KR20230073261A - 루푸스 신장염(ln) 및/또는 iga 신장병(igan)을 포함하는, c5-매개 사구체 신장염(gn)을 치료하기 위한 항-c5 항체의 투여량 및 투여 - Google Patents

루푸스 신장염(ln) 및/또는 iga 신장병(igan)을 포함하는, c5-매개 사구체 신장염(gn)을 치료하기 위한 항-c5 항체의 투여량 및 투여 Download PDF

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알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 라불리주맙(ULTOMIRIS®) 등)을, 선택적으로 루푸스 신장염(LN)을 치료하기 위한 기반 요법(예를 들어 면역억제제) 또는 면역글로불린 A 신장병(IgAN)을 치료하기 위한 기반 요법(예를 들어 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 저해 약제)과 함께 사용하는, LN 및 IgAN을 포함하는 C5-매개 사구체 신장염(GN)의 인간 환자에서의 임상적 치료를 위한 투여량 및 방법이 제공된다.

Description

루푸스 신장염(LN) 및/또는 IGA 신장병(IGAN)을 포함하는, C5-매개 사구체 신장염(GN)을 치료하기 위한 항-C5 항체의 투여량 및 투여
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2020 년 9 월 21 일에 출원된, 미국 가출원 번호 63/081,182의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
서열 목록
본 출원은, ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되고 그 전체가 참조로서 본원에 포함된 서열 목록을 포함한다. 2021 년 9 월 14 일에 생성된 상기 ASCII 카피는 명칭이 0640WO_SL.txt이고 58,872 바이트 크기이다.
만성 신장 질환(CKD)은 이의 높은 발생률, 나쁜 예후, 및 상당한 경제적 부담으로 인해 전 세계적인 공중 보건 문제가 되었다. 적절하게 진단하고 관리되지 않으면, CKD는, 말기 신장 질환(ESRD)과 같은, 많은 유해한 결과로 이어질 수 있다. 면역억제 치료의 발전에도 불구하고, 루푸스 신장염(LN) 및 면역글로불린 A 신장병(IgAN)과 같은, 일정 유형의 C5-매개 사구체 신장염(GN)은 계속해서 치료에 저조하게 반응하여, 시간이 지남에 따라 CKD를 초래한다. 현재 이용 가능한 질환-특이적 요법이 없으므로, LN 및 IgAN을 포함하는, GN을 관리하기 위한 효과적인 치료는 충족되지 않은 높은 의료 수요를 나타낸다. 따라서, LN 및/또는 IgAN과 같은, GN을 갖는 환자를 치료하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이 본 개시내용의 목적이다.
항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자(예를 들어, 성인 환자)에서, 루푸스 신장염(LN) 및 면역글로불린 A 신장병(IgAN)을 포함하는, C5-매개 사구체 신장염(GN)을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공되며, 여기서 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은, 구체적인 임상 투여량 요법에 따라(예를 들어, 구체적인 용량으로 및 특정 투약 일정에 따라) 투여된다(또는 투여를 위한 것이다).
예시적인 항-C5 항체는 각각 SEQ ID NO:14 및 SEQ ID NO:11에 나타난 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 라불리주맙(ULTOMIRIS®), 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체이다. 다른 구현예에서, 항체는 라불리주맙의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) 또는 가변 영역(VR)을 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO:12에 나타난 서열을 갖는 라불리주맙의 중쇄 가변(VH) 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 나타난 서열을 갖는 라불리주맙의 경쇄 가변(VL) 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:12 및 SEQ ID NO:8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO:13에 제시된 중쇄 불변 영역을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항체는 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc CH3 불변 영역은, 각각 EU 넘버링 규약에 따라 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc CH3 불변 영역은, 각각 EU 넘버링 규약에 따라 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 BNJ421 항체(WO2015134894 및 미국 특허 번호 9,079,949에 기재됨)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 7086 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다(미국 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158 참고). 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 8110 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다(미국 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158 참고). 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 305LO5 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다(미국 특허 번호 9,765,135 참고). 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 SKY59 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 REGN3918 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항체는 상기-언급된 항체 중 임의의 것과 결합에 대해 경쟁하고/하거나, 이와 동일한 C5 상 에피토프에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 상기-언급된 항체 중 임의의 것과 적어도 약 90%의 가변 영역 아미노산 서열 동일성을 갖는다(예를 들어, SEQ ID NO:12 또는 SEQ ID NO:8과 적어도 약 90%, 95% 또는 99% 가변 영역 동일성).
또 다른 구현예에서, 항체는 pH 7.4 및 25℃에서 0.1 nM ≤ KD ≤ 1 nM 범위에 있는 친화도 해리 상수(KD)로 인간 C5에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 pH 7.4 및 25℃에서 약 0.5 nM의 친화도 해리 상수(KD)로 인간 C5에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 pH 6.0 및 25℃에서 KD ≥ 10 nM로 인간 C5에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 pH 6.0 및 25℃에서 약 22 nM의 KD로 인간 C5에 결합한다. 또한 또 다른 구현예에서, 항체의 [(pH 6.0 및 25℃에서 인간 C5에 대한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 KD)/(pH 7.4 및 25℃에서 인간 C5에 대한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 KD)]는 25보다 크다.
일 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 용량은 환자의 무게를 기초로 한다. 일 구현예에서, 예를 들어, 900 mg, 2400 mg, 또는 3000 mg의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 900 mg, 2700 mg, 또는 3900 mg의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 900 mg, 3000 mg, 또는 5400 mg의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 투여된다. 일정 구현예에서, 투여량 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 유효 반응)을 제공하기 위해 조정된다.
또 다른 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 투여 주기 동안 투여된다. 일 구현예에서, 치료(예를 들어, 투여 주기)는 26 주이다. 일 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 투여 주기의) 1 일차, 15 일차, 71 일차, 127 일차, 및 183 일차에 1 회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 900 mg, 2400 mg, 2700 mg, 또는 3000 mg의 용량으로) 최대 2 년 동안 투여된다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 추가로 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서 C5-매개 GN은 LN이다. 또 다른 구현예에서, C5-매개 GN은 IgAN이다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열, 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 추가로 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서 C5-매개 GN은 LN이다. 또 다른 구현예에서, C5-매개 GN은 IgAN이다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 60 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은, 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
(b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은, 체중이 ≥ 60 < 100 kg인 환자에게, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
(b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은, 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
(b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, LN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, LN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열, 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, LN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, LN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 60 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, LN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, 면역글로불린 A 신장병(IgAN)을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, IgAN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열, 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, IgAN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 추가로 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, IgAN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은, 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
(b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, IgAN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은, 체중이 ≥ 60 < 100 kg인 환자에게, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
(b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, IgAN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은, 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
(b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받지 않았다. 또 다른 구현예에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받았다. 또 다른 구현예에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료를 받았고 (예를 들어, 투여 주기의) 1 일차는 환자의 에쿨리주맙 마지막 용량으로부터 2 주 이상이다.
또 다른 구현예에서, 환자는 이전에 면역억제제, 예를 들어 코르티코스테로이드 및 미코페놀레이트 모페틸을 포함하는 기반 요법(background therapy)으로 치료받은 LN 환자이다.
또 다른 구현예에서, 환자는 이전에, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)와 같은, 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 저해 약제를 포함하는 기반 요법으로 치료받은 IgAN 환자이다.
또 다른 구현예에서, 치료는, 예를 들어 LN 환자에게, 다음 중 하나 이상을 투여하는 것을 추가로 포함한다: 주폐포자충 폐렴 예방수단, 항말라리아제(예를 들어, 하이드록시클로로퀸), 및/또는 골다공증을 치료하는 제제(예를 들어, 칼슘 카르보네이트 또는 시트레이트, 비타민 D, 및/또는 비스포스포네이트).
또 다른 양태에서, 기재된 치료 요법은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 구체적인 혈청 최저 농도를 유지하기에 충분하다. 일 구현예에서, 예를 들어, 치료 요법은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 280, 290, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 또는 400 μg/mL 이상으로 유지한다. 일 구현예에서, 치료 요법은 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 100 μg/mL 이상, 150 μg/mL 이상, 200 μg/mL 이상, 250 μg/mL 이상, 또는 300 μg/mL 이상으로 유지한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 100 μg/mL 내지 200 μg/mL로 유지한다. 또 다른 구현예에서, 치료는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 약 175 μg/mL로 유지한다.
또 다른 구현예에서, 유효 반응을 얻기 위해, 항-C5 항체는 환자의 혈액 1 밀리리터 당 적어도 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg 또는 260 μg의 항체를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 환자의 혈액 1 밀리리터 당 50 μg 내지 250 μg의 항체를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 환자의 혈액 1 밀리리터 당 100 μg 내지 200 μg의 항체를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 환자의 혈액 1 밀리리터 당 약 175 μg의 항체를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다.
또 다른 구현예에서, 유효 반응을 얻기 위해, 항-C5 항체는 최소 유리 C5 농도를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다. 일 구현예에서, 예를 들어, 항-C5 항체는 0.5 μg/mL 이하(예를 들어, 0.4 μg/mL, 0.3 μg/mL, 0.2 μg/mL, 또는 0.1 μg/mL 이하)의 유리 C5 농도를 유지하기 위한 양 및 빈도로 환자에게 투여된다.
항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은, 임의의 적합한 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 항체는 정맥내 투여용으로 제형화된다.
본원에 제공된 치료 방법의 효능은 임의의 적합한 수단을 사용하여 평가될 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 CD163, MCP-1, 및 EGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 신장 손상 바이오마커의 정상 수준으로의 이동을 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 sC5b-9, 인자 Ba, 인자 Bb, C5a, C3c, C3, C4d, CD68, 프로퍼딘, 보체 성분 9[C9], C1q, C5aR, 및 크레아티닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 정상 수준으로의 이동을 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 추정 사구체 여과율(eGFR)의 변화를 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 혈청 알부민의 변화를 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 단백뇨의 감소를 초래한다. 또 다른 구현예에서, 환자는 치료 전에 ≥ 30 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율(eGFR) 및 단백뇨를 갖는다. 또 다른 구현예에서, LN 환자의 경우 단백뇨는 1 회의 24 시간 소변 수집으로부터의 소변 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)이 ≥ 1 g/g이다. 또 다른 구현예에서, IgAN 환자의 경우 단백뇨는 2 회의 유효한 24 시간 수집으로부터의 평균 단백질이 ≥ 1 g/24 시간이다. 또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 단백뇨의 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 감소를 초래한다. 또 다른 구현예에서, 단백뇨의 감소는 기준선과 비교하여 치료 후 6 주, 8 주, 10 주, 12 주, 14 주, 16 주, 18 주, 20 주, 22 주, 24 주, 26 주, 28 주, 또는 30 주째에 발생한다. 또 다른 구현예에서, 단백뇨는 완전 24 시간 소변 수집에 의해 측정된다.
또 다른 구현예에서, 치료는 LN 환자에서 기준선과 비교하여 다음의 증상 중 하나 이상의 감소 또는 중지를 초래한다: 거품뇨, 단백뇨, 부종, 고혈압, 신장 염증, 신기능장애, 관절 통증, 관절 종창, 근육 통증, 원인불명의 열, 혈중 높은 크레아티닌 수준, 및/또는 붉은 발진.
또 다른 구현예에서, 치료 결과 LN 환자는 치료 전에 활동적 발적(flare)을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 치료는 LN 환자에서 완전 신장 반응(CRR)을 초래한다. 또 다른 실시예에서, CRR은 다음을 포함한다:
(a) 2 회의 24 시간 소변 수집을 기초로 평균 소변 단백질-대-크레아티닌 비율(UPCR)의 ≤ 0.5 g/g로의 감소;
(b) 2 개 값의 평균을 기초로 > 60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율(eGFR), 또는 기준선 값으로부터 ≥ 20%의 eGFR 감소 없음; 및
(c) 치료 실패 없음.
