KR20230097330A - Mls-stat3를 포함하는 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 MLS(Mitochondria Localization Sequence) 펩타이드와 STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3)이 융합된 재조합 펩타이드; 상기 재조합 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 재조합 벡터;를 유효성분으로 포함하는 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 조성물으로서, 본 발명의 MLS-STAT3과발현 벡터는 루푸스 특이적인 anti-dsDNA의 발현을 감소시키고, 신장 조직의 막성 사구체신염 지수 및 신장 간질성 신염 지수를 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, 신장 조직으로의 CD4⁺T 세포의 침투를 억제하여, 루푸스 질환에 효과가 있는 것을 확인하였다.

Description

MLS-STAT3를 포함하는 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating lupus diseases comprising MLS-STAT3}

본 발명은 MLS(Mitochondria Localization Sequence) 펩타이드와 STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3)이 융합된 재조합 펩타이드; 상기 재조합 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 재조합 벡터;를 포함하는 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

전 세계적으로 면역과민반응으로 인한 질환이 증가하고 있지만, 이러한 질환들의 발생에 대한 근본적인 원인 규명이 충분히 이루어지지 않은 상태이다. 현재 과도한 면역반응에 의한 질환의 치료방법으로는 면역억제제를 단독 또는 병용 투여함으로써 상기 질환에 의해 야기되는 각종 증상을 완화 내지 감소시키는 것이다.

면역억제제란 항원의 작용에 대하여 숙주가 항체를 만드는 능력(체액성 면역반응) 또는 세포성 면역반응을 일으키는 능력을 저하시키거나 차단하기 위해 사용되는 다양한 물질들을 말한다. 이러한 면역억제제는 장기이식분야 뿐만 아니라 루푸스, 류마티스 관절염 등과 같은 자가면역질환과, 아토피, 알러지 등의 피부과민 반응에도 유용하게 사용될 수 있다. 우수한 면역억제제는 면역반응의 불균형을 조절할 수 있어야 하고, 인체에 대한 안전성이 확보되어야 하며, 장기간 치료시에 질환의 재발 발생 빈도가 낮아야 한다.

현재 사용되고 있는 면역억제제로는 사이클로스포린 A와 FK506 등이 있는데, 이들은 복잡한 화학구조를 가진 천연물 유래의 화합물로서 원료 수급의 측면에서 고비용이 드는 문제점이 있어 비경제적이고, 장기투여로 인해 각종 부작용이 야기될 수 있다는 위험성을 내포하고 있다. 따라서 낮은 독성 및 면역관용 유도와 함께 경제적인 생산이 가능한 새로운 면역억제제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.

한편, 각종 병원체에 대한 생체 방어 시스템으로 면역계에서 중심적 역할을 담당하는 세포군의 하나로 T 세포가 있다. T 세포는 인체의 흉선에서 생성되며 일련의 분화 과정을 거치면서 고유의 특성을 지닌 T 세포로 분화하게 되는데, 분화를 완료한 T 세포는 그 기능에 따라 크게 1형 보조 세포(Th1)와 2형 보조 세포(Th2)로 구분된다. 이 중에서 Th1 세포의 주된 기능은 세포 매개성 면역에 관여하고, Th2 세포는 체액성 면역에 관여하며, 면역계에서 이러한 두 세포 집단은 서로 과 활성화되지 않도록 서로 견제를 통해 면역계의 균형을 유지하고 있다.

따라서 면역질환의 대부분은 이러한 두 가지 면역 세포간의 불균형에 기인하는 것으로 볼 수 있는데, 예를 들어 Th1 세포의 활성이 비정상적으로 증가하는 경우 자가면역질환이 발생할 수 있고, Th2 세포의 활성이 비정상적으로 증가하는 경우 과민반응에 의한 면역질환이 발생하는 것으로 알려져 있다.

한편, Th1 세포의 분화에 대한 최근 연구 결과에 따르면, Th1 세포의 활성을 조절할 수 있는 새로운 그룹인 면역조절 T 세포(Treg)의 존재가 알려지면서 이를 이용한 면역질환의 치료에 대한 연구가 대두되고 있는데, Treg 세포는 비정상적으로 활성화된 면역세포의 기능을 억제하여 염증 반응을 제어하는 특성이 있어, Treg 세포의 활성을 증가시키는 작용을 통해 면역질환을 치료하고자 하는 연구들이 많이 진행되고 있다.

또한, Treg 세포 이 외에 T 세포의 분화 과정에서 만들어지는 또 다른 그룹으로 Th17 세포가 있는데, Th17 세포는 미분화 T세포의 분화 과정에서 Treg 세포의 분화와 유사한 과정을 거치며 형성되는 것으로 알려져 있다. 즉, Treg 세포와 Th17 세포의 분화는 공통적으로 TGF-β의 존재 하에서 이루어지지만, Treg 세포의 경우 IL-6을 필요로 하지 않는 반면, Th17 세포의 경우에는 TGF-β와 함께 IL-6가 존재하는 상황에서 분화를 한다. 또한, 분화된 Th17 세포는 IL-17을 분비하는 것을 특징으로 한다.

Th17 세포는 Treg 세포와는 달리 면역질환에서 보이는 염증반응의 최전방에서 관여하여 염증 반응의 신호를 최대화시켜 질병의 진행을 가속화시키는 것이 밝혀지고 있다. 그러므로 자가면역질환 중 Treg 세포에 의해 제어되지 않는 자가면역질환의 경우, Th17 세포 활성의 억제를 표적으로 한 자가면역질환의 치료제 개발이 크게 부각되고 있다.

