KR20230101333A - 프로바이오틱스를 이용한 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유하는 간보호 또는 숙취해소용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유하는 간보호 또는 숙취해소용 조성물에 관한 것으로 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유함으로써, 숙취해소 및 간보호에 효과가 우수하며, 독성이 없으므로 식품의 형태로 섭취할 수 있어 장기적으로 일상생활의 식이 및 생활습관을 통하여 숙취해소 및 알코올성 간질환의 개선, 예방 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 프로바이오틱스로 발효시킨 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유하는 간보호 또는 숙취해소용 조성물에 관한 것이다.
알코올은 적당히 섭취하면 신진대사를 촉진시키고, 스트레스를 해소시킬 수 있는 수단이 되지만, 지나치게 과량섭취하게 되면 갈증, 전신권태, 피로감, 기억상실, 복부팽만감, 소화불량, 구토, 설사 및 비타민 결핍 등의 숙취 현상을 동반한다. 또한, 알코올은 혈액을 팽창시키고 미세한 혈관파열의 원인이 될 수 있으므로 과다한 알코올 섭취는 얼굴과 몸에 가는 실핏줄을 나타나게 하여 일시적 또는 만성적 홍조를 띄게한다.
또한 세포조직에서도 수분을 제거시키므로 중성, 지성피부로 각화현상이 생기고 거칠어진다. 이외에도 보통 과음한 다음날이면 얼굴이나 눈에 붓기와 염증성 뾰루지가 생기게 된다.
이와 같은 숙취현상은 간세포와 체내에 축적된 알코올 및 아세트알데하이드의 작용에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 섭취된 에탄올은 소화관을 통해 흡수되어 섭취 후 20-120분 사이에 최고 혈중 농도에 도달한다. 흡수된 에탄올은 간을 비롯한 모든 장기들에서 대사되는데 특히 간에서 분해작용이 일어나 일부는 호흡, 소변 또는 땀으로 배설된다.
간 내로 들어온 에탄올은 세포질내의 알코올탈수소효소(ADH: alcohol dehydrogenase)와 알데하이드 탈수소효소(ALDH: aldehyde dehydrogenase)의 작용에 의해 아세테이트로 전환되고, 이는 순환계를 통해 간세포 밖으로 배설된다. 즉, 알코올은 간에서 알코올탈수소효소(ADH)와 조효소인 NAD+에 의해 아세트알데히드로 산화되며, 아세트알데히드는 알데히드 탈수소효소(ALDH)와 NAD+에 의해서 아세트산으로 분해된다. 또한 사이토크롬 P-450 type2E1 (CYP2E1)과 카탈라아제에 의해서도 아세트알데히드로 산화되는데, 아세트알데히드와 아세트산은 지질 과산화반응 등을 통해 세포독성, 두통이나 복통, 삼투압 변화에 따른 탈수현상 등을 일으키는 것으로 알려져 있다.
간 질환 중에서 만성적인 음주에 의해 발생하는 질환은 알코올성 지방간, 알코올성 간염, 알코올성 간경변으로 크게 나누어지지만 한 사람에게서 순수한 한 가지 병만 나타나는 경우는 드물고, 각 병이 개인마다 다양한 정도로 나타나게 된다. 미국에서는 가장 흔한 간 경변의 원인이며 우리나라에서는 바이러스성 간염 다음으로 흔한 간경변의 원인이기도 하다.
간 보호용 조성물에 대한 종래기술로는 대한민국 등록특허 제10-0477957호(구기자로부터 분리된 간 보호활성을 갖는 신규 피롤유도체 및 이를 함유한 조성물), 대한민국 등록특허 제10-0633851호(가열 건조처리된 산마늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 간 보호 또는 간질환의 예방 및 치료용 조성물), 대한민국 등록특허 제10-1106499호(헛개나무 어린가지 추출물을 포함하는 간 보호 효과용 식품 조성물) 등이 있다.
또한, 숙취해소에 대해서는 대한민국 공개특허 제2002-0081995호(배합식품에 의한 숙취해소 및 간 기능 개선제와 그 제조방법), 대한민국 공개특허 제2002-0064151호(헛개나무로부터 분리된 간독성 및 숙취해소 활성을 갖는 저급 알코올 불용성 추출 분획 및 다당체 물질 및 이를 함유하는 조성물) 등이 숙취에 효능이 있다고 보고되어있긴 하지만, 이들은 음주에 의해 유발되는 다양한 변화들 중에서 일부 항목에만 효과가 있거나 미미한 것으로 나타나고 있는 것으로 알려져 있다.
따라서, 천연물을 이용하여 간을 보호하고 숙취를 해소할 수 있는 조성물이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 프로바이오틱스로 발효시킨 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유하는 간보호 또는 숙취해소용 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 프로바이오틱스로 발효시킨 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유하는 알코올성 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 프로바이오틱스로 발효시킨 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유하는 알코올성 간질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 간보호 또는 숙취해소용 조성물은 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 미나리 추출 발효물은 미나리 용매 추출물을 균주로 발효시킨 발효 추출물일 수 있다.
상기 균주는 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 바실러스 테퀼렌시스(Bacillus tequilensis), 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 및 락토바실러스 부크네리(Lactobacillus buchneri)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 미나리 용매 추출물은 20 내지 50 kHz의 진동수 및 50 내지 700 W의 파워의 초음파기로 5 내지 60 분 동안 처리된 것일 수 있다.
