KR20230107598A - 인간 인터루킨 2 변이체 또는 이의 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
인간 인터루킨 2(IL-2) 변이체 또는 이의 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도가 제공된다. 특히, 인간 인터루킨 2 변이체 또는 이의 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 약학적 조성물은 향상된 고온, 냉동 및 해동, 실온 안정성, 및 외양 제형 재현성을 갖는다.
Description
본 개시내용은 약학적 제제(preparation) 분야, 특히 인간 인터루킨 2 변이체 또는 이의 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
T 세포 성장 인자(TCGF)로도 알려져 있는 인간 인터루킨-2(IL-2)는 133개의 아미노산으로 구성되어 있고 약 15 kD의 분자량을 가지며, 이의 코딩 유전자는 염색체 4(4q27)에 위치하고 총 7 kb의 서열을 포함한다. 1976년 및 1977년에, Doris Morgan, Francis Ruscetti, Robert Gallo 및 Steven Gillis, Kendal Smith 등은 별도로, 활성화된 T 세포 배양 배지가 T 세포 증식을 촉진할 수 있었음을 밝혀내었다. 이후, 배양 배지 내 자극 인자가 단일 단백질, 즉, IL-2로서 정제되고 식별되었다. IL-2는 림프구 집단을 확장시키고 이러한 세포의 이펙터 기능을 증강시키는 이의 능력으로 인해 항종양 효과를 갖는다. IL-2 면역요법은 전이성 암을 갖는 일부 환자에 대한 치료 옵션이 되었다. 고용량의 IL-2는 현재 전이성 신세포 암종(metastatic renal cell carcinoma) 및 악성 흑색종(malignant melanoma)의 치료용으로 승인되었다.
몇몇 제약 회사는 일부 국가에서 IL-2 변이체를 개발하고 있으며; 관련 특허 출원은 WO2012062228호, CN201280017730.1호, US8906356호, US9732134호, US7371371호, US7514073호, US8124066호, US7803361호, WO2016014428호 등을 포함한다. 예를 들어, WO2020125743호는 더 높은 안정성을 갖고 면역치료제로서 향상된 특성을 갖는 신규 IL-2 변이체 및 이의 유도체의 부류에 관한 것이다.
IL-2 변이체 및 이의 유도체는 경구 복용 시 용이하게 분해되는 단백질 약물이며; 이는 열적으로 불안정하고 가수분해되기 용이한 특성을 갖는다. 양호한 외양을 갖는 안정한 제제를 수득하는 것이 큰 유의성이 있다. US4604377호는 안정화제로서 만니톨 및 가용화제로서 소듐 도데실 설페이트(SDS) 또는 소듐 데옥시콜레이트 설페이트를 포함하는 동결건조된 IL-2 제제를 기재한다. US5417970호는 가수분해된 젤라틴 또는 인간 혈청 알부민 및 알라닌을 포함하는 동결건조된 IL-2 제제를 기재한다. 그러나, SDS는 단백질에 결합하므로 제거되기 어려울 수 있으며, 이는 재생에 불리하고; 혈청 알부민 시장은 크며, 혈청 알부민 가격은 비싸고, 혈청 알부민 생산 과정은 복잡하다. ZL01814445.4호는 히스티딘, 수크로스 및 글리신을 함유하는 안정한 IL-2 제제를 개시하며, Tween 80이 가용성 IL-2 응집물의 형성을 촉진하고 빠르면 동결건조 전에 주목할 만한 양의 가용성 응집물이 존재함을 보여준다. Wang 등(문헌[Wei W et al. Dual effects of Tween 80 on protein stability[J]. Int J Pharm, 2008, 347(1-2):31-38])은 또한, Tween 80이 IL-2 돌연변이체 단백질의 진탕-유도 응집을 유의하게 저해하긴 하지만, Tween 80이 온도와 연관된 방식으로 IL-2의 저장 안정성에 영향을 미침을 밝혀내었으며: 5℃에서 22개월 동안 저장하는 경우, Tween 80의 존재는 거의 검출 불가능한 응집을 초래하고; 40℃에서 2개월의 저장 동안 0.1% Tween 80의 첨가는 IL-2 돌연변이체 단백질의 응집을 유의하게 가속화시킨다.
이에 더하여, 외양은 동결건조된 제조 물품의 품질의 중요한 마커 중 하나이다. 허용 가능한 동결건조된 제조 물품은 균일한 색상 및 미세한 텍스처를 갖는 다공성 고체여야 한다. 대량 생산 시, 동결건조된 제조 물품의 케이크(cake)는 이따금 수축, 균열 등으로 인해 허용 불가능한 외양을 가지며, 이는 중대한 경제적 손실을 유발하고; 동결건조된 제조 물품의 외양은 부형제 성분에 의해 영향을 받는다.
본 개시내용에서, IL-2의 약학적 특징 및 투여 형태 특징에 기초하여, 대량의 스크리닝은 외양, RP-HPLC\SE-HPLC\IE-HPLC 순도 및 안정성과 같은 지표에 따라 pH, 완충제, 부형제, 계면활성제 등에 관하여 수행되며, IL-2를 포함하는 약학적 조성물이 수득된다. 약학적 조성물은 향상된 고온, 냉동-해동 및 실온 안정성 및 외양 제제 재현성을 갖는다. 본 개시내용은 실제 생산 및 임상 적용에 더 양호한 성능을 갖는 생성물을 제공한다.
본 개시내용은 IL-2, 만니톨 및 트레할로스를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 위에 기재된 약학적 조성물 내 IL-2는 약 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 농도로 존재하고; 일부 구체적인 구현예에서, IL-2는 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 또는 약 2 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 구현예에서, IL-2는 약 0.1 mg/mL, 0.2 mg/mL, 약 0.3 mg/mL, 약 0.4 mg/mL, 약 0.5 mg/mL, 약 0.6 mg/mL, 약 0.7 mg/mL, 약 0.8 mg/mL, 약 0.9 mg/mL, 약 1.0 mg/mL, 약 1.1 mg/mL, 약 1.2 mg/mL, 약 1.3 mg/mL, 약 1.4 mg/mL, 약 1.5 mg/mL, 약 1.6 mg/mL, 약 1.7 mg/mL, 약 1.8 mg/mL, 약 1.9 mg/mL, 약 2.0 mg/mL, 약 2.1 mg/mL, 약 2.2 mg/mL, 약 2.3 mg/mL, 약 2.4 mg/mL, 약 2.5 mg/mL, 약 2.6 mg/mL, 약 2.7 mg/mL, 약 2.8 mg/mL, 약 2.9 mg/mL, 약 3.0 mg/mL, 약 3.1 mg/mL, 약 3.2 mg/mL, 약 3.3 mg/mL, 약 3.4 mg/mL, 약 3.5 mg/mL, 약 3.6 mg/mL, 약 3.7 mg/mL, 약 3.8 mg/mL, 약 3.9 mg/mL, 약 4.0 mg/mL, 약 4.1 mg/mL, 약 4.2 mg/mL, 약 4.3 mg/mL, 약 4.4 mg/mL, 약 4.5 mg/mL, 약 4.6 mg/mL, 약 4.7 mg/mL, 약 4.8 mg/mL, 약 4.9 mg/mL, 약 5.0 mg/mL, 약 6.0 mg/mL, 약 7.0 mg/mL, 약 8.0 mg/mL, 약 9.0 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 90 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 구체적인 구현예에서, IL-2는 약 2 mg/mL의 농도로 존재한다.
만니톨 및 트레할로스
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 당(sugar)을 포함한다. "당"은 단당류, 이당류, 삼당류, 다당류, 당 알코올, 환원당, 비환원당 등을 포함하여 일반적인 조성 (CH2O)n 및 이의 유도체를 포함한다. 당은 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 프룩토스, 말토스, 덱스트란, 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 실리톨, 소르비톨, 만니톨, 멜리비오스, 멜레지토스, 라피노스, 만노트리오스, 스타키오스, 말토스, 락툴로스, 말툴로스, 글루시톨, 말티톨, 락티톨, 이소-말툴로스 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 만니톨 및 트레할로스를 포함한다.
일부 구현예에서, 만니톨은 약 5 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 구체적인 구현예에서, 만니톨은 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 15 mg/mL 내지 40 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 35 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 40 mg/mL, 또는 약 25 mg/mL 내지 35 mg/mL, 예를 들어, 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 90 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL, 또는 약 5 mg/mL, 약 6 mg/mL, 약 7 mg/mL, 약 8 mg/mL, 약 9 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 11 mg/mL, 약 12 mg/mL, 약 13 mg/mL, 약 14 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 16 mg/mL, 약 17 mg/mL, 약 18 mg/mL, 약 19 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 21 mg/mL, 약 22 mg/mL, 약 23 mg/mL, 약 24 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 26 mg/mL, 약 27 mg/mL, 약 28 mg/mL, 약 29 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 31 mg/mL, 약 32 mg/mL, 약 33 mg/mL, 약 34 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 36 mg/mL, 약 37 mg/mL, 약 38 mg/mL, 약 39 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 41 mg/mL, 약 42 mg/mL, 약 43 mg/mL, 약 44 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 46 mg/mL, 약 47 mg/mL, 약 48 mg/mL, 약 49 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 구체적인 구현예에서, 만니톨은 약 30 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물 내 트레할로스는 트레할로스 또는 이의 하이드레이트를 포함하고; 일부 구체적인 구현예에서, 트레할로스는 트레할로스 디하이드레이트이다.
일부 구현예에서, 트레할로스의 양은 트레할로스 디하이드레이트를 기준으로 하고; 농도는 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 30 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 약 30 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 30 mg/mL 내지 약 45 mg/mL, 또는 약 35 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 예를 들어, 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 90 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL이다.
