KR20230077826A - 파크리티닙을 이용한 항암제 내성 암 치료를 위한 병용 요법 - Google Patents
파크리티닙을 이용한 항암제 내성 암 치료를 위한 병용 요법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 파크라티닙(pacritinib)을 유효성분으로 포함하는 항암 보조제에 관한 것으로, 항암제를 세포 밖으로 배출시킬 수 있는 P-gp(P-glycoprotein)가 과발현되어 있는 내성 암세포에 항암제와 함께 병용 투여할 수 있는 새로운 항암 보조제에 관한 것이다. 본 발명의 항암 보조제를 사용하는 경우 인체 내의 정상 세포에 대한 부작용을 최소화할 수 있고, 종래의 약물에 비해 적은 양을 사용하면서도 효과적으로 항암제 내성을 극복할 수 있으므로, 관련 기술에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 파크리티닙을 이용한 항암제 내성 암 치료를 위한 병용 요법에 관한 것이다.
암 치료에 주로 사용되고 있는 방법에는 외과적 수술, 항암 화학 요법, 방사선 요법 등이 있다. 이 중 수술과 방사선 치료는 절제부위 또는 조사부위에만 효과가 있는 국소 요법이고, 항암제 치료요법은 전신에 효과를 나타내는 전신요법이다.
대부분의 암은 국소에서 발병하여 전신으로 전이되는 질환이며, 아주 조기에 발견된 경우를 제외하고는 이미 미세한 전신 전이가 존재하기 때문에, 효과적인 국소요법에도 불구하고 재발하는 경우가 많아 대부분의 암 치료에는 국소요법 뿐만 아니라 전신에 퍼진 암에 보다 효과가 있는 항암제 치료요법을 함께 사용하고 있다.
암 치료요법에 있어서 항암제 투여는 외과적으로 암부위를 제거한 이후에 육안으로 관찰하기 어려운 아주 작은 암 조직이나 원발성 부위에서 타 조직으로 전이된 암세포를 제거하는 중요한 치료법이다. 그러나, 암 종별로 특정한 항암제에 대하여 내성을 갖고 있거나, 또는 장기적으로 특정 항암제를 투여할 때, 암세포가 약물 내성을 획득하여 항암 효과를 제대로 볼 수 없게 되는 경우가 발생될 수 있다. 이러한 암 치료에서 암세포의 항암제 내성 획득이라는 문제는 오래 전부터 종양을 치료하는데 큰 장애요인이 되고 있다.
한편, 항암제 내성암을 일으키는 기작 중에서 가장 대표적인 방법은 암세포의 세포막에 P-gp(P-glycoprotein) 단백질을 과발현하는 것이다. 즉, 내성 암세포는 P-gp를 과발현하여 세포 내에 들어온 자신에게 유독한 항암제를 밖으로 배출(pumping-out 또는 efflux)하는 방어 기작으로 진화된 세포라고도 볼 수 있다. P-gp를 과발현하는 내성 암세포는 기존의 항암제를 투여해도 죽지 않을 뿐만 아니라 항암제 양을 늘려야 하기 때문에 항암제로 인한 인체의 독성이 증가될 수밖에 없다.
따라서, P-gp를 과발현하는 내성암을 타겟하는 항암제 병용 요법이 요구되어 왔으며, P-gp를 과발현하는 내성암을 타겟할 수 있는 병용 투여 약물에 대한 많은 연구가 지난 10-20년간 진행되어왔다. 계속적으로 병용 투여 약물이 개발되고 있지만, 아직까지 P-gp 과발현하는 내성암을 타겟하고 항암제의 효율을 높일 수 있는 임상 프로토콜이나 방법은 만들어 지지 않은 상태이다.
