘 고리를 갖고, 이것이 위치 4에 R-배열을 갖는 경우, 치환기 X에 연결된 C-원자는 또한 R-배열을 갖거나, 각각 본 발명에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록이 티아졸리딘 고리를 갖고, 이것이 위치 4에 R-배열을 갖는 경우, 치환기 X에 연결된 C-원자는 S-배열을 갖는다.

특정 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록은 하기 화학식 II.1 내지 II.39 중 하나를 특징으로 한다:

.

화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 합성 방법

제3 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 합성하기 위한 방법으로서,

(a) 하기 화학식 (III)의 보호된 아미노산 유도체의 제공하는 단계:

(b) (b1) 제1 활성화 단계에서, 화학식 (III)의 아미노산 유도체를 불활성 용매에서 바람직하게는, 에틸렌 디메틸아미노 프로필 카르보디이미드(EDC), 디에틸아미노 설퍼 트리플루오라이드(DAST), N-하이드록시석신이미드(NHS), 프로판 인산 무수물(T3P), 티오닐 클로라이드, 에틸렌 클로로포르메이트, 옥살릴 클로라이드, N,O-디메틸하이드록실아민(Weinreb 아미드), 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)로 구성된 군으로부터 선택되는 활성화 시약으로 활성화시키는 단계; 및

(b2) 제2 단계에서, 단계 (b1)의 활성화 생성물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 환원시키는 단계에 의해 단계 (a)의 아미노산 유도체 (III)를 화학식 (IV)의 알콜로 환원시키는 단계:

(c) 단계 (b)의 화합물 (IV)를 하나 이상의 비양성자성 용매에서 산화제로 산화시키고, 임의적으로 물을 첨가하여, 상응하는 하기 화학식 (V)의 상응하는 알데하이드를 제공하는 단계:

(d) 바람직하게는, 최대 1:1(v/v)의 물:극성-양성자성 용매 비의 바람직하게는, 물과 극성-양성자성 용매의 용매 혼합물에서 단계 (c)의 화합물 (V)를 적어도 30℃의 반응 온도에서 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응(축합)시켜,

(e) 본 발명에 따른 화학식 (I)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 수득하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다:

(IV);

(III);

(V);

(VI),

상기 식에서,

- W는 SH 또는 OH와 동일하며;

- R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H와 동일한 경우, R'는 H가 아니며;

- PG 각각은 H 또는 보호기를 나타내고, 여기서 개별 PG는 동일하거나 상이할 수 있고, 보호기는 바람직하게는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)로 구성된 군으로부터 선택되며;

- X는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질, 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되며;

단, Z가 S와 동일하고, X가 메틸, 벤질 또는 1H-인돌-3-일메틸과 동일한 경우, R는 메틸이 아니다.

방법의 단계 (a)에서, 화학식 (III)의 보호된 아미노산 유도체가 출발 물질로서 제공된다. 여기서 PG 각각은 H 또는 보호기를 나타내고, 여기서 개별 PG는 동일하거나 상이할 수 있고, 보호기는 바람직하게는, 일반적인 아미노 보호기 예컨대 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)의 군으로부터 선택된다.

바람직한 구체예에서, 화학식 (III)의 보호된 아미노산 유도체에서, 치환기 PG는 H를 나타내고, 치환기 PG는 바람직하게는, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)로 구성된 군으로부터 선택되는, 더욱 바람직하게는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn) 및 트리틸(Trt)로부터 선택되는, 더욱 더 바람직하게는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 가장 바람직하게는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)로부터 선택되는 보호기를 나타낸다. 대안적인 바람직한 구체예에서, 화학식 (III)의 보호된 아미노산 유도체에서, 둘 모두의 치환기 PG는 보호기를 나타내고, 여기서 보호기는 바람직하게는 상기 기로부터 선택되고, 2개의 보호기는 동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 동일하다.

화학식 (III)의 보호된 아미노산 유도체의 치환기 X는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질(Bn), 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸, 및 피레닐메틸(여기서, 피레닐메틸은 바람직하게는, 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 특히 1-피레닐메틸임)로 구성된 군으로부터 선택된다.

방법의 바람직한 구체예에서, X는 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질, 프로파르길, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 특히 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, X는 n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 벤질, 프로파르길 및 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 특히 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가의 또 다른 바람직한 구체예에서, X는 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 벤질, 프로파르길 및 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 특히 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로 바람직한 구체예에서, X는 n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸 및 3-메틸부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.

단계 (a)의 화학식 (III)의 보호된 아미노산 유도체의 치환기 R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되며, 단, R이 H와 동일할 경우, R'는 H가 아니다. 이러한 방법의 바람직한 구체예에서, R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택된다. 이러한 방법의 또 다른 바람직한 구체예에서, R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택된다.

치환기 W는 SH 또는 OH와 동일하다. 이러한 방법의 특히 바람직한 구체예에서, W는 SH와 동일하다. 이 방법의 대안적인 바람직한 구체예에서, W는 OH와 동일하다.

방법의 단계 (b)에서, 단계 (a)의 화학식 (III)의 아미노산 유도체는 화학식 (IV)의 알콜로 환원된다. 단계 (b)에 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 이 방법에서, 초기 활성화 단계 (b1)에서, 화학식 (III)의 아미노산 유도체는 불활성 용매에서 바람직하게는, 에틸렌디메틸아미노-프로필카르보디이미드(EDC), 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST), N-하이드록시석신이미드(NHS), 프로판 인산 무수물(T3P), 티오닐 클로라이드, 에틸렌 클로로포르메이트, 옥살릴 클로라이드, N,O-디메틸하이드록실아민(Weinreb-아미드) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 더욱 바람직하게는 티오닐 클로라이드, 에틸렌 클로로포르메이트, 옥살릴 클로라이드 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 더욱 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)로 구성된 군으로부터 선택되는 활성 시약을 사용하여 처음에 활성화된다.

불활성 용매로서, 바람직하게는 불활성 에테르 용매, 더욱 바람직하게는 불활성 사이클릭 에테르 용매가 사용된다. 바람직하게는, 사용되는 불활성 용매는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE), 1,4-디옥산, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MHF) 또는 테트라하이드로푸란(THF), 더욱 바람직하게는 1,4-디옥산, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-Me-THF) 또는 테트라하이드로푸란(THF), 더욱 더 바람직하게는 THF이다. 하나 초과의 불활성 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.

초기 활성화 단계 (b1)는 바람직하게는 15 내지 25℃에서 적어도 5분 동안, 더욱 바람직하게는 10 내지 30분 동안, 더욱 더 바람직하게는 15분 동안 수행된다. 활성화 시약은 적어도 1 당량, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 2.0 당량, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량, 더욱 더 바람직하게는 1.3 당량으로 첨가된다.

제2 단계 (b2)에서, 단계 (b1)의 활성화 생성물은 하기 화학식 (IV)의 화합물로 환원된다:

(IV).

용어 "단계 (b1)의 활성화 생성물"은 초기 활성화 단계 (b1)의 생성물로 이해되어야 한다.

단계 (b2)에 적합한 환원제는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, Pd/C/H₂, Pd/C/트리에틸실란, NiCl₂/NaBH₄, 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH₄), 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H), 소듐 시아노보로하이드라이드(NaBH₃CN) 또는 소듐 보로하이드라이드(NaBH₄), 바람직하게는 NaBH₃CN 또는 NaBH₄, 더욱 바람직하게는 NaBH₄가 환원제로서 사용될 수 있다. 단계 (b2)는 바람직하게는 0℃의 반응 온도에서 적어도 15분, 더욱 바람직하게는 15-30분, 더욱 더 바람직하게는 25분 동안 수행된다.

바람직한 구체예에서, 단계 (b2)에서, 단계 (b1)의 활성화 생성물은 NaBH₃CN 또는 NaBH₄, 바람직하게는 NaBH₄를 사용하여 0℃에서 적어도 15분, 더욱 바람직하게는 15분 내지 30분, 더욱 더 바람직하게는 25분 동안 환원된다.

방법의 단계 (c)에서, 단계 (b)의 화합물 (IV)은 비양성자성 용매 중의 산화제를 사용하여 임의적으로 물의 첨가에 의해 상응하는 하기 화학식 (V)의 상응하는 알데하이드로 산화된다:

(V).

적합한 산화제 및 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 산화제는, 예를 들어, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC, CrO₃/피리딘), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트/N-메틸모르폴린-N-옥사이드(TPAP/NMO), 테트라메틸-피페리디닐옥실/소듐 하이포클로라이트(TEMPO/NaOCl 또는 옥손), 옥살릴 클로라이드/DMSO/NEt₃(Swern 산화) 및 Dess-Martin-퍼아이오디난(DMP)이다. 바람직하게는, 산화제는 옥살릴 클로라이드/DMSO/NEt₃ 또는 DMP, 더욱 바람직하게는 DMP가 되도록 선택된다.

양성자성 용매는 당업자에게 공지되어 있다. 하나 초과의 양성자성 용매의 혼합물이 또한 단계 (c)에 사용될 수 있다. 예를 들어, 에틸 아세테이트, 아세톤, 톨루엔, THF, 클로로포름 및/또는 디클로로메탄(DCM)이 비양성자성 용매로서 선택될 수 있다. 바람직한 비양성자성 용매는 톨루엔, THF, 클로로포름 및 DCM이다. 특히 바람직한 것은 DCM이다.

산화제는 예를 들어, 1.0 내지 2.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하게는 1.4 내지 1.5 당량으로 사용될 수 있다. 반응에, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하게는 1.1 당량의 물이 첨가될 수 있다. 문헌 [Tetrahedron Lett., 2000, 41, 1359-1362 및 J. Org. Chem., 1994, 59, 7549-7552]에 기술된 바와 같이, 예를 들어, 1 당량의 H₂O의 물 첨가는 반응을 촉진하고 가속화한다.

바람직하게는, 산화제 및 물의 임의의 첨가는 반응의 처음 15분 내지 90분에 걸쳐, 더욱 바람직하게는 처음 30분 내지 60분에 걸쳐 첨가되고, 여기서 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 40시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 24시간, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 16 시간이다. 단계 (c)는 바람직하게는 적어도 10℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 30℃, 더욱 더 바람직하게는 15 내지 25℃의 반응 온도에서 수행된다.