또한, 상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 알코올성 간질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물은 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 알코올성 간 질환은 알코올성 간염, 알코올성 지방간 또는 알코올성 간경화일 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 알코올성 간질환을 예방 또는 개선할 수 있는 식품 조성물은 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
본 발명의 간보호 또는 숙취해소용 조성물은 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유함으로써, 혈액 내의 알코올 및 아세트알데히드의 분해를 촉진시켜 숙취해소에 효과적이며, GPT와 GOT의 농도를 낮추고 ADH 및 ALDH 활성을 증가시킬 뿐만 아니라 TGF-β, COL1A1과 TIMP 발현을 억제시키므로 간을 보호하고 나아가 알코올성 간염, 알코올성 지방간 또는 알코올성 간경화 등의 알코올성 간질환을 예방, 치료 또는 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 독성이 없으므로 식품의 형태로도 섭취할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 미나리 추출 발효물을 HPLC로 측정한 후 주요 지표물질을 확인한 HPLC 그래프이며; 도 1c 및 도 1d는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 미나리 추출 발효물의 주요 지표물질을 HPLC-MS/MS로 측정한 그래프이다.
도 2a는 정상군, 알코올 투여군, 실시예1 200군, 실시예1 600군 및 하이드록시신남산군에 대한 ADH 및 ALDH의 발현량을 나타낸 RT-PCR이며; 도 2b는 정상군, 알코올 투여군, 실시예1 200군, 실시예1 600군 및 하이드록시신남산군에 대한 TGF-β, COL1A1과 TIMP의 발현량을 나타낸 RT-PCR이다.
도 2a는 정상군, 알코올 투여군, 실시예1 200군, 실시예1 600군 및 하이드록시신남산군에 대한 ADH 및 ALDH의 발현량을 나타낸 RT-PCR이며; 도 2b는 정상군, 알코올 투여군, 실시예1 200군, 실시예1 600군 및 하이드록시신남산군에 대한 TGF-β, COL1A1과 TIMP의 발현량을 나타낸 RT-PCR이다.
본 발명은 프로바이오틱스로 발효시킨 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유하는 간보호 또는 숙취해소용 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 간보호 또는 숙취해소용 조성물; 또는 알코올성 간질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물은 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유한다.
본 발명에서 사용되는 미나리(Oenanthe stolonifera)는 미나리과에 속하는 다년초로서, 우리나라 전역에서 자생하고 다량의 비타민과 칼슘 등을 포함하고 있어 항염증과 항돌연변이의 효능이 우수하다고 알려져 있다.
본 발명의 미나리 추출 발효물은 용매 추출물을 균주로 발효시킨 것이다.
상기 미나리 용매 추출물은 추출용매 하에서 초음파처리를 통해 추출되는 것으로서, 구체적으로 미나리와 추출용매가 1 : 5 내지 25의 중량비, 바람직하게는 1 : 10 내지 20의 중량비로 혼합되어 20 내지 50 kHz, 바람직하게는 30 내지 40 kHz의 진동수 및 50 내지 700 W, 바람직하게는 150 내지 400 W 파워의 초음파기로 50 내지 90 ℃, 바람직하게는 60 내지 80 ℃하에서 5 내지 60 분, 바람직하게는 15 내지 30 분 동안 처리된 것이다.
미나리를 추출 시 초음파로 추출하는 것이 아니라 용매로 추출 또는 초고압으로 추출하는 경우에는 유효성분이 소량 추출될 뿐만 아니라 고온에 의한 유효성분의 파괴로 간보호 또는 숙취해소 효과가 낮을 수 있다.
상기 미나리와 추출용매의 중량비가 상기 범위를 벗어나는 경우에는 추출물에 미나리의 유효성분이 적은 양으로 추출될 수 있다.
또한, 초음파기의 진동수 및 파워가 상기 하한치 미만인 경우에는 미나리의 유효성분이 적은 양으로 추출될 수 있으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 유효성분 외에 다른 물질도 다량으로 추출되거나 중합체를 형성하여 효과가 저하될 수 있다.
또한, 추출온도 및 추출시간이 상기 하한치 미만인 경우에는 미나리의 유효성분이 적은 양으로 추출될 수 있으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 기능성 물질의 열에 의한 변형으로 인해 간보호 또는 숙취해소 효과가 저하될 수 있다.
상기 추출물을 추출하는 추출용매는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매이다. 상기 저급알코올로는 20 내지 99 부피%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올 수용액을 들 수 있으며, 바람직하게는 우수한 간보호 또는 숙취해소 효과 및 물질의 효과적 추출을 위하여 에탄올 수용액을 들 수 있다.
본 발명의 미나리 추출 발효물은 상기 미나리 초음파 용매 추출물, 바람직하게는 미나리 초음파 에탄올 추출물에 균주를 접종시킨 후 25 내지 50 ℃에서 100 내지 300 rpm으로 1 내지 10일 동안 발효시킨 것이다.
상기 균주로는 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 바실러스 테퀼렌시스(Bacillus tequilensis), 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 및 락토바실러스 부크네리(Lactobacillus buchneri)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으며, 베타-글루코시데아제, 프로테아제, 알파-글루코시데아제를 생산한다고 알려진 상기 균주 이외에 다른 균주를 사용하는 경우에는 간보호 또는 숙취해소 효과가 저하될 수 있다.
상기 발효 시 온도, 혼합 속도 및 시간이 상기 하한치 미만인 경우에는 미나리의 유효성분이 적은 양으로 추출될 수 있으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 생리활성물질의 분해로 인해 원하는 효과가 전혀 발휘되지 못할 수 있다.
