KR20230077111A - 기능성 약물이 결합된 이온가교형 생분해성 폴리우레탄 필름 및 이의 제조방법 - Google Patents

기능성 약물이 결합된 이온가교형 생분해성 폴리우레탄 필름 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 명세서는 기능성 약물이 결합된 이온가교형 생분해성 폴리우레탄 필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

기능성 약물이 결합된 이온가교형 생분해성 폴리우레탄 필름 및 이의 제조방법 {IONIC CROSS-LINKABLE DRUG-CONJUGATED BIODEGRADABLE POLYURETHANE FILMS AND MANUFACTURING METHOD OF THE SAME}
본 발명은 기능성 약물이 결합된 이온가교형 생분해성 폴리우레탄 필름 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 골유도재생을 위한 알렌드로네이트가 결합된 이온가교형 생분해성 폴리우레탄 필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
골유도재생술(Guided Bone Regeneration, GBR)은 골 조직 손상과 치주 조직 손상의 치료에 흔히 사용되는 조직 재생 치료법 중 하나이다. 일반적으로, 골유도재생술(GBR)에서 이용되는 차폐막은 얇은 막 형태의 필름을 조직 손상 부위에 감싸줌으로써 섬유 결합 조직의 결손 부위가 노출되는 것을 방지하고, 세균이 침입하는 것을 방지하며, 빠르게 증식하는 섬유아세포 및 섬유아세포에 의해 합성된 결합조직의 유입을 차단하여, 골 재생을 위한 공간을 제공하는 재료이다. 골유도재생술을 위한 이상적인 차폐막은 생체적합성과 생체분해능의 특징을 가진다. 또한, 골 재생에 관련된 세포가 증식 또는 이주할 수 있는 재생 공간의 확보와 유지가 가능한 물리적 성질이 필요하다. 골 조직 재생을 위해 골유도재생술이 가져야 하는 기능성은 골전도성(osteoconductive)과 골유도성(osteoinductive)이다. 골전도성을 부여하기 위해 주로 사용되는 방법으로는 가교 결합을 형성하거나 생체무기물을 복합하는 것이다. 골유도성을 부여하기 위해서는 BMP-2(Bone morphogenetic protein 2) 등 골형성 단백질 혹은 약물을 함유하거나 컨쥬게이트 (conjugate)시키는 방법을 사용한다.
골유도 재생술의 차폐막으로 콜라겐, 키토산, 폴리카프로락톤 (polycaprolactone, PCL), 폴리락틱산 (polylactic acid, PLA), PGA (polyglycolic acid, PGA), 폴리우레탄 (polyurethane, PU) 등 다양한 생체 재료들이 사용되고 있다. 폴리우레탄은 폴리올로 이루어지는 소프트 세그먼트 (soft segment)와 다이이소시아네이트(diisocyanate)로 이루어지는 하드 세그먼트 (hard segment)의 분자 설계에 따라 다양한 기계적 물성을 가질 수 있고, 생체 적합성이 뛰어나 인조혈관, 카테터, 인공심장판막 및 인공심장용 재료로 조직 재생 분야에서 광범위하게 사용되고 있다. 그러나, 기존의 폴리우레탄은 강한 소수성을 가져 생체분해능이 떨어지고, 세포의 부착이 어렵다는 문제점이 있다.
대한민국 등록특허공보 제10-1492771호, 골유도 재생용 차폐막 및 이의 제조 방법
본 발명의 목적은 친수성을 가져 체내에서 잘 녹고, 기계적 물성을 향상시키고 조절할 수 있으면서 생체적합성이 높은 생분해성 폴리우레탄 필름 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 골유도 재생용 차폐막으로 사용할 수 있는 생분해성 폴리우레탄 필름 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 본 발명의 목적을 실현하기 위한 일 실시예에 따른 생분해성 폴리우레탄 필름은 디메틸올 프로피온산 (Dimethylol propionic acid; DMPA)을 포함하는 수분산 폴리우레탄에 알렌드로네이트를 결합하여 골재생 유도술을 위한 필름을 제공한다.
일 실시예에서, 폴리우레탄 사슬 간 이온 가교 결합을 통해 적합한 기계적 물성을 부여하고 폴리우레탄에 결합된 알렌드로네이트가 조골세포전구체의 분화를 촉진하여 골 조직의 재생을 촉진하는 골재생 유도술을 위한 필름의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 알렌드로네이트가 결합된 생분해성 폴리우레탄 필름은 기존의 폴리우레탄의 체내에서 잘 녹고, 기계적 물성을 조절 가능하다는 장점을 가진다.
또한, 조골세포전구체의 분화를 유도하는 알렌드로네이트가 결합된 생분해성 폴리우레탄 필름은 골유도 재생술용 차폐막으로 사용할 수 있다.
도 1은 (A) 수분산 폴리우레탄의 합성 과정 및 (B) 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 수분산 폴리우레탄의 구조를 나타낸 도면이다.
도 2는 (A) 본 발명의 일 실시예에 따른 수분산 폴리우레탄 및 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄 분산액의 입자 크기, (B) 제타-포텐셜의 측정값, 및 (C) FT-IR 분광기 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 (A) 및 (B)에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 수분산 폴리우레탄 및 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름을 에너지분산형 엑스선분광기를 사용하여 분석한 결과 및 (C) 알렌드로네이트의 결합을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 발명의 일 실시예에 따른 수분산 폴리우레탄 및 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄의 이온 가교 결합을 도시한 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 수분산 폴리우레탄 및 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름의 접촉각에 대한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 (A) 본 발명의 일 실시예에 따른 수분산 폴리우레탄 및 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름의 응력-변화율 곡선 및 (B) 내지 (D) 인장강도 시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 수분산 폴리우레탄 및 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름의 생분해능에 관한 그래프이다.
도 8은 (A) 및 (B)에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 이온 가교형 수분산 폴리우레탄 및 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름에서의 세포 증식 및 분화의 효과를 나타내는 그래프이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들에 대해서만 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 구성요소 등이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 구성요소 등이 존재하지 않거나 부가될 수 없음을 의미하는 것은 아니다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 수분산 폴리우레탄에 기능성 약물이 결합된 생분해성 폴리우레탄 필름을 제공할 수 있다.
상기 기능성 약물은 비스포스포네이트계 약물일 수 있다. 비스포스포네이트계 약물은 골흡수 억제제로서, 골다공증 치료제로 사용되는 약물이다. 비스포스포네이트계 약물은 예를 들어, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드론산 등일 수 있으나, 바람직하게는, 알렌드로네이트일 수 있다.
도 1은 (A) 수분산 폴리우레탄의 합성 과정 및 (B) 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 수분산 폴리우레탄의 구조를 나타낸 도면이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 골유도재생술(Guided bone regeneration, GBR) 재료용 수분산 폴리우레탄 분산액은 일반적인 수성의 프리폴리머 (water-based prepolymer) 방법을 사용하여 합성한다. 폴리카프로락톤 (polycaprolactone, PCL) 디올(diol)과 디메틸올 프로피온산 (Dimethylol propionic acid; DMPA)는 각각 폴리우레탄 고분자의 생분해와 친수성을 위한 폴리올로 사용된다. 폴리카프로락톤 디올 및 디메틸올 프로피온산의 폴리올은 이소포론 디이소시아네이트 (isophorone diisocyanate, IPDI)의 이소시아네이트기와 반응하여 우레탄 결합을 형성하고, 디부틸주석 디라우레이트 (dibutyltin dilaurate; DBTDL)를 촉매로 사용한다. 반응이 진행되고, 5시간 후에 폴리우레탄의 예비중합체를 합성한 다음, 트리에틸렌아민 (triethylamine; TEA)을 첨가하여 디메틸올 프로피온산의 카르복실기를 중화시킨다. 그 후, 고 전단 하에서 다량의 물을 반응기에 부어 생성된 폴리우레탄 중합체를 분산시킨다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 수분산 폴리우레탄은 디메틸올 프로피온산을 포함한다.
상기 수분산 폴리우레탄은 친수성 특징을 가져 생체 분해능 및 세포 부착성이 향상될 수 있다. 여기서, 수분산이란 물에 의해 분산되는 성질을 의미한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 이소시아네이트기와 수산기 (-OH)가 반응하여, 우레탄 결합을 형성하는 수분산 폴리우레탄을 제조할 수 있다. 이소시아네이트기 및 수산기의 몰비가 5:1 내지 1:5일 수 있고, 바람직하게는 3:1 내지 1:3일 수 있고, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:2일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄은 수분산 폴리우레탄, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일) 4-메톡시몰폴리늄 클로라이드 (4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methyl-morpholinium chloride, DMTMM) 및 알렌드로네이트의 컨쥬게이션 반응을 통해 합성할 수 있다. 상기 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄은 아마이드 결합을 포함할 수 있다. 상기 아마이드 결합은 디메틸올 프로피온산의 카르복실기와 알렌드로네이트의 아민기가 반응하여 형성될 수 있다.