한편, 전신 홍반 루푸스 (이하, "SLE" 또는 "루푸스")는 건강한 "자기" 조직이 항원성인 것으로 오인되는 만성 자가면역 질환이다. SLE는 가장 심각하게는 "발적"으로서 공지되어 있는, 증상이 현저한 염증을 주기적으로 앓는 것으로 나타나며, 이는 관절 통증, 관절 종창, 흉통, 발열, 구강 궤양, 림프절 부음, 피로감, 및/또는 가장 일반적으로는 얼굴에서 나타나는 성홍 피부 발진과 같은 소견을 보일 수 있다. SLE 발병기전의 지표로는 신장, 피부, 뇌, 심장, 및 폐 내의 면역복합체 침착을 포함하며, 이는 상기 조직에서 염증을 유발한다. 신장이 가장 자주 이완되며, 인간 SLE 환자에서는 전형적으로 사구체신염이 발생하게 된다. SLE의 다른 지표로는 항-이중 가닥 DNA IgG 자가항체의 존재 (SLE에서의 상기 자가항체의 병원성 역할이 만약 있다면, 이는 여전히 연구 대상인 상태 그대로 유지되고 있지만, 지표가 된다 (문헌 [Isenberg et al., Rheumatology 46:1052-1056, 2007] 참조)), 및 SLE 환자 중 특정 하위집단에서, 인터페론-알파 (IFNα) 시그니처의 증가 및 인터페론 반응 유전자의 발현 (예컨대, 문헌 [Yung et al., J. Am. Soc. Nehprol. 11:1912-27, 2010]; [Niewold et al., J. Biomed Biotechnol. Epub 2010:948364] 참조)을 포함한다.

현재 SLE의 치료로는 NSAID, 면역억제제, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 히드록시클로로퀸, 및 코르티코스테로이드제를 포함한다. 그러나, 현행 SLE 요법은 빈번하게는 상기 약물들 중 하나 이상의 것을 장기간 사용하는 것을 포함하는데, 이는 다양한 정도의 효능을 보일 수 있고, 이는 중증의 부작용을 동반할 수있다. 따라서, 당업계에서는 SLE에 대한 새로운 치료법이 크게 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 MLS(Mitochondria Localization Sequence) 펩타이드와 STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3)이 융합된 재조합 펩타이드를 포함하는 루푸스(Lupus) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 재조합 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 재조합 벡터를 유효성분으로 포함하는 루푸스(Lupus) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 재조합 펩타이드 또는 상기 재조합 벡터를 유효성분으로 포함하는 루푸스(Lupus) 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 MLS(Mitochondria Localization Sequence) 펩타이드와 STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3)이 융합된 재조합 펩타이드를 포함하는 루푸스(Lupus) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 재조합 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 재조합 벡터를 유효성분으로 포함하는 루푸스(Lupus) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 재조합 펩타이드 또는 상기 재조합 벡터를 유효성분으로 포함하는 루푸스(Lupus) 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.

본 발명의 MLS-STAT3과발현 벡터는 루푸스 특이적인 anti-dsDNA의 발현을 감소시키고, 신장 조직의 막성 사구체신염 지수 및 신장 간질성 신염 지수를 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, 신장 조직으로의 CD4⁺T 세포의 침투를 억제하여, 루푸스 질환에 효과가 있는 것을 확인하여, 관련 산업에 유용하게 이용할 수 있다.

도 1은 MLS-mouse STAT3 재조합 벡터의 개열 지도를 나타낸 것이다.
도 2A는 MLS-mouse STAT3 재조합 벡터의 구체적인 DNA 서열 정보를 나타낸 것이다.
도 2B는 MLS-mouse STAT3 재조합 벡터의 구체적인 아미노산 서열 정보를 나타낸 것이다.
도 3A는 루푸스 동물모델에, 본 발명의 MLS-STAT3 벡터를 주입하여, 마우스 혈청에서의 항-이중가닥 DNA(anti-dsDNA) 항체의 발현을 확인한 도이다.
도 3B는 루푸스 동물모델에, 본 발명의 MLS-STAT3 벡터를 주입하여, 마우스 소변에서의 알부민(albumin)의 농도를 확인한 도이다.
도 4는 루푸스 동물모델에, 본 발명의 MLS-STAT3 벡터를 주입하여, 막성 사구체신염 지수(membranous glomerulonephritis score) 및 신장 간질성 신염 지수(renal interstitial nephritis score)를 H&E 염색으로 확인한 도이다(A: H&E 염색 결과, B: 신장 손상 지수 정량화).
도 5는 루푸스 동물모델에, 본 발명의 MLS-STAT3 벡터를 주입하여, 신장으로의 CD4⁺ T세포 침윤을 면역조직화학염색으로 확인한 도이다(A: 면역조직화학염색 결과, B: CD4⁺ T세포 침윤 정량화).

본 발명은 MLS(Mitochondria Localization Sequence) 펩타이드와 STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3)이 융합된 재조합 펩타이드를 포함하는 루푸스(Lupus) 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명의 재조합 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있고, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드에 대해 기능적 동등물을 포함한다.