산화제는 바람직하게는, 1.0 내지 2.0 당량, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하게는 1.4 내지 1.5 당량으로 사용되고, 예를 들어, 반응의 처음 30분, 바람직하게는 처음 15분, 더욱 바람직하게는 처음 10분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가된다. 반응에, 바람직하게는 반응의 처음 15 내지 90분에 걸쳐, 더욱 바람직하게는 처음 30 내지 60분에 걸쳐 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하게는 1.1 당량으로 물이 첨가되고, 여기서 반응 시간은 1 내지 40 시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 5 내지 16 시간이다. 산화는 바람직하게는 적어도 10℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 25℃의 반응 온도에서 수행된다.

최종 단계 (d)에서, 단계 (c)의 화합물 (V)는 바람직하게는 물과 극성-양성자성 용매의 용매 혼합물에서 최종적으로 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응(축합)하여 본 발명에 따른 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 수득한다:

(VI).

단계 (d)에 적합한 극성-양성자성 용매는, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올, 더욱 바람직하게는 메탄올이다. 물과 극성-양성자성 용매의 용매 혼합물이 사용되는 경우, 용매 혼합물에서 물:극성-양성자성 용매의 비는 바람직하게는 ≤ 1:1(v/v), 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:3( v/v), 더욱 더 바람직하게는 1:2(v/v)이다.

단계 (d)에서 반응 온도는 바람직하게는, 적어도 30℃, 더욱 바람직하게는 적어도 50℃, 더욱 더 바람직하게는 55℃ 내지 75℃, 심지어 더욱 바람직하게는 55℃ 내지 65℃이다. 반응 시간은 바람직하게는 적어도 6시간, 더욱 바람직하게는 적어도 15시간, 더욱 더 바람직하게는 15 내지 30시간, 특히 바람직하게는 24시간이다.

단계 (d)에서, 반응으로부터의 반응 생성물은 예를 들어, 바람직하게는 공극 4 프릿을 통해 최종적으로 여과될 수 있고, 이후 바람직하게는 반응 용매 부피에 비해 적어도 5배 과량, 더욱 바람직하게는 10배 과량의 물로 세척될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 단계 (d)에서, 물과 극성-양성자성 용매의 용매 혼합물이 사용되며, 여기서 물 대 극성-양성자성 용매의 비율은 ≤ 1:1(v/v)이고/거나; 극성-양성자성 용매는 포름산, 아세트산, 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올, 더욱 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올, 더욱 바람직하게는 메탄올이고/거나; 반응은 적어도 50℃, 더욱 바람직하게는 55℃ 내지 75℃에서, 및/또는 적어도 6시간, 더욱 바람직하게는 15시간 내지 30시간 동안 수행된다.

이러한 방식으로 제조된 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록 및 이의 합성 전구체의 치환기 및 추가 파라미터와 관련하여, 본 발명에 따른 제2 양태에 대해 앞서 기술된 것이 이에 따라 적용된다.

본 발명에 따른 사이클릭 화합물 (I)의 고체-상 펩티드 합성을 위한 방법.

제4 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드 합성을 위한 방법으로서,

(i) 고체 상에 이의 말단 카르복실 기를 통해 결합된,

- 화학식 (VII)의 아미노산 유도체: (VII) (여기서, i는 1 내지 5임);

- 화학식 (VII)의 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 유도체를 포함하는/이로 구성된 선형 펩티드; 또는

- 본 발명의 제2 양태와 관련하여 상세히 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 제공하는 단계로서,

여기서 말단 아미노 기는 적어도 하나의 보호기에 의해 보호되는, 단계;

(ii) 단계 (i)의 각각 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록으로부터 출발하며,

말단 아미노 기가 적어도 하나의 보호기에 의해 보호되는,

- 화학식 (VII)의 하나 이상의 아미노산 유도체,

- 화학식 (VII)의 2 내지 5개의 아미노산 유도체를 포함하는/이로 구성된 하나 이상의 선형 펩티드; 또는

- 본 발명의 제2 양태와 관련하여 상세히 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 각각의 경우에 첨가하여 하나 이상의 연속 커플링 반응을 수행함으로써,

본 발명의 제2 양태에 따라 이미 상세히 기재된 바와 같이 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록 및 화학식 (VII)의 5개의 아미노산 유도체(여기서, i는 1 내지 5임)를 포함하는, 고체 상에 결합된 선형의 화합물의 단계적 고체 상 합성을 수행하는 단계;

(iii) 고체 상에 결합된 단계 (ii)의 선형의 생성물의 보호기를 제거("탈보호")하고, 고체상에서 절단하여 고체 상에 결합되지 않은 선형 화합물을 형성하는 단계; 및

(iv) 바람직하게는 마크로락탐화에 의해 고체 상에 결합되지 않은 단계 (iii)의 선형 화합물의 거대고리화시켜 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물을 수득하는 단계를 포함하며;

여기서,

- X 및 Y₁ 내지 Y₅ 각각은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질(Bn), 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되며;

- Z는 O 또는 S와 동일하고;

- PG 각각은 H 또는 보호기를 나타내고, 여기서 개별 PG는 동일하거나 상이할 수 있고, 보호기는 바람직하게는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)로 구성된 군으로부터 선택되며;

- R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H인 경우, R'는 H가 아니며;

단, X, Y₁, Y₄ 및 Y₅가 1-메틸에틸과 동일하고, Y₂는 1H-인돌-3-일메틸과 동일하고, Y₃은 2-메틸프로필과 동일하고, R은 H와 동일하고, R'는 메틸과 동일한 경우, Z는 O가 아니다.

티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리를 갖는 아미노산 유도체 빌딩 블록을 포함하는 사이클릭 펩티드 유도체의 제조를 위한 종래에 공지된 기타 방법와 비교하여 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드 합성을 위한 본 발명에 따른 방법은 단계적 고체-상 펩티드 합성에서 콘크리트 빌딩 블록으로서 본 발명에 따른 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 사용함으로써 사이클릭 화합물의 합성이 거대고리화까지의 고체 상으로의 결합을 수행할 수 있다는 구별되는 이점을 제공한다.

신규한 합성 경로는 제1 또는 제2 단계에 필요한 이전에 알려지지 않은 알킬, 아릴 또는 알키닐 헤테로사이클릭 아미노산 유도체, 화학식 (II)의 신규한 티아졸리딘 및 옥사졸리딘 빌딩 블록의 제조를 기반으로 하며, 이는 특히 유기 용매 중의 탁월한 용해도 및 안정성 및 고체-상 합성에서 관련된 우수한 커플링 특성을 특징으로 한다.

따라서, 이러한 티아졸리딘 및 옥사졸리딘 빌딩 블록의 합성은 유리하게는 고체-상 펩티드 합성의 효율적인 방법에 처음으로 도입될 수 있다. 이는 선형 전구체를 통한(즉, 고체 상에 결합된 선형 펩티드 유도체를 통한) 고체-상 펩티드 합성에 의해 화학식 (I)의 신규한 사이클릭 화합물의 간단하고 제어되고 매우 효율적인 합성, 및 더욱 간단한 업스케일링을 가능하게 한다. 확립된 원리에 따라, 선형 전구체는 최종적으로 최적화된 조건 하에 최종 단계에서 사이클릭 화합물로 고리화될 수 있고, 최적화된 세척 단계에서 고순도(>90% 순도) 및 고수율로 분리될 수 있다.

본 발명에 따른 하기 화학식 (I)의 사이클릭 화합물과 같은, 많은 가능한 이성질체를 갖는 복합 분자의 합성에서 중간체 등의 탈보호에서의 라세미화, 호변이성질체화, 절단 또는 다른 부반응과 같은 많은 합성 위험 인자에도 불구하고, 높은 수율, 순도 및/또는 필요한 입체이성질체 순도, 바람직하게는 3개 모두로 화학식 (I)의 사이클릭 화합물을 제조할 수 있게 하는 고체 상 합성을 위한 제조 방법을 발견하는 것이 가능하였다. 이러한 신규한 합성 경로에 기초하여, 대량의 합성이 가능하고, 산업적 규모의 생성물의 제조가 각각 가능하며, 이는 바람직하게는 부산물의 양을 감소시키고 수율을 개선시킨다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드 합성을 위한 본 발명에 따른 방법은, 단계 (i)에서, 이의 말단 카르복실 기를 통해 고체 상에 결합된,

- 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, (VII) (여기서 i는 1 내지 5와 동일함);

- 화학식 (VII)의 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 유도체를 포함하는/이로 구성된 선형 펩티드; 또는

- 본 발명의 제2 양태와 관련하여 이미 상세히 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 제공하는 것을 포함한다.

화학식 (VII)의 아미노산 유도체와 관련하여, Y₁ 내지 Y₅(즉, i = 1-5인 Y_i) 각각은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질(Bn), 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸(바람직하게는 1-피레닐메틸 또는 2-피레닐메틸, 특히 1-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다. 치환기 Y₁ 내지 Y₅의 바람직한 구체예와 관련하여, 본 발명에 따른 제1 양태와 관련하여 상기 기재된 사항이 이에 따라 적용된다.

화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록과 관련하여, 본 발명에 따른 제2 양태와 관련하여 상기 기재된 것이 이에 따라 적용된다.

화학식 (VII)의 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 유도체로 구성된 선형 펩티드와 관련하여, 펩티드에서 개별 아미노산 유도체의 치환기 Y₁ 내지 Y₅는 이들 사이에서 동일하지 않으며 (즉, 치환기 Y₁을 갖는 단지 하나의 아미노산 유도체, Y₂를 갖는 단지 하나의 아미노산 유도체 등이 선형 펩티드에 존재하고, 여기서 개별 치환기 Y₁, Y₂ 등은 이미 기술된 것과 동일하거나 상이한 잔기를 나타낼 수 있음), 또한 본 발명에 따른 방법을 수행할 때, 빌딩 블록으로서 펩티드의 도움으로, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물이 궁극적으로 합성될 수 있는 방식으로 (즉, 치환기 X 및 Y₁-Y₅의 정확한 정렬/순서로) 정렬됨이 당연하다. 바람직하게는, 화학식 (VII)의 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 유도체로 구성된 선형 펩티드는 또한 고체-상 펩티드 합성에 의해 제조되었다.