일부 구현예에서, 트레할로스의 양은 트레할로스 디하이드레이트를 기준으로 하고; 농도는 약 10 mg/mL, 약 11 mg/mL, 약 12 mg/mL, 약 13 mg/mL, 약 14 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 16 mg/mL, 약 17 mg/mL, 약 18 mg/mL, 약 19 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 21 mg/mL, 약 22 mg/mL, 약 23 mg/mL, 약 24 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 26 mg/mL, 약 27 mg/mL, 약 28 mg/mL, 약 29 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 31 mg/mL, 약 32 mg/mL, 약 33 mg/mL, 약 34 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 36 mg/mL, 약 37 mg/mL, 약 38 mg/mL, 약 39 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 41 mg/mL, 약 42 mg/mL, 약 43 mg/mL, 약 44 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 46 mg/mL, 약 47 mg/mL, 약 48 mg/mL, 약 49 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 51 mg/mL, 약 52 mg/mL, 약 52.5 mg/mL, 약 53 mg/mL, 약 54 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 56 mg/mL, 약 57 mg/mL, 약 58 mg/mL, 약 59 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 61 mg/mL, 약 62 mg/mL, 약 63 mg/mL, 약 64 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 66 mg/mL, 약 67 mg/mL, 약 68 mg/mL, 약 69 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 71 mg/mL, 약 72 mg/mL, 약 73 mg/mL, 약 74 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 76 mg/mL, 약 77 mg/mL, 약 78 mg/mL, 약 79 mg/mL, 또는 약 80 mg/mL이다.
일부 구체적인 구현예에서, 트레할로스의 양은 트레할로스 디하이드레이트를 기준으로 하고; 농도는 약 40 mg/mL이다.
일부 구현예에서, 만니톨 및 트레할로스(트레할로스 디하이드레이트를 기준으로 함)는 1:10 내지 10:1, 1:7 내지 7:1, 1:6 내지 6:1, 1:5 내지 5:1, 1:4 내지 4:1, 1:3 내지 3:1, 1:2 내지 2:1, 1:7 내지 3:4, 1:7 내지 6:7, 1:7 내지 1:1, 1:6 내지 3:4, 1:6 내지 6:7, 1:6 내지 1:1, 1:5 내지 3:4, 1:5 내지 6:7, 1:5 내지 1:1, 1:4 내지 3:4, 1:4 내지 6:7, 1:4 내지 1:1, 1:3 내지 3:4, 1:3 내지 6:7, 1:3 내지 1:1, 1:2 내지 3:4, 1:2 내지 6:7, 1:2 내지 1:1, 또는 6:8 내지 6:7, 예를 들어, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:9, 2:8, 2:7, 2:6, 2:5, 2:4, 2:3, 2:2, 2:1, 3:9, 3:8, 3:7, 3:6, 3:5, 3:4, 3:3, 3:2, 3:1, 4:9, 4:8, 4:7, 4:6, 4:5, 4:4, 4:3, 4:2, 4:1, 5:9, 5:8, 5:7, 5:6, 5:5, 5:4, 5:3, 5:2, 5:1, 6:9, 6:8, 6:7, 6:6, 6:5, 6:4, 6:3, 6:2, 6:1, 7:9, 7:8, 7:7, 7:6, 7:5, 7:4, 7:3, 7:2, 7:1, 8:9, 8:8, 8:7, 8:6, 8:5, 8:4, 8:3, 8:2, 8:1, 9:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1, 10:1, 10:9, 10:8, 10:7, 10:6, 10:5, 10:4, 10:3, 10:2, 또는 10:1의 비율로 존재한다.
위에 기재된 만니톨 대 트레할로스의 비율은 질량비이며, 만니톨 및 트레할로스의 농도의 전환에 의해 정확하게 계산될 수 있고, 이러한 전환 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
유사하게는 본 개시내용의 약학적 조성물 내 IL-2 대 만니톨 또는 트레할로스의 질량비 또한 이의 농도 전환에 의해 계산될 수 있다.
일부 구현예에서, IL-2 및 만니톨은 1:1 내지 1:50 범위의 질량비로 존재하고; 예를 들어, 질량비는 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 또는 1:50이다.
일부 구현예에서, IL-2 및 트레할로스는 4:50 내지 4:150 범위의 질량비로 존재하고; 예를 들어, 질량비는 4:50, 4:60, 4:70, 4:80, 4:90, 4:105, 4:120, 또는 4:140이다.
계면활성제
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머, Triton, 소듐 도데실 설포네이트, 소듐 라우릴 설포네이트, 소듐 옥틸 글리코사이드, 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-설포베타인, 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사르코신, 리놀레일-, 미리스틸- 또는 세틸-베타인, 라우르아미도 프로필-, 코카르아미드 프로필-, 리놀레인아미드 프로필-, 미리스틸아미드 프로필-, 팔미트아미드 프로필- 또는 이소스테아르아미드 프로필-베타인, 미리스틸아미드 프로필-, 팔미트아미드 프로필- 또는 이소스테아르아미드 프로필-디메틸아민, 소듐 메틸 코코일, 소듐 메틸 올레일 타우레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌과 프로필렌 글리콜의 공중합체 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 폴리소르베이트(예를 들어 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80)를 포함한다. 일부 구체적인 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 폴리소르베이트 80을 포함한다. 본 개시내용은 폴리소르베이트가 단백질 약물의 응집을 감소시킴으로써 안정화제로서 작용할 수 있음을 보여준다. 폴리소르베이트(예를 들어 폴리소르베이트 80)는 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL, 약 0.02 mg/mL 내지 약 0.15 mg/mL, 약 0.02 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL, 약 0.03 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL, 약 0.04 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL, 0.02 mg/mL 내지 약 0.05 mg/mL, 또는 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL, 예를 들어, 약 0.01 mg/mL, 약 0.02 mg/mL, 약 0.03 mg/mL, 약 0.04 mg/mL, 약 0.05 mg/mL, 약 0.06 mg/mL, 약 0.07 mg/mL, 약 0.08 mg/mL, 약 0.09 mg/mL, 약 0.1 mg/mL, 약 0.15 mg/mL, 또는 약 0.2 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 구체적인 구현예에서, 폴리소르베이트(예를 들어 폴리소르베이트 80)는 약 0.05 mg/mL의 농도로 존재한다.
완충제 시스템
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 완충제를 추가로 포함한다. 완충염은 염의 보편적인 하이드레이트, 예컨대 시트레이트 완충제, 아세테이트 완충제, 히스티딘 염 완충제, 포스페이트 완충제, 카르보네이트 완충제, 및 숙시네이트 완충제를 포함한다.
일부 구현예에서, 완충제는 히스티딘 염 완충제 시스템이며, 여기서 히스티딘 염 완충제는 히스티딘-염산 완충제, 히스티딘-아세테이트 완충제, 히스티딘-포스페이트 완충제, 히스티딘-설페이트 완충제 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체적인 구현예에서, 완충제는 히스티딘-염산 완충제이다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물 내 완충제는 약 2 mM 내지 약 50 mM, 약 5 mM 내지 약 40 mM, 약 5 mM 내지 약 30 mM, 약 5 mM 내지 약 20 mM, 약 5 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 10 mM, 예를 들어, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4 mM, 약 5 mM, 약 6 mM, 약 7 mM, 약 8 mM, 약 9 mM, 약 10 mM, 약 11 mM, 약 12 mM, 약 13 mM, 약 14 mM, 약 15 mM, 약 16 mM, 약 17 mM, 약 18 mM, 약 19 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 40 mM, 또는 약 50 mM의 농도를 갖는다.
일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 내 완충제는 약 10 mM의 농도를 갖는다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물 내 완충제는 약 4.5 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 5.6, 또는 약 5.3 내지 약 5.5, 예를 들어, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 또는 약 6.0의 pH를 갖는다.
일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 내 완충제는 약 5.3의 pH를 갖는다.
용매
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 용매를 추가로 포함한다.
약학적 조성물 내 용매는 무독성의 생리학적으로 허용 가능한 액체 담체, 예컨대 생리 식염수, 주사용수 또는 글루코스 용액(예를 들어 5% 글루코스 주사액 또는 글루코스-소듐 클로라이드 주사액)으로부터 선택되지만 이로 제한되지 않는다.
이에 더하여, 본 개시내용은 또한 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는, IL-2를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
(1) IL-2, 약 30 mg/mL 만니톨, 약 40 mg/mL 트레할로스, 및 약 0.05 mg/mL 폴리소르베이트를 포함하고, 약 5.3의 pH를 갖는 약학적 조성물로서, 여기서 IL-2는 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL의 농도로 존재하는, 약학적 조성물;
(2) IL-2, 약 30 mg/mL 만니톨, 약 40 mg/mL 트레할로스, 및 약 0.1 mg/mL 폴리소르베이트를 포함하고, 약 5.3의 pH를 갖는 약학적 조성물로서, 여기서 IL-2는 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL의 농도로 존재하는, 약학적 조성물;
(3) 약 2 mg/mL IL-2, 만니톨, 약 40 mg/mL 트레할로스, 및 약 0.1 mg/mL 폴리소르베이트를 포함하고, 약 5.3의 pH를 갖는 약학적 조성물로서, 여기서 만니톨은 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL의 농도로 존재하는, 약학적 조성물;
(4) 약 2 mg/mL IL-2, 만니톨, 약 40 mg/mL 트레할로스, 및 약 0.05 mg/mL 폴리소르베이트를 포함하고, 약 5.3의 pH를 갖는 약학적 조성물로서, 여기서 만니톨은 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL의 농도로 존재하는, 약학적 조성물;
(5) 약 2 mg/mL IL-2, 약 30 mg/mL 만니톨, 트레할로스, 및 약 0.1 mg/mL 폴리소르베이트를 포함하고, 약 5.3의 pH를 갖는 약학적 조성물로서, 여기서 트레할로스는 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL의 농도로 존재하는, 약학적 조성물; 및
(6) 약 2 mg/mL IL-2, 약 30 mg/mL 만니톨, 트레할로스, 및 약 0.05 mg/mL 폴리소르베이트를 포함하고, 약 5.3의 pH를 갖는 약학적 조성물로서, 여기서 트레할로스는 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL의 농도로 존재하는, 약학적 조성물.