상기 "기능적 동등물"은 아미노산의 부가, 치환 또는 결실의 결과, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 갖는 것으로서, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 단백질과 실질적으로 동질의 생리활성을 나타내는 단백질을 말한다. 상기 "실질적으로 동질의 활성"이란 상기 MLS-STAT3의 활성을 의미한다. 상기 기능적 동등물에는, 예를 들어, 본 발명에 따른 아미노산 서열의 아미노산 중 일부가 치환되거나, 결실 또는 부가된 아미노산 서열 변형체가 포함될 수 있다. 아미노산의 치환은 바람직하게는 보존적 치환일 수 있으며, 천연에 존재하는 아미노산의 보존적 치환의 예는 다음과 같다; 지방족 아미노산(Gly, Ala, Pro), 소수성 아미노산(Ile, Leu, Val), 방향족 아미노산(Phe, Tyr, Trp), 산성 아미노산(Asp, Glu), 염기성 아미노산(His, Lys, Arg, Gln, Asn) 및 황함유 아미노산(Cys, Met). 아미노산의 결실은 바람직하게는 본 발명의 재조합 펩타이드 활성에 직접 관여하지 않는 부분에 위치할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 “예방”은 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 억제하거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에서 사용되는 용어 “치료”는 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 호전 또는 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 약학 조성물에는 유효성분 이외에 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 효과를 증가시킬 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 루푸스 질환을 예방 및 치료할 수 있는 약학 조성물로 사용될 수 있으며, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기에서 "약학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 약학적으로 허용되는 담체로는, 예를 들면, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 경구투여용 담체 및 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등과 같은 비경구 투여용 담체 등이 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).

본 발명에 따른 약학 조성물은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 공지의 방법에 따라 다양한 비경구 또는 경구 투여용 형태로 제조될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것으로는 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제형으로는, 분말, 과립, 정제, 환약 및 캡슐 등이 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 유효성분의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학 조성물에0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 혈청 내 anti-dsDNA를 감소시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 막성 사구체신염 지수(membranous glomerulonephritis score) 및 신장 간질성 신염 지수(renal interstitial nephritis score)를 감소시키는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은, 신장 내 CD4⁺ T 세포의 침윤을 감소시키는 것일 수 있다.

또한, 본 발명은 상기의 재조합 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 재조합 벡터를 유효성분으로 포함하는 루푸스(Lupus) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 재조합 벡터는 서열번호 2의 염기서열을 포함하는 것일 수 있다.

본 발명의 재조합 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 플라스미드 또는 바이러스 벡터와 같은 발현 벡터 내로 공지의 방법에 의해 도입시킨 후 상기 발현 벡터를 당업계에 공지된 다양한 방법으로 형질도입(transduction) 또는 형질주입(transfection)에 의해 발현형으로 표적 세포 내에 도입시킬 수 있다.

플라스미드 발현 벡터는 사람에게 사용할 수 있는 FDA의 승인된 유전자 전달방법으로 사람 세포에 직접적으로 플라스미드 DNA를 전달하는 방법으로서(Nabel, E G et al, Science, 249:1285-1288, 1990), 플라스미드 DNA는 바이러스 벡터와는 달리 균질하게 정제될 수 있는 장점이 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 플라스미드 발현 벡터로는 당업계에 공지된 포유동물 발현 플라스미드를 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 핵산을 포함하는 플라스미드 발현 벡터(plasmid expression vector)는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 일시적 형질주입(transient transfection), 미세주사(microinjection), 형질도입(transduction), 세포융합, 칼슘 포스페이트 침전법, 리포좀 매개된 형질주입(liposome-mediated transfection), DEAE 덱스트란-매개된 형질주입(DEAE Dextran-mediated transfection), 폴리브렌-매개된 형질주입(polybrene-mediated trans fection), 전기침공법(electropora tion), 유전자 건(gene gun) 및 세포 내로 DNA를 유입시키기 위한 다른 공지의 방법에 의해 목적세포 내로 도입할 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다(Wu et al, J Bio Chem, 267:963-967, 1992; Wu et al, Bio Chem, 263:14621-14624, 1988).

또한, 상기 벡터는 공지의 방법에 의해 세포, 조직 또는 체내로 투여될 수 있는데, 예를 들면, 국소적으로, 비경구, 비강, 정맥, 근육 내, 피하 내 또는 다른 적절한 수단에 의해 투여될 수 있다. 특히, 상기 벡터는 표적 조직 또는 표적 세포를 치료하기 위한 유효량으로 직접 주사할 수 있다.

또한, 본 발명은, 상기 재조합 펩타이드 또는 상기 재조합 벡터를 유효성분으로 포함하는 루푸스(Lupus) 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어 “개선”은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 식품 조성물은 본 발명의 유효성분을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.

상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.

또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 추출물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.

본 발명의 기능성 식품 조성물은 루푸스 질환의 예방 또는 치료 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. MLS-STAT3 (Mitochondria Localization Sequence-Signal Transducer and Activator of Transcription 3) 과발현의 재조합 벡터 제작 및 과발현 확인

본 발명자들은 STAT3가 미토콘드리아 내로 이동하여 발현되는 벡터(이하, "MLS-STAT3"라 함)를 제조하기 위하여, MLS(Mitochondria Localization Sequence) 서열이 존재하는 GFP 벡터인 pEGFP-N3 벡터에서 BamHI-NotI의 제한효소 부위를 자른 후 상기 부위에 mouse STAT3의 DNA 서열을 삽입하였다. MLS-mouse STAT3 과발현의 재조합 벡터의 개열 지도는 도 1에 나타내었고, MLS-mouse STAT3 과발현의 재조합 벡터의 DNA 서열정보 및 아미노산 서열정보는 도 2에 나타내었다. 상기 MLS-mouse STAT3의 아미노산 서열 및 염기서열은 서열번호 1 및 서열번호 2에 나타내었으며, MLS-human STAT3의 아미노산 서열 및 염기서열은 서열번호 3 및 서열번호 4에 나타내었다.