단계 (i)에서 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 말단 아미노기는 적어도 하나의 보호기에 의해 보호되며, 바람직하게는 정확히 하나의 보호기에 의해 보호된다(즉, 말단 아미노 기는 여전히 NH 결합을 갖는다). 특히 아미노산 및 펩티드 유도체에서 특정 작용기의 (일시적) 보호를 위한 적합한 보호기 및 이들의 사용은 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명의 목적에 적합한 보호기는 바람직하게는 일반적인 아미노-보호기이다. 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 보호기는 바람직하게는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 보호기(들)는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤조일옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn) 및 트리틸(Trt)로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 및 3차-부틸옥시카르보닐 (Boc)로부터 선택된다. 특히 바람직한 보호기는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)이다.

적합한 고체 상은 예를 들어, 당업자에게 공지된 통상적인 고체 상이다. 고체 상은 바람직하게는 수지이다. 고체 상은 바람직하게는, 디비닐벤질(DVB)-연결된 폴리스티렌 수지 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)/폴리스티렌-기반 블렌드 수지로 구성된 군으로부터 선택되고, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)/폴리스티렌-기반 블렌드 수지가 특히 바람직하다. 고체 상과 화학식 (VII)의 아미노산 유도체/선형 펩티드/티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록 사이의 산-불안정한 연결 성분(링커)은 바람직하게는 트리틸-기반 링커(TRT), 링크 아미드 링커(RAM), 페닐하이드록시벤질-기반 링커(PHB), 및 하이드록시메틸페녹시아세테이트-기반 링커로 구성된 군, 더욱 바람직하게는 링크-아미드 링커(RAM), 페닐하이드록시벤질-기반 링커(PHB) 및 하이드록시메틸페녹시아세테이트-기반 링커로 구성된 군, 더욱 더 바람직하게 페닐하이드록시벤질-기반 링커(PHB) 및 하이드록시메틸페녹시아세테이트-기반 링커로 구성된 군으로부터 선택된다. 하이드록시메틸페녹시아세테이트-기반 링커가 특히 바람직하다.

바람직한 구체예에서, 단계 (i)에서, 2 내지 5개, 더욱 바람직하게는 3 내지 5개, 더욱 더 바람직하게는 4 내지 5개, 특히 바람직하게는 5개의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체로 구성된 선형 펩티드가 제공되며, 여기서 말단 아미노 기는 적어도 하나(바람직하게는 2개)의 보호기(들)에 의해 보호된다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드 합성을 위한 본 발명에 따른 방법의 단계 (ii)에서, 단계 (i)의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록으로부터 출발하며,

말단 아미노기가 적어도 하나의 보호기(N-말단 보호기, 여기서 바람직하게는 말단 아미노 기에서 정확히 하나의 H는 보호기로 대체되지만 제2 H는 그렇지 않음)에 의해 보호되는,

- 화학식 (VII)의 하나 이상의 아미노산 유도체,

- 2 내지 5개의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체(그러나 다른 아미노산 유도체는 아님)를 포함하는/이로 구성하는 하나 이상의 선형 펩티드, 또는

- 본 발명의 제2 양태와 관련하여 이미 상세히 기재된 바와 같은 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 각각의 경우에 첨가하여 하나 이상의 연속 커플링 반응을 수행하고,

5개의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체(여기서, i는 1 내지 5임) 및 본 발명의 제2 양태와 관련하여 이미 상세하게 기술된 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 포함하는 선형의 고체 상-결합된 화합물의 단계적 고체 상 합성이 수행된다.

즉, - 이전 커플링 반응의 생성물을 사용한 하나 초과의 커플링 반응의 경우 - 생성물이 5개의 화학식 (VII)(여기서, i는 1 내지 5임)의 아미노산 유도체, 및 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 포함하는, 고체 상에 결합된 선형 화합물이 될 때까지, 많은 커플링 반응(커플링 단계)이 수행된다. 치환기(X, Y₁ 내지 Y₅, PG 등)와 관련하여, 단계 (i)에 기재된 바와 동일하게 적용된다.

고체 상에 결합된 선형 화합물에서 서로에 대한 화학식 (VII)의 아미노산 유도체 및 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 상대적인 정렬은 사이클릭 화합물의 치환기 X, Y₁ 내지 Y₅가 서로 동일하지 않도록 선택되고, 본 발명에 따른 방법의 완료 후, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물(즉, 치환기 X 및 Y₁-Y₅의 정확한 배열을 갖는)에서 정렬에 대해 상응하는 방식으로 이들의 순서대로 정렬된다는 것은 당연하다.

또한, 화학식 (VII)의 개별 아미노산 유도체, 선형 펩티드(들) 및 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물에 대해 특이적인 대안적 절대 입체화학 배열이 준수되는 방식으로 선택된다는 것은 당연하다. 이는 또한 당업자의 일반적인 지식으로 인해 용이하게 가능하다.

이러한 맥락에서 용어 "커플링 반응" 또는 "커플링 단계"는 당업자에게 공지되어 있다. 커플링 반응은 바람직하게는 2개의 부분 단계, 1) 고체 상에 결합된 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 선형 펩티드 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 적어도 하나의 N-말단 보호기의 제거("탈보호"), 및 2) 그 자체가 또한 적어도 하나의 보호기에 의해 N-말단 보호되지만 고체 상에 결합되지 않은, 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 선형 펩티드 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록과의 실제 커플링 반응("축합")을 포함한다.

이에 의해 N-말단 보호기의 제거("탈보호") 및 커플링 반응은 당업자에게 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 탈보호는 예를 들어, Fmoc 보호기에 대해 공지된 탈보호 조건을 사용하여, 바람직하게는 DMF에서 DBU, 모르폴린 및/또는 피페리딘을 사용하여, 더욱 바람직하게는 DMF에서 DBU, 모르폴린 및 피페리딘을 사용하여 수행된다.

아미드 결합-형성 커플링 반응은 바람직하게는 15 내지 25℃에서, 바람직하게는 30 내지 45분의 기간에 걸쳐 수행된다. 커플링 반응은 바람직하게는 하나 이상의 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 디메틸설폭사이드(DMSO), 아센토니트릴(ACN), 디클로로메탄(DCM), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF), 더욱 바람직하게는 N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF), 더욱 더 바람직하게는 DMF에서 하나 이상의 커플링 시약을 사용하여 수행된다.

바람직한 커플링 시약은 카르보디이미드-기반 커플링 시약(EDC, DIC), 우로늄-기반 커플링 시약(HATU, HBTU, TBTU), 포스포늄-기반 커플링 시약(BOP, PyBOP, PyBrOP), 우로늄- 및 포스포늄-기반 커플링 시약(HATU/PyBOP) 및 DIPEA(N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민)의 조합물, 및 NMM(4-메틸모르폴린), 더욱 바람직하게는 우로늄-기반 커플링 시약(HATU, HBTU, TBTU), 포스포늄-기반 커플링 시약(BOP, PyBOP, PyBrOP), 우로늄- 및 포스포늄-기반 커플링 시약(HATU/PyBOP)과 DIPEA의 조합물, 및 NMM, 더욱 바람직하게는 포스포늄-기반 커플링 시약(BOP, PyBOP, PyBrOP), 우로늄- 및 포스포늄-기반 커플링 시약(HATU/PyBOP)과 DIPEA의 조합물, 및 NMM, 더욱 더 바람직하게는 우로늄- 및 포스포늄-기반 커플링 시약(HATU/PyBOP)과 DIPEA의 조합물, 및 NMM을 포함한다. NMM이 특히 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 커플링 첨가제가 커플링 반응에 사용되며, 여기서 커플링 첨가제는 바람직하게는 하이드록시이미노시아노아세트산 에틸 에스테르(Oxyma), 또는 벤조트리아졸-1-올(HOBt), 더욱 바람직하게는 벤조트리아졸-1-올(HOBt)이다.

따라서, 일련의 교대 탈보호 및 커플링 반응을 통해, 특정 아미노산 유도체 서열, 및 치환기 X 및 Y₁ 내지 Y₅에 직접 연결된 C 원자의 특정 교대 절대 입체화학적 배열을 갖는 선형의 고체 상-결합 화합물이 합성될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 단계 (ii)에서, 첨가되는 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록(즉, 단계 (i)의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드, 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록이 아니며, 새롭게 첨가되는 것들임)은 각각 고체 상에 결합되거나 결합되지 않는다. 추가의 바람직한 구체예에서, 단계 (ii)의 하나 이상의 커플링 반응 각각에서, 적어도 하나의 보호기는 초기에 단계 (I)의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩으로부터 각각 제거되며, 그 후 고체 상에 결합되지 않은 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드, 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 사용하여 각각 커플링이 수행된다.

바람직한 구체예에서, 단계 (ii)에서, 화학식 (VII)의 아미노산 유도체 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록(펩티드는 아님)은 커플링 반응 각각에 사용되며, 즉, 각 커플링 단계에 있어서 단지 하나의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체 또는 하나의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록(티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록이 이 시점까지 사용되지 않은 경우)이 고체 상에 결합된 성장하는 선형 화합물에 혼입된다.

본 발명에 따른 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드 합성을 위한 방법의 바람직한 구체예에서, 펩티드가 단계 (i)에서 제공되는 경우, 상기 펩티드는 화학식 (VII)의 아미노산 유도체의 연속 삽입에 의한 고체-상 펩티드 합성에 의해 제조되었으며, 각각은 치환기 Y_1-5에 직접 연결된 C 원자의 교대 절대 입체화학적 배열을 갖는다.

고체 상에 결합된 단계 (ii)의 선형 화합물에서, 치환기 Y_1-5 또는 X에 직접 연결된 C 원자 중에서, 서로 직접 뒤따르는 선형 화합물의 사슬 백본을 따른 것들(즉, 사슬 백본)은 교대 절대 입체화학적 배열을 가지며; 즉, 고체 상에 결합된 단계 (b)의 선형 화합물은 선형 화합물의 사슬 백본을 따라 치환기 Y_1-5 또는 X에 직접 연결된 C 원자에 대해 교대 절대 입체화학적 배열을 갖는다.