일부 구체적인 구현예에서, 상기 약학적 조성물 (1) 내지 (6)은 약 10 mM 히스티딘 염 완충제, 예를 들어 히스티딘-염산 완충제를 추가로 포함한다.
일부 구체적인 구현예에서, 상기 약학적 조성물 (1) 내지 (6)에 개시된 IL-2는 IL-2 변이체 또는 이의 유도체이고, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 부위 돌연변이 N26Q, N29S 및 N88R을 함유하고 부위 돌연변이 C125A를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있으며; 예를 들어, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 SEQ ID NO: 2로 표시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, IL-2는 IL-2 변이체 또는 유도체이다. IL-2는 IL-2 변이체 또는 이의 유도체를 포함하고, 대안적인 구현예에서, 전술된 약학적 조성물 내 IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 야생형 인간 IL-2의 위치 11, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 70, 71, 72, 78, 82, 88, 125 및 132에서 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 함유한다. 본 개시내용에서, 돌연변이는 abc로서 발현되며, 여기서 a는 돌연변이 전의 아미노산 유형을 의미하며, b는 돌연변이 위치를 의미하고, c는 돌연변이 후의 아미노산 유형을 의미한다. 예를 들어, N26S는 아스파라긴(N)이 위치 26에서 세린(S)으로 돌연변이화됨을 나타내며; N26은 위치 26에서 아스파라긴(N)이 돌연변이화됨을 나타내고; 26S는 위치 26에서 아미노산이 세린(S)으로 돌연변이화됨을 나타낸다.
구체적으로, 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 하기 위치에서 하나 이상의 아미노산 돌연변이 또는 이의 임의의 조합을 함유한다: 26, 29, 30, 71, 11, 132, 70, 82, 27 및 78. 일부 구현예에서, (예를 들어 야생형 인간 IL-2에서) 돌연변이 전의 아미노산은 하기이다: 위치 26에서 아스파라긴(N), 위치 29에서 아스파라긴(N), 위치 30에서 아스파라긴(N), 위치 71에서 아스파라긴(N), 위치 11에서 글루타민(Q), 위치 132에서 류신(L), 위치 70에서 류신(L), 위치 82에서 프롤린(P), 위치 27에서 글리신(G), 및 위치 78에서 페닐알라닌(F).
일부 구체적인 구현예에서, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 제1 부류의 돌연변이를 함유하며, 여기서 제1 부류의 돌연변이는 (1) 내지 (7) 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합이다:
(1) N26Q,
(2) N29S,
(3) N30S,
(4) N71Q,
(5) Q11C와 L132C,
(6) L70C와 P82C, 및
(7) G27C와 F78C.
일부 구체적인 구현예에서, 위에 기재된 IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 더 높은 안정성, 예를 들어 더 많은 탈아미노화 안정성 및/또는 열안정성을 갖고; 구체적으로, 본 개시내용에 의해 제공되는 제1 부류의 돌연변이는, 돌연변이를 함유하는 IL-2 변이체 또는 이의 유도체가 야생형 IL-2보다 더 높은 탈아미노화 안정성 및/또는 열안정성을 포함하지만 이로 제한되지 않는 더 높은 안정성을 갖게 만든다.
일부 구체적인 구현예에서, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 제2 부류의 돌연변이를 함유하며, 여기서 제2 부류의 돌연변이는 하기 위치에서 하나 이상의 아미노산 돌연변이 또는 이의 임의의 조합을 포함한다: 20. 88 및 126. 일부 구현예에서, (예를 들어 야생형 인간 IL-2에서) 돌연변이 전의 아미노산은 하기이다: 위치 20에서 아스파르트산(D), 위치 88에서 아스파라긴(N), 및 위치 126에서 글루타민(Q). 일부 구체적인 구현예에서, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 제2 부류의 돌연변이를 추가로 함유하며, 여기서 제2 부류의 돌연변이는 하기 돌연변이 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다: A, R, E, L, F, G, I, M, S, Y, V 또는 D로의 N88의 돌연변이; A, H, I, M, E, S, V, W 또는 Y로의 D20의 돌연변이, 및 N, L, P, F, G, I, M, R, S, T, Y 또는 V로의 Q126의 돌연변이.
일부 구체적인 구현예에서, 제2 부류의 돌연변이는 (8) 내지 (10) 중 임의의 하나 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다:
(8) N88R 또는 N88G 또는 N88I 또는 N88D,
(9) D20H 또는 D20Y, 및
(10) Q126L.
제2 부류의 돌연변이는 Treg에 미치는 IL-2의 증식-유도 및 활성화 기능이 보유되게 할 수는 있으나, 이펙터 세포(예컨대 NK 및 T 세포)에 미치는 IL-2의 증식-유도 및 활성화 기능을 무효화시키거나 감소시킨다.
일부 구현예에서, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 위에 기재된 제1 부류의 돌연변이와 제2 부류의 돌연변이를 둘 다 함유하고, 선택적으로 부위 돌연변이 C125A를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있으며, 여기서 제1 부류의 돌연변이는 (11) 내지 (13) 중 임의의 하나로부터 선택되고:
(11) N26Q와 N29S,
(12) N26Q, N29S와 N71Q, 및
(13) N26Q와 N30S;
제2 부류의 돌연변이는 N88R 또는 N88G 또는 N88I 또는 N88D이다.
일부 구현예에서, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 (14) 돌연변이 N26Q, N29S 및 N88R을 함유한다.
본원에 기재된 IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 (1) 내지 (13)에서의 돌연변이 위치 및 돌연변이 유형의 임의의 조합을 함유하고, WO2020125743A에 개시된 IL-2 변이체를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 위에 기재된 돌연변이는 야생형 IL-2에 비해 발생하며; 야생형 IL-2는 SEQ ID NO: 1로 표시된 아미노산 서열을 포함한다. 본 개시내용의 돌연변이의 위치는 개시(start)로서 위치 2에 아미노산 A를 갖는 SEQ ID NO: 1로 표시된 아미노산 서열에 따라 번호가 매겨진다. 본 개시내용의 임의의 IL-2 변이체는 SEQ ID NO: 1에 따라 위치 1에 메티오닌(M)을 포함하거나 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 및 SEQ ID NO: 12 중 임의의 하나로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 폴리펩타이드의 아미노산 및 상응하는 뉴클레오타이드 서열 번호는 표 1에 제시되어 있다(돌연변이화된 아미노산은 밑줄 표시되어 있음):
(주목: 위에 기재된 돌연변이 위치는 SEQ ID NO: 1로 표시된 성숙한 인간 IL-2 단백질에 대한 번호 매기기에 따라 번호가 매겨진다. 성숙한 인간 IL-2 단백질은 위치 1에 아미노산 M을 포함하지 않으며, 따라서 번호 매기기는 위치 2에서의 아미노산 A를 개시로 취한다. "/"는 돌연변이가 동일한 IL-2 변이체에 동시에 존재함을 나타낸다. 모든 변이체는 C125A를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있다. C125A를 함유한다는 것은 이량체 형성을 피한다는 것이다.)
일부 구체적인 구현예에서, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 SEQ ID NO: 2로 표시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체적인 구현예에서, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 약 36 kD의 상대 분자량을 갖는 화학식 I의 구조를 가지며, 여기서 화학식 I의 구조는 SEQ ID NO: 2로 표시된 IL-2 변이체 아미노산 서열을 포함한다.
(주목: 볼드체의 위치는 야생형에 비한 돌연변이의 위치이다: N26Q, N29S, N88R, C125A. 연결된 Cys58-Cys105는 이황화 결합의 위치를 나타낸다.)
일부 구체적인 구현예에서, 화학식 I의 구조는 SEQ ID NO: 2로 표시된 IL-2 변이체 및 약 20 KD의 상대 분자량을 갖는 PEG 분자로부터 제조되며, 화학식 I의 구조의 총 상대 분자량은 약 36 kD이다.
일부 구현예에서, IL-2 변이체의 유도체는 본 개시내용의 IL-2 변이체의 전장 또는 부분 단백질 또는 본 개시내용의 IL-2 변이체에 기초하여 추가의 돌연변이에 의해 수득되는 돌연변이체 단백질, 이의 기능적 유도체, 기능적 단편, 생물학적 활성 펩타이드, 융합 단백질, 이소형(isoform) 또는 염, 예를 들어, IL-2 변이체, IL-2 변이체의 단량체, 이량체, 삼량체 또는 중합체, 다양하게 변형된 형태(예를 들어 PEG화, 글리코실화, 알부민-접합, 알부민-융합, Fc-융합, Fc-접합, 하이드록시에틸화 및 탈-O-글리코실화)의 IL-2 변이체, 및 다양한 종에서의 IL-2 변이체의 상동체를 포함하는 융합 단백질을 포함한다. IL-2에 대한 변형이 치료와 연관된 면역원성에 유해한 효과를 초래하지는 않는다.