본 명세서에서 미나리를 언급하면서 사용되는 용어 '추출물'은 추출용매를 처리하여 얻은 조추출물뿐만 아니라 미나리 추출 발효물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 미나리 추출 발효물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
한편, 본 명세서에서 용어 '유효성분으로 함유하는'이란 미나리 추출 발효물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 일예로, 상기 미나리 추출 발효물은 10 내지 1500 ㎍/mL, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎍/mL의 농도로 사용된다. 미나리 추출 발효물은 천연물로서 과량 사용하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 미나리 추출 발효물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다. 본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유하는 숙취해소 및 알코올성 간질환의 예방, 치료 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다. 본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 미나리 추출 발효물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 미나리 추출 발효물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다. 본 발명은 상기 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 포함하는 숙취해소 및 알코올성 간질환의 예방, 치료 또는 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 미나리 추출 발효물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 미나리 추출 발효물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다. 또한, 본 발명은 숙취해소 및 알코올성 간질환의 예방, 치료 또는 개선용 의약 또는 식품의 제조를 위한 미나리 추출 발효물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 미나리 추출 발효물은 숙취해소 및 알코올성 간질환을 위한 용도로 이용될 수 있다. 또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 미나리 추출 발효물을 투여하는 것을 포함하는 숙취해소 및 알코올성 간질환의 개선, 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다. 여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, 미나리 추출 발효물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 g/kg 내지 10 g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1. 초음파 에탄올 추출 발효물
배양액
락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) SM4를 MRS broth에 1% 접종하여 진탕배양기에서 37 ℃에서 150 rpm으로 24 시간 배양하여 배양액을 수득하였다.
초음파 에탄올 추출 발효물
미나리와 50 부피%의 에탄올 수용액을 1 : 10의 중량비로 혼합하여 초음파기(SD-250H, Mujigae Co., Seoul, Korea)에 투입 후 60 ℃ 하에서 초음파(40 kHz, 250 W)를 이용하여 30 분간 추출한 다음 추출물을 5,000 rpm에서 10 분간 원심분리하여 상등액을 회수함으로써 미나리 초음파 에탄올 추출물을 수득하였다. 상기 수득한 미나리 초음파 에탄올 추출물을 상온에서 냉각 후 미나리 초음파 에탄올 추출물과 상기 락토바실러스 플란타룸 SM4 배양액을 1 : 2의 부피비로 혼합하여 pH를 6.95~7.05로 조절한 후 당 1 중량%를 추가하여 37 ℃에서 48 시간 발효를 수행하였다. 48 시간 후 호모게나이저로 세포를 파쇄하고 pH 4.78±0.05가 되도록 조절하여 45 ℃에서 48 시간 효소분해 한 후 원심분리하여 상등액을 회수함으로써 미나리 추출 발효물을 수득하였다.
실시예 2. 에탄올 추출 발효물_초음파 생략
배양액
락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) SM4를 MRS broth에 1% 접종하여 진탕배양기에서 37 ℃에서 150 rpm으로 24 시간 배양하여 배양액을 수득하였다.
에탄올 추출 발효물
미나리와 50 부피%의 에탄올 수용액을 1 : 10의 중량비로 혼합하여 80 ℃ 하에서 50 분 동안 추출한 다음 추출물을 1,000 rpm에서 5 분간 원심분리하여 상등액을 회수함으로써 미나리 에탄올 추출물을 수득하였다. 상기 수득한 미나리 에탄올 추출물을 상온에서 냉각 후 미나리 에탄올 추출물과 상기 락토바실러스 플란타룸 SM4 배양액을 1 : 2의 부피비로 혼합하여 pH를 6.95~7.05로 조절한 후 당 1 중량%를 추가하여 37 ℃에서 48 시간 발효를 수행하였다. 48 시간 후 호모게나이저(HG-15A, DAIHAN, Korea)로 세포를 파쇄하고 pH 4.78±0.05가 되도록 조절하여 45 ℃에서 48 시간 효소분해 한 후 원심분리하여 상등액을 회수함으로써 미나리 추출 발효물을 수득하였다.
비교예 1.
올리고당 미나리 발효물
미나리와 올리고당을 1 : 1의 중량비로 혼합하여 30 ℃에서 7일 동안 발효시킨 후 발효된 추출물을 4 ℃에서 10일 동안 숙성시킨 후 여과하여 미나리 발효물을 수득하였다.
비교예 2. 초음파 에탄올 추출물_발효생략
미나리와 50 부피%의 에탄올 수용액을 1 : 10의 중량비로 혼합하여 초음파기에 투입 후 60 ℃ 하에서 초음파(40 kHz, 250 W)를 이용하여 30 분간 추출한 다음 추출물을 1,000 rpm에서 5 분간 원심분리하여 상등액을 회수함으로써 발효가 생략된 미나리 초음파 에탄올 추출물을 수득하였다.
비교예 3. 에탄올 추출물_초음파 및 발효생략
미나리와 50 부피%의 에탄올 수용액을 1 : 10의 중량비로 혼합하여 80 ℃ 하에서 50 분간 추출한 다음 추출물을 1,000 rpm에서 5 분간 원심분리하여 상등액을 회수함으로써 초음파 및 발효가 생략된 미나리 에탄올 추출물을 수득하였다.
비교예 4. 숙취해소제 에탄올 추출물
시중에 시판되는 숙취해소제 (삼양사)를 50 부피%의 에탄올 수용액과 1 : 10의 중량비로 혼합하여 80 ℃ 하에서 50 분간 추출한 다음 추출물을 1,000 rpm에서 5 분간 원심분리하여 상등액을 회수함으로써 에탄올 추출물을 수득하였다.
<시험예>
시험예 1. HPLC 및 HPLC-MS/MS 측정
1-1. HPLC 측정: 미나리 생물전환물의 지표 물질 정성 분석을 위해 미나리 생물전환물을 0.45 um syringe filter (Hyundai Micro Co., Seoul, Korea)로 여과한 후 Poroshell 120 EC-C18 column (4.6 X 150 mm, Agilent technology Inc., California, USA)과 diode array detector (DAD)가 장착된 HPLC (Agilent 1260 series, Agilent technology Inc., California, USA)를 이용하여 분석하였다. 피크 분리를 위해 이동상 A (99.9% acetonitrile)와 이동상 B (1.0% acetic acid)의 혼합비율을 시간에 따라 변경하며 분석을 수행하였다. 분석을 위한 시료 주입량은 10 uL로 0.5 mL/min 유속에서 64 분간 분석을 진행하여 시료의 검출시간(retention time, RT)을 확인하였고 DAD를 이용하여 190 ~ 640 nm에서 흡수 스펙트럼을 확보하고 표준물질의 검출시간과 흡수 스펙트럼을 비교하여 정성평가를 수행하였으며 검출 물질을 표준물질의 피크 면적을 기준으로 검량선과 비교하여 정성분석하였다.