이는 단계 (ii)의 고체 상-결합된 선형 화합물에서, 치환기 Y_1-5 또는 X(이는 선형 화합물의 사슬 백본을 따라 첫 번째 또는 마지막 치환기가 아님)에 직접 연결되는 각각의 C 원자가 치환기 Y_1-5 및 X에 또한 직접 연결된 선형 화합물의 사슬 백본을 따라 C 원자의 어느 한 쪽에 가장 가까운 C 원자에 대해 반대의 절대 입체화학적 배열을 가짐을 의미한다.

본 방법의 예시적인 바람직한 구체예에서, 단계 (ii)에서, 처음에 제1 커플링 반응이 수행된다. 이는 단계 (i)의 아미노산 유도체, 펩티드 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 말단 아미노 기를 제거하는 단계("탈보호"); 및 이어서 제2 단계에서, 고체 상에 결합되지 않은 또 다른 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 2 내지 5개의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체를 포함하고(바람직하게는, 이로 구성되는) 다른 아미노산을 포함하지 않는 펩티드, 또는 고체 상에 결합되지 않은 본 발명의 제2 양태와 관련하여 상세히 설명된 바와 같은 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록에 "커플링"하는 단계를 포함한다(단 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록은 단계 (i)에 사용되지 않았다). 이러한 방법에서, 추가의 아미노산 유도체 또는 펩티드, 또는 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 말단 아미노기는 바람직하게는 적어도 하나, 더욱 바람직하게는, 정확히 하나의 보호기에 의해 보호된다.

이러한 예시적인 바람직한 구체예에서, 이러한 제1 커플링 반응은 이전 커플링 반응의 각각의 고체 상-결합된 생성물을 사용하여 1, 2, 3 또는 4회 반복되고; 여기서, 단계적으로 말단 아미노 기에서 적어도 (PG) 보호기를 각각 함유하는 추가의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 화학식 (VII)의 아미노산 유도체를 독점적으로 포함하는 펩티드, 또는 각각, 본 발명의 제2 양태와 관련하여 상세히 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록(단 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록이 이전 단계에서 사용되지 않음)은 성장하는 고체 상-결합된 선형의 화합물에 삽입되어; 화학식 (VII) (여기서 i는 1 내지 5임)의 5개 아미노산 유도체 및 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 포함하는 선형 고체 상-결합 화합물을 최종적으로 수득한다.

각 경우에 고체 상에 결합되지 않은 화학식 (IV)의 추가 아미노산 유도체, 고체 상에 결합되지 않은 추가 펩티드 내의 C-말단 아미노산 유도체, 또는 각각 고체 상에 결합되지 않은 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록은 고체 상-결합된 아미노산 유도체에서, 고체 상-결합된 펩티드의 N-말단 아미노산 유도체에서 또는 각각 결합된 고체 상-결합 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록에서 치환기 Y_1-5 또는 X에 직접 연결된 C 원자의 절대 입체화학적 배열에 반대되는 절대 입체화학적 배열을 각각 치환기 Y_1-5 또는 X에 직접 연결된 C 원자에서 가짐은 당연하다. 물론, 이는 임의의 추가 커플링 반응에 대해서도 마찬가지이다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 고체상 펩티드 합성을 위한 본 발명에 따른 방법의 단계 (iii)에서, 단계 (ii)의 선형 고체 상-결합된 생성물로부터 보호기를 제거하고("탈보호"), 고체 상으로부터 절단되어 고체 상에 결합되지 않은 선형 화합물을 형성하는 단계가 수행된다. 바람직하게는, 단계 (ii)의 상기 고체 상-결합된 선형 생성물은 N-말단에만 1개 또는 2개의 보호기(바람직하게는 보호기 및 NH 결합)를 가지며, 이는 이후 각각 단계 (iii)에서 제거된다. 보호기의 제거 및 고체 상으로부터의 절단은, 예를 들어, 종래 기술에 공지된 반응 조건 및 시약을 사용하여, 예를 들어, 동시에 그러나 또한 순차적으로 수행될 수 있다.

단계 (iii)의 바람직한 구체예에서, 고체 상으로부터의 탈보호 및 절단은 DMF 중 0.5 내지 4% (v/v) DBU(1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔) 및 5 내지 15% (v/v) 모르폴린, 및 후속적으로 90-92.5 : 2.5-5 : 5 (v/v/v)의 바람직한 비의 TFA(트리플루오로아세트산), 트리이소프로필실란(TIPS) 및 물의 혼합물로 수행된다.

마지막으로, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드 합성을 위한 본 발명에 따른 방법의 단계 (iv)에서, 고체 상에 결합되지 않은 단계 (iii)의 선형 화합물의 거대고리화는 바람직하게는, 마크로락탐화에 의해 수행되어, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물이 수득된다. 거대고리화 또는 바람직하게는 마크로락탐화는, 예를 들어, 종래 기술로부터 공지된 반응 조건 및 시약을 사용하여 수행될 수 있다.

놀랍게도, 거대고리화를 통해 신규한 사이클릭 화합물([NH-CH(H 또는 유기 잔기)-C=O-]_n의 통상적인 패턴 없이)의 형성이 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 여기서 상기 사이클릭 화합물 각각은 완전히 온전한, 예를 들어, 상이한 치환 패턴을 갖는 알킬-아릴- 또는 알키닐-치환된 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리를 함유한다. 이에 의해 알킬-, 아릴- 또는 알키닐-함유(예를 들어, R=H 및 R'= 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 프로파르길; 또는 R= CH3이고 R' = 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 프로파르길) 티아졸리딘 옥사졸리딘 고리는 일반적인 펩티드 백본 패턴을 방해한다.

고체 상에 결합되지 않은 단계 (iii)의 선형 화합물의 거대고리화는 바람직하게는, 15 내지 25℃에서, 예를 들어,극성-비양성자성 용매(상기 참조)에서 EDC/NMM/HOBt, HATU/DIPEA/HOBt, 또는 HATU/DIPEA/HOAt, 바람직하게는 HATU/DIPEA/HOBt, 또는 HATU/DIPEA/HOAt, 더욱 바람직하게는 HATU/DIPEA/HOAt으로 수행된다. 고리화는 바람직하게는, 극성-비양성자성 용매로서 DMF, 아세토니트릴 및/또는 NMP, 더욱 바람직하게는 DMF에서 수행된다. 고리화는 바람직하게는, 적어도 15시간, 더욱 바람직하게는 15 내지 30시간, 더욱 더 바람직하게는 24시간 동안 수행된다. 반응 혼합물은 바람직하게는 ≥ 1:1(v/v), 더욱 바람직하게는 ≥ 2:1(v/v), 더욱 바람직하게는 3:1(v/v) 비율로 물로 희석되고, 바람직하게는, 할로겐화된, 예를 들어, 염소화된 용매(예를 들어, DCM 또는 클로로포름) 또는 카르복실산 에스테르 군의 용매가 바람직하게는 ≥ 3:1(v/v), 더욱 바람직하게는 ≥ 5:1(v/v), 더욱 바람직하게는 6:1(v/v) 비율로 알콜(예를 들어, n-부탄올)과의 혼합물, 바람직하게는, 이원 혼합물로서 또는 고급 알콜(예를 들어, n-부탄올) 및/또는 에테르(바람직하게는 THF 및 2-Me-THF와 같은 사이클릭 에테르 용매)를 갖는 것으로서 즉, 단독으로 또는 용매 혼합물로서 희석된다.

본 발명에 따른 고체-상 펩티드 합성 방법에 의해 제조된 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물 및 합성 전구체의 치환기 및 다른 파라미터와 관련하여, 본 발명의 제1 또는 제3 양태에 기술된 것이 이에 따라 적용된다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드 합성을 위한 방법의 예시적인 바람직한 구체예는 하기 단계 (i) 내지 (iv)를 포함한다:

(i) C-말단을 통해 고체 상에 결합되는 하기 화학식 (VII)의 보호된 펜타펩티드를 제공하는 단계:

(VII);

여기서, 펜타펩티드는 고체-상 펩티드 합성에 의해, 바람직하게는 각각이 α-탄소(Cα)의 교대 절대 입체화학적 배열을 갖는 아미노산 유도체의 연속적인 삽입에 의해 제조되는, 단계.

(ii) 단계 (i)의 보호된 펜타펩티드의 N-말단으로부터 보호기를 제거하고 생성된 탈보호된 펜타펩티드를 본 발명의 제2 양태에 이미 기술된 바와 같은 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록에 커플링시킴으로써 커플링 반응을 수행하고 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 형성하는 단계:

(VIII);

여기서 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록에서 치환기 X에 직접 연결된 C 원자의 절대 입체화학적 배열은 단계 (i)의 펜타펩티드의 N-말단 아미노산 유도체에서 잔기 Y₁에 직접 연결된 C 원자의 절대 입체화학적 배열과 반대이다.

(iii) 단계 (ii)의 화합물 (VIII)의 측쇄 보호기를 제거(탈보호)하고 고체상으로부터 화합물 (VIII)을 절단하여 화학식 (IX)의 선형 화합물을 형성하는 단계:

(IX).

(iv) 바람직하게는, 마크로락탐화에 의해 단계 (iii)의 선형 화합물 (IX)을 거대고리화시켜 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물을 수득하는 단계(채워진 암회색 원은 고체상을 나타내고, A는 음이온이다).

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드 합성을 위한 본 발명의 방법의 추가의 바람직한 구체예에서, 각각의 경우에, N-말단 아미노 기만이 보호기에 의해, 바람직하게는 단지 하나의 보호기 분자(이차 아민기)에 의해 보호된다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드 합성을 위한 본 방법의 바람직한 구체예에 따르면, 단계 (i) 또는 단계 (ii)에서 사용되는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록은 본 발명의 제3 양태와 관련하여 이미 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 합성 방법에 따라 제조된다.

화학식 (I)의 사이클릭 화합물을 포함하는 미용 제조물

제5 양태에서, 본 발명은 (a) 본 발명에 따른 하나 이상의 화학식 (I)의 사이클릭 화합물; 및 (b) 하나 이상의 미용적으로 허용되는 담체를 포함하는 미용 제조물에 관한 것이다.

