KR20230074065A - 기도 점막에서 바이러스 복제를 감소시키기 위한 특정 약물 시스템, 방법 및 용도 - Google Patents

기도 점막에서 바이러스 복제를 감소시키기 위한 특정 약물 시스템, 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

전염 초기 단계 동안 또는 바이러스에 대한 높은 노출 위험이 검출되거나 예측될 때 예방으로서, 특정 바이러스의 바이러스 복제를 감소시키기 위한 특정 약물의 투여에 유용한 시스템, 방법, 용도, 조합물 및 키트는 전신 노출을 최소화하면서 특정 약물의 높은 국소 농도를 효율적으로 투여한다. 구체적으로, 이는 바이러스 복제를 감소시키기 위한 특정 분무화된 약물의 시스템, 방법, 용도, 약제학적 조합물 및 약제학적 키트를 지칭한다. 이 개발은 흡입기 또는 분무기를 사용하여 적어도 하나의 특정 약물을 상부 및 하부 기도 점막으로 직접 전달한다.

Description

기도 점막에서 바이러스 복제를 감소시키기 위한 특정 약물 시스템, 방법 및 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/028,714호 및 2021년 4월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/182,125호의 우선권을 주장하며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 명확히 포함된다.
본 명세서에 포함된 개시내용은 일반적으로 상부 및 하부 기도 점막에서 바이러스 복제에 의해 유발되는 COVID-19와 같은 질병의 치료에 유용한 시스템, 방법, 용도, 조합물 및 키트에 관한 것이다.
2019년 11월에서 12월경 우한(중국)에서 발생한 폐렴 사례의 원인으로 신종 코로나바이러스가 확인되었다. 이는 확산되어 중국 전역과 그 후 전 세계 다른 국가에서 감염병 유행(epidemic)을 일으켰다. 2020년 2월 세계보건기구는 질병 COVID-19를 지정하였으며, 이는 코로나바이러스 질병 2019를 의미한다. 이 바이러스는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)로도 알려져 있다(1).
COVID-19는 중증급성호흡기증후군(SARS) 바이러스(및 여러 박쥐 코로나바이러스)와 동일한 아속에 속하지만 다른 계통군에 속하는 베타코로나바이러스이다. 수용체 결합 유전자 영역의 구조는 SARS 코로나바이러스의 구조와 매우 유사하며, 바이러스는 세포 진입을 위해 동일한 수용체인 안지오텐신 전환 효소 2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)를 이용하는 것으로 나타났다(2).
사례가 급증하는 상황에서 경미한 사례에 대한 부적절한 관리는 헬스케어 시스템 및 의료 비용의 부담을 증가시킬 수 있다. 바이러스 제거율은 의학적 치료로부터 회복과 퇴원을 평가하는 주요 기준이지만, 초기 결과는 바이러스 RNA의 지속성이 빠른 증상 완화에도 불구하고 이질적이며, 매우 가벼운 경우에도 3주 이상 지속될 수 있음을 보여주었다. 또한 장기 입원은 병원 관련 정신 건강 문제 및 예상치 못한 병원 획득 감염의 위험을 증가시킬 수 있다(9).
처음에, 발병과 중국 우한에서 살아있는 동물을 판매하는 수산 시장과의 초기 연관성이 확인됐다. 그러나, 발병이 진행되면서 사람 간 확산이 주요 전염 방식이 됐다.
사람 간 전염은 인플루엔자 확산과 유사한 호흡기 비말을 통해 주로 발생하는 것으로 생각된다. 비말 전염의 경우, 감염된 사람이 호흡, 기침, 재채기, 또는 말을 할 때 호흡기 분비물로 바이러스가 방출되며, 이러한 분비물이 점막과 직접 접촉하면 다른 사람을 감염시킬 수 있다. 감염은 사람이 감염된 표면을 만진 다음 그의 눈, 코 또는 입을 만지는 경우에도 발생할 수 있다. 비말은 일반적으로 6피트(약 2미터) 이상 이동하지 않으며 공기 중에 머무르지 않는다. 이 주제에 대해서는 여전히 논란이 있다.
SARS-CoV-2가 자연 조건에서 공중 경로(시간과 거리에 따라 공기 중에 남아 있는 비말보다 작은 입자를 통해)를 통해 전염될 수 있는지 여부는 논란이 되어 왔다.
전염 메커니즘에 관한 현재의 불확실성을 반영하여, 의료 환경의 공중 예방 조치에 대한 권장 사항은 장소에 따라 다르며; 에어로졸 생성 절차를 수행할 때 공중 예방 조치가 보편적으로 권장된다.
SARS-CoV-2는 증상이 나타나기 전과 질병이 진행되는 동안 전염될 수 있는 것으로 나타난다. 그러나, 이러한 이슈를 알리는 대부분의 데이터는 호흡기 및 기타 검체에서 바이러스 RNA 검출을 평가하는 연구에서 나온 것이며, 바이러스 RNA 검출이 반드시 감염성 바이러스의 존재를 나타내는 것은 아니다.
연구는 감염성이 증상의 발현 2·3일 전에 시작되어 증상이 발현되기 0.7일 전에 최고조에 달하고 7일 이내에 감소하였음을 시사하였고; 그러나 대부분의 환자는 증상이 발현된 후 격리되어 감염성과 관계없이 나중에 질병에 전염될 위험을 감소시킨다. 이러한 발견은 감염 초기 단계에서 환자가 더 감염성이 강할 가능성을 제기하지만 이 가설을 확인하기 위해서는 추가 데이터가 필요하다(3).
사람이 얼마나 오랫동안 감염성을 유지하는지 또한 불확실하다. 바이러스 배출 기간은 다양하며; 질병의 중증도에 따라 달라질 수 있는 넓은 범위가 있는 것으로 보인다. 경미한 질병(저산소증 없음)을 가진 21명의 환자에 대한 한 연구에서 90%는 증상이 발현된 후 10일까지 비인두 면봉에서 음성 바이러스 RNA 테스트를 반복했고; 더 심각한 질병을 가진 환자의 경우 테스트 결과가 더 오랫동안 양성이었다(4). 대조적으로, 경증에서 중등도의 질병(집중 치료가 필요하지 않음)을 가진 56명의 환자에 대한 또 다른 연구에서는 비강 또는 구강인두 검체에서 바이러스 RNA 배출 기간의 중앙값은 24일이었고, 가장 긴 기간은 42일이었다(5). 그러나 위에서 언급한 바와 같이 검출 가능한 바이러스 RNA가 감염성 바이러스의 분리와 항상 관련이 있는 것은 아니며, 감염력이 낮은 바이러스 RNA 수준의 임계값이 있을 수 있다. 위에서 설명한 경증 COVID-19 환자 9명에 대한 연구에서, 바이러스 RNA 수준이 <106 카피(copies)/mL일 때 호흡기 검체에서 감염성 바이러스가 검출되지 않았다(6).
SARS-CoV-2에 감염된 개인로부터의 전염 위험은 노출 유형 및 기간, 예방 조치 사용, 및 가능한 개별 요인(예를 들어, 호흡기 분비물에 있는 바이러스의 양)에 따라 다르다.
바이러스에 대한 항체는 감염된 사람들에게 유도된다. 예비적인 증거는 이러한 항체 중 일부가 보호적이라는 것을 시사하지만, 이것은 명확하게 확립되어야 하는 것으로 남아있다. 모든 감염된 환자가 보호 면역 반응을 발생시키는지 여부와 임의의 보호 효과가 얼마나 오래 지속될 것인지는 알려져 있지 않다.
COVID-19의 진단은 역전사 중합효소 연쇄 반응(reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR)을 통해 SARS-CoV-2 RNA의 검출에 의해 이루어진다. 다양한 RT-PCR 분석이 전 세계적으로 사용되고; 다른 분석법은 SARS-CoV-2 게놈의 다른 영역을 증폭하고 검출한다. 일반적인 유전자 표적에는 뉴클레오캡시드(N), 외피(E), 스파이크(S) 및 RNA-의존성 RNA 중합효소(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)뿐만 아니라 첫번째 오픈 리딩 프레임(first open reading frame)의 영역이 포함된다(7).
혈청 검사는 혈액에서 SARS-CoV-2에 대한 항체를 검출하며, 적절하게 검증된 항체는 COVID-19에 걸린 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있다. 그러나 민감도와 특이도는 여전히 잘 정의되어 있지 않다. 검출 가능한 항체는 일반적으로 발생하는 데 수 일에서 수 주, 예를 들어 IgM의 경우 최대 12일, IgG의 경우 최대 14일이 소요된다(8).
본 발명은 질병의 초기 단계 동안 또는 높은 노출 위험이 검출되거나 예측될 때 예방으로서, 상부 및 하부 기도 점막에서 특정 바이러스의 바이러스 복제를 감소시키기 위한 특정 약물의 투여에 유용한 방법, 시스템, 용도, 조합물 및 키트를 제공한다. 상기 약물에 의해, 질병의 후기 단계가 또한 해결될 수 있다.
도 1은 두 그룹의 환자에 대한 평균 서브게놈 RNA 부하(load)의 결과를 보여준다: 실시예 2의 치료를 받은 환자(치료로 명명됨) 및 최고 수준의 치료를 받은 환자(BSC로 명명됨). X축은 샘플이 수집된 날짜(0일, 3일, 5일 및 7일)에 해당하고, Y축은 서브게놈 RNA 부하(카피/mL)에 해당한다.
투여 시스템, 바이러스 복제 감소 방법, 기도 점막의 특정 바이러스 치료에서 분무 약물의 사용뿐만 아니라 상기 치료에 유용한 조합물 및 키트가 개발되었고 본원에 설명되어 있다. 특정 약물을 포함하는 시스템, 방법, 용도 및 관련 조합물 및 키트는 질병의 초기 단계에서 바이러스 복제를 감소시키기 위해 또는 바이러스에 대한 높은 노출 위험이 감지되거나 예측될 때 예방적으로 유용하다. 특히, 시스템, 방법, 용도 및 관련 조합물 및 키트는 바이러스 복제를 감소시키기 위해 특정 약물을 투여하는 것을 포함한다. 이 개발은 특정 약물을 상부 및 하부 기도 점막에 투여하기 위해 흡입기(inhaler) 또는 분무기(nebulizer)를 사용한다.
상부 및 하부 기도 점막에서 바이러스 복제를 감소시키기 위해 특정 약물의 치료적 유효 용량을 투여하기 위한 시스템은 흡입가능한 미스트 형태 또는 흡입가능한 형태로 폐에 직접 상기 특정 약물의 치료적 유효 용량을 전달하기 위한 장치로 상기 특정 약물을 투여하는 것을 포함한다. 흡입가능한 미스트는 가스에 미세하게 분할된 액체의 현탁액으로, 도움이 필요한 대상체가 흡입할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 특정 약물의 치료적 유효 용량의 흡입 가능한 미스트를 상부 및 하부 기도 점막에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 복제를 감소시키는 방법이 또한 기재되어 있다.
상기 언급된 특정 약물의 투여 시스템, 바이러스 복제 감소 방법 및 용도는 호흡기 바이러스에 의해 유발되는 바이러스 복제를 감소시킨다. 호흡기 바이러스라는 용어는, 본 출원에서 호흡 경로에서 바이러스 복제가 일어나는 바이러스로 이해된다. 따라서, COVID-19와 유사하게 전염되고 특정 약물에 어느 정도 반응하는 바이러스는 호흡기 바이러스로 간주되고, 예를 들어 RNA 바이러스, MERS, MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-1 및 인플루엔자이며, 여기서 상기 RNA 바이러스는 임포틴(IMP) α/β1을 사용하고, DENV 1-4, 웨스트 나일 바이러스, 베네수엘라 이콰인 뇌염 바이러스(VEEV) 및 인플루엔자로부터 선택된다.
상기 언급된 조합물 및 키트에는 호흡기 바이러스에 의해 야기된 바이러스 복제를 감소시키는 데 유용한 특정 약물과 추가 항염증제가 포함된다.
바이러스의 초기 전염에서 바이러스가 상부 기도의 표면을 감염시킨 후 이어서 하부 기도로 퍼진다는 점을 고려하여, 본 발명자는 분무, 흡입 또는 비강 투여가 이버맥틴과 같은 특정 약물의 용액에 대한 적절한 투여 경로임을 발견하였으며, 여기서 상부 및 하부 기도에서 이용가능한 이버멕틴의 양은 기도에서 바이러스의 초기 복제를 감소시키기에 충분할 수 있다. 결과적으로 이 조치는 감염 초기 단계에서 바이러스 복제를 감소시키고, 이것은 또한 더 낮은 바이러스 부하를 나타낼 것이다. 따라서, 개인에 대해 이버멕틴의 전달은 질병의 중증도를 최소화해야한다.
이러한 투여 경로가 분무화된 이버멕틴으로 유망한 결과를 보였다는 점을 고려하면, 바이러스 복제는 다른 분자와 함께 (대상체에서 처음 채취한 샘플과 비교하여) 감소할 것으로 예상되는데, 이는 분자가 적절한 양으로 표적 부위와 그들의 작용 메커니즘에 직접 전달되는 것을 용이하게 할 것이기 때문이다.
상기 특정 약물은 이버멕틴, 니타조사나이드, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 셀라멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 아바멕틴, 렘데시비르, 나파모스타트, 몰누피라비르, 암플리겐, 아만타딘, 우미페노비르, 우미페노비르, 모록시딘, 오셀타미비르, 페라미비르, 리만타딘, 발록사비르 마르복실, 자나미비르, 밤라니비맙, 밤라니비맙/에테세비맙 병용 요법, 로피나비르, 리토나비르, 로피나비르-리토나비르 병용 요법, 카시리비맙, 임데비맙, 토실리주맙, 에테세비맙, VIR-7831, EXO-CD24, PF-07321332, MIR-19, 및 siRNA 분자 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 siRNA 분자에는 siLuc, siN-2, siN-3, siN-4, siR-7, siR-8, siR-9, siR-10, siR11, siR-12, siR-13, siR-14 및 siR-15가 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "전염(transmission)"이라는 용어는 통상의 기술자라면 누구나 알 수 있는 것으로 일반적으로 정의되며, 다른 대상체로의 전염을 포함한다. 또한 방법, 시스템 및 용도가 동일한 주제 내에서 바이러스 복제를 방지하는 것, 즉 예방하는 것으로 고려된다. 바이러스 복제는 주로 폐포, 폐 또는 기관지를 포함하는 상부 기도와 점막을 통해 일어나는 것으로 생각된다.
시험관내 데이터가 바이러스에 대한 다른 약물의 강력한 증거를 제공하지만, 이들의 공지된 투여 경로(예를 들어, 경구, 근육 내) 중 일부는 임상적으로 달성가능한 혈장 및 폐 농도와의 상관관계를 포함하지 않는다. 그러나 이들의 분무, 흡입 또는 비강내 투여는 전염 초기 단계 동안 상부 기도 표면에서 충분한 농도를 달성할 수 있었다.
본 발명자는 이미 공지되어 있고 바이러스 복제를 감소시키기 위해 시험관내에서 시험된 특정 약물의 사용이, 질병의 초기 단계 동안 또는 높은 노출 위험이 검출되거나 예측될 때 예방으로서, 상부 및 하부 기도 점막에서 바이러스 복제를 감소시키기 위해 상이한 경로(예를 들어, 분무 또는 흡입)에 의해 투여될 수 있다는 것을 발견하였다. 보다 중요하게는, 분무, 흡입 또는 비강내 제시는 혈청/혈액 중 약물의 양을 감소시키고, 동시에 상부 및 하부 기도에서 초기 감염 및 복제 단계의 기간 동안 약물과 바이러스의 양호한 수준의 접촉을 제공함으로써 부작용의 가능성을 낮출 수 있다.
치료적 유효 용량을 투여하기 위한 시스템 및 아래에 설명된 바이러스 복제를 감소시키는 방법은 특정 약물을 폐로 직접 전달할 수 있으며, 여기서 상기 특정 약물은 항염증제와 같은 다른 약제와 추가로 조합된다.
상기 항염증제는 바리시티닙, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론 메틸프레드니솔론, 베타메타손 및 베클라메타손으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
계면활성제, 분사제, 용제, 공용매, 동결 방지제 및/또는 완충 염과 같은 추가 성분은 적절한 분무를 달성하기 위해 특정 약물을 포함하는 용액에 포함되는 약제학적으로 허용되는 부형제이다. 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한 바이러스 복제에 의해 야기된 질병의 치료에 있어서 분무화된 특정 약물의 용도가 개시된다. 또한 바이러스 복제에 의해 야기된 질병의 치료에 유용한 약물의 제조를 위한 분무화된 특정 약물의 용도가 개시된다.
상기 용도에서 특정 약물은 상기 정의된 바와 같지만, 항염증제와 조합될 수도 있다. 상기 항염증제는 바리시티닙, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론 메틸프레드니솔론, 베타메타손 및 베클라메타손으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 분무화된 특정 약물의 단독 또는 다른 분자 또는 약물과의 조합은 바이러스 전염을 예방하는데 또한 유용하다.
SARS-CoV-2(COVID19) 바이러스에 대한 시험관 내 활성이 우수한 약물의 치료적 유효 용량을 투여하기 위해 바람직하게는 일회용 성분과 함께 흡입기 또는 분무기를 사용하는 방법은 이들 및 기타 약물에도 적용 가능하거나 적응 가능하다.
본원에 기술된 시스템 및 방법, 및 일회용 성분의 용도에 의해 다수의 사람들에게 특정 약물을 투여하는 것이 가능하다. 그 결과 환기 보조(ventilatory support)가 필요한 중증 사례의 현저한 감소와 덜 치명적인 사례를 기대할 수 있다.
본원에 기술된 시스템, 방법 및 용도는 의료 종사자, 노인, 대중에 노출된 사람, 특히 비행기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 접촉 또는 접촉 위험 후 질병의 발달을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
이버멕틴 및 항바이러스제
이버멕틴은 기생충 감염 치료를 위해 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 전 세계적으로 사용되는 약물이다. 이 약제는 인간과 동물에게 사용되어 왔다. 가까운 과거에는, 이전 유행병 사건 동안 바이러스를 치료하기 위한 용도가 조사되었다(12).
원래 인간 면역결핍 바이러스-1(HIV-1) 인테그라제 단백질(IN)과 IN 핵 도입(13)을 담당하는 임포틴(IMP) α/β1 헤테로다이머 사이의 상호작용 억제제로 확인된 이버멕틴은 이후 IN 핵 도입 및 HIV-1 복제를 억제하는 것으로 확인되었다(14). 이버멕틴의 다른 용도가 보고되었지만(15), 이버멕틴은 유인원 바이러스 SV40 대형 종양 항원(T-ag) 및 뎅기 바이러스(DENV) 비구조적 단백질 5(13,14)를 포함하여, 숙주 및 바이러스 단백질(16)의 핵 도입을 억제하는 것으로 나타났다. 더 중요한 것은, 이는 DENV 1-4(17), 웨스트 나일 바이러스(18), 베네수엘라 이콰인 뇌염 바이러스(VEEV)(19) 및 인플루엔자(20)와 같은 RNA 바이러스에 의한 감염을 제한하는 것으로 입증되었으며, 이러한 광범위한 활성은 감염 동안 IMPα/β1에 대한 많은 다른 RNA 바이러스의 의존성 때문인 것으로 여겨진다(21)(22). 이버멕틴은 유사하게 시험관 내 및 생체 내에서 DNA 바이러스 가성광견병 바이러스(PRV)에 대해 효과적인 것으로 나타났으며, 이버멕틴 치료는 PRV에 감염된 마우스에서 생존을 증가시키는 것으로 나타났다(23).
최근 Caly 등은 Vero-hSLAM 세포에 단일 첨가 후 SARS-CoV-2에 대한 이버멕틴의 시험관 내 활성을 보고했으며, 이러한 데이터는 "이버멕틴이 가능한 SARS-CoV-2 항바이러스제로서 추가로 고려할 가치가 있음을 보여준다"라고 제안한다(25).
단리에서, 이러한 시험관 내 데이터는 견고하고 고무적이지만, 위에서 언급한 바와 같이 이 보고서에는 시험관 내 결과와 임상적으로 달성 가능한 혈장 농도 및 더 적절하게는 폐 농도와의 상관관계가 포함되어 있지 않고, 이는 거대고리형 락톤(특히 이 경우, 이버멕틴)이 진정한 치료 옵션인지 여부의 결정을 허용할 것이다.
Caly 등는 SARS-CoV-2 분리 Australia/VIC01/2020 감염 후 2시간부터 실험이 끝날 때까지 5μM 농도의 이버멕틴으로 Vero-hSLAM 세포를 세척(bath)했다. SARS-CoV-2 RNA는 상청액 및 세포 펠릿 실험 모두에서 0일 내지 3일에 RT-PCR에 의해 결정되었다. 저자는 상청액(방출된 비리온) 및 세포 관련 바이러스 RNA(전체 바이러스)에서 각각 24시간에 DMSO 대조군 대비 이버멕틴에 대한 바이러스 RNA의 93 내지 99.8% 감소를 주목했다. 그들은 또한 48시간까지 바이러스 RNA의 5000배 감소와 72시간에서 그 효과의 유지를 서술한다. 농도-반응 프로파일을 확립하기 위해 이버멕틴의 연속 희석액으로 추가 실험을 수행했으며, 저자는 이버멕틴을 SARS-CoV-2의 강력한 억제제로 서술하며, IC50은 이러한 조건에서 약 2μM로 결정되었다(26).
Caly 등에 의한 발견은 유망하지만, 시험관 내 SARS-CoV-2 실험에서 Caly 등에 의해 사용된 5μM 농도의 이버멕틴이 생체 내에서 달성될 수 있다는 증거는 없다. 인간에서 이버멕틴의 약동학은 잘 설명되어 있으며, 심지어 약 1700μg/kg(즉, FDA 승인 용량인 200μg/kg의 8.5배)의 최고 보고 용량인 경우에도 최대 혈장 농도는 0.28μM에 불과했다. 이는 시험관 내에서 SARS-CoV-2 바이러스 복제를 줄이는 데 필요한 농도보다 18배 적다. 조직에 이버멕틴이 축적되는 것은 경미하며 기존 용량으로는 항바이러스 효과를 달성하기에 충분하지 않다. 성인 또는 어린이에게 고용량의 이버멕틴은 잘 용인되지만, 5 μM 농도 이버멕틴의 임상 효과는 알려져 있지 않으며 독성과 관련될 수 있다. 결과적으로 이버멕틴은 SARS-CoV-2에 대한 시험관 내 활성이 있지만, 이 효과는 알려진 용량에서 생체 내에서 관찰되지 않을 것이다.
그러나, 하기 실시예에서 입증되는 바와 같이, 상기 개시된 시스템, 방법 및 사용에서, 특정 약물이 이버멕틴인 경우, 5일 동안 1일 당 3회 투여된다. 또한 특정 약물이 이버멕틴인 경우, 3 내지 6mL 또는 3 내지 5mL의 용량을 5일 동안 8시간마다 투여된다. 특정 약물이 이버멕틴인 경우 액체 용액의 농도는 0.1 내지 3%, 바람직하게는 1%이다.
마지막으로, 특정 약물이 이버멕틴이고 덱사메타손과 같은 항바이러스제와 조합되어 투여되는 경우에, 이들은 각각 10:1의 비율로 투여된다.
약제학적 키트 및 약제학적 조합물
본원에서 사용되는 용어 "약제학적 키트" 또는 "약제학적 조합물(pharmaceutical combination)"은 특정 약물(들) 및/또는 항염증제와 조합된 특정 약물(들)을 투여하기 위해 사용되는 약제학적 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 특정 약물(들) 및 항염증제가 동시에 투여되는 경우, 약제학적 키트 또는 약제학적 조합물은 특정 약물(들) 및 항염증제를 단일 약제학적 조성물 또는 별도의 약제학적 조성물에 함유할 수 있다. 화합물이 동시에 투여되지 않는 경우, 약제학적 키트 또는 조합은 별도의 약제학적 조성물에 특정 약물(들) 및 항염증제를 함유할 것이다. 약제학적 키트 또는 조합은 단일 패키지 내의 개별 약제학적 조성물 또는 개별 패키지 내의 개별 약제학적 조성물 내에 특정 약물(들) 및 항염증제를 포함한다.
한 구현예에서, 약제학적 키트 또는 조합은 다음 성분들을 포함한다: 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 특정 약물; 및 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 또 다른 특정 약물. 또 다른 구현예에서, 약제학적 키트 또는 조합은 다음 성분들을 포함한다: 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 특정 약물; 및 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 또 다른 특정 약물, 여기서 상기 성분들은 순차적, 개별적 및/또는 동시 투여에 적합한 형태로 제공된다.
한 구현예에서, 약제학적 키트 또는 조합은 다음 성분들을 포함한다: 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 단일 약제학적 조성물 내의 특정 약물 및 항염증제. 또 다른 구현예에서, 약제학적 키트 또는 조합은 다음 성분들을 포함한다: 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 특정 약물; 및 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 항염증제. 또 다른 구현예에서, 약제학적 키트 또는 조합은 다음 성분들을 포함한다: 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 특정 약물; 및 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 항염증제, 여기서 상기 성분들은 순차적, 개별적 및/또는 동시 투여에 적합한 형태로 제공된다.
또 다른 구현예에서, 약제학적 키트 또는 조합은 다음을 포함한다: 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 특정 약물을 포함하는 제1 용기; 및 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 또 다른 특정 약물을 포함하는 제2 용기, 및 상기 제1 및 제2 용기를 수용하기 위한 용기 수단. 또 다른 구현예에서, 약제학적 키트 또는 조합은 다음을 포함한다: 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 특정 약물을 포함하는 제1 용기; 및 약제학적으로 허용되는 담체와 연관된 항염증제를 포함하는 제2 용기, 및 상기 제1 및 제2 용기를 수용하기 위한 용기 수단.
약제학적 키트 또는 조합은 또한 분무를 통해 투여될 주어진 약제의 고정 용량을 갖는 적어도 하나의 용기를 포함한다.
한 구현예에서, 약제학적 키트 또는 조합은 결정된 약제 또는 적어도 하나의 특정 약제의 조합, 적어도 하나의 항염증제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 비히클을 갖는 복수의 용기, 예를 들어, 8시간마다 결정된 약제의 3 용량을 환자에게 투여할 수 있는 10mL 용기(앰플 또는 바이알 유형) 3개를 포함한다.
"약제학적 키트" 또는 "약제학적 조합물"은 또한 투여량 및 투여 지침과 같은 지침에 의해 제공될 수 있다. 이러한 투여량 및 투여 지침은 예를 들어 의약품 라벨에 의해 의사에게 제공되는 종류일 수 있거나, 환자에 대한 지침과 같이 의사에 의해 제공되는 종류일 수 있다.
상부 및 하부 기도 점막에서 바이러스 복제를 감소시키기 위해, 이버멕틴, 니타조사나이드, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 셀라멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 아바멕틴, 렘데시비르, 나파모스타트, 몰누피라비르, 암플리겐, 아만타딘, 우미페노비르, 우미페노비르, 모록시딘, 오셀타미비르, 페라미비르, 리만타딘, 발록사비르 마르복실, 자나미비르 밤라니비맙, 로피나비르, 리토나비르, 카시리비맙, 임데비맙, 토실리주맙, 에테세비맙, VIR-7831, EXO-CD24, PF-07321332, MIR-19, 및 siRNA 분자 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특정 약물; 및 바리시트닙, 덱사메타손, 프레드니손 및 메틸프레드니솔론 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항염증제;의 치료적 유효 용량의 약제학적 조합물이 제안된다. 한 구현예에서, 약제학적 조합물에서 특정 약물은 이버멕틴이고, 항염증 약제는 덱사메타손이다.
다음의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 허용하는 약제학적 키트가 제안된다: 이버멕틴, 니타조사나이드, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 셀라멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 아바멕틴, 렘데시비르, 나파모스타트, 몰누피라비르, 암플리겐, 아만타딘, 우미페노비르, 우미페노비르, 모록시딘, 오셀타미비르, 페라미비르, 리만타딘, 발록사비르 마르복실, 자나미비르 밤라니비맙, 로피나비르, 리토나비르, 카시리비맙, 임데비맙, 토실리주맙, 에테세비맙, VIR-7831, EXO-CD24, PF-07321332, MIR-19, 및 siRNA 분자 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 상부 및 하부 기도 점막에서 바이러스 복제를 감소시키기 위한 특정 약물; 및 바리시트닙, 덱사메타손, 프레드니손 및 메틸프레드니솔론 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항염증제.
약물을 폐로 전달하기 위해 사용되는 장치
흡입기(Inhaler)와 분무기(nebulizer)는 약물을 폐로 직접 전달하는 데 사용되는 가장 일반적인 두 가지 장치다. 공중 환경에서 약물 전달에 사용되는 장치에는 전달 장치를 신속하게 재사용하여 다른 사람에게 약물을 전달할 수 있도록 하는 일회용 부품이 포함될 수 있다.
특정 약물 용액의 분무는 에어로졸을 생성하는 일반적인 방법이다. 분무를 통해 특정 약물을 전달하기 위해서는 먼저 특정 약물을 액체 매질(일반적으로 수성)에 분산시켜야 할 수 있다. 분산력(가스 제트 또는 초음파 중 하나)을 적용한 후, 특정 약물 입자는 에어로졸 액적 내에 포함된 후 흡입된다. 특정 약물 용액의 제형은 일반적으로 특정 약물의 용해도 및 안정성을 최적화하도록 설계된다.
분무기는 흡입 가능한 형태 또는 흡입 가능한 미스트 형태로 약물을 폐에 직접 분배할 수 있는 약물 전달 장치이다. 분무기 기계는 산소, 압축 공기 및 심지어 초음파 전력을 포함하는 공정의 혼합을 사용하여 액체 약물 또는 용액을 폐, 폐포 또는 기관지로 직접 흡입할 수 있는 작은 에어로졸 액적 또는 미스트로 분무하고 기화한다.
분무기는 액체 약물을 에어로졸(미스트 또는 흡입 가능한 형태)로 변환하며, 이는 가스에 있는 액체 입자의 현탁액이다. 분무기에서 특정 약물은, 이를 필요로 하는 환자에 의해 흡입되어 폐로 직접 전달되는 미스트 형태로 나타난다. 액적 또는 입자의 크기는 분무기의 구성 및 공기압에 의존하지만, 일반적으로 0.5~10μm 또는 2~5μm 사이로 다양하다.
소비자가 사용할 수 있는 두 가지 유형의 분무기, 테이블탑 또는 휴대용 분무기가 있다. 테이블탑 분무기는 무겁고 휴대용이 아니며, 작동을 위해 전기 콘센트가 필요하다. 반면에 휴대용 분무기는 쉽게 휴대할 수 있고 가벼운 장치이다.
휴대용 분무기는 환자가 실외와 집 또는 공공 장소에 있을 때 특정 약물을 전달하도록 설계된 휴대용 장치이다. 휴대용 분무기는 일반적으로 다음을 포함한다: 액체 특정 약물을 미스트로 변환하는 시스템; 약물을 담을 분무기 컵 또는 용기; 및 특정 약물을 흡입하기 위한 마우스피스 또는 마스크. 본 발명의 시스템에서, 마우스피스 및/또는 마스크는 일회용 부품을 포함할 수 있다. 용기에 배치된 약제는 폐에 직접 도달하는 미스트 형태로 환자에 의해 흡입된다.
실시예
실시예 1. 이버멕틴 1%
시험에 포함될 자격이 있는 SARS CoV 2에 감염된 대상체는 감염 초기 단계에서 분무를 통해 투여된 이버멕틴 1%를 받았다. 이버멕틴은 가정에서 5일 동안 8시간마다 3mL(0.03g)의 용량으로 투여되었지만 원격 의료를 통해 능동적으로 감독되었다.
이러한 투여 시스템은 서브게놈 mRNA에 의해 측정되는 바와 같이 바이러스 복제를 감소시키고, 결과적으로 상부 및 하부 기도에서 활성 SARS-CoV-2 바이러스의 부하를 90% 초과로 감소시켜, 질병의 중증도 및 지속기간을 포함하는 상당한 임상적 개선을 초래한다.
실시예 2. 이버멕틴 1% 및 덱사메타손 투여
3mL의 이버멕틴 1% (10 mg/mL, Vecol, Bogota Colombia https://vecol.com.co/에 의해 제공됨)를 0.3 mL (1.2 mg)의 덱사메타손 용액 (4 mg/mL에서), 포르말 글리세롤 및 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 분무화를 위한 이버멕틴 용액을 제조하였다.
3mL의 용액을 흡입 가능한 미스트 형태로 대상체에게 폐 내로 직접 투여했다. 분무된 투여 용액의 약 10%만이 호흡 경로에 도달한다는 감안하면, 각 분무는 약 3mg의 이버멕틴을 평균 150cc의 사강(dead space)과 일부 폐포 공간에 분배하여, 바이러스 복제를 억제하는 데 필요한 IC50 농도(IC50 = 0.00175mg/cc)보다 높은 cc당 약 0.02mg을 전달한다. 1 단계 동안, 이러한 용량이 건강한 개인의 폐 기능 테스트(Pulmonary Function Test)에 변화를 일으키지 않는다는 것이 입증되었다.
덱사메타손과 조합된 이버멕틴을 5일 동안 일당 3회 분무기로 투여하였다.
위약(placebo)과 비교하여, 이버멕틴과 덱사메타손 조합을 투여한 후 서브게놈 mRNA로 측정한 바이러스 복제의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다.
실시예 3. 예비 데이터
다음 유전자 중 하나 이상을 발현하는 SARS-CoV-2 질병 초기 단계(질병의 "초기"부터 환자가 바이러스 양성임을 처음으로 인지한 날 또는 증상이 시작된 후 처음 3일 이내를 고려)의 외래환자 14명은 실시예 2에 서술된 처리를 받았다: 샤리테 파운데이션(Charitι Foundation) 프로토콜에 따른 Gen E, Gen N 및 Gen RdRp. 동일한 연구에서 최적의 지지 요법(BSC) 치료를 받은 7명의 다른 외래 환자의 바이러스 복제도 평가되었다. 다양한 BSC 치료 중에서 환자는 아세트아미노펜, 항염증제, 기관지확장제 등으로 치료를 받았다. 사용된 프로토콜에 대한 자세한 내용은 https://clinicaltrials.gov/에 등록된 시험 번호 NCT04595136에서 찾을 수 있다.
실시예 2의 치료가 평가된 모든 외래 환자에서 BSC 치료와 비교하여 바이러스의 복제 능력을 감소시키는 데 유용한지를 평가하기 위해, 0, 3, 5, 7일에 비인두 구역의 브러싱(brushing) 샘플을 채취하고, 상기 샘플에서 유전 물질(이 경우 RNA)을 추출했다.
VN143 바이러스성 RNA 미니 키트(Genolution)를 사용하여 샘플에서 RNA를 추출했다. 이 방법은 코로나바이러스 서브게놈 mRNA를 검출하기 위해 공개된 방법에서 변형되었다. 정제된 RNA는 SuperScript II(ThermoFisher Scientific, https://www.thermofisher.com) 및 SARS-CoV-2 특이적 프라이머(WHSA-29950R: 5'-TCTCCTAAGAAGCTATTAAAAT-3')를 사용하여 역전사되었다. 수득된 상보적 DNA를 qPCR(94℃에서 30초, 56℃에서 30초, 72℃에서 1.5분 동안 40 사이클, 작은 서브게놈 mRNA 증폭에 최적화된 조건) 및 프라이머들(FAM WHSA-00025F: 5'-CCAACCAACTTTCGATCTCTTGTA-3' BHQ1 및 FAM WHSA-29925R: 5'-ATGGGGATAGCACTACTAAAATTA-3' BHQ1)과 AmpliTaq Gold DNA 중합효소(ThermoFisher Scientific)에 적용하였다(Perera 등, 2020 Emerging Infectious Diseases). 암플리콘 단편이 4개의 공지된 농도(100, 1,000, 10,000 및 1,000,000 카피(copies)/ml)로 삽입된 플라스미드로 정량화를 수행했다. 수득된 결과는 도 1에 도시되어 있다(모든 환자의 평균).
수득된 결과에서, 연구자들은 BSC 환자 그룹 내에서 일부는 증상이 증가했고, 다른 일부는 감소(즉, 개선)했으며, 일부는 정적이거나 치료 종료 시 상태가 악화되었음을 주목했다. 이러한 결과는 이 그룹 내에 단일 표준 행동 또는 일반적인 패턴이 없음을 확인했다.
실시예 2에 따라 치료된 환자 그룹(도 1의 치료)에 대해, 평가된 모든 사례에서 RNA 부하의 감소, 즉 바이러스의 복제 능력이 시간 경과에 따라 감소되었음을 입증하는 명확한 경향이 관찰되었다. 이러한 긍정적인 결과를 통해 SARS-CoV-2 질병의 초기 단계에서 실시예 2의 치료를 수행하면 바이러스의 복제 능력이 감소한다는 결론을 내릴 수 있었다.
서브게놈 RNA의 평균 바이러스 복제 부하를 각각의 군에서 달성된 것과 비교할 때(도 1), 치료(TREATMENT) 그룹은 BSC 그룹의 결과와 비교할 때 기울기가 더 가파르다고 결론지을 수 있으며, 이는 BSC 치료와 비교할 때 실시예 2에 따라 치료된 환자에서 바이러스 복제 능력의 더 빠른 감소를 입증한다.
다음 참고문헌은 참조로 본원에 포함된다:
1. World Health Organization. Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-directorgeneral-s-remarks-at- the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020 (Accessed on February 12, 2020).
2. Zhou P, Yang XL, Wang XG, 등, A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020; 579:270.
3. He X, Lau EHY, Wu P, 등, Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med 2020.
4. Liu Y, Yan LM, Wan L, 등, Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis 2020
5. Xiao AT, Tong YX, Zhang S. Profile of RT-PCR for SARS-CoV-2: a preliminary study from 56 COVID-19 patients. Clin Infect Dis 2020.
6. Wolfel R, Corman VM, Guggemos W, 등, Virological assessment of hospitalized patients with COVID- 2019. Nature 2020.
7. World Health Organization. Laboratory testing for 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) in suspected human cases. https://www.who.int/publications-detail/laboratory-testingfor-2019-novel-coronavirus-in- suspected-human-cases-20200117 (Accessed on April22, 2020).
8. Zhao J, Yuan Q, Wang H, 등, Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis 2020.
9. Than HM 등, Management of mild cases of COVID-19 in low-resource countries: An experience in Vietnam, Journal of Microbiology, Immunology and Infection, https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.04.012
10. Wang Y, Zhang D, Du G, 등, Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020.
11. Mitja O, Clotet B. Use of antiviral drugs to reduce COVID-19 transmission. Lancet Glob Health 2020; 8:e639.
12. Gotz 등, 2016; Lundberg 등, 2013; Tay 등, 2013; Wagstaff 등, 2012)
13. Wagstaff, K.M., 등, 2011. An AlphaScreen(R)-based assay for high-throughput screening for specific inhibitors of nuclear import. J. Biomol. Screen 16 (2), 192-200.
14. Wagstaff, K.M., 등, 2012. Ivermectin is a specific inhibitor of importin alpha/betamediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus. Biochem. J. 443 (3), 851- 856.
15. Mastrangelo, E., 등, 2012 Aug. Ivermectin is a potent inhibitor of flavivirus replication specifically targeting NS3 helicase activity: new prospects for an old drug. J. Antimicrob. Chemother. 67 (8), 1884-1894.
16. Kosyna, F.K., 등, 2015. The importin alpha/beta-specific inhibitor Ivermectin affects HIF- dependent hypoxia response pathways. Biol. Chem. 396 (12), 1357-1367.
17. Tay, M.Y., 등, 2013. Nuclear localization of dengue virus (DENV) 1-4 non-structural protein 5; protection against all 4 DENV serotypes by the inhibitor Ivermectin. Antivir. Res. 99 (3), 301- 306.
18. Yang, S.N.Y., 등, 2020. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin alpha/beta1 heterodimer. Antivir. Res. 104760.
19. Lundberg, L., 등, 2013. Nuclear import and export inhibitors alter capsid protein distribution in mammalian cells and reduce Venezuelan Equine Encephalitis Virus replication. Antivir. Res. 100 (3), 662- 672.
20. Gotz, V., 등, 2016. Influenza A viruses escape from MxA restriction at the expense of efficient nuclear vRNP import. Sci. Rep. 6, 23138.
21. Caly, L., Wagstaff, K.M., Jans, D.A., 2012. Nuclear trafficking of proteins from RNA viruses: potential target for anti-virals? Antivir. Res. 95, 202-206.
22. Jans, D.A., Martin, A.J., Wagstaff, K.M., 2019. Inhibitors of nuclear transport. Curr. Opin. Cell Biol. 58, 50- 60.
23. Lv, C., 등, 2018. Ivermectin inhibits DNA polymerase UL42 of pseudorabies virus entrance into the nucleus and proliferation of the virus in vitro and vivo. Antivir. Res. 159, 55-62.
24. Hiscox, J.A., 등, 2001. The coronavirus infectious bronchitis virus nucleoprotein localizes to the nucleolus. J. Virol. 75 (1), 506-512.
25. Caly, L., Wagstaff, K.M., Jans, D.A., 2012. Nuclear trafficking of proteins from RNA viruses: potential target for anti-virals? Antivir. Res. 95, 202-206.
26. Caly et all Antiviral Research 178 (2020) 104787.

Claims (31)

  1. 상부 및 하부 기도 점막에서 바이러스 복제를 감소시키기 위해 특정 약물의 치료적 유효 용량을 투여하기 위한 시스템으로서,
    상기 특정 약물의 치료적 유효 용량을 흡입 가능한 미스트 형태로 전달하기 위한 장치로 상기 특정 약물을 투여하는 것을 포함하는, 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 특정 약물은 이버멕틴, 니타조사나이드, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 셀라멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 아바멕틴, 렘데시비르, 나파모스타트, 몰누피라비르, 암플리겐, 아만타딘, 우미페노비르, 우미페노비르, 모록시딘, 오셀타미비르, 페라미비르, 리만타딘, 발록사비르 마르복실, 자나미비르 밤라니비맙, 로피나비르, 리토나비르, 카시리비맙, 임데비맙, 토실리주맙, 에테세비맙, VIR-7831, EXO-CD24, PF-07321332, MIR-19, 및 siRNA 분자 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 시스템.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 특정 약물이 바리시티닙, 덱사메타손, 프레드니손 및 메틸프레드니솔론으로부터 선택되는 항염증제와 추가로 조합되는, 시스템.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 특정 약물은 이버멕틴인, 시스템.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 이버멕틴은 5일 동안 1일 당 3회 투여되는, 시스템.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 이버멕틴은 5일 동안 8시간마다 3mL의 용량으로 투여되는, 시스템.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 이버멕틴은 0.1 내지 3%의 농도인, 시스템.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 바이러스 복제는 RNA 바이러스, MERS, MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 및 인플루엔자로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되는, 시스템.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 RNA 바이러스는 임포틴(importin, IMP) α/β1을 사용하고, DENV 1-4, 웨스트 나일 바이러스, 베네수엘라 이콰인 뇌염 바이러스(Venezuelan equine encephalitis virus, VEEV) 및 인플루엔자로부터 선택되는, 시스템.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 흡입 가능한 미스트는 0.5 내지 10㎛의 입자 크기를 갖는, 시스템.
  11. 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 복제를 감소시키기 위한 방법으로서,
    특정 약물의 치료적 유효 용량의 흡입 가능한 미스트를 상부 및 하부 기도 점막 내로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 특정 약물은 이버멕틴, 니타조사나이드, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 셀라멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 아바멕틴, 렘데시비르, 나파모스타트, 몰누피라비르, 밤라니비맙, 로피나비르, 리토나비르, 카시리비맙, 임데비맙, 토실리주맙, 에테세비맙, VIR-7831, EXO-CD24, PF-07321332, MIR-19, 및 siRNA 분자 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 특정 약물은 에어로졸 흡입기에 의해 투여되는, 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 특정 약물은 이버멕틴인, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 이버멕틴은 에어로졸 흡입기에 의해 투여되는, 방법.
