KR20230098953A - Asm에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 ASM(acid sphingomyelinase)에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 ASM 단백질에 대한 결합 민감도 및 특이도가 매우 높고 ASM 활성을 저해하는 효과가 매우 우수한 항-ASM 단일클론항체 및 이의 퇴행성 신경질환 치료/진단 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 ASM 항체는 ASM에 대한 민감도 및 특이도가 매우 높아 ASM의 검출을 통한 퇴행성 신경질환 진단에 유용하게 활용될 수 있을 뿐 아니라, ASM의 활성을 억제하는 효과도 매우 뛰어나 알츠하이머를 포함한 다양한 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 ASM 항체는 ASM에 대한 민감도 및 특이도가 매우 높아 ASM의 검출을 통한 퇴행성 신경질환 진단에 유용하게 활용될 수 있을 뿐 아니라, ASM의 활성을 억제하는 효과도 매우 뛰어나 알츠하이머를 포함한 다양한 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 ASM(acid sphingomyelinase)에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 ASM 단백질에 대한 결합 민감도 및 특이도가 매우 높고 ASM 활성을 저해하는 효과가 매우 우수한 항-ASM 단일클론항체 및 이의 퇴행성 신경질환 치료/진단 용도에 관한 것이다.
스핑고지질 대사는 정상적인 세포 신호전달을 조절하며, 스핑고지질 대사의 비정상적 변화는 알츠하이머병을 포함한 다양한 신경퇴행성 질환에 영향을 미친다. 한편, 스핑고지질 대사를 조절하는 효소인 ASM(acid sphingomyelinase)은 거의 모든 종류의 세포에서 발현되는 단백질로서, 스핑고지질 대사 및 세포막 턴오버(turnover)에 중요한 역할을 한다.
알츠하이머를 포함한 퇴행성 신경질환 환자의 뇌에서는 ASM의 발현이 정상인에 비해 현저히 증가되어 있으며, 과발현된 ASM의 발현을 저해하거나 ASM의 활성을 저해하면 아밀로이드-β(Aβ)의 축적이 억제되고 학습 및 기억력이 개선되어 퇴행성 신경질환의 치료효과가 나타날 수 있음이 보고된 바 있다(한국 등록특허 10-1521117). 또한 최근 우울증과 같은 신경 질환에서 ASM의 활성이 증가되어 있으며 이러한 ASM의 억제는 우울증 완화 효과를 보인다는 보고가 있다(Nature medicine. 2013 Jul 19(7):934-938, PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0162498). 따라서 ASM 억제제, 즉 ASM의 발현 또는 활성을 억제할 수 있는 물질의 개발은, 신경퇴행성 질환 및 우울증을 포함하여 ASM의 증가로 인해 야기되는 다양한 질환들의 유용한 치료방법으로서 유망하다.
한편, 현재까지 직접적인 ASM 억제제는 개발되지 않았으나 간접적으로 ASM을 억제할 수 있는 몇 가지 억제제가 동정되었다. 먼저 ASM 간접적 억제제로 가장 널리 사용되는 tricyclic antidepressants (e.g. amitriptyline (AMI), desipramine, imipramine 등)는 항우울제 약물로 실제 임상에 사용되고 있다. 최초에 ASM 억제제로 개발된 것은 아니나 다양한 연구결과들에 의해 본 약물들이 ASM 억제 효과를 나타낸다는 것이 증명되었다. Tricyclic antidepressants의 주된 약리작용 (mode of action)은 신경세포에서 신경전달물질의 재흡수 억제를 통한 신경전달물질의 활성 증가이며, 부수적인 작용으로 ASM 억제 효과를 나타낸다. 그러나 tricyclic antidepressants의 경우 신경계 및 신경세포에 작용하여 몽롱함, 빛 감수성 증가, 구토 등의 부작용을 유발할 수 있으므로 ASM 활성을 직접적으로 억제할 수 있는 새로운 물질의 개발이 필요하다.
본 발명자는 ASM에 대한 특이도 및 민감도가 매우 뛰어나 알츠하이머 등 퇴행성 신경질환 환자에게서 발현이 증가하는 ASM 단백질을 검출함으로써 퇴행성 신경질환을 진단할 수 있을 뿐 아니라, ASM의 활성을 직접적으로 억제하여 퇴행성 신경질환을 치료할 수 있는 신규 항체를 개발하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명에서 제공하는 아미노산 서열의 항체가 이와 같은 활성이 매우 우수한 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정부위(CDR)1, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 및 서열번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄가변영역; 및 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열번호 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함하는, ASM(acid sphingomyelinase)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 및 상기 벡터로 형질전환된 숙주세포를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환/우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 퇴행성 신경질환 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
전술한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정부위(CDR)1, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 및 서열번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄가변영역; 및 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열번호 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함하는, ASM(acid sphingomyelinase)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 및 상기 벡터로 형질전환된 숙주세포를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환/우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 퇴행성 신경질환 진단용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정부위(CDR)1, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 및 서열번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄가변영역; 및 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열번호 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함하는, ASM(acid sphingomyelinase)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 명세서에 사용된 아미노산의 일문자(삼문자)는 생화학 분야에서의 표준 약어 규정에 따라 다음의 아미노산을 의미한다: A(Ala): 알라닌; C(Cys): 시스테인; D(Asp):아스파르트산; E(Glu): 글루탐산; F(Phe): 페닐알라닌; G(Gly): 글라이신; H(His): 히스티딘; I(IIe): 이소류신; K(Lys): 라이신; L(Leu): 류신; M(Met): 메티오닌; N(Asn): 아스파라긴; O(Ply)피롤라이신; P(Pro): 프롤린; Q(Gln): 글루타민; R(Arg): 아르기닌; S(Ser): 세린; T(Thr): 트레오닌; U(Sec):셀레노시스테인, V(Val): 발린; W(Trp): 트립토판; Y(Tyr): 티로신.
본 발명에서 "발현(expression)"이라 함은 세포에서 단백질 또는 핵산의 생성을 의미한다.
본 발명에서 "숙주세포(host cell)"라 함은 임의의 수단(예: 전기충격법, 칼슘 포스파타제 침전법, 미세주입법, 형질전환법, 바이러스 감염 등)에 의해 세포 내로 도입된 이종성 DNA를 포함하는 원핵 또는 진핵 세포를 말한다.
본 발명에서 "단백질" 은 "폴리펩티드(polypeptide)"와 호환성 있게 사용되며, 예컨대, 자연상태의 단백질에서 일반적으로 발견되는 바와 같이 아미노산 잔기의 중합체를 말한다.
본 발명에서 "핵산", "DNA 서열" 또는 "폴리뉴클레오티드" 는 단일-또는 이중-가닥의 형태로 된 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드를 말한다. 다른 제한이 없는 한, 자연적으로 생성되는 뉴클레오티드와 비슷한 방법으로 핵산에 혼성화되는 자연적 뉴클레오티드의 공지된 아날로그도 포함된다.
항체의 중쇄와 경쇄는 구조적으로 아미노산 서열의 가변성에 따라 가변영역과 불변영역으로 구분된다. 중쇄의 불변영역은 항체의 종류에 따라 CH1, CH2 및 CH3(IgA, IgD 및 IgG 항체) 및 CH4(IgE 및 IgM 항체) 등 3 또는 4개의 중쇄불변영역으로 구성되어 있으며, 경쇄는 1개의 불변영역인 CL으로 구성되어 있다. 중쇄와 경쇄의 가변영역은 각각 중쇄가변영역(VH) 또는 경쇄가변영역(VL)의 하나의 도메인으로 이루어져 있다. 경쇄와 중쇄는 각각의 가변영역과 불변영역이 나란히 정렬되어 1개의 공유 이황결합(disulfide bond)에 의해 연결되고, 경쇄와 결합한 두 분자의 중쇄는 2개의 공유 이황결합을 통해 연결되어 전체 항체의 형태를 형성한다. 전체 항체는 중쇄 및 경쇄의 가변영역을 통해 항원에 특이적으로 결합하며, 전체 항체는 2개의 중쇄 및 경쇄의 쌍(HC/LC)으로 구성되어 있으므로, 한 분자의 전체 항체는 두 개의 가변영역을 통해 동일한 두 개의 항원에 결합하는 2가의 단일특이성을 갖게 된다.