하나 이상의 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 상기 섹션에서 정의된 바와 같은 것들이다. 유리하게는, 본 발명에 따른 이러한 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 화학식 (I)의 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드 합성을 위한 본 발명에 따른 신규한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 미용 제조물에서, 하나 이상의 다양한 화학식 (I)의 사이클릭 화합물이 존재할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 미용 제조물은 본 발명에 따른 하나의 화학식 (I)의 사이클릭 화합물, 즉, 본 발명에 따른 단지 하나의 화학식 (I)의 특정 분자 구체예를 포함한다. 대안적으로 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 미용 제조물은 적어도 2개의 다양한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물을 포함한다.

미용 제조물의 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 화합물 I.3이다. 따라서, 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 (a) 하기 화학식을 특징으로 하는 사이클릭 화합물 및 (b) 하나 이상의 미용적으로 허용되는 담체를 포함하는 미용 제조물에 관한 것이다:

.

하나 이상의 미용적으로 허용되는 담체는 추가로 제한되지 않는다. 적합한 미용적으로 허용되는 담체는 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 미용적으로 허용되는 담체는 예를 들어, 미용 부형제, 희석제, 담체, 결합제, 항-접착제, 분산제 및 다른 미용 첨가제, 예를 들어, 보존제, 살균제, 탈취 물질, 발한 억제제, 비타민, 소포제, 착색제, 안료, 증점제, 연화제 물질, 보습 및/또는 습윤제 물질, 지방, 오일, 왁스, 물, 알콜, 폴리올, 폴리머, 포말 안정화제, 전해질, UV 방사선 흡수 물질, 유기 용매 또는 실리콘 유도체를 포함한다. 미용 제조물은 또한 임의적으로 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물과 유리하게 조합될 수 있는 다른 미용 활성 성분을 함유할 수 있다.

미용 제조물의 바람직한 구체예에서, 예를 들어, 국소 사용을 위한, 그 안에 함유된 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 바람직하게는 항미생물, 특히 항바이러스, 항박테리아(박테리아, 특히 바람직하게는 특이적으로 그람-양성 박테리아에 대한 비-선택적인 항미생물 활성, 그러나 바람직하게는 그람-음성 박테리아에 대해서는 활성이 아니거나 최소한으로 있음) 및/또는 항진균(살진균), 더욱 바람직하게는 항바이러스 및/또는 비선택적인 항미생물 활성을 나타낸다. 또한, 미용 제조물에 포함된 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 피부에 대한 국소 사용에서 바람직하게는 비공생 미생물, 예를 들어, 비공생 박테리아에 대하여 예를 들어, 피부의 선천 면역 반응에 대한 지지 효과를 나타낸다.

본 발명의 미용 제조물, 특히 화합물 I.3을 함유하는 것은 또한 피부의 장벽 기능이 상실되어 알레르기성 물질이 피부에 침투하여 동시에 수분이 손실될 수 있는 상태인 아토피성 피부에 사용하기에 특히 적합한다. 이러한 기능 상실이 상쇄되지 않는 한, 아토피 피부 질환은 아토피 피부염으로 발전할 수 있다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 아토피 피부염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 (I)의 사이클릭 화합물, 특히 화합물 I.3, 또는 이러한 화합물을 함유하는 미용 조성물에 관한 것이다.

이러한 맥락에서, 미용 제조물은 바람직하게는, 국소 적용을 위한 피부과 제조물의 형태이다. 이러한 맥락에서 사용되는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 바람직하게는, 항미생물, 특히 항바이러스, 항박테리아(살균성, 특히 바람직하게는 그람-양성 박테리아에 대해 비선택적인 항미생물 활성을 갖지만, 바람직하게는 그람-음성 박테리아에 대해서는 그렇지 않음) 및/또는 항진균(살진균), 더욱 바람직하게는 항바이러스 및/또는 비선택적인 항박테리아 활성을 갖는다.

또한, 이 방법에서 사용되는 화학식 (I)의 사이클릭 화합물은 바람직하게는, 비공생 미생물, 예를 들어, 비공생 박테리아에 대한 예를 들어, 피부의 선천 면역 반응에 대한 지지 효과를 바람직하게는 갖는다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 예시한다.

사용된 약어:

Ac₂O, 아세트산 무수물; CDI, 1,1'-카르보닐디이미다졸; DBU, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀; DIPEA, N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민; DMP, 데스-마르틴-퍼요오디난; Et₂O, 디에틸 에테르; HATU, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트; HOAt, 3-하이드록시트리아졸로[4,5-b]피리딘; HOBt, 벤조트리아졸-1-올; IPA, 이소프로필 알콜; MHMPA, 3-메톡시-4-(하이드록시메틸)페녹시아세트산; MIC, 최소 억제 농도; n-BuOH, n-부탄올; NMM, 4-메틸모르폴린; Pra, 프로파르길글리신; PyBOP, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Pyr, 피리딘; SPPS, 고체-상 펩티드 합성; TFA, 트리플루오로아세트산; Thz, 티아졸리딘; TIPS, 트리이소프로필실란.

실시예 1: 신규한 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록의 합성.

a) 합성 티아졸리딘 빌딩 블록

요약하면, 합성은 3단계로 구현되었다. 먼저, Fmoc-보호된 L-발린 중 카르복실산을 카르보닐디이미다졸(CDI)에 의해 활성화시킨 다음, 소듐 보로하이드레이트(NaBH₄)로 상응하는 알콜 Fmoc-L-발리놀로 환원시켰다. Fmoc-L-발리놀을 후속적으로 데스-마르틴-파로디난(DMP)에 의해 상응하는 알데하이드로 재산화시켰다. 마지막으로, W = SH인 와의 축합은 요망되는 티아졸리딘 빌딩 블록을 제공하였고, 이는 유리하게는 반응 동안 침전되고, 여과되어 DMF에서의 가용화에 의해 편리한 Fmoc-SPPS 프로토콜에 사용할 준비가 되었다.

구체적으로, N-알파-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)-L-발린(5.00 g, 14.75 mmol)을 THF(50 mL)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(3.1 g, 19.1 mmol, 1.3 당량)을 한 번에 첨가하였다. 용액을 실온(RT)에서 15분 동안 교반하고, 0℃로 10분 동안 냉각시켰다. 이 용액에 물 (15 mL) 중의 NaBH₄ (945 mg, 25.0 mmol, 1.7 당량)를 신속하고 균일하게 주입하고, 0℃에서 25 min 동안 교반하였다. 1 N HCl(10 mL) 및 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO₃(3 x 100 mL) 및 염수(3 x 100 mL)로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용액을 얇은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시키고 진공 건조시켜 상응하는 알콜 N-알파-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)-L-발리놀을 백색 고형물로서 제공하였다.

N-알파-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)-L-발리놀을 DCM(100 mL)에 용해시키고 빙수 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 데스-마틴-퍼요오디난(DMP, 9.3 g, 22 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 10분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. DMP 첨가가 완료된 후, 빙수조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 처음 1시간 동안, 물(250 μL, 1.1 당량)을 4 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. Na₂S₂O₃(4.5 g) 및 NaHCO₃(1.5 g)를 물(300 mL)에 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 원심분리하고, 나머지 고형물을 여과하였다. 상을 분리하고 유기 상을 1N Na₂S₂O₃(5 x 75 mL), KHSO₄ 10%(v/v, 3 x 75 mL), 포화 NaHCO₃(3 x 75 mL), 포화 NaCl(3 x 75 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 건조시키고 증발 건조시켜 상응하는 알데하이드 N-알파-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)-L-발리날을 베이지색 고형물로서 제공하였다.

N-알파-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)-L-발리날 및 3 당량의 하기 화학식의 화합물 (여기서, W = SH임)을 MeOH/H₂O(2:1, 100 mL + 50 mL)에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 65℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 반응 동안 백색 침전물을 형성하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 물(100 mL)을 첨가하고, 현탁액을 4℃에서 밤새 저장하였다. 백색 침전물을 여과하고, 과량의 물(1 L)로 세척하였다. 습윤 고형물 중 잔류 물을 증발시키고, 48시간 동안 진공 건조시켰다. 생성된 고형물을 톨루엔/펜탄(3:1; 45 mL + 15 mL), CHCl₃/THF(1:1; 30 mL + 30 mL), IPA/아세톤/펜탄(1:1:1; 20 mL+ 20 mL+ 20 mL)에서 슬러리화시키고, 진공 하에 건조시켜 티아졸리딘 빌딩 블록을 백색 고형물로서 제공하였다.

실시예 2: 신규한 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드 합성(SPPS).

DMF 중 보호된 아미노산 유도체(6 당량), HATU(6 당량), HOBt(6 당량) 및 N-메틸모르폴린(NMM, 8 당량)의 사전활성화된 용액을 수지에 첨가하고, 30-45분 동안 반응시켰다. 커플링 시약으로서 HATU 대신 PyBOP를 사용하여 절차를 반복하였다. 커플링 후 세척을 DMF(3 x 2 mL), DCM(3 x 2 mL), 및 DMF(3 x 2 mL)로 수행하였다. 참고: 더 높은 수율을 달성하기 위해 HOBt 대신 HOAt 및 DCM의 더 우수한 수지 팽윤 특성으로 인해 DMF/DCM(1:1.2 mL)에서 첫 번째 D-Val→L-Val 커플링을 수행하였다. 캡핑: 피리딘/Ac₂O/DMF(1:3:6 v/v/v, 2 mL)를 수지에 첨가하고 30분 동안 반응시켰다.

탈보호: Fmoc-D-Val AC TG 수지를 DMF(2 mL)에서 30분 동안 팽윤시켰다. Fmoc 기를 DMF(2 mL) 중 2% DBU/10% 모르폴린(v/v)의 용액으로 3분 및 추가 12분 동안 처리하여 제거하였다. 수지를 DMF(3 x 2 mL), DCM(3 x 2 mL) 및 DMF(3 x 2 mL)로 세척하였다.