일부 구현예에서, IL-2 변이체 또는 유도체는 PEG화(PEG-IL-2로 표시될 수 있음), 예를 들어 모노-PEG화 또는 디(di)-PEG화될 수 있다. PEG-IL-2 변이체 또는 유도체는 SC-PEG 연결기를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, PEG-IL-2 변이체 또는 유도체는 메톡시-PEG-알데하이드(mPEG-ALD) 연결기를 포함한다. 특정한 구현예에서, PEG 부분은 약 5 KD 내지 약 50 KD, 구체적으로 약 5, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50 KD; 또는 약 5 KD 내지 약 40 KD, 또는 약 10 KD 내지 약 30 KD, 또는 약 10 KD 내지 약 30 KD, 또는 약 15 KD 내지 약 20 KD의 평균 분자량을 갖는다. 특정한 구체적인 구현예에서, mPEG-ALD 연결기는 약 5 kDa, 약 12 kDa 및 약 20 kDa(품질 관리 표준: 20 ± 2 KDa)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 평균 분자량을 갖는 PEG 분자를 포함한다. 특정한 구현예에서, mPEG-ALD의 알데하이드기는 아세트알데하이드, 프로피온알데하이드, 부티르알데하이드 등일 수 있다. 일 구현예에서, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 야생형 IL-2 또는 이의 유도체보다 더 긴 혈청 반감기를 갖는다.
IL-2 변이체 또는 이의 유도체가 제2 부류의 돌연변이를 함유할 때, 일부 구현예에서, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 고-친화도 수용체(IL-2Rα/β/γ) 및 중-친화도 수용체(IL-2Rβ/γ)에 대한 IL-2의 친화도를 감소시킬 수 있으나, 고-친화도 수용체에 대한 친화도의 감소는 중-친화도 수용체에 대한 친화도의 감소보다 더 크다. 일부 구현예에서, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 Treg에 미치는 IL-2의 증식-유도 및 활성화 기능을 보유할 수 있으나, 이펙터 세포(예컨대 NK 및 T 세포)에 미치는 IL-2의 증식-유도 및 활성화 기능을 무효화시키거나 감소시킨다.
WO2020/125743에서 IL-2 변이체 또는 이의 유도체 및 이의 관련 서열과 제조 방법은 그 전문이 본원에 인용된다.
동결건조된 제제
본 개시내용은 또한 IL-2를 포함하는 약학적 조성물의 동결건조된 제제를 제조하는 방법을 제공하며, 전술된 약학적 조성물을 동결건조하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 IL-2를 포함하는 약학적 조성물의 동결건조된 제제를 제공하며, 전술된 IL-2 약학적 조성물 중 임의의 하나를 동결건조함으로써 수득된다. 동결건조된 제제를 제조하는 과정은 하기 단계를 포함한다:
① 히스티딘 염 완충제를 제조하고 부형제 모액을 제조하는 단계;
② 화학식 I의 IL-2 단백질의 용액을 제제상(preparation phase)으로 옮기는 단계;
③ 부형제 모액을 첨가하는 단계;
④ 완충제를 첨가하여, 단백질 농도를 조정하는 단계;
⑤ 멸균시키고 사전-여과하는 단계;
⑥ 멸균시키고 스탁 용액 백(stock solution bag)에 여과하는 단계;
⑦ 충전하고 절반-중단하는 단계(half-stoppering);
⑧ 동결건조하는 단계;
⑨ 중단하고, 배출하고 캡핑하는 단계.
일부 구현예에서, 동결건조 전 동결건조된 제제의 충전량은 약 1.10 내지 약 1.20 mL, 예를 들어 약 1.15 mL이다.
일부 구현예에서, 동결건조된 제제는 암실에서 2℃ 내지 8℃에서 저장되고, 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월 또는 적어도 30개월 동안 안정하다.
일부 구현예에서, 동결건조된 제제는 25℃에서 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월 또는 적어도 12개월 동안 안정하다.
일부 구현예에서, 동결건조된 제제는 40℃에서 적어도 7일, 적어도 14일 또는 적어도 30일 동안 안정하다.
본 개시내용은 또한 IL-2를 포함하는 재구성된 용액을 제공하며, 전술된 동결건조된 제제를 재구성함으로써 제조된다.
본 개시내용은 또한 위에 기재된 재구성된 용액을 제조하는 방법을 제공하며, 전술된 동결건조된 제제를 재구성하는 단계를 포함하고, 여기서 재구성에 사용되는 용액은 주사용수, 생리 식염수 및 글루코스 용액, 예컨대 5% 글루코스 주사액 또는 글루코스-소듐 클로라이드 주사액을 포함하는 군으로부터 선택되지만 이로 제한되지 않는다.
본 개시내용은 또한 제조 물품을 제공하며, 전술된 약학적 조성물, 동결건조된 제제 또는 재구성된 용액을 함유하는 용기를 포함한다. 용기의 표지된 양은 필요에 따라 조정되고, 0.5 mL, 0.6 mL, 0.7 mL, 0.8 mL, 0.9 mL, 1.0 mL, 1.1 mL, 1.2 mL, 1.3 mL, 1.4 mL, 1.5 mL, 1.6 mL, 1.7 mL, 1.8 mL, 1.9 mL, 2.0 mL, 2.1 mL, 2.2 mL, 2.3 mL, 2.4 mL, 2.5 mL, 5.0 mL 및 10 mL로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 주사액 파트는 용기에 남아 있고 임상 투여 동안 손실될 수 있다. 따라서, 표지된 양을 보장하기 위해, 본 개시내용의 생성물의 충전량은 문헌[Chinese Pharmacopoeia, Volume IV, 2020 Edition]에서 주사에 대한 일반적인 요건에 따라 실제 생산 시 약간 증가되어야 한다. 약 1 mL의 약학적 조성물에 대해, 목표량은 실제 충전 생산 시 약 1.15 mL로 설정된다. 양의 범위는 약 1.10 내지 약 1.20 mL가 되도록 제어된다.
일부 구현예에서, 용기에 대한 내부 포장 물질은 중성 보로실리케이트 유리로 만들어진 관형 주사 바이얼, 동결건조 및 주사를 위한 부틸 브로마이드 고무 마개, 및 항생제 바이얼용 알루미늄-플라스틱 복합 캡이다.
제조 방법
당업계의 보편적인 방법이 본 개시내용의 약학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있으며, 적절한 양의 IL-2를 전술된 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, IL-2가 제조된 후, 이를 포함하는 약학적 제제가 제조되며, 이러한 제조는 적절한 양의 트레할로스, 만니톨, 및 대안적인 부형제 성분을 약학적 제제에 첨가하는 단계를 포함한다.
용도
본 개시내용은 자가면역 질환을 치료하거나 장기 이식 후 자가면역 반응을 경감시키며/치료하며/예방하기 위한, 위에 기재된 IL-2를 포함하는 약학적 조성물, 동결건조된 제제 또는 재구성된 용액의 약학적 용도를 제공한다. 자가면역 질환은 하기 또는 임의의 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: I형 진성 당뇨병(type I diabetes mellitus), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 만성 위염(chronic gastritis), 크론 질환(Crohn's disease), 바세도우 질환(Basedow disease), 베크테레브 질환(Bechterew disease), 건선(psoriasis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), APECED, 처그-스트라우쓰 증후군(Chrug-Strauss syndrome), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 사구체신염(glomerulonephritis), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 갑상선염(Hashimoto thyroiditis), 경화성 태선(lichen sclerosus), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematodes), PANDAS, 류마티스 열(rheumatic fever), 사르코이드증(sarcoidosis), 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome), 강직 인간 증후군(Stiff-Man syndrome), 경피증(scleroderma), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 백반증(vitiligo), 자가면역 장질환(autoimmune enteropathy), 굿파스처 증후군(Goodpasture syndrome), 피부근염(dermatomyositis), 다발근육염(polymyositis), 자가면역 알레르기(autoimmune allergy), 및 천식(asthma).
일부 구현예에서, IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 면역억제제와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 데코르틴(decortin) 및 프레드니솔(prednisol)을 포함한 글루코코르티코이드; 아자티오프린(azathioprine); 사이클로스포린 A(cyclosporin A); 미코페놀아테모페틸(mycophenolatemofetil); 타크롤리무스(tacrolimus); 무로모납(muromonab)을 포함한 항-T 림프구 글로불린 및 항-CD3 항체; 바실릭시맙(basiliximab) 및 다클리주맙(daclizumab)을 포함한 항-CD25 항체; 인플릭시맙(infliximab) 및 아달리무맙(adalimumab)을 포함한 항-TNF-α 항체; 아자티오프린; 메토트렉세이트(methotrexate); 사이클로스포린; 시롤리무스(sirolimus); 에베롤리무스(everolimus); 핀골리모드(fingolimod); CellCept; 미포르틱(myfortic); 및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide).
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물, 동결건조된 제제 또는 재구성된 용액은 치유를 제공할 수 없으나 부분적인 이익만 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 일부 이익과 함께 생리학적 변화 또한 치료적으로 유익한 것으로 간주된다. 따라서, 일부 구현예에서, 생리학적 변화를 제공하는 IL-2 변이체 또는 이의 유도체 또는 면역접합체의 양은 "유효량" 또는 "치료적 유효량"으로 간주된다. 치료를 필요로 하는 대상체, 환자 또는 개체는 전형적으로 포유류, 더 특히 인간이다.
