KR20230080853A - pH감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈와 이의 제조방법 - Google Patents
pH감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈와 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 특정 pH에서 분해되는 고분자 매트릭스에 약물을 담지하여 렌즈의 보관시에는 약물이 방출되지 않으나 눈에 착용시 약물이 방출되도록 제어함으로써 안과질환의 치료효과를 높일 수 있는 pH감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 특정 pH에서 분해되는 고분자 매트릭스에 약물을 담지하여 렌즈의 보관시에는 약물이 방출되지 않으나 눈에 착용시 약물이 방출되도록 제어함으로써 안과질환의 치료효과를 높일 수 있는 pH감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈 및 그 제조방법에 관한 것이다.
콘택트렌즈(Contact lens)는 안경에 비하여 시야가 넓고 안경의 착용에서 오는 미용상의 불이익을 피할 수 있는 장점 때문에 널리 사용되어 오고 있으며, 현재 콘택트렌즈는 시력교정, 치료용 외에도 미용용 등으로 그 영역이 확대되면서 시장이 지속적으로 성장하고 있다.
이러한 콘택트렌즈는 안구에 직접 접촉함으로써, 눈의 안전과 효능을 유지하는 동시에 콘택트렌즈의 투명성과 표면 습윤성을 유지해야 하고, 안구의 각막을 향해 산소를 잘 투과하여야 한다. 즉, 콘택트렌즈는 안구 및 각막을 보호함과 동시에 눈물 층의 흐름이 원활해야 하고, 눈꺼풀과 눈 표면과의 과다한 마찰도 피해야 하는 임상학적인 측면도 고려하여 설계되어야 하며, 기계적 강도(tensile strength), 생체적합성(biocompatibility), 무독성(non toxicity), 광학적 투명도(optical transparent), 굴절율(refractive index), 표면친수성(surface wetability), 각막에 적합한 함수율(water content), 팽윤비(welling rate), 산소투과성(oxygen permeability) 등의 조건들을 충족시켜야 한다.
상기와 같은 콘택트렌즈는 재료에 따라 크게 하드(hard) 콘택트렌즈와 소프트(soft) 콘택트렌즈로 나눌 수 있으며, 기능에 따라 시력교정용, 치료용, 미용 콘택트렌즈 등으로 분류되며, 최근에는 하이드로겔 소프트 콘택트렌즈가 대부분 현대인들의 시력교정 및 치료 등의 목적으로 사용되고 있다.
한편, 각종 안질환이나 각막 손상과 같은 문제의 해결을 위해 약물을 안구에 투입하는 방법으로 점안액 또는 점안제를 이용하는 것이 가장 일반적이다. 이러한 점안액 또는 점안제의 경우 치료효과를 유지할 수 있는 일정 농도를 유지하기 위하여 자주 투여해야 하는 불편함이 있고, 눈꺼풀의 깜빡임에 의해 약물이 안구에서 씻겨나가게 됨에 따라 유효한 치료 농도의 유지시간이 짧다는 점, 약물의 농도가 낮은 상태가 장시간 계속되면서 치료효과를 반감시킨다는 문제점이 있다.
이러한 점안제를 대신하는 방법으로 점성의 반고체 제제인 안과용 연고를 사용하는 경우도 많이 있다. 연고 형태의 약물은 점안액에 비해 상대적으로 안구에서의 접촉시간이 길기 때문에 약물의 흡수 기회가 커지지만 연고를 바른 후에는 시인성이 현저하게 저하되며, 안구 전체와 눈 주변에 연고에 의한 이물감이 남아 불편함을 느끼게 된다.
이와 같은 문제점을 해결하기 위해 약물을 방출하는 콘택트렌즈에 대한 개발이 진행되었다. 콘택트렌즈에 탑재된 약물은 효과적으로 각막을 통과하며, 적정 농도로 지속적으로 방출되기 때문에, 안구건조증 및 녹내장 환자 등에게 적용하여 치료 효과를 높일 수 있다.
기존에 제안된 약물방출 콘택트렌즈들은 용액(생리식염수, 렌즈보존액 등) 내에서 약물이 즉시 방출되어, 유통 전 세척이 불가능하고 유통 시 제품 안정성 및 유효성에 문제가 있으며, 약물방출 지속시간 또한 2~3시간 이내로 짧아 효용성이 낮은 단점을 가지고 있다. 이에 따라 특정 환경에서 약물을 방출하는 콘택트렌즈 기술이 개발되고 있다.
대한민국 등록특허 제10-1860667호에는 라소자임 감응 약물 전달용 하이드로겔 콘택트렌즈 및 그 제조방법이 개시되어 있고, 대한민국 공개특허 제10-2019-0051318호에는 온도감응성 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈 및 그 제조방법이 개시되어 있다.
하지만 상기의 기술들은 약물방출 시간이 짧을 뿐만 아니라 라소자임의 흡착으로 백탁현상이 일어나거나 온도감응에 의해 약물이 방출되므로 렌즈의 보관시에도 약물이 방출될 우려가 있다.
본 발명은 상기의 문제점을 개선하고자 창출된 것으로서, 특정 pH에서 분해되는 고분자 매트릭스에 약물을 담지하여 렌즈의 보관시에는 약물이 방출되지 않으나 눈에 착용시에만 pH에 감응하여 약물이 방출되도록 제어함으로써 안과질환의 치료효과를 높일 수 있는 pH감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈 및 그 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈는 하이드로겔 기반의 렌즈본체와; 상기 렌즈본체의 표면에 형성되며, 약물이 담지된 pH감응 파우더를 함유하는 약물층;을 구비하고, 상기 pH감응 파우더는 pH 변화에 의해 분해되는 고분자 매트릭스에 상기 약물이 담지되어 특정 pH에서 감응하여 상기 약물을 방출하며, 상기 고분자 매트릭스는 이민(imine)으로 가교결합된 히알루론산이다.
상기 pH감응 파우더는 pH 7.4 내지 7.6에서 상기 고분자 매트릭스가 분해된다.
상기 약물은 디쿠아포솔(Diquafosol), 사이클로스포린(Cyclosporine), 오플록사신(Ofloxacin) 중에서 선택된 어느 하나이다.
상기 약물층을 덮도록 형성되어 상기 약물층에서 방출되는 약물의 속도와 양을 조절하는 코팅막;을 더 구비한다.
그리고 상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법은 pH 변화에 의해 분해될 수 있는 고분자 매트릭스에 약물을 담지하여 pH감응 파우더를 수득하는 pH감응파우더형성단계와; 상기 pH감응 파우더를 약물용 고분자액에 첨가하는 첨가단계와; 코팅막용 고분자액을 렌즈성형용 숫몰드에 코팅하여 코팅막을 형성하는 제 1코팅단계와; 상기 코팅막의 표면에 상기 약물용 고분자액을 코팅하여 약물층을 형성하는 제 2코팅단계와; 렌즈성형용 암몰드에 렌즈본체용 고분자액을 주입한 후 상기 숫몰드를 상기 암몰드와 결합시킨 다음 경화시키는 성형단계;를 포함하고, pH감응 파우더는 특정 pH에서 감응하여 상기 약물을 방출한다.
상기 pH감응파우더형성단계는 a)알데하이드기를 갖는 알데하이드 히알루론산 용액을 준비하는 단계와, b)상기 알데하이드 히알루론산 용액에 약물용액을 첨가하는 단계와, c)상기 약물용액이 첨가된 상기 알데하이드 히알루론산 용액에 아민기를 갖는 아민 히알루론산 용액을 첨가한 후 반응시켜 이민(imine)으로 가교결합된 히알루론산 용액을 수득하는 단계와, d)상기 이민으로 가교결합된 히알루론산 용액을 동결건조시키는 단계로 이루어진다.
상술한 바와 같이 본 발명은 이민으로 가교결합된 히알루론산으로 이루어진 고분자 매트릭스에 약물을 담지시켜 특정 pH에 감응하여 고분자 매트릭스가 분해되면서 약물을 방출하는 소재를 제공한다.
이에 따라 본 발명은 렌즈의 유통 및 보관시에는 약물이 방출되지 않으나 눈에 착용하면 안구의 pH 7.4 내지 7.6에 감응하여 약물이 방출된다.
따라서 눈에 착용시에만 pH에 감응하여 약물이 방출되도록 제어할 수 있으므로 장시간 동안 적절한 농도의 약물 방출이 가능하여 안과질환의 치료효과를 높일 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 예에 따른 콘택트렌즈의 사시도이고,
도 2는 도 1의 단면도이고,
도 3은 본 발명의 다른 예에 따른 콘택트렌즈의 단면도이고,
도 4는 pH감응 파우더를 합성하기 위한 과정을 나타낸 모식도이고,
도 5는 pH감응 파우더의 약물방출 원리를 나타낸 모식도이고,
도 6은 본 발명의 콘택트렌즈의 약물방출 실험결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 도 1의 단면도이고,
도 3은 본 발명의 다른 예에 따른 콘택트렌즈의 단면도이고,
도 4는 pH감응 파우더를 합성하기 위한 과정을 나타낸 모식도이고,
도 5는 pH감응 파우더의 약물방출 원리를 나타낸 모식도이고,
도 6은 본 발명의 콘택트렌즈의 약물방출 실험결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 예에 따른 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈와 이의 제조방법에 대하여 설명한다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 본 발명의 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈(10)는 하이드로겔 기반의 렌즈본체(11)와, 렌즈본체(11)의 표면에 형성되는 코팅막(13)과, 렌즈본체(11)와 코팅막(13) 사이에 형성되는 약물층(15)을 구비한다.
렌즈본체(11)는 구면으로 형성된다. 렌즈본체(11)의 중앙부분은 빛이 투과하는 광학영역이다. 따라서 약물층(15)은 렌즈본체(11)의 중앙부분을 제외한 나머지 영역, 즉 광학영역의 주위에 형성되는 것이 바람직하다.
렌즈본체는 히드록시메타크릴레이트(HEMA, hydroxyethyl methacrylate) 58 내지 98중량%, 친수성을 위한 N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 0.1 내지 40중량%, 가교제로서 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.1 내지 2.0중량%, 개시제로서 아조비시소부티로니트릴(AIBN, azobisisobutyronitrile) 0.01 내지 0.5중량%를 함유하는 고분자액을 중합시켜 형성된다.
상기의 고분자액으로 중합 형성된 렌즈본체는 하이드로겔 구조를 갖는다. 하이드로겔은 다량의 수분을 함유할 수 있는 삼차원의 친수성 고분자 망상구조를 가진 물질이다. 하이드로겔은 단일중합체 또는 공중합체로 이루어지며, 유동성이 거의 없이 구조적으로 안정한 삼차원 네트워크 구조를 형성한다.
코팅막(13)은 구면으로 형성된 렌즈본체(11)의 내측면에 형성되어 안구와 접촉하는 부위이다. 코팅막(13)은 약물층(15)을 덮도록 형성된다. 코팅막(13)은 약물층(15)으로부터 방출되는 약물의 속도와 양을 조절하는 역할을 한다.
코팅막을 형성하기 위한 고분자액은 렌즈본체를 형성하기 위한 고분자액과 동일하다. 가령, 코팅막은 히드록시메타크릴레이트(HEMA, hydroxyethyl methacrylate) 58 내지 98중량%, 친수성을 위한 N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 0.1 내지 40중량%, 가교제로서 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.1 내지 2.0중량%, 개시제로서 아조비시소부티로니트릴(AIBN, azobisisobutyronitrile) 0.01 내지 0.5중량%를 함유하는 고분자액을 중합시켜 형성된다.
코팅막 역시 렌즈본체와 동일하게 하이드로겔 구조를 갖는다. 코팅막을 형성하기 위한 고분자액의 점도를 조절하거나 코팅막의 두께를 조절함으로써 코팅막을 통과하는 약물의 속도와 양을 변화시킬 수 있다.
약물층(15)은 렌즈본체(11)의 내측면에 형성된다. 이러한 약물층(15)은 렌즈본체(11)와 코팅막(13) 사이에 위치한다. 약물층(15)은 렌즈본체(11)의 중앙부분의 주위에 환형으로 형성될 수 있다.
약물층(15)에는 pH감응 파우더가 함유되어 있다. 이러한 약물층은 고분자액에 pH감응 파우더를 첨가한 후 중합시켜 형성할 수 있다.
약물층을 형성하기 위한 고분자액으로 렌즈본체를 형성하기 위한 고분자액과 동일하다. 가령, 약물층을 형성하기 위한 고분자액은 히드록시메타크릴레이트(HEMA, hydroxyethyl methacrylate) 58 내지 98중량%, 친수성을 위한 N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 0.1 내지 40중량%, 가교제로서 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.1 내지 2.0중량%, 개시제로서 아조비시소부티로니트릴(AIBN, azobisisobutyronitrile) 0.01 내지 0.5중량%를 혼합한 것을 이용할 수 있다.
pH감응 파우더는 고분자 매트릭스에 약물을 담지하여 형성한다. 고분자 매트릭스(matrix)로 pH 변화에 의해 분해되는 고분자 소재를 이용한다. 이러한 고분자 소재로 이민(imine)으로 가교결합된 히알루론산(이하, 이민 히알루론산이라 함)을 적용할 수 있다.
이민 히알루론산은 알데하이드기를 갖는 알데하이드 히알루론산과 아민기를 갖는 아민 히알루론산을 반응시켜 얻는다. 알데하이드 히알루론산과 아민 히알루론산이 반응하면 알데하이드와 아민이 결합되어 이민결합을 형성한다. 이와 같이 이민으로 가교결합된 히알루론산으로 이루어진 고분자 매트릭스는 특정 pH(수소이온농도지수)에서 감응하여 이민결합이 깨지면서 분해된다. 가령, 고분자 매트릭스는 pH 7.4 내지 7.6에서 분해될 수 있다. 고분자 매트릭스 내에 담지된 약물은 고분자 매트릭스가 분해되면 외부로 방출된다.
도 5에 도시된 바와 같이 pH감응 파우더의 고분자 매트릭스 pH 5.5에서는 약물을 물리적으로 가두고 있다가, pH 7.4에서는 이민결합이 분해되며 약물을 방출한다.
고분자 매트릭스에 담지될 수 있는 약물은 안과질환을 치료할 수 있는 약물이라면 제한이 없다. 일 예로, 약물로서 디쿠아포솔(Diquafosol), 사이클로스포린(Cyclosporine), 오플록사신(Ofloxacin) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상술한 본 발명의 pH 감응성 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈는 식염수(통상 pH 5.5 내외) 등에 보관시에는 약물이 방출되지 않는다. 그리고 눈에 착용하면 안구에서의 pH 7.4 내지 7.6에 감응하여 약물층의 이민 히알루론산이 분해되면서 약물이 방출된다.
따라서 본 발명은 안구에 착용하는 조건의 pH에서만 약물을 방출하도록 제어되므로 장시간 동안 적절한 농도의 약물 방출이 가능하므로 안과질환의 치료효과를 높일 수 있다.
한편, 도 3에 도시된 바와 같이 본 발명의 콘택트렌즈(10)는 코팅막이 생략될 수 있다. 이 경우 본 발명의 콘택트렌즈(10)는 렌즈본체(11)와, 렌즈본체(11)의 내측면에 형성된 약물층(15)으로 이루어진다.
이하, 도 1 및 도 2에 도시된 본 발명의 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법에 대하여 설명한다.
본 발명의 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법은 pH 변화에 의해 분해될 수 있는 고분자 매트릭스에 약물을 담지하여 pH감응 파우더를 수득하는 pH감응파우더형성단계와, pH감응 파우더를 약물용 고분자액에 첨가하는 첨가단계와, 코팅막용 고분자액을 렌즈성형용 숫몰드에 코팅하여 코팅막을 형성하는 제 1코팅단계와, 상기 코팅막의 표면에 상기 약물용 고분자액을 코팅하여 약물층을 형성하는 제 2코팅단계와, 렌즈성형용 암몰드에 렌즈본체용 고분자액을 주입한 후 상기 숫몰드를 상기 암몰드와 결합시킨 다음 경화시키는 성형단계를 포함한다. 각 단계별로 살펴본다.
1. pH감응파우더형성단계
먼저, pH 변화에 의해 분해될 수 있는 고분자 매트릭스에 약물을 담지하여 pH감응 파우더를 수득한다.
pH감응파우더를 형성하기 위한 과정은 도 4에 개략적인 모식도로 나타내고 있다.
구체적으로 pH감응파우더형성단계는 a)알데하이드기를 갖는 알데하이드 히알루론산 용액을 준비하는 단계와, b)알데하이드 히알루론산 용액에 약물용액을 첨가하는 단계와, c)약물용액이 첨가된 상기 알데하이드 히알루론산 용액에 아민기를 갖는 아민 히알루론산 용액을 첨가한 후 반응시켜 이민(imine)으로 가교결합된 히알루론산 용액을 수득하는 단계와, d)이민으로 가교결합된 히알루론산 용액을 동결건조시키는 단계로 이루어진다.
먼저, 알데하이드기를 갖는 알데하이드 히알루론산 용액을 준비한다. 이를 위해 히알루론산(hyaluronic acid, 분자량 10kDa~100MDa)에 과요드산나트륨(NaIO4)을 첨가하여 환원반응을 통하여 알데하이드기를 갖는 히알루론산(이하, 알데하이드 히알루론산)을 합성한다. 합성된 알데하이드 히알루론산을 증류수에 녹여 알데하이드 히알루론산 용액을 수득한다.
다음으로, 약물을 에탄올 등의 용매에 녹여 약물용액을 준비한다. 준비된 약물용액은 알데하이드 히알루론산에 첨가한다.
다음으로, 아민기를 갖는 아민 히알루론산 용액을 준비한다. 이를 위해 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride(EDC·HCl), N-hydroxysuccinimide(NHS)하에서 히알루론산(hyaluronic acid, 분자량 10kDa~100MDa)과 1,4-다이아미노부탄(1,4-Diaminobutane)를 반응시켜 아미드 결합을 통해 아민기를 갖는 히알루론산(이하 아민 히알루론산)을 합성한다. 합성된 아민 히알루론산을 증류수에 녹여 아민 히알루론산 용액을 수득한다.
다음으로 약물용액이 첨가된 알데하이드 히알루론산과 아민 히알루론산을 혼합한 후 1 내지 5시간 동안 교반하여 다수의 이민 결합으로 가교된 히알루론산 용액을 제조한다. 이민 히알루론산 용액은 동결건조시켜 분말 형태의 pH감응파우더를 수득할 수 있다.
2. 첨가단계
준비된 pH감응 파우더를 약물용 고분자액에 첨가한다.
약물용 고분자액으로 히드록시메타크릴레이트(HEMA, hydroxyethyl methacrylate) 58 내지 98중량%, 친수성을 위한 N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 0.1 내지 40중량%, 가교제로서 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.1 내지 2.0중량%, 개시제로서 아조비시소부티로니트릴(AIBN, azobisisobutyronitrile) 0.01 내지 0.5중량%를 혼합한 것을 이용할 수 있다.
약물용 고분자액 100중량부에 대하여 pH감응 파우더 0.1 내지 70중량부를 첨가할 수 있다.
3. 제 1코팅단계
코팅막용 고분자액을 렌즈성형용 숫몰드에 코팅하여 코팅막을 형성한다.
통상적으로 콘택트렌즈를 성형하기 위해서는 볼록면을 형성하는 숫몰드와 오목면을 형성하는 암몰드가 이용된다.
코팅막용 고분자액을 숫몰드에 코팅한다. 코팅막용 고분자액으로 히드록시메타크릴레이트(HEMA, hydroxyethyl methacrylate) 58 내지 98중량%, 친수성을 위한 N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 0.1 내지 40중량%, 가교제로서 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.1 내지 2.0중량%, 개시제로서 아조비시소부티로니트릴(AIBN, azobisisobutyronitrile) 0.01 내지 0.5중량%를 혼합한 것을 이용할 수 있다.
코팅막용 고분자액은 통상적인 방법으로 숫몰드에 코팅할 수 있다. 예를 들어 패드프린팅 방법으로 코팅할 수 있다. 코팅된 코팅막용 고분자액은 코팅막을 이룬다.
4. 제 2코팅단계
pH감응 파우더가 첨가된 약물용 고분자액을 코팅막의 표면에 코팅하여 약물층을 형성한다.
약물용 고분자액은 상술한 패드프린팅 방법을 코팅할 수 있다. 패드프린트기를 이용하여 약물층은 특정한 패턴으로 코팅막의 표면에 인쇄할 수 있다. 도시된 바와 같이 코팅막의 중앙부위를 둘러싸는 환형의 패턴으로 형성될 수 있다.
한편, 코팅막을 생략할 경우 pH감응 파우더가 첨가된 약물용 고분자액을 렌즈성형용 숫몰드에 바로 코팅할 수 있다.
5. 성형단계
렌즈성형용 암몰드에 렌즈본체용 고분자액을 주입한다.
렌즈본체용 고분자액으로 히드록시메타크릴레이트(HEMA, hydroxyethyl methacrylate) 58 내지 98중량%, 친수성을 위한 N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 0.1 내지 40중량%, 가교제로서 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.1 내지 2.0중량%, 개시제로서 아조비시소부티로니트릴(AIBN, azobisisobutyronitrile) 0.01 내지 0.5중량%를 혼합한 것을 이용할 수 있다.
암몰드에 렌즈본체용 고분자액이 주입된 상태에서 숫몰드를 암몰드와 결합시킨 후 광경화 또는 열경화 방식으로 고분자액을 중합하여 경화시킨다. 그리고 숫몰드를 암몰드로부터 분리하면 렌즈본체와 코팅막 사이에 약물층이 형성된 콘택트렌즈를 제조할 수 있다.
한편, 도 3에 도시된 콘택트렌즈를 제조시에는 상술한 제 1코팅단계가 생략된다. 즉, pH감응 파우더가 첨가된 약물용 고분자액을 렌즈성형용 숫몰드의 표면에 환형으로 코팅하여 약물층(15)을 형성한 후 렌즈본체용 고분자액이 주입된 암몰드에 숫몰드를 결합시킨 후 중합하여 도 3의 콘택트렌즈(10)를 제조할 수 있다.
이하, 실시 예를 통하여 본 발명에 대해 설명하고자 한다. 다만, 하기의 실시 예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 하기의 실시 예로 한정하는 것은 아니다.