1-2. HPLC-MS/MS 측정: 미나리 생물전환물의 지표 물질의 분자량 분포에 기반한 재확인을 위해 미나리 생물전환 물을 0.22 um syringe filter로 여과한 후 RocTM C18 column (3.0 X 150 mm, Restek Ltd., Somerset county, USA)이 장착된 HPLC-MS/MS (Finnigan TSQ Quantum, Thermo Fisher Sci. Ltd., Waltham, USA)를 이용하여 분석하였다. 질량분석기에서 분자의 기화에 따른 이온화를 위해 ESI (electrospray ionization)로 이온화 방법을 설정하였으며 100 ~ 800 m/z에서 전체 스캔 모드를 통해 질량 스펙트럼을 얻었다. 분석을 위한 시료 주입량은 10 uL으로 0.2 mL/min 유속에서 20 분간 분석을 진행하였으며 column 온도를 30.0 ℃로 설정하여 이동상 A (1.0% v/v formic acid/distilled water)와 이동상 B (1.0% v/v formic acid/acetonitrile)를 이용해 시간별로 혼합비율을 변경하며 분석을 수행하였다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 미나리 추출 발효물을 HPLC로 측정한 후 주요 지표물질을 확인한 HPLC 그래프이며; 도 1c 및 도 1d는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 미나리 추출 발효물의 주요 지표물질을 HPLC-MS/MS로 측정한 그래프이다.
도 1a 내지 도 1d에 도시된 바와 같이, 실시예 1에 따라 제조된 미나리 추출 발효물의 주요 피크는 10.8 분 및 17.2 분에서 확인되었으며, 이는 각각 카페익산(caffeic acid) 및 p-하이드록시신남산(p-coumaric acid)으로 확인되었다.
상기 HPLC를 통한 미나리 추출 발효물의 분석에서 단일 피크로 분리된 지표물질의 재확인 및 주요 지표물질 검출을 위해 HPLC-MS/MS로 분석하여 미나리 추출 발효물의 분자량 분포를 비교한 결과, Negative mode [M-H]- 형태로 m/z=[M-H]-=179, 163 피크가 검출되었으며 이는 각각 카페익산(caffeic acid)(m/z=180.04), p-하이드록시신남산(p-coumaric acid)(m/z=164.2)로 확인되므로, 실시예 1의 미나리 추출 발효물의 주요 지표 물질은 카페익산(caffeic acid) 및 p-하이드록시신남산(p-coumaric acid)인 것을 확인하였다.
시험예 2. 세포생존율 측정
실시예 및 비교예에서 제조된 추출물의 세포독성을 확인하기 위해 MTT (3-(4, 5-dimethylthiazole-2-yl)-2, 5 diphenyl tetrazolium bromide) 분석법을 측정하였으며, 인간 유래 간 세포(HepG2)를 한국세포주은행(KCLB, Seoul, Korea)에서 분양받아 각 1.0 X 104 cells/mL로 96-well cell culture plate에 180 uL씩 분주하여 세포 배양기에서 24 시간 배양하였다. 시료를 DMEM 배지(DMEM에 10.0% FBS와 1.0% penicillin이 포함)에 희석하여 농도별로 20 uL씩 분주하였고 대조군에는 추출물 대신 DMEM을 동량 첨가하여 72 시간 추가 배양하였다. 세포독성 실험을 위해 배지를 제거하고 0.25 mg/mL MTT 시약을 각 100 uL씩 처리하여 세포 배양기에서 4 시간 배양 후 마이크로 플레이트 리더(Infinite??200, Tecan group Co. Ltd., Zurich, Switzerland)를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하고 대조구와 비교하여 처리 농도에 따른 세포 생존율을 백분율로 산출하였다.
| 구분 | 농도(㎍/㎖) | |||
| 0 | 100 | 200 | 400 | |
| 실시예 1 | 100 | 98.9±0.2 | 98.5±0.9 | 98.7±0.5 |
| 실시예 2 | 100 | 99.5±0.1 | 97.5±0.2 | 97.8±0.4 |
| 비교예 1 | 100 | 98.5±0.9 | 98.1±0.2 | 98.8±0.5 |
| 비교예 2 | 100 | 96.9±0.7 | 94.1±0.3 | 92.7±0.5 |
| 비교예 3 | 100 | 93.8±0.1 | 93.0±0.4 | 92.7±0.1 |
| 비교예 4 | 100 | 98.0±0.3 | 98.2±0.5 | 98.6±0.4 |
위 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 2에 따라 제조된 미나리 추출 발효물, 비교예 1 내지 3의 미나리 추출물 및 비교예 4의 숙취해소제 모두 세포 생존율이 90% 이상으로 세포 독성이 없는 것을 확인되었나, 비교예 2와 3의 에탄올 추출물은 세포 생존율이 실시예 1 및 2의 미나리 추출 발효물에 비해 상대적으로 낮은 결과를 보여 발효에 의해 세포성장에 미치는 독성물질의 저감이 발생한 것으로 확인되었다.