약학적 조성물, 동결건조된 제제 또는 재구성된 용액은 임의의 효과적인 경로에 의해, 예를 들어 주사에 의해 투여될 수 있으며, 이는 예를 들어 환자의 혈류 내로의 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입, 또는 정맥내 주사, 피하 주사, 피내 주사, 복강내 주사 등에 의한 주사에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 대안적으로, 이는 종양 부위에 국부적으로 투여될 수 있다(종양내 또는 종양 부근(peritumoral) 투여). 종양내 또는 종양 부근 투여의 경우, 이는 임의의 경로를 통해, 예를 들어 국소(topical) 투여, 지역적(regional) 투여, 국부 투여, 전신 투여, 대류-증강 전달(convection-enhanced delivery) 또는 이들의 조합에 의해 투여될 수 있다.
주사 형태는 멸균 수성 용액 또는 분산 시스템을 포함한다. 추가로, 위에 기재된 약학적 조성물은 멸균 주사액 또는 분산액의 본 제조를 위해 멸균 분말 형태로 제조될 수 있다. 임의의 경우, 최종 주사 형태는 멸균되어야 하고 주사의 용이성을 위해 쉽게 유동될 수 있어야 한다. 더욱이, 약학적 조성물은 제조 및 저장 동안 안정해야 한다. 따라서, 바람직하게는, 약학적 조성물은 미생물 오염, 예컨대 박테리아 및 진균류 오염에 대해 보존되어야 한다.
용어
본 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 일부 기술적 및 과학적 용어가 아래에서 구체적으로 정의된다. 본원에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 다른 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속한 당업계의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
공개 특허 문헌 WO2020/125743A1호의 개시내용은 그 전문이 본원에 인용된다.
본 출원에 사용되는 아미노산에 대한 3-글자 및 1-글자 코드는 문헌[J. Biol. Chem., 243, p3558 (1968)]에 기재된 바와 같다.
"인터루킨-2" 또는 "IL-2"는 포유류, 예컨대 영장류(예를 들어 인간) 및 설치류(예를 들어 마우스 및 래트)를 포함한 임의의 척추동물 공급원의 임의의 천연 IL-2를 지칭한다. 이러한 용어는 IL-2, 뿐만 아니라 세포로부터 유래되는 임의의 형태의 가공된 IL-2를 포괄한다. 이러한 용어는 또한 천연 발생 IL-2 변이체, 예컨대 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포괄한다. 야생형 인간 IL-2의 예시적인 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 1로 표시된다. 비가공된 인간 IL-2는 20개 아미노산의 N-말단 신호 펩타이드(WO2012107417호에서 SEQ ID NO: 272로 표시됨)를 추가로 포함하며, 이러한 신호 펩타이드는 성숙한 IL-2 분자에 부재한다.
"아미노산 돌연변이"는 원하는 특성, 예컨대 증강된 안정성을 갖는 최종 작제물을 수득하기 위해 아미노산 치환, 결실, 삽입, 변형 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 아미노산 서열 결실 및 삽입은 아미노-말단 및/또는 카르복시-말단 결실 및 아미노산 삽입을 포함한다. 말단 결실의 일례는 전장 인간 IL-2의 위치 1에서의 알라닌 잔기의 결실이다. 바람직한 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이다. 예를 들어, IL-2 폴리펩타이드의 결합 특성을 변경시키기 위해, 비(非)보존적 아미노산 치환이 이루어질 수 있으며, 즉, 하나의 아미노산은 상이한 구조적 및/또는 화학적 특성을 갖는 또 다른 아미노산으로 대체된다. 바람직한 아미노산 치환은 소수성 아미노산으로부터 친수성 아미노산으로의 대체를 포함한다. 아미노산 치환은 20개 표준 아미노산의 비(非)천연 발생 아미노산 또는 천연 발생 아미노산 유도체(예를 들어 4-하이드록시프롤린, 3-메틸히스티딘, 오르니틴, 호모세린 및 5-하이드록시리신)로의 대체를 포함한다. 아미노산 돌연변이는 부위-지향 돌연변이생성(site-directed mutagenesis), PCR, 유전자 합성, 화학적 변형 등을 포함한 당업계에 잘 알려진 유전적 또는 화학적 방법을 사용하여 생성될 수 있다.
"야생형 IL-2"는 변이체 IL-2의 각각의 아미노산 위치에 야생형 아미노산을 갖지만 그렇지 않으면 변이체 IL-2 폴리펩타이드와 동일한 형태의 IL-2이다. 예를 들어, IL-2 변이체가 전장 IL-2(즉, 임의의 다른 분자에 융합되지 않거나 접합되지 않은 IL-2)라면, 상응하는 야생형 형태의 변이체는 전장 천연 IL-2이다. IL-2 변이체가 IL-2와 이의 다운스트림에서 인코딩된 또 다른 폴리펩타이드(예를 들어 항체 사슬)의 융합이라면, 상응하는 야생형 형태의 IL-2 변이체는 동일한 다운스트림 폴리펩타이드에 융합된 야생형 아미노산 서열의 IL-2이다. 더욱이, IL-2 변이체가 절두된(truncated) 형태의 IL-2(IL-2의 비절두된 부분 내의 돌연변이화된 또는 변형된 서열)라면, 야생형 형태의 IL-2 변이체는 야생형 서열을 갖는 유사하게 절두된 IL-2이다. 다양한 형태의 IL-2 변이체와 이의 상응하는 야생형 형태의 IL-2의 IL-2 수용체 결합 친화도 또는 생물학적 활성을 비교하기 위해, 용어 "야생형"은 천연 발생, 천연 IL-2와 비교하여 IL-2 수용체 결합에 영향을 미치지 않는 하나 이상의 아미노산 돌연변이, 예를 들어 인간 IL-2의 잔기 125에 상응하는 위치에서 시스테인으로부터 알라닌으로의 치환(C125A)을 함유하는 IL-2 형태를 포괄한다. 일부 구현예에서, 야생형 IL-2는 SEQ ID NO: 1로 표시된 아미노산 서열을 포함한다.
"유도체"는 이의 넓은 의미로 해석되고자 하며, 임의의 IL-2-관련 생성물을 포함한다. IL-2 변이체 또는 유도체는 인간 및 비인간 IL-2 상동체, 단편 또는 절두물(truncation), 융합 단백질(예를 들어 신호 펩타이드 또는 다른 활성 구성요소(예를 들어 항체 또는 이의 항원-결합 단편) 및 비활성 구성요소에 융합됨), 변형된 형태(예를 들어 PEG화된, 글리코실화된, 알부민 접합된/융합된, Fc 접합된 및/또는 융합된, 및 하이드록시에틸화된 형태), 보존적으로 변형된 단백질 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
"고-친화도 IL-2 수용체"는 수용체 γ 하위단위(공통(common) 사이토카인-수용체 γ 하위단위, γc, 또는 CD132로도 알려져 있음), 수용체 β 하위단위(CD122 또는 p70으로도 알려져 있음), 및 수용체 α 하위단위(CD25 또는 p55로도 알려져 있음)로 구성된 헤테로삼량체 형태의 IL-2 수용체를 지칭한다. 대조적으로, "중-친화도 IL-2 수용체"는 γ 및 β 하위단위만 포함하며 α 하위단위를 포함하지 않는 IL-2 수용체를 지칭한다(예를 들어 문헌[Olejniczak and Kasprzak, MedSci Monit 14, RA179-189 (2008)] 참조).
"조절 T 세포", "T 조절 세포" 또는 "Treg"는 다른 T 세포의 반응을 저해할 수 있는 특수화된 CD4+ T 세포 유형을 지칭한다. Treg는 IL-2 수용체(CD25)의 α 하위단위 및 전사 인자 포크헤드 박스 P3(FOXP3)의 발현을 특징으로 하고, 종양에 의해 발현되는 항원을 포함하여 항원에 대한 말초 자가-관용(self-tolerance)의 유도 및 유지에 핵심적인 역할을 한다. Treg는 이의 기능 및 발달, 뿐만 아니라 이의 저해 특징의 유도를 위해 IL-2를 필요로 한다.
"이펙터 세포"는 IL-2의 세포독성 효과를 매개하는 림프구 집단을 지칭한다. 이펙터 세포는 이펙터 T 세포, 예컨대 CD8+ 세포독성 T 세포, NK 세포, 림포카인-활성화된 살해(LAK: lymphokine-activated killer) 세포, 및 대식세포/단핵구를 포함한다.
"보존적 변형"은 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열에 적용 가능하다. 보존적 변형은 특정 뉴클레오타이드 서열의 경우 동일한 또는 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산, 또는 아미노산 서열을 인코딩하지 않는 뉴클레오타이드의 경우 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 아미노산 서열의 경우, "보존적 변형"은, 변화가 단백질의 생물학적 활성을 변경시키지 않으면서 빈번하게 이루어질 수 있도록 단백질 내 아미노산으로부터 유사한 특징(예를 들어, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 회전배열(conformation), 및 강성도)을 갖는 다른 아미노산으로의 대체를 지칭한다. 당업자는 일반적으로 말해서, 폴리펩타이드의 비필수 영역에서의 단일 아미노산 대체가 생물학적 활성을 실질적으로 변화시키지 않음을 인식한다(예를 들어 문헌[Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p224, (4th edition)] 참조).