항체가 항원에 결합하는 부위를 포함하는 가변영역은 서열 가변성이 적은 골격 부위(framework region, FR)와 서열 가변성이 높은 과가변성 부위(hypervariable region)인 상보성 결정부위(complementary determining region, CDR)로 세분된다. VH와 VL은 각각 3개의 CDR 및 4개의 FR이 N-말단부터 C-말단의 방향으로 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4의 순서로 배열되어 있다. 항체의 가변영역 안에서도 서열 가변성이 가장 높은 CDR이 항원과 직접 결합하는 부위로, 항체의 항원 특이성에 가장 중요하다.
본 발명의 단일클론 항체는 실질적으로 동질 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 나타내며, 즉, 집단을 구성하는 개개의 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연적으로 존재하는 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 단일 항원 에피토프에 매우 특이적으로 결합한다.
본 발명에서 '단일클론' 또는 '모노클로날'이라는 말은 항체가 실질적인 상동성 집단으로부터 수득되는 것과 항체의 특성을 나타내는 말이며, 반드시 항체를 특정 방법에 의해 생산해야 한다는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 단일 항체는 문헌(Kohler et al.(1975) Nature 256: 495)에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조할 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법(참조: 미국 특허 제4,816,567호)에 의해 제조할 수 있다. 또한, 예를 들어, 문헌(참조: Clackson et al.(1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al.(1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597 및 Presta(2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731)에 기술된 기술을 사용하여 파아지 항체 라이브러리로부터 분리할 수 있다.
본 발명의 항체는 구체적으로 키메라 항체를 포함하며, 이 경우 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 종으로부터 기원하거나 또는 특정 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성을 보이지만, 나머지 부분은 본 발명의 항체가 바람직한 생물학적 활성(예를 들어 ASM 단백질과의 선택적 결합)을 나타내는 한, 다른 종으로부터 기원하거나 또는 다른 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성을 나타내는 것이어도 무방하다(미국 특허 제4,816,567호;및 Morrison et al.,(1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855).
인간화된 항체는 인간 및 비-인간(예: 쥐, 랫트) 항체의 서열을 모두 포함하는 항체로 일반적으로, 항원결정부와 결합하는 부위(CDR)를 제외한 나머지 부분은 인간 항체의 것이며, 항원결정부와 결합하는 부위(CDR)는 비-인간 유래의 서열을 포함할 수 있다. 완전한 인간항체는 사람 면역글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 말하며, 마우스, 마우스 세포, 또는 마우스 세포로부터 기원한 하이브리도마에서 생산하거나, 파지 디스플레이 방법으로 생산할 수 있다.
상기 하이브리도마 세포는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 하이브리도마 세포는 면역원인 ASM 단백질을 동물에 면역시키고, 상기 피면역 동물로부터 유래된 항체 생산세포인 B 세포를 골수종세포와 융합시켜서 하이브리도마를 제조한 다음, 그 중에서 상기 펩타이드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체를 생산하는 하이브리도마를 선택하는 방법으로 제조할 수 있다. 상기 피면역 동물은 마우스뿐만 아니라 염소, 양, 모르모트, 래트 또는 토끼와 같은 동물을 사용할 수 있다.
상기 피면역 동물을 면역시키는 방법으로서는 당업계에 이미 공지된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 마우스를 면역시키는 경우 1회에 1 내지 100 ㎍의 면역원을 동량의 생리 식염수 및/또는 프로인드 어주번트(Freund's adjuvant) 등의 항원 보조제로 유화시켜, 상기 피면역원 동물의 복부의 피하 또는 복강 내에 2-5주마다 2-6회 접종시키는 방법으로 수행될 수 있다. 피면역 동물을 면역시킨 후에는 최종 면역 3-5일 후 비장 또는 림프절을 적출하여 당업계에서 이미 공지되어 있는 세포 융합법에 따라서, 융합 촉진제의 존재 하에 이들의 조직에 포함되어 있는 B 세포를 골수종세포와 융합시키게 된다. 상기 융합 촉진제는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 물질을 사용할 수 있다. 상기 골수종세포는 예를 들어, P3U1, NS-1, P3x63. Ag 8.653, Sp2/0-Ag14와 같은 마우스 유래 세포, AG1, AG2와 같은 래트 유래 세포를 사용할 수 있다. 또한 상기 당업계에 공지된 세포 융합법은 예를 들어, B 세포와 골수종세포를 1:1-10:1의 비율로 혼합시켜, 이에 분자량 1,000-6,000의 PEG를 10-80%의 농도로 첨가하여, 30-37℃에서 1-10분 동안 배양하는 방법으로 수행될 수 있다. 또한, 상기 면역원성 펩타이드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체를 생산하는 하이브리도마는 예를 들어, 하이브리도마만이 생존 가능한 HAT 배지 등의 선택 배지에서 배양하고, 하이브리도마 배양 상층액 중의 항체 활성을 ELISA 등의 방법을 이용하여 측정하여 선택할 수 있다. 최종적으로, 상기 면역원성 펩타이드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체를 생산하는 하이브리도마는 예를 들어, 상기 면역원성 펩타이드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체를 생산하는 하이브리도마에 대하여, 한계 희석 등의 방법에 의해 클로닝을 반복함으로써 선별될 수 있다.
또한, 본 발명이 제공하는 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 파지 디스플레이 기술 [McCafferty et al., Nature 348:552-553 (1990)]을 사용하여 비면역화 공여자로부터의 면역글로불린 가변 영역 유전자 레퍼토리로부터 시험관내에서 인간 항체와 항체 단편을 생성할 수 있다. 이러한 기술에 따라서, 항체 가변 영역 유전자를 필라멘트상 박테리오파지, 예를 들면 M13 또는 fd의 메이져 또는 마이너 외피 단백질 내로 프레임내 클로닝시키고, 파지 입자 표면 상에 기능성 항체 단편을 디스플레이 한다. 필라멘트상 입자는 파지 게놈의 단일 가닥 DNA 복사물을 함유하기 때문에, 항체의 기능적 특성을 근거로 한 선택으로 인해, 이들 특성을 나타내는 항체를 코딩하는 유전자가 선별된다. 따라서, 상기 파지는 B-세포의 몇몇 특성을 모사한다. 파지 디스플레이는 각종 포맷으로 수행할 수 있다. 이에 대한 고찰은 문헌 [Johnson, Kevin S. and Chiswell, David J. Current Opinion in Structural Biology 3:564-571 (1993)]을 참조할 수 있다. 가변 영역-유전자 세그먼트의 몇몇 공급원을 파지 디스플레이에 사용할 수 있다. 문헌 [Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991)]에서는 면역화된 마우스의 비장으로부터 유래된 가변 영역 유전자의 작은 무작위 조합 라이브러리로부터 항-옥사졸론 항체의 다양한 배열을 단리하였다. 면역화되지 않은 인간 공여자로부터의 가변 영역 유전자의 레퍼토리를 작제할 수 있고, 문헌 [Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991), or Griffith et al., EMBO J. 12:725-734 (1993)]에 기재된 기술을 필수적으로 수행하여 다양한 배열의 항원 (자가 항원 포함)에 대한 항체를 단리할 수 있다 [미국 특허 제5,565,332호 및 제5,573,905호 참조].
본 발명에서 경쇄 또는 중쇄가변영역이 특정 아미노산 서열을 포함한다는 것은, 해당 아미노산 서열 전체를 포함하는 경우, 해당 아미노산 서열 전체를 갖는 경우, 또는 해당 아미노산 서열로 이루어진 경우를 모두 의미한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 13으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄가변영역(VH) 및 서열번호 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄가변영역(VL)을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 항체는 ASM 단백질을 특이적으로 인식하는 한 그 종류가 구체적으로 제한되지 않으며, 구체적 일례로 상기 항체는 IgG, IgA, IgM, IgE 및 IgD로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에서 항체의 항원 결합 단편은 ASM 단백질에 대한 결합력을 유지하고 있는 항체의 단편을 의미하며, 바람직하게 상기 단편은 모항체의 단백질 친화도의 적어도 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 또는 그 이상을 보유한다. 구체적으로는 디아바디(diabody), Fab, Fab', F(ab)2, F(ab')2, Fv 및 scFv 등의 형태일 수 있다.
Fab(fragment antigen-binding)는 항체의 항원 결합 단편으로, 중쇄와 경쇄 각각의 하나의 가변 도메인과 불변 도메인으로 구성되어 있다. F(ab')2는 항체를 펩신으로 가수분해시켜서 생성되는 단편으로, 두 개의 Fab가 중쇄 경첩(hinge)에서 이황결합(disulfide bond)으로 연결된 형태를 하고 있다. F(ab')는 F(ab')2 단편의 이황결합을 환원하여 분리시킨 Fab에 중쇄 경첩이 부가된 형태의 단량체 항체 단편이다. Fv(variable fragment)는 중쇄와 경쇄 각각의 가변영역으로만 구성된 항체 단편이다. scFv(single chain variable fragment)는 중쇄가변영역(VH)과 경쇄가변영역(VL)이 유연한 펩티드 링커로 연결되어 있는 재조합 항체 단편이다. 디아바디(diabody)는 scFv의 VH와 VL가 매우 짧은 링커로 연결되어 서로 결합하지 못하고, 동일한 형태의 다른 scFv의 VL와 VH와 각각 결합하여 이량체를 형성하고 있는 형태의 단편을 의미한다.
본 발명의 항체 또는 그 단편은 이의 생물학적 활성을 실질적으로 변경하지 않는 보존적 아미노산 치환(항체의 보존적 변이체라고 함)을 포함할 수 있다. 이와 같은 아미노산 치환에 대해서는 전술한 바를 참고할 수 있다.
또한 전술한 본 발명의 항체 또는 그 단편은 효소, 형광 물질, 방사선 물질 및 단백질 등과 접합된 것일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 항체에 상기 물질을 접합하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명은 또한 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명에서 '폴리뉴클레오티드'는 올리고뉴클레오티드 또는 핵산으로 기재될 수도 있으며, DNA분자들(예를들어, cDNA 또는 유전체(genomic DNA), RNA 분자들(예를 들어, mRNA), 뉴클레오티드 유사체들을 사용하여 생성된 상기 DNA 또는 RNA의 유사체들(예를 들어, 펩티드 핵산들 및 비-자연적으로 발생하는 뉴클레오티드 유사체들) 및 이들의 하이브리드들이 포함된다. 상기 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥(single-stranded) 또는 이중-가닥(doublestranded)이 될 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드는 ASM 단백질의 잔기에 특이적인 CDR구성, 또는 VH와 VL의 구성을 갖는 중쇄 및 경쇄로 이루어지는 항체를 암호화하는 염기서열을 의미한다.
본 발명의 항체 또는 그 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 당 업계에 잘 알려진 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 예를 들어, 상기 항체의 중쇄 및 경쇄의 일부분 또는 전부를 코딩하는 DNA 서열 또는 해당 아미노산 서열에 근거하여, 당 분야에 잘 알려진 올리고뉴클레오타이드 합성기법, 예를 들어 중합효소 연쇄 반응(PCR)법 등을 사용하여 합성할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 아래 표 1 및/또는 표 2에 기재된 염기 서열을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명의 '벡터(vector)'는 본 발명의 항체 또는 그 단편의 재조합 생산을 위하여 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 복제 또는 발현의 목적으로 이용되며, 일반적으로 시그날 서열, 복제 기원, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터 및 전사 종결 서열 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 벡터는 바람직하게는 발현벡터일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 조절시퀀스, 예를 들어 프로모터에 작동 가능하게 연결된 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터일 수 있다.
벡터의 일종인 플라스미드(plasmid)는 외부의 폴리뉴클레오티드 단편들이 결합될 수 있는 선형 또는 원형의 이중 나선의 DNA 분자를 의미한다. 벡터의 다른 형태는 바이러스성 벡터(viral vector; 예를 들어, 복제-결핍 레트로바이러스(replication defective retroviruses), 아데노바이러스들 및 아데노-연관 바이러스들 (adenoassociated viruses))이며, 여기에서 부가의 DNA 단편들은 상기 바이러스성 게놈(viral genome) 내로 도입될 수 있다. 특정의 벡터들은 그 안으로 이들이 도입되는 숙주세포(예를 들어, 박테리아 유래(bacterial origin) 및 에피좀의 포유류 벡터(episomal mammalian vectors)를 포함하는 박테리아성 벡터들(bacterialvectors)) 내에서의 자가복제(autonomous replication)를 할 수 있다. 다른 벡터들(예를 들어, 비-에피좀의 포유동물 벡터들(non-episomal mammalian vectors))이 숙주세포 내로의 도입에 의한 숙주세포의 게놈내로 통합(integrated)되고 그리고 그에 의하여 상기 숙주 게놈과 함께 복제된다.
본 발명에서 상기 '벡터'는 '발현벡터(expression vector)'와 동일한 의미로 이해될 수 있으며, 이는 상기 폴리뉴클레오티드의 발현할 수 있는 벡터의 한 형태이다. 하나의 폴리뉴클레오티드 시퀀스는, 조절 시퀀스가 상기 폴리뉴클레오티드 시퀀스의 발현(예를 들어, 수준, 타이밍 또는 발현의 위치)에 영향을 주는 경우, 상기 조절 시퀀스(regulatory sequence)에 "작동가능하게 연결"된다. 상기 조절 시퀀스는 그것이 작동가능하게 연결되는 핵산의 발현(예를 들어, 수준, 타이밍 또는 발현의 위치)에 영향을 주는 서열이다. 상기 조절 시퀀스는, 예를 들어, 조절된 핵산에 직접적으로 또는 하나 또는 그 이상의 다른 분자들(예를 들어, 상기 조절 시퀀스 및/또는 상기 핵산에 결합하는 폴리펩티드들)의 작용을 통하여 그의 영향이 미치도록 할 수 있다. 상기 조절 시퀀스에는 프로모터(promoters), 인핸서(enhancers) 및 다른 발현 조절 요소들이 포함된다.
본 발명은 또한 상기 벡터로 형질 전환된 세포를 제공한다.
본 발명의 세포는 본 발명의 발현 벡터에 포함된 항체 또는 그 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 발현하는데 사용될 수 있는 세포라면 그 종류는 특별히 제한되지 아니한다. 본 발명에 따른 발현 벡터로 형질 전환된 세포(숙주세포)는 원핵생물(예를 들어, 대장균), 진핵생물(예를 들어, 효모 또는 다른 균류), 식물 세포(예를 들어, 담배 또는 토마토 식물 세포), 동물 세포(예를 들어, 인간 세포, 원숭이 세포, 햄스터(hamster) 세포, 랫 세포(rat cell), 마우스 세포(mouse cell), 곤충 세포 또는 이들에서 유래한 하이브리도마일 수도 있다. 바람직하게는 인간을 포함하는 포유류에서 유래한 세포일 수 있다.
본 목적에 적합한 원핵생물은 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들어 엔테로박테리아새(Enterobacteriaceae), 예를 들어 에스케리치아(Escherichia), 예를 들어 이. 콜라이(E.coli), 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 예를 들어, 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 세라티아(Serratia), 예를 들어, 세라티아 마르세스칸스(Serratia marcescans) 및 시겔라(Shigella), 및 바실리(Bacilli), 예를 들어, 비. 섭틸리스(B. subtilis) 및 비. 리케니포르미스(B. licheniformis), 슈도모나스(Pseudomonas), 예를 들어 피.애루기노사(P.aeruginosa) 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)를 포함한다. 본 발명의 세포는 본 발명의 벡터를 발현가능 한 것이면, 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 이. 콜라이일 수 있다.
본 발명의 세포로서 진핵생물은 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)가 가장 흔히 사용된다. 그러나, 많은 다른 속, 종 및 균주, 이에 한정되지 아니하나, 예를 들어 쉬조사카로마이세스폼베(Schizosaccharomyces pombe), 클루이베로마이세스 숙주, 예를 들어 케이. 락티스(K.lactis), 케이. 프라길리스(K. fragilis)(ATCC 12,424), 케이. 불가리쿠스(K. bulgaricus)(ATCC 16,045), 케이. 위커라미(K.wickeramii)(ATCC 24,178), 케이. 왈티(K. waltii)(ATCC 56,500), 케이. 드로소필라룸(K.drosophilarum)(ATCC 36,906), 케이. 테르모톨레란스((K. thermotolerans) 및 케이. 마르시아누스(K.marxianus); 야로위아(yarrowia)(EP 402,226); 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)(EP 183,070); 칸디다(Candida); 트리코데르마 레에시아(Trichoderma reesia(EP 244,234)); 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa);쉬바니오마이세스(Schwanniomyces), 예를 들어 쉬바니오마이세스 옥시덴탈리스(occidentalis); 및 필라멘트성진균, 예를 들어 뉴로스포라, 페니실리움(Penicillium), 톨리포클라디움(Tolypocladium) 및 아스퍼질러스(Aspergillus) 숙주, 예를 들어 에이. 니둘란스(A. nidulans) 및 에이. 니거(A. niger)가 사용가능하다.
상기 용어 '형질전환(transformation)'은 외래성 폴리뉴클레오티드가 도입됨에 의한 숙주 세포의 유전자형의 변형을 의미하며, 그 형질전환에 사용된 방법과 상관없이 외래성 폴리뉴클레오티드가 숙주 세포 내로 도입된 것을 의미한다. 숙주 세포 내로 도입된 외래성 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포의 게놈 내로 통합되어 유지되거나 통합되지 않고 유지될 수 있는데, 본 발명은 양자 모두 포함한다.
본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터는 당 업계에 공지된 방법, 예를 들어 이에 한정되지는 않으나, 일시적 형질감염(transient transfection), 미세주사, 형질도입(transduction), 세포융합, 칼슘 포스페이트 침전법, 리포좀 매개된 형질감염(liposome-mediated transfection), DEAE 덱스트란-매개된 형질감염(DEAE dextran- mediated transfection), 폴리브렌-매개된 형질감염(polybrene-mediated transfection), 전기천공법(electroporation), 유전자 총(gene gun) 및 세포 내로 핵산을 유입시키기 위한 공지의 방법에 의해 항체 또는 그 단편을 생산하기 위한 세포 내부로 도입하여 형질 전환할 수 있다
또한, 본 발명의 세포는 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 벡터로 형질전환되거나 또는 형질감염(transfected)될 수 있는 배양된 세포이고, 이는 계속해서 상기 숙주세포 내에서 발현될 수 있다. 재조합 세포는 발현되어야 할 폴리뉴클레오티드로 형질전환되거나 또는 형질감염된 세포를 말한다. 본 발명의 세포는 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하나, 조절 시퀀스가 상기 폴리뉴클레오티드에 작동 가능하게 연결되도록 상기 세포 내로 도입되지 않는 한 이를 원하는 수준으로 발현하지 않는 세포가 될 수 있다.
본 발명의 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 배지, 예컨대 햄(Ham's) F1O(Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO), 최소 필수 배지(MEM, Sigma-Aldrich Co.), RPMI-1640(Sigma-Aldrich Co.), 및 둘베코(Dulbecco's) 개질 이글(Eagle's) 배지(DMEM, Sigma-Aldrich Co.)가 세포를 배양하기에 적합하다. 상기 배지는 필요하다면 호르몬 및/또는 다른 성장 인자, 염, 완충액, 뉴클레오티드, 항생제, 미량 원소 및 글루코스 또는 동등 에너지원이 추가될 수 있다.
본 발명은 상기 세포를 폴리뉴클레오티드가 발현되는 조건하에서 배양하여, 경쇄 및 중쇄가변영역을 포함하는 폴리펩타이드를 생산하는 단계 및 상기 세포 또는 이를 배양한 배양 배지로부터 상기 폴리펩타이드를 회수하는 단계를 포함하는 WRS에 결합하는 항체 또는 그 단편의 생산방법을 제공한다.
본 발명에서 생산방법의 세포에 대하여는 상기 기술한 바와 같으며, 본 발명의 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고 있다. 상기 생산방법의 폴리펩타이드는 본 발명의 항체 또는 그 단편 그 자체일 수 있으며, 본 발명의 항체 또는 그 단편 외 다른 아미노산서열이 추가로 결합된 것일 수 있다.
이 경우 본 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 방법을 이용하여 본 발명의 항체 또는 그 단편으로부터 제거할 수 있다. 상기 배양은 상기 세포의 종류에 따라 배지 조성 및 배양 조건이 달라질 수 있으며, 이는 본 기술분야의 통상의 기술자가 적절히 선택 및 조절할 수 있다.
상기 항체 분자는 세포의 세포질 내에 축적되거나, 세포로부터 분비되거나, 적절한 신호 서열에 의하여 페리플라즘 또는 세포외 배지(supernatant)로 표적화(targeted)될 수 있으며, 페리플라즘 또는 세포외 배지로 표적화되는 것이 바람직하다. 또한, 생산된 항체 분자를 본 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 방법을 이용하여 리폴딩(refolding)시키고 기능적 형태(conformation)를 갖도록 하는 것이 바람직하다. 상기 폴리펩타이드의 회수는 생산된 폴리펩타이드의 특성 및 세포의 특성에 따라 달라질 수 있으며, 이는 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 적절히 선택 및 조절할 수 있다.
상기 폴리펩타이드는 세포내, 주변 세포질 공간에 생산되거나 배지 내로 직접 분비될 수 있다. 만약 폴리펩타이드가 세포 내에서 생산되면, 이 세포는 제1단계로서 단백질을 방출하기 위하여 파괴될 수 있다. 입자형 파편, 숙주 세포 또는 용해된 단편은 예를 들어 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거된다. 항체가 배지 내로 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상등액을 일반적으로 먼저 상업적으로 이용가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어 Amicon 또는 Millipore Pellicon 한외여과 유닛을 사용하여 농축시킨다. 단백분해를 억제하기 위하여 프로테아제 억제제, 예를 들어 PMSF가 임의의 선행 단계에 포함될 수 있고, 우발적인 오염물의 성장을 방지하기 위하여 항생제가 포함될 수 있다. 세포로부터 제조된 항체는 예를 들어 하이드록시아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화도 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있고, 본 발명의 항체는 바람직하게는 친화도 크로마토그래피를 통하여 정제할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 ASM의 활성을 억제하는 효과가 매우 뛰어나 알츠하이머를 포함하여 ASM에 의해 유발될 수 있는 다양한 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료제로 활용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 다계통 위축증, 감람핵-뇌교-소뇌 위축증(OPCA), 샤이-드래거 증후군, 선조체-흑질 퇴행증, 헌팅톤병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 본태성 진전증, 피질-기저핵 퇴행증, 미만성 루이 소체 질환, 파킨스-ALS-치매 복합증, 니만픽병, 픽병, 뇌허혈 및 뇌경색으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편만을 포함하거나, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러, 경구투여용으로 사용되는 다양한 약물전달물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르 브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈,메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 ASM 단백질에 특이적으로 결합하므로 예를 들어, 특정 세포, 조직, 또는 혈청 내 ASM 단백질의 발현을 검출하고 정량하기 위한 진단 분석에 유용하다.
이를 위해 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 일반적으로 검출가능한 모이어티로 표지될 수 있다.
예를 들어, 문헌 [Current Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, 1991, Coligen 등, Ed. Wiley-Interscience, New York, N. Y., Pubs]에 기술된 기술을 이용하여, 방사성 동위원소 또는 형광표지로 표지될 수 있다. 방사능은, 예를 들어, 신틸레이션 계수(scintillation counting)에 의해 측정될 수 있으며, 형광은 형광계를 이용하여 정량될 수 있다. 또는 다양한 효소-기질 표지가 이용가능하며, 상기 효소적 표지의 예는 초파리 루시러파제 및 세균 루시퍼라제(미국 특허 제4,737,456호)와 같은 루시퍼라제, 루시페린 (luciferin), 2,3-다이하이드로프탈라진디오네스, 말레이트 디하이드로게나제, 유라제 (urase), 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRPO)와 같은 퍼옥시다제, 알칼라인 포스파타제, β-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 라이소자임, 사카라이드 옥시다제 (예를 들어 글루코스옥시다제, 갈락토스 옥시다제, 및 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제), 헤테로사이클릭 옥시다제 (예를 들어 유리카제 및 잔틴 옥시다제), 락토퍼옥시다제, 마이크로퍼옥시다제 등을 포함한다. 항체에 효소를 접합시키는 기술은 예를 들어, 문헌 [O'Sullivan 등, 1981, Methods for the Preparation of Enzyme-항체 Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (J. Langone & H. Van Vunakis, eds.), Academic press, N. Y.,73: 147-166]에 기술되어 있다.
표지는 다양한 공지된 기술을 이용하여 항체에 간접적으로 접합될 수 있다. 예를 들어, 항체는 바이오틴에 접합될 수 있고 상기에 언급된 3종의 광범위한 카테고리에 속하는 임의의 표지들이 아비딘과, 또는 그 반대로 접합될 수 있다. 바이오틴은 아비딘에 선택적으로 결합하고, 따라서 이 표지는 이러한 간접적 방식으로 항체에 접합될 수 있다. 또는, 항체에 표지의 간접적 접합을 달성하기 위하여, 항체는 작은 합텐 (hapten) (예를 들어, 딕옥신 [digoxin])과 접합될 수 있고 상기에 언급된 서로 다른 유형의 표지들의 하나가 항-합텐 항체에 접합될 수 있다 (예컨대, 항-딕옥신 항체). 따라서, 항체에 대한 표지의 간접적 접합이 달성될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 경쟁적 결합 분석, 직접 및 간접 샌드위치 분석, 및 면역침강 분석과 같은 임의의 공지된 분석 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 진단 키트 즉, 진단 분석을 수행하기 위한 진단 키트, 즉 사용설명서와 함께 미리 지정된 양으로 시약들의 포장된 조합에 사용될 수 있다. 항체가 효소로 표지된 경우에, 키트는 기질 및 발색단 또는 형광단을 제공하는 기질 전구체로서 효소에 의해 요구되는 보조인자 (cofactor)를 포함할 수 있다. 또한, 안정화제, 완충액 (예를 들어, 차단 완충액 또는 용해 완충액) 등과 같은 다른 첨가제들이 포함될 수 있다. 다양한 시약들의 상대적인 양은 분석의 민감도를 충분히 최적화시키는 시약의 용액 내 농도를 제공하기 위해 폭넓게 변화될 수 있다. 시약은 용해 시 적절한 농도를 갖는 시약 용액을 제공하게 될 부형제를 포함하는, 일반적으로 동결건조된, 건조 분말로서 제공될 수 있다.
한편, 전술한 바와 같이 퇴행성 신경질환 환자로부터 수득된 생물학적 시료에서는 정상인과 비교하여 ASM 단백질의 발현 수준이 증가되어 있음이 보고된 바 있다. 따라서, ASM 단백질의 발현 정도의 분석을 통해 퇴행성 신경 질환의 진단, 병의 진행 상태 및 치료 전후의 예후를 평가할 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 퇴행성 신경질환 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 퇴행성 신경질환 진단용 키트를 제공한다.
본 발명의 진단용 키트에는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다.
보다 구체적으로는, 상기 키트는 웨스턴 블롯, 면역형광염색, ELISA 등을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 진단 키트일 수 있다. 이들 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 상기 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromophores), 효소(항체와 컨주게이트된 형태로서) 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 키트는 효소와 발색 반응할 기질 및 결합되지 않은 단백질 등은 제거하고 결합된 단백질 마커 만을 보유할 수 있는 세척액 또는 용리액을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 ASM 항체는 ASM에 대한 민감도 및 특이도가 매우 높아 ASM의 검출을 통한 퇴행성 신경질환 진단에 유용하게 활용될 수 있을 뿐 아니라, ASM의 활성을 억제하는 효과도 매우 뛰어나 알츠하이머를 포함한 다양한 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 항-ASM 항체(ASM-ab: monoclonal ASM antibody 23A12C3)의 주입에 의한 ASM 활성 억제가 알츠하이머병에 미치는 영향을 알아보기 위하여 수행한 실험의 개요 (A)와 알츠하이머 동물 모델에 PBS 또는 ASM-ab 주입 후 마우스의 혈청에서 ASM 활성도 (B)와 ASM 단백질 농도 (C) 변화를 나타낸 도이다 (n=5/그룹) (WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 2는 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3를 주입받은 알츠하이머 동물 모델의 뇌 수질(A) 및 해마(B)에서 티오플라빈 S (ThioS, 원섬유성 아밀로이드 베타 플라그)의 면역형광염색 및 원섬유성 아밀로이드 베타 플라그가 차지하고 있는 면적을 정량화한 결과이다 (n=4/그룹)(WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 3은 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3를 주입받은 알츠하이머 동물 모델의 뇌 수질 (A) 및 해마 (B)에서 Aβ40 혹은 Aβ42의 축적을 ELISA로 측정하여 나타낸 결과이다 (n=3/그룹)(WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 4는 알츠하이머 동물 모델에서 증가된 신경염증이 ASM-ab 23A12C3주입에 의해 감소됨을 확인한 결과이다 (WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 4A는 야생형 마우스, PBS 또는 ASM-ab 23A12C3를 주입한 알츠하이머 동물 모델의 뇌 수질 및 해마에서 미세아교세포(Iba-1)의 퍼센트를 정량화환 결과이다 (n=3/그룹).
도 4B는 야생형 마우스, PBS 또는 ASM-ab 23A12C3를 주입한 알츠하이머 동물 모델의 뇌 수질 및 해마에서 별아교세포(GFAP)의 퍼센트를 정량화환 결과이다 (n=3/그룹).
도 5는 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3를 주입받은 알츠하이머 동물 모델에서 학습 및 인지기능의 회복 정도를 나타내는 결과이다(WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 5A는 야생형 마우스 (n=7), PBS를 주입한 알츠하이머 동물 모델 (n=7), ASM-ab 23A12C3를 주입한 알츠하이머 동물 모델 (n=7)에서 모리스 워터메이즈 테스트를 통한 학습 및 기억력을 평가한 결과이다.
도 5B는 시험 11일째에 표적 플랫폼에서 머무른 시간을 나타낸 결과이다.
도 5C는 시험 11일째에 표적 플랫폼의 타겟 지역 내로 들어간 횟수를 나타낸다.
도 5D는 야생형 마우스 (n=7), PBS를 주입한 알츠하이머 동물 모델 (n=7), ASM-ab 23A12C3를 주입한 알츠하이머 동물 모델 (n=7)에서 Fear conditioning 테스트를 통해 공간 및 소리에 대한 기억력을 평가한 결과이다.
도 6은 항-ASM 항체(ASM-ab: monoclonal ASM antibody 23A12C3)의 주입에 의한 ASM 활성 억제가 ALS 질환에 미치는 영향을 알아보기 위하여 수행한 실험의 개요 (A)와 ALS 동물 모델에 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3 주입 후 마우스의 혈청 (B)에서 ASM 활성도 변화를 나타낸 도이다 (n=4/그룹) (WT: 야생형, FUS R521C: ALS 마우스 모델).
도 7는 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3를 주입받은 ALS 동물 모델에서 운동기능의 회복 정도를 Tail suspension test(A), Hanging wire test(B) 및 Rotarod test(C)를 통해 나타내는 결과이다 (n=4~6/그룹) (WT: 야생형, FUS R521C: ALS 마우스 모델).
도 8은 항-ASM 항체(ASM-ab: monoclonal ASM antibody 23A12C3)의 주입에 의한 ASM 활성 억제가 우울증에 미치는 영향을 알아보기 위하여 수행한 실험의 개요 (A)와 우울증 유도 동물 모델에 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3 주입 후 마우스의 혈청(B)에서 ASM 활성도 변화를 나타낸 도이다 (n=4/그룹) (WT: 야생형, WT/RSD: 우울증 유도 마우스 모델).
도 9는 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3 주입받은 우울증 동물 모델에서 우울증 행동 패턴의 회복 정도를 Open field test(A), Dark & Light test(B), Tail suspension test(C) 및 Force swim test(D)를 통해 나타내는 결과이다 (n=4/그룹) (WT: 야생형, WT/RSD: 우울증 유도 마우스 모델).
도 2는 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3를 주입받은 알츠하이머 동물 모델의 뇌 수질(A) 및 해마(B)에서 티오플라빈 S (ThioS, 원섬유성 아밀로이드 베타 플라그)의 면역형광염색 및 원섬유성 아밀로이드 베타 플라그가 차지하고 있는 면적을 정량화한 결과이다 (n=4/그룹)(WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 3은 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3를 주입받은 알츠하이머 동물 모델의 뇌 수질 (A) 및 해마 (B)에서 Aβ40 혹은 Aβ42의 축적을 ELISA로 측정하여 나타낸 결과이다 (n=3/그룹)(WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 4는 알츠하이머 동물 모델에서 증가된 신경염증이 ASM-ab 23A12C3주입에 의해 감소됨을 확인한 결과이다 (WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 4A는 야생형 마우스, PBS 또는 ASM-ab 23A12C3를 주입한 알츠하이머 동물 모델의 뇌 수질 및 해마에서 미세아교세포(Iba-1)의 퍼센트를 정량화환 결과이다 (n=3/그룹).
도 4B는 야생형 마우스, PBS 또는 ASM-ab 23A12C3를 주입한 알츠하이머 동물 모델의 뇌 수질 및 해마에서 별아교세포(GFAP)의 퍼센트를 정량화환 결과이다 (n=3/그룹).
도 5는 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3를 주입받은 알츠하이머 동물 모델에서 학습 및 인지기능의 회복 정도를 나타내는 결과이다(WT: 야생형, AD: 알츠하이머 동물모델(APP/PS1 마우스)).
도 5A는 야생형 마우스 (n=7), PBS를 주입한 알츠하이머 동물 모델 (n=7), ASM-ab 23A12C3를 주입한 알츠하이머 동물 모델 (n=7)에서 모리스 워터메이즈 테스트를 통한 학습 및 기억력을 평가한 결과이다.
도 5B는 시험 11일째에 표적 플랫폼에서 머무른 시간을 나타낸 결과이다.
도 5C는 시험 11일째에 표적 플랫폼의 타겟 지역 내로 들어간 횟수를 나타낸다.
도 5D는 야생형 마우스 (n=7), PBS를 주입한 알츠하이머 동물 모델 (n=7), ASM-ab 23A12C3를 주입한 알츠하이머 동물 모델 (n=7)에서 Fear conditioning 테스트를 통해 공간 및 소리에 대한 기억력을 평가한 결과이다.
도 6은 항-ASM 항체(ASM-ab: monoclonal ASM antibody 23A12C3)의 주입에 의한 ASM 활성 억제가 ALS 질환에 미치는 영향을 알아보기 위하여 수행한 실험의 개요 (A)와 ALS 동물 모델에 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3 주입 후 마우스의 혈청 (B)에서 ASM 활성도 변화를 나타낸 도이다 (n=4/그룹) (WT: 야생형, FUS R521C: ALS 마우스 모델).
도 7는 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3를 주입받은 ALS 동물 모델에서 운동기능의 회복 정도를 Tail suspension test(A), Hanging wire test(B) 및 Rotarod test(C)를 통해 나타내는 결과이다 (n=4~6/그룹) (WT: 야생형, FUS R521C: ALS 마우스 모델).
도 8은 항-ASM 항체(ASM-ab: monoclonal ASM antibody 23A12C3)의 주입에 의한 ASM 활성 억제가 우울증에 미치는 영향을 알아보기 위하여 수행한 실험의 개요 (A)와 우울증 유도 동물 모델에 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3 주입 후 마우스의 혈청(B)에서 ASM 활성도 변화를 나타낸 도이다 (n=4/그룹) (WT: 야생형, WT/RSD: 우울증 유도 마우스 모델).
도 9는 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3 주입받은 우울증 동물 모델에서 우울증 행동 패턴의 회복 정도를 Open field test(A), Dark & Light test(B), Tail suspension test(C) 및 Force swim test(D)를 통해 나타내는 결과이다 (n=4/그룹) (WT: 야생형, WT/RSD: 우울증 유도 마우스 모델).
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실험방법
1. ASM antibody 제작
알츠하이머, 루게릭, 우울증 동물 모델에서 ASM 활성 억제에 의한 치료 효과를 검증하기 위해 ASM 활성을 억제시킬 수 있는 monoclonal ASM antibody 23A12C3을 Koma biotech을 통해 제작하였다. 항체의 서열을 아래 표 1 및 표 2에 나타내었다.
2. 마우스
IACUC(Kyungpook National University Institutional Animal Care and Use Committee)에서 마우스 실험에 대한 승인을 받았다. C57BL/6 마우스(Charles River, UK)를 바탕으로 APPswe(hAPP695swe) 또는 PS1(presenilin-1M146V)를 과발현시킨 형질전환 마우스 라인을 이용하였다[이하, APP 마우스: APPswe를 과발현하는 마우스, PS1 마우스: presenilin-1M146V를 과발현하는 마우스; GlaxoSmithKline]. ASM 활성 억제 (ASM antibody)의 치료효과를 확인하기 위해 7개월령의 APP/PS1 마우스에 PBS 또는 ASM antibody 23A12C3를 50mg/kg 용량으로 매주 2회씩 복강 주사를 통하여 주입하였다. PBS 또는 ASM antibody 23A12C3 주입 1개월 후, 행동학적 분석을 실시하였고, 행동학적 분석 후에 마우스의 뇌조직을 샘플하였다 (도 1A).
ALS 동물 모델은 Syrian hamster prion 프로모터를 사용하여 FLAG-tagged human FUS-R521C cDNA를 발현하도록 형질 전환시킨 FUS R512C 형질전환 마우스라인을 사용하였다 (The FUS-R521C transgenic mice were generated using Syrian hamster prion promoter driving the expression of FLAG-tagged human FUS-R521C cDNA). ASM 활성 억제 (ASM antibody 23A12C3)의 치료효과를 ALS 동물모델에서 확인하기 위해 7주령의 ALS 마우스에 PBS 또는 ASM antibody 23A12C3를 50mg/kg 용량으로 매주 2회씩 복강 주사를 통하여 주입하였다. PBS 또는 ASM antibody 23A12C3 주입 4주 후, 행동학적 분석을 실시하였고, 행동학적 분석 후에 마우스의 혈청을 샘플하였다 (도 6A).
우울증 유도 동물모델을 위해 C57BL/6 마우스(Charles River, UK)에 10일간 Repeated Social Defeat(RSD) stress를 유도하여 우울증 마우스로 사용하였다. Repeated Social Defeat(RSD) stress는 6-8주령의 2마리의 수컷 C57BL/6 마우스를 6-8주령의 1마리 수컷 CD-1 마우스(aggressive intruder mouse)와 함께 매일 2시간, 10동안 동일 케이지에 두었다. 10일 뒤 C57BL/6 마우스의 우울증 유도 여부는 우울증 행동테스트를 통해 확인하였다. 우울증 동물모델에서 ASM 활성 억제 (ASM antibody 23A12C3)의 치료효과를 확인하기 위해, 6주령의 수컷 C57BL/6 마우스 우울증 유도 전 4주 간 PBS 또는 ASM antibody 23A12C3를 50mg/kg 용량으로 매주 2회씩 복강 주사를 통하여 주입하였다. 4주 후 10일간의 Repeated Social Defeat(RSD) stress를 유도한 뒤 행동학적 분석을 실시하였고, 행동학적 분석 후에 마우스의 혈청을 샘플하였다 (도 8A).
3. ASM 활성 측정
ASM의 농도 수준을 아래와 같이 측정하였다. 구체적으로 마이크로리터의 마우스의 혈청 시료 3㎕를 ASM 활성 완충액과 혼합하여 37
에서 보관하였다. 114㎕의 에탄올을 가하여 가수분해 반응을 종료시킨 후, 원심분리하였다. 30㎕의 상층액을 유리 바이알에 옮긴 후, 5㎕를 UPLC 시스템에 적용시켰다. 상기 ASM 농도 수준을 스핑고미엘린 및 세라마이드와 결합된 Bodipy(aminoacetaldehyde)와 비교함으로써 정량화하였다. 상기 스핑고미엘린 및 세라미이드의 추출 및 정량화는 공지된 방법 시료에서 지질을 추출하고, 상기 건조된 지질 추출물을 25㎕의 0.2% Igepal CA-630(Sigma-Aldrich)에 재부유시키고, 각각의 지질의 농도 수준을 UPLC 시스템을 이용하여 정량화하였다.
4. ASM 단백질 농도 측정
마우스 혈청 내 ASM 단백질 농도를 측정하기 위해 ASM ELSIA (Mybiosource, MBS724194)가 사용되었다.
5. 면역형광법
마우스의 대뇌 및 해마를 고정 후, 0.5% thioflavin S (Sigma-Aldrich), 항-GFAP(토끼, 1:500, DAKO), 항-Iba-1 (토끼, 1:500, WAKO)을 함께 배양하였다. 상기 부위를 Fluoview SV1000 이미징 소프트웨어(Olympus FV1000, Japan)를 장착한 레이저 스캐닝 공초점 현미경 또는 Olympus BX51 현미경을 이용하여 분석하였다. Metamorph software(Molecular Devices)를 이용하여 총 조직의 넓이에 대한 염색된 부위의 넓이의 퍼센트를 정량화하고 분석하였다.
6. 웨스턴블롯
웨스턴 블롯팅을 이용하여 아래 유전자들의 발현을 분석하였다. 우선, LC3, p62[모두, cell signaling Technologies에서 구입], Lamp1(abcam), TFEB(Invitrogen) 및 β-액틴(Santa Cruz)에 대한 항체를 이용하였고, 밀도 정량화(densitometric quantification)는 ImageJ 소프트웨어(US National Institutes of Health)를 이용하여 수행하였다.
7. Abeta40, Abeta42 ELISA
마우스 대뇌 및 해마로부터 단백질을 추출한 후 ELISA를 이용하여 Abeta40 (Invitrogen, KHB3481), Abeta42 (Invitrogen, KHB3441) 양을 측정하였다.
8. 행동실험
학습 및 기억에 대한 잠재적 효과를 확인하기 위하여, MWM(Morris water maze)실험을 수행하였다. MWM는 마우스에 대하여 10일 동안 하루에 4 번씩 과제를 학습시켰고, 11일째 되는 날에 플랫폼을 제거하고, 탐침시험(probe trial)을 수행하였다.
Fear conditioning은 첫째 날은 마우스를 conditioning chamber에 넣고, 소리 자극(10 kHz, 70 dB) 및 전기자극(0.3 mA, 1s)을 주었다. 둘째 날은 첫째 날과 같은 conditioning chamber에서 자극 없이 공간에 대한 기억력을 확인했고, 셋째 날은 다른 conditioning chamber에서 소리 자극만 주었을 때 두려움에 대한 기억력 테스트를 수행하였다.
ALS 동물 모델의 운동 능력 개선을 확인하기 위하여, Tail suspension test, Hanging wire test 및 Rotarod test 실험을 하루 간격으로 순차적으로 수행하였다. 우울증 개선 여부를 확인하기 위해서는 Open field test, Dark & Light test, Tail suspension test 및 Force swim test실험을 하루 간격으로 순차적으로 수행하였다.
9. 통계학적 분석
두 그룹의 비교를 위하여 학생의 T-test를 수행하는 반면, 다수의 그룹의 비교를 위해서는 SAS 통계학적 패키지 (release 9.1; SAS Institute Inc., Cary, NC)에 따라서 Tukey’s HSD 테스트 및 분산 테스트의 반복측정분석을 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 를 유의적인 것으로 간주하였다.
실험결과
1. ASM antibody를 투여한 알츠하이머 동물 모델에서 ASM 활성 변화 확인
ASM 활성 억제에 의한 알츠하이머 병변 완화 효과를 in vivo 상에서 검증하기 위해 알츠하이머 실험동물 모델 (AD: APP/PS1 마우스)을 이용하여 monoclonal anti-ASM antibody(ASM-ab 23A12C3)를 알츠하이머 동물 모델에 매주 2회씩 복강 투여하였다 (도 1A).
첫 번째로 ASM 활성 억제 여부를 확인하기 위해 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3 주입한 알츠하이머 동물 모델의 혈장을 추출하여 ASM 활성도를 확인하였다. 그 결과, ASM-ab 23A12C3 주입한 알츠하이머 동물 모델의 혈장 (도 1B)에서 ASM 농도의 수준이 현저히 낮음을 확인하였다. 반면, 혈장 내 ASM 단백질 농도는 그룹간 차이가 없었다 (도 1C). 즉, ASM-ab 23A12C3 투여는 알츠하이머 동물 모델의 혈장 내 ASM 단백질 농도에는 영향을 주지 않으면서 활성도만 억제시켜줄 수 있음을 알 수 있었다.
2. ASM antibody를 투여한 알츠하이머 동물 모델에서 아밀로이드-β 침착 확인
ASM-ab 23A12C3 주입에 의한 ASM 활성 억제가 알츠하이머 병변에 효과를 나타내는지 확인하기 위해 먼저 마우스의 대뇌 수질 및 해마 부위를 공지된 방법에 따라 티오플라빈 S(ThioS)로 염색하여 원섬유성 아밀로이드-β 침착을 확인하였다. 또한, Aβ40 및 Aβ42의 ELSIA를 실시하여 아밀로이드-β 침착을 확인하였다.
실험결과, PBS 주입한 알츠하이머 동물 모델과 비교하여 ASM-ab 23A12C3를 주입한 알츠하이머 동물 모델의 수질 및 해마 부위에서 원섬유성 Aβ 침착 (도 2) 및 Aβ40과 Aβ42 (도 3)의 침착이 현저히 낮은 것을 확인하였다.
3. 항-ASM 항체를 투여한 알츠하이머 동물 모델에서 신경염증 변화 확인
알츠하이머 동물 모델에서 ASM-ab 23A12C3 주입에 의한 ASM 활성 억제가 신경염증 변화에 미치는 영향을 확인하기 위해서, 본 발명자들은 뇌에서 미세아교세포 및 별아교세포의 변화를 관찰하였다. PBS를 주입한 알츠하이머 동물 모델과 비교해, ASM-ab 23A12C3 투여한 알츠하이머 동물 모델의 대뇌 수질과 해마에서 미세아교세포 (Iba-1) 및 별아교세포 (GFAP)의 활성이 현저히 저하됨을 확인하였다 (도 4A 및 4B). 따라서, ASM-ab 23A12C3 주입에 의한 ASM 활성 억제는 알츠하이머 뇌환경에서 신경 염증 반응을 조절한다는 것을 확인할 수 있었다.
4. 항-ASM 항체를 투여한 알츠하이머 동물 모델에서 기억력 호전 확인
알츠하이머 동물 모델에서 ASM-ab 23A12C3 주입에 의한 ASM 활성억제가 기억력에 대한 잠재적 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, MWM (Morris water maze) 테스트와 fear conditioning 테스트를 수행하였다.
도 5에 나타낸 바와 같이, PBS를 주입한 알츠하이머 동물 모델은 공간기억, 인지력 및 기억력 형성에 심각한 장애를 보였으나, ASM-ab를 투여한 주입한 알츠하이머 동물 모델은 이러한 장애가 개선됨을 확인하였다.
5. 항-ASM 항체를 투여한 ALS 동물 모델에서 ASM 활성 변화 확인
ASM 활성 억제에 의한 ALS 병변 완화 효과를 in vivo 상에서 검증하기 위해 ALS 환자의 실험동물 모델 (FUS R512C 마우스)을 이용하여 anti-ASM antibody(ASM-ab 23A12C3)를 ALS 동물 모델에 매주 2회씩 복강 투여하였다 (도 6A).
첫 번째로 ASM 활성 억제 여부를 확인하기 위해 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3 주입한 ALS 동물 모델의 혈장을 추출하여 ASM 활성도를 확인하였다. 그 결과, ASM-ab 23A12C3 주입한 ALS 동물 모델의 혈장에서 ASM 활성도의 수준이 현저히 낮음을 확인하였다 (도 6B).
6. 항-ASM 항체를 투여한 ALS 동물 모델에서 운동능력 호전 확인
ALS 동물 모델에서 ASM-ab 23A12C3 주입에 의한 ASM 활성 억제가 운동능력에 대한 잠재적 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, Tail suspension test, Hanging wire test 및 Rotarod test를 수행하였다.
도 7에 나타낸 바와 같이, PBS를 주입한 ALS 동물 모델은 운동 기능에 심각한 장애를 보였으나, ASM-ab 23A12C3를 투여한 ALS 동물 모델은 이러한 장애가 개선됨을 확인하였다.
7. 항-ASM 항체를 투여한 우울증 유도 동물 모델에서 ASM 활성 변화 확인
ASM 활성 억제에 의한 우울증 병변 완화 효과를 in vivo 상에서 검증하기 위해 우울증 실험동물 모델 (RSD 스트레스 유도 마우스; WT/RSD)을 이용하여 ASM antibody(ASM-ab 23A12C3)를 우울증 유도 동물 모델에 매주 2회씩 복강 투여하였다 (도 8A).
ASM 활성 억제 여부를 확인하기 위해 PBS 또는 ASM-ab 23A12C3 주입한 우울증 유도 동물 모델의 혈장을 추출하여 ASM 활성도를 확인하였다. 그 결과, ASM-ab 23A12C3 주입한 우울증 유도 동물 모델의 혈장에서 ASM 활성도의 수준이 현저히 낮음을 확인하였다 (도 8B).
8. 항-ASM 항체를 투여한 우울증 유도 동물 모델에서 우울증 개선 확인
우울증 유도 동물 모델에서 ASM-ab 23A12C3 주입에 의한 ASM 활성 억제가 우울증 개선에 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, Open field test, Dark & Light test, Tail suspension test 및 Force swim test를 수행하였다.
도 9에 나타낸 바와 같이, PBS를 주입한 우울증 유도 동물 모델은 심각한 우울증 증세를 보였으나, ASM-ab 23A12C3를 투여한 우울증 동물 모델은 이러한 우울증 증세가 현저히 개선됨을 확인하였다.
상기의 결과들을 종합하면, 본 발명에 따른 monoclonal 항-ASM 항체는 ASM 활성도를 억제시킬 수 있으며 특히 알츠하이머 동물 모델, ALS 동물 모델 및 우울증 유도 동물 모델에서 항-ASM 항체 주입에 의한 ASM의 활성 억제는 알츠하이머 동물모델의 Aβ 플라크 침착과 염증반응을 감소시키고, 학습 및 기억능력을 향상시킬 수 있으며, 또한 ALS 동물 모델과 우울증 유도 동물 모델에서 운동능력 개선 및 우울증 증세를 호전시킬 수 있음을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 ASM 항체는 ASM에 대한 민감도 및 특이도가 매우 높아 ASM의 검출을 통한 퇴행성 신경질환 진단에 유용하게 활용될 수 있을 뿐 아니라, ASM의 활성을 억제하는 효과도 매우 뛰어나 알츠하이머를 포함한 다양한 퇴행성 신경질환 및 우울증 예방 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 높다.
<110> Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation
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thereof
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<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23A12C3 VH CDR1
<400> 1
Asp Tyr Tyr Met Asn
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23A12C3 VH CDR2
<400> 2
Val Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23A12C3 VH CDR3
<400> 3
Glu Lys Leu Tyr Tyr Tyr Gly Arg Asp Tyr Ala Met Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 4
Arg Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 5
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<212> PRT
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<223> 23A12C3 VL CDR2
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Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
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caacaggata atacgcttcc gtacacg 27
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23A12C3 HC variable region
<400> 13
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Lys Leu Tyr Tyr Tyr Gly Arg Asp Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 466
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23A12C3 HC
<400> 14
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Val Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Val Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Lys Leu Tyr Tyr Tyr Gly Arg Asp Tyr Ala
115 120 125
Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys
130 135 140
Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln
145 150 155 160
Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser
195 200 205
Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys
210 215 220
Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val
225 230 235 240
Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val
245 250 255
Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile
260 265 270
Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp
275 280 285
Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His
290 295 300
Thr Ala Gln Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Ile Asn Ser Thr Phe Arg
305 310 315 320
Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
325 330 335
Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu
340 345 350
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu
370 375 380
Thr Cys Met Ile Thr Asn Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp
385 390 395 400
Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile
405 410 415
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420 425 430
Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His
435 440 445
Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro
450 455 460
Gly Lys
465
<210> 15
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23A12C3 LC variable region
<400> 15
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Cys Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 16
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23A12C3 LC
<400> 16
Met Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Leu Cys Phe Gln Gly
1 5 10 15
Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asp Ile
35 40 45
Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Cys Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn
85 90 95
Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Asn Thr
100 105 110
Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala
115 120 125
Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
130 135 140
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
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Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
165 170 175
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
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195 200 205
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
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Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23A12C3 HC variable region
<400> 17
gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgtg ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
tcctgtaagg cttctggata cacattcact gactactata tgaactgggt gaaacagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggagtt attaatcctt acaacgatgg tactagctac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgttgaca agtcctccag cacagcctac 240
atggagctca acagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagagagaag 300
ctttattact acggtaggga ctatgctatg gactactggg gtcaaggaac ctcagtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 18
<211> 1401
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23A12C3 HC
<400> 18
atgggatgga gctggatctt tctcttcctc ctgtcaggaa ctgcaggtgt ccactctgag 60
gtccagctgc aacagtctgg acctgtgctg gtgaagcctg gggcttcagt gaagatgtcc 120
tgtaaggctt ctggatacac attcactgac tactatatga actgggtgaa acagagccat 180
ggaaagagcc ttgagtggat tggagttatt aatccttaca acgatggtac tagctacaac 240
cagaagttca agggcaaggc cacattgact gttgacaagt cctccagcac agcctacatg 300
gagctcaaca gcctgacatc tgaggactct gcagtctatt actgtgcaag agagaagctt 360
tattactacg gtagggacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 420
tcctcagcca aaacgacacc cccatctgtc tatccactgg cccctggatc tgctgcccaa 480
actaactcca tggtgaccct gggatgcctg gtcaagggct atttccctga gccagtgaca 540
gtgacctgga actctggatc cctgtccagc ggtgtgcaca ccttcccagc tgtcctgcag 600
tctgacctct acactctgag cagctcagtg actgtcccct ccagcacctg gcccagccag 660
accgtcacct gcaacgttgc ccacccggcc agcagcacca aggtggacaa gaaaattgtg 720
cccagggatt gtggttgtaa gccttgcata tgtacagtcc cagaagtatc atctgtcttc 780
atcttccccc caaagcccaa ggatgtgctc accattactc tgactcctaa ggtcacgtgt 840
gttgtggtag acatcagcaa ggatgatccc gaggtccagt tcagctggtt tgtagatgat 900
gtggaggtgc acacagctca gacgaaaccc cgggaggagc agatcaacag cactttccgt 960
tcagtcagtg aacttcccat catgcaccag gactggctca atggcaagga gttcaaatgc 1020
agggtcaaca gtgcagcttt ccctgccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggc 1080
agaccgaagg ctccacaggt gtacaccatt ccacctccca aggagcagat ggccaaggat 1140
aaagtcagtc tgacctgcat gataacaaac ttcttccctg aagacattac tgtggagtgg 1200
cagtggaatg ggcagccagc ggagaactac aagaacactc agcccatcat ggacacagat 1260
ggctcttact tcgtctacag caagctcaat gtgcagaaga gcaactggga ggcaggaaat 1320
actttcacct gctctgtgtt acatgagggc ctgcacaacc accatactga gaagagcctc 1380
tcccactctc ctggtaaatg a 1401
<210> 19
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23A12C3 LC variable region
<400> 19
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60
atcagttgca ggtcaagtca ggacattagc aattatttaa actggtgtca gcagaaacca 120
gatggaactg ttaaactcct gatctactac acatcaagat tacactcagg agtcccatca 180
agattcagtg gcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa 240
gaagatattg ccacttactt ttgccaacag gataatacgc ttccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 20
<211> 702
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23A12C3 LC
<400> 20
atgtcctctg ctcagttcct tggtctcctg ttgctctgtt ttcaaggtac cagatgtgat 60
atccagatga cacagactac atcctccctg tctgcctctc tgggagacag agtcaccatc 120
agttgcaggt caagtcagga cattagcaat tatttaaact ggtgtcagca gaaaccagat 180
ggaactgtta aactcctgat ctactacaca tcaagattac actcaggagt cccatcaaga 240
ttcagtggca gtgggtctgg aacagattat tctctcacca ttagcaacct ggagcaagaa 300
gatattgcca cttacttttg ccaacaggat aatacgcttc cgtacacgtt cggagggggg 360
accaagctgg aaataaaacg ggctgatgct gcaccaactg tatccatctt cccaccatcc 420
agtgagcagt taacatctgg aggtgcctca gtcgtgtgct tcttgaacaa cttctacccc 480
aaagacatca atgtcaagtg gaagattgat ggcagtgaac gacaaaatgg cgtcctgaac 540
agttggactg atcaggacag caaagacagc acctacagca tgagcagcac cctcacgttg 600
accaaggacg agtatgaacg acataacagc tatacctgtg aggccactca caagacatca 660
acttcaccca ttgtcaagag cttcaacagg aatgagtgtt ag 702
Claims (11)
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정부위(CDR)1, 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 및 서열번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄가변영역; 및 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 및 서열번호 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄가변영역을 포함하는, ASM(acid sphingomyelinase)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 13으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄가변영역(VH) 및 서열번호 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄가변영역(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 IgG, IgA, IgM, IgE 및 IgD로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체의 항원 결합 단편은 디아바디, Fab, Fab', F(ab)2, F(ab')2, Fv 및 scFv로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드.
- 제5항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제6항의 벡터로 형질전환된 숙주세포.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 다계통 위축증, 감람핵-뇌교-소뇌 위축증(OPCA), 샤이-드래거 증후군, 선조체-흑질 퇴행증, 헌팅톤병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 본태성 진전증, 피질-기저핵 퇴행증, 미만성 루이 소체 질환, 파킨스-ALS-치매 복합증, 니만픽병, 픽병, 뇌허혈 및 뇌경색으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 유효성분으로 포함하는 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 퇴행성 신경질환 진단용 조성물.
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