시험예 3. 알코올로 손상된 간세포의 세포생존율 측정
10 부피% 에탄올 수용액을 인간 유래 간 세포(HepG2)에 처리한 후 실시예 및 비교예에서 제조된 추출물의 세포 보호 효과를 평가하였다. 상기 HepG2세포에 알코올로 산화 스트레스를 유도한 후 실시예 및 비교예에서 제조된 추출물을 농도별로 처리하여 시험예 2와 같이 세포 생존율을 백분율로 나타내었다. 대조군 1은 HepG2세포에 10 부피% 에탄올 수용액을 처리한 것이다.
| 구분 | 농도(㎍/㎖) | |||
| 50 | 100 | 200 | 400 | |
| 대조군 1 | 48.1±0.2c | |||
| 실시예 1 | 55.6±0.3a | 64.8±0.5a | 88.7±0.8a | 96.3±0.7a |
| 실시예 2 | 52.4±0.2b | 62.4±0.4b | 85.1±0.2b | 93.1±0.3b |
| 비교예 1 | 48.9±0.9c | 52.8±0.8c | 56.7±0.8c | 56.9±0.1c |
| 비교예 2 | 49.3±0.4c | 61.1±0.1c | 69.8±0.3c | 76.1±0.8c |
| 비교예 3 | 50.2±0.3c | 58.4±0.9c | 63.9±0.4c | 69.9±0.4c |
| 비교예 4 | 52.2±0.3b | 65.4±0.1a | 84.0±0.4b | 90.8±0.5b |
위 표 2에 나타낸 바와 같이, 대조군 1에서 10 부피% 에탄올 수용액 처리하여 간세포에 알코올성 손상을 유도하였을 때, 세포 생존율이 48.1%로서 알코올에 의해 HepG2세포가 손상된 것이 확인되었다.
모든 군에서 간손상이 회복되는 경향을 보였으며, 특히 본 발명의 실시예 1 및 2에 따라 제조된 미나리 추출 발효물을 처리 시 400 ug/mL 농도에서 각각 96.3% 및 93.1%로 세포 생존율을 보이므로 세포 생존율이 비교예 1 내지 4에 비하여 우수한 것을 확인하였다.
반면, 비교예 1 내지 3의 미나리 추출물을 처리시에는 세포 생존율이 낮은 것을 확인되어 추출물 발효가 세포손상 회복에 효과적임을 확인하였다. 비교예 4 의 숙취제거제 에탄올 추출물 400 ug/mL 처리시에는 세포 생존율이 90% 이상으로 높았으나 실시예 1 및 2에 비해 생존율이 유의적으로 낮아 에탄올 추출 발효물이 세포손상 회복에 보다 효과적임을 확인하였다.
이는 미나리 추출 발효물이 균주에 의한 생물전환 공정에 따라 생리활성물질이 증진되었거나 독성물질이 대사 및 분해되어 외부 손상에 따른 보호효과가 증진된 것으로 사료된다.
동물실험
18~25 g의 SD 마우스(6주령, 수컷)를 실험에 사용하였다. 아크릴 케이지(45 X 60 X 25 cm)에서 사육되었으며, 충분한 사료와 물이 공급되며 적절한 인공조도로 12시간의 낮, 밤을 조절하였다(am 8:00부터 낮). 그리고 일정한 온도(20~24℃) 및 습도(40~60%)를 유지시켜 주었다. 바뀐 환경에 적응하도록 일주일간 살펴보며 수면주기를 유지하고, 이상행동을 확인하였다.
동물의 프로토콜은 전북대학교병원 유효성평가센터의 동물 관리 및 사용위원회(IACUC)에 의해 승인되었다.
실험동물은 7주 동안 사육하였으며, 생리식염수를 투여한 정상군; 30 부피% 알코올을 투여한 알코올 투여군; 30 부피% 알코올을 투여한 후 p-하이드록시신남산(p-coumaric acid) 3.6 mg/kg 투여한 하이드록시신남산군; 30 부피% 알코올을 투여한 후 실시예 1의 미나리 추출 발효물 200 mg/kg 투여한 실시예1 200군; 30 부피% 알코올을 투여한 후 실시예 1의 미나리 추출 발효물 600 mg/kg 투여한 실시예1 600군; 30 부피% 알코올을 투여한 후 실시예 2의 미나리 추출 발효물 600 mg/kg 투여한 실시예2 600군; 30 부피% 알코올을 투여한 후 비교예 1의 미나리 추출물 600 mg/kg 투여한 비교예1 600군; 30 부피% 알코올을 투여한 후 비교예 2의 미나리 추출물 600 mg/kg 투여한 비교예2 600군; 30 부피% 알코올을 투여한 후 비교예 3의 미나리 추출물 600 mg/kg 투여한 비교예3 600군;으로 각 8마리씩 분류하였다. 모든 마우스는 정상식이를 하였으며, 물과 실험식이는 자유롭게 섭취하도록 하였고, 각 군의 투여액량은 10 ml/kg이며, 알코올 투여 후 바로 시료를 투여하였다.