"PEG화"는 적어도 하나의 PEG 분자를 또 다른 분자(예를 들어 치료 단백질)에 연결하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 아다겐(Adagen)(아데노신 데아미나제(deaminase)의 PEG화된 제제)은 중증 복합형 면역결핍 질환(severe combined immunodeficiency disease)의 치료용으로 승인되어 있다. 폴리에틸렌 글리콜의 연결은 단백질 분해(proteolysis)를 방지할 수 있는 것으로 제시되었다(예를 들어 문헌[Sada et al (1991) J. Fermentation Bioengineering 71: 137-139] 참조). 가장 보편적인 형태에서, PEG는 하이드록시기의 하나의 단부(end)에 연결된 선형 또는 분지형 폴리에테르이고, 하기 일반적인 구조를 갖는다: HO-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH. PEG를 분자(폴리펩타이드, 다당류, 폴리뉴클레오타이드 및 작은 유기 분자)에 커플링하기 위해, PEG는 일부 말단 또는 말단 둘 다에 작용기를 갖는 PEG의 유도체를 제조함으로써 활성화될 수 있다. 단백질의 PEG 접합에 보편적인 경로는 리신 및 N-말단 아미노산 기와의 반응에 적합한 작용기를 이용하여 PEG를 활성화시키는 것이다. 특히, 접합에 관여하는 보편적인 반응성 기는 리신의 α 또는 ε 아미노기이다. 페길화(pegylation) 연결기와 단백질의 반응은 주로 하기 부위에서 PEG 모이어티의 부착을 유발한다: 단백질의 N-말단에서 α 아미노기, 리신 잔기의 측쇄 상의 ε 아미노기, 및 히스티딘 잔기의 측쇄 상의 이미다졸기. 대부분의 재조합 단백질이 단일 α 아미노기 및 많은 ε 아미노기와 이미다졸기를 갖기 때문에, 연결기의 화학적 특성에 따라 수많은 위치이성질체가 생성될 수 있다.
"투여하는", "제공하는" 및 "치료하는"은 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 장기 또는 생물학적 유체에 적용될 때, 외인성 약물, 치료제, 진단제 또는 조성물과 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 장기 또는 생물학적 유체와의 접촉을 지칭한다. "투여하는", "제공하는" 및 "치료하는"은 예를 들어, 치료, 약동학, 진단, 연구 및 실험 방법을 지칭할 수 있다. 세포의 처리는 시약을 세포와 접촉하게 만들고 시약을 유체와 접촉하게 만드는 것을 포함하며, 여기서 유체는 세포와 접촉하게 된다. "투여하는", "제공하는" 및 "치료하는"은 또한 시험관내에서 그리고 생체외에서 예를 들어 시약, 진단, 결합 조성물에 의한 또는 또 다른 세포에 의한 처리를 지칭한다. "투여하는" 및 "치료하는"은 인간, 수의학 또는 연구 대상체에게 적용될 때, 치료적 처리, 방지적 또는 예방적 조치, 및 연구 및 진단 적용을 지칭한다.
"치료"는 치료제, 예컨대 본 개시내용의 IL-2 변이체 및 이의 유도체 또는 이러한 변이체 또는 유도체를 포함하는 조성물 중 임의의 하나를 질환의 하나 이상의 증상 또는 질환의 하나 이상의 의심되는 증상을 갖거나 질환의 하나 이상의 증상에 취약한 대상체에게 내부적으로 또는 외부적으로 투여하는 단계를 지칭하고, 치료제는 이러한 증상에 치료 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 일반적으로, 치료제는, 질환의 하나 이상의 증상의 퇴축(regression)의 유도에 의한 것인지 또는 이러한 증상이 임의의 임상적으로 측정 불가능한 정도까지 진행되는 것의 저해에 의한 것인지의 여부에 따라, 치료되고 있는 대상체 또는 집단에서 이러한 증상을 경감시키기에 효과적인 양으로 투여된다.
"유효량"은 의학적 병태의 증상 또는 징후를 개선하거나 예방하기에 충분한 양을 포함한다. 유효량은 또한 진단을 가능하게 하거나 용이하게 하기에 충분한 양을 지칭한다. 특정 대상체 또는 수의학적 대상체에 대한 유효량은 치료될 장애, 대상체의 일반적인 건강 상태, 투여의 방법과 경로 및 투여량, 및 부작용의 중증도와 같은 인자에 따라 다양할 수 있다. 유효량은 유의한 부작용 또는 독성 효과를 피하기 위한 최대 용량 또는 투여 계획일 수 있다.
"완충제"는 이러한 완충제의 산-염기 접합체 구성요소의 작용에 의해 pH 변화에 저항하는 완충제를 지칭한다. pH를 적절한 범위에서 제어하는 완충제의 예는 아세테이트, 숙시네이트, 글루코네이트, 히스티딘 염, 옥살레이트, 락테이트, 포스페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글리실글리신 및 다른 유기산 완충제를 포함한다.
"히스티딘 염 완충제"는 히스티딘 이온을 함유하는 완충제이다. 히스티딘 염 완충제의 예는 히스티딘-염산 완충제, 히스티딘-아세테이트 완충제, 히스티딘-포스페이트 완충제, 히스티딘-설페이트 완충제 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 히스티딘-아세테이트 완충제 또는 히스티딘-염산 완충제가 바람직하다. 히스티딘-아세테이트 완충제는 히스티딘 및 아세트산으로부터 제조된다. 히스티딘-염산 완충제는 히스티딘 및 염산으로부터 제조된다.
"시트레이트 완충제"는 시트레이트 이온을 함유하는 완충제이다. 시트레이트 완충제의 예는 시트르산-소듐 시트레이트, 시트르산-포타슘 시트레이트, 시트르산-칼슘 시트레이트, 시트르산-마그네슘 시트레이트 등을 포함한다. 바람직하게는, 시트레이트 완충제는 시트르산-소듐 시트레이트이다.
"숙시네이트 완충제"는 숙시네이트 이온을 함유하는 완충제이다. 숙시네이트 완충제의 예는 숙신산-소듐 숙시네이트, 숙신산-포타슘 숙시네이트, 숙신산-칼슘 숙시네이트 등을 포함한다. 바람직하게는, 숙시네이트 완충제는 숙신산-소듐 숙시네이트이다.
"포스페이트 완충제"는 포스페이트 이온을 함유하는 완충제이고, 당업자에게 알려져 있으며 본 개시내용의 시스템에 사용하기에 적합한 임의의 포스페이트 완충제로부터 선택된다. 포스페이트 완충제 구성요소는 바람직하게는 하나 이상의 포스페이트, 예를 들어, 일염기성(monobasic) 포스페이트, 이염기성(dibasic) 포스페이트 등의 혼합물을 포함하는 포스페이트 완충제이다. 특히 유용한 포스페이트 완충제는 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 포스페이트 완충제의 예는 디소듐 하이드로겐 포스페이트-소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트-포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트-시트르산, Tris-HCl 완충제, 소듐 포스페이트-인산 용액, 디소듐 하이드로겐 포스페이트-인산 용액, 소듐 포스페이트-소듐 디하이드로겐 포스페이트 용액 등을 포함한다. 바람직하게는, 포스페이트 완충제는 디소듐 하이드로겐 포스페이트-소듐 디하이드로겐 포스페이트이다. 소듐 디하이드로겐 포스페이트 및 디소듐 하이드로겐 포스페이트는 필요에 따라 무수성이거나 수화될 수 있으며, 예를 들어 무수성 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트 모노하이드레이트, 소듐 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트 헵타하이드레이트, 또는 디소듐 하이드로겐 포스페이트 도데카하이드레이트일 수 있다.
"아세테이트 완충제"는 아세테이트 이온을 함유하는 완충제이다. 아세테이트 완충제의 예는 아세트산-소듐 아세테이트, 아세트산-히스티딘 염, 아세트산-포타슘 아세테이트, 아세트산-칼슘 아세테이트, 아세트산-마그네슘 아세테이트 등을 포함한다. 바람직하게는, 아세테이트 완충제는 아세트산-소듐 아세테이트이다.
용어 "약학적 조성물"은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 중 하나 이상, 및 다른 화학적 구성요소, 예를 들어, 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물의 목적은 항체의 활성 성분의 안정성을 유지시키고 유기체로의 투여를 촉진하는 것이며, 이는 활성 성분의 흡수를 용이하게 하여 이로써 생물학적 활성을 발휘한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적 조성물" 및 "제제"는 상호 배제적이지 않다.
"동결건조된 제제"는 진공에서 액체 또는 용액 형태의 약학적 조성물 또는 제제를 냉동-건조함으로써 수득되는 제제 또는 약학적 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약" 및 "대략"은, 수치가 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용 가능한 오차 범위 내에 있고, 수치는 값이 측정되거나 결정되는 방법(즉, 측정 시스템의 한계)에 부분적으로 의존함을 의미한다. 예를 들어, "약"은 1 또는 1 초과 내의 표준 편차를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 20%, 예를 들어 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 0.5% 내지 5%, 또는 0.5% 내지 1% 범위의 변화를 의미할 수 있다. 본 개시내용에서, 숫자 또는 수치 범위 앞에 용어 "약"이 존재하는 모든 경우는 또한 주어진 수의 구현예를 포함한다. 특정 값이 본 출원 및 청구범위에 제공될 때, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 해당 특정 값에 대한 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본 개시내용의 동결건조된 제제는 안정한 효과를 달성할 수 있다: 단백질이 저장 후 이의 물리적 안정성, 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 약학적 조성물. 저장 기간은 일반적으로 약학적 조성물의 사전결정된 보관 수명에 기초하여 선택된다. RP-HPLC, SE-HPLC 및 IE-HPLC를 포함하여, 단백질 안정성을 결정하기 위해 현재 이용 가능한 여러 가지 분석 기법이 존재한다. 선택된 온도에서 선택된 기간 동안 저장 후 안정성이 결정될 수 있다. 안정성에 대한 전형적인 허용 가능한 기준은 하기와 같다: RP-HPLC, SE-HPLC 또는 IE-HPLC에 의해 측정된 바와 같이 전형적으로 약 10% 이하, 예를 들어 약 5% 이하의 단백질(예를 들어 IL-2 변이체 또는 유도체)이 응집되거나 분해된다. 제제는 시각적 분석에 의해 담황색, 거의 무색 또는 투명한 액체이거나, 무색이거나, 투명 내지 약간 불투명하다. 제제의 농도, pH 및 삼투질 농도는 ±10% 이하의 변화를 갖는다. 전형적으로 약 10% 이하, 예를 들어 약 5% 이하의 감소가 관찰된다. 단백질은 이것이 색상 및/또는 투명도의 시각적 조사 시, 또는 UV 광 산란, 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 및 동적 광 산란(DLS)에 의해 결정된 바와 같이 응집, 침전 및/또는 변성에서 어떠한 유의한 증가도 보여주지 않는다면 약학적 제제에서 "이의 물리적 안정성을 보유한다". 단백질 회전배열의 변화는 형광 분광법(단백질 3차 구조를 결정함)에 의해 그리고 FTIR 분광법(단백질 2차 구조를 결정함)에 의해 평가될 수 있다.