실시예 2. MLS-STAT3 과발현의 재조합 벡터에 의한 루푸스 질환의 치료 효과

본 발명자들은 MLS-STAT3 과발현의 재조합 벡터에 의한 루푸스의 치료 효과를 확인하기 위하여, 루푸스가 유발된 동물모델에 상기 벡터를 주입한 후 치료 효과를 분석하는 실험을 수행하였다. 간단하게, 루푸스 동물모델인 8주령의 MRL/lpr 마우스에(중앙실험동물) Mock 또는 MLS-STAT3 재조합 벡터를 정맥주사(intravenous injection)방법으로 8주 동안 매주 1회 주입(200μg)하였다. 실험 시작 전 소변과 혈청을 수득하였으며, 벡터 주입 시점부터 2주 간격으로 소변과 혈청을 수득하였고, 4주 간격으로 체중을 측정하고 16주차에 희생하였다.

그 결과, 루푸스 동물모델에서 MLS-STAT3 재조합 벡터를 주입한 경우 대조군(Mock)에 비교하여, 루푸스 신장염 특이적으로 발현되는 혈청 anti-dsDNA가 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다(도 3A). 또한, 소변에서 사구체 기능을 확인할 수 있는 지표인 알부민 및 크레아틴의 수치가, 대조군과 비교하여, MLS-STAT3 재조합 벡터를 주입한 군에서 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다(도 3B).

따라서, MLS-STAT3 재조합 벡터에 의해 루푸스 질환을 치료할 수 있음을 확인하였다.

실시예 3. MLS-STAT3 과발현의 재조합 벡터에 의한 조직 보호 효과 확인

본 발명자들은 상기 실시예 2의 루푸스 동물모델에서, MLS-STAT3 과발현 재조합 벡터가, 신장 조직을 보호하는지 확인하고자 하였다. 구체적으로, 상기 실시예 2에서 희생된 마우스의 신장 조직을 수득하고, 이를 절편을 제작하여, 헤마톡실린 & 에오신(Hematoxylin & Eosin, H&E) 염색약으로 신장 조직을 염색하였다. 염색된 조직에서, 막성 사구체신염 지수(membranous glomerulonephritis score) 및 신장 간질성 신염 지수(renal interstitial nephritis score)를 평가하였다.

그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 루푸스 동물모델에서 MLS-STAT3 재조합 벡터를 주입한 경우 대조군(Mock)과 비교하여, 막성 사구체신염 지수(membranous glomerulonephritis score) 및 신장 간질성 신염 지수(renal interstitial nephritis score)지수가 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.

따라서, MLS-STAT3 재조합 벡터가 주입된 경우, 신장 조직의 손상을 보호하여, 루푸스 질환을 치료할 수 있음을 확인하였다.

실시예 4. MLS-STAT3 과발현의 재조합 벡터에 의한 CD4 ⁺ T 세포 침투 억제 확인

본 발명의, MLS-STAT3 과발현 재조합 벡터가, 신장에서 CD4+ T 세포의 침윤(infiltration)을 억제하는지 확인하고자 하였다. 구체적으로 상기 실시예 2에서 희생한 마우스의 신장 조직을 수득하고, 면역조직화학염색(Immunohistochemical Staining)을 수행하여 CD4+ T세포의 발현을 확인하였다.

그 결과, 루푸스 동물모델에서 MLS-STAT3 재조합 벡터를 주입한 경우 대조군(Mock)과 비교하여, 신장 조직 내 CD4⁺T 세포의 침윤(infiltration)이 감소한 것을 확인하였다(도 5).

따라서, 본 발명의 MLS-STAT3 과발현 벡터는 루푸스 특이적인 anti-dsDNA의 발현을 감소시키고, 신장 조직의 막성 사구체신염 지수 및 신장 간질성 신염 지수를 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, 신장 조직으로의 CD4⁺T 세포의 침투를 억제하여, 루푸스 질환에 효과가 있는 것을 확인하였다.