커플링 반응: 첫 번째 연속 Val→Val 커플링의 경우, DMF/DCM(2 mL) 중의 Fmoc-L-Val-OH(6 당량), HATU(6 당량), HOAt(6 당량) 및 NMM(8 당량)의 용액을 수지에 첨가하고 30-45분 동안 교반하였다. 이중 커플링을 30-45분 동안 PyBOP(6 당량)로 수행하였다. 수지를 DMF(3 x 2 mL), DCM(3 x 2 mL), DMF(3 x 2 mL)로 세척하고, 미반응 수지-결합된 아미노 기를 피리딘/Ac2O/DMF(1:3: 6 v/v/v, 2 mL)로 30분 동안 처리하여 캡핑하였다. 수지를 DMF(3 x 2 mL), DCM(3 x 2 mL), IPA (3 x 2 mL) 및 DMF(3 x 2 mL)로 세척하였다. 수지-결합된 잔기를 Fmoc 탈보호를 위해 DMF(2 mL, 3 및 12분) 중 2% DBU/10% 모르폴린(v/v) 및 DMF(2 mL) 중 Fmoc-D/L-AA-OH(6 당량), HATU + PyBOP(6 당량), HOBt(6 당량) 및 NMM(8 당량)을 사용하여 2 x 30-45분 동안 각각 이중-커플링 아미노산으로 반복적인 펩티드 어셈블리(Fmoc-SPPS)로 처리하였다. 아미노산 커플링 당량: Fmoc-D-Leu-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-D-Val-OH, 및 마지막으로 티아졸리딘 빌딩 블록.

절단: 고체 상에서 선형 화합물의 완전한 합성 후, 마지막 Fmoc 보호기를 제거하고, 수지를 DMF(3 x 2 mL), DCM(3 x 2 mL), 톨루엔(3 x 2 mL), IPA(3 x 2 mL), Et₂O(3 x 2 mL)로 세척하고, 감압 하에 3h 동안 건조하였다. 펩티드를 3 x 1h 동안 TFA/TIPS/H₂O(90:5:5 v/v/v, 2 mL)로 처리하여 절단하고, 10분 동안 TFA(2 mL)로 세척 단계를 수행하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 선형 펩티드를 tBuOH/H₂O(1:1 v/v, 10 mL)와 동결건조시켰다. 동결건조된 선형 화합물을 이후 추가 정제 없이 마크로락탐화에 사용하였다.

마크로락탐화: DMF(10 mL) 중의 선형 화합물의 교반된 용액에 HOAt(21.0 mg, 0.156 mmol, 6 당량) 및 DIPEA(34 μL, 0.2 mmol, 8 당량)를 실온에서 첨가하였다. HATU(38 mg, 0.1 mmol, 4 당량)를 DMF(3 mL)에 용해시키고 선형 펩티드를 함유하는 용액에 1h에 걸쳐 첨가하였다. 선형 펩티드의 최종 농도는 2 mM이었다. 황색 용액을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, n-부탄올(5 mL) 및 클로로포름(20 mL) 또는 바람직하게는 n-부탄올(5 mL) 및 다른 알콜 또는 에테르의 이원 용매 혼합물을 첨가한 다음, 물(30 mL) 및 포화 NaCl (5 mL)를 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 클로로포름(2 x 20 mL) 또는 바람직하게는 고급 알콜 또는 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 KHSO₄(10% v/v, 4 x 35 mL), 포화 NaHCO₃(3 x 35 mL), ACN/H₂O(10% v/v, 2 x 35 mL) 및 포화 NaCl( 3 x 35 mL)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 3차-부탄올/물(1:1 v/v, 10 mL)로 동결건조시켰다.

실시예 3: 사이클릭 화합물 I.1, I.2, I.3 및 I.4를 사용한 생물검정, MS 및 NMR.

A) 사이클릭 화합물 I.1, I.2, I.3 및 I.4를 사용한 생물검정.

사이클릭 화합물 I.1(ISW 1-0), I.2(ISW 1-1), I.3(ISW 1-2) 및 I.4(ISW 1-4)의 살균 활성(도 1a 참조)은 예를 들어, 문헌[Schilling et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58 (27), 9234-9238]에 이미 기술된 바와 같은 연속 희석 방법을 사용하여 결정하였다. 이를 위해, 뮐러-힌튼 브로쓰(MHB; 0.2% 고기 추출물, 카세인의 1.75% 산 가수분해물, 0.15% 전분; Carl Roth GmbH + Co. KG) 중의 상이한 농도의 사이클릭 화합물 I.1, I.2, I.3, 및 I.4를 갖는 미세역가 플레이트(원액: DMSO에 용해된 각각 10 mg/mL 또는 10 mM)에서 2배 희석 시리즈를 제조하였다. 각각의 경우에, 희석 시리즈는 각각 100 μg/mL 및 100 μM의 농도로 시작되었고, 각각 0.2 μg/mL 및 0.2 μM의 최종 농도로의 연속 희석을 통해 2배 희석(즉, 각 경우에 1:1)으로 계속되었다.

미세역가 플레이트에 밤새 배양물로부터 mL 당 1 x 10⁶ 콜로니 형성 단위(cfu)의 최종 밀도까지 S. 아우레우스 USA300 LAC를 접종하였다(100 μL 배양, OD600Start = 0.00125). 접종된 미세역가 플레이트(음성 대조군으로서 다양한 농도의 사이클릭 화합물 또는 DMSO 포함)를 160 rpm에서 일정하게 진탕시키면서 37℃에서 22시간 동안 인큐베이션하였다.

마이크로플레이트 리더를 사용하여 각 웰의 OD600 값을 측정하고, 사이클릭 화합물에 대한 최소 억제 농도(MIC)를 결정하였다. 값은 이미 블랭크 샘플로부터 조정되었다. 결과는 도 2a에 도시되어 있다. 색상 코딩: 최소 억제 농도(MIC); 적색: 성장; 백색: 성장 없음. 예를 들어, MIC 값은 광학 밀도(OD600)가 시험될 항균 화합물이 없는 대조군(MIC75)의 75% 미만인 시험될 항미생물 화합물의 농도로 정의될 수 있다. 대안적으로, MIC 값은, 예를 들어, OD600이 < 0.1(a.u.)인 시험될 항미생물 화합물의 최저 농도로서 정의될 수 있다.

다른 그람-양성 박테리아의 예로서, 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) ATCC49619 및 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)를 사용하여 사이클릭 화합물로 생물검정을 수행하면 S. 아우레우스 USA300 LAC에 대한 항박테리아 활성의 측면에서 유사한 결과를 초래한다. 한편, 슈도모나스 아에루지노사 PAO1 및 에스케리키아 콜라이 DH5α와 같은 그람-음성 박테리아는 항박테리아 활성을 나타내지 않거나 단지 최소(예를 들어, 그람-양성 박테리아에 비해 30배 초과까지 더 큰 MIC)를 나타낸다.

B) 사이클릭 화합물의 커플링된 HPLC-질량 분광(MS) 분석.

사이클릭 화합물 I.1, I.2, I.3 및 I.4를 메탄올(MeOH, HPLC-MS 등급, 0.1 mgmL-1)에 용해시키고, 분석물을 UV 스펙트럼에 대한 다이오드 어레이 검출기와 Dionex Ultimate 3000 HPLC 시스템(Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 처리하였다.

정지상, 컬럼: Nucleoshell EC RP-C18(2.7 μm, 3Å, 150x3 mm, Macherey-Nagel GmbH & Co. KG). 이동상, 용매: 0.3 mL/분의 유량으로 0분(90% 용매 A 및 10% 용매 B)에서 최대 20분(100% 용매 B)의 구배. 용매 A = 0.06% 포름산을 갖는 MeOH; 용매 B = 0.1% 포름산을 갖는 H₂O.

HPLC 기기에 커플링된 고해상도 ESI QTOF 질량 분광계(MaXis 4G, Bruker Daltonics GmbH)를 사용하여 질량 스펙트럼을 기록하였다. ESI 공급원을 2.0 bar의 분무기 압력에서 작동시키고, 건조 가스를 200℃에서 8.0 L/분으로 설정하였다(내부 보정 가스로서 소듐 포르메이트). MS/MS 스펙트럼은 충돌 에너지 스테핑이 가능하도록(즉, 더 낮은 및 더 높은 충돌 에너지에서 MS 스펙트럼의 획득을 가능하게 하는 충돌 에너지의 시간적 그라데이션을 사용하여) 획득되었다. 질량 분광계 분석의 결과는 도 3에 나타나 있다.

C) 사이클릭 화합물의 ¹ H NMR 분석.

사이클릭 화합물 I.1, I.2 및 I.3의 관례적인 ¹ H NMR 스펙트럼은 30℃(303 K)에서 Bruker AMX-600 NMR 분광계(¹H NMR: 600 MHz; Bruker BioSpin GmbH) 또는 Bruker AvanceIII-700 NMR 분광계(¹H NMR: 700 MHz; Bruker BioSpin GmbH)를 사용하여 용매로서 DMSO-D₆ [(CD₃)₂SO]에서 기록하였다.

¹H NMR 분석의 결과는 도 4에 나타나 있다. 모든 화학적 이동은 (CD₃)₂SO의 용매 기준 피크(δH 2.50)에 대한 백만분율(ppm)로 제공된다. 커플링 상수는 헤르츠로 제공된다.

실시예 4: S. 아우레우스 LugIEFGH 대 S. 아우레우스 야생형에서의 생물검정.

본 발명에 따른 사이클릭 화합물 I.1(ISW 1-0), 및 공지된 화합물 루그더닌 및 CCCP(카르보닐시아니드-3-클로로페닐히드라존)의 최소 억제 농도(MIC)를 2개의 스타필로코커스 아우레우스 균주에 대해 비교하였다.

2개의 스타필로코커스 아우레우스 균주는 1) 스타필로코커스 아우레우스 N315 야생형(S. 아우레우스 Wt), 및 2) 유전자 변형된 균주 S. 아우레우스 N315 LugIEFGH였다. 이 균주(S. 아우레우스 LugIEFGH)는 추가로 루그더닌 생산자 S. 루그더넨시스로부터의 루그더닌 ABC 수송체 LugIEFGH에 대한 유전자를 보유한다. 2개의 균주로부터의 세포를 화합물 I.1, 또는 공지된 화합물 루그더닌 또는 CCCP로 연속 희석액으로 스파이킹하고, 각각의 경우에 MIC를 결정하였다. MIC 값은 실시예 3에 기술된 바와 같이 결정하였으며, 여기서 MIC는 광학 밀도(OD600)가 시험될 항미생물 화합물이 없는 대조군(MIC75)의 75% 미만에 도달하는 시험될 항미생물 화합물의 농도로 정의될 수 있다.

결과는 도 5에 도시되어 있다. ABC 수송체 유전자 LugIEFGH를 갖는 S. 아우레우스 균주 및 S. 아우레우스 야생형에 대한 3개의 화합물의 MIC의 비율이 도시되어 있다: MIC_{(S. 아우레우스 LugIEFGH)}/MIC_{(S. 아우레우스 Wt)}. 예를 들어, 루그더닌의 경우, 이는 [MIC_{(S. 아우레우스 LugIEFGH)}: MIC_{(S. 아우레우스 Wt)}] = 33.7 μg/mL: 8.15 μg/mL(각각, 약 10 μM: 41 μM)를 초래한다. 루그더닌에 대한 MIC 비율은 중앙값 4.36인 반면, 본 발명에 따른 화합물 I.1은 1.064의 비율을 갖는다. 비율이 1에 가까운 경우, 수송체에 의한 내성 증가가 없다. 이는 본 발명에 따른 화합물 I.1에 있어서 내성의 형성이 예상되지 않음을 의미하며, 이는 본 발명에 따른 화합물 I.1이 작용 방식의 측면에서 루그더닌과 다르다는 것을 나타낸다.

실시예 5: 화합물 I.19, I.20, I.21, I.22, I.23 및 I.24의 합성(SPPS).

사이클릭 화합물 I.19, I.20, I.21, I.22, I.23, 및 I.24(도 1b 및 c 참조)를 실시예 2에 기재된 바와 같이 고체-상 펩티드 합성(SPPS)에 의해 합성하였다. 이후, 이러한 화합물을 실시예 3A에 기재된 바와 같이 가능한 살균 활성에 대해 스크리닝하였다. 또한, 화합물을 실시예 3B 및 3C에 기재된 바와 같이 커플링된 HPLC 질량 분광법 및 ¹H-NMR에 의해 분석하였다. 살균 활성 측정의 결과는 도 2b에 도시되어 있다. 화합물 I.19, I.20, I.21, I.22, I.23, 및 I.24의 질량 분광분석 결과는 도 3에 제시되어 있다(도 3(i)-(t) 참조). 화합물 I.19, I.20, I.21, I.22, I.23, 및 I.24의 ¹H NMR 분석 결과는 도 4에 제시되어 있다(도 4(d)-(i) 참조).

실시예 6: SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성의 결정

SARS-CoV-2 복제를 결정하기 위해, 뉴클레오캡시드(N) 단백질의 검출을 위한 면역염색을 사용하였다. 1일에, A549 세포를 평평한 바닥 96-웰 플레이트(Corning)의 웰 당 1.5 x10⁴ 세포의 밀도로 접종하였다. 2일에, SARS-CoV-2(MOI = 1.0)를 배지에 첨가하였고, 이는 루그더닌 또는 화합물 ISW 1-2(I.3)를 추가로 함유하였다. 3일에, 플레이트를 10% 포름알데하이드로 고정시키고, 6% 포름알데히드에서 30분 동안 인큐베이션함으로써 불활성화시켰다. 이후, 세포를 PBS로 세척하고, PBS 중 0.2% Triton X-100으로 15분 동안 투과시키고, N-단백질-특이적 항체 및 표지된 이차 항체를 사용하여 염색하였다. Tecan XFluor4 리더(Wiesbaden, Germany)를 사용하여 450 nm에서의 흡광도를 결정함으로써 염색을 측정하였다. 화합물 ISW 1-2는 이미 3.7 μM의 농도에서 A549 세포에서 약 80%의 바이러스 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다(데이터는 제시되지 않음). 측정된 EC₅₀ 값은 2.225 μM이었다. 루그더닌의 경우, 측정된 EC₅₀ 값은 19.77 μM이었다(데이터는 제시되지 않음). 따라서, 화합물 ISW1-2는 루그더닌보다 대략 9배 더 높은 항바이러스 활성을 나타낸다.

실시예 7: 세포독성의 결정

가능한 세포독성을 결정하기 위해, 제조사의 설명에 따라 3명의 상이한 공여자로부터의 인간 일차 각질세포를 사용하여 WST-1 검정을 먼저 수행하였다. 비색 검정은 세포의 세포 생존력을 측정하고, 따라서 세포와 함께 인큐베이션된 세포독성 화합물을 결정하는데 사용될 수 있다. 생존 가능한 세포의 수가 많을수록 미토콘드리아 데하이드로게나제의 활성이 높아지고 검정에서 형성된 염료의 양이 더 많다. 각질세포를 사이클릭 펩티드 루그더닌(3.1 μg/ml) 또는 화합물 ISW1-2(3.1 μg/ml)와 함께 37℃, 5% CO₂에서 6h 동안 인큐베이션하였다. 이후, 세포 배양 상청액을 제거하고, WST1 시약을 각질세포에 첨가하였다. 결과는 도 6a에 제시되어 있다. 다양한 시점에서 세포의 미토콘드리아 활성을 검출하기 위한 흡광도의 측정이 도식으로 제시되어 있다. DMSO는 음성 대조군(용매 대조군)으로 사용되었다. 화합물 루그더닌은 WST-1 검정에서 일차 각질세포에 대해 측정 가능한 세포독성 효과를 나타내었다. 놀랍게도, 화합물 ISW1-2는 각질세포에 대한 이러한 세포독성 효과를 나타내지 않았는데, 측정된 흡광도 값이 용매 대조군 범위에 있었기 때문이다.

결과를 검증하기 위해, 제조사의 설명에 따라 3명의 상이한 공여자로부터의 인간 일차 각질세포를 사용하여 LDH 검정을 수행하였다. 이 검정은 세포 막이 손상될 때 세포 배양 배지로 방출된 후 검출될 수 있는 효소 락테이트 데하이드로게나제의 검출에 기반한다. 각질세포를 사이클릭 펩티드 루그더닌(3.1 μg/ml) 또는 화합물 ISW1-2(3.1 μg/ml)와 함께 37℃, 5% CO₂에서 24 동안 인큐베이션하였다. 후속하여, 50 μl의 각 세포 배양 상청액을 96웰 플레이트로 옮기고, 50 μl의 LDH 시약과 혼합하고 측정하였다(제조자의 설명에 따름). 결과는 도 6b에 제시되어 있다. 결과는 Triton-X 처리에 대해 플롯팅되었다(방출 = 100%). DMSO는 음성 대조군(용매 대조군)으로 사용되었다. 화합물 루그더닌은 또한 LDH 검정에서 각질세포에 대한 세포독성 효과를 나타내었다. 음성 대조군(용매 대조군)과 유사하게, 세포 배양 배지에서 LDH의 함량이 비교적 낮았기 때문에, 화합물 ISW1-2에 대해 각질세포에 대한 유의한 세포독성 효과는 측정되지 않았다.

Claims (14)

1. 하기 화학식 (I)의 사이클릭 화합물 및 이의 염, 이의 용매화물 및 이의 염의 용매화물:
   (I),
   상기 식에서,
   - X 및 Y₁ 내지 Y₅ 각각은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐(H₂C=CH-CH₂-), 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질(Bn), 프로파르길(HC≡C-CH₂-), 1H-인돌-3-일메틸(), 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸(), 3-벤조티에닐메틸(), 1-나프틸메틸(), 9-안트라세닐메틸() 및 피레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되며;
   - Z는 O 또는 S와 동일하며;
   - R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H와 동일한 경우, R'는 H가 아니며;
   - 치환기 Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅ 및 X에 이 순서로 직접 연결되는 C 원자 각각은 교대 절대 입체화학적 배열을 가지며;
   - 치환기 X에 연결되는 C 원자, 및 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리의 위치 4에 있는 C 원자는 Z가 O와 동일한 경우, 동일한 절대 입체화학적 배열을 가지며, Z가 S와 동일한 경우, 반대의 절대 입체화학적 배열을 가지며;
   단, X, Y₁, Y₄ 및 Y₅가 1-메틸에틸과 동일하고, Y₂는 1H-인돌-3-일메틸과 동일하고, Y₃은 2-메틸프로필과 동일하고, R이 H와 동일하고, R'가 메틸과 동일한 경우, Z는 O가 아니다.
2. 제1항에 있어서,
   - R 및 R'가 둘 모두 메틸이고; Y₅가 1-메틸에틸과 동일한 경우, Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸이거나, Y₅가 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸인 경우, Y₂는 1-메틸에틸과 동일하고; X는 1-메틸에틸과 동일하거나;
   - R은 H와 동일하고; R'는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 벤질 또는 프로파르길과 동일하고; Y₅가 1-메틸에틸과 동일한 경우, Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일하거나, Y₅가 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일한 경우, Y₂는 1-메틸에틸과 동일하고; X는 1-메틸에틸과 동일하거나;
   - R은 H와 동일하고; R'는 메틸, n-프로필, 1-메틸에틸, 벤질 또는 프로파르길과 동일하고; Y₅가 1-메틸에틸과 동일한 경우, Y₂는 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일하거나, Y₅가 1H-인돌-3-일메틸 또는 피레닐메틸과 동일한 경우, Y₂는 1-메틸에틸과 동일하고; X는 1-메틸에틸 또는 2-메틸프로필과 동일하거나;
   - R 및 R'는 둘 모두 1-메틸에틸이고; Y₂는 1H-인돌-3-일메틸과 동일하고/거나;
   - 하기 화학식 중 하나를 특징으로 하는, 사이클릭 화합물:
   
   
   