-9개 군의 마우스-
정상군: 생리식염수 투여
알코올 투여군: 30 부피% 알코올 3 g/kg 투여 후 생리식염수 투여
하이드록시신남산군: 30 부피% 알코올 3 g/kg 투여 후 p-하이드록시신남산(p-coumaric acid) 3.6 mg/kg 투여
실시예1 200군: 30 부피% 알코올 3 g/kg 투여 후 실시예 1의 추출물 200 mg/kg 투여
실시예1 600군: 30 부피% 알코올 3 g/kg 투여 후 실시예 1의 추출물 600 mg/kg 투여
실시예2 600군: 30 부피% 알코올 3 g/kg 투여 후 실시예 2의 추출물 600 mg/kg 투여
비교예1 600군: 30 부피% 알코올 3 g/kg 투여 후 비교예 1의 추출물 600 mg/kg 투여
비교예2 600군: 30 부피% 알코올 3 g/kg 투여 후 비교예 2의 추출물 600 mg/kg 투여
비교예3 600군: 30 부피% 알코올 3 g/kg 투여 후 비교예 3의 추출물 600 mg/kg 투여
비교예4 숙취제: 30 부피% 알코올 3 g/kg 투여 후 비교예 4의 추출물 600 mg/kg 투여
시험예 4. 혈중 알코올 농도 측정_숙취해소
실험 진행 시 각 군의 실험동물의 경정맥에서 얻은 혈액은 원심분리 후 plasma 분리를 진행하였다. -80 ℃ 냉동고에 저장하여 부검 이후에 시행(Ethanol assay, K-ETOHLQR, Megazyme, Cambridge, UK)하고, 시간 별로(0, 0.5, 1, 2, 4 hr) 경정맥 채혈한 시료의 각 plate는 알코올 표준액을 함께 진행하였다. 분석 kit의 Reagent 1 200 μL와 각 군의 혈장 10 μL를 혼합 후 340 nm에서 흡광도를 측정하고, 3 분후 Reagent 2 50 μL을 첨가하여 반응을 진행하여 10 분 후 용액의 흡광도를 측정하였다. 각 plate의 알코올 표준액의 평균 추세선을 이용하여 각 그룹의 혈장 내 존재하는 알코올의 양을 산출하였다.
| 구분 | 알코올 농도(㎍/㎖) | ||||
| 0시간 | 0.5시간 | 1시간 | 2시간 | 4시간 | |
| 정상군 | 8.41±0.56a | 8.65±0.69c | 8.27±0.37c | 9.10±0.43c | 8.03±0.69c |
| 알코올 투여군 | 8.24±0.28a | 143.15±2.43c | 149.71±3.69c | 141.6±3.76c | 126.33±2.35c |
| 하이드록시신남산군 | 8.07±0.42a | 119.61±2.28a | 123.42±5.54a | 115.75±3.53a | 106.97±6.11a |
| 실시예1 200군 | 8.52±0.67a | 120.48±1.54a | 126.94±5.43a | 120.48±6.48b | 108.72±4.79a |
| 실시예1 600군 | 8.26±0.49a | 94.18±1.19b | 106.75±1.35b | 90.11±0.99b | 73.49±1.64b |
| 실시예2 600군 | 8.47±0.18a | 121.48±2.35a | 127.67±3.69a | 123.51±2.57b | 110.47±1.48a |
| 비교예1 600군 | 8.35±0.85a | 135.69±3.62c | 139.43±2.18c | 141.15±1.38c | 127.18±1.33c |
| 비교예2 600군 | 8.14±0.77a | 134.71±2.84c | 140.69±3.74c | 133.18±2.14c | 120.48±1.75c |
| 비교예3 600군 | 8.28±0.35a | 138.85±3.57c | 148.66±3.59c | 145.72±3.75c | 131.48±4.24c |
| 비교예4 숙취제군 |
8.16±0.22a | 117.90±4.11a | 112.52±3.44a | 118.37±3.91a | 106.73±5.03a |
위 표 3에 나타낸 바와 같이, 모든 군에서 알코올 투여 1시간 후부터 혈중 알코올의 양이 감소하였으며 시간이 흐를수록 혈중 에탄올의 양이 점차 감소하는 것을 확인하였다.
특히, 실시예1 200군, 실시예1 600군 및 실시예2 600군은 혈중 에탄올의 양이 하이드록시신남산군과 유사하거나 낮으며, 비교예1 600군, 비교예2 600군 및 비교예3 600군에 비해서는 현저히 낮은 것을 확인하였다.
시판중인 숙취해소제를 투여한 비교예4 숙취제군의 알코올 농도 저해효과가 확인되었으며 에탄올 추출 발효물인 실시예1 200군, 실시예2 600군 및 하이드록시신남산군과 유사한 알코올 분해효과를 보이는 것을 확인하였다.
더욱이, 실시예1 600군은 혈중 에탄올의 양이 다른 모든 군들에 비하여 모든 시간에서 가장 낮은 것을 확인하였다.
시험예 5. 혈중 아세트알데히드(ADH) 농도 측정_숙취해소
실험 진행 시 각 군의 마우스의 경정맥에서 얻은 혈액은 원심분리 후 혈장을 분리하여 -80 ℃ 냉동고에 저장하여 부검 이후에 시행(Ethanol assay)하고, 시간 별로(0, 0.5, 1, 2, 4 hr) 경정맥 채혈한 시료의 각 plate는 아세트알데히드 표준액과 함께 진행하였다. 멸균증류수 200 μL, 각 군의 혈장 10 μl, Solution 1(buffer) 20 μL, Solution 2(NAD+)를 충분히 혼합 후 340 nm에서 흡광도를 측정하고, 2 분 후 Reagent 3(AI-DH) 5 μL을 첨가하여 5 분 후 흡광도를 측정하였다. 각 plate의 아세트알데히드의 평균 추세선을 이용하여 각 군의 혈장 내 존재하는 아세트알데히드의 양을 산출하였다.