<110> THE CATHOLIC UNIVERSITY OF KOREA INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION <120> Composition for preventing or treating lupus diseases comprising MLS-STAT3 <130> PN2110-510 <160> 4 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 823 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MLS-mouse STAT3 peptide <400> 1 Lys Leu Ala Met Ser Met Ser Val Leu Thr Pro Leu Leu Leu Arg Gly 1 5 10 15 Leu Thr Gly Ser Ala Arg Arg Leu Pro Val Pro Arg Ala Lys Ile His 20 25 30 Ser Leu Gly Gly Ser Met Ala Gln Trp Asn Gln Leu Gln Gln Leu Asp 35 40 45 Thr Arg Tyr Leu Glu Gln Leu His Gln Leu Tyr Ser Asp Ser Phe Pro 50 55 60 Met Glu Leu Arg Gln Phe Leu Ala Pro Trp Ile Glu Ser Gln Asp Trp 65 70 75 80 Ala Tyr Ala Ala Ser Lys Glu Ser His Ala Thr Leu Val Phe His Asn 85 90 95 Leu Leu Gly Glu Ile Asp Gln Gln Tyr Ser Arg Phe Leu Gln Glu Ser 100 105 110 Asn Val Leu Tyr Gln His Asn Leu Arg Arg Ile Lys Gln Phe Leu Gln 115 120 125 Ser Arg Tyr Leu Glu Lys Pro Met Glu Ile Ala Arg Ile Val Ala Arg 130 135 140 Cys Leu Trp Glu Glu Ser Arg Leu Leu Gln Thr Ala Ala Thr Ala Ala 145 150 155 160 Gln Gln Gly Gly Gln Ala Asn His Pro Thr Ala Ala Val Val Thr Glu 165 170 175 Lys Gln Gln Met Leu Glu Gln His Leu Gln Asp Val Arg Lys Arg Val 180 185 190 Gln Asp Leu Glu Gln Lys Met Lys Val Val Glu Asn Leu Gln Asp Asp 195 200 205 Phe Asp Phe Asn Tyr Lys Thr Leu Lys Ser Gln Gly Asp Met Gln Asp 210 215 220 Leu Asn Gly Asn Asn Gln Ser Val Thr Arg Gln Lys Met Gln Gln Leu 225 230 235 240 Glu Gln Met Leu Thr Ala Leu Asp Gln Met Arg Arg Ser Ile Val Ser 245 250 255 Glu Leu Ala Gly Leu Leu Ser Ala Met Glu Tyr Val Gln Lys Thr Leu 260 265 270 Thr Asp Glu Glu Leu Ala Asp Trp Lys Arg Arg Gln Gln Ile Ala Cys 275 280 285 Ile Gly Gly Pro Pro Asn Ile Cys Leu Asp Arg Leu Glu Asn Trp Ile 290 295 300 Thr Ser Leu Ala Glu Ser Gln Leu Gln Thr Arg Gln Gln Ile Lys Lys 305 310 315 320 Leu Glu Glu Leu Gln Gln Lys Val Ser Tyr Lys Gly Asp Pro Ile Val 325 330 335 Gln His Arg Pro Met Leu Glu Glu Arg Ile Val Glu Leu Phe Arg Asn 340 345 350 Leu Met Lys Ser Ala Phe Val Val Glu Arg Gln Pro Cys Met Pro Met 355 360 365 His Pro Asp Arg Pro Leu Val Ile Lys Thr Gly Val Gln Phe Thr Thr 370 375 380 Lys Val Arg Leu Leu Val Lys Phe Pro Glu Leu Asn Tyr Gln Leu Lys 385 390 395 400 Ile Lys Val Cys Ile Asp Lys Asp Ser Gly Asp Val Ala Ala Leu Arg 405 410 415 Gly Ser Arg Lys Phe Asn Ile Leu Gly Thr Asn Thr Lys Val Met Asn 420 425 430 Met Glu Glu Ser Asn Asn Gly Ser Leu Ser Ala Glu Phe Lys His Leu 435 440 445 Thr Leu Arg Glu Gln Arg Cys Gly Asn Gly Gly Arg Ala Asn Cys Asp 450 455 460 Ala Ser Leu Ile Val Thr Glu Glu Leu His Leu Ile Thr Phe Glu Thr 465 470 475 480 Glu Val Tyr His Gln Gly Leu Lys Ile Asp Leu Glu Thr His Ser Leu 485 490 495 Pro Val Val Val Ile Ser Asn Ile Cys Gln Met Pro Asn Ala Trp Ala 500 505 510 Ser Ile Leu Trp Tyr Asn Met Leu Thr Asn Asn Pro Lys Asn Val Asn 515 520 525 Phe Phe Thr Lys Pro Pro Ile Gly Thr Trp Asp Gln Val Ala Glu Val 530 535 540 Leu Ser Trp Gln Phe Ser Ser Thr Thr Lys Arg Gly Leu Ser Ile Glu 545 550 555 560 Gln Leu Thr Thr Leu Ala Glu Lys Leu Leu Gly Pro Gly Val Asn Tyr 565 570 575 Ser Gly Cys Gln Ile Thr Trp Ala Lys Phe Cys Lys Glu Asn Met Ala 580 585 590 Gly Lys Gly Phe Ser Phe Trp Val Trp Leu Asp Asn Ile Ile Asp Leu 595 600 605 Val Lys Lys Tyr Ile Leu Ala Leu Trp Asn Glu Gly Tyr Ile Met Gly 610 615 620 Phe Ile Ser Lys Glu Arg Glu Arg Ala Ile Leu Ser Thr Lys Pro Pro 625 630 635 640 Gly Thr Phe Leu Leu Arg Phe Ser Glu Ser Ser Lys Glu Gly Gly Val 645 650 655 Thr Phe Thr Trp Val Glu Lys Asp Ile Ser Gly Lys Thr Gln Ile Gln 660 665 670 Ser Val Glu Pro Tyr Thr Lys Gln Gln Leu Asn Asn Met Ser Phe Ala 675 680 685 Glu Ile Ile Met Gly Tyr Lys Ile Met Asp Ala Thr Asn Ile Leu Val 690 695 700 Ser Pro Leu Val Tyr Leu Tyr Pro Asp Ile Pro Lys Glu Glu Ala Phe 705 710 715 720 Gly Lys Tyr Cys Arg Pro Glu Ser Gln Glu His Pro Glu Ala Asp Pro 725 730 735 Gly Ser Ala Ala Pro Tyr Leu Lys Thr Lys Phe Ile Cys Val Thr Pro 740 745 750 Thr Thr Cys Ser Asn Thr Ile Asp Leu Pro Met Ser Pro Arg Thr Leu 755 760 765 Asp Ser Leu Met Gln Phe Gly Asn Asn Gly Glu Gly Ala Glu Pro Ser 770 775 780 Ala Gly Gly Gln Phe Glu Ser Leu Thr Phe Asp Met Asp Leu Thr Ser 785 790 795 800 Glu Cys Ala Thr Ser Pro Met Gly Thr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp 805 810 815 Lys Val Asp Ser Ser Gly Arg 820 <210> 2 <211> 2472 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MLS-mouse STAT3 nucleotide <400> 2 aagcttgcca tgtccatgtc cgtcctgacg ccgctgctgc tgcggggctt gacaggctcg 60 gcccggcggc tcccagtgcc gcgcgccaag atccattcgt tggggggatc catggctcag 120 tggaaccagc tgcagcagct ggacacacgc tacctggagc agctgcacca gctgtacagc 180 gacagcttcc ccatggagct gcggcagttc ctggcacctt ggattgagag tcaagactgg 240 gcatatgcag ccagcaaaga gtcacatgcc acgttggtgt ttcataatct cttgggtgaa 300 attgaccagc aatatagccg attcctgcaa gagtccaatg tcctctatca gcacaacctt 360 cgaagaatca agcagtttct gcagagcagg tatcttgaga agccaatgga aattgcccgg 420 atcgtggccc gatgcctgtg ggaagagtct cgcctcctcc agacggcagc cacggcagcc 480 cagcaagggg gccaggccaa ccacccaaca gccgccgtag tgacagagaa gcagcagatg 540 ttggagcagc atcttcagga tgtccggaag cgagtgcagg atctagaaca gaaaatgaag 600 gtggtggaga acctccagga cgactttgat ttcaactaca aaaccctcaa gagccaagga 660 gacatgcagg atctgaatgg aaacaaccag tctgtgacca gacagaagat gcagcagctg 720 gaacagatgc tcacagccct ggaccagatg cggagaagca ttgtgagtga gctggcgggg 780 ctcttgtcag caatggagta cgtgcagaag acactgactg atgaagagct ggctgactgg 840 aagaggcggc agcagatcgc gtgcatcgga ggccctccca acatctgcct ggaccgtctg 900 gaaaactgga taacttcatt agcagaatct caacttcaga cccgccaaca aattaagaaa 960 ctggaggagc tgcagcagaa agtgtcctac aagggcgacc ctatcgtgca gcaccggccc 1020 atgctggagg agaggatcgt ggagctgttc agaaacttaa tgaagagtgc cttcgtggtg 1080 gagcggcagc cctgcatgcc catgcacccg gaccggccct tagtcatcaa gactggtgtc 1140 cagtttacca cgaaagtcag gttgctggtc aaatttcctg agttgaatta tcagcttaaa 1200 attaaagtgt gcattgataa agactctggg gatgttgctg ccctcagagg gtctcggaaa 1260 tttaacattc tgggcacgaa cacaaaagtg atgaacatgg aggagtctaa caacggcagc 1320 ctgtctgcag agttcaagca cctgaccctt agggagcaga gatgtgggaa tggaggccgt 1380 gccaattgtg atgcctcctt gatcgtgact gaggagctgc acctgatcac cttcgagact 1440 gaggtgtacc accaaggcct caagattgac ctagagaccc actccttgcc agttgtggtg 1500 atctccaaca tctgtcagat gccaaatgct tgggcatcaa tcctgtggta taacatgctg 1560 accaataacc ccaagaacgt gaacttcttc actaagccgc caattggaac ctgggaccaa 1620 gtggccgagg tgctcagctg gcagttctcg tccaccacca agcgggggct gagcatcgag 1680 cagctgacaa cgctggctga gaagctccta gggcctggtg tgaactactc agggtgtcag 1740 atcacatggg ctaaattctg caaagaaaac atggctggca agggcttctc cttctgggtc 1800 tggctagaca atatcatcga ccttgtgaaa aagtatatct tggccctttg gaatgaaggg 1860 tacatcatgg gtttcatcag caaggagcgg gagcgggcca tcctaagcac aaagcccccg 1920 ggcaccttcc tactgcgctt cagcgagagc agcaaagaag gaggggtcac tttcacttgg 1980 gtggaaaagg acatcagtgg caagacccag atccagtctg tagagccata caccaagcag 2040 cagctgaaca acatgtcatt tgctgaaatc atcatgggct ataagatcat ggatgcgacc 2100 aacatcctgg tgtctccact tgtctacctc taccccgaca ttcccaagga ggaggcattt 2160 ggaaagtact gtaggcccga gagccaggag caccccgaag ccgacccagg tagtgctgcc 2220 ccgtacctga agaccaagtt catctgtgtg acaccaacga cctgcagcaa taccattgac 2280 ctgccgatgt ccccccgcac tttagattca ttgatgcagt ttggaaataa cggtgaaggt 2340 gctgagccct cagcaggagg gcagtttgag tcgctcacgt ttgacatgga tctgacctcg 2400 gagtgtgcta cctcccccat gggtaccgat tacaaggacg acgatgacaa gtaggtcgac 2460 tcgagcggcc gc 2472 <210> 3 <211> 826 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MLS-human STAT3 peptide <400> 3 Met Ser Val Leu Thr Pro Leu Leu Leu Arg Gly Leu Thr Gly Ser Ala 1 5 10 15 Arg Arg Leu Pro Val Pro Arg Ala Lys Ile His Ser Leu Leu Gln Val 20 25 30 Asp Leu Glu Met Ala Gln Trp Asn Gln Leu Gln Gln Leu Asp Thr Arg 35 40 45 Tyr Leu Glu Gln Leu His Gln Leu Tyr Ser Asp Ser Phe Pro Met Glu 50 55 60 Leu Arg Gln Phe Leu Ala Pro Trp Ile Glu Ser Gln Asp Trp Ala Tyr 65 70 75 80 Ala Ala Ser Lys Glu Ser His Ala Thr Leu Val Phe His Asn Leu Leu 85 90 95 Gly Glu Ile Asp Gln Gln Tyr Ser Arg Phe Leu Gln Glu Ser Asn Val 100 105 110 Leu Tyr Gln His Asn Leu Arg Arg Ile Lys Gln Phe Leu Gln Ser Arg 115 120 125 Tyr Leu Glu Lys Pro Met Glu Ile Ala Arg Ile Val Ala Arg Cys Leu 130 135 140 Trp Glu Glu Ser Arg Leu Leu Gln Thr Ala Ala Thr Ala Ala Gln Gln 145 150 155 160 Gly Gly Gln Ala Asn His Pro Thr Ala Ala Val Val Thr Glu Lys Gln 165 170 175 Gln Met Leu Glu Gln His Leu Gln Asp Val Arg Lys Arg Val Gln Asp 180 185 190 Leu Glu Gln Lys Met Lys Val Val Glu Asn Leu Gln Asp Asp Phe Asp 195 200 205 Phe Asn Tyr Lys Thr Leu Lys Ser Gln Gly Asp Met Gln Asp Leu Asn 210 215 220 Gly Asn Asn Gln Ser Val Thr Arg Gln Lys Met Gln Gln Leu Glu Gln 225 230 235 240 Met Leu Thr Ala Leu Asp Gln Met Arg Arg Ser Ile Val Ser Glu Leu 245 250 255 Ala Gly Leu Leu Ser Ala Met Glu Tyr Val Gln Lys Thr Leu Thr Asp 260 265 270 Glu Glu Leu Ala Asp Trp Lys Arg Arg Gln Gln Ile Ala Cys Ile Gly 275 280 285 Gly Pro Pro Asn Ile Cys Leu Asp Arg Leu Glu Asn Trp Ile Thr Ser 290 295 300 Leu Ala Glu Ser Gln Leu Gln Thr Arg Gln Gln Ile Lys Lys Leu Glu 305 310 315 320 Glu Leu Gln Gln Lys Val Ser Tyr Lys Gly Asp Pro Ile Val Gln His 325 330 335 Arg Pro Met Leu Glu Glu Arg Ile Val Glu Leu Phe Arg Asn Leu Met 340 345 350 Lys Ser Ala Phe Val Val Glu Arg Gln Pro Cys Met Pro Met His Pro 355 360 365 Asp Arg Pro Leu Val Ile Lys Thr Gly Val Gln Phe Thr Thr Lys Val 370 375 380 Arg Leu Leu Val Lys Phe Pro Glu Leu Asn Tyr Gln Leu Lys Ile Lys 385 390 395 400 Val Cys Ile Asp Lys Asp Ser Gly Asp Val Ala Ala Leu Arg Gly Ser 405 410 415 Arg Lys Phe Asn Ile Leu Gly Thr Asn Thr Lys Val Met Asn Met Glu 420 425 430 Glu Ser Asn Asn Gly Ser Leu Ser Ala Glu Phe Lys His Leu Thr Leu 435 440 445 Arg Glu Gln Arg Cys Gly Asn Gly Gly Arg Ala Asn Cys Asp Ala Ser 450 455 460 Leu Ile Val Thr Glu Glu Leu His Leu Ile Thr Phe Glu Thr Glu Val 465 470 475 480 Tyr His Gln Gly Leu Lys Ile Asp Leu Glu Thr His Ser Leu Pro Val 485 490 495 Val Val Ile Ser Asn Ile Cys Gln Met Pro Asn Ala Trp Ala Ser Ile 500 505 510 Leu Trp Tyr Asn Met Leu Thr Asn Asn Pro Lys Asn Val Asn Phe Phe 515 520 525 Thr Lys Pro Pro Ile Gly Thr Trp Asp Gln Val Ala Glu Val Leu Ser 530 535 540 Trp Gln Phe Ser Ser Thr Thr Lys Arg Gly Leu Ser Ile Glu Gln Leu 545 550 555 560 Thr Thr Leu Ala Glu Lys Leu Leu Gly Pro Gly Val Asn Tyr Ser Gly 565 570 575 Cys Gln Ile Thr Trp Ala Lys Phe Cys Lys Glu Asn Met Ala Gly Lys 580 585 590 Gly Phe Ser Phe Trp Val Trp Leu Asp Asn Ile Ile Asp Leu Val Lys 595 600 605 Lys Tyr Ile Leu Ala Leu Trp Asn Glu Gly Tyr Ile Met Gly Phe Ile 610 615 620 Ser Lys Glu Arg Glu Arg Ala Ile Leu Ser Thr Lys Pro Pro Gly Thr 625 630 635 640 Phe Leu Leu Arg Phe Ser Glu Ser Ser Lys Glu Gly Gly Val Thr Phe 645 650 655 Thr Trp Val Glu Lys Asp Ile Ser Gly Lys Thr Gln Ile Gln Ser Val 660 665 670 Glu Pro Tyr Thr Lys Gln Gln Leu Asn Asn Met Ser Phe Ala Glu Ile 675 680 685 Ile Met Gly Tyr Lys Ile Met Asp Ala Thr Asn Ile Leu Val Ser Pro 690 695 700 Leu Val Tyr Leu Tyr Pro Asp Ile Pro Lys Glu Glu Ala Phe Gly Lys 705 710 715 720 Tyr Cys Arg Pro Glu Ser Gln Glu His Pro Glu Ala Asp Pro Gly Ser 725 730 735 Ala Ala Pro Tyr Leu Lys Thr Lys Phe Ile Cys Val Thr Pro Thr Thr 740 745 750 Cys Ser Asn Thr Ile Asp Leu Pro Met Ser Pro Arg Thr Leu Asp Ser 755 760 765 Leu Met Gln Phe Gly Asn Asn Gly Glu Gly Ala Glu Pro Ser Ala Gly 770 775 780 Gly Gln Phe Glu Ser Leu Thr Phe Asp Met Glu Leu Thr Ser Glu Cys 785 790 795 800 Ala Thr Ser Pro Met Ala Ala Ala Tyr Ala Ala Ala Glu Gln Lys Leu 805 810 815 Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn Gly Ala Ala 820 825 <210> 4 <211> 2481 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MLS-human STAT3 nucleotide <400> 4 atgtccgtcc tgacgccgct gctgctgcgg ggcttgacag gctcggcccg gcggctccca 60 gtgccgcgcg ccaagatcca ttcgttgctg caggtcgacc tcgagatggc ccaatggaat 120 