또 다른 구현예에서, 치료는 IgAN 환자에서 부분 신장 반응(PRR)을 초래한다. 또 다른 실시예에서, PRR은 다음을 포함한다:
(a) 2 회의 24 시간 소변 수집의 평균을 기초로 기준선 값과 비교하여 > 50%의 UPCR 감소;
(b) 2 개 값의 평균을 기초로 > 60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율(eGFR), 또는 기준선 값으로부터 ≥ 20%의 eGFR 감소 없음; 및
(c) 치료 실패 없음.
또 다른 구현예에서, 치료는 LN 환자에서 신장 발적을 방지하며, 여기서:
(a) CRR을 달성한 환자의 경우 신장 발적은 ≥ 1 g/g 단백뇨의 재현 가능한 재발이고;
(b) CRR을 달성하지 않은 환자의 경우 신장 발적은
(i) a. 기준선보다 ≥ 75% 더 높은 재현 가능한 단백뇨;
b. ≥ 5의 RBC/고배율 시야(hpf)의 증가 또는 새로운 RBC 원주로 정의되는, 기준선과 비교하여 악화된 활동성 요침전물(적어도 2 개 샘플로부터의 현지 실험실 결과에 기초함); 및/또는
c. LN 클래스 III 또는 IV 활동성을 실증하는 적격성 검사용 생검 이후 새로 수행되는 신장 생검
중 임의의 하나를 포함하는, 혈청 크레아티닌의 기준선보다 > 25% 더 높은 또는 정상 상한 초과로의 재현 가능한 증가;
(ii) 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 용량 후 얻은 가장 낮은 이전 값과 비교하여 24 시간 소변 수집으로부터의 UPCR의 재현 가능한 배가이다.
또 다른 구현예에서, 치료는 LN 환자에서 신장외 SLE 발적을 방지하며, 여기서 신장외 SLE 발적은 단백뇨, 혈뇨, 요 세포 원주, 저보체혈증, 또는 항-이중-가닥 DNA(항-dsDNA) 항체 수준의 증가에 의해 설명되지 않는 전신성 홍반 루푸스 질환 활동성 지수(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) 홍반 루푸스에서의 에스트로겐 안전성 국가 평가(Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment, SELENA) 수정안(SLEDAI-2K)의 ≥ 4 점 증가를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 IgAN 환자에서 부분 관해(PR)를 초래한다. 또 다른 구현예에서, PR은 2 회의 유효한 24 시간 소변 수집을 기초로 < 1 g/24 시간의 평균 단백뇨를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 IgAN 환자에서 다음 증상 중 하나 이상의 감소 또는 중지를 초래한다: 혈뇨, 암갈색 또는 콜라색 소변, 부종, 옆구리 통증, 고혈압증, 거품뇨, 및/또는 단백뇨.
또 다른 구현예에서, 치료는 (예를 들어, LN 및/또는 IgAN 환자의 경우) 유럽 삶의 질 건강 5-항목 설문 영역 5 레벨(European Quality of Life Health 5-item questionnaire dimensions 5 level, EQ-5D-5L) 및/또는 약식(36) 건강 설문조사(Short Form (36) Health Survey, SF-36) 총 점수에 의해 평가 시에 환자의 삶의 질 개선을 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 (예를 들어, LN 환자의 경우) 만성 요법의 기능 평가(Functional Assessment of Chronic Therapy, FACIT)-피로 점수에 의해 평가 시에 환자의 삶의 질 개선을 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 말단 보체 저해를 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 유해 사례 감소를 초래한다.
또 다른 양태에서, SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회
투여를 위해 제공된다.
또 다른 양태에서, SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회, 그리고 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회, 그리고 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회, 그리고 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회
투여를 위해 제공된다.
일 구현예에서, 항체는, LN 및/또는 IgAN 환자를 포함하는, C5-매개 GN 환자에서의 사용을 위한 다중 IV 용량 투여 후 안전하고, 내약성이 있고 충분히 비-면역원성인 것으로 결정된다.
라불리주맙과 같은, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약학적으로 허용되는 담체를, 선택적으로 기반 요법과 함께, 본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 치료적 유효량으로, 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 키트가 추가로 제공된다. 일 구현예에서, 키트는 다음을 포함한다: (a) SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량; 및 (b) 본원에 기재된 방법에서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하기 위한 설명서.
일 구현예에서, 키트는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량을 포함하며, 여기서 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은, 선택적으로 인간 환자에서 C5-매개 사구체신장염(GN)을 치료하기 위한 기반 요법과 함께
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, 키트는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량을 포함하며, 여기서 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은, 선택적으로 인간 환자에서 C5-매개 사구체신장염(GN)을 치료하기 위한 기반 요법과 함께
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회, 그리고 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회, 그리고 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회, 그리고 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은, 인간 환자에서, LN 및/또는 IgAN과 같은, C5-매개 GN의 치료에 사용하기 위한, 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)(각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열을 포함함), 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)(각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함함)을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 포함하는, 조성물, 예를 들어 약학적 조성물 또는 의약에 관한 것이며, 여기서 조성물은 선택적으로 C5-매개 GN을 치료하기 위한 기반 요법을 포함한다. 구체적으로, 본원에서는 인간 환자에서, LN 및/또는 IgAN과 같은, C5-매개 GN의 치료를 위한, 유효량의 라불리주맙(ULTOMIRIS®) 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 유효량은 항-C5 항체, 예를 들어 라불리주맙의 상기 투여량 및 스케줄링의 사용을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은, 인간 환자에서, LN 및/또는 IgAN과 같은, C5-매개 GN을 치료하기 위한 조성물, 예를 들어 약학적 조성물 또는 의약의 제조에서의, 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)(각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열을 포함함), 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)(각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함함)을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량의 사용에 관한 것이며, 여기서 조성물은 선택적으로 C5-매개 GN 치료를 위한 기반 요법을 포함한다. 구체적으로, 본원에서는 인간 환자에서, LN 및/또는 IgAN과 같은, C5-매개 GN를 치료하기 위한 조성물, 예를 들어 약학적 조성물 또는 의약의 제조에서의, 라불리주맙(ULTOMIRIS®) 또는 이의 항원-결합 단편의 유효량의 사용이 제공되며, 여기서 조성물은 C5-매개 GN 치료를 위한 기반 요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 유효량은, 선택적으로 기반 요법의 투여량 및 일정과 함께, 항-C5 항체, 예를 들어 라불리주맙의 상기 투여량 및 스케줄링의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 선택적인 기반 요법은 (a) 면역억제제, 예를 들어 코르티코스테로이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸을 포함하는 LN을 치료하기 위한 기반 요법 또는 (b) 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 저해제, 예를 들어 안지오텐신-전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 포함하는 IgAN을 치료하기 위한 기반 요법을 포함한다.
도 1은 LN 코호트에 대한 전체 연구 설계를 도시하는 개략도이다. 무작위 배정은 코르티코스테로이드 유도 치료가 스크리닝 전에 개시되었는지, 스크리닝 기간 동안 개시되었는지 여부에 의해 계층화된다. 기반 요법은 코르티코스테로이드 및 미코페놀레이트 모페틸로 구성된다. 체중 기반 투약 요법(실시예 1 참고)은 마지막으로 기록된 연구 방문 체중을 기초로 한다. 약어: LN = 루푸스 신장염; PK = 약동학.
도 2는 IgAN 코호트에 대한 전체 연구 설계를 도시하는 개략도이다. 무작위 배정은 스크리닝 기간 동안 2 회의 유효한 24 시간 소변 수집을 기초로 평균 단백뇨(1 내지 2 g/일 대 > 2 g/일)에 의해 계층화된다. ACE 저해제 또는 ARB의 안정적인 최대 내약 용량으로 구성된 기반 요법. 체중 기반 투약 요법(실시예 1 참고)은 마지막으로 기록된 연구 방문 체중을 기초로 한다. 약어: ACE = 안지오텐신-전환 효소; ARB = 안지오텐신 II 수용체 차단제; IgAN = 면역글로불린 A 신장병; PK = 약동학.
I. 정의
본원에서 사용되는 용어 “대상체” 또는 “환자”는 인간 환자(예를 들어, 조혈 LN 및/또는 IgAN을 갖는 환자)이다.
본원에서 사용되는 용어 “소아” 환자는 비-성인 범주에 속하는 것으로 의사 또는 보호자에 의해 분류된 인간 환자이며, 예를 들어 신생아(미숙아 및 만삭아 둘 모두), 유아, 아동, 및 청소년을 포함할 수 있다. 전형적으로, 소아 환자는 18 세 미만(< 18세) 환자이다.
본원에서 사용되는 용어 “성인” 환자는 예를 들어, 연령, 발달 상태, 생리적 특징 등에 기반하여, 신생아, 유아, 아동 또는 청소년이 아닌 예를 들어 그런 이로 의사 또는 보호자에 의해 분류된 인간 환자이다. 전형적으로, 성인 환자는 18 세 이상(≥ 18 세)인 환자이다.
본원에서 사용되는 사구체신장염(GN)이라는 용어는, 예를 들어 면역학적 기전에 의해 매개되는 손상으로 인해, 사구체에 영향을 미치는 신장 질환 군을 지칭한다. 질환 징후의 대부분은 보체 시스템의 교란에 의해 야기된다. 본원에서 사용되는, C5-매개 사구체 신장염(GN)은 보체 성분 C5로 인해, 전체적으로 또는 부분적으로, 야기되는 GN을 지칭한다. C5-매개 GN에는, 루푸스 신장염(LN) 및 면역글로불린 A 신장병(IgAN)과 같은, 장애가 포함된다.
본원에서 사용되는, 루푸스 신장염(LN)은 전신성 홍반 루푸스(SLE)의 중증 진행을 나타내는 신장의 염증을 지칭한다. LN의 증상에는, (단백뇨, 소변 내 과도한 단백질로 인한) 거품뇨, (예를 들어 손, 발목 또는 발의) 부종, 고혈압(고혈압증), 신장 염증, 신기능장애, 관절 통증 또는 종창, 근육 통증, 원인불명의 열, 혈중 높은 크레아티닌 수준, 및/또는 붉은 발진(예를 들어, 종종 얼굴 상에, 코 및 뺨 전체에 걸쳐 발생하며, 이의 모양 때문에 때때로 나비 발진으로 불림)이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
LN은 자기-항원에 대한 내성 상실, 자가항체 생산, 및 손상된 조직에의 보체-결합 면역 복합체(IC) 침전에 의해 야기되는 자가 면역 장애인(예를 들어 문헌[Bao et al., Kidney Dis. 2015;1(2):91-99] 참고), SLE 환자의 대략 50%에서 발생한다. LN의 진단은 2003 년 보고서로부터 수정된 2018 국제 신장학회/신장 병리학회(ISN/RPS) 명명법 및 분류에 따라 신장 생검에 의해 결정된다(예를 들어 문헌[Bajema et al., Kidney Int. 2018;93(4):789-796]) 및 문헌[Markowitz et al., Kidney Int. 2007;71(6):491-495] 참고). 총 6 개의 LN 클래스가 있다: 클래스 I부터 VI까지(Markowitz, 2007). LN이 발생하는 SLE 환자의 서브세트는 가장 나쁜 예후를 갖는다(예를 들어, 문헌[Hoover et al., Kidney Int. 2016;90(3):487-492] 참고). CKD로 이어지는 루푸스 신장염은 심혈관 질환 및 패혈성 쇼크로 인한 전체 사망률 및 이환율에 대해 독립적인 주요 위험 인자이다. 현재의 유도 및 유지 요법으로, 5 년 사망률은 대략 20%이고 5, 10, 및 15 년에 ESRD가 발생할 위험은 각각 11%, 17%, 및 22%이다(예를 들어, 문헌[Mageau et al., Autoimmun Rev. 2019;18(7):733-737] 참고). 치료 후 LN의 재발(신장 발적)은 환자의 최대 25%에서 1 년 내에 발생하며 CKD 진행 위험 증가와 관련이 있다(예를 들어, 문헌[Almaani, Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(5):825-835] 참고).