| 구분 | 아세트알데히드 농도(㎍/㎖) | ||||
| 0시간 | 0.5시간 | 1시간 | 2시간 | 4시간 | |
| 정상군 | 0.28±0.05a | 0.23±0.08c | 0.21±0.05c | 0.27±0.03c | 0.25±0.09c |
| 알코올 투여군 | 0.30±0.07a | 0.78±0.03c | 1.08±0.06c | 1.47±0.07c | 0.99±0.04c |
| 하이드록시신남산군 | 0.26±0.08a | 0.67±0.03a | 0.80±0.09a | 1.01±0.05a | 0.74±0.08a |
| 실시예1 200군 | 0.28±0.09a | 0.68±0.02a | 0.88±0.05a | 1.06±0.06a | 0.83±0.05a |
| 실시예1 600군 | 0.29±0.03a | 0.52±0.03b | 0.79±0.02a | 0.90±0.01b | 0.70±0.06b |
| 실시예2 600군 | 0.28±0.02a | 0.70±0.05a | 0.91±0.11b | 1.05±0.04a | 0.86±0.04b |
| 비교예1 600군 | 0.29±0.05a | 0.73±0.01c | 0.98±0.04c | 1.41±0.08c | 0.94±0.07c |
| 비교예2 600군 | 0.26±0.07a | 0.71±0.07c | 0.94±0.07c | 1.35±0.02c | 0.90±0.05c |
| 비교예3 600군 | 0.27±0.04a | 0.75±0.10c | 1.02±0.06c | 1.43±0.07c | 0.94±0.09c |
| 비교예4 숙취제군 |
0.30±0.05a | 0.46±0.05b | 0.75±0.04a | 0.88±0.11b | 0.67±0.10b |
위 표 4에 나타낸 바와 같이, 주요 숙취 증상을 야기하는 아세트알데히드의 농도는 알코올 투여 1시간 후부터 시간 경과에 따라 모든 군에서 감소하는 것을 확인하였다.
특히, 실시예1 200군, 실시예1 600군, 실시예2 600군 및 비교예 4 숙취제군은 혈중 아세트알데히드의 농도가 하이드록시신남산군과 유사하거나 낮으며, 비교예1 600군, 비교예2 600군 및 비교예3 600군에 비해서는 현저히 낮은 것을 확인하였다.
더욱이, 실시예1 600군과 비교예 4 숙취제군은 혈중 아세트알데히드의 양이 다른 군들에 비하여 모든 시간에서 가장 낮은 것을 확인되었다.
시험예 6. GPT 및 GOT 수치 측정_간질환
6-1. 혈청 GPT(ALT) 농도 측정: 아산제약에서 산업용 진단 kit(AM102-K)를 구입하여 제조사의 프로토콜에 따라 실험을 진행하였다. 기질액인 DL-alanine 1.0 mL를 시험관에 넣고 37 ℃에서 5 분간 방치한 다음 혈청 0.2 mL와 혼합한 후 37 ℃에서 30 분간 반응시키고 정색시약으로 dinitrophenylhydrazine 1.0 mL을 첨가하였다. 발색을 위해 20 분 뒤 0.4 N NaOH 용액 10 mL를 가하여 실온에서 10 분간 방치한 후 505 nm에서 흡광도를 측정하였다. 혈청 GPT 농도는 피루빈산 리튬에 대한 검량선으로 산출하고 karmen unit로 표시하였다.
6-2. 혈청 GOT(AST) 측정: GOT 측정용 kit를 구입하여 농도 측정에 사용하였다. 기질액인 L-aspartic acid 1 mL에 혈청 0.2 mL를 첨가한 후 37 ℃에서 60 분간 반응 후 정색시약을 1 mL을 첨가한 뒤 0.4 N NaOH를 10 mL 혼합하여 10 분간 정치하고 505 nm에서 흡광도를 측정하였다. 검량선용 시약을 이용하여 동일한 방법으로 실험한 뒤 피루빈산 리튬에 대한 검량선을 작성하고 혈청 GOT 농도를 산출하였다.
간 손상의 지표로 사용되고 있는 GPT와 GOT는 주로 간세포에 존재하다가 간세포가 손상을 받을 경우 혈액으로 방출되어 혈중 농도가 증가하게 되므로 간세포 괴사의 표지자로 이용된다.
| 구분 | GPT(U/L) | GOT(U/L) |
| 정상군 | 33.8±1.59c | 81.4±0.76c |
| 알코올 투여군 | 46.7±2.43c | 112.6±1.54c |
| 하이드록시신남산군 | 41.5±0.94a | 103.4±1.02a |
| 실시예1 200군 | 41.9±1.47a | 104.9±0.84a |
| 실시예1 600군 | 38.7±0.92b | 102.1±0.17b |
| 실시예2 600군 | 42.3±0.84a | 106.1±0.96b |
| 비교예1 600군 | 45.3±1.78c | 111.1±1.15c |
| 비교예2 600군 | 44.8±2.43c | 109.9±1.08c |
| 비교예3 600군 | 46.2±1.05c | 112.2±0.96c |
| 비교예4 숙취제군 | 41.0±1.14a | 100.8±1.15a |
위 표 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예1 200군, 실시예1 600군, 실시예2 600군 및 비교예4 숙취제군은 GPT와 GOT의 농도가 하이드록시신남산군과 유사하거나 낮으며, 비교예1 600군, 비교예2 600군 및 비교예3 600군에 비해서는 현저히 낮은 것을 확인하였다.
특히, 실시예1 600군과 비교예4 숙취제군은 GPT와 GOT의 농도가 다른 군에 비하여 가장 낮은 것을 확인하였다.
