KR20230075955A - 생체이용율이 향상된 클로로겐산(Chlorogenic acid)을 유효성분으로 포함하는 황칠나무 추출물의 약학 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents
생체이용율이 향상된 클로로겐산(Chlorogenic acid)을 유효성분으로 포함하는 황칠나무 추출물의 약학 제제 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 본 발명은 생체 이용률이 향상된 클로로겐산을 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 황칠나무를 산성 pH로 조정된 에탄올에서 추출하고 염기성 아미노산을 첨가함으로써 클로로겐산의 열안정성을 증가시키고 생체이용율을 향상시킬 수 있다.
Description
본 발명은 생체이용율이 향상된 클로로겐산(Chlorogenic acid)을 유효성분으로 포함하는 황칠나무 추출물의 약학 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
클로로겐산(Chlorogenic Acid, CGA)은 카페인산과 퀸산의 에스테르결합으로 구성된 천연 폴리페놀 화합물의 하나로, 커피, 황칠나무 등의 식물에 함유되어 있다.
클로로겐산은 항균, 항산화 및 항암 활성, 특히 저혈당 및 고지혈증 효과를 포함한 많은 생물학적 특성을 나타내는 것으로 알려져 있으며(Santos 등, 2006), 특히, 최근에는 생체 내 포도당과 지질대사를 조절하는 점에서 주목받고 있다. 클로로겐산 함량이 높은 커피를 매일 3~4잔 섭취하면 제2형 당뇨병의 위험이 30% 감소한다고 보고되었으며, 메트포르민의 치료 작용과 유사한 인슐린 작용을 강화하는 새로운 인슐린 증감제로도 알려지고 있다. 또한 클로로겐산은 인슐린 민감성 및 인슐린 저항성 지방세포 모두에서 포도당 흡수를 자극하며 인슐린 분비를 촉진시키고, 포도당 내성 및 인슐린 저항성을 개선한다.
클로로겐산은 지질대사에 영향을 주어 공복 시, 혈장 콜레스테롤과 트리아실글리세롤의 농도를 낮추고, 간에서 지방 흡수를 억제하고 지방 대사를 활성화시키며, 비만 관련 호르몬 수치를 개선하는 것으로 알려져 있다(Meng 등, 2013). 이와같은 클로로겐산의 유익성에도 체내 흡수율 및 이용률이 낮은 문제가 있었다.
한편, 황칠나무(Dendropanax morbiferus)는 전통적으로 황칠은 옷감에 황색의 물을 들이는데 사용하였으며, 잎, 껍질, 줄기, 뿌리 모두를 이용하는 것으로 알려져 있으며, 자양 강장, 해열, 당뇨병 개선, 항산화, 항염, 항암, 전립선비대증 개선, 요산배출, 해독작용, 다이어트 등에 이용되는 것으로 알려져 있다. 본초강목에는 나병, 중풍, 화상 등에 사용할 수 있다고 기록되어 있다. 특히, 항산화, 항세균, 항암, 항당뇨, 신경보호, 항염, 저요산혈증 치료, 설사, 기억력 향상 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 황칠나무의 생리활성 성분으로는 세스퀴테르펜류의 β-쿠베벤(cubebene), γ-셀리넨(selinene), δ-카디넨 (cadinene), 방향 성분 및 다양한 약리 활성성분 등이 알려져 있어 향수, 화장료나 기능성 식음료로서의 이용가치가 높다. 황칠나무의 주요 활성성분 중 하나인 클로로겐산은 문헌마다 다소 차이가 있으나 클로로겐산이 많다고 알려진 커피콩에는 평균 3.1w/w%의 Chlorogenic acid를 함유하는 반면, 황칠나무의 잔가지에는 1.1w/w%에서 4.6w/w%의 Chlorogenic acid를 함유하는 것으로 알려져 있어 황칠나무는 커피콩과 함께 천연 클로로겐산의 보고로 알려지고 있다. 이러한 황칠나무의 유효 활성성분을 높은 수율로 얻기 위한 연구가 활발히 진행되고 있으나, 황칠나무 유래 클로로겐의 활용을 높이기 위하여 연구는 아직까지 미미한 실정이다.