본 발명자들은 P-gp 억제능과는 무관하게 P-gp 과발현 내성암 세포에서 항암제 효과를 증가시킬 수 있는 항암 보조제를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, JAK 억제제인 파크리티닙(pacritinib)이 항암제와의 병용 처리 시, P-gp-과발현 내성암 세포의 세포사멸을 증가시킬 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 파크리티닙(pacritinib) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항암 보조제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암세포가 내성(resistance)을 나타내는 항암제; 및 파크리티닙(pacritinib)을 포함하는 항암용 병용제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 P-gp 억제능과는 무관하게 P-gp 과발현 내성암 세포에서 항암제 효과를 증가시킬 수 있는 항암 보조제를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, JAK 억제제인 파크리티닙(pacritinib)이 항암제와의 병용 처리 시, P-gp-과발현 내성암 세포의 세포사멸을 증가시킬 수 있음을 규명하였다.
본 발명은 페드라티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항암 보조제; 및 암세포가 내성을 나타내는 항암제 및 파크리티닙을 포함하는 항암용 병용제제에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 파크리티닙(pacritinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항암 보조제를 제공한다.
본 발명의 용어 "항암 보조제"는 항암제의 항암 효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제로서, 그 자체로는 항암 활성을 나타내지 않으나 항암제와 함께 사용될 경우 상기 항암제의 항암 효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제일 수 있다. 또한, 농도 의존적인 항암 활성을 나타내는 제제를 그 자체로는 항암 활성을 나타내지 않은 수준으로 항암제와 함께 사용할 경우 상기 항암제의 항암 효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제일 수 있다.
본 발명에서, 상기 파크리티닙은 골수섬유화증(myelofibrosis)을 포함한 골수 증식성 질환을 치료하는 데 사용되는 야누스 키나아제-2(Janus kinase-2, JAK-2) 억제제로, 현재 FDA 승인이 임박(임상 3상)한 상태이다.
본 발명에서, 상기 파크리티닙은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 의미하며(CAS No. 937272-79-2), 명칭은 (16E)-11-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,26-triazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene]이다.
[화학식 1]
본 발명에서, 상기 파크리티닙은 암세포 또는 다중약물내성 암세포에서 과발현되는 P-gp(P-glycoprotein)의 활성을 억제하지 않을 수 있다.
또한, 본 발명에서, 상기 파크리티닙은 임상에서 이미 사용되고 있는 JAK 억제제이므로, 환자에게서 나타날 수 있는 부작용과 독성의 예측이 가능하고 용량 등의 선별이 용이하다.
나아가, 본 발명에서, 상기 파크리티닙은 P-gp 억제능이 비교적 상당히 적게 나타나므로, P-gp 억제제를 사용함으로써 벌어질 수 있는 정상 조직의 부작용을 최소화할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 파크리티닙은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 파크리티닙을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 파크리티닙 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 페드라티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 발명의 용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 항암 보조제는 암세포, 암줄기세포, 다중약물내성 암세포 또는 P-gp-과발현 내성 암세포의 세포사멸을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 항암 보조제는 항암제에 대한 감수성(susceptibility)을 증진시킬 수 있다. 이때, 항암제에 대하여 감수성이 있다는 것은 감수성이 없는 것으로 결정된 항암제의 효능 가능성과 비교하여 치료적으로 효능이 있을 가능성이 보다 높음을 의미한다.
따라서, 본 발명의 항암 보조제는 암세포가 내성(resistance)을 나타내는 항암제와 병용 투여될 수 있고, 통상적으로 알려지고, 당업자에게 널리 알려진 항암제라면 한정되지 않고 함께 병용 투여될 수 있다.
본 발명에서, 상기 항암제는 화학요법 약물(chemotherapeutic drug)일 수 있으며, 항-세포분열 약물(anti-mitotic drug)일 수 있다.
예를 들어, 상기 항암제는 빈크리스틴(vincristine), 에리불린(eribulin), 독소루비신(doxorubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 도세탁셀(docetaxcel), 비노렐빈(vinorelbine), 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 할라벤(halaven), 5-플루오로우라실(5-FU), 글리벡(Gleevec), 파클리탁셀(paclitaxel), 에토포사이드(etoposide), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 발루비신(valrubicin), 젬시타빈(gemcitabine), 미토마이신(mitomycin) 또는 블레오마이신(bleomycin)일 수 있다.
구체적으로, 암세포가 내성을 나타내는 항암제로는 친수성의 양쪽 친매성 약물, 예를 들어, 탁산(taxane), 빈카 알카로이드(vinca alkaloid) 계열 약물(vinorelbine, vincristine, vinblastine), 안스라사이클린(anthracycline) 계열 약물(doxorubicin, daunorubicin, epirubicin), 에피도필로톡신(epidophyllotoxin: etoposide, teniposide), 대사길항제(antimetabolites: methorexate, fluorouracil, cytosar, 5-azacytosine, 6-mercaptopurine, gemcitabine), 토포테칸(topotecan), 닥티노마이신(dactinomycin), 미토마이신(mitomycin) 등을 들 수 있다.
본 발명의 항암 보조제는 항암제와 병용하여 투여될 수 있으며, 항암제와 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있다. 다만 상기 투여 방법은 일례일뿐, 항암효과를 증진시킬 수 있도록 투여방식은 변경될 수 있다.
본 발명의 항암 보조제는 0.1 내지 10 μM, 0.1 내지 5 μM, 0.1 내지 2 μM, 0.1 내지 1 μM, 1 내지 10 μM, 2 내지 10 μM, 1 내지 5 μM, 2 내지 5 μM, 1 μM, 2 μM, 5 μM, 또는 10 μM의 농도로 투여될 수 있다.
상기 암은 암줄기세포, 다중약물 내성암, 항암제 내성암 또는 P-gp-과발현 내성암일 수 있다.
본 발명의 용어 "항암제 내성"은 항암제 치료 요법에 대하여 극히 낮은 감수성을 나타내어 상기 치료 요법에 의하여 암의 증세가 호전, 완화, 경감 또는 치료증상을 나타내지 않는 증상을 말한다. 항암제 내성은 암이 특정 항암제 치료 요법에 대하여 처음부터 내성을 가질 수 있고, 최초에는 내성을 나타내지 않았으나 긴 시간의 치료로 인하여 암세포의 성질이 변하여 동일한 치료제에 대해 더 이상 감수성을 나타내지 않게 되어 나타날 수 있다.
상기 암은 뇌종양, 흑색종, 골수종, 비소세포성폐암, 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 항암 보조제의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항암 보조제는 목적하는 바에 따라 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 항암 보조제는 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 암세포가 내성(resistance)을 나타내는 항암제; 및 파크리티닙(pacritinib)을 포함하는 항암용 병용제제를 제공한다.
본 발명의 용어 "항암용 병용제제"는 항암제의 항암 효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제로서, 그 자체로는 항암 활성을 나타내지 않으나 항암제와 함께 사용될 경우 상기 항암제의 항암 효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제인 항암 보조제와 항암제를 동시에 포함하는 제제일 수 있다.
본 발명의 항암용 병용제제는 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 항암용 병용제제과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 항암용 병용제제의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항암용 병용제제는 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 10 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 항암용 병용제제의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 항암용 병용제제의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어 있다.
본 발명의 항암용 병용제제는 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 항암용 병용제제의 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 항암용 병용제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 항암용 병용제제는 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 0.0001 ~ 10 ㎎/㎖이며, 바람직하게는 0.0001 ~ 5 ㎎/㎖이며, 하루 일 회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 항암용 병용제제의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다.
본 발명의 항암용 병용제제는 상술한 파크리티닙(pacritinib)을 포함하므로, 중복되는 내용에 대해서는 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 항암용 병용제제를 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 암의 예방 또는 치료에 있어서의, 항암용 병용제제의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 항암용 병용제제를 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 위한 병용요법을 제공한다.
본 발명은 파크리티닙(pacritinib)을 유효성분으로 포함하는 항암 보조제에 관한 것으로, 항암제를 세포 밖으로 배출시킬 수 있는 P-gp(P-glycoprotein)가 과발현되어 있는 내성 암세포에 항암제와 함께 병용 투여할 수 있는 새로운 항암 보조제에 관한 것이다. 본 발명의 항암 보조제를 사용하는 경우 인체 내의 정상 세포에 대한 부작용을 최소화할 수 있고, 종래의 약물에 비해 적은 양을 사용하면서도 효과적으로 항암제 내성을 극복할 수 있으므로, 관련 기술에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 내성 세포주 KBV20C에 대한 파크라티닙(pacritinib)의 병용요법 적용을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 다양한 항암제에 대한 파크라티닙(pacritinib)의 병용요법 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 기존의 JAK 억제제와 본 발명의 파크라티닙(pacritinib)의 병용요법 효과를 비교한 결과이다.
도 4a 내지 도 4d는 본 발명의 일 실시예에 따라 내성 세포주 KBV20C에 대한 파크라티닙(pacritinib)의 P-gp 활성 억제능 및 작용 기작을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 다양한 항암제에 대한 파크라티닙(pacritinib)의 병용요법 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 기존의 JAK 억제제와 본 발명의 파크라티닙(pacritinib)의 병용요법 효과를 비교한 결과이다.
도 4a 내지 도 4d는 본 발명의 일 실시예에 따라 내성 세포주 KBV20C에 대한 파크라티닙(pacritinib)의 P-gp 활성 억제능 및 작용 기작을 확인한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
준비예. 항암제 내성 세포주
실험에는 모세포주인 KB로부터 P-gp(P-glycoprotein) 과발현을 통한 항암제 내성을 가지게 된, 인간 구강 편평 상피암(human oral squamous carcinoma) 세포주 KBV20C(Dr. Yong Kee Kim, College of Pharmacy, Sookmyung Women's University)를 사용하였다. 상기 세포는 10% FBS(fetal bovine serum), 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 포함된 RPMI 1640 배지(WelGENE, Korea)에서 배양되었다. 한편, KBV20C 세포주는 모세포주인 KB에 비해 항암제의 양을 500 배 정도 처리해야 사멸하는 강한 내성암 세포이다.
실시예 1. 파크리티닙(pacritinib)의 병용요법 적용 확인
KBV20C 세포를 96-웰 플레이트에 분주하고 5 nM 빈크리스틴(vincristine), 1 μM 파크리티닙(pacritinib-1), 1 μM 파크리티닙(PACR-1)과 5 nM 빈크리스틴(VIC)의 조합, 또는 0.1% DMSO(control)로 처리하였다. 48 시간 후 세포 생존율 분석을 수행했으며, 데이터는 3회 반복되는 2회 이상의 실험의 평균 ± SD로 표시하였다.
도 1에서 확인할 수 있듯이, 파크리티닙의 빈크리스틴(항암제)과의 병용 처리 시, 낮은 농도에서도 효과적으로 항암제와 병용 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다.
실시예 2. 파크리티닙의 병용요법이 적용 가능한 다양한 항암제 확인
KBV20C 세포를 60-mm 디쉬에 40-50% 밀도로 분주하고 1 μM 파크리티닙(PARC-1) 및 30 nM 에리불린(eribulin, ERI)의 조합 또는 에리불린 단독, 1 μM 파크리티닙(parcritinib-1) 단독 또는 0.1% DMSO(CON)로 처리하였다. 1일 후 도립 현미경을 사용하여 40배율 또는 100배율로 관찰하였다.
도 2에서 확인할 수 있듯이, 파크리티닙은 다양한 항암제에서 동일한 병용 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다.
실시예 3. 기존의 JAK 억제제(FED 및 XL019)와 페드라티닙의 효과 비교
KBV20C 세포를 60-mm 디쉬에 40-50% 밀도로 분주하고 5 nM 빈크리스틴(VIC), 1 μM 파크리티닙(parcritinib-1), 0.5 μM 파크리티닙(parcritinib-0.5), 2 μM 페드라티닙(fidratinib-2), 2 μM XL019(XL019-2), 1 μM 파크리티닙(PACR-1)과 5 nM 빈크리스틴(VIC)의 조합, 0.5 μM 페드라티닙(PACR-0.5)과 5 nM 빈크리스틴(VIC)의 조합, 2 μM 페드라티닙(FED-2)과 5 nM 빈크리스틴(VIC)의 조합, 2 μM XL019(XL019-2)과 5 nM 빈크리스틴(VIC)의 조합, 또는 0.1% DMSO(CON)로 처리하였다. 1일 후 도립 현미경을 사용하여 100배율로 관찰하였다.
추가적으로, KBV20C 세포를 60-mm 디쉬에 40-50% 밀도로 분주하고 5 nM 빈크리스틴(VIC), 2 μM 모멜로티닙(momelotinib-2), 2 μM 모멜로티닙(MOM)과 5 nM 빈크리스틴(VIC)의 조합, 또는 0.1% DMSO(CON)로 24 시간 동안 처리하였다. 1일 후 도립 현미경을 사용하여 100배율로 관찰하였다.
도 3에서 확인할 수 있듯이, 파크리티닙은 기존의 JAK 억제제인 페드라티닙 및 XL019와 비교하여 우수한 병용 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다. 특히, JAK 억제제인 모멜로티닙은 병용 효과가 나타나지 않았다.
실시예 4. 페드라티닙의
P-gp 활성 억제능 및 작용 기작 확인
KBV20C 세포를 60-mm 디쉬에 40-50% 밀도로 분주하고 1 μM 파크리티닙(parcritinib-1), 2 μM 파크리티닙(parcritinib-2) 또는 0.1% DMSO(CON)로 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 세포는 37 ℃에서 약 30 분 동안 2 μg/ml 로다민123(Rhodamine123)으로 처리하고, 배지를 제거한 후 PBS로 세척하였다. 세포를 트립신으로 떼어내고 원심분리하여 펠릿을 얻은 후, PBS로 세척하여 75% 에탄올에서 4 ℃에서 최소 1시간 동안 현탁하였다. PBS로 세척한 후 차가운 PI 용액(PBS에 100 μg/ml RNase A 및 50 μg/ml PI)으로 37 ℃에서 30분 동안 염색하였다. 염색된 세포는 Guava EasyCyte Plus Flow Cytometer를 사용하여 P-gp 억제능을 확인하였다(FACS assay). 양성 대조군으로 10 μM 농도의 베라파밀(VER) 및 5 μM 농도의 아리피프라졸(ARI)을 사용하였다.
도 4a에서 확인할 수 있듯이, 파크리티닙 단독 처리 시, 양성 대조군인 베라파밀이나 아리피프라졸과 비교하여, 음성 대조군과 비슷한 정도로 아주 적은 P-gp 억제능을 가지는 것을 알 수 있었다.
또한, KBV20C 세포를 60-mm 디쉬에 40-50% 밀도로 분주하고 5 nM 빈크리스틴, 1 μM 파크리티닙(parcritinib-1), 1 μM 파크리티닙(PACR-1)과 5 nM 빈크리스틴(VIC)의 조합, 2 μM 파크리티닙(parcritinib-2), 2 μM 파크리티닙(PACR-2)과 5 nM 빈크리스틴(VIC)의 조합 또는 0.1% DMSO(CON)로 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 세포는 트립신으로 떼어내고 원심분리하여 펠릿을 얻었고, PBS로 세척한 후, 4 ℃에서 1 시간 동안 75% 에탄올을 첨가하여 부유시켰다. PBS로 세척 후, 차가운 PI 용액(PBS에 100 μg/ml RNase A 및 50 μg/ml PI)에서 30분 동안 재부유시켰다. 염색된 세포는 Guava EasyCyte Plus Flow Cytometer를 사용하여 세포주기를 분석하였다.
도 4b에서 확인할 수 있듯이, 파크리티닙의 빈크리스틴(항암제)과의 병용 처리 시, 높은 G2가 정지(arrest)가 발생하는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과는, P-gp 억제 능력이 없이도 우수한 항암제 병용요법을 가진다는 것을 시사한다.
추가적으로, KBV20C 세포를 60-mm 디쉬에 40-50% 밀도로 분주하고 5 nM 빈크리스틴(VIC), 1 μM 파크리티닙(pacritinib-1), 2 μM 파크리티닙(pacritinib-2), 1 μM 파크리티닙(PACR-1)과 5 nM 빈크리스틴(VIC)의 조합, 2 μM 파크리티닙(PACR-2)과 5 nM 빈크리스틴(VIC)의 조합, 또는 0.1% DMSO(CON)로 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 세포는 트립신으로 떼어내고 원심분리하여 펠릿을 얻은 후, PBS로 세척하였다. 세포는 5 μL의 아넥신 V-FITC 및 5 μL의 PI(propidium iodide)를 추가한 100 μL의 바인딩 버퍼(binding buffer)를 첨가하여 상온에서 15분 동안 반응시켰다. 염색된 세포는 Guava EasyCyte Plus Flow Cytometer(Merck Millipore, USA)를 사용하여 세포사멸 정도를 분석하였다(annexin V staining).
도 4c에서 확인할 수 있듯이, 파크리티닙의 빈크리스틴(항암제)과의 병용 처리 시, early & late 세포사멸이 비슷하게 늘어나는 것을 알 수 있었다. 또한, 파크리티닙의 농도가 증가됨에 따라 이러한 세포사멸 효과가 증가되는 것도 알 수 있었다.
끝으로, KBV20C 세포를 60-mm 디쉬에 분주하고 5일 동안 성장시킨 다음, 5 nM 빈크리스틴, 1 μM 파크리티닙(parcritinib-1), 1 μM 파크리티닙(PACR-1)과 5 nM 빈크리스틴(VIC)의 조합 또는 0.1% DMSO(대조군)로 3일 동안 처리하였다. 처리된 세포를 신선한 배지로 2일 더 배양하였다. 크리스탈 바이올렛으로 염색하여 콜로니 형성을 분석하였다.
도 4d에서 확인할 수 있듯이, 파크리티닙의 빈크리스틴(항암제)과의 병용 처리 시, 콜로니 수가 크게 감소하는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과는, 병용 처리 시 세포독성(cytotoxic) 효과가 오래 지속된다는 것을 의미한다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 파크라티닙(pacritinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항암 보조제:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서, 상기 파크리티닙은 항암제에 대한 감수성(susceptibility)을 증진시키는 것인, 항암 보조제.
- 제1항에 있어서, 상기 파크리티닙은 항암제와 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 것인, 항암 보조제.
- 제1항에 있어서, 상기 파크리티닙은 0.1 내지 10 μM의 농도로 투여되는 것인, 항암 보조제.
- 제1항에 있어서, 암은 뇌종양, 흑색종, 골수종, 비소세포성폐암, 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 항암 보조제.
- 암세포가 내성(resistance)을 나타내는 항암제; 및
하기 화학식 1로 표시되는 파크라티닙(pacritinib)을 포함하는 항암용 병용제제:
[화학식 1]
.
- 제6항에 있어서, 상기 파크리티닙은 항암제에 대한 감수성(susceptibility)을 증진시키는 것인, 항암용 병용제제.
- 제6항에 있어서, 상기 파크리티닙은 항암제와 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 것인, 항암용 병용제제.
- 제6항에 있어서, 상기 파크리티닙은 0.1 내지 10 μM의 농도로 투여되는 것인, 항암용 병용제제.
- 제6항에 있어서, 암은 뇌종양, 흑색종, 골수종, 비소세포성폐암, 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 항암용 병용제제.
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| KR102272993B1 (ko) | 2019-07-09 | 2021-07-06 | 충남대학교산학협력단 | 퀴니딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암보조제 |
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