IL-2 변이체 또는 유도체는 이것이 어떠한 유의한 화학적 변화도 보여주지 않는다면 약학적 제제에서 "이의 화학적 안정성을 보유한다". 화학적 안정성은 단백질의 화학적으로 변화된 형태를 검출하고 정량화함으로써 평가될 수 있다. 단백질의 화학적 구조를 종종 변화시키는 분해 과정은 가수분해 또는 절두(크기 배제 크로마토그래피 및 SDS-PAGE와 같은 방법에 의해 평가됨), 산화(질량 분광법 또는 MALDI/TOF/MS와 조합된 펩타이드 맵핑과 같은 방법에 의해 평가됨), 탈아미드화(이온-교환 크로마토그래피, 모세관 등전 집중법(capillary isoelectric focusing), 펩타이드 맵핑, 및 이소아스파르트산 결정과 같은 방법에 의해 평가됨), 및 이성질체화(이소아스파르트산 함량 결정, 펩타이드 맵핑 등에 의해 평가됨)를 포함한다.
IL-2 변이체 또는 유도체는 주어진 시간에서 항체의 생물학적 활성이 약학적 제제의 제조 동안 나타나는 생물학적 활성의 사전결정된 범위 내에 있다면 약학적 제제에서 "이의 생물학적 활성을 보유한다". IL-2의 생물학적 활성은 예를 들어 세포 또는 다운스트림 신호전달 경로 활성화 시험을 통해 결정될 수 있다.
본 개시내용에서, "IL-2 변이체" 및 "IL-2 유사체"는 상호 교환적으로 사용된다.
본 개시내용에서 PEG의 "상대 분자량"은 MALDI-TOF에 의해 결정된 상대 분자 질량을 지칭한다. PEG 반복 단위의 수는 PEG의 상대 분자량을 사용하여 계산될 수 있다.
상세한 설명
본 개시내용은 실시예를 참조로 아래에 추가로 기재되지만, 이는 본 개시내용의 보호 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 또는 시험예에 지시된 구체적인 조건 없이 실험 절차를 일반적으로 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., Greene Publishing Association, Wiley Interscience, NY]를 참조하여 종래의 조건에 따라 또는 출발 물질 또는 상업적인 제품의 제조업체에 의해 권고되는 조건에 따라 실시하거나; 대안적으로, 출발 물질 또는 상업적인 제품의 제조업체에 의해 권고된 조건을 사용한다. 지시된 구체적인 기원이 없는 시약은 상업적으로 입수 가능한 종래의 시약이었다.
실시예 1. 약물 성분으로서 IL-2의 안정성 연구
IL-2는 아래 제시된 구조(화학식 I)의 PEG화된 재조합 인간 인터루킨-2 유사체이다.
(주목: 볼드체의 위치는 야생형에 비한 돌연변이의 위치이다: N26Q, N29S, N88R, C125A. 연결된 Cys58-Cys105는 이황화 결합의 위치를 나타낸다.)
화학식 I의 구조를 SEQ ID NO: 2로 표시된 IL-2 변이체 및 약 20 KD의 분자량을 갖는 PEG 분자로부터 제조한다.
화학식 I의 상대 분자량: 약 36 kD.
외양: 무색 또는 황색 투명한 액체.
pH: 4.5 내지 6.0.
가속화된 시험의 결과는 생성물의 품질이 가속화된 조건 하에 1개월 이내에 유의하게 변하지 않았음을 보여준다. 약물 성분의 벌크 용액의 3개 배치(batch)(벌크 용액의 용액 시스템은 이후의 실시예에서 스크리닝에 의해 수득되는 용액 시스템과 동일하였음)를 가속화된 조건(5℃ ± 3℃) 하에 1개월 동안 놔두었고, 이 동안 각각의 지표에서 어떠한 유의한 변화도 존재하지 않았고, 모든 결과는 품질 표준 범위 내에 있었다. IL-2 벌크 용액의 용액 시스템은 4 ± 0.5 g/L 약물 성분 및 5.30 ± 0.05의 pH를 갖는 10 mM 히스티딘-염산 완충제를 포함한다.
분자량은 본 개시내용에서 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(환원)에 의해 결정된 바와 같이 35.5 ± 3.6 KD이다.
약물 성분의 미생물 및 박테리아 내독소 수준은 완성된 제조 생성물의 품질에 영향을 미칠 것이며, 따라서 약물 성분의 미생물 및 박테리아 내독소 수준은 문헌[Chinese Pharmacopoeia, Volume IV, 2015 Edition]에서 일반적인 요건을 따르도록 제어될 필요가 있다.
실시예 2. IL-2 제제에 대한 완충제 시스템 및 pH 스크리닝
적합한 완충제 시스템을 스크리닝하기 위해, 5% 만니톨을 부형제로서 사용하고 0.05 mg/mL 폴리소르베이트 80을 안정화제로서 사용하여 IL-2 변이체(화학식 I로 표시됨)를 2 mg/mL의 농도에서 유지시키는 한편, 10 mM 시트르산-소듐 하이드록사이드(pH 4.0 내지 5.5), 10 mM 숙신산-소듐 하이드록사이드(pH 5.0), 10 mM 히스티딘-염산(pH 5.5 및 6.0) 및 10 mM 포스페이트(pH 6.0 내지 8.0)를 완충제 시스템으로서 갖는 용액을 제조하였다. 그 후에, 위에 기재된 상이한 완충제 시스템을 갖는 제제를 40℃에서 14일 동안 놔두었고, 관련된 지표를 0-d, 7-d 및 14-d째에 측정하였다. 완충제 시스템에 대한 결과를 표 2에 제시한다.
(주목: 표에서, “/” 또는 블랭크는 어떠한 측정도 없음을 나타낸다.)
표 2의 결과로부터, SEC-HPLC 및 RP-HPLC 데이터는 히스티딘-염산 완충제 시스템(pH 5.5 및 6.0)이 상대적으로 안정하고, 숙시네이트, 시트레이트 및 포스페이트 시스템이 모두 다양한 정도의 분해를 나타내었음을 알 수 있다. 히스티딘-염산 완충제 5.5 시스템이 최상이다. 따라서, 히스티딘-염산 완충제 시스템을 선택하였다.
실시예 3. IL-2 제제에 대한 동결건조보호제 및 pH 스크리닝
실시예 2로부터, 히스티딘-염산 완충제 시스템이 양호한 안정성을 갖고 pH 5.5가 pH 6.0보다 더 양호함을 알 수 있다. 낮은 pH는 단백질 안정화에 양호하며, 따라서 히스티딘 pH 5.0을 pH 5.5 및 6.0에 기초하여 첨가한 것으로 추측되었다. 용액 상태의 포스페이트 시스템에서, pH 6.0 및 7.0 군은 동일한 시스템의 다른 pH 군보다 더 높은 단백질 안정성을 갖는다. 이 실시예에서, 단백질 안정성에 미치는 2 pH 시스템의 효과를 조사하였다.
IL-2 변이체(화학식 I로 표시됨)를 2 mg/mL의 농도에서 유지시키고 0.05 mg/mL 폴리소르베이트 80을 안정화제로서 유지시키는 한편, 5% 만니톨, 1% 만니톨 + 7% 수크로스, 및 1% 만니톨 + 7% 트레할로스를 부형제로서 사용하여 IL-2 단백질에 미치는 이의 보호 효과를 조사하였다. 위에 기재된 상이한 제형의 제제를 40℃에서 30일 동안 놔두었고, 관련된 지표를 0-d, 7-d, 14-d 및 30-d째에 측정하였다. 결과를 표 3에 제시한다.
위의 결과로부터 알 수 있듯이, 40℃, 0-d, 7-d, 14-d 및 30-d 실험은 포스페이트 pH 7.0 시스템이 불량한 RP 및 SE 결과를 가짐을 보여주고, 포스페이트 pH 6.0 시스템은 초기 단계에서의 히스티딘-염산 시스템보다 용액에서 덜 안정하였고 완충제 용량의 한계에 있었으며, 따라서 포스페이트 시스템을 배제하였고; 히스티딘-염산 pH 5.5의 경우, 7% 수크로스 + 1% 만니톨과 7% 트레할로스 + 1% 만니톨 둘 다 5% 만니톨보다 더 양호한 30-d SE 결과를 가지며; 히스티딘-염산 pH 6.0 시스템은 히스티딘-염산 pH 5.5 및 5.0 시스템보다 더 낮은 30-d RP 및 SE 값을 갖고, 이는 불량한 안정성을 나타낸다. 따라서, 결정된 적합한 pH 범위는 5.0 내지 5.5이다. 예로서, 5.3을 목표 pH로서 선택하였다.