LN의 병리생리학은 보체가 비정상적인 면역 반응의 매개체로 기능하는 다수의 중첩 경로를 포함한다(예를 들어, 문헌[Bao et al, 2015; Pickering et al., Rheumatology(Oxford). 2000;39(2):133-141]; 및 문헌[Schur et al., Nephrologie. 1988;9(2):53-60] 참고). 말단 보체 성분(C5a 및 말단 보체 복합체[C5b-9])은 인터루킨 및 사이토카인 신호의 활성화를 통해 급성 세포 염증 반응을 촉발한다. 보체는 또한 신장에서 면역글로불린 및 IC를 고정하는 것으로 기능한다. 실제로, 보체 및 보체 분할 생성물은 LN의 신장 생검에서 두드러지는 조직학적 발견이다(예를 들어, 문헌[Biesecker et al., J Exp Med. 1981;154(6):1779-1794, 1981] 및 문헌[Wilson et al., Kidney Int. 2019;95(3):655-665] 참고). 이들 자가면역 및 보체 바이오마커의 혈청 수준은 질환 활동성과 연결된다(예를 들어, 문헌[Birmingham et al., Semin Nephrol. 2015;35(5):444-454] 및 문헌[Dall’Era et al., Arthritis Care Res. 2011; 63(3):351-357] 참고). 보체 성분 3, 4, 및 1q(C3, C4, 및 C1q)의 감소는 새로운 LN 및 LN 발적과 관련이 있다. 마찬가지로, 보체 바이오마커의 수준은 SLE에서의 질환 활동성과 상관관계가 있다(예를 들어, 문헌[Kim et al, Arthritis Rheumatol. 2019;71(3):420-430] 참고).
미국류마티스학회(The American College of Rheumatology, ACR), 및 유럽류마티스학회(European League Against Rheumatism, EULAR) 및 유럽 신장 협회-유럽 투석 및 이식 협회(European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association, ERA-EDTA)로부터의 공동 권고 사항은 “증식성” LN으로도 불리는 클래스 III, IV, III/V, 및 IV/V LN에 대해 면역억제 치료를 권고한다(예를 들어, 문헌[Bertsias et al., Ann Rheum Dis. 2012;71:1771-1782] 참고). 가이드라인은 글루코코르티코이드 더하기 미코페놀레이트 모페틸(MMF) 또는 사이클로포스파미드를 이용한 유도 치료에 동의한다. 유지 요법의 경우, 가이드라인은 저투여량 글루코코르티코이드와 함께 또는 없이, MMF 또는 아자티오프린에 동의한다. LN 환자에서, 요법의 주요 목표는 CKD 진행, ESRD, 및 사망의 방지이다. 관해, 구체적으로 완전 관해의 달성 결여는 신장 질환 진행에 대한 주요 위험 인자 중 하나이다. 따라서 단기 완전 및 부분 신장 관해는 표준 치료 및 신규 요법의 효능을 평가하는 데 사용된다. 그러나, 6 내지 12 개월의 치료 후, 환자의 10% 내지 40%만이 표준 치료를 이용하여 완전 신장 반응(CRR)을 달성한다(예를 들어, 문헌[Parikh et al., J Am Soc Nephrol. 2016;27(10):2929-2939] 참고).
본원에서 사용되는, 버거(Berger) 병으로도 알려진, IgA 신장병(IgAN)은 신부전으로 진행될 수 있는 가장 흔한 전반성 원발성 사구체신장병을 지칭한다(예를 들어, 문헌[Lai et al., F1000Research. 2016;5:161] 참고). IgAN의 증상에는, 혈뇨(때때로 소변을 분홍색, 암갈색 또는 콜라색으로 만들 수 있는 소변 내 혈액), (예를 들어 손, 발목 또는 발의) 부종, 등 측면 상 통증(옆구리 통증), 고혈압(고혈압증), 및/또는 (단백뇨, 소변 내 과도한 단백질로 인한) 거품뇨가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
면역글로불린 A(IgA) 신장병은 CKD로 이어지는 만성 질환이며환자의 30% 내지 40%에서 20 내지 30 년의 시간에 걸쳐 ESRD로 진행된다(Lai, 2016). 환자는 초기에는 혈뇨 및 고혈압증을 나타내고 질환이 진행됨에 따라 단백뇨가 발생한다. IgAN의 진단은 옥스포드 분류 명명법에 따라(예를 들어, 문헌[KDIGO Clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney International Supplements. 2012;2(2):140], 문헌[Rizk et al., Front Immunol. 2019;10:504]; 및 문헌[Trimarchi et al., Kidney Int. 2017;91(5):1014-1021] 참고) 일반적으로 보체 3(C3)과 공동-우세한 사구체 내 IgA 면역형광을 실증하는 신장 생검에 의해 이루어진다.
IgAN의 병리생리학은 신장 사구체에 축적되는 저-글리코실화된 면역글로불린 A1(IgA1)의 과잉 생산과 관련된다. 그러나, 비정상적인 갈락토실화만으로는 신장 손상을 유도하기에 불충분하다; 저-갈락토실화된 IgA1 분자를 인식하는 글리칸-특이적인 면역글로불린 A(IgA) 및 면역글로불린 G(IgG) 자가항체 또한 기여할 가능성이 높다. 이 과정은 신장에서 국소 염증 및 보체 활성화로 이어진다(예를 들어, 문헌[Oortwijn et al., Semin Nephrol. 2008;28(1):58-65] 참고). 대체 및 렉틴 보체 경로 둘 모두가 활성화되어, 아나필라톡신, 및 막 공격 복합체 말단 보체(C5b-9) 생성과, 후속적인 염증 매개체 촉진으로 이어질 수 있다(예를 들어 문헌[Maillard et al., J Am Soc Nephrol. 2015;26(7):1503-1512] 참고). 보체 성분 4(C4) 및 C3 복합체 및 활성화된 C3 산물은 IgAN 환자의 최대 30%에서 상승된다. 활성화된 C3 산물은 정상 수준을 갖는 IgAN 환자와 비교하여 상승된 수준의 단백뇨 및 혈뇨와 관련되며, 신장 기능 악화와 상관관계가 있다(예를 들어, 문헌[Zwirner et al., Kidney Int. 1997;51(4):1257-64] 참고). 신장 생검 상의 보체 활동성 및 순환하는 보체 단백질은 질환 활동성 및 CKD의 진행과 관련이 있다. 함께 이들 발견은 병리생리학에서의 보체의 역할 및 IgAN에서의 보체 바이오마커의 예후적 가치를 시사한다(예를 들어, 문헌[Rizk et al., Front Immunol. 2019;10:504] 참고).
IgAN에 대한 치료에는, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)와 같은, RAS 차단 제제가 포함된다. 이들 요법은 혈압을 제어하는 것, 사구체내 압력을 감소시키는 것을 통해 신장 기능을 보존하여 결국 단백뇨를 감소시키는 것, 및 면역 반응을 억제하는 것을 목표로 한다. 이들 치료는 CKD 및 ESRD로 진행되는 환자의 비율이 높기 때문에 신장 기능을 보존하는 데 불충분하다. 기준선 고혈압증 및 단백뇨 > 1 g/일을 갖는 환자는 진행 위험이 증가된다(문헌[Reich, et al., J Am Soc Nephrol. 2007;18(12):3177-3183] 참고).
본원에서 사용되는 “유효한 치료”는 유익한 효과, 예를 들어 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상 개선을 생성하는 치료를 지칭한다. 유익한 효과는 기준선을 넘는 개선, 예를 들어 방법에 따른 요법의 개시 전에 이루어진 측정 또는 관찰을 넘는 개선의 형태를 취할 수 있다. 유효한 치료는 LN의 적어도 하나의 증상(예를 들어 (단백뇨, 소변 내 과도한 단백질로 인한) 거품뇨, (예를 들어 손, 발목 또는 발의) 부종, 고혈압(고혈압증), 신장 염증, 신기능장애, 관절 통증 또는 종창, 근육 통증, 원인불명의 열, 혈중 높은 크레아티닌 수준, 및/또는 붉은 발진(예를 들어, 종종 얼굴 상에, 코 및 뺨 전체에 걸쳐 발생하며, 이의 모양 때문에 때때로 나비 발진으로 불림)의 완화를 지칭할 수 있다. 유효한 치료는 IgAN의 적어도 하나의 증상(예를 들어 혈뇨(때때로 소변을 분홍색, 암갈색 또는 콜라색으로 만들 수 있는 소변 내 혈액), (예를 들어 손, 발목 또는 발의) 부종, 등 측면 상 통증(옆구리 통증), 고혈압(고혈압증), 및/또는 (단백뇨, 소변 내 과도한 단백질로 인한) 거품뇨)의 완화를 지칭할 수 있다.
용어 “유효량”은 원하는 생물학적, 치료적 및/또는 예방적 결과를 제공하는 제제의 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 경감, 약화, 지연 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 일 실시예에서, “유효량”은 LN (예를 들어 (단백뇨, 소변 내 과도한 단백질로 인한) 거품뇨, (예를 들어 손, 발목 또는 발의) 부종, 고혈압(고혈압증), 신장 염증, 신기능장애, 관절 통증 또는 종창, 근육 통증, 원인불명의 열, 혈중 높은 크레아티닌 수준, 및/또는 붉은 발진(예를 들어, 종종 얼굴 상에, 코 및 뺨 전체에 걸쳐 발생하며, 이의 모양 때문에 때때로 나비 발진으로 불림)) 및/또는 IgAN(예를 들어 혈뇨(때때로 소변을 분홍색, 암갈색 또는 콜라색으로 만들 수 있는 소변 내 혈액), (예를 들어 손, 발목 또는 발의) 부종, 등 측면 상 통증(옆구리 통증), 고혈압(고혈압증), 및/또는 (단백뇨, 소변 내 과도한 단백질로 인한) 거품뇨)의 적어도 하나의 증상을 완화시키는 것으로 임상적으로 입증된 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 양이다.
유효량은 1 회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 “로딩 용량”은 (예를 들어, 투여 주기 동안) 투여되는 제1 용량을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 “유지” 및 “유지 단계”는 상호교환 가능하게 사용되며 치료의 제2 단계를 지칭한다. 일정 구현예에서, 치료는 임상적 이점이 관찰되는 한 또는 관리 불가능한 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다.
본원에서 사용되는 용어 “혈청 최저 수준”은 제제(예를 들어, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편) 또는 약이 혈청 내에 존재하는 가장 낮은 수준을 지칭한다. 대조적으로, “최고 혈청 수준”은, 혈청 내 제제의 가장 높은 수준을 지칭한다. “평균 혈청 수준”은, 시간 경과에 따른 혈청 내 제제의 평균 수준을 지칭한다.
용어 “항체”는 적어도 하나의 항체-유래 항원 결합 부위(예를 들어, VH/VL 영역 또는 Fv, 또는 CDR)를 포함하는 폴리펩티드를 기술한다. 항체는 알려진 형태의 항체를 포함하며, 예를 들어 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 이중특이적 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체는 또한 Fab, Fab’2, ScFv, SMIP, Affibody®, 나노바디 또는 단일-도메인 항체일 수 있다. 항체는 또한 다음 이소타입 중 임의의 것일 수 있다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD, IgE 또는 이들의 조합. 항체는 자연 발생 항체 또는 단백질 공학 기술에 의해(예를 들어, 돌연변이, 결실, 치환, 비-항체 모이어티에 대한 접합에 의해) 변경된 항체일 수 있다. 항체는, 예를 들어 항체의 특성(예를 들어, 기능적 특성)을 변화시키는 하나 이상의 변이체 아미노산을 (자연 발생 항체와 비교하여) 포함할 수 있다. 예를 들어, 반감기, 이펙터 기능, 및/또는 환자에서 항체에 대한 면역 반응에 영향을 미치는 다수의 이러한 변경이 당업계에 알려져 있다. 항체라는 용어는 또한 적어도 하나의 항체-유래 항원 결합 부위를 포함하는 인공의 또는 조작된 폴리펩티드 작제물을 포함한다.
II. 항-C5 항체
본원에 기재된 항-C5 항체는 보체 성분 C5(예를 들어, 인간 C5)에 결합하고 C5가 단편 C5a 및 C5b로 쪼개지는 것을 저해한다. 상기 기재된 바와 같이, 이러한 항체는 또한, 예를 들어 치료 목적을 위해 사용되는 다른 항-C5 항체(예를 들어, 에쿨리주맙)에 비해 개선된 약동학적 특성을 갖는다.
본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 항-C5 항체(또는 이로부터 유래된 VH/VL 도메인)는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에서 공인된 항-C5 항체가 사용될 수 있다. 이들 당업계에서 공인된 항체 또는 본원에 기재된 항체 중 임의의 것과 C5에 대한 결합에 대해 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다.
예시적인 항-C5 항체는 각각 SEQ ID NO:14 및 SEQ ID NO:11에 나타난 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 라불리주맙, 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체이다. 라불리주맙(ULTOMIRIS®, BNJ441 및 ALXN1210으로도 알려짐)은 WO2015134894 및 미국 특허 번호: 9,079,949에 기재되어 있으며, 이의 전체 교시는 참조로 본원에 포함된다. 라불리주맙, BNJ441, 및 ALXN1210이라는 용어는 본 문서 전체에 걸쳐 상호교환 가능하게 사용될 수 있으나, 모두 동일한 항체를 지칭한다. 라불리주맙은 인간 보체 단백질 C5에 선택적으로 결합하여, 보체 활성화 동안 C5a 및 C5b로의 쪼개짐을 저해한다. 이 저해는 미생물의 옵소닌화 및 면역 복합체의 제거에 필수적인 보체 활성화의 근위 또는 초기 성분(예를 들어 C3 및 C3b)을 보존하면서 전 염증성 매개체 C5a의 방출 및 세포용해하는 구멍-형성 막 공격 복합체(MAC) C5b-9의 형성을 방지한다.
다른 구현예에서, 항체는 라불리주맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 라불리주맙의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 라불리주맙의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:12 및 SEQ ID NO:8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함한다.
또 다른 예시적인 항-C5 항체는 각각 SEQ ID NO:20 및 SEQ ID NO:11에 나타난 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 BNJ421, 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체이다. BNJ421(ALXN1211로도 알려짐)은 WO2015134894 및 미국 특허 번호 9,079,949에 기재되어 있으며, 이의 전체 교시는 참조로 본원에 포함된다.
다른 구현예에서, 항체는 BNJ421의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 BNJ421의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 BNJ421의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 SEQ ID NO:12 및 SEQ ID NO:8에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL 영역을 포함한다.
CDR의 정확한 경계는 상이한 방법에 따라 상이하게 정의된다. 일부 구현예에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 도메인 내의 CDR 또는 프레임워크 영역의 위치는 문헌[Kabat et al. [(1991) “Sequences of Proteins of Immunological Interest.” NIH Publication No. 91-3242, U.S. Department of Health and Human Services, Bethesda, MD]]에 의해 정의된 바와 같다. 이러한 경우, CDR은 “카밧(Kabat) CDR”(예를 들어, “카밧 LCDR2” 또는 “카밧 HCDR1”)로 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 CDR의 위치는 문헌[Chothia et al. (Nature, 342:877-83, 1989)]에 의해 정의된 바와 같다. 따라서, 이들 영역은 “코티아(Chothia) CDR”(예를 들어, “코티아 LCDR2” 또는 “코티아 HCDR3”)로 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 CDR의 위치는 카밧-코티아 조합된 정의에 의해 정의될 수 있다. 이러한 구현예에서, 이들 영역은 “조합된 카밧-코티아 CDR”로 지칭될 수 있다. 문헌[Thomas, C. et al. (Mol. Immunol., 33:1389-401, 1996)]은 카밧 및 코티아 넘버링 체계에 따른 CDR 경계의 식별을 예시한다.
또 다른 예시적인 항-C5 항체는 미국 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158에 기재된 7086 항체이다. 일 구현예에서, 항체는 7086 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다(미국 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158 참고). 또 다른 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22 및 SEQ ID NO:23에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25 및 SEQ ID NO:26에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:27에 제시된 서열을 갖는 7086 항체의 VH 영역, 및 SEQ ID NO:28에 제시된 서열을 갖는 7086 항체의 VL 영역을 포함한다.
또 다른 예시적인 항-C5 항체는 미국 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158에도 기재된 8110 항체이다. 일 구현예에서, 항체는 8110 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30 및 SEQ ID NO:31에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33 및 SEQ ID NO:34에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO:35에 제시된 서열을 갖는 8110 항체의 VH 영역, 및 SEQ ID NO:36에 제시된 서열을 갖는 8110 항체의 VL 영역을 포함한다.
또 다른 예시적인 항-C5 항체는 미국 특허 번호 9,765,135에 기재된 305LO5 항체이다. 일 구현예에서, 항체는 305LO5 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38 및 SEQ ID NO:39에 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41 및 SEQ ID NO:42에 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO:43에 제시된 서열을 갖는 305LO5 항체의 VH 영역, 및 SEQ ID NO:44에 제시된 서열을 갖는 305LO5 항체의 VL 영역을 포함한다.
또 다른 예시적인 항-C5 항체는 SKY59 항체이다(Fukuzawa, T. et al., Sci. Rep., 7:1080, 2017). 일 구현예에서, 항체는 SKY59 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:45를 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO:46을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-C5 항체는 REGN3918 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 또는 중쇄 및 경쇄를 포함한다(미국 특허 번호 10,633,434 참고). 일부 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 47에 제시된 중쇄 가변 영역 서열 및 SEQ ID NO: 48에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 49에 제시된 중쇄 서열 및 SEQ ID NO: 50에 제시된 경쇄 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 다음의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진, 중쇄 CDR1을 포함한다: GHIFSNYWIQ(SEQ ID NO:19). 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 다음의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어진, 중쇄 CDR2를 포함한다: EILPGSGHTEYTENFKD(SEQ ID NO:18). 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 다음의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다:
Figure pct00001
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 다음의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다:
Figure pct00002
본원에 기재된 항-C5 항체는, 일부 구현예에서, 변이체 인간 Fc 불변 영역이 유래된 천연 인간 Fc 불변 영역보다 더 큰 친화도로 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함할 수 있다. Fc 불변 영역은, 예를 들어, 변이체 인간 Fc 불변 영역이 유래된 천연 인간 Fc 불변 영역 대비 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개 이상)의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 치환은, 상호작용의 pH 의존성을 유지하면서, 변이체 Fc 불변 영역을 함유하는 IgG 항체의 pH 6.0에서의 FcRn에 대한 결합 친화도를 증가시킬 수 있다. 항체의 Fc 불변 영역에서 하나 이상의 치환이 pH 6.0에서의 FcRn에 대한 Fc 불변 영역의 친화도를 증가시키는지(상호작용의 pH 의존성을 유지하면서) 여부를 테스트하는 방법은 당업계에 알려져 있고 실제 실시예에 예시되어 있다. 예를 들어, WO2015134894 및 미국 특허 번호 9,079949를 참고하고 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
FcRn에 대한 항체 Fc 불변 영역의 결합 친화도를 향상시키는 치환은 당업계에 알려져 있고 예를 들어 (1) M252Y/S254T/T256E 삼중 치환(Dall’Acqua, W. et al., J. Biol. Chem., 281:23514-24, 2006); (2) M428L 또는 T250Q/M428L 치환(Hinton, P. et al., J. Biol. Chem., 279:6213-6, 2004; Hinton, P. et al., J. Immunol., 176:346-56, 2006); 및 (3) N434A 또는 T307/E380A/N434A 치환(Petkova, S. et al., Int. Immunol., 18:1759-69, 2006)을 포함한다. 추가적 치환 쌍: P257I/Q311I, P257I/N434H 및 D376V/N434H(Datta Mannan, A. et al., J. Biol. Chem., 282:1709-17, 2007), 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 변이체 불변 영역은 EU 아미노산 위치 255에서 발린에 대한 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 변이체 불변 영역은 EU 아미노산 위치 309에서 아스파라긴에 대한 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 변이체 불변 영역은 EU 아미노산 위치 312에서 이소류신에 대한 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 변이체 불변 영역은 EU 아미노산 위치 386에서 치환을 갖는다.
일부 구현예에서, 변이체 Fc 불변 영역은 그것이 유래된 천연 불변 영역 대비 30 개 이하(예를 들어, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2 개 이하)의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, 변이체 Fc 불변 영역은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다: M252Y, S254T, T256E, N434S, M428L, V259I, T250I 및 V308F. 일부 구현예에서, 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 위치 428에 메티오닌 및 위치 434에 아스파라긴을 포함한다. 일부 구현예에서, 변이체 Fc 불변 영역은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,088,376에 기재된 바와 같은 428L/434S 이중 치환을 포함한다.
일부 구현예에서 이들 돌연변이의 정확한 위치는 항체 공학으로 인해 천연 인간 Fc 불변 영역 위치로부터 이동될 수 있다. 예를 들어, IgG2/4 키메라 Fc에서 사용될 때 428L/434S 이중 치환은 라불리주맙에서 발견되고 미국 특허 번호 9,079,949에 기재된 M429L 및 N435S 변이체에서와 같이 429L 및 435S에 해당할 수 있으며 이의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 변이체 불변 영역은 천연 인간 Fc 불변 영역 대비 아미노산 위치 237, 238, 239, 248, 250, 252, 254, 255, 256, 257, 258, 265, 270, 286, 289, 297, 298, 303, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 314, 315, 317, 325, 332, 334, 360, 376, 380, 382, 384, 385, 386, 387, 389, 424, 428, 433, 434 또는 436(EU 넘버링)에 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 위치 237의 글리신에 대해 메티오닌; 위치 238의 프롤린에 대해 알라닌; 위치 239의 세린에 대해 리신; 위치 248의 리신에 대해 이소류신; 위치 250의 트레오닌에 대해 알라닌, 페닐알라닌, 이소류신, 메티오닌, 글루타민, 세린, 발린, 트립토판, 또는 티로신; 위치 252의 메티오닌에 대해 페닐알라닌, 트립토판, 또는 티로신; 위치 254의 세린에 대해 트레오닌; 위치 255의 아르기닌에 대해 글루탐산; 위치 256의 트레오닌에 대해 아스파르트산, 글루탐산, 또는 글루타민; 위치 257의 프롤린에 대해 알라닌, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 세린, 트레오닌, 또는 발린; 위치 258의 글루탐산에 대해 히스티딘; 위치 265의 아스파르트산에 대해 알라닌; 위치 270의 아스파르트산에 대해 페닐알라닌; 위치 286의 아스파라긴에 대해 알라닌, 또는 글루탐산; 위치 289의 트레오닌에 대해 히스티딘; 위치 297의 아스파라긴에 대해 알라닌; 위치 298의 세린에 대해 글리신; 위치 303의 발린에 대해 알라닌; 위치 305의 발린에 대해 알라닌; 위치 307의 트레오닌에 대해 알라닌, 아스파르트산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 발린, 트립토판, 또는 티로신; 위치 308의 발린에 대해 알라닌, 페닐알라닌, 이소류신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 글루타민, 또는 트레오닌; 위치 309의 류신 또는 발린에 대해 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 또는 아르기닌; 위치 311의 글루타민에 대해 알라닌, 히스티딘, 또는 이소류신; 위치 312의 아스파르트산에 대해 알라닌 또는 히스티딘; 위치 314의 류신에 대해 리신 또는 아르기닌; 위치 315의 아스파라긴에 대해 알라닌 또는 히스티딘; 위치 317의 리신에 대해 알라닌; 위치 325의 아스파라긴에 대해 글리신; 위치 332의 이소류신에 대해 발린; 위치 334의 리신에 대해 류신; 위치 360의 리신에 대해 히스티딘; 위치 376의 아스파르트산에 대해 알라닌; 위치 380의 글루탐산에 대해 알라닌; 위치 382의 글루탐산에 대해 알라닌; 위치 384의 아스파라긴 또는 세린에 대해 알라닌; 위치 385의 글리신에 대해 아스파르트산 또는 히스티딘; 위치 386의 글루타민에 대해 프롤린; 위치 387의 프롤린에 대해 글루탐산; 위치 389의 아스파라긴에 대해 알라닌 또는 세린; 위치 424의 세린에 대해 알라닌; 위치 428의 메티오닌에 대해 알라닌, 아스파르트산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판, 또는 티로신; 위치 433의 히스티딘에 대해 리신; 위치 434의 아스파라긴에 대해 알라닌, 페닐알라닌, 히스티딘, 세린, 트립토판, 또는 티로신; 및 위치 436의 티로신 또는 페닐알라닌에 대해 히스티딘(모두 EU 넘버링으로).
본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 항-C5 항체는, 일부 구현예에서, SEQ ID NO:14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 및/또는 SEQ ID NO:11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 대안적으로, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 항-C5 항체는, 일부 구현예에서, SEQ ID NO:20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 및/또는 SEQ ID NO:11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함한다.
일 구현예에서, 항체는 적어도 0.1(예를 들어, 적어도 0.15, 0.175, 0.2, 0.25, 0.275, 0.3, 0.325, 0.35, 0.375, 0.4, 0.425, 0.45, 0.475, 0.5, 0.525, 0.55, 0.575, 0.6, 0.625, 0.65, 0.675, 0.7, 0.725, 0.75, 0.775, 0.8, 0.825, 0.85, 0.875, 0.9, 0.925, 0.95, 또는 0.975) nM인 친화도 해리 상수(KD)로 pH 7.4 및 25℃에서 (및, 그렇지 않으면, 생리학적 조건 하에서) C5에 결합한다. 일 구현예에서, 항체는 약 0.5 nM인 친화도 해리 상수(KD)로 pH 7.4 및 25℃에서 (및, 그렇지 않으면, 생리학적 조건 하에서) C5에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 KD는 1 nM 이하(예를 들어, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 또는 0.2 이하) nM이다. 일부 구현예에서, 항체는 약 22 nM인 KD로 pH 6.0 및 25℃에서 (및, 그렇지 않으면, 생리학적 조건 하에서) C5에 결합한다.
다른 구현예에서, [(25℃ pH 6.0에서 C5에 대한 항체의 KD)/(25C pH 7.4에서 C5에 대한 항체의 KD)]는 21 초과(예를 들어, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500 또는 8000 초과)이다.
항체가 단백질 항원에 결합하는지 여부 및/또는 단백질 항원에 대한 항체의 친화도를 결정하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 단백질 항원에 대한 항체의 결합은 웨스턴 블롯, 도트 블롯, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 검출(예를 들어, 비아코어(BIAcore) 시스템; 업체[Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.]), 또는 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA; 문헌[Benny K. C. Lo (2004) “Antibody Engineering: Methods and Protocols,” Humana Press (ISBN: 1588290921); Johne, B. et al., J. Immunol. Meth., 160:191 8, 1993; J
Figure pct00003
ensson, U. et al., Ann. Biol. Clin., 51:19 26, 1993; J
Figure pct00004
ensson, U. et al., Biotechniques, 11:620 7, 1991])과 같으나, 이에 제한되지 않는 여러 가지 기술을 사용하여 검출 및/또는 정량화될 수 있다. 추가로, 친화도(예를 들어, 해리 및 결합 상수)를 측정하는 방법은 실제 실시예에 제시되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 “ka”는 항원에 대한 항체의 결합에 대한 속도 상수를 지칭한다. 용어 “kd”는 항체/항원 복합체로부터의 항체의 해리에 대한 속도 상수를 지칭한다. 그리고 용어 “KD”는 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭한다. 평형 해리 상수는 동역학 속도 상수의 비율로부터 추론된다, KD = ka/kd. 이러한 결정은, 예를 들어 25C 또는 37C에서, 측정될 수 있다(실제 실시예 참고). 인간 C5에 결합하는 항체의 동역학은 항체를 고정시키기 위해 항-Fc 포획 방법을 사용하는 비아코어 3000 기기 상에서의 SPR을 통해, 예를 들어 pH 8.0, 7.4, 7.0, 6.5 및 6.0에서, 결정될 수 있다.
일 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 C5의 C5a 및 C5b로의 쪼개짐을 차단한다. 이 차단 효과를 통해, 예를 들어 C5a의 전-염증성 효과 및 세포 표면에서의 C5b-9 막 공격 복합체(MAC)의 생성이 저해된다.
본원에 기재된 구체적인 항체가 C5 쪼개짐을 저해하는지 여부를 결정하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 인간 보체 성분 C5의 저해는 대상체의 체액에서 보체의 세포-용해 능력을 감소시킬 수 있다. 체액(들)에 존재하는 보체의 세포-용해 능력의 이러한 감소는, 예를 들어 용혈 분석과 같은 종래의 용혈 분석(Kabat 및 Mayer(eds.), “Experimental Immunochemistry, 2nd Edition,” 135 240, Springfield, IL, CC Thomas (1961), pages 135-139), 또는 닭 적혈구 용혈법과 같은 종래의 해당 분석 변형(Hillmen, P. et al., N.Engl.J.Med., 350:552-9, 2004)에 의하는 것과 같은 당업계에 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 후보 화합물이 인간 C5의 C5a 및 C5b 형태로의 쪼개짐을 저해하는지 여부를 결정하는 방법은 당업계에 알려져 있다(Evans, M. et al., Mol. Immunol., 32:1183-95, 1995). 체액 내 C5a 및 C5b의 농도 및/또는 생리학적 활성은, 예를 들어 당업계에 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. C5b의 경우, 용혈 분석 또는 본원에서 논의된 가용성 C5b-9에 대한 분석이 사용될 수 있다. 당업계에 알려진 다른 분석 또한 사용될 수 있다. 이들 또는 다른 적합한 유형의 분석을 사용하여, 인간 보체 성분 C5를 저해할 수 있는 후보 제제가 스크리닝될 수 있다.
ELISA와 같지만, 이에 제한되지 않는, 면역학적 기술은 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 C5의 생물학적으로 활성인 생성물로의 전환을 저해하는 능력을 결정하기 위해 C5 및/또는 이의 분할 생성물의 단백질 농도를 측정하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, C5a 생성이 측정된다. 일부 구현예에서, MAC 형성을 검출하기 위해 C5b-9 네오에피토프-특이적 항체가 사용된다.
보체 활성화에 대한, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 저해 활성을 결정하기 위해 용혈 분석이 사용될 수 있다. 시험관내 혈청 테스트 용액에서 고전 보체 경로-매개 용혈에 대한, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 효과를 결정하기 위해, 예를 들어 용혈소로 코팅된 양 적혈구 또는 항-닭 적혈구 항체로 감작된 닭 적혈구가 표적 세포로서 사용된다. 100% 용해를 저해제 부재 하에 발생하는 용해와 동일하게 고려함으로써 용해의 백분율이 정규화된다. 일부 구현예에서, 고전 보체 경로는 예를 들어 위스랩(Wieslab)® 고전 경로 보체 키트(Wieslab® COMPL CP310, Euro-Diagnostica, Sweden)에서 사용되는, 인간 IgM 항체에 의해 활성화된다. 간략하게, 테스트 혈청은 인간 IgM 항체의 존재 하에, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 인큐베이션된다. 생성된 C5b-9의 양은 혼합물을 효소 접합된 항-C5b-9 항체 및 형광발생 기질과 접촉시키고 적절한 파장에서 흡광도를 측정함으로써 측정된다. 대조군으로서, 테스트 혈청은 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 부재 하에 인큐베이션된다. 일부 구현예에서, 테스트 혈청은 C5 폴리펩티드를 이용해 재구성된 C5-결핍 혈청이다.
대체 경로-매개 용혈에 대한 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 효과를 결정하기 위해, 감작되지 않은 토끼 또는 기니아 피그 적혈구가 표적 세포로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 혈청 테스트 용액은 C5 폴리펩티드를 이용해 재구성된 C5-결핍 혈청이다. 100% 용해를 저해제 부재 하에 발생하는 용해와 동일하게 고려함으로써 용해의 백분율이 정규화된다. 일부 구현예에서, 대체 보체 경로는 예를 들어 위스랩® 대체 경로 보체 키트(Wieslab® COMPL AP330, Euro-Diagnostica, Sweden)에서 사용되는, 지질다당류 분자에 의해 활성화된다. 간략하게, 테스트 혈청은 지질다당류의 존재 하에, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 인큐베이션된다. 생성된 C5b-9의 양은 혼합물을 효소 접합된 항-C5b-9 항체 및 형광발생 기질과 접촉시키고 적절한 파장에서 형광을 측정함으로써 측정된다. 대조군으로서, 테스트 혈청은 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 부재 하에 인큐베이션된다.
일부 구현예에서, C5 활성, 또는 이의 저해는 CH50eq 분석을 사용하여 정량화된다. CH50eq 분석은 혈청에서의 총 고전 보체 활성을 측정하는 방법이다. 이 테스트는 용해 분석으로서, 이는 항체-감작된 적혈구를 고전 보체 경로의 활성화제로 사용하고 테스트 혈청의 다양한 희석을 사용하여 50% 용해를 제공하는 데 필요한 양(CH50)을 결정한다. 용혈 퍼센트는, 예를 들어 분광 광도계를 사용하여 결정될 수 있다. 측정되는 용혈에 대해 말단 보체 복합체(TCC) 자체가 직접적으로 원인이 되기 때문에, CH50eq 분석은 TCC 형성의 간접적인 측정을 제공한다. 분석은 알려져 있고 당업자에 의해 통상적으로 실시된다. 간략하게, 고전 보체 경로를 활성화하기 위해, 희석되지 않은 혈청 샘플(예를 들어 재구성된 인간 혈청 샘플)이 항체-감작된 적혈구를 함유하는 마이크로분석 웰에 첨가되어 이에 의해 TCC를 생성한다. 다음으로, 활성화된 혈청은 마이크로분석 웰에서 희석되며, 이는 포획 시약(예를 들어 TCC의 하나 이상의 성분에 결합하는 항체)으로 코팅되어 있다. 활성화된 샘플에 존재하는 TCC는 마이크로분석 웰의 표면을 코팅하고 있는 단일클론 항체에 결합한다. 웰이 세척되고 각각의 웰에 검출가능하게 표지되고 결합된 TCC를 인식하는 검출 시약이 첨가된다. 검출가능한 표지는, 예를 들어 형광 표지 또는 효소 표지일 수 있다. 분석 결과는 1 밀리리터 당 CH50 단위 당량(CH50 U Eq/mL)으로 나타난다.
예를 들어, 말단 보체 활성에 적용될 때, 저해는 유사한 조건 하 및 등몰 농도에서의 대조군 항체(또는 이의 항원-결합 단편)의 효과와 비교하여, 예를 들어 용혈 분석 또는 CH50eq 분석에서 말단 보체 활성에서의 적어도 5(예를 들어, 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60)% 감소를 포함한다. 본원에서 사용되는, 실질적인 저해는 주어진 활성(예를 들어 말단 보체 활성)의 적어도 40(예를 들어, 적어도 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95 이상)%의 저해를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 에쿨리주맙의 CDR(즉, SEQ ID NO:1-6) 대비 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하지만, 용혈 분석 또는 CH50eq 분석에서 에쿨리주맙의 보체 저해 활성의 적어도 30(예를 들어, 적어도 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95)%를 보유한다.
본원에 기재된 항-C5 항체는 인간에서 적어도 20(예를 들어, 적어도 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 또는 55) 일인 혈청 반감기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 인간에서 적어도 40 일인 혈청 반감기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 인간에서 대략 43 일인 혈청 반감기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체는 인간에서 39 내지 48 일인 혈청 반감기를 갖는다. 항체의 혈청 반감기를 측정하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 실제 실시예(예를 들어 C5-결핍/NOD/scid 마우스 또는 hFcRn 형질전환 마우스 모델 시스템)에 기재된 마우스 모델 시스템 중 하나에서 측정 시, 에쿨리주맙의 혈청 반감기보다 적어도 20(예를 들어, 적어도 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400 또는 500)% 더 큰 혈청 반감기를 갖는다.
일 구현예에서, 항체는 본원에 기재된 항체와 C5 상의 동일한 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/하거나, 동일한 에피토프에 결합한다. 2 개 이상의 항체와 관련하여 용어 “동일한 에피토프에 결합한다”는 항체가, 주어진 방법에 의해 결정 시, 아미노산 잔기의 동일한 세그먼트에 결합함을 의미한다. 항체가 본원에 기재된 항체와 C5 상의 동일한 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위한 기술에는, 예를 들어 항원:항체 복합체 결정의 x-선 분석, 및 수소/중수소 교환 질량 분광분석법(HDX-MS)과 같은, 에피토프 맵핑 방법이 포함된다. 다른 방법은 항원 서열 내의 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합 상실이 종종 에피토프 성분의 지표로 고려되는 경우에 펩티드 항원 단편 또는 항원의 돌연변이된 변이체에 대한 항체의 결합을 모니터링한다. 추가적으로, 에피토프 맵핑을 위한 컴퓨터 조합 방법도 사용될 수 있다. 이들 방법은 조합 파지 디스플레이 펩티드 라이브러리로부터 구체적인 짧은 펩티드를 친화성 단리하는 관심 항체의 능력에 의존한다. 동일한 VH 및 VL 또는 동일한 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 갖는 항체는 동일한 에피토프에 결합할 것으로 예상된다.
“표적에의 결합에 대해 또 다른 항체와 경쟁하는” 항체는 다른 항체의 표적에의 결합을 (부분적으로 또는 완전히) 저해하는 항체를 지칭한다. 2 개의 항체가 표적에의 결합에 대해 서로 경쟁하는지 여부, 즉 하나의 항체가 다른 항체의 표적에의 결합을 저해하는지 여부 및 어느 정도로 저해하는지는, 알려진 경쟁 실험을 사용하여 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 항체는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%만큼 표적에 대한 또 다른 항체와 경쟁하고, 또 다른 항체의 표적에의 결합을 저해한다. 저해 또는 경쟁 수준은 어떤 항체가 “차단 항체”(즉, 표적과 처음으로 인큐베이션되는 항체)인지에 따라 상이할 수 있다. 경쟁하는 항체는, 예를 들어 동일한 에피토프, 중첩 에피토프 또는 인접한 에피토프에(예를 들어 입체 장애에 의해 입증됨) 결합할 수 있다.
본원에 기재된 방법에 사용되는, 본원에 기재된 항-C5 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 다양한 당업계-인정 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 단일클론 항체는 당업자에게 익숙한 다양한 기술에 의해 수득될 수 있다. 간략하게, 원하는 항원으로 면역화된 동물 유래의 비장 세포가, 통상적으로 골수종 세포와의 융합에 의해, 불멸화된다(K
Figure pct00005
ehler, G. & Milstein, C., Eur. J. Immunol., 6:511-9, 1976)). 불멸화 방법에는 엡스타인 바르 바이러스, 종양유전자, 또는 레트로바이러스를 이용한 형질전환 또는 당업계에 알려진 다른 방법이 포함된다. 단일 불멸화된 세포로부터 발생하는 콜로니는 항원에 대한 원하는 특이성 및 친화도의 항체 생산에 대해 스크리닝되며, 이러한 세포에 의해 생산된 단일클론 항체의 수율은, 척추동물 숙주의 복강 내로의 주입을 포함하는, 다양한 기술에 의해 향상될 수 있다. 대안적으로, 인간 B 세포 유래 DNA 라이브러리를 스크리닝함으로써 단일클론 항체 또는 이의 결합 단편을 인코딩하는 DNA 서열을 단리할 수 있다(Huse, W. et al., Science, 246:1275-81, 1989).
일부 구현예에서, 항-C5 항체는 에쿨리주맙(SOLIRIS®) 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 에쿨리주맙의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(각각 HCDR1-3 및 LCDR1-3)을 포함)을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 항-C5 항체는 에쿨리주맙(SOLIRIS®)의 바이오시밀러, 예를 들어 ABP 959 항체(업체[Amgen Inc., USA]에 의해 제조), ELIZARIA®(업체[Generium JNC, Russia]에 의해 제조), 또는 SB12(업체[Samsung Bioepis, Incheon, South Korea]에 의해 제조)가 아니다.
III. 조성물
항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물이 또한 본원에서 제공된다. 일 구현예에서, 조성물은 SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 내 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 내 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-C5 항체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 각각 SEQ ID NO:14 및 SEQ ID NO:11에 나타난 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체는 각각 SEQ ID NO:20 및 SEQ ID NO:11에 나타난 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
조성물은, 예를 들어 LN 및/또는 IgAN을 포함하는, C5-매개 GN의 치료를 위해 대상체에게 투여하기 위한, 약학적 용액으로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용되는, “약학적으로 허용되는 담체”는 생리학적으로 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제, 등을 지칭하고, 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 산 부가 염 또는 염기 부가 염, 당, 탄수화물, 폴리올 및/또는 장성 변형제를 포함할 수 있다.
조성물은 표준 방법에 따라 제형화될 수 있다. 약?e적 제형은 확립된 기술이다(예를 들어, 문헌[Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” 20th Edition, Lippincott, Williams & Wilkins (ISBN: 0683306472); Ansel et al. (1999) “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,” 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers (ISBN: 0683305727); and Kibbe (2000) “Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association,” 3rd Edition (ISBN: 091733096X)] 참고). 일부 구현예에서, 조성물은 예를 들어, 적합한 농도에서 및 2 내지 8C(예를 들어, 4℃)에서 보관하기에 적합한 완충된 용액으로, 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 0C 미만(예를 들어, -20℃ 또는 -80℃)의 온도에서 보관하기 위해 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 최대 2년(예를 들어, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 1 년, 1 년 반 또는 2 년) 동안 2 내지 8℃(예를 들어 4℃)에서 보관하기 위해 제형화될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 2 내지 8℃(예를 들어, 4℃)에서 적어도 1 년 동안 보관 시 안정하다.
약학적 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들 형태에는, 예를 들어 액체 용액(예를 들어, 주사가능 및 주입가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포솜 및 좌약과 같은 액체, 반-고체 및 고체 투여형이 포함된다. 바람직한 형태는, 부분적으로, 의도되는 투여 방식 및 치료적 적용에 따라 다르다. 예를 들어, 전신 또는 국소 전달을 위해 의도된 조성물을 함유하는 조성물은, 주사가능 또는 주입가능 용액의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 비경구 방식(예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 주사)에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본원에서 사용되는 “비경구 투여”, “비경구로 투여되는” 및 기타 문법적으로 동등한 문구는, 일반적으로 주사에 의한, 장관 및 국소 투여 외의 투여 방식을 지칭하며, 제한 없이, 정맥내, 비강내, 안내, 폐의, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 폐내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외, 뇌내, 두개내, 경동맥내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 인간 환자에서, LN 및/또는 IgAN을 포함하는, C5-매개 GN의 치료에서의 사용을 위한, 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)(각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열을 포함함), 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)(각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함함)을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 포함하는, 조성물, 예를 들어 약학적 조성물 또는 의약에 관한 것이며, 여기서 유효량은 다음에 따른 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 항 C5-항체, 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 추가로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 인간 환자에서, LN 및/또는 IgAN을 포함하는, C5-매개 GN의 치료에서의 사용을 위한, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3을 포함하는 HCDR1-3 및 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6을 포함하는 LCDR1-3을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 포함하는, 조성물, 예를 들어 약학적 조성물 또는 의약에 관한 것이며, 여기서 항-C5 항체는 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 추가로 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함한다. 구체적으로, 본 개시내용은 인간 환자에서, LN 및/또는 IgAN을 포함하는, C5-매개 GN의 치료에서의 사용을 위한, 유효량의 라불리주맙(ULTOMIRIS®) 또는, 예를 들어 라불리주맙의 HCDR1-3 및 LCDR1-3을 포함하는, 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학적 조성물 또는 의약에 관한 것이다.
IV. 방법
환자에게 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서, LN 및/또는 IgAN을 포함하는, C5-매개 GN을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 구체적인 임상 투여량 요법에 따라(예를 들어, 구체적인 용량으로 및 구체적인 투약 일정에 따라) 투여된다(또는 투여를 위한 것이다).
일 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 용량은 환자의 무게를 기초로 한다. 일 구현예에서, 예를 들어, 900 mg, 2400 mg, 또는 3000 mg의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 900 mg, 2700 mg, 또는 3900 mg의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 900 mg, 3000 mg, 또는 5400 mg의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 투여된다. 일정 구현예에서, 투여량 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 유효 반응)을 제공하기 위해 조정된다.
또 다른 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 투여 주기 동안 투여된다. 일 구현예에서, 치료(예를 들어, 투여 주기)는 26 주이다. 일 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 투여 주기의) 1 일차, 15 일차, 71 일차, 127 일차, 및 183 일차에 1 회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 900 mg, 2400 mg, 2700 mg, 또는 3000 mg의 용량으로) 최대 2 년 동안 투여된다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 추가로 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서 C5-매개 GN은 LN이다. 또 다른 구현예에서, C5-매개 GN은 IgAN이다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열, 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 추가로 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서 C5-매개 GN은 LN이다. 또 다른 구현예에서, C5-매개 GN은 IgAN이다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 60 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은, 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
(b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은, 체중이 ≥ 60 < 100 kg인 환자에게, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
(b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, C5-매개 GN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은, 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
(b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, LN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, LN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열, 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, LN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, LN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 60 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, LN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, 면역글로불린 A 신장병(IgAN)을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, IgAN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 (예를 들어, 투여 주기 동안), 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열, 및 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, IgAN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 추가로 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, IgAN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은, 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
(b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, IgAN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은, 체중이 ≥ 60 < 100 kg인 환자에게, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
(b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, IgAN을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은, 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
(b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받지 않았다. 또 다른 구현예에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받았다. 또 다른 구현예에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료를 받았고 (예를 들어, 투여 주기의) 1 일차는 환자의 에쿨리주맙 마지막 용량으로부터 2 주 이상이다.
일 구현예에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받지 않았다. 또 다른 구현예에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받았다. 또 다른 구현예에서, 환자는 이전에 에쿨리주맙으로 치료를 받았고 (예를 들어, 투여 주기의) 1 일차는 환자의 에쿨리주맙 마지막 용량으로부터 2 주 이상이다.
또 다른 구현예에서, 환자는 이전에, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)와 같은, 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 저해 약제로 치료받은 IgAN 환자이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 인간 환자에서, LN 및/또는 IgAN을 포함하는, C5-매개 GN을 치료하기 위한 조성물, 예를 들어 약학적 조성물 또는 의약의 제조에서의, 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)(각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열을 포함함), 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)(각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함함)을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량의 사용에 관한 것이며, 여기서 유효량은 다음에 따른 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 항 C5-항체, 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 추가로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 인간 환자에서, LN 및/또는 IgAN을 포함하는, C5-매개 GN을 치료하기 위한 조성물, 예를 들어 약학적 조성물 또는 의약의 제조에서의, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3을 포함하는 HCDR1-3 및 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6을 포함하는 LCDR1-3을 포함하는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량의 사용에 관한 것이며, 여기서 항-C5 항체는 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 추가로 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함한다. 구체적으로, 본 개시내용은 인간 환자에서, LN 및/또는 IgAN을 포함하는, C5-매개 GN을 위한 조성물, 예를 들어 약학적 조성물 또는 의약의 제조에서의, 라불리주맙(ULTOMIRIS®) 또는, 예를 들어 라불리주맙의 HCDR1-3 및 LCDR1-3을 포함하는, 이의 항원-결합 단편의 유효량의 사용에 관한 것이다.
V. 결과
환자에게 항-C5 항체를 투여하는 것을 포함하는 환자에서, LN 및/또는 IgAN을 포함하는, C5-매개 GN을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
LN의 증상에는, 예를 들어 (단백뇨, 소변 내 과도한 단백질로 인한) 거품뇨, (예를 들어 손, 발목 또는 발의) 부종, 고혈압(고혈압증), 신장 염증, 신기능장애, 관절 통증 또는 종창, 근육 통증, 원인불명의 열, 혈중 높은 크레아티닌 수준, 및/또는 붉은 발진(예를 들어, 종종 얼굴 상에, 코 및 뺨 전체에 걸쳐 발생하며, 이의 모양 때문에 때때로 나비 발진으로 불림)이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
IgAN의 증상에는, 예를 들어 혈뇨(때때로 소변을 분홍색, 암갈색 또는 콜라색으로 만들 수 있는 소변 내 혈액), (예를 들어 손, 발목 또는 발의) 부종, 등 측면 상 통증(옆구리 통증), 고혈압(고혈압증), 및/또는 (단백뇨, 소변 내 과도한 단백질로 인한) 거품뇨가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 적어도 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 280, 290, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 또는 400 μg/mL 이상으로 유지한다. 일 구현예에서, 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 최저 농도를 적어도 175 μg/mL 이상으로 유지한다.
일 구현예에서, 개시된 방법에 따라 치료되는 환자는 0.5 μg/mL 이하(예를 들어, 0.4 μg/mL, 0.3 μg/mL, 0.2 μg/mL, 또는 0.1 μg/mL 이하)의 유리 C5 농도를 갖는다.
본원에 제공된 치료 방법의 효능은 임의의 적합한 수단을 사용하여 평가될 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 CD163, MCP-1, 및 EGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 신장 손상 바이오마커의 정상 수준으로의 이동을 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 sC5b-9, 인자 Ba, 인자 Bb, C5a, C3c, C3, C4d, CD68, 프로퍼딘, 보체 성분 9[C9], C1q, C5aR, 및 크레아티닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 정상 수준으로의 이동을 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 추정 사구체 여과율(eGFR)의 변화를 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 혈청 알부민의 변화를 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 단백뇨의 감소를 초래한다. 또 다른 구현예에서, 환자는 치료 전에 ≥ 30 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율(eGFR) 및 단백뇨를 갖는다. 또 다른 구현예에서, LN 환자의 경우 단백뇨는 1 회의 24 시간 소변 수집으로부터의 소변 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)이 ≥ 1 g/g이다. 또 다른 구현예에서, IgAN 환자의 경우 단백뇨는 2 회의 유효한 24 시간 수집으로부터의 평균 단백질이 ≥ 1 g/24 시간이다. 또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 단백뇨의 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 감소를 초래한다. 또 다른 구현예에서, 단백뇨의 감소는 기준선과 비교하여 치료 후 6 주, 8 주, 10 주, 12 주, 14 주, 16 주, 18 주, 20 주, 22 주, 24 주, 26 주, 28 주, 또는 30 주째에 발생한다. 또 다른 구현예에서, 단백뇨는 완전 24 시간 소변 수집에 의해 측정된다.
또 다른 구현예에서, 치료는 LN 환자에서 기준선과 비교하여 다음의 증상 중 하나 이상의 감소 또는 중지를 초래한다: 거품뇨, 단백뇨, 부종, 고혈압, 신장 염증, 신기능장애, 관절 통증, 관절 종창, 근육 통증, 원인불명의 열, 혈중 높은 크레아티닌 수준, 및/또는 붉은 발진.
또 다른 구현예에서, 치료 결과 LN 환자는 치료 전에 활동적 발적을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 치료는 LN 환자에서 완전 신장 반응(CRR)을 초래한다. 또 다른 실시예에서, CRR은 다음을 포함한다:
(a) 2 회의 24 시간 소변 수집을 기초로 평균 소변 단백질-대-크레아티닌 비율(UPCR)의 ≤ 0.5 g/g로의 감소;
(b) 2 개 값의 평균을 기초로 > 60 mL/분/1.73 m2, 또는 기준선 값으로부터 ≥ 20%의 eGFR 감소 없음; 및
(c) 치료 실패 없음.
또 다른 구현예에서, 치료는 IgAN 환자에서 부분 신장 반응(PRR)을 초래한다. 또 다른 실시예에서, PRR은 다음을 포함한다:
(a) 2 회의 24 시간 소변 수집의 평균을 기초로 기준선 값과 비교하여 > 50%의 UPCR 감소;
(b) 2 개 값의 평균을 기초로 > 60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율(eGFR), 또는 기준선 값으로부터 ≥ 20%의 eGFR 감소 없음; 및
(c) 치료 실패 없음.
또 다른 구현예에서, 치료는 LN 환자에서 신장 발적을 방지하며, 여기서:
(a) CRR을 달성한 환자의 경우 신장 발적은 ≥ 1 g/g 단백뇨의 재현 가능한 재발이고;
(b) CRR을 달성하지 않은 환자의 경우 신장 발적은
(i) a. 기준선보다 ≥ 75% 더 높은 재현 가능한 단백뇨;
b. ≥ 5의 RBC/고배율 시야(hpf)의 증가 또는 새로운 RBC 원주로 정의되는, 기준선과 비교하여 악화된 활동성 요침전물(적어도 2 개 샘플로부터의 현지 실험실 결과에 기초함); 및/또는
c. LN 클래스 III 또는 IV 활동성을 실증하는 적격성 검사용 생검 이후 새로 수행되는 신장 생검
중 임의의 하나를 포함하는, 혈청 크레아티닌의 기준선보다 > 25% 더 높은 또는 정상 상한 초과로의 재현 가능한 증가;
(ii) 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 용량 후 얻은 가장 낮은 이전 값과 비교하여 24 시간 소변 수집으로부터의 UPCR의 재현 가능한 배가이다.
또 다른 구현예에서, 치료는 LN 환자에서 신장외 SLE 발적을 방지하며, 여기서 신장외 SLE 발적은 단백뇨, 혈뇨, 요 세포 원주, 저보체혈증, 또는 항-이중-가닥 DNA(항-dsDNA) 항체 수준의 증가에 의해 설명되지 않는 전신성 홍반 루푸스 질환 활동성 지수 홍반 루푸스에서의 에스트로겐 안전성 국가 평가(SELENA) 수정안(SLEDAI-2K)의 ≥ 4 점 증가를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 IgAN 환자에서 부분 관해(PR)를 초래한다. 또 다른 구현예에서, PR은 2 회의 유효한 24 시간 소변 수집을 기초로 < 1 g/24 시간의 평균 단백뇨를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 기준선과 비교하여 IgAN 환자에서 다음 증상 중 하나 이상의 감소 또는 중지를 초래한다: 혈뇨, 암갈색 또는 콜라색 소변, 부종, 옆구리 통증, 고혈압증, 거품뇨, 및/또는 단백뇨.
또 다른 구현예에서, 치료는 (예를 들어, LN 및/또는 IgAN 환자의 경우) 유럽 삶의 질 건강 5-항목 설문 영역 5 레벨(EQ-5D-5L) 및/또는 약식(36) 건강 설문조사(SF-36) 총 점수에 의해 평가 시에 환자의 삶의 질 개선을 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 (예를 들어, LN 환자의 경우) 만성 요법의 기능 평가(FACIT)-피로 점수에 의해 평가 시에 환자의 삶의 질 개선을 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 말단 보체 저해를 초래한다.
또 다른 구현예에서, 치료는 유해 사례 감소를 초래한다.
VI. 키트 및 단위 투여형
라불리주맙 또는 BNJ421과 같은, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약학적으로 허용되는 담체를, 앞선 방법에 사용하기에 적합한 치료적 유효량으로, 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 키트가 또한 본원에서 제공된다. 키트는 C5-매개 GN(예를 들어, LN 및/또는 IgAN)을 갖는 환자에게 조성물을 투여하기 위해 의사(예를 들어, 의사, 간호사, 또는 환자)로 하여금 그 안에 함유된 조성물을 투여하는 것을 가능하게 하는, 예를 들어 투여 일정을 포함하는, 설명서를 선택적으로 또한 포함할 수 있다. 키트는 주사기를 또한 포함할 수 있다.
선택적으로, 키트는 상기 제공된 방법에 따른 단일 투여를 위한 유효량의 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 각각 함유하는 단일-용량 약학적 조성물의 다수 패키지를 포함한다. 약학적 조성물(들)을 투여하는 데 필요한 기구 또는 장치 또한 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 키트는 일정량의 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 하나 이상의 프리-필드 시린지(pre-filled syringe)를 제공할 수 있다.
일 구현예에서, 인간 환자에서 C5-매개 GN(예를 들어, LN 및/또는 IgAN)을 치료하기 위한 키트는 다음을 포함한다: (a) SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량; 및 (b) 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 따라, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하기 위한 설명서.
일 구현예에서, 키트는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량을 포함하며, 여기서 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은
(a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
또 다른 구현예에서, 키트는 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량을 포함하며, 여기서 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은
(d) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회, 그리고 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
(e) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회, 그리고 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
(f) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회, 그리고 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여된다.
많은 변형 및 등가물이 본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이기 때문에 다음의 실시예는 단지 예시적이며 어떤 식으로든 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌, 젠뱅크(Genbank) 항목, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 본원에 참조로서 명시적으로 포함된다.
실시예
실시예 1: 증식성 루푸스 신장염(LN) 또는 면역글로불린 A 신장병(IgAN)을 갖는 성인 참가자에서 라불리주맙의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상, 이중-맹검, 무작위 배정, 위약-대조 연구
하기에 논의되고 실시예 2에서 추가로 상세하게 설명되는 바와 같이, 표준 치료와 일치하는 기반 요법에 더하여 라불리주맙의 2 상, 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관 연구(“연구 ALXN1210 NEPH 202”로 지칭됨)를 LN 또는 IgAN을 갖는 120 명의 성인 참가자(18 내지 75 세)에서 수행한다. LN 코호트에 대한 연구 설계는 도 1에 제시한다. IgAN 코호트에 대한 연구 설계는 도 2에 제시한다.