종래 기술로 한국등록특허 제101857430호에는 황칠나무 추출물의 제조 방법이 기재되어 있으나, 황칠나무에 정제수를 가한 후, 진공증기가열 방식으로 100~160℃에서 7 ~ 9 시간 동안 가열하여 추출하는 방법이어서 고온에 불안정한 클로로겐을 추출하는 데에는 어려움이 있다. 한국등록특허 제1644183호에는 황칠나무 추출물을 포함하는 고지혈증 예방용 식품 조성물을 개시하면서, 황칠나무 잎을 60~90% 메탄올 또는 60~90% 에탄올에 침지시킨 후 3일 내지 15일 동안 실온에서 방치하여 추출하는 방법이 기재되어 있으나, 황칠나무의 클로로겐의 안정성을 증가시키고 생체 이용률을 높인 본 발명의 구성 및 효과와는 차이가 있다.
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본 발명의 목적은 생체 이용률이 향상된 클로로겐산을 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 생체 이용률이 향상된 클로로겐산을 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 생체이용율이 향상된 클로로겐산(Chlorogenic acid)를 유효성분으로 포함하는 황칠나무 추출물 제제의 제조 방법으로, 상기 제조 방법은 황칠나무를 파쇄하여 에탄올에 침지시킨 후, 산성 pH로 조정한 다음, 실온에서 0.5~3 시간 동안 용출키고, 원심분리하여 상등액을 얻는 (1)단계; 상기 (1)단계의 상등액을 4℃에서 10~16시간 방치하여 불순물을 침전시킨 후 다시 원심분리하여 불순물이 제거된 상등액을 얻는 (2)단계; (2)단계의 불순물이 제거된 상등액을 농축한 후, 물을 첨가하여 용출시켜 원심분리로 분리하고 침전하는 펠렛을 제거하여 상등액을 수거하는 (3)단계; 상기 (3)단계의 상등액에 0.1 ~ 4 w/v%의 염기성 아미노산을 첨가하는 (4)단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법이다.
상기 황칠나무는 황칠나무의 몸통(Stem), 큰가지(Branch), 작은가지(twig), 잎(Leaf) 또는 씨앗(seed)을 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 특히, 큰가지(Branch), 작은가지(twig), 잎(Leaf)을 대상으로 적용할 수 있다. 또한 상기 황칠나무는 1 mm이하의 입자크기를 가지도록 분쇄하는 것이 바람직하며, 0.1 mm 이하로 분쇄하는 것은 시간과 비용문제로 어렵고 5 mm이상으로 하는 것은 추출효율이 떨어진다.
상기 분쇄물을 체를 이용하여 걸러고 통과되는 황칠 나무를 이용하여 칭량하고 70~100%(v/v) 에탄올에 실온에서 0.5~3 시간 동안 용출시킨 후, 원심분리하여 상등액(supernatant)과 펠렛(pellet)으로 분리한다.
상기에서 얻은 상등액은 결합제, 활택제, 부형제를 넣어 반죽을 하고 20%내외의 함습도를 가지는 반죽상태를 만들고 자동과립기를 통하여 과립을 제조한 후 온풍기롤 건조하는 단계를 추가하여 고형제제로 제조할 수 있다.
상기 제조방법의 상기 (1)단계의 pH는 pH 3 내지 6일 수 있다. pH 3보다 낮은 pH를 갖는 경우, 제제화가 어렵고, pH 6보다 높은 pH를 갖는 경우 클로로겐산의 열분해가 증가할 수 있다.
본 발명의 상기 (4)단계의 염기성 아미노산은 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 이들의 2 이상의 혼합물일 수 있다. 상기 염기성 아미노산은 안정화제, 흡수촉진제 또는 가용화제로 활용하는 것으로, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 아르기닌 또는 라이신이며 더욱 바람직하게는 라이신이다. 상기 염기성 아미노산은 약학 제제를 기준으로 0.1~4%(w/v)가 포함될 수 있다. 염기성 아미노산의 함량이 0.1%(w/v) 미만일 경우에는 안정성과 흡수촉진을 보조하기가 어렵고 실질적인 효과가 나타나지 않으며, 4%(w/v)를 초과할 경우에는 과도한 점성으로 인해 겔화가 될 수 있으며, 경제적으로도 바람직하지 못하다.
상기 가용화(solubilization)는 물에 잘 녹지 않은 물질의 용해도가 증가하는 현상을 말하는 것으로, 난용성 물질인 본 발명의 클로로겐산의 용해도를 높여 생체이용율을 높이기 위함이다.
본 발명에서 생체이용율이 향상된 것은 경구흡수율 개선작용 또는 생체내 반감기 연장인 것일 수 있다.
본 발명은 생체이용율이 향상된 Chlorogenic acid를 유효성분으로 포함하는 제제의 제조 방법으로 제조된 생체이용율이 향상된 Chlorogenic acid를 유효성분으로 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명의 생체이용율이 향상된 Chlorogenic acid를 유효성분으로 포함하는 제제는 경구용 또는 비경구용일 수 있다. 상기 경구용 제제는 상기 (4)단계 후 혼합물에 부형제, 활택제, 감미제, 결합제 및 물을 넣어 함습도 20% 내외를 유지하고 자동 과립기를 이용하여 과립을 만든후 함습도 15%이하로 과립을 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 생체 이용률이 향상된 클로로겐산을 포함하는 경구용 약학 제제는 산제일 수 있다.
상기 생체 이용률이 향상된 클로로겐산을 포함하는 비경구용 약학 제제는 사람과 같은 동물의 하나 또는 그 이상의 피부 또는 점막의 층 아래 또는 통해서 주입하기 위한 저분자 약물을 의미한다. 상기 약학적 조성물은 멸균주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 계면활성제, 산조조절제, 용해보조제을 사용하여 조제된다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)-61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여 경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.001㎎/㎏/일 내지 대략 200㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 50㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 제제는 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 및 피부 도포에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명은 생체 이용률이 향상된 클로로겐산을 포함하는 건강기능식품을 제공한다.
상기 건강기능식품은 본 발명의 제조방법으로 제조되어 생체 이용률이 향상된 클로로겐산이 전체 식품 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001~50중량%, 더 바람직하게는 0.001~30중량%, 가장 바람직하게는 0.001~10중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다.
본 발명은 생체 이용률이 향상된 클로로겐산을 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 황칠나무 분쇄물을 에탄올에 침지시키고 pH를 산성으로 맞추어 추출한 후, 염기성 아미노산으로 가용화한 것으로 경구흡수율 개선작용 또는 생체내 반감기를 연장시켜 클로로겐의 생체 이용률을 증가시킬 수 있다.
도 1은 Lysine을 포함하는 클로로겐산의 용해도를 보여주는 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른 생체 이용률이 향상된 클로로겐산을 포함하는 약학 제제의 제조방법을 도시화한 것이다.
도 3은 클로로겐산으로부터 분해에 의하여 Caffeic acid와 Quinic acid가 형성되는 과정을 나타내는 모식도이다.
도 4는 Chlorogenic acid(클로로겐산: CGA)의 표준곡선을 나타내는 그래프이다.
도 5는 클로로겐산을 함유하는 황칠산제의 시제품이다.
도 6은 클로로겐산의 XRD 분석결과이다.
도 7은 Lysine의 XRD 분석결과이다.
도 8은 Chlorogenic acid-Lysine의 XRD 분석결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 생체 이용률이 향상된 클로로겐산을 포함하는 약학 제제의 제조방법을 도시화한 것이다.
도 3은 클로로겐산으로부터 분해에 의하여 Caffeic acid와 Quinic acid가 형성되는 과정을 나타내는 모식도이다.
도 4는 Chlorogenic acid(클로로겐산: CGA)의 표준곡선을 나타내는 그래프이다.
도 5는 클로로겐산을 함유하는 황칠산제의 시제품이다.
도 6은 클로로겐산의 XRD 분석결과이다.
도 7은 Lysine의 XRD 분석결과이다.
도 8은 Chlorogenic acid-Lysine의 XRD 분석결과이다.
본 발명의 발명자는 선행연구를 통하여 클로로겐산을 산성조건에서 에탄올에서 추출 후, 알칼리성 아미노산을 첨가하여 착화합물을 형성한 후 고농도로 가용화하는 경우, 열 안정성이 우수해짐을 확인하였다. 특히 클로로겐산을 알칼리성 아미노산과 혼합하는 경우, 도 1과 같이 가용화가 뛰어나, 클로로겐산의 안정성 및 생체 이용률을 높일 수 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<
실시예
1. 클로로겐산을 포함하는 황칠나무 추출물의 제조>
1.1 황칠나무 부위별 추출물의 제조
Tae Kyung Hyun 등(2013)에 의하면 황칠나무의 클로로겐산 함량은 부위에 따라 다르다. 따라서 본 발명은 황칠나무의 클로로겐산이 가장 많이 포함된 황칠나무 부위를 확인하기 위하여 황칠나무의 몸통(Stem), 큰가지(Branch), 작은가지(twig), 잎(Leaf), 씨앗(seed)을 이용하여 추출하였다. 또한, 황칠나무 추출물로부터 순도를 높이기 위하여 Quercetin과 같은 지용성물질 등의 물질이 물에는 거의 녹지 않는 것을 이용, 황칠나무 알콜 추출물로부터 알콜을 휘산시킨 후 남아 있는 고형물에 정제수를 넣어 녹인 후 녹은 물질을 수거하였다. Qurecetin은 문헌에 의하면 복귀돌연변이 실험인 Ames 시험에서 양성으로 보고되었으며, 소핵실험에서도 양성의 결과를 나타내었다.