실시예 4. IL-2 제제에 대한 부형제 비율 및 폴리소르베이트 80 농도 스크리닝
상이한 비율의 부형제는 생성물의 외양뿐만 아니라 단백질의 안정성에 영향을 미칠 것이다. 만니톨 및 트레할로스를 예비적으로 부형제로서 선택하였고, 부형제의 양을 조사하였다. 구체적으로, pH 5.3 10 mM 히스티딘-염산을 완충제 시스템으로서 사용하고 IL-2 변이체(화학식 I로 표시됨)를 2 mg/mL의 농도에서 유지시키는 한편, 1% 만니톨 + 7% 트레할로스 및 3% 만니톨 + 4% 트레할로스 시료를 제조하였고, 한편 단백질 안정성에 미치는 상이한 농도의 폴리소르베이트 80의 효과를 3% 만니톨 + 4% 트레할로스 조건 하에 조사하였다. 그 후에, 위에 기재된 상이한 제형의 시료를 40℃에서 30일 동안 놔두었고, 관련된 지표를 0-d, 14-d 및 30-d째에 측정하였다. IL-2 변이체(화학식 I로 표시됨)에 대한 결과를 표 4에 제시한다.
결과로부터 알 수 있듯이, 40℃의 고온에서 30일 동안 저장된 후, 0.05 mg/mL 폴리소르베이트의 경우, 1% 만니톨 + 7% 트레할로스 및 3% 만니톨 + 4% 트레할로스 제형은 안정성이 거의 동일하였고; 3% 만니톨 + 4% 트레할로스의 경우, 폴리소르베이트 80이 0.05 mg/mL 및 0.1 mg/mL에 있을 때, 안정성에서 어떠한 유의한 차이도 존재하지 않지만, 안전성을 고려하면, 폴리소르베이트 80을 가능한 한 적게 사용하는 것이 권고할 만하다. 따라서, 0.05 mg/mL 폴리소르베이트 80을 선택하였다. 시료의 안정성 및 외양을 고려하면, IL-2 변이체(화학식 I로 표시됨)의 제제 내 부형제 조성물의 양은 3% 만니톨 + 4% 트레할로스인 것으로 결정되었고 - 즉, 만니톨의 농도는 30 mg/mL이며, 트레할로스의 농도는 40 mg/mL이고, 폴리소르베이트의 농도는 0.05 mg/mL이다.
본 개시내용에서, 트레할로스의 분자식은 C12H22O11·2H2O이며; 히스티딘의 분자식은 C6H9N3O2이고; 히스티딘-염산의 분자식은 C6H9N3O2.HCl.H2O이며; 주사용수를 동결건조 과정에서 제거하였고; 생성물의 표지된 양이 1 mL일때, 목표량을 실제 생산에서 1.15 mL로 설정할 수 있다.
전술한 발명이 이해의 명확도를 위해 도면 및 실시예를 참조로 상세히 기재되긴 하였지만, 설명 및 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학적 문헌의 개시내용은 이의 전문이 원용에 의해 명확하게 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd.; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.; Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co., Ltd.
<120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING HUMAN INTERLEUKIN 2 VARIANT OR DERIVATIVE THEREOF AND USE THEREOF
<130> 721130CPCT
<150> CN202011269123.7
<151> 2020-11-13
<150> CN202110614713.7
<151> 2021-06-02
<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu
1 5 10 15
His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro
35 40 45
Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu
50 55 60
Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His
65 70 75 80
Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu
85 90 95
Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr
100 105 110
Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser
115 120 125
Ile Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 2
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of IL-2 variant (N26Q/N29S/N88R)
<220>
<221> DISULFID
<222> (59)..(106)
<400> 2
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100 105 110
Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser
115 120 125
Ile Ile Ser Thr Leu Thr
130
<210> 3
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of IL-2 variant (N26Q)
<400> 3
Met Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu
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<213> Artificial Sequence
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<223> Amino acid sequence of IL-2 variant (N26Q/N29S/N88I)
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<223> Amino acid sequence of IL-2 variant (N26Q/N29S/N88D)
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<223> Amino acid sequence of IL-2 variant (N26Q/N30S/N88R)
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Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Arg Ile Asn Val Ile Val Leu Glu
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<223> Amino acid sequence of IL-2 variant (N26Q/N29S/N71Q/N88R)
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65 70 75 80
Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Arg Ile Asn Val Ile Val Leu Glu
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115 120 125
Ile Ile Ser Thr Leu Thr
130
Claims (18)
- IL-2, 만니톨, 트레할로스 및 히스티딘 염 완충제를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 만니톨 및 트레할로스는 1:7 내지 3:4, 바람직하게는 3:4의 질량비로 존재하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, IL-2는 IL-2 변이체 또는 이의 유도체이고;
IL-2 변이체 또는 이의 유도체는 돌연변이 N26Q 및 N29S를 함유하며, 바람직하게는 N88R, N88G, N88I 및 N88D로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이를 추가로 함유하는, 약학적 조성물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨은 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 바람직하게는 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 더 바람직하게는 약 30 mg/mL의 농도로 존재하는, 약학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 트레할로스는 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 바람직하게는 약 30 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 더 바람직하게는 약 40 mg/mL의 농도로 존재하는, 약학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, IL-2는 약 0.1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 더 바람직하게는 약 2 mg/mL의 농도로 존재하는, 약학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하고, 계면활성제는 바람직하게는 폴리소르베이트, 더 바람직하게는 폴리소르베이트 80인, 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 계면활성제는 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL, 바람직하게는 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL, 더 바람직하게는 약 0.05 mg/mL의 농도로 존재하는, 약학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 히스티딘 염 완충제는 약 2 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 5 mM 내지 약 20 mM, 더 바람직하게는 약 10 mM의 농도를 갖는, 약학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 약 4.5 내지 약 6.0, 바람직하게는 약 5.0 내지 약 5.6, 더 바람직하게는 약 5.3의 pH를 갖는, 약학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은:
(a) 약 0.1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL IL-2,
(b) 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL 만니톨,
(c) 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL 트레할로스,
(d) 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL 폴리소르베이트, 및
(e) 약 2 mM 내지 약 50 mM 히스티딘 염 완충제를 포함하고,
약학적 조성물은 약 4.5 내지 약 6.0의 pH를 가지며;
바람직하게는, 약학적 조성물은:
(a) 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL IL-2,
(b) 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 만니톨,
(c) 약 30 mg/mL 내지 약 70 mg/mL 트레할로스,
(d) 약 0.02 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL 폴리소르베이트 80, 및
(e) 약 5 mM 내지 약 20 mM 히스티딘 염 완충제를 포함하고,
약학적 조성물은 약 5.0 내지 약 5.5의 pH를 갖고;
더 바람직하게는, 약학적 조성물은:
(a) 약 2 mg/mL IL-2,
(b) 약 30 mg/mL 만니톨,
(c) 약 40 mg/mL 트레할로스,
(d) 약 0.05 mg/mL 폴리소르베이트 80, 및
(e) 약 10 mM 히스티딘 염 완충제를 포함하고,
약학적 조성물은 약 5.3의 pH를 갖는, 약학적 조성물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 용매, 바람직하게는 생리 식염수, 주사용수 또는 글루코스 용액을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, IL-2는 IL-2 변이체 또는 이의 유도체이며, SEQ ID NO: 2 및 8 내지 12 중 임의의 하나로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, SEQ ID NO: 2 및 8 내지 12의 위치 1에서의 메티오닌(M)은 존재할 수 있거나 부재할 수 있는, 약학적 조성물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, IL-2는 단량체성, 및/또는 PEG화(PEGylated), 및/또는 글리코실화, 및/또는 알부민-접합 또는 알부민-융합, 및/또는 Fc-융합, 및/또는 하이드록시에틸화, 및/또는 탈-O-글리코실화되며;
바람직하게는, PEG는 IL-2 변이체의 N-말단에 연결되고;
더 바람직하게는, PEG는 약 5 KD 내지 약 50 KD의 상대 분자량을 가지며;
가장 바람직하게는, PEG는 약 20 KD의 상대 분자량을 갖는, 약학적 조성물. - 동결건조된 제제로서, 여기서 동결건조된 제제는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 동결건조시킴으로써 수득되거나, 동결건조된 제제는 재구성되어 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 형성할 수 있는, 동결건조된 제제.
- 재구성된 용액으로서, 여기서 재구성된 용액은 제15항에 따른 동결건조된 제제를 재구성함으로써 제조되는, 재구성된 용액.
- 자가면역 질환 또는 장기 이식 후 자가면역 반응을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물, 제15항에 따른 동결건조된 제제, 또는 제16항에 따른 재구성된 용액의 용도로서, 여기서 바람직하게는, 자가면역 질환은 I형 진성 당뇨병(type I diabetes mellitus), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신 홍반성 루푸스(SLE: systemic lupus erythematodes), 습진(eczema) 및 천식(asthma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, IL-2를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
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US4902502A (en) * | 1989-01-23 | 1990-02-20 | Cetus Corporation | Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate |
WO1999055310A1 (en) * | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
US6689353B1 (en) * | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
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CA2610839C (en) * | 2005-06-14 | 2019-06-25 | Amgen Inc. | Self-buffering protein formulations |
US8906356B2 (en) | 2007-11-05 | 2014-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Mutant interleukin-2 (IL-2) polypeptides |
CA2742791A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Abbott Laboratories | Stable antibody compositions and methods for stabilizing same |
EP2382228B1 (en) | 2009-01-21 | 2020-08-26 | Amgen Inc. | Compositions and methods of treating inflammatory and autoimmune diseases |
CU23923B1 (es) | 2010-11-12 | 2013-07-31 | Ct De Inmunología Molecular | Polipéptidos derivados de la il-2 con actividad agonista |
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