cagctacagc agcttgacac acggtacctg gagcagctcc atcagctcta cagtgacagc 180 ttcccaatgg agctgcggca gtttctggcc ccttggattg agagtcaaga ttgggcatat 240 gcggccagca aagaatcaca tgccactttg gtgtttcata atctcctggg agagattgac 300 cagcagtata gccgcttcct gcaagagtcg aatgttctct atcagcacaa tctacgaaga 360 atcaagcagt ttcttcagag caggtatctt gagaagccaa tggagattgc ccggattgtg 420 gcccggtgcc tgtgggaaga atcacgcctt ctacagactg cagccactgc ggcccagcaa 480 gggggccagg ccaaccaccc cacagcagcc gtggtgacgg agaagcagca gatgctggag 540 cagcaccttc aggatgtccg gaagagagtg caggatctag aacagaaaat gaaagtggta 600 gagaatctcc aggatgactt tgatttcaac tataaaaccc tcaagagtca aggagacatg 660 caagatctga atggaaacaa ccagtcagtg accaggcaga agatgcagca gctggaacag 720 atgctcactg cgctggacca gatgcggaga agcatcgtga gtgagctggc ggggcttttg 780 tcagcgatgg agtacgtgca gaaaactctc acggacgagg agctggctga ctggaagagg 840 cggcaacaga ttgcctgcat tggaggcccg cccaacatct gcctagatcg gctagaaaac 900 tggataacgt cattagcaga atctcaactt cagacccgtc aacaaattaa gaaactggag 960 gagttgcagc aaaaagtttc ctacaaaggg gaccccattg tacagcaccg gccgatgctg 1020 gaggagagaa tcgtggagct gtttagaaac ttaatgaaaa gtgcctttgt ggtggagcgg 1080 cagccctgca tgcccatgca tcctgaccgg cccctcgtca tcaagaccgg cgtccagttc 1140 actactaaag tcaggttgct ggtcaaattc cctgagttga attatcagct taaaattaaa 1200 gtgtgcattg acaaagactc tggggacgtt gcagctctca gaggatcccg gaaatttaac 1260 attctgggca caaacacaaa agtgatgaac atggaagaat ccaacaacgg cagcctctct 1320 gcagaattca aacacttgac cctgagggag cagagatgtg ggaatggggg ccgagccaat 1380 tgtgatgctt ccctgattgt gactgaggag ctgcacctga tcacctttga gaccgaggtg 1440 tatcaccaag gcctcaagat tgacctagag acccactcct tgccagttgt ggtgatctcc 1500 aacatctgtc agatgccaaa tgcctgggcg tccatcctgt ggtacaacat gctgaccaac 1560 aatcccaaga atgtaaactt ttttaccaag cccccaattg gaacctggga tcaagtggcc 1620 gaggtcctga gctggcagtt ctcctccacc accaagcgag gactgagcat cgagcagctg 1680 actacactgg cagagaaact cttgggacct ggtgtgaatt attcagggtg tcagatcaca 1740 tgggctaaat tttgcaaaga aaacatggct ggcaagggct tctccttctg ggtctggctg 1800 gacaatatca ttgaccttgt gaaaaagtac atcctggccc tttggaacga agggtacatc 1860 atgggcttta tcagtaagga gcgggagcgg gccatcttga gcactaagcc tccaggcacc 1920 ttcctgctaa gattcagtga aagcagcaaa gaaggaggcg tcactttcac ttgggtggag 1980 aaggacatca gcggtaagac ccagatccag tccgtggaac catacacaaa gcagcagctg 2040 aacaacatgt catttgctga aatcatcatg ggctataaga tcatggatgc taccaatatc 2100 ctggtgtctc cactggtcta tctctatcct gacattccca aggaggaggc attcggaaag 2160 tattgtcggc cagagagcca ggagcatcct gaagctgacc caggtagcgc tgccccatac 2220 ctgaagacca agtttatctg tgtgacacca acgacctgca gcaataccat tgacctgccg 2280 atgtcccccc gcactttaga ttcattgatg cagtttggaa ataatggtga aggtgctgaa 2340 ccctcagcag gagggcagtt tgagtccctc acctttgaca tggagttgac ctcggagtgc 2400 gctacctccc ccatggcggc cgcatatgcg gccgcagaac aaaaactcat ctcagaagag 2460 gatctgaatg gggccgcata g 2481

Claims (8)

1. MLS(Mitochondria Localization Sequence) 펩타이드와 STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3)이 융합된 재조합 펩타이드를 포함하는 루푸스(Lupus) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서,
   상기 재조합 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
3. 제 1항에 있어서,
   상기 조성물은, 혈청 내 anti-dsDNA를 감소시키는 것인, 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
4. 제 1항에 있어서,
   상기 조성물은, 막성 사구체신염 지수(membranous glomerulonephritis score) 및 신장 간질성 신염 지수(renal interstitial nephritis score)를 감소시키는 것인, 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
5. 제 1항에 있어서,
   상기 조성물은, 신장 내 CD4⁺ T 세포의 침윤을 감소시키는 것인, 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
6. 제 1항의 재조합 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 재조합 벡터를 유효성분으로 포함하는 루푸스(Lupus) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
7. 제 6항에 있어서,
   상기 재조합 벡터는, 서열번호 2의 염기서열을 포함하는 것인, 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
8. 제 1항의 재조합 펩타이드 또는 제 6항의 재조합 벡터를 유효성분으로 포함하는 루푸스(Lupus) 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물.

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