시험예 7. ADH와 ALDH 활성화 및 알코올성 간 섬유화를 개선하는 지표 mRNA의 발현 측정
상기 마우스를 통해 적출된 간조직 세포주를 24 well plate의 각 well에 1.0 X 105 cells/mL로 분주하고 24 시간 배양한 후 세포 회수를 위해 trypsin-EDTA를 처리하여 2,000 rpm에서 2 분간 원심분리하였다. 회수된 세포는 Accuprepㄾ universal RNA extraction kit (Bioneer Co., Daejeon, Korea)를 사용하여 total RNA를 추출한 후 diethylpyrocarbonate (DEPC)로 희석하고 260 nm에서 흡광도를 측정하여 RNA의 농도를 계산하였다. 추출한 RNA 1.0 ug, 2XcDNA synthesis buffer와 cDNA synthesis enzyme mix를 각각 PCR 튜브에 첨가하고 cDNA를 주형으로 COX-2, p53과 AMPK를 역전사 방법을 이용하여 증폭하였다. 모든 유전자의 증폭 과정은 95.0 ℃에서 10 분(초기변성)으로 시작하여 95.0 ℃에서 15 초의 변성반응과 72.0 ℃에서 25 초의 연장반응을 실시하였다. 결합반응 온도는 COX-2, p53과 AMPK에서 각각 62.0 ℃, 62.0 ℃와 52.0 ℃였으며 표적 유전자의 발현량은 β-actin을 기준 유전자로 선정해 Gel doc (Gel doc XR system, BioRad Lab. Co., Hercules, USA)을 이용한 발색 정도를 비교하여 표적 유전자의 상대적 발현량을 정량하였다. 발현량은 PCR 산물들을 gel redㄾ nucleic acid gel stain (Komabiotech., Seoul, Korea) 10.0 uL 포함한 1.5% agarose gel에 전기영동한 후 Gel doc을 이용하여 확인하였다.
도 2a는 정상군, 알코올 투여군, 실시예1 200군, 실시예1 600군 및 하이드록시신남산군에 대한 ADH 및 ALDH의 발현량을 나타낸 RT-PCR이며; 도 2b는 정상군, 알코올 투여군, 실시예1 200군, 실시예1 600군 및 하이드록시신남산군에 대한 TGF-β, COL1A1과 TIMP의 발현량을 나타낸 RT-PCR이다.
도 2a에 도시된 바와 같이, 마우스에서 적출된 간조직의 ADH 활성을 측정한 결과 정상군보다 알코올 투여군에서 ADH 활성이 증가되었고 실시예1 200군에서 알코올 투여군과 유사한 발현도를 보인 반면 실시예1 600군에서는 ADH 발현이 알코올 투여군에 비해 1.62배 증가된 것을 확인하였다.
ALDH 역시 정상군에 비하여 알코올 투여군에서 약간의 발현 증가를 보였으며, 실시예1 200군 및 실시예1 600군에서는 ALDH 활성이 유의적으로 증가하여 ADH 활성과 비슷한 경향을 보이는 것을 확인하였다.
즉, 실시예 1의 미나리 추출 발효물은 ADH 및 ALDH의 활성을 촉진하여 알코올 분해를 촉진하는 효과가 있는 것을 확인하였다.
또한, 하이드록시신남산군은 에탄올 투여군과 유사한 수준의 ADH 발현도를 보인 반면 ALDH 발현은 에탄올 투여군에 비해 증가한 것을 확인하였다. 실시예1 600군에 비하여 하이드록시신남산군에서 ADH와 ALDH의 발현도가 낮게 확인되어 실시예 1의 미나리 추출 발효물에 존재하는 여러 폴리페놀 등의 기능성 성분에 의해 알코올 투여군의 간조직 내 ADH 및 ALDH 활성이 유의적으로 증가된 것으로 사료된다.
또한 도 2b에 도시된 바와 같이, 알코올성 간 손상 개선 기능성과 관련된 작용기작 규명을 위해 상기 마우스을 통해 적출된 간 조직의 TGF-β, COL1A1과 TIMP의 활성을 측정한 결과, 정상군보다 알코올 투여군에서 TGF-β, COL1A1 및 TIMP의 활성이 증가되었고 실시예1 200군 및 실시예1 600군에서 알코올 투여군에 비해 발현도가 유의적으로 감소되는 것을 확인하였다. 실시예1 200군 및 실시예1 600군에서 TGF-β, COL1A1과 TIMP 발현이 억제되므로 숙취해소 및 알코올성 간 손상 개선, 바람직하게는 간 섬유화 개선에 효과를 보인다는 것을 확인하였다.
하이드록시신남산군에서도 알코올 투여군에 비해 TGF-β, COL1A1 및 TIMP의 활성이 감소되었고 이는 정상군과 유사한 수준으로 확인되어 실시예 1의 미나리 추출 발효물의 지표성분인 하이드록시신남산(p-coumaric acid)이 알코올에 의해 증가된 간에서의 콜라겐 합성을 감소시키는 것을 확인하였다.
아래에 본 발명의 추출물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1: 산제의 제조
실시예 1의 추출물 분말 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2: 정제의 제조
실시예 1의 추출물 분말 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3: 캡슐제의 제조
실시예 1의 추출물 분말 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4: 과립제의 제조
실시예 1의 추출물 분말 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 5: 음료 제형의 제조
실시예 1의 추출물 분말 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
Claims (7)
- 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 간보호 또는 숙취해소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 미나리 추출 발효물은 미나리 용매 추출물을 균주로 발효시킨 발효 추출물인 것을 특징으로 하는 간보호 또는 숙취해소용 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 균주는 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 바실러스 테퀼렌시스(Bacillus tequilensis), 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 및 락토바실러스 부크네리(Lactobacillus buchneri)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 간보호 또는 숙취해소용 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 미나리 용매 추출물은 20 내지 50 kHz의 진동수 및 50 내지 700 W의 파워의 초음파기로 5 내지 60 분 동안 처리된 것을 특징으로 하는 간보호 또는 숙취해소용 조성물.
- 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 알코올성 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 알코올성 간 질환은 알코올성 간염, 알코올성 지방간 또는 알코올성 간경화인 것을 특징으로 하는 알코올성 간질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 미나리 추출 발효물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 알코올성 간질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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- 2021-12-29 KR KR1020210191353A patent/KR20230101333A/ko not_active Application Discontinuation
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| KR20020081995A (ko) | 2001-04-23 | 2002-10-30 | (주)드리고 | 배합 식품에 의한 숙취 해소 및 간기능 개선제와 그제조방법. |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |