KR20230078701A - 인간 클라우딘 18.2를 표적화하는 항체 및 이의 용도 - Google Patents
인간 클라우딘 18.2를 표적화하는 항체 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
클라우딘 18.2를 표적화하는 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 부분. 항체는 단일 도메인 항체일 수 있거나, 이의 단량체 가변 도메인은 인간 IgG1 Fc와 같은 중쇄 불변 영역과 융합될 수 있다. 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 질환의 치료에서 약제학적 조성물의 사용 방법이 또한 제공된다.
Description
항체 치료법은 광범위한 암을 치료하기 위해 다양한 관할권에서 승인되어 있으며, 환자 결과를 상당히 개선시켰다(Komeev et al., (2017) Cytokine 89: 127-135). 일단 암 항원에 결합하면, 항체는 항체-의존적 세포-매개 세포독성을 유도하거나, 보체 시스템을 활성화하거나, 수용체가 이의 리간드와 상호작용하는 것을 방지할 수 있으며, 이들 모두 암 세포 사멸을 야기할 수 있다. 미국 FDA-승인 항체 약물은 알레투주맙, 니볼루맙, 리툭시맙 및 더발루맙을 포함한다.
클라우딘(Claudin; CLDN)은 세포주위 장벽을 형성하는 표면 단백질의 계열이며, 세포 사이의 분자 흐름을 제어한다. 현재까지 포유동물에서 24가지의 클라우딘 구성원이 보고되었다. 상이한 클라우딘 구성원은 상이한 조직에서 발현되며, 이들의 발현 수준 및 기능은 암과 관련이 있다.
클라우딘 18에는 2가지 이소형이 있다. 클라우딘 18.1 단백질(또는 간단히 클라우딘 18.1 또는 클라우딘18.1)은 정상적인 폐 및 위 상피에서 선택적으로 발현된다. 클라우딘 18.2 단백질(또는 간단히 클라우딘 18.2 또는 클라우딘18.2)은 정상적인 조직에서 매우 제한된 발현 패턴을 가진다. 클라우딘 18.2의 높은 수준의 발현이 상당 부분의 위 및 췌장 선암종에서 관찰되었으며, 이는 클라우딘 18.2를 위 및 췌장 선암종의 치료를 위한 치료 전략의 유망한 표적으로 만들었다.
항-클라우딘 18.2 항체가 특정 암의 치료에서 연구되었다. 예를 들어, Ganymed Pharmaceuticals AG가 개발한 키메라 항-클라우딘 18.2 IgG1 항체인 클라우딕시맙(Claudiximab)(IMAB362)은 진행성 위식도암 및 췌장암 치료를 위한 임상 시험에서 조사되었다.
바람직한 치료 효능을 갖는 추가적인 항-클라우딘 18.2 항체에 대한 요구가 존재한다.
일 양태에서, 본 개시내용은
(1) 각각 서열번호 52, 53, 및 54;
(2) 각각 서열번호 55, 56, 및 57;
(3) 각각 서열번호 58, 59, 및 60;
(4) 각각 서열번호 61, 62, 및 63;
(5) 각각 서열번호 64, 65, 및 66;
(6) 각각 서열번호 76, 77, 및 78;
(7) 각각 서열번호 82, 83, 및 84;
(8) 각각 서열번호 85, 86, 및 87;
(9) 각각 서열번호 88, 89, 및 90;
(10) 각각 서열번호 91, 92, 및 93;
(11) 각각 서열번호 94, 95, 및 96;
(12) 각각 서열번호 103, 104, 및 105;
(13) 각각 서열번호 106, 107, 및 108;
(14) 각각 서열번호 112, 113, 및 114;
(15) 각각 서열번호 115, 116, 및 117;
(16) 각각 서열번호 121, 122, 및 123;
(17) 각각 서열번호 124, 125, 및 126;
(18) 각각 서열번호 127, 128, 및 129;
(19) 각각 서열번호 133, 134, 및 135;
(20) 각각 서열번호 136, 137, 및 138;
(21) 각각 서열번호 139, 140, 및 141;
(22) 각각 서열번호 142, 143, 및 144;
(23) 각각 서열번호 145, 146, 및 147;
(24) 각각 서열번호 148, 149, 및 150;
(25) 각각 서열번호 151, 152, 및 153;
(26) 각각 서열번호 154, 155, 및 156;
(27) 각각 서열번호 157, 158, 및 159;
(28) 각각 서열번호 160, 161, 및 162;
(29) 각각 서열번호 163, 164, 및 165;
(30) 각각 서열번호 169, 170, 및 171;
(31) 각각 서열번호 172, 173, 및 174;
(32) 각각 서열번호 175, 176, 및 177;
(33) 각각 서열번호 178, 179, 및 180;
(34) 각각 서열번호 181, 182, 및 183;
(35) 각각 서열번호 184, 185, 및 186;
(36) 각각 서열번호 190, 191, 및 192;
(37) 각각 서열번호 193, 194, 및 195;
(38) 각각 서열번호 196, 197, 및 198; 또는
(39) 각각 서열번호 199, 200, 및 201
의 아미노산 서열을 포함하는, CDR1 영역, CDR2 영역, 및 CDR3 영역을 포함하는 단량체 가변 도메인을 포함하는, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 부분; 또는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 중 임의의 하나 이상에서 최대 약 3개의 아미노산 치환(예컨대, 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환)을 포함하는 상기한 것 중 임의의 것의 변이체를 제공한다.
항체 또는 이의 항원-결합 부분의 일부 구현예에서,
각각 서열번호 64, 65, 및 66;
각각 서열번호 76, 77, 및 78;
각각 서열번호 124, 125, 및 126;
각각 서열번호 136, 137, 및 138;
각각 서열번호 145, 146, 및 147;
각각 서열번호 175, 176, 및 177; 또는
각각 서열번호 199, 200, 및 201
의 아미노산 서열을 포함하는, CDR1 영역, CDR2 영역, 및 CDR3 영역; 또는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 중 임의의 하나 이상에서 최대 약 3개의 아미노산 치환(예컨대, 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환)을 포함하는 상기한 것 중 임의의 것의 변이체.
일부 구현예에서, 각각 서열번호 64, 65, 및 66; 각각 서열번호 76, 77, 및 78; 각각 서열번호 124, 125, 및 126; 각각 서열번호 136, 137, 및 138; 각각 서열번호 145, 146, 및 147; 각각 서열번호 175, 176, 및 177; 또는 서열번호 199, 200, 및 201 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 영역, CDR2 영역, 및 CDR3 영역.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 및 50 중 임의의 것에 제시된 아미노산 서열을 갖는 단량체 가변 도메인 내의 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 클라우딘 18.2, 바람직하게는 인간 클라우딘 18.2에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 단일 도메인 항체(sdAb) 또는 VHH 도메인이다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 낙타과(camelid), 키메라, 인간 또는 인간화된 것이다.
일부 구현예에서, 단량체 가변 도메인은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단량체 가변 도메인은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단량체 가변 도메인은 서열번호 5, 9, 25, 29, 32, 42, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단량체 가변 도메인은 서열번호 5, 9, 25, 29, 32, 42, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 단량체 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다. 일부 구현예에서, 아미노산 서열은 서열번호 5, 9, 25, 29, 32, 42, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분 중 임의의 것의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는, 이중특이적 분자, 면역접합체, 또는 키메라 항원 수용체를 제공한다.
또 다른 추가 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 항체(또는 이의 항원-결합 부분) 또는 이중특이적 분자, 면역접합체, 또는 키메라 항원 수용체 중 임의의 것의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 핵산 분자를 함유하는 발현 벡터, 및 발현 벡터를 함유하는 숙주 세포가 또한 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 (1) 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 본 명세서에 기재된 이중특이적 분자, 면역접합체, 또는 키메라 항원 수용체, 및 (2) 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 세포독성제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 추가 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 치료적 유효량의 약제학적 조성물(들)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 암 질환은 위암, 췌장암, 결장암, 식도암, 간암, 난소암, 폐암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
도 1(서브파트 A 내지 F를 포함함)은 대조군 항체 및 음성 대조군과 비교하여 인간 클라우딘18.2 또는 클라우딘18.1-과발현 HEK293 세포를 이용한 본 개시내용 항체의 특정 구현예의 FACS 결합 곡선을 나타낸다. A 내지 D는 본 개시내용의 예시적인 항체로부터의 결과를 나타낸다. E 및 F: IMAB362 항체는 양성 대조군으로 사용되고 PBS는 음성 대조군으로 사용된다.
도 2(서브파트 A 내지 E를 포함함)는 인간 클라우딘 18.1-과발현 HEK293 세포에 대한 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 FACS-결합 분석에 대한 용량-반응 곡선을 나타낸다.
도 3(서브파트 A 내지 F를 포함함)은 인간 클라우딘 18.2-과발현 HEK293 세포에 대한 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 FACS-결합 분석 데이터에 대한 용량-반응 곡선을 나타낸다.
도 4(서브파트 A 내지 E를 포함함)는 마우스 클라우딘 18.2-과발현 HEK293 세포에 대한 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 FACS-결합 분석 데이터에 대한 용량-반응 곡선을 나타낸다.
도 5(서브파트 A 내지 H를 포함함)는 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 CDC 분석 결과를 나타낸다.
도 6(서브파트 A 내지 G를 포함함)은 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 ADCC 분석 결과를 나타낸다.
도 7(서브파트 A 및 B를 포함함)은 인간 클라우딘 18.2-과발현 HEK293 세포에 대한 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 FACS-결합 분석 데이터에 대한 용량-반응 곡선을 나타낸다.
도 8(서브파트 A 및 B를 포함함)은 인간 클라우딘 18.1-과발현 HEK293 세포에 대한 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 FACS-결합 분석에 대한 용량-반응 곡선을 나타낸다.
도 9(서브파트 A 내지 C를 포함함)는 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 ADCC 분석 결과를 나타낸다.
도 10은 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 CDC 분석 결과를 나타낸다.
도 11(서브파트 A 및 B를 포함함)은 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 ADCC 분석 결과를 나타낸다.
도 12(서브파트 A 및 B를 포함함)는 인간 클라우딘 18.2-과발현 CHO-K1 세포에 대한 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 FACS-결합 분석 데이터에 대한 용량-반응 곡선을 나타낸다.
도 2(서브파트 A 내지 E를 포함함)는 인간 클라우딘 18.1-과발현 HEK293 세포에 대한 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 FACS-결합 분석에 대한 용량-반응 곡선을 나타낸다.
도 3(서브파트 A 내지 F를 포함함)은 인간 클라우딘 18.2-과발현 HEK293 세포에 대한 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 FACS-결합 분석 데이터에 대한 용량-반응 곡선을 나타낸다.
도 4(서브파트 A 내지 E를 포함함)는 마우스 클라우딘 18.2-과발현 HEK293 세포에 대한 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 FACS-결합 분석 데이터에 대한 용량-반응 곡선을 나타낸다.
도 5(서브파트 A 내지 H를 포함함)는 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 CDC 분석 결과를 나타낸다.
도 6(서브파트 A 내지 G를 포함함)은 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 ADCC 분석 결과를 나타낸다.
도 7(서브파트 A 및 B를 포함함)은 인간 클라우딘 18.2-과발현 HEK293 세포에 대한 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 FACS-결합 분석 데이터에 대한 용량-반응 곡선을 나타낸다.
도 8(서브파트 A 및 B를 포함함)은 인간 클라우딘 18.1-과발현 HEK293 세포에 대한 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 FACS-결합 분석에 대한 용량-반응 곡선을 나타낸다.
도 9(서브파트 A 내지 C를 포함함)는 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 ADCC 분석 결과를 나타낸다.
도 10은 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 CDC 분석 결과를 나타낸다.
도 11(서브파트 A 및 B를 포함함)은 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 ADCC 분석 결과를 나타낸다.
도 12(서브파트 A 및 B를 포함함)는 인간 클라우딘 18.2-과발현 CHO-K1 세포에 대한 본 개시내용의 항체의 특정 구현예의 FACS-결합 분석 데이터에 대한 용량-반응 곡선을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 항체의 용어 "항원-결합 부분"은 항원(예를 들어, 클라우딘 18.2 단백질)에 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 이는 단일 가변 도메인을 함유하는 중쇄 가변 영역뿐만 아니라, 이러한 도메인 및 이에 화학적으로 연결된 다른 폴리펩타이드 절편을 포함하는 더 큰 분자를 포함할 수 있다. 이러한 단일 사슬 항체는 또한 용어 "항원-결합 부분" 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다. 클라우딘 18.2 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 클라우딘 18.2 단백질에 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없다. 인간 클라우딘 18.2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 또한 다른 항원, 예컨대 인간 클라우딘 18.1 단백질 또는 다른 종 유래의 클라우딘 18.2 단백질에도 특이적으로 결합할 수 있다. 단리된 항체에는 또한 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "모노클로날 항체"는 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다.
용어 "단일 도메인 항체" 또는 "sdAb"는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 갖는 단일 단량체 가변 항체 도메인을 포함하는 단일 항원-결합 폴리펩타이드를 지칭하며, 이는 상응하는 CDR-함유 폴리펩타이드와 쌍을 형성하지 않고 항원에 결합할 수 있다. 일부 경우에, 단일 도메인 항체는 낙타과 중쇄 항체(HCAb)로부터 조작되며, 또한 VHH 도메인 또는 HCAb의 단편으로 지칭된다. 단일 도메인 항체는 중쇄 단독 항체의 항원-결합 부분의 일종이다. VHH는 또한 나노바디로도 알려져 있다. 낙타과 sdAb는 가장 작은 알려진 항원 결합 항체 단편 중 하나이다(예를 들어, 문헌[Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-8 (1993)]; [Greenberg et al., Nature 374:168-73 (1995)]; [Hassanzadeh-Ghassabeh et al., Nanomedicine (Lond), 8:1013-26 (2013)] 참조). 예를 들어, 서열번호 1 내지 50의 아미노산 서열을 갖는 본 개시내용의 실시예에서 특정 단일 도메인 항체는 sdAb-1(또는 sdab-1), sdAb-2(또는 sdab-2), sdAb-3(또는 sdab-3), ... , sdAb-50(또는 sdab-50)으로 지칭된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "인간 클라우딘 18.2에 특이적으로 결합하는" 항체 또는 분자는 인간 클라우딘 18.2 단백질에 결합하지만 비-클라우딘 18.2 단백질에 실질적으로 결합하지 않는 항체 또는 폴리펩타이드 분자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "융합된 단백질", "융합 단백질", "융합 항체", 또는 "융합된 항체"는 단일 도메인 항체(예를 들어, VHH) 부분과 IgG 불변 영역 Fc(예컨대, IgG1 Fc 영역)를 둘 다 포함하는 항체 분자를 지칭하며, 여기서 두 부분은, 예를 들어 재조합 방법에 의해 화학적으로 연결된다. 예를 들어, sdAb는 IgG의 천연 힌지 영역을 갖는 IgG Fc 영역에 직접 융합될 수 있다. sdAb는 융합된 항체에서 IgG Fc의 상류, 즉 IgG Fc의 N-말단에 더 가깝게 위치하며, 여기서 sdAb 및 IgG Fc 영역에는 힌지 영역이 개재한다. 융합된 항체 단백질은 본 명세서에서 이의 구성 부분으로 언급될 수 있으며, 예를 들어 sdab-1-hIgG1Fc는 인간 IgG1 Fc 영역(서열번호 51의 아미노산 서열을 가짐)과 융합된 sdab-2에 의해 구성되는 융합된 단백질 또는 항체를 지칭하고, sdab-2-hIgG1Fc는 인간 IgG1 Fc 영역과 융합된 sdab-2에 의해 구성되는 융합된 단백질 또는 항체를 지칭하는 식이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "낙타과 항체"는 프레임워크 및 CDR 영역이 둘 다 낙타과 생식세포계열 중쇄 단독 항체 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체(또는 더 구체적으로 단일 도메인 항체 또는 VHH 단편)를 포함하고자 한다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 낙타과 생식세포계열 항체 서열로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 낙타과 항체는 낙타과 생식세포계열 항체 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 유도된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "낙타과 항체"는 다른 포유동물 종의 생식세포계열로부터 유래된 CDR 서열이 낙타과 골격 서열에 그래프트된 항체를 포함하고자 하지 않는다.
용어 "키메라 항체"는 비인간(예를 들어, 낙타과) 공급원 유래의 유전 물질을 인간 유래의 유전 물질과 조합함으로써 제조된 항체를 지칭한다. 또는 더 일반적으로, 키메라 항체는 상이한 종의 유전 물질로부터 생성된 상이한 부분을 갖는 항체이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간화 항체"는 단백질 서열이 인간에서 자연적으로 생성된 항체 변이체에 대한 유사성을 증가시키도록 변형된 비-인간(예를 들어, 낙타과) 종 유래의 항체를 지칭한다.
2개 이상의 핵산 또는 단백질/펩타이드와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동일성" 백분율은 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 아미노산 치환을 고려하지 않고 최대 대응을 위해 비교 및 정렬(필요한 경우, 갭을 도입함)될 때, 동일한 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기의 명시된 백분율을 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 동일성 백분율은 서열 비교 소프트웨어 또는 알고리즘을 사용하여 또는 육안 검사에 의해 측정될 수 있다. 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열의 정렬을 얻는 데 사용될 수 있는 다양한 알고리즘 및 소프트웨어는 당업계에 잘 알려져 있다. 이는 BLAST, ALIGN, Megalign, BestFit, GCG Wisconsin Package, 및 이의 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
항체의 CDR은 다양한 방법/시스템을 사용하여 당업자에 의해 정의된다. 이들 시스템 및/또는 정의는 수년에 걸쳐 개발 및 개선되었으며, Kabat, Chothia, IMGT, AbM, 및 Contact를 포함한다. Kabat 정의는 서열 가변성을 기반으로 하고 일반적으로 사용된다. Chothia 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기반으로 한다. IMGT 시스템은 가변 도메인의 구조 내의 서열 가변성 및 위치를 기반으로 한다. AbM 정의는 Kabat과 Chothia의 절충안이다. Contact 정의는 이용가능한 항체 결정 구조의 분석을 기반으로 한다. 예시적인 시스템은 Kabat과 Chothia의 조합이다. 또 다른 예시적인 시스템은 Kabat이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역"은 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 가변 영역 내에서 발견되는 비-연속 항원 결합 부위를 의미하고자 한다. 이러한 특정 영역은 문헌[Kabat et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977)]; [Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of proteins of immunological interest" (1991)]; [Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]; [Al-Lazikani B. et al., J. Mol. Biol., 273: 927-948 (1997)]; [MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)]; [Abhinandan and Martin, Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008)]; [Lefranc M.P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27: 55-77 (2003)]; 및 [Honegger and Plueckthun, J. Mol. Biol., 309:657-670 (2001)]에 기재되어 있으며, 여기서 정의는 서로에 대해 비교할 때 아미노산 잔기의 중복 또는 하위집합을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 항체 또는 그래프트된 항체 또는 이의 변이체의 CDR을 지칭하는 정의의 적용은 본 명세서에서 정의되고 사용되는 용어의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 상기 인용된 참고문헌 각각에 의해 정의된 바와 같은 CDR을 포함하는 아미노산 잔기는 비교로서 하기 표 1에 제시되어 있다. CDR 예측 알고리즘 및 인터페이스는, 예를 들어 문헌[Abhinandan and Martin, Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008)]; [Ehrenmann F. et al., Nucleic Acids Res., 38: D301-D307 (2010)]; 및 [Adolf-Bryfogle J. et al., Nucleic Acids Res., 43: D432-D438 (2015)]을 포함하여 당업계에 알려져 있다. 본 문단에 인용된 참고문헌의 내용은 본 출원에서의 사용 및 본 명세서의 하나 이상의 청구항에 포함될 수 있도록 본 명세서에 전문이 참조로 포함된다.
1잔기 넘버링은 상기 Kabat외 다수의 명명법을 따른다.
2잔기 넘버링은 상기 Chothia외 다수의 명명법을 따른다.
3잔기 넘버링은 상기 MacCallum외 다수의 명명법을 따른다.
4잔기 넘버링은 상기 Lefranc외 다수의 명명법을 따른다.
5잔기 넘버링은 상기 Honegger 및 Plueckthun의 다수의 명명법을 따른다.
인간 클라우딘 18.2를 표적화하는 항체(또는 항-인간 클라우딘 18.2 항체)
일 양태에서, 본 개시내용은
(1) 각각 서열번호 52, 53, 및 54;
(2) 각각 서열번호 55, 56, 및 57;
(3) 각각 서열번호 58, 59, 및 60;
(4) 각각 서열번호 61, 62, 및 63;
(5) 각각 서열번호 64, 65, 및 66;
(6) 각각 서열번호 76, 77, 및 78;
(7) 각각 서열번호 82, 83, 및 84;
(8) 각각 서열번호 85, 86, 및 87;
(9) 각각 서열번호 88, 89, 및 90;
(10) 각각 서열번호 91, 92, 및 93;
(11) 각각 서열번호 94, 95, 및 96;
(12) 각각 서열번호 103, 104, 및 105;
(13) 각각 서열번호 106, 107, 및 108;
(14) 각각 서열번호 112, 113, 및 114;
(15) 각각 서열번호 115, 116, 및 117;
(16) 각각 서열번호 121, 122, 및 123;
(17) 각각 서열번호 124, 125, 및 126;
(18) 각각 서열번호 127, 128, 및 129;
(19) 각각 서열번호 133, 134, 및 135;
(20) 각각 서열번호 136, 137, 및 138;
(21) 각각 서열번호 139, 140, 및 141;
(22) 각각 서열번호 142, 143, 및 144;
(23) 각각 서열번호 145, 146, 및 147;
(24) 각각 서열번호 148, 149, 및 150;
(25) 각각 서열번호 151, 152, 및 153;
(26) 각각 서열번호 154, 155, 및 156;
(27) 각각 서열번호 157, 158, 및 159;
(28) 각각 서열번호 160, 161, 및 162;
(29) 각각 서열번호 163, 164, 및 165;
(30) 각각 서열번호 169, 170, 및 171;
(31) 각각 서열번호 172, 173, 및 174;
(32) 각각 서열번호 175, 176, 및 177;
(33) 각각 서열번호 178, 179, 및 180;
(34) 각각 서열번호 181, 182, 및 183;
(35) 각각 서열번호 184, 185, 및 186;
(36) 각각 서열번호 190, 191, 및 192;
(37) 각각 서열번호 193, 194, 및 195;
(38) 각각 서열번호 196, 197, 및 198; 또는
(39) 각각 서열번호 199, 200, 및 201
의 아미노산 서열을 포함하는, CDR1 영역, CDR2 영역, 및 CDR3 영역을 포함하는 단량체 가변 도메인을 포함하는, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 부분; 또는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 중 임의의 하나 이상에서 최대 약 3개의 아미노산 치환(예컨대, 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환)을 포함하는 상기한 것 중 임의의 것의 변이체를 제공한다.
일부 구현예에서,
(1) 각각 서열번호 52, 53, 및 54;
(2) 각각 서열번호 55, 56, 및 57;
(3) 각각 서열번호 58, 59, 및 60;
(4) 각각 서열번호 61, 62, 및 63;
(5) 각각 서열번호 64, 65, 및 66;
(6) 각각 서열번호 76, 77, 및 78;
(7) 각각 서열번호 82, 83, 및 84;
(8) 각각 서열번호 85, 86, 및 87;
(9) 각각 서열번호 88, 89, 및 90;
(10) 각각 서열번호 91, 92, 및 93;
(11) 각각 서열번호 94, 95, 및 96;
(12) 각각 서열번호 103, 104, 및 105;
(13) 각각 서열번호 106, 107, 및 108;
(14) 각각 서열번호 112, 113, 및 114;
(15) 각각 서열번호 115, 116, 및 117;
(16) 각각 서열번호 121, 122, 및 123;
(17) 각각 서열번호 124, 125, 및 126;
(18) 각각 서열번호 127, 128, 및 129;
(19) 각각 서열번호 133, 134, 및 135;
(20) 각각 서열번호 136, 137, 및 138;
(21) 각각 서열번호 139, 140, 및 141;
(22) 각각 서열번호 142, 143, 및 144;
(23) 각각 서열번호 145, 146, 및 147;
(24) 각각 서열번호 148, 149, 및 150;
(25) 각각 서열번호 151, 152, 및 153;
(26) 각각 서열번호 154, 155, 및 156;
(27) 각각 서열번호 157, 158, 및 159;
(28) 각각 서열번호 160, 161, 및 162;
(29) 각각 서열번호 163, 164, 및 165;
(30) 각각 서열번호 169, 170, 및 171;
(31) 각각 서열번호 172, 173, 및 174;
(32) 각각 서열번호 175, 176, 및 177;
(33) 각각 서열번호 178, 179, 및 180;
(34) 각각 서열번호 181, 182, 및 183;
(35) 각각 서열번호 184, 185, 및 186;
(36) 각각 서열번호 190, 191, 및 192;
(37) 각각 서열번호 193, 194, 및 195;
(38) 각각 서열번호 196, 197, 및 198; 또는
(39) 각각 서열번호 199, 200, 및 201
의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 영역, CDR2 영역, 및 CDR3 영역을 포함하는 단량체 가변 도메인을 포함하는, 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 부분.
항체 또는 이의 항원-결합 부분의 일부 구현예에서,
각각 서열번호 64, 65, 및 66;
각각 서열번호 76, 77, 및 78;
각각 서열번호 124, 125, 및 126;
각각 서열번호 136, 137, 및 138;
각각 서열번호 145, 146, 및 147;
각각 서열번호 175, 176, 및 177; 또는
각각 서열번호 199, 200, 및 201
의 아미노산 서열을 포함하는, CDR1 영역, CDR2 영역, 및 CDR3 영역; 또는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 중 임의의 하나 이상에서 최대 약 3개의 아미노산 치환(예컨대, 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환)을 포함하는 상기한 것 중 임의의 것의 변이체.
항체 또는 이의 항원-결합 부분의 일부 구현예에서,
각각 서열번호 64, 65, 및 66;
각각 서열번호 76, 77, 및 78;
각각 서열번호 124, 125, 및 126;
각각 서열번호 136, 137, 및 138;
각각 서열번호 145, 146, 및 147;
각각 서열번호 175, 176, 및 177; 또는
각각 서열번호 199, 200, 및 201
의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 영역, CDR2 영역, 및 CDR3 영역.
일부 구현예에서, 각각 서열번호 64, 65, 및 66; 각각 서열번호 76, 77, 및 78; 각각 서열번호 124, 125, 및 126; 각각 서열번호 136, 137, 및 138; 각각 서열번호 145, 146, 및 147; 각각 서열번호 175, 176, 및 177; 또는 서열번호 199, 200, 및 201 중 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 영역, CDR2 영역, 및 CDR3 영역.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 및 50 중 임의의 것에 제시된 아미노산 서열을 갖는 단량체 가변 도메인 내의 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 클라우딘 18.2, 바람직하게는 인간 클라우딘 18.2에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 단일 도메인 항체(sdAb) 또는 VHH 도메인, 즉 통상적인 중쇄 불변 영역이 없는 것이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 단일 도메인 항체이다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 낙타과, 키메라, 인간 또는 인간화된 것이다.
일부 구현예에서, 단량체 가변 도메인은 서열번호 1 내지 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단량체 가변 도메인은 서열번호 1 내지 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단량체 가변 도메인은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단량체 가변 도메인은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단량체 가변 도메인은 서열번호 5, 9, 25, 29, 32, 42, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단량체 가변 도메인은 서열번호 5, 9, 25, 29, 32, 42, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 단량체 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다. 일부 구현예에서, 아미노산 서열은 서열번호 5, 9, 25, 29, 32, 42, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단량체 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 5, 9, 25, 29, 32, 42, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단량체 가변 도메인을 포함한다.
세포 표면의 Fc 수용체에 대한 항체의 결합은, 항체-코팅 입자의 포식 및 파괴, 면역 복합체의 소거, 살해 세포에 의한 항체-코팅 표적 세포의 용해(항체-의존적 세포 독성 또는 ADCC로 지칭됨), 염증 매개체의 방출, 태반 이동, 및 면역글로불린 생성의 제어를 포함하여, 다수의 중요하고 다양한 생물학적 반응을 촉발시킨다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 Fc 영역을 포함한다. 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 Fc 영역의 아미노산 서열은 당업자에게 알려져 있다. 일부 경우에, 아미노산 변이가 있는 Fc 영역이 천연 항체에서 확인되었다. 일부 구현예에서, 변형된 항체(예를 들어, 변형된 Fc 영역)는, 결국 항체의 생물학적 프로파일에 영향을 미치는 변경된 이펙터 기능을 제공한다. 일부 구현예에서, 불변 영역 변형은 항체의 혈청 반감기를 증가시킨다. 일부 구현예에서, 불변 영역 변형은 항체의 ADCC 및/또는 보체 의존적 세포독성(CDC)을 증가시키거나 향상시킨다.
본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 단량체 가변 도메인과 융합된 IgG Fc 영역을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, IgG Fc 영역은 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 IgG1 Fc 영역의 N-말단에 융합된 항체 또는 이의 항원-결합 부분(예를 들어, sdAb).
추가 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는, 이중특이적 분자, 면역접합체(또는 항체 약물 접합체), 또는 키메라 항원 수용체를 제공한다.
용어 "이중특이적 분자"는 적어도 하나의 다른 기능성 분자, 예를 들어 또 다른 펩타이드 또는 단백질(예를 들어, 수용체에 대한 또 다른 항체 또는 리간드)에 연결된 본 개시내용의 항체를 지칭한다. 이중특이적 분자는 적어도 2개의 상이한 결합 부위 또는 표적 분자를 가질 수 있고, 3개 이상의 특이성을 갖는 분자를 포함할 수 있다.
용어 "면역접합체"는 치료제, 예컨대 세포독소, 알킬화제, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 삽입제(intercalator), DNA 가교제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 핵외수송 억제제, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라제 I 또는 II 억제제 등에 접합된 본 개시내용의 항체를 지칭한다. ADC에서, 항체 및 치료제는 절단가능한 링커, 예컨대 펩티딜, 디설파이드를 통해 접합될 수 있다.
용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 정의된 특이성을 면역 이펙터 세포, 통상적으로 T 세포에 그래프트하고 T-세포 기능을 증진시키는 조작된 수용체를 지칭한다. 신세대 CAR은 단일 도메인 항체, 힌지 영역, 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인(주로 T 세포 활성화 신호의 1차 전달자인 CD3-제타의 세포질 도메인, 및 하나 이상의 공동-자극 도메인)을 포함하는 세포외 결합 도메인을 포함한다. CAR은 T 세포 확장, 지속성, 및 항-종양 활성을 향상시키는 인자, 예컨대 사이토카인 및 공동-자극 리간드를 추가로 가질 수 있다.
또 다른 추가 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 항체(또는 이의 항원-결합 부분), 또는 이중특이적 분자, 면역접합체, 또는 키메라 항원 수용체 중 임의의 것의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 핵산 분자를 함유하는 발현 벡터를 함유하는 숙주 세포(예를 들어, CHO 세포, 또는 림프구 세포, 또는 미생물, 예컨대 이. 콜라이(E. coli), 및 진균, 예컨대 효모)가 본 개시내용의 항체, 바람직하게는 모노클로날 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 부분 또는 전장 항체를 인코딩하는 DNA는 유전자가 전사 및 번역 조절 서열에 작동가능하게 연결되도록 하나 이상의 발현 벡터에 삽입되는 표준 분자 생물학 기법에 의해 수득될 수 있다. 용어 "작동가능하게 연결된"은 벡터 내의 전사 및 번역 제어 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 의도된 기능을 제공하도록 항체 유전자가 벡터에 결찰되는 것을 의미하고자 한다. 용어 "조절 서열"은 항체 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 제어 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하고자 한다. 이러한 조절 서열은, 예를 들어 문헌[Goeddel, Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990)]에 기재되어 있다. 포유동물 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열은 포유동물 세포에서 높은 수준의 단백질 발현을 지시하는 바이러스 요소, 예컨대 사이토메갈로바이러스(CMV), 유인원 바이러스 40(SV40), 아데노바이러스, 예를 들어 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP) 및 폴리오마 바이러스로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 대안적으로, 비바이러스 조절 서열, 예컨대 유비퀴틴 프로모터 또는 β-글로빈 프로모터가 사용될 수 있다. 또한, 상이한 공급원, 예컨대 SRα 프로모터 시스템으로부터의 서열로 구성된 조절 요소는 SV40 초기 프로모터 및 인간 T 세포 백혈병 바이러스 유형 1의 긴 말단 반복부로부터의 서열을 함유한다(Takebe et al., (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472). 발현 벡터 및 발현 제어 서열은 사용되는 발현 숙주 세포와 양립가능하도록 선택된다.
항체를 인코딩하는 DNA는 발현 벡터에 삽입될 수 있다. 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 사슬의 분비를 촉진시키는 신호 펩타이드를 인코딩할 수 있다. 항체를 인코딩하는 DNA는 신호 펩타이드가 항체를 인코딩하는 DNA의 아미노 말단에 인프레임으로 연결되도록 벡터에 클로닝될 수 있다. 신호 펩타이드는 면역글로불린 신호 펩타이드 또는 이종 신호 펩타이드(즉, 비-면역글로불린 단백질로부터의 신호 펩타이드)일 수 있다.
sdAb(또는 sdAb-IgGFc)의 발현을 위해, 항체 사슬을 인코딩하는 발현 벡터(들)는 표준 기법에 의해 숙주 세포로 형질감염된다. 용어 "형질감염"의 다양한 형태는 외인성 DNA를 원핵 또는 진핵 숙주 세포로 도입하기 위해 일반적으로 사용되는 다양한 기법, 예를 들어 전기천공법, 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함하고자 한다. 본 개시내용의 항체를 발현하는 포유동물 숙주 세포는 HEK293 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO 세포), NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 항체 유전자를 인코딩하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포에 도입될 때, 항체는 숙주 세포에서의 항체의 발현, 또는 더 바람직하게는 숙주 세포가 성장하는 배양 배지로의 항체의 분비를 허용하기에 충분한 시간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생성된다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
절반 최대 유효 농도로도 알려진 용어 "EC50"은 명시된 노출 시간 후 최대 반응의 절반을 제공하는 항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질 또는 항-클라우딘18.2 sdAb와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 농도를 지칭한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분(예를 들어, sdAb 또는 sdAb-Fc 융합 단백질)은 약 1 μM 이하, 약 100 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 1 nM 이하, 또는 약 0.1 nM 이하의 절반 최대 유효 농도(EC50)로 클라우딘18.2(예를 들어, 인간 클라우딘18.2)에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 약 1 μM 이하, 약 100 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 1 nM 이하, 또는 약 0.1 nM 이하의 EC50으로 인간 클라우딘18.2에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 약 40 nM 이하의 EC50으로 인간 클라우딘18.2에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 약 20 nM 이하의 EC50으로 인간 클라우딘18.2에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 약 10 nM 이하의 EC50으로 인간 클라우딘18.2에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 약 1 nM 이하의 EC50으로 인간 클라우딘18.2에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 약 0.1 nM 이하의 EC50으로 인간 클라우딘18.2에 결합한다.
약제학적 조성물 및 치료 방법
다른 양태에서, 본 개시내용은 본 발명의 하나 이상의 항체, 또는 본 명세서에 기재된 이중특이적 분자, 면역접합체, 또는 키메라 항원 수용체를 통상적인 기법에 따른 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
조성물은 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성 성분, 예컨대 다른 항체, 약물, 예를 들어 세포독성제 또는 항-종양제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 예를 들어 다른 항암제, 다른 항염증제 등과 병용 요법으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함한다. 이는 생리적으로 양립가능한 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 표면 활성제, 증점제 또는 유화제, 고체 결합제, 분산 또는 현탁 보조제, 가용화제, 착색제, 향미제, 코팅제, 붕해제, 윤활제, 감미료, 방부제, 등장화제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 담체의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있다.
약제학적 조성물은 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 표피, 및 기타 투여 경로에 적합할 수 있다. 투여 경로에 따라, 활성 성분은 이를 비활성화시킬 수 있는 산의 작용 및 기타 자연 조건으로부터 활성 성분을 보호하기 위해 물질로 코팅되거나 물질 또는 구조에 로딩될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "비경구 투여"는 보통 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 제한 없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 항체는 비-경구 경로를 통해, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 경구, 질내, 직장내, 설하 또는 국소로 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체, 예를 들어 인간 또는 비-인간 포유동물의 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 질환은 위암, 췌장암, 결장암, 식도암, 간암, 난소암, 폐암, 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암일 수 있다. 특정 구현예에서, 암은 위암이다. 특정 구현예에서, 암은 췌장암이다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
대상체에게 조성물을 투여함에 있어서, 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 투약 요법이 조정될 수 있다. 치료될 대상체, 질환 등에 기반하여 단일 볼루스 또는 분할 용량이 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 투약 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투약량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 덜 빈번한 투여가 요구되는 경우 지속 방출 제형이 사용될 수 있다.
본 개시내용의 항체의 투여를 위해, 투약량은 대상체 체중의 kg당 약 0.0001 내지 100 mg, 더 일반적으로 0.01 내지 5 mg의 범위일 수 있다. 예를 들어, 투약량은 0.3 mg/체중 kg, 1 mg/체중 kg, 3 mg/체중 kg, 5 mg/체중 kg 또는 10 mg/체중 또는 1 내지 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 적합한 치료 요법은 1주당 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 1개월에 1회 등일 수 있다. 본 발명의 항-클라우딘 18.2 항체에 대한 예시적인 투약 요법은 정맥내 투여를 통한 1 mg/체중 kg 또는 3 mg/체중 kg을 포함할 수 있다.
"치료적 유효량" 또는 본 발명의 클라우딘 18.2를 표적화하는 항체의 "치료적 유효량"은 바람직하게는 질환 증상 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및/또는 지속기간의 증가, 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애 가능성의 예방 또는 감소, 또는 질환 진행의 억제 또는 지연을 초래한다. 예를 들어, 종양-보유 대상체의 치료를 위해, "치료적 유효량"의 항체 조성물은 비치료 대상체에 비해 종양 성장을 적어도 약 20%, 더 바람직하게는 적어도 약 40%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 80% 억제할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 순전히 본 발명의 예시를 위한 것이며 따라서 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1: 항-클라우딘 18.2 sdAb의 생성
동물 면역화
현재의 동물 복지 규정에 따라 재조합 인간 Claudin18.2-His 단백질(GenScript)로 라마를 면역화하였다. 면역화를 위해, 항원을 PBS 용액으로 투여하거나 CFA(완전 프로인트 아쥬반트; 1차 면역화) 또는 IFA(불완전 프로인트 아쥬반트; 부스트 면역화)와 함께 에멀젼으로 제형화하였다. 항원을 목에 피하로 투여하였다. 각각의 동물은 CFA 에멀젼 중 200 μg의 항원을 이용한 1차 면역화, 1주 간격으로 IFA 에멀젼 중 100 μg의 항원을 이용한 후속 3회 부스트, 및 1주 간격으로 IFA 에멀젼 중 50 μg의 항원을 이용한 2회의 주사를 포함하여, 6회의 에멀젼 주사를 받았다. 여러 회의 면역화 후, 200 ml의 혈액 샘플을 수집하였다. 라마 중쇄 항체(HCAb)의 유전적 공급원인 말초 혈액 림프구(PBL)를 구배 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 단리하였다.
파지 디스플레이 라이브러리 구축
제조업체의 프로토콜에 따라 TRIZOL 시약(Thermo Fisher Scientific, 카탈로그 번호 15596026)을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 단리된 림프구로부터 총 RNA를 추출하였으며, 이를 RT-PCR을 위한 출발 물질로 사용하여 sdAb 인코딩 유전자 단편을 증폭시켰다. 유전자 증폭을 위해, 제조업체의 프로토콜에 따라 PRIMESCRIPT 제1 가닥 cDNA 합성 키트(Takara, 카탈로그 번호 6110A)를 사용하여 단리된 RNA를 올리고 (dT)20 프라이머를 이용하여 cDNA로 역전사하였다. VHH 단편을 증폭시키기 위해 6개의 정방향 및 2개의 역방향 특이적 축퇴 프라이머를 설계하였다.
VHH 단편의 가변 영역을 2-단계 PCR 방법에 의해 증폭시켰다. 첫 번째 PCR의 DNA 산물을 두 번째 PCR의 주형으로 사용하였다. VHH PCR 단편을 함유하는 증폭된 두 번째 PCR 산물을 겔 정제하고 효소 분해한 다음 파지미드 플라스미드에 삽입하였다. 재조합 플라스미드를 전기영동에 의해 이. 콜라이 세포로 옮겼으며, 이는 1Х109 초과 크기를 갖는 파지 디스플레이 라이브러리를 생성하였다. 라이브러리 파지를 표준 프로토콜에 따라 준비하고 스톡으로 -80℃에서 여과 멸균한 후 저장하였다.
파지 디스플레이 패닝
GenScript가 개발한 표준 절차를 사용하여, 구축된 파지 라이브러리를 먼저 인간 클라우딘18.1을 과발현하는 CHO-K1 세포에 의해 카운터-스크리닝(counter-screen)한 다음 인간 클라우딘18.2를 과발현하는 CHO-K1 세포에 의해 패닝하였다. 2회의 선별을 수행하고, 각각의 선별 출력물을 클라우딘18.2 양성 클론의 농축 인자(대조군에 비해 용출액에 존재하는 파지 수), 다양성 및 백분율에 대해 분석하였다(FACS). 이들 매개변수에 기반하여, 추가 스크리닝을 위해 최상의 선별을 선택하였으며, 이를 고처리량 스크리닝을 위해 가용성 발현 벡터에 풀로 서브클로닝하였다. sdAb 코딩 서열이 있는 프레임에서, 벡터를 C-말단 His-태그에 대해 코딩하였다. 콜로니를 선택하고 96 딥 웰 플레이트(1 ml 부피)에서 성장시킨 다음, 상청액에서 sdAb 발현을 위해 IPTG 및 0.1% Triton을 첨가함으로써 유도하였다.
항-클라우딘18.2 특이적 sdAb는 FACS에 의한 확인을 야기한다
sdAb의 세포 표면 항원 결합을 검증하기 위해, 상청액에서 발현된 sdAb를 FACS에 의해 클라우딘18.2-발현 HEK293 세포에 결합하는 능력에 대해 분석하였다. 클라우딘18.1-발현 HEK293 세포에 대한 sdAb의 결합을 또한 FACS에 의해 평가하였다. 인간 클라우딘18.2를 발현하는 HEK293 세포를 수확하고 본 명세서에 기재된 항-클라우딘18.2 sdAb와 함께 인큐베이션한 후, FITC-표지된 항-His 태그 항체(Genscript, 카탈로그 번호 A01620)와 함께 인큐베이션하였다. 그 다음 샘플을 유세포 분석법으로 분석하였다. 통상적인 결합 수치는 도 1에 나타나 있다. 항-클라우딘18.2 mAb는 클라우딘18.1 단백질 발현 세포(점선)가 아닌, 인간 클라우딘18.2 발현 세포(실선)에 특별히 결합한다. 음성 결합은 조작 없이 모 HEK293 세포인 배경 회색 곡선과 실선이 병합되었을 때와 같이 표시되었다. 표적 결합 패턴을 양성 대조군 항체 IMAB362(클라우딕시맙) 및 PBS 대조군에 의해 분명하게 하고, IMAB362 결합 친화성을 형광단(iFluor 647)-표지된 염소 항-인간 IgG Fc 2차 항체(Jackson, 카탈로그 번호 109-605-098)에 의해 검출하였다. 이러한 sdAb를 시퀀싱하고 추가 특성화를 위해 고유한 클론을 선택하였다. 확인된/테스트된 sdAb(또는 클론)의 서열은 본 명세서에 첨부된 서열 목록에 나타나 있다.
sdAb-Fc 융합 단백질의 생성
항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질 작제물을 항-클라우딘18.2 sdAb와 인간 IgG1 Fc 영역(천연 IgG1 힌지 영역 포함)의 융합에 의해 생성하였다. 작제물의 맥시프렙(maxiprep)을 CHO-3E7 세포 일시적 발현을 위해 준비하였다. 발현된 항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질을 단백질 A 아가로스 수지를 함유하는 컬럼을 통해 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 2: 시험관내 항-클라우딘18.2 sdAb의 특성화
FACS 분석에 의한 인간 클라우딘18.1 세포 결합
sdAb-hIgG-Fc 융합 단백질의 구축 후 클라우딘18.2에만 결합하고 클라우딘18.1에는 결합하지 않는 항체 결합 특이성을 추가로 조사하기 위해, 인간 클라우딘18.1을 발현하는 HEK293 세포를 300 nM의 농도에서 시작한 3Х 연속 희석액 중 항-클라우딘18.2 sdAb 100 μl와 함께 인큐베이션한 후, 형광단(iFluor 647)-표지된 염소 항-인간 IgG Fc 2차 항체(Jackson, 카탈로그 번호 109-605-098) 인큐베이션을 수행하였다. 그 다음 샘플을 유세포 분석법으로 분석하였다. 항체-항원 결합 곡선을 기하 평균 값으로 생성하였다. EC50을 분석하기 위한 4개의 매개변수, 최적 값 프로그램이 있는 GraphPad Prism v6.02 소프트웨어를 이용하여 원시 데이터를 플롯팅하였다.
이러한 항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질 중에서, 도 2에 나타낸 바와 같이, sdab-6-hIgG1Fc, sdab-10-hIgG1Fc, sdab-16-hIgG1Fc, sdab-20-hIgG1Fc, sdab-23-hIgG1Fc 및 sdab-46-hIgG1Fc를 포함한 6개의 단백질만이 인간 클라우딘18.1에 대해 높은 결합 친화력을 나타내었다. 다른 sdAb-Fc 융합 단백질은 인간 클라우딘18.1에 대한 결합 친화력이 없거나 약한 결합 친화력을 나타내었다. 인간 클라우딘18.1과의 결합 특이성을 추가로 확인하기 위해, 인간 클라우딘18.1에 대한 결합 친화력이 없거나 약한 결합 친화력을 갖는 모든 sdAb-Fc 융합 단백질을 유세포 분석법에 의한 2차 결합 분석을 위해 선택하였다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 이들 중 어느 것도 인간 클라우딘18.1에 결합하지 않는다.
FACS 분석에 의한 인간 클라우딘18.2 세포 결합
인간 클라우딘18.1에 대한 비-특이적 결합을 분석한 후, 클라우딘 18.1 결합 친화력이 없거나 약한 이들 후보를 선택하여 인간 클라우딘18.2에 대한 결합 친화력을 확인하였다. 항체 생성물의 세포 표면 클라우딘18.2 항원 결합을 검증하기 위해, 인간 클라우딘18.2를 발현하는 HEK293 세포를 300 nM의 농도에서 시작한 3Х 연속 희석액 중 항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질 100 μl와 함께 인큐베이션한 후, 형광단(iFluor 647)-표지된 염소 항-마우스 IgG(H+L) 2차 항체 인큐베이션을 수행하였다. 그 다음 샘플을 유세포 분석법으로 분석하였다. 항체-항원 결합 곡선을 기하 평균 값으로 생성하였다. EC50을 분석하기 위한 4개의 매개변수, 최적 값 프로그램이 있는 GraphPad Prism v6.02 소프트웨어를 이용하여 원시 데이터를 플롯팅하였다.
이들 항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질 중, 도 3에 나타낸 바와 같이, 대부분의 항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질은 sdab-7-hIgG1Fc, sdab-17-hIgG1Fc 및 sdab-39-hIgG1Fc를 제외하고 인간 클라우딘18.2 발현 세포에 높은 친화력으로 결합한다. 인간 클라우딘18.2와의 결합 친화력을 추가로 확인하기 위해, 결합 친화력이 높은 모든 sdAb-Fc 융합 단백질을 유세포 분석법에 의한 2차 결합 분석을 위해 선택하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, IMAB362의 참조 mAb와 비교하였을 때, sdAb-45-hIgG1Fc를 제외하고, 이들 모두 유사하거나 더 높은 결합 친화력을 가짐을 확인하였다.
FACS 분석에 의한 마우스 클라우딘18.2 세포 결합
마우스 클라우딘18.2에 대한 이들 융합 단백질의 결합 친화력을 확인하기 위해, 마우스 클라우딘18.2를 발현하는 CHO-K1 세포를 수확하고 300 nM의 농도에서 시작한 3Х 연속 희석액 중 항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질 100 μl와 함께 인큐베이션한 후, 형광단(iFluor 647)-표지된 염소 항-인간 IgG 2차 항체(Jackson, 카탈로그 번호 109-605-098) 인큐베이션을 수행하였다. 그 다음 샘플을 유세포 분석법으로 분석하였다. 항체-항원 결합 곡선을 기하 평균 값으로 생성하였다. EC50을 분석하기 위한 4개의 매개변수, 최적 값 프로그램이 있는 GraphPad Prism v6.02 소프트웨어를 이용하여 원시 데이터를 플롯팅하였다.
본 개시내용의 항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질 중, 도 4에 나타낸 바와 같이, 대부분의 항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질은 sdab-17-hIgG1Fc를 제외하고 마우스 클라우딘18.2 발현 세포에 높은 친화력으로 결합한다.
항-클라우딘18.2 항체 유도 보체 의존적 세포독성(CDC) 분석
항체-의존적 세포독성(ADCC) 및 보체-의존적 세포 독성(CDC) 효과는 인간 위 또는 위식도 암종에 대한 항-인간 클라우딘18.2 치료용 항체의 주요 작용 메커니즘이다. CDC 분석을 사용하여 후보 항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질을 기능적으로 평가하였다. 간단히, 표적 세포주인 인간 클라우딘 18.2를 과발현하는 CHO-K1을 배양하고 수확하여, 96-웰 플레이트에 파종하였다. 이에 따라 항체 샘플을 플레이트에 첨가하고 플레이트를 37℃/5% O2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 정제된 정상 인간 혈청을 플레이트에 첨가하고 플레이트를 4시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내어 상청액을 수집하고 Cell Titer-Glo® 분석 키트(Promega, 카탈로그 번호 G7573)로 분석하였다. 발광 데이터를 세포 생존도 분석을 위해 PheraStar(AMG)로 포착하였다. 비교를 위해 IMAB362(졸베툭시맙) 및 370E2B12C3(WO202013567A1에 개시됨)을 포함한 2개의 양성 대조군을 사용하였다. 후보 항체 농도에 대한 표적 세포 용해 %의 관점에서 CDC 분석 결과가 도 5에 나타나 있다. sdab-17-hIgG1Fc 및 sdab-27-hIgG1Fc를 제외한 모든 sdAb-Fc 융합 단백질은 IMAB362의 참조 mAb보다 우수한 CDC 활성을 나타내었다. 370E2B12C3과 비교할 때, sdab-2-hIgG1Fc, sdab-4-hIgG1Fc, sdab-9-hIgG1Fc, sdab-25-hIgG1Fc, sdab-29-hIgG1Fc, sdab-32-hIgG1Fc, sdab-33-hIgG1Fc, sdab-35-hIgG1Fc, sdab-36-hIgG1Fc, sdab-38-hIgG1Fc, sdab-40-hIgG1Fc, sdab-42-hIgG1Fc, sdab-43-hIgG1Fc, sdab-44-hIgG1Fc, sdab-45-hIgG1Fc, sdab-48-hIgG1Fc 및 sdab-50-hIgG1Fc를 포함하여 많은 sdAb-Fc 융합 단백질이 비슷한 활성을 나타내었다.
항-클라우딘 18.2 항체 유도 ADCC 분석
항-클라우딘18.2 sdab-Fc 융합 단백질의 ADCC 효과를 비교하였다. 후보 항체 농도에 대한 표적 세포 용해 %의 관점에서 ADCC 분석 결과가 도 6에 나타나 있다. 분석 절차를 위해, 표적 세포주인 인간 클라우딘18.2를 과발현하는 CHO-K1을 배양하고 수확하여, 96 웰 플레이트에 파종하였다. IMAB362(졸베툭시맙)의 동일한 아미노산 서열로 사내 합성된 샘플 또는 양성 대조군을 플레이트에 첨가하고 플레이트를 37℃/5% O2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. NK92 세포를 이펙터 세포로 사용하여 플레이트에 첨가하고 동일한 조건에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 분석 플레이트를 꺼내어 짧게 원심분리하였다. 제조업체(Roche)의 지침에 따라 상청액을 수집하고 LDH 활성 분석을 위해 새 플레이트로 옮겼다. 흡광도 데이터를 FlexStation 3으로 포착하고 GraphPad Prism 6.0으로 분석하였다. 비교를 위해 IMAB362(졸베툭시맙) 및 370E2B12C3(WO202013567A1)을 포함한 2개의 양성 대조군을 사용하였다. 후보 항체 농도에 대한 표적 세포 용해 %의 관점에서 ADCC 분석 결과가 도 6에 나타나 있다. 모든 sdAb-Fc 융합 단백질은 IMAB362의 참조 mAb보다 우수한 ADCC 활성을 나타내었다.
실시예 3: 항체 인간화 및 분석
항체 인간화 및 특성화
항체 가변 도메인 서열에 기반하여, CDR 및 FR을 분석하고 상동성 모델링을 수행하여 sdab-09, sdab-25, sdab-29, sdab-32, sdab-42 및 sdab-50의 모 라마 항체의 모델링된 구조를 수득하였다. 하기 방법을 통해 항체 인간화를 수행하였다: 1) 프레임워크 잔기의 용매 접근가능 표면적을 계산한다. 2) 결과에 기반하여, 매립된(즉, 용매 접근가능 표면적이 15% 미만임) 프레임워크 잔기를 확인한다. 3) sdAb 대응물과 높은 서열 동일성을 공유하는 sdAb용 인간 수용자를 선택한다. 4) 인간 수용자 프레임워크에 라마 sdAb의 CDR을 직접 그래프트하여 임의의 역 돌연변이 없이 그래프트된 항체의 서열을 수득한다. 5) 개발가능성 평가를 통해 탈아미드화, 이성질체화, 산화 및 글리코실화 등을 포함하여 그래프트된 서열의 번역후 변형 및 화학적 분해를 분석한다. 6) 그래프트된 항체의 결합 활성 및 제조가능성에 영향을 미칠 수 있는 N-글리코실화 부위, 특이한 프롤린 잔기, 탈아미드화 부위, 이성질체화 부위, 산화 부위 및 쌍을 형성하지 않은 시스테인 잔기 등과 같은 PTM 핫스팟을 확인한다.
sdAb-Fc 융합 단백질 구축을 위해, 항-클라우딘18.2 인간화 sdAb를 인간 IgG1 Fc 영역의 N-말단에 융합하였다. 이들 인간화 항체 융합 단백질을 CHO-3E7 세포에서 발현시켰다. 24시간 후, 트립톤 N-1 보충제로 발현/분비를 증강시켰다. 37℃ 및 5% CO2에서 6일 동안 진탕 배양한 후, 상청액을 수집하고 인간화 항체를 상기 기재된 바와 같이 단백질-A 비드로 정제하였다. 분석을 위해 인간화 항체를 PBS에 보관하였다.
항-클라우딘18.2 항체 유도 ADCC 분석
모든 인간화 항체의 ADCC 효과를 비교하였다. 분석 절차를 위해, 표적 세포주인 인간 클라우딘18.2를 과발현하는 CHO-K1 또는 KATO III를 배양하고 수확하여, 96 웰 플레이트에 1Х104개 세포로 파종하였다. IMAB362(졸베툭시맙)의 동일한 아미노산 서열로 사내 합성된 인간화 항체 샘플 또는 양성 대조군을 플레이트에 첨가하고 플레이트를 37℃/5% O2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. NK92 세포를 이펙터 세포로 사용하여 플레이트에 첨가하고 동일한 조건에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 분석 플레이트를 꺼내어 짧게 원심분리하였다. 제조업체(Roche)의 지침에 따라 상청액을 수집하고 LDH 활성 분석을 위해 새 플레이트로 옮겼다. 흡광도 데이터를 FlexStation 3으로 포착하고 GraphPad Prism 6.0으로 분석하였다. 인간 클라우딘18.2를 과발현하는 CHO-K1의 표적 세포주를 ADCC 생물검정에 이용하였을 때, 도 9에 나타낸 바와 같이, CLDN18.2-vhh50-1.1, CLDN18.2-vhh50-2.1, CLDN18.2-vhh29-3.1, CLDN18.2-vhh32-1.2 및 CLDN18.2-vhh25-1.1의 인간화 sdAb 리드는 IMAB362의 참조 항체보다 훨씬 더 우수한 ADCC 활성을 나타내었다. 또한, CLDN18.2-vhh09-1.3, CLDN18.2-vhh42-1.1, CLDN18.2-vhh42-2.2, CLDN18.2-vhh29-1.1, CLDN18.2-vhh29-2.1, CLDN18.2-vhh29-2.3, CLDN18.2-vhh50-2.3 및 CLDN18.2-vhh25-2.1의 인간화 SdAb 리드는 IMAB362의 참조 항체보다 약간 더 높은 ADCC 활성을 나타내었다. 인간 클라우딘18.2를 과발현하는 KATO III의 표적 세포주를 ADCC 생물검정에 이용하였을 때, 도 11에 나타낸 바와 같이, CLDN18.2-vhh50-1.1, CLDN18.2-vhh50-2.1, CLDN18.2-vhh29-3.1, CLDN18.2-vhh32-1.2, CLDN18.2-vhh09-1.3 및 CLDN18.2-vhh25-1.1의 인간화 sdAb 리드는 IMAB362의 참조 항체보다 훨씬 더 우수한 ADCC 활성을 나타내었다.
항-클라우딘18.2 항체 유도 보체 의존적 세포독성(CDC) 분석
CDC 분석을 사용하여 항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질의 인간화 후보를 기능적으로 평가하였다. 간단히, 표적 세포주인 인간 클라우딘 18.2를 과발현하는 CHO-K1 세포 5000개를 배양하고 수확하여, 96-웰 플레이트에 파종하였다. 50 μg/ml의 농도에서 시작한 5Х 연속 희석액 중 항체 샘플을 이에 따라 플레이트에 첨가하고 플레이트를 37℃/5% O2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 정제된 정상 인간 혈청을 플레이트에 첨가하고 플레이트를 4시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내어 상청액을 수집하고 Cell Titer-Glo® 분석 키트(Promega, 카탈로그 번호 G7573)로 분석하였다. 발광 데이터를 세포 생존도 분석을 위해 PheraStar(AMG)로 포착하였다. 비교를 위해 IMAB362(졸베툭시맙)를 참조 항체로 사용하였다. CDC 분석 결과가 도 10에 나타나 있다. 모든 인간화 sdAb-Fc 융합 단백질은 IMAB362의 참조 mAb보다 훨씬 더 높은 CDC 활성을 나타내었다.
FACS에 의한 인간 클라우딘18.2 발현 세포 결합 분석
항체 생성물의 세포 표면 클라우딘18.2 항원 결합을 검증하기 위해, 인간 클라우딘18.2를 발현하는 CHO-K1 세포를 300 nM의 농도에서 시작한 3Х 연속 희석액 중 인간화 항-클라우딘18.2 sdAb-Fc 융합 단백질 100 μl와 함께 인큐베이션한 후, 형광단(iFluor 647)-표지된 염소 항-마우스 IgG(H+L) 2차 항체 인큐베이션을 수행하였다. 그 다음 샘플을 유세포 분석법으로 분석하였다. 항체-항원 결합 곡선을 기하 평균 값으로 생성하였다. EC50을 분석하기 위한 4개의 매개변수, 최적 값 프로그램이 있는 GraphPad Prism v6.02 소프트웨어를 이용하여 원시 데이터를 플롯팅하였다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 모든 인간화 sdAb 리드는 IMAB362의 참조 항체보다 더 높은 결합 친화력을 나타내었다.
서열목록
실시예의 클론의 전체 아미노산 서열이 하기에 제시되어 있다. 밑줄 친 아미노산 서열은 각각 제공된 클론의 CDR1, CDR2, CDR3을 나타낸다.
하기 단백질 서열은 인간화 sdAb 서열이다:
하기 표는 각각의 클론의 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열을 나타낸다.
본 발명은 하나 이상의 구현예와 관련하여 상기에 설명되었지만, 본 발명은 이들 구현예에 제한되지 않으며, 설명은 모든 대안, 변형, 및 등가물이 첨부된 청구범위의 사상 및 범주에 포함될 수 있으므로, 이들을 모두 포함하고자 함이 이해되어야 한다.
본 명세서에 언급된 모든 참고문헌은 전문이 참조에 의해 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Nanjing GenScript Biotech Co., Ltd.
<120> Antibodies Targeting Human Claudin 18.2 and Uses Thereof
<130> BD-W21231WO
<150> PCT/CN2020/119648
<151> 2020-09-30
<150> PCT/CN2021/072534
<151> 2021-01-18
<160> 213
<170> PatentIn version 3.5
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<223> sdab-1
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Tyr Asn Ala Asn Asn Met Met Tyr Leu
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Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Ala Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Ser Ile Leu Asn Leu Met
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Ser Ile Tyr Arg Ile Asn
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<223> sdab-27
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Ala Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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Gly Arg Phe Thr Ile Ala Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
<220>
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1
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
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Ile Asn Asn Met Ala
1 5
<210> 149
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-33 CDR2
<400> 149
Glu Ile Thr Asn Ser Gly Asn Thr Leu Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 150
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-33 CDR3
<400> 150
Phe Ile Ile Pro Ser Val Gly Val Phe Thr Ser Arg Ala Tyr
1 5 10
<210> 151
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-34 CDR1
<400> 151
Ile Asn Thr Met Gly
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-34 CDR2
<400> 152
Ile Val Gly Lys Tyr Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-34 CDR3
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Asp Val Leu Ala Ala Gly Trp Trp Ser Gly Arg Val Leu
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-35 CDR1
<400> 154
Ile Asn Thr Met Gly
1 5
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<211> 16
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-35 CDR2
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Gly Ile Thr Thr Gly Gly Thr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-35 CDR3
<400> 156
Asp Leu Lys Thr Thr Ser Asn Val Phe Gln Trp Tyr Glu Tyr
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<220>
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Asn Thr Tyr Met Gly
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<211> 16
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<220>
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Arg Ile Ser Gly Gly Gly Ser Val His Tyr Leu Asp Ser Val Lys Gly
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<220>
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Asp Ile Ile Pro Gly Phe Leu Gln Gln Leu Thr Val His
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Gly Ile Ser Thr Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Leu Ile Lys Glu Glu Ala Trp Gly Thr Phe Gly Asp Tyr
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<211> 5
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<211> 16
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-39 CDR2
<400> 167
Ser Ile Thr Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Phe Val Lys Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Asp Val Pro Pro Leu Thr Leu Thr Arg Val Ile Tyr
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Ile Tyr Asp Met Ala
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<220>
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Arg Ile Val Trp Arg Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Phe Glu Phe Pro Leu Gln Ile Gly Gly Gln Asn Val Tyr Tyr
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Phe Val Val Met Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-41 CDR2
<400> 173
Thr Leu Thr Ser Ser Gly Ala Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-41 CDR3
<400> 174
Val Leu Arg Ser Gly Asp Asn Trp Met Ala Ala Ala Asn Glu Tyr
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
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Phe Ile Asn Tyr Arg Gly Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
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Asn Tyr Tyr Met Gly
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<220>
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Arg Ile Asn Leu Ser Gly Ser Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Arg Asp Ile Val Pro Gly Ala Gln Asp Tyr
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Ile Asn Thr Val Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-44 CDR2
<400> 182
Glu Ile Thr Ser Ser Gly Asn Arg Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-44 CDR3
<400> 183
Phe Ile Ile Pro Ser Val Gly Leu Phe Thr Ser Arg Thr Tyr
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-45 CDR1
<400> 184
Ile Asn Tyr Met Ala
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 185
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<212> PRT
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<211> 5
<212> PRT
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<220>
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Thr Asp Val Met Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> sdab-46 CDR2
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Thr Leu Leu Gly Arg Ser Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-46 CDR3
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-47 CDR2
<400> 191
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 192
Asp Ile Ile Pro Gly Phe Leu Gln Gln Leu Thr Val His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Val Met Val Met Gly
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<223> sdab-48 CDR2
<400> 194
Thr Gln Thr Ile Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Val Val Tyr Gly Leu Ala Arg Ser Gly Asn Tyr
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Phe Val Val Met Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Met Leu Thr Ser Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-49 CDR3
<400> 198
Val Leu Arg Ser Gly Ser Asp Trp Arg Ala Ala Ala Asn Glu Tyr