   
   .
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항미생물, 특히 항바이러스 및/또는 비선택적인 항박테리아 활성 및/또는 특히, 피부의 선천성 면역 반응에 대한 지지 효과를 갖는, 사이클릭 화합물.
4. 하기 화학식 (II)의 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록 및 이의 염, 이의 용매화물, 및 이의 염의 용매화물:
   (II)
   상기 식에서,
   - Z는 O 또는 S와 동일하고;
   - R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H와 동일한 경우, R'는 H가 아니며;
   - PG 각각은 H 또는 보호기를 나타내고, 여기서 개별 PG는 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 보호기는 바람직하게는, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)로 구성된 군으로부터 선택되며;
   - X는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질, 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되며;
   - 치환기 X에 연결된 C 원자 및 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 고리의 위치 4에 있는 C 원자는, Z가 O와 동일한 경우, 동일한 절대 입체화학적 배열을 가지며, Z가 S와 동일한 경우, 반대의 절대 입체화학적 배열을 가지며;
   단, Z가 S와 동일하고, X가 메틸, 벤질 또는 1H-인돌-3-일메틸과 동일한 경우, R는 메틸이 아니다.
5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 중 하나를 특징으로 하는, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록:
   
   .
6. 제4항 또는 제5항에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 합성하기 위한 방법으로서,
   (a) 하기 화학식 (III)의 보호된 아미노산 유도체를 제공하는 단계:
   (b) (b1) 제1 활성화 단계에서, 화학식 (III)의 아미노산 유도체를 불활성 용매에서 활성화 시약으로 활성화시키는 단계; 및
   (b2) 제2 단계에서, 단계 (b1)의 활성화 생성물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 환원시키는 단계에 의해 단계 (a)의 아미노산 유도체 (III)를 화학식 (IV)의 알콜로 환원시키는 단계:
   (c) 단계 (b)의 화합물 (IV)를 비양성자성 용매에서 산화제로 산화시키고, 임의적으로 물을 첨가하여, 상응하는 하기 화학식 (V)의 알데하이드를 제공하는 단계:
   (d) 바람직하게는, ≤ 1:1(v/v)의 물:극성-양성자성 용매 비의 물과 극성-양성자성 용매의 용매 혼합물에서 단계 (c)의 화합물 (V)를 적어도 30℃의 반응 온도에서 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응(축합)시켜 제4항 또는 제5항에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 수득하는 단계를 포함하는, 방법:
   (III);
   (IV);
   (V);
   (VI)
   상기 식에서,
   - W는 SH 또는 OH와 동일하며;
   - R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H와 동일한 경우, R'는 H가 아니며;
   - PG 각각은 H 또는 보호기를 나타내고, 여기서 개별 PG는 동일하거나 상이할 수 있고, 보호기는 바람직하게는, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)로 구성된 군으로부터 선택되며;
   - X는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질(Bn), 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되며;
   단, Z가 S와 동일하고, X가 메틸, 벤질 또는 1H-인돌-3-일메틸과 동일한 경우, R는 메틸이 아니다.
7. 제6항에 있어서,
   - 단계 (b1)에서 활성화 시약이 티오닐 클로라이드, 에틸렌 클로로포르메이트, 옥살릴 클로라이드, N,O-디메틸하이드록실아민 또는 CDI로부터 선택되며, 바람직하게는, CDI이며; 불활성 사이클릭 에테르 용매, 예컨대, 1,4-디옥산, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-Me-THF), 테트라하이드로푸란(THF), 바람직하게는 THF가 사용되며/거나; 활성화가 15 내지 25℃에서 적어도 5분 동안 수행되고/거나;
   - 단계 (b2)에서, 활성화 생성물은 0℃에서 적어도 15분 동안 Pd/C/H₂, Pd/C/트리에틸실란, NiCl₂/NaBH₄, 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH₄), 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H), 소듐 시아노보로하이드라이드(NaBH₃CN) 또는 소듐 보로하이드라이드(NaBH₄), 바람직하게는 NaBH₃CN 또는 NaBH₄를 사용하여 환원되고/거나;
   - 단계 (c)에서, 산화제는 옥살릴 클로라이드/DMSO/NEt₃ 또는 DMP, 더욱 바람직하게는 DMP이고; 비양성자성 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 톨루엔, THF, 클로로포름 또는 디클로로메탄(DCM), 바람직하게는 톨루엔, THF, 클로로포름 또는 DCM, 바람직하게는 DCM이고; 산화제는 1.0 내지 2.0 당량이고/거나; 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량의 물이 반응에 첨가되고/거나;
   - 단계 (d)에서, 물 대 극성-양성자성 용매의 비는 ≤ 1:1(v/v)이고; 극성-양성자성 용매는 포름산, 아세트산, 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올, 더욱 바람직하게는 메탄올이고/거나; 반응은 적어도 50℃, 바람직하게는 55℃ 내지 75℃에서 수행되는, 방법.
8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 사이클릭 화합물의 고체-상 펩티드를 합성하기 위한 방법으로서,
   (i) 고체 상에 이의 말단 카르복실 기를 통해 결합된,
   - 화학식 (VII)의 아미노산 유도체: (VII) (여기서, i는 1 내지 5임);
   - 화학식 (VII)의 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 유도체로 구성된 선형 펩티드; 또는
   - 제4항 또는 제5항에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 제공하는 단계로서,
   여기서 말단 아미노 기는 적어도 하나의 보호기에 의해 보호되는, 단계;
   (ii) 단계 (i)의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드, 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록 각각으로부터 출발하며,
   말단 아미노 기가 적어도 하나의 보호기에 의해 보호되는,
   - 화학식 (VII)의 하나 이상의 아미노산 유도체,
   - 화학식 (VII)의 2 내지 5개의 아미노산 유도체로 구성되는 하나 이상의 선형 펩티드; 또는
   - 제4항 또는 제5항에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 첨가하여 하나 이상의 연속 커플링 반응을 수행함으로써
   i가 1 내지 5인 화학식 (VII)의 5개의 아미노산 유도체 및 제4항 또는 제5항에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록을 포함하는 고체 상-결합된 선형 화합물의 단계적 고체 상 합성을 수행하는 단계;
   (iii) 단계 (ii)의 선형의 고체 상-결합된 생성물의 보호기를 제거하고, 고체상으로부터 절단하여 고체 상에 결합되지 않은 선형 화합물을 형성하는 단계;
   (iv) 바람직하게는, 마크로락탐화에 의해 고체 상에 결합되지 않은 단계 (iii)의 선형 화합물을 거대고리화시켜 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 사이클릭 화합물을 수득하는 단계를 포함하며;
   여기에서,
   - X 및 Y₁ 내지 Y₅ 각각은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 벤질(Bn), 프로파르길, 1H-인돌-3-일메틸, 1N-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 9-안트라세닐메틸 및 피레닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
   - Z는 O 또는 S와 동일하고;
   - PG 각각은 H 또는 보호기를 나타내고, 여기서 개별 PG는 동일하거나 상이할 수 있고, 보호기는 바람직하게는, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 3차-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질(Bn), 트리틸(Trt), 아세틸(Ac) 및 토실(Ts)로 구성된 군으로부터 선택되고;
   - R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, R이 H인 경우, R'는 H가 아니고;
   - 단, X, Y₁, Y₄ 및 Y₅가 1-메틸에틸이고, Y₂는 1H-인돌-3-일메틸이고, Y₃은 2-메틸프로필이고, R은 H와 동일하고, R'가 메틸과 동일한 경우, Z는 O가 아닌, 방법.
9. 제8항에 있어서, 단계 (i) 또는 단계 (ii)에서 사용되는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록이 제6항 또는 제7항에 따른 방법에 의해 제조되는, 방법.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    - 단계 (i)에서 2 내지 5개, 바람직하게는 5개의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체로 구성된 선형 펩티드로서, 말단 아미노 기가 적어도 하나의 보호기에 의해 보호되는 선형 펩티드가 제공되고/거나;
    - 단계 (ii)에서, 첨가되는 화학식 (VII)의 아미노산 유도체 또는 펩티드, 또는 첨가되는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록은 고체 상에 결합되지 않고; 하나 이상의 커플링 반응 각각에서, 처음에 적어도 하나의 보호기는 단계 (i)의 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록으로부터 각각 제거되고, 그 후 고체 상에 결합되지 않은, 화학식 (VII)의 아미노산 유도체, 펩티드 또는 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록과의 커플링이 수행되고/거나;
    - 단계 (iii)에서, 고체 지지체로부터의 탈보호 및 절단은 DMF 중 0.5-4% (v/v) DBU(1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔) 및 5-15% (v/v) 모르폴린으로의 제1 처리, 및 바람직하게는 90-92.5:2.5-5:5 (v/v/v) 비의 트리플루오로아세트산(TFA), 트리이소프로필실란(TIPS) 및 물로의 제2 처리에 의해 수행되고/거나;
    - 단계 (iv)에서, 마크로락탐화가 수행되고, 여기서 고체 상에 결합되는 단계 (iii)의 선형 화합물은 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 DMF를 사용하여 15 내지 25℃에서 HATU, DIPEA 및 HOAt로 고리화되는, 방법.
11. 제1항 또는 제3항에 따른 사이클릭 화합물, 제4항에 따른 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록, 제6항 또는 제7항에 따른 방법, 및/또는 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서,
    - X가 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질, 프로파르길, (1-피레닐메틸) 및 (2-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - Y₁ 내지 Y₅ 각각은 메틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 벤질, 1H-인돌-3-일-메틸, 프로파르길, (1-피레닐메틸) 및 (2-피레닐메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고/거나;
    - W는 OH 또는 SH와 동일하고/거나;
    - Z는 O 또는 S와 동일하고/거나;
    - R 및 R' 각각은 H, 메틸, 에틸 및 프로파르길로 구성된 군으로부터 선택되는, 사이클릭 화합물, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 빌딩 블록 및/또는 방법.
12. (a) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 사이클릭 화합물; 및
    (b) 하나 이상의 미용적으로 허용되는 담체를 포함하는, 미용 제조물.
13. 제12항에 있어서, 상기 미용 제조물이 국소 적용을 위한 피부과 제조물의 형태이고/거나; 하나 이상의 사이클릭 화합물은 항미생물, 바람직하게는 항바이러스, 항박테리아 및/또는 항진균, 특히 항바이러스 및/또는 비선택적인 항박테리아 활성을 갖고/거나 특히, 피부의 선천 면역 반응에 대한 지지 효과를 갖는, 미용 제조물.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    (a) 하기 화학식을 특징으로 하는 사이클릭 화합물:
    
    (b) 하나 이상의 미용적으로 허용되는 담체를 포함하는, 미용 제조물.