도 2는 (A) 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄의 입자 크기를 나타낸 도면이고, (B) 제타-포텐셜 (zeta-potential)의 측정값을 나타낸 도면이고, (C) FT-IR의 분석 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄의 입자 크기는 1 내지 200 nm일 수 있고, 바람직하게는 10 내지 190 nm일 수 있고, 더욱 바람직하게는 30 내지 180 nm일 수 있다. 반면, 알렌드로네이트가 결합되지 않은 폴리우레탄의 입자 크기는 20 내지 90 nm일 수 있다. 이를 통해, 수분산 폴리우레탄은 알렌드로네이트가 결함됨에 따라 입자 크기가 증가되었음을 알 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄의 제타-포텐셜은 0 내지 -40 mV일 수 있고, 바람직하게는 0 내지 -35 mV일 수 있고, 더욱 바람직하게는 -34.60 ± 0.25 mV일 수 있다. 여기서, 제타-포텐셜은 입자 사이에서 반발력이나 인력을 기반으로 하는 양전하 밀도 차이에서 유래되는 전기역학적인 전위차를 의미한다. 반면, 알렌드로네이트가 결합되지 않은 폴리우레탄의 제타-포텐셜은 -20.00 ± 0.90 mV일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 알렌드로네이트에는 인산기를 2개 포함하고 있어서, 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄의 제타-포텐셜이 알렌드로네이트가 결합되지 않은 수분산 폴리우레탄의 제타-포텐셜보다 더욱 음전하를 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄은 아마이드 결합이 형성됨을 FT-IR 분광기를 통해 알 수 있다.
1124 cm-1에서의 흡수 피크는 P=O 결합의 신축 밴드에 해당하고, P-OH 결합의 흡수 밴드는 913 cm-1에서 나타나, 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄의 폴리머에 알렌드로네이트의 특정 피크인 P=O 결합 및 P-OH 결합이 형성됨을 확인할 수 있다. 또한, 1634 cm-1에서의 C=O 결합의 신축 진동은 알렌드로네이트의 아민 그룹과 폴리우레탄의 카복실기 그룹 사이의 아마이드 결합이 형성됨을 확인할 수 있다.
도 3은 (A) 및 (B)에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름을 에너지 분산형 엑스선 분광기 (Energy-dispersive X-ray spectrometry, EDX)를 사용하여 분석한 결과를 나타낸 도면이고, (C) 히드록시아파타이트 (hydroxyapatite, HAp)를 이용하여 알렌드로네이트의 컨쥬게이션을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름에서 인산 (P)의 피크가 나타남을 확인할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 도 3의 (C)에 도시된 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄 분산액에 히드록시아파타이트를 소량 첨가하였을 때 변화를 관찰함으로써, 히드록시아파타이트와 친화력을 갖는 알렌드로네이트의 존재 때문에 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄 분산액이 응집되는 것을 관찰할 수 있다. 또한, 히드록시아파타이트가 있는 폴리우레탄 분산액에서는 침전된 히드록시아파타이트의 분말이 존재하고, 히드록시아파타이트가 있는 알렌드로네이트 및 폴리우레탄 분산액은 알렌드로네이트-폴리우레탄 중합체의 응집이 존재한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름은 칼슘 양이온을 사용하여 이온 가교 결합을 형성시킬 수 있다.
상기 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름은 알렌드로네이트의 두 개의 인산기로 인해 높은 제타-포텐셜을 가지고, 또한 친수성을 나타낸다. 이로 인해, 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름이 기존 폴리우레탄을 포함하는 필름에 비하여 칼슘 양이온과의 이온 가교 결합이 강하게 형성될 수 있다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름의 접촉각에 대한 결과이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 알렌드로네이트가 결합된 이온가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름의 접촉각은 0 내지 50°일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 45°일 수 있다. 상기 접촉각은 상기 필름에 시린지 펌프를 사용하여 증류수를 0.1 mL/min의 유속으로 5 mm 높이에서 떨어뜨려 확인한 것이다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 폴리우레탄 및 알렌드로네이트와의 결합이 접촉각을 감소시키는 큰 요인이고, 이온 가교 결합 역시 접촉각을 감소시키는 요인이다.
도 6은 (A) 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름의 응력-변화율 곡선, 및 (B) 내지 (D) 인장강도 시험 결과를 도시한 도면이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름은 이온 가교되지 않은 폴리우레탄을 포함하는 필름에 비하여 응력이 더 강함을 알 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름은 기존 폴리우레탄을 포함하는 필름에 비해 영률 및 인장강도는 감소할 수 있고, 절단 신장율은 증가할 수 있다.
또한, 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름은 이온 가교되지 않은 폴리우레탄을 포함하는 필름에 비해 기계적 물성이 향상될 수 있다.