<실시예>
(1)pH감응파우더 제조
히알루론산(hyaluronic acid: 분자량 10kDa) 5g을 증류수 300ml에 녹여준 후, sodium periodate(0.5M, 25ml)를 천천히 주입한 다음 2시간 동안 교반하여 알데하이드 히알루론산 용액을 얻었다. 얻어진 용액에 ethylene glycol 5ml를 주입 후 1시간 동안 교반하여 반응을 종료시켰다. 그리고 3일 동안 투석(Cellulose Membrane Dialysis Tubing, molecular weight cut-off: 14,000Da 사용) 후 동결건조시켜 하얀색의 분말 알데하이드 히알루론산을 얻었다. 이후, 상온에서 분말 알데하이드 히알루론산 0.5g을 증류수 10ml에 녹여 알데하이드 히알루론산 용액을 준비하였다.
히알루론산(hyaluronic acid: 분자량 10kDa) 1g을 증류수 60ml에 녹여준 후, 1.4-Diaminobutane 0.123g을 첨가하여 히알루론산 용액을 만들었다. 그리고 히알루론산 용액에 HCl 0.1M, NaOH 0.1M를 이용하여 히알루론산 용액을 pH 7.5로 맞추었다. 그리고 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride(EDC·HCl) 0.575g과 N-hydroxysuccinimide(NHS) 0.345g를 증류수 10ml에 녹인 용액을 히알루론산 용액에 첨가하였다. 그리고 12시간 동안 교반하며 히알루론산과 1.4-Diaminobutane과의 아미드 결합반응(amide coupling reaction)을 통해 다량의 아민기를 포함하는 아민 히알루론산 용액을 수득하였다. 아민 히알루론산 용액은 3일 동안 투석(Cellulose Membrane Dialysis Tubing, molecular weight cut-off: 14,000 Da) 후 동결건조시켜 하얀색의 분말 아민 히알루론산을 얻었다. 분말 아민 히알루론산 0.5g을 증류수 10ml에 녹여 아민 히알루론산 용액을 준비하였다.
싸이클로스포린 약물 0.1g을 에탄올 3ml에 녹여 약물용액을 준비하였다.
알데하이드 히알루론산 용액에 약물용액을 첨가하였다. 그리고 아민 히알루론산 용액을 더 첨가한 다음 3시간 동안 교반하여 싸이클로스포린 약물이 포함된 다수의 이민 결합으로 가교된 히알루론산을 만들었다(알데하이드 히알루론산 용액:아민 히알루론산 용액:약물용액 = 5:5:1 중량비). 이민 결합으로 가교된 히알루론산 용액 23ml를 동결건조시켜 약물이 담지된 분말 형태의 pH감응파우더를 제조하였다.
(2)콘택트렌즈 제조
2-히드록시메타크릴레이트(2-hydroxyethyl methacrylate) 96중량%, N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 3중량%, 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.8중량%, 2,2'-아조비시소부티로니트릴(2,2'-azobisisobutyronitrile) 0.2중량%를 혼합하여 약물용 고분자액을 준비하였다. 그리고 약물용 고분자액 100중량부에 대하여 pH감응 파우더 20중량부를 첨가하였다.
위의 약물용 고분자액과 동일한 조성으로 코팅막용 고분자액과 렌즈본체용 고분자액을 각각 준비하였다.
패드프린트기를 이용하여 코팅막용 고분자액을 렌즈성형용 숫몰드에 코팅하여 코팅막을 형성한 다음 pH감응 파우더가 첨가된 약물용 고분자액을 패드프린트기를 이용하여 코팅막 위에 코팅하여 약물층을 형성하였다.
그리고 렌즈성형용 암몰드에 렌즈본체용 고분자액을 주입한 후 숫몰드를 암몰드와 결합시킨 다음 건조오븐(drying oven)을 이용하여 110℃에서 4시간 동안 중합시켜 콘택트렌즈를 제조하였다.
<약물방출실험>
제조된 콘택트렌즈의 약물방출 평가를 위해 인산완충용액을 기반으로 pH 5.4, 7.4의 용출용액을 각각 제조하였다. 인산완충용액은 sodium chloride, potassium chloride, disodium phosphate, potassium dihydrogen phosphate으로 구성되어 있으며, pH 5.4를 맞추기 위하여 0.1 N HCl 용액을, pH 7.4를 맞추기 위하여 0.1 N NaOH 용액을 이용하였다.
또한, 난용성 약물인 싸이클로포린의 용해도를 높여주기 위하여 1%(w/v) sodium lauryl sulfate를 용출용액에 가하였다.
콘택트렌즈의 용출평가를 위해 pH 5.4, 7.4 용출용액에 콘택트렌즈를 넣고 교반한 후 일정시간마다 용출액 내 싸이클로스포린의 농도를 HPLC로 분석하여 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6을 참조하면, pH 7.4에서 싸이클로스포린 약물이 대조군인 pH 5.5에 비해 더 많은 양이 방출된 것으로 나타났다. 또한, 장시간(12시간 이상) 동안 약물을 방출하는 것으로 나타나 장시간 동안 유효농도 유지가 가능하여 안과질환 치료에 효과적일 것으로 기대된다.
이상 살펴본 바와 같은 본 발명은 일 실시 예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시 예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적인 보호 범위는 첨부된 청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다.
10: 콘택트렌즈 11: 렌즈본체
13: 코팅막 15: 약물층
13: 코팅막 15: 약물층
Claims (6)
- 하이드로겔 기반의 렌즈본체와;
상기 렌즈본체의 표면에 형성되며, 약물이 담지된 pH감응 파우더를 함유하는 약물층;을 구비하고,
상기 pH감응 파우더는 pH 변화에 의해 분해되는 고분자 매트릭스에 상기 약물이 담지되어 특정 pH에서 감응하여 상기 약물을 방출하며,
상기 고분자 매트릭스는 이민(imine)으로 가교결합된 히알루론산인 것을 특징으로 하는 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈. - 제 1항에 있어서, 상기 pH감응 파우더는 pH 7.4 내지 7.6에서 상기 고분자 매트릭스가 분해되는 것을 특징으로 하는 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈.
- 제 1항에 있어서, 상기 약물은 디쿠아포솔(Diquafosol), 사이클로스포린(Cyclosporine), 오플록사신(Ofloxacin) 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈.
- 제 1항에 있어서, 상기 약물층을 덮도록 형성되어 상기 약물층에서 방출되는 약물의 속도와 양을 조절하는 코팅막;을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈.
- pH 변화에 의해 분해될 수 있는 고분자 매트릭스에 약물을 담지하여 pH감응 파우더를 수득하는 pH감응파우더형성단계와;
상기 pH감응 파우더를 약물용 고분자액에 첨가하는 첨가단계와;
코팅막용 고분자액을 렌즈성형용 숫몰드에 코팅하여 코팅막을 형성하는 제 1코팅단계와;
상기 코팅막의 표면에 상기 약물용 고분자액을 코팅하여 약물층을 형성하는 제 2코팅단계와;
렌즈성형용 암몰드에 렌즈본체용 고분자액을 주입한 후 상기 숫몰드를 상기 암몰드와 결합시킨 다음 경화시키는 성형단계;를 포함하고,
pH감응 파우더는 특정 pH에서 감응하여 상기 약물을 방출하는 것을 특징으로 하는 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법. - 제 5항에 있어서, 상기 pH감응파우더형성단계는 a)알데하이드기를 갖는 알데하이드 히알루론산 용액을 준비하는 단계와, b)상기 알데하이드 히알루론산 용액에 약물용액을 첨가하는 단계와, c)상기 약물용액이 첨가된 상기 알데하이드 히알루론산 용액에 아민기를 갖는 아민 히알루론산 용액을 첨가한 후 반응시켜 이민(imine)으로 가교결합된 히알루론산 용액을 수득하는 단계와, d)상기 이민으로 가교결합된 히알루론산 용액을 동결건조시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 pH 감응성 이민결합 히알루론산을 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법.
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