본 발명에 따른 생체 이용률이 향상된 클로로겐산을 포함하는 황칠나무 추출물의 추출방법의 모식도를 도 2에 나타내었다.
(1) 단계 : 먼저, 건조된 황칠나무(㈜사랑애, 전라남도 보길도)의 씨앗(seed)과 잎(Leaf)의 건조물은 파쇄기를 이용하여 입자도 1 mm이하로 만들어 원료로 이용하였다. 1 mm이하의 입자크기를 가지도록 분쇄하였다. 0.1 mm 이하로 분쇄하는 것은 시간과 비용문제로 어렵고 5 mm이상으로 하는 것은 추출 대상물의 표면적이 너무 작아 추출효율이 떨어진다. 상기 씨앗(seed)과 잎(Leaf)의 건조파쇄물 200g에 70~100%(v/v) 에탄올 1000g을 혼합하였다.
건조된 잔가지(Twig)와 굵은 가지(Branch) 그리고 몸통(Stem)은 각 200g씩 70~100%(v/v) 에탄올 1000g에 각각 침지하여 충분히 흡수가 되도록 한 후에 파쇄기를 이용하여 1 mm이하로 분쇄하였다. 황칠나무의 잔가지, 굵은 가지 및 몸통을 먼저 파쇄기로 파쇄하는 경우, 과도한 열발생으로 주성분의 파괴와 함께 가루의 발생으로 원료소실과 작업자에 대한 자극 등이 유발될 수 있다. 또한 원료가 너무 단단할 경우에 파쇄기의 고장원인이 될 수 있다.
상기 에탄올에 침지된 황칠나무 분쇄물은 염산, 질산, 황산 등의 산수용액을 이용하여 산성으로 조절한 후, 실온에서 0.5~3 시간 동안 용출시킨 다음, 원심분리하여 상등액(supernatant)과 펠렛(pellet)으로 분리하였다.
(2) 단계 : 상기 (1)단계의 상등액을 4℃에서 10~16시간 방치하여 불순물을 침전시킨 후 다시 원심분리하여 상등액(supernatant)과 펠렛(pellet)으로 분리하였다.
(3) 단계 : 상기 (2)단계의 상등액(supernatant)을 상등액을 회전증발농축기로 농축한 후, 물을 첨가하여 용출시켜 원심분리로 분리하고 침전하는 pellet을 제거하여 상등액을 수거하였다.
(4) 단계 : 상기 (3)단계의 상등액에 0.1w/v% ~ 4w/v%의 lysine(나우푸드)을 첨가하여 액제를 제조하였다.
상기 제조된 액제에는 계면활성제, 보존제를 더 첨가하여 보관하고 이후 실험에 사용하였다.
1.2 황칠나무 부위별 추출물의
클로로겐
함량
황칠나무의 부위별 클로로겐산 함량을 확인하기 위하여 CGA표준품을 이용하여 1 w/v%, 0.5 w/v%, 0.25 w/v%, 0.125 w/v%를 제조하고, 발색시약으로 10 w/v% Ferric nitrate를 제조하여 사용하였다. CGA를 함유하는 검체는 Ferric nitrate를 첨가하면, 진한 녹색의 색이 발색한다. 각각의 표준용액 1.0 ml를 취하여 발색시약을 1.0 ml넣어 반응시켜 UV/Vis spectophotometer를 이용하여 475 nm에서 흡광도를 측정하고 그 결과를 표 1에 나타내었다. 식품의약품안전처(식약처)에서는 황칠의 뿌리, 줄기, 잎을 식품에 사용 가능한 부위로 고시하였다. 씨앗이나 몸통에 대하여는 사용가능여부가 현재까지는 표시되어 있지 않다.
| 황칠나무 부위 | 에탄올 추출물 고형량 (w/v%) | 추출물 중 CGA 함량(w/v%) | 원물에서 CGA 함량 (w/v%) | 비고 |
| 몸통(Stem) | 1 | 25 | 0.25 | - |
| 큰가지(Branch) | 1.8 | 30 | 0.54 | 식약처 건강식품용 사용가능 부위 |
| 작은가지(Twigh) | 4.5 | 60 | 2.8 | 식약처 건강식품용 사용가능 부위 |
| 잎(Leaf) | 7 | 49.7 | 3.483 | 식약처 건강식품용 사용가능 부위 |
| 씨앗(Seed) | 8.5 | 13.76 | 1.17 | - |
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 황칠나무 몸통(Stem)에서는 1 w/v%의 에탄올고형량이 추출되었고, 그중에서 약 25 w/v%의 CGA(클로로겐산)를 함유하고 있었다. 이를 환산하면 몸통(Stem)에는 0.25 w/v%의 CGA를 함유하는 것이다. 큰가지(Branch)에서는 0.54 w/v% CGA를, 작은가지(Twig)에서는 2.738 w/v% CGA, 잎(Leaf)에서는 3.483 w/v% CGA, 씨앗(Seed)에서는 1.17 w/v% CGA를 함유하고 있었다. 결과에서 알 수 있듯이 잎에서 가장 많은 CGA를 함유하고 있었다. 이후 실험은 황칠나무의 잎을 이용하여 클로로겐을 추출하였다.
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실시예
2. 클로로겐산을 포함하는 황칠나무 추출물의 열 안정성 실험>
클로로겐산은 고온에서 도 3와 같이 쉽게 분해된다. 클로로겐산이 산성이므로 알칼리상태에서는 산 알칼리반응을 일으킬수 있는 점에 착안하여 클로로겐산을 산성조건인 약 pH 3의 에탄올에서 추출 후, 알칼리성 아미노산을 첨가하여 착화합물을 형성한 후 고농도로 가용화하는 경우, 열 안정성이 우수해짐을 확인하였다.
CGA 추출 시 pH 환경이 CGA의 열 안정성에 미치는 영향을 확인하기 위하여 CGA 표준품을 에탄올에 0.0625 w/v%로 용해시키고, pH를 표 2와 같이 3, 7, 9로 각각 조절하였다. 이후 각 검체를 121 ℃, 15 분으로 3회 고압증기멸균(Autoclave)하고, 각 회차의 고압증기멸균이 끝난 후 CGA의 분해 정도를 확인하여 표 2에 나타내었다. 고압증기멸균에 의하여 CGA가 합성되지는 않으며, 고압증기멸균 시, CGA가 분해되는 경우, CGA 분해에 의하여 생성된 Caffeic acid와 Quinic acid가 각각 Ferric nitrate와 반응하여 475 nm 파장에서 흡광도가 증가하게 된다.
| CGA농도 0.0625 w/v% | 고압증기멸균(Autoclve) | 475 nm 파장에서 측정 | |||
| 1회 | 2회 | 3회 | 비고 | ||
| pH3 | 0.156 | 0.180 | 0.167 | 안정 | |
| pH7 | 0.272 | 0.277 | 0.350 | 불안정 | |
| pH9 | 0.388 | 0.504 | 0.554 | 매우 불안정 |
|
표 2에서 보는 바와 같이, pH 3에서는 Autoclave처리에 의하여 함량변화는 Autoclave로 3회 처리하여도 처리 전후의 475 nm에서의 OD값의 변화는 관찰되지 않았다. 그러나 pH 7에서는 Autoclave 3회 실시 후, O.D 0.272 대비하여 약 50%정도의 흡광도가 상승하였으며, pH 9에서는 O.D 0.388에 비하여 약 42.8% 증가하였다. 또한 pH 7 및 pH 9에서는 고압증기멸균 처리 횟수에 비례하여 흡광도가 상승하는 것으로 관찰되어 고온고압에서 CGA가 분해됨을 알 수 있었다. 따라서 산성조건인 약 pH 3으로 조절하여 추출된 본 발명의 제조방법에 따른 황칠추출물은 이후 고압멸균 과정에서 클로로겐의 분해가 감소됨을 알 수 있었다.
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실시예
3. 클로로겐산을 포함하는 황칠나무 추출물의 경구흡수율 개선 실험>
폴리페놀 중에서 클로로겐은 특히 생체이용률이 낮은 것으로 알려져 있다. 생체이용율을 높이기 위하여는 장내에서의 분해방지를 하여 안정성을 높이거나 장에서 혈관으로의 흡수율을 높이는 거나 또는 혈관에서의 반감기를 연장시켜야 한다.
CGA는 경구흡수율은 대단히 저조하여 경구투여 시, 흡수율이 1% 정도로 알려져 있다. 따라서 생체이용율을 높이기 위해서는 경구흡수율 개선이 절대적으로 필요하며, 또한 장내분해 방지 및 혈액내 반감기의 연장도 높여야 한다.
200 g Sprague Dawley rat을 대조군 및 실험검체의 2 그룹으로 나누고, 본 발명의 제조방법으로 제조된 클로로겐산을 포함하는 황칠나무 추출물 및 대조군으로 CGA에 Lysine 대신 동량의 Glucose를 넣은 대조군을 존데(Zonde)를 이용하여 140 mg/kg 으로 각각 경구투여하였다. 경구투여 후 0분, 5분, 15분, 30분, 60분, 90분, 120분 기준으로 다음 순서로 처리하여 대퇴정맥에서 혈액 채취하였다.
1) BD vacutainer 에 약 500ul-1ml 혈액 채취
2) centrifuge 10min 후 plasma를 E-tube에 따로 취함
3) plasma에 Ethanol 1:1 로 섞어준 후 centrifuge돌려 상층액 취함
4) 취한 상층액은 10min동안 speedvac 돌려 에탄올을 휘산시킴
4) DW 50uL를 섞어준 후 10min동안 원심분리
5) 위의 supernatant별로 각각 취하여 E-tube에 새로 담아 freeze하여 보관
6) HPLC 이용하여 분석
대조군과 실험검체의 혈액을 각각의 시간별로 채취하고 HPLC 분석하여 곡선하면적(Area under the curve, AUC)를 계산하였다. 이를 경구 흡수도를 산출하였다.
| 5 min | 10 min | 30 min | 60 min | 90 min | 120 min | |
| A: CGA-Lysine | 0.0637 | 0.0415 | 0.0279 | 0.0483 | 0.0400 | 0.0510 |
| B: CGA-Glucose | 0.249 | 0.0184 | 0.0092 | 0.0055 | 0.0001 | 0.0074 |
| 비율% A/B (X 100) | 255 | 225 | 303 | 878 | 40,000 | 689 |
곡선하면적을 계산한 결과, CGA-Glucose에 비하여 CGA-Lysine은 8.023배를 기록하였다. 이에 따라 본 발명의 제조방법으로 제조된 CGA-Lysine은 흡수율이 현저히 개선된 것을 확인하였다.
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실시예
4. 혈액에서의 반감기 연장>
SD Rat을 이용하여 상기 실시예 6에서 사용한 CGA-Glucose 및 CGA-lysine의 혈액에서의 반감기를 확인하였다.
CGA표준품은 농도 : 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 50, 100 ppm으로 CGA가 들어가지 않은 공혈장을 사용하여 제조하여 기준곡선을 작성하여 CGA 정량에 사용하였다. 표 4는 표준곡선을 위한 분석결과이며 표준곡선은 도 4와 같다.
각각 검체를 실험용 왼쪽 대퇴혈관에 투여한 후 오른쪽 대퇴 혈관을 통하여 혈액을 시간별로 5분, 10분, 20분, 30분, 40분 간격으로 채혈하였고 위의 HPLC로 322 nm 파장에서 측정하여 표 5에 나타내었다.
| CGA STD | |
| ppm | Area |
| 0.1 | 0.0598 |
| 0.5 | 0.2750 |
| 1 | 0.4776 |
| 5 | 2.4634 |
| 10 | 5.1361 |
| 50 | 37.3089 |
| 100 | 67.9736 |
| 200 | 136.5562 |
| calibration curve | |
| slope | 0.6858162 |
| intercept | -0.146203 |
| CGA(Lys) | min | 5 | 10 | 20 | 30 | 40 |
| Area | 50.6389 | 22.2235 | 9.4807 | 7.1932 | 4.2944 | |
| 농도(ppm) | 74.0506 | 32.6176 | 14.0371 | 10.7017 | 6.4749 | |
| CGA(Glu) | min | 5 | 10 | 20 | 30 | 40 |
| Area | 71.3406 | 32.1634 | 9.4488 | 6.0077 | 4.1854 | |
| 농도(ppm) | 104.2361 | 47.1112 | 13.9906 | 8.9731 | 6.3160 |
CGA(Lys): Chlorogenic acid - Lysine, CGA(Glu):Chlorogenic acid -Glucose
상기 표 4 및 표 5를 이용하여 10분에서 15분 사이에서 반감기를 구한 결과, CGA-Glucose의 반감기는 약 10분을 보였고, CGA-Lysine의 반감기는 약 17분을 기록하였다. 즉, 흡수촉진제 및 안정화제로 사용된 Lysine을 첨가한 본 발명의 시험군에서 CGA의 반감기가 170%로 현저하게 연장된 것을 확인하였다.
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실시예
5.
CGA의
제제화>
5.1
CGA의
경구 제제
상기 실시예 1 내지 4를 통하여, 생체 이용률이 향상된 클로로겐산을 포함하는 약학 제제를 제조하였다. 상기 생체 이용률이 향상된 클로로겐산을 포함하는 약학 제제는 황칠나무를 원료로 하여 기존의 클로로겐산 보다 약 800% 많이 경구흡수가 가능하다.
황칠나무 200 g을 칭량하고 여기에 에탄올 1,000g을 넣어 산도 3으로 조정하여 추출하고 하룻밤 냉장보관을 한 후, 원심분리하여 상등액을 수거한 후에, 이 상등액을 회전증발농축기로 농축하고 농축물 약 9 g을 얻었다. 농축물에 물을 450 ml를 넣어 Brix 4 용액을 제조하여 원심분리를 한번 더 실시하여 상등액을 수거하였으며, 이때의 순도는 60%이었다. 안정화제로 Lysine HCl 9g을 첨가하고, 추가로 부형제로 전분과 만니톨을 각각 29g씩을 넣고, 히드록시프로필셀루로오스를 결합제로 2 g을 넣고, 스테아린산마그네슘 1 g을 활택제로 넣고, 경도조절제로 이산화규소를 1g을 첨가하여 혼합하여 골고루 섞은 다음, 열풍건조하고 20메쉬 체를 통과시켜 산제를 총 80 g을 제조하였다. 제조된 산제 1g 내지 2 g을 1회 복용량으로 하였고 클로로겐산의 복용량으로는 6 mg 내지 12 mg에 해당하는 량이다. 제조된 제제를 도 5에 나타내었다.
상기 CGA의 경구 제제는 황칠나무 뿐만 아니라 천연 클로로겐산을 함유하는 식물이면 어떤 식물도 가능하다. 클로로겐산의 보고로 알려진 커피콩은 로스팅 과정에서 클로로겐산이 고온에 의하여 대부분 분해되는 것으로 알려져 있다. 이에 커피콩 생두를 본 발명의 제조방법으로 제조한 결과, 본 발명에는 도시하지 않았으나, 황칠나무 잎과 유사하게 높은 클로로겐 함량 및 생체이용률을 나타내었다.
5.2
CGA의
비경구
제제
황칠나무 200 g을 칭량하고 여기에 에탄올 1,000g을 넣어 산도를 3으로 조절한 후 추출하고 냉장보관하였다. 추출물을 다시 원심분리하여 상등액을 수거한 후에, 이 상등액을 회전증발농축기로 농축하고 농축물에 물을 넣어 Brix 4 용액을 제조하여 원심분리를 한번 더 실시하여 상등액을 수거하였으며, 여기에 안정화제로 0.1w/v% ~4w/v%의 lysine을 넣었고 보존제를 첨가하고 무균 처리하여 비경구적 투여제제를 제조하였다.
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실시예
7.
CGA
-lysine 제제의
XRD
분석>
표준품 클로로겐산과 Lysine 그리고 제제화된 Chlorogenic acid-lysine 복합체 고형제제를 이용하여 분석에 사용하였다. 검체 각각 2g 씩을 준비하여 X-선 회절분석(X-ray diffraction, XRD) 분석하였다. Chlorogenic acid-lysine 복합체는 700 mg의 Chlorogenic acid를 정제수에 녹인 후 Lysine을 700 mg을 넣어 산도를 약 산성으로 조정하였다. 이것을 영하 70도에 얼린 후 동결건조기를 이용하여 동결건조하여 고형화하였다. 이 검체를 XRD 분석하고 이를 도 6 내지 도 8에 나타내었다. 도 6 내지 도 8에서 보는 바와 같이 Chlorogenic acid는 2-Theta degree 10부터 30까지 500 cps이상에서 1500 cps이상의 강도를 보였으며, Lysine은 2-Theta degree 10에서 500cps와 400 cps를 나타냈고 2-Theta degree 20에서 30까지는 500 cps이상에서 약 1800 cps의 강도를 보였다. 본 발명에 따른 Chlorogenic acid-lysine 복합체는 도 8에서 보는 바와 같이 피크가 거의 사라졌으며 2-Theta degree 25 부근에서 500 cps를 한 피크를 나타내었고 나머지는 모두다 300 cps 이하의 강도를 보였다. 따라서 두 물질 Chlorogenic acid와 lysine은 복합체(Complex)를 형성하여 간섭효과를 줄여서 낮은 강도를 보임을 알 수 있었다.
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실시예
8.
CGA
-lysine의 건강기능식품의 제조>
본 발명의 황칠나무 유래 CGA-lysine 2g, 비타민 혼합물 적량, 비타민 A 아세테이트 70㎍, 비타민 E 1.0㎎, 비타민 B1 0.13㎎, 비타민 B2 0.15㎎, 비타민 B6 0.5㎎, 비타민 B12 0.2㎍, 비타민 C 10㎎, 비오틴 10㎍, 니코틴산아미드 1.7㎎, 엽산 50㎍, 판토텐산 칼슘 0.5㎎, 무기질 혼합물 적량, 황산제1철 1.75㎎, 산화아연 0.82㎎, 탄산 마그네슘 25.3㎎, 제1인산칼륨 15㎎, 제2인산칼슘 55㎎, 구연산칼륨 90㎎, 탄산칼슘 100㎎, 염화마그네슘 24.8㎎을 섞어 과립으로 제조하였으나, 용도에 따라 다양한 제형으로 변형시켜 제조할 수 있다. 또한, 상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하여 제조할 수 있다.
상기 건강기능식품은 음료제품으로도 제조 가능하며, 본 발명의 황칠나무 유래 CGA-lysine 1g, 구연산 0.1g, 프락토올리고당 100g, 정제수 900g을 섞어 통상의 음료 제조방법에 따라 교반, 가열, 여과, 살균, 냉장하여 음료를 제조할 수 있다.
Claims (9)
- 생체이용율이 향상된 클로로겐산(Chlorogenic acid)을 유효성분으로 포함하는 황칠나무 추출물 제제의 제조 방법에 있어서, 상기 제조 방법은
황칠나무를 파쇄하여 에탄올에 침지시킨 후, 산성 pH로 조정한 다음, 실온에서 0.5~3 시간 동안 용출키고, 원심분리하여 상등액을 얻는 (1)단계;
상기 (1)단계의 상등액을 4℃에서 10~16시간 방치하여 불순물을 침전시킨 후 다시 원심분리하여 불순물이 제거된 상등액을 얻는 (2)단계;
(2)단계의 불순물이 제거된 상등액을 농축한 후, 물을 첨가하여 용출시켜 원심분리로 분리하고 침전하는 펠렛을 제거하여 상등액을 수거하는 (3)단계;
상기 (3)단계의 상등액에 0.1 ~ 4 w/v%의 염기성 아미노산을 첨가하는 (4)단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 황칠나무는 황칠나무의 몸통(Stem), 큰가지(Branch), 작은가지(twig), 잎(Leaf) 및 씨앗(seed)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 (1)단계의 산성 pH는 pH 3 내지 6인 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 (4)단계의 염기성 아미노산은 아르기닌, 라이신, 히스티딘으로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 생체이용율이 향상된 것은 경구흡수율 개선 또는 생체내 반감기 연장인 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 생체이용율이 향상된 클로로겐산(Chlorogenic acid)을 유효성분으로 포함하는 약학적 제제.
- 제6항에 있어서,
상기 약학적 제제는 경구용 또는 비경구용인 것을 특징으로 하는 생체이용율이 향상된 클로로겐산(Chlorogenic acid)을 유효성분으로 포함하는 약학적 제제. - 제7항에 있어서,
상기 경구용 약학적 제제는 산제인 것을 특징으로 하는 생체이용율이 향상된 클로로겐산(Chlorogenic acid)을 유효성분으로 포함하는 약학적 제제. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 생체이용율이 향상된 클로로겐산(Chlorogenic acid)을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품.
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- 2021-11-23 KR KR1020210162677A patent/KR20230075955A/ko not_active Application Discontinuation
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