구체적으로, 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름의 영률은 0 내지 6 MPa일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5 MPa일 수 있다.
또한, 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름의 인장강도는 0 내지 15 MPa일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 13 MPa일 수 있다.
또한, 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름의 절단 신장율은 0 내지 23 %일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 21 %일 수 있다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름의 생분해능에 관한 그래프이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 폴리우레탄과 알렌드로네이트의 결합 유무는 생분해능의 차이가 없고, 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름이 생분해 속도를 지연시킬 수 있다. 이는 이온성 가교가 고분자 사이의 거리를 좁혀 물 분자의 공격을 방해할 수 있기 때문이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름에서의 세포 증식 및 분화의 효과를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름에서 세포 성장이 촉진되지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름에서 표준화된 ALP 활성을 증가시킬 수 있다. 이는 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름이 골 형성 관련 세포의 분화를 촉진하여 골전도성 및 골유도성을 향상시키는 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 제조예 및 실시예를 제시하지만, 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1: 수분산 폴리우레탄 및 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름의 제조
단계 1: 디메틸올 프로피온산을 포함하는 수분산 폴리우레탄의 제조
폴리(ε-카프로락톤) (PCL) (Sigma-Aldrich, 440744-500G, 분자량: 약 2000g/mol) 64g과 DMPA 4.29g을 반응기에서 90 ℃의 온도에서 녹였다. 상기 반응물이 모두 녹은 후, 이소포론 디이소시아네이트 (isophorone diisocyanate, IPDI) (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd, 99%) 28.73g과 디뷰틸틴 디라우레이트 (dibutyltin dilaurate, DBTDL) (Sigma-Aldrich, 95%) 0.07g을 첨가하여 교반하고, 질소 충진 환경에서 90℃의 온도로 5시간 동안 중합 반응을 진행하였다. 그 후 온도를 50 ℃로 낮추고, 사슬 연장제로서 1,4-뷰탄디올 (1,4-butanediol, BD) (Junsei, >94%) 5.83g과 용매로서 아세톤을 첨가하고, 50 ℃의 온도에서 2시간 동안 사슬 연장 반응 후, 중화제로서 트리에틸아민 (trimethylamine, TEA) (Sigma-Aldrich, 99%) 3.24g을 첨가하였다. 반응이 완결된 후 증류수를 첨가하여 교반하고, 증발을 통해 용매를 제거하였다. 그 결과, 이소시아네이트기 및 수산기의 몰비가 2:1인 수분산 폴리우레탄을 제조하였다.
단계 2: 알렌드로네이트 결합 수분산 폴리우레탄의 제조
질량비 10%의 수분산 폴리우레탄 분산액 30g에 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일) 4-메톡시몰폴리늄 클로라이드 (4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methyl-morpholinium chloride, DMTMM) (Sigma-Aldrich, 98%) 300mg과 알렌드로네이트 (Alendronate) 396 mg을 첨가하여, 상온에서 24시간 동안 아마이드 결합 형성 반응을 진행하였다. 미반응 DMTMM과 알렌드로네이트는 투석을 통해 정제하여 순수 알렌드로네이트가 결합된 수분산 폴리우레탄 (Alen-PU)를 제조하였다.
단계 3: 건조 방식을 이용한 필름의 제조
수분산 폴리우레탄 및 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄 필름을 제조하기 위해, 각각의 6 중량% 분산액 5mL를 테프론 몰드에 첨가한 후, 상온에서 건조방식을 통해 필름 형태로 제조하였다.
단계 4: 칼슘 양이온을 이용한 폴리우레탄 기반 필름의 이온 가교 결합
수분산 폴리우레탄 및 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄 필름은 200 mM 농도의 염화 칼슘 (CaCl2) 수용액에 담가두어 저속 교반을 하여, 18 시간 동안 이온 가교 결합 반응을 진행하였고, 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름을 제조하였다.
[비교예 1]
알렌드로네이트가 결합되지 않고, 이온 가교 결합되지 않은 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 폴리우레탄을 포함하는 필름을 제조하였다.
[비교예 2]
알렌드로네이트가 결합되지 않고, 이온 가교 결합되는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 폴리우레탄을 포함하는 필름을 제조하였다.
[비교예 3]
알렌드로네이트가 결합되고, 이온 가교 결합되지 않은 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 폴리우레탄을 포함하는 필름을 제조하였다.
<실험예>
접촉각
필름의 친수성을 입증하기 위해, ImageJ® 소프트웨어(National Institutes of Health, Bethesda, USA)를 사용하여, 물 접촉각 (water contact angle, WCA)을 측정하였다. 증류수는 0.1 mL/min의 제어된 유속으로 시린지 펌프를 사용하여 5 mm 거리에서 필름의 표면에 떨어뜨렸다. 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름의 접촉각은 하기 표 1과 같다:
비교예 1 비교예 2 실시예 1
접촉각 (°) 61.18 ± 5.40 49.33 ± 2.89 41.80 ± 3.06
비교예 1은 알렌드로네이트가 결합되지 않고 이온 가교 결합되지 않은 폴리우레탄을 포함하는 필름의 접촉각을 나타내었고, 비교예 2는 알렌드로네이트가 결합되지 않고 이온 가교 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름의 접촉각을 나타내었다. 표 1의 결과에서, 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름의 접촉각이 비교예 1에 비해 작으므로, 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄이 친수성임을 알 수 있었다.
인장강도 시험
상기 제조예에 의해 제조된 필름은 기계적 물성을 측정하기 위해 도그-본 (dog-bone) 모양을 가지도록 절단하였고, 6 mm x 20 mm x 0.06 mm (width x length x thickness)의 크기를 가지는 시편을 제작하여, 만능 재료 시험기를 통해 20 mm/min의 시험 속도로 인장강도 시험을 진행하였다.
본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름의 인장강도 시험 결과는 하기 표 2와 같다:
비교예 3 실시예 1
인장강도 (MPa) 5.14 ± 1.56 14.76 ± 2.70
영률 (MPa) 1.85 ± 0.09 5.61 ± 0.41
절단 신장율 (%) 451.66 ± 80.77 20.43 ± 5.22
비교예 3은 이온 가교 전의 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름의 인장강도 시험 결과를 나타내었다.
표 2의 결과에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름은 인장강도 및 영률이 크게 향상되고, 절단 신장율이 크게 감소되었음을 확인하였다.
생분해능 평가
폴리우레탄을 포함하는 필름의 생분해는 시험은 가속 시험 조건으로 25 mM 농도의 수산화나트륨 (NaOH) 수용액, 37 ℃의 온도 조건에서 진행하였다.
본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름의 생분해능 평가 결과는 하기 표 3과 같다:
잔여 무게 (%) 비교예 3 실시예 3
5일 후 잔여 무게 (%) 56.31 ± 1.95 67.56 ± 3.75
비교예 3은 이온 가교 전의 알렌드로네이트가 결합된 폴리우레탄을 포함하는 필름의 잔여 무게 (remaining weight)에 대한 결과를 나타내었다.
상기 표 3의 결과에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 알렌드로네이트가 결합된 이온 가교형 폴리우레탄을 포함하는 필름이 이온 가교 되지 않은 폴리우레탄을 포함하는 필름보다 생분해능이 감소되었음을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 수분산 폴리우레탄 및 비스포스포네이트계 약물을 포함하는, 생분해성 폴리우레탄 필름.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수분산 폴리우레탄은 디메틸올 프로피온산을 포함하는, 생분해성 폴리우레탄 필름.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 수분산 폴리우레탄 및 비스포스포네이트계 약물이 이온 가교 결합을 형성하는, 생분해성 폴리우레탄 필름.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 비스포스포네이트계 약물은 알렌드로네이트인 것인, 생분해성 폴리우레탄 필름.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 이온 가교 결합이 칼슘 양이온을 사용하는 것인, 생분해성 폴리우레탄 필름.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 필름의 영률이 1 내지 10 MPa인 것인, 생분해성 폴리우레탄 필름.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 필름의 인장강도가 1 내지 20 MPa인 것인, 생분해성 폴리우레탄 필름.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 필름의 절단 신장율이 1 내지 30 %인 것인, 생분해성 폴리우레탄 필름.
  9. 디메틸올 프로피온산 및 지방족 이소시아네이트 화합물을 반응시켜, 카르복실기 관능기를 갖는 수분산 폴리우레탄을 제조하는 단계;
    상기 수분산 폴리우레탄의 카르복실기 관능기와 비스포스포네이트계 약물이 결합하는 단계;
    상기 결합된 수분산 폴리우레탄 및 비스포스포네이트계 약물을 상온에서 건조하여 필름으로 제조하는 단계; 및
    상기 필름에 이온 가교 결합을 형성하는 단계;를 포함하는, 생분해성 폴리우레탄 필름의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 비스포스포네이트계 약물이 알렌드로네이트인 것인, 생분해성 폴리우레탄 필름의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 이온 가교 결합이 칼슘 양이온을 사용하는 것인, 생분해성 폴리우레탄 필름의 제조방법.
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