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-50 CDR1
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Ile Asn Ala Met Ala
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-50 CDR2
<400> 200
Glu Ile Thr Ser Thr Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 201
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sdab-50 CDR3
<400> 201
Phe Ile Ile Pro Ser Val Gly Met Phe Thr Ser Arg Thr Tyr
1 5 10
<210> 202
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLDN18.2-vhh09-1.3
<400> 202
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Ser Asp Leu Phe Ile Ser
20 25 30
Ile Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Ser Arg Gly Gly Lys Thr Asn Tyr Ala Asp Ala Val Lys
50 55 60
Ala Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Gln Ile Ser Asn Pro Phe Trp Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 203
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLDN18.2-vhh42-1.1
<400> 203
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Gly Thr Tyr
20 25 30
Asp Thr Asn Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Phe Ile Asn Tyr Arg Gly Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala His Glu Arg Phe Pro Met Gly Arg Pro Pro Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 204
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLDN18.2-vhh42-2.2
<400> 204
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Asp Thr Asn Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Phe Ile Asn Tyr Arg Gly Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala His Glu Arg Phe Pro Met Gly Arg Pro Pro Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 205
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLDN18.2-vhh50-1.1 & CLDN18.2-vhh50-2.1
<400> 205
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Tyr Arg Ile Asn
20 25 30
Ala Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Glu Ile Thr Ser Thr Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Phe Ile Ile Pro Ser Val Gly Met Phe Thr Ser Arg Thr Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 206
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLDN18.2-vhh50-2.3
<400> 206
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Tyr Arg Ile Asn
20 25 30
Ala Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Thr Ser Thr Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Phe Ile Ile Pro Ser Val Gly Met Phe Thr Ser Arg Thr Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 207
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLDN18.2-vhh29-1.1
<400> 207
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Tyr Arg Ile Asn
20 25 30
Asn Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Glu Ile Thr Ser Ser Gly Asn Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Phe Ile Ile Pro Ser Val Gly Val Phe Ile Ser Arg Thr Phe Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 208
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLDN18.2-vhh29-2.1
<400> 208
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Tyr Arg Ile Asn
20 25 30
Asn Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Glu Ile Thr Ser Ser Gly Asn Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Phe Ile Ile Pro Ser Val Gly Val Phe Ile Ser Arg Thr Phe Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 209
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLDN18.2-vhh29-2.3
<400> 209
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Tyr Arg Ile Asn
20 25 30
Asn Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Thr Ser Ser Gly Asn Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Phe Ile Ile Pro Ser Val Gly Val Phe Ile Ser Arg Thr Phe Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 210
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLDN18.2-vhh29-3.1
<400> 210
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Tyr Arg Ile Asn
20 25 30
Asn Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Glu Ile Thr Ser Ser Gly Asn Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Phe Ile Ile Pro Ser Val Gly Val Phe Ile Ser Arg Thr Phe Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 211
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLDN18.2-vhh32-1.2
<400> 211
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Thr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Arg Ile Ala Gly Gly Gly Gln Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
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<210> 212
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLDN18.2-vhh25-1.1
<400> 212
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Tyr Arg Ile Asn
20 25 30
Asn Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Glu Ser Thr Ser Gly Gly Asn Phe Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Phe Ile Ile Pro Ser Val Gly Val Phe Ala Ser Arg Thr Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 213
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLDN18.2-vhh25-2.1
<400> 213
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Tyr Arg Ile Asn
20 25 30
Asn Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Phe Ile Ile Pro Ser Val Gly Val Phe Ala Ser Arg Thr Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
Claims (22)
- (1) 각각 서열번호 52, 53, 및 54;
(2) 각각 서열번호 55, 56, 및 57;
(3) 각각 서열번호 58, 59, 및 60;
(4) 각각 서열번호 61, 62, 및 63;
(5) 각각 서열번호 64, 65, 및 66;
(6) 각각 서열번호 76, 77, 및 78;
(7) 각각 서열번호 82, 83, 및 84;
(8) 각각 서열번호 85, 86, 및 87;
(9) 각각 서열번호 88, 89, 및 90;
(10) 각각 서열번호 91, 92, 및 93;
(11) 각각 서열번호 94, 95, 및 96;
(12) 각각 서열번호 103, 104, 및 105;
(13) 각각 서열번호 106, 107, 및 108;
(14) 각각 서열번호 112, 113, 및 114;
(15) 각각 서열번호 115, 116, 및 117;
(16) 각각 서열번호 121, 122, 및 123;
(17) 각각 서열번호 124, 125, 및 126;
(18) 각각 서열번호 127, 128, 및 129;
(19) 각각 서열번호 133, 134, 및 135;
(20) 각각 서열번호 136, 137, 및 138;
(21) 각각 서열번호 139, 140, 및 141;
(22) 각각 서열번호 142, 143, 및 144;
(23) 각각 서열번호 145, 146, 및 147;
(24) 각각 서열번호 148, 149, 및 150;
(25) 각각 서열번호 151, 152, 및 153;
(26) 각각 서열번호 154, 155, 및 156;
(27) 각각 서열번호 157, 158, 및 159;
(28) 각각 서열번호 160, 161, 및 162;
(29) 각각 서열번호 163, 164, 및 165;
(30) 각각 서열번호 169, 170, 및 171;
(31) 각각 서열번호 172, 173, 및 174;
(32) 각각 서열번호 175, 176, 및 177;
(33) 각각 서열번호 178, 179, 및 180;
(34) 각각 서열번호 181, 182, 및 183;
(35) 각각 서열번호 184, 185, 및 186;
(36) 각각 서열번호 190, 191, 및 192;
(37) 각각 서열번호 193, 194, 및 195;
(38) 각각 서열번호 196, 197, 및 198;
(39) 각각 서열번호 199, 200, 및 201
의 아미노산 서열을 포함하는, CDR1 영역, CDR2 영역, 및 CDR3 영역을 포함하는 단량체 가변 도메인을 포함하는 단리된 항체, 또는 이의 항원-결합 부분; 또는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 중 임의의 하나 이상에서 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이들의 변이체. - 제1항에 있어서, 상기 CDR1 영역, CDR2 영역, 및 CDR3 영역은
각각 서열번호 64, 65, 및 66;
각각 서열번호 76, 77, 및 78;
각각 서열번호 124, 125, 및 126;
각각 서열번호 136, 137, 및 138;
각각 서열번호 145, 146, 및 147;
각각 서열번호 175, 176, 및 177;
각각 서열번호 199, 200, 및 201
의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분; 또는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 중 임의의 하나 이상에서 최대 약 3개의 아미노산 치환을 포함하는 상기한 것 중 임의의 것의 변이체. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 CDR1 영역, CDR2 영역, 및 CDR3 영역은
각각 서열번호 64, 65, 및 66;
각각 서열번호 76, 77, 및 78;
각각 서열번호 124, 125, 및 126;
각각 서열번호 136, 137, 및 138;
각각 서열번호 145, 146, 및 147;
각각 서열번호 175, 176, 및 177; 또는
각각 서열번호 199, 200, 및 201
의 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2, 바람직하게는 인간 클라우딘 18.2에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 도메인 항체(sdAb) 또는 VHH 도메인인, 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 낙타과(camelid), 키메라, 인간 또는 인간화된 것인, 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항에 있어서, 상기 단량체 가변 도메인은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제7항에 있어서, 상기 단량체 가변 도메인은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단량체 가변 도메인은 서열번호 5, 9, 25, 29, 32, 42, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제9항에 있어서, 상기 단량체 가변 도메인은 서열번호 5, 9, 25, 29, 32, 42, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 단량체 가변 도메인을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제11항에 있어서, 상기 단량체 가변 도메인은 서열번호 5, 9, 25, 29, 32, 42, 50 및 202 내지 213으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단량체 가변 도메인과 융합된 IgG Fc 영역을 추가로 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제13항에 있어서, 상기 IgG Fc 영역은 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역인, 항체 또는 이의 항원-결합 부분.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는, 이중특이적 분자, 면역접합체, 또는 키메라 항원 수용체.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 제15항의 이중특이적 분자, 면역접합체, 또는 키메라 항원 수용체를 인코딩하는 핵산 분자.
- 제16항의 핵산 분자를 함유하는 발현 벡터.
- 제17항의 발현 벡터를 함유하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 부분 또는 제15항의 이중특이적 분자, 면역접합체, 또는 키메라 항원 수용체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 세포독성제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 치료적 유효량의 제19항 또는 제20항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암 질환을 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 암 질환은 위암, 췌장암, 결장암, 식도암, 간암, 난소암, 폐암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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