  16. 제11항에 있어서,
    상기 흡입 가능한 미스트는 0.5 내지 10㎛의 입자 크기를 갖는, 방법.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 특정 약물이 바리시티닙, 덱사메타손, 프레드니손 및 메틸프레드니솔론으로부터 선택된 항염증제와 추가로 조합되는, 방법.
  18. 제11항에 있어서,
    상기 바이러스 복제는 RNA 바이러스, MERS, MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 및 인플루엔자로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되는, 방법.
  19. 제11항에 있어서,
    상기 특정 약물은 질병의 초기 단계 동안 투여되는, 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 RNA 바이러스는 임포틴(IMP) α/β1을 사용하고, DENV 1-4, 웨스트 나일 바이러스, 베네수엘라 이콰인 뇌염 바이러스(VEEV) 및 인플루엔자로부터 선택되는, 방법.
  21. 제14항에 있어서,
    상기 이버멕틴은 5일 동안 1일 당 3회 투여되는, 방법.
  22. 제14항에 있어서,
    상기 이버멕틴은 5일 동안 8시간마다 3mL의 용량으로 투여되는, 방법.
  23. 제14항에 있어서,
    상기 이버멕틴은 0.1 내지 3%의 농도인, 방법.
  24. 상부 및 하부 기도 점막에서의 바이러스 복제에 의해 유발되는 질병의 치료에서 분무화된 특정 약물의 용도.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 특정 약물은 이버멕틴, 니타조사나이드, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 셀라멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 아바멕틴, 렘데시비르, 나파모스타트, 몰누피라비르, 밤라니비맙, 로피나비르, 리토나비르, 카시리비맙, 임데비맙, 토실리주맙, 에테세비맙, VIR-7831, EXO-CD24, PF-07321332, MIR-19, 및 siRNA 분자 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 용도.
  26. 상부 및 하부 기도 점막에서의 바이러스 복제에 의해 유발되는 질병의 치료에 유용한 약물의 제조를 위한, 분무화된 특정 약물의 용도로서,
    상기 특정 약물은 이버멕틴, 니타조사나이드, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 셀라멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 아바멕틴, 렘데시비르, 나파모스타트, 몰누피라비르, 밤라니비맙, 로피나비르, 리토나비르, 카시리비맙, 임데비맙, 토실리주맙, 에테세비맙, VIR-7831, EXO-CD24, PF-07321332, MIR-19, 및 siRNA 분자 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 용도.
  27. 제24항 또는 제26항에 있어서,
    상기 바이러스 복제는 RNA 바이러스, MERS, MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 및 인플루엔자로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되는, 용도.
  28. 제24항 또는 제26항에 있어서,
    상기 이버멕틴은 바리시티닙, 덱사메타손, 프레드니손 및 메틸프레드니솔론 또는 이들의 조합 중 적어도 하나와 조합되는, 용도.
  29. 치료적 유효 용량의 약제학적 조합물로서:
    - 상부 및 하부 기도 점막에서 바이러스 복제를 감소시키기 위한 특정 약물, 상기 특정 약물은 이버멕틴, 니타조사나이드, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 셀라멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 아바멕틴, 렘데시비르, 나파모스타트, 몰누피라비르, 암플리겐, 아만타딘, 우미페노비르, 우미페노비르, 모록시딘, 오셀타미비르, 페라미비르, 리만타딘, 발록사비르 마르복실, 자나미비르 밤라니비맙, 로피나비르, 리토나비르, 카시리비맙, 임데비맙, 토실리주맙, 에테세비맙, VIR-7831, EXO-CD24, PF-07321332, MIR-19, 및 siRNA 분자 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    - 바리시트닙, 덱사메타손, 프레드니손 및 메틸프레드니솔론 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항염증제;
    의 약제학적 조합물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 특정 약물은 이버멕틴이고, 상기 항염증제는 덱사메타손인, 약제학적 조합물.
  31. 약제학적 키트로서:
    - 상부 및 하부 기도 점막에서 바이러스 복제를 감소시키기 위한 특정 약물, 상기 특정 약물은 이버멕틴, 니타조사나이드, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 셀라멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 아바멕틴, 렘데시비르, 나파모스타트, 몰누피라비르, 암플리겐, 아만타딘, 우미페노비르, 우미페노비르, 모록시딘, 오셀타미비르, 페라미비르, 리만타딘, 발록사비르 마르복실, 자나미비르 밤라니비맙, 로피나비르, 리토나비르, 카시리비맙, 임데비맙, 토실리주맙, 에테세비맙, VIR-7831, EXO-CD24, PF-07321332, MIR-19, 및 siRNA 분자 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    - 바리시트닙, 덱사메타손, 프레드니손 및 메틸프레드니솔론 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항염증제;
    를 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하게 하는, 약제학적 키트.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021160170A1 (en) * 2020-02-10 2021-08-19 Oncoimmune, Inc. Methods of use of soluble cd24 for treating sars-cov-2 infection
US11857617B2 (en) 2021-05-10 2024-01-02 Topelia Aust Limited (652 771 670) Methods for treating, ameliorating or preventing infections using drug and vaccination combination treatment
IL309732A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds
WO2023003003A1 (ja) * 2021-07-20 2023-01-26 興和株式会社 新規吸入剤
CN114957078A (zh) * 2022-01-19 2022-08-30 广州谷森制药有限公司 一种氘代医药中间体的制备方法
WO2023192779A2 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Asavi Llc Combined prevention and treatment of patients with respiratory diseases caused by rna viral infections

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0302218D0 (en) * 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
US7129042B2 (en) * 2003-11-03 2006-10-31 Diagnostic Hybrids, Inc. Compositions and methods for detecting severe acute respiratory syndrome coronavirus
WO2009055005A2 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 The Regents Of The University Of Colorado Competitive inhibitors of invariant chain expression and/or ectopic clip binding
BRPI1012951A2 (pt) * 2009-06-09 2016-07-26 Defyrus Inc "administração de interferon para profilaxia ou tratamento de infecção por patôgeno"
US11491123B2 (en) * 2016-06-23 2022-11-08 Health Research, Inc. Pharmaceutical compositions with antiflaviviral activity
WO2019079339A1 (en) * 2017-10-18 2019-04-25 Avalon Flaviviral Therapeutics (Hk) Limited COMPOSITIONS AND METHODS FOR BROAD SPECTRUM ANTIVIRAL THERAPY
WO2021179050A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Monash University Viral inhibition

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