1. 목표
두 코호트 모두에 대한 연구의 1 차 목표는 LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자의 단백뇨를 감소시키기 위한 위약과 비교한 라불리주맙의 효능을 평가하는 것이다. 본 목표는 기준선부터 26 주차까지의 단백뇨의 변화 백분율에 기초해 평가한다(각각의 시점에서의 24 시간 소변 수집[들]에 기초함).
두 코호트 모두에 대한 2 차 목표는 LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자의 신장 기능 정도를 개선하기 위한 위약과 비교한 라불리주맙의 효능을 평가하는 것이다(예를 들어 (1) 기준선부터 50 주차까지의 단백뇨의 변화 백분율(각각의 시점에서의 24 시간 소변 수집[들]에 기초함), (2) 기준선과 비교하여 26 주차 및 50 주차에 단백뇨가 > 30% 및 > 50% 감소한 참가자의 백분율(각각의 시점에서의 24 시간 소변 수집[들]에 기초함), (3) 26 주차 및 50 주차에 eGFR의 기준선으로부터의 변화, 및 (4) 26 주차 및 50 주차에 혈청 C3 및 C4 농도의 절대값 및 기준선으로부터 변화를 통해 평가).
LN 코호트만에 대한 2 차 목표는 LN을 갖는 성인 참가자의 신장 기능 정도를 개선하기 위한 위약과 비교한 라불리주맙의 효능을 평가하는 것이다(예를 들어 (1) 26 주차 및 50 주차에 CRR에 대한 기준을 충족하는 참가자의 백분율, (2) 26 주차 및 50 주차에 PRR에 대한 기준을 충족하는 참가자의 백분율, (3) 스팟 소변 샘플에 의해 측정 시 UPCR < 0.5 g/g까지의 시간, (4) 14 주차, 26 주차, 및 50 주차에 7.5 mg/일까지 코르티코스테로이드 점감(taper)을 달성한 참가자의 백분율, (5) 50 주차 전체에 걸쳐 신장 발적을 갖는 참가자의 백분율, (6) 50 주차 전체에 걸쳐 신장외 SLE 발적을 갖는 참가자의 백분율, (7) 50 주차 전체에 걸쳐 치료 실패를 갖는 참가자의 백분율, 및 (8) 26 주차 및 50 주차에 혈청 알부민의 절대값 및 기준선으로부터의 변화를 통해 평가).
IgAN 코호트만에 대한 2 차 목표는 IgAN를 갖는 성인 참가자의 신장 기능 정도에 대해 위약과 비교한 라불리주맙의 효능을 평가하는 것이다(예를 들어 26 주차 및 50 주차에 부분 관해에 대한 기준을 충족하는 참가자의 백분율을 통해 평가).
두 코호트 모두에 대한 PK/PD/면역원성 목표는 LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자에서의 라불리주맙의 PK/PD를 (예를 들어 (1) 시간 경과에 따른 총 C5 및 유리 C5 농도의 절대값 및 기준선으로부터의 변화 및 (2) 시간 경과에 따른 라불리주맙 농도의 절대값 및 기준선으로부터의 변화를 통해) 특징규명하는 것뿐만 아니라, LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자에서의 라불리주맙의 면역원성에 대한 잠재성(예를 들어 시간 경과에 따른 ADA의 발생률)을 특징규명하는 것을 포함한다.
두 코호트 모두에 대한 안전성 목표는 LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자에서의 라불리주맙의 안전성 및 내약성을 (예를 들어 시간 경과에 따른 AE 및 SAE의 발생률을 통해) 특징규명하는 것이다.
두 코호트 모두에 대한 탐색 목표는 (1) LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자의 혈뇨에 대한 위약과 비교한 라불리주맙의 효능을 평가하는 것(예를 들어 기준선부터 26 주차 및 50 주차까지의 소변 내 RBC의 절대값 및 기준선으로부터의 변화 및 ≥ 10 RBC를 갖는 참가자의 백분율에 의해 측정되는 혈뇨에 대한 효과), (2) 위약과 비교하여 라불리주맙을 사용한 치료에 기초한 LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자에서 참가자가 보고한 결과를 기반으로 삶의 질을 평가하는 것(예를 들어 26 주차 및 50 주차에 SF-36에서의 기준선으로부터의 변화 및 26 주차 및 50 주차에 EQ-5D-5L에서의 기준선으로부터의 변화), (3) LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자의 보체 및 자가면역 바이오마커를 평가하는 것(예를 들어 26 주차 및 50 주차에 혈액, 소변, 및 신장 조직에서의 바이오마커 수준의 절대값 및 기준선으로부터의 변화)을 포함한다.
LN 코호트만에 대한 탐색 목표는 (1) 탐색 효능 평가변수(endpoint)(예를 들어 CRR 및 PRR까지의 시간(스팟 UPCR을 이용), 26 주차 및 50 주차에 전체 신장 반응을 갖는 참가자의 백분율(CRR 및 PRR), 및 UPCR의 기준선으로부터의 > 50% 감소까지의 시간(스팟 UPCR을 사용))에서 라불리주맙의 효능을 평가하는 것, (2) 참가자가 보고한 결과를 기반으로 삶의 질을 평가하는 것(26 주차 및 50 주차에 FACIT 피로 점수의 기준선으로부터의 변화), 및 (3) 다른 탐색 평가변수(26 주차 및 50 주차에 항-dsDNA 및 항-C1q 항체의 절대값 및 기준선으로부터의 변화 및 기준선부터 50 주차까지의 조직학적 변화)에서 라불리주맙의 효능을 평가하는 것을 포함한다.
IgAN 코호트만에 대한 탐색 목표는 탐색 효능 평가변수(기준선부터 26 주차 및 50 주차까지 계산된 eGFR의 기울기)에서 라불리주맙의 효능을 평가하는 것을 포함한다.
2. 전체 설계
이는 루푸스 신장염(LN) 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자(18 내지 75 세)에서의 표준 치료와 일치하는 기반 요법에 더하여 라불리주맙의 2 상, 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관 연구이다. 모든 참가자는 보체 저해제 치료를 받은 적이 없고 신장 생검, eGFR ≥ 30 mL/분/1.73 m2, 및 단백뇨[1 회의 24 시간 소변 수집으로부터의 소변 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)이 ≥ 1 g/g(LN 코호트) 또는 2 회의 유효한 24 시간 수집으로부터의 평균 단백질이 ≥ 1 g/24 시간(IgAN 코호트)인 것으로 정의됨]를 기초로 활동적 발적을 갖는 LN 또는 IgAN으로 진단받는다. IgAN 코호트 내의 참가자는 안정적인 용량의 최대 내약 RAS 저해 약제로 치료를 받았고 스크리닝 전 ≥ 3 개월 동안 제어되고, 안정적인 혈압(< 140/90 mmHg)을 갖는다.
연구는 최대 6 주의 스크리닝 기간, 26 주의 초기 평가 기간, 24 주의 연장 기간, 및 36 주의 치료-후 추적검사 기간으로 구성된다. 따라서 총 치료 기간은 50 주이고 총 연구 기간은 최대 86 주이다.
참가자를 스크리닝 기간 동안 최대 6 주간 적격성에 대해 스크리닝한다. LN 또는 IgAN을 갖는 대략 120 명의 성인 참가자를 연구에 등록한다. 각각의 질환 코호트에 대해, 60 명의 참가자는 2:1 비율로 무작위로 배정되어 라불리주맙 또는 위약(라불리주맙 40 명, 위약 20 명)을 제공받는다. 무작위 배정은 LN 코호트 내의 참가자의 경우 코르티코스테로이드 유도 치료가 스크리닝 전에 개시되었는지, 스크리닝 기간 동안 개시되었는지 여부에 의해 및 IgAN 코호트 내의 참가자의 경우 스크리닝 기간 동안 2 회의 유효한 24 시간 소변 수집으로부터의 평균 단백뇨(1 내지 2 g/일 대 > 2 g/일)에 의해 계층화한다.
LN 코호트 내의 참가자의 경우, 사전 동의서(ICF)에 서명 후에, 가능한 한 빨리 모든 스크리닝 실험실 평가를 수행한다. LN 코호트 내의 모든 참가자는 적격성이 확인되면 가능한 한 빨리 무작위 배정한다.
모든 참가자는 뇌척수막염균 백신 접종을 받아야 하지만, IgAN 코호트 내의 참가자의 경우, 예방적 항생제를 피하고 단백뇨 및 혈뇨에 대한 가능한 영향을 갖는 선천적 면역의 잠재적 유발을 최소화하기 위해 적어도 무작위 배정 14 일 전에 뇌척수막염균 백신 시리즈를 시작하기 위한 모든 노력을 기울여야 한다.
초기 평가 기간 동안, 모든 참가자는 1 일차에 라불리주맙 또는 위약의 체중 기반 로딩 용량, 이어서 15 일차에 라불리주맙 또는 위약의 체중-기반 유지 용량, 그러고 나서 그 후 q8w를 제공받는다(표 2 참고). 모든 참가자는 연구 전반에 걸쳐 LN 및 IgAN을 갖는 참가자에 대한 표준 치료와 일치하는 기반 요법을 제공받는다.
24 주 연장 기간 동안, 참가자는 연구 약물(라불리주맙 또는 위약)을 계속 제공받는다.
1. LN 코호트 내의 참가자는 연장 기간이 끝날 때까지 q8w 연구 약물(라불리주맙 또는 위약)의 무작위 배정된 할당을 계속 제공받는다.
2. 위약 그룹으로 무작위 배정된 IgAN 코호트 내의 참가자는 26 주차에 라불리주맙의 맹검 로딩 용량, 및 이어서 연장 기간이 끝날 때까지 q8w 라불리주맙의 오픈 라벨(open label) 체중 기준 투약을 제공받는 것으로 전환한다.
3. 라불리주맙 그룹으로 무작위 배정된 IgAN 코호트 내의 참가자는 900 mg 라불리주맙의 맹검 용량, 및 이어서 연장 기간이 끝날 때까지 q8w 라불리주맙의 오픈-라벨 체중 기준 투약을 제공받는다.
36 주의 치료 후 추적검사 기간 동안, 참가자는, 시험자의 재량으로, 표준 치료를 계속 제공받고, 관심 임상 사건 및 신장 기능에 대해 모니터링된다.
연구 약물을 조기에 중단한 참가자를 포함한 모든 참가자를 연구 약물의 마지막 용량 후 8 주째까지 안전성에 대해 추적한다. 연구 종료는 치료-후 추적검사 기간에서 마지막 참가자의 마지막 방문으로 정의한다.
용량 요법의 적정성을 보장하기 위해, 용량 확인을 위한 중간 약동학(PK)/약력학(PD) 분석을 독립적인 임상 약리학자가 수행한다. 중간 PK는 라불리주맙으로 치료받은 처음 10 명의 참가자(각각의 질환-특이적 코호트에서 최소 3 명의 참가자)로부터의 마스킹된 PK/PD 데이터를 사용하여 수행한다. 용량 조정의 경우에는, 이전 용량으로 치료받은 참가자는 새로운 용량으로 전환하고 연구에서 치료를 계속하지만 1 차 효능 분석에서는 제외한다. 연구 검정력을 보전하기 위해 대체 참가자를 등록할 수 있다.
3. 포함 및 제외 기준
연구에 참가할 적격성이 있으려면, 두 코호트 모두의 참가자는 하기 기준 모두를 충족해야 한다.
1. 참가자는 사전 동의서에 서명할 때 ≥ 18 및 ≤ 75 세여야 한다;
2. 스크리닝 시 체중 ≥ 40 kg;
3. 남성 또는 여성. 임신 가능성이 있는 여성 참가자, 남성 참가자, 및 임신 가능성이 있는 여성 파트너를 갖는 남성 참가자는 프로토콜에 명시된 피임 지침을 따라야 한다;
4. 사전 동의를 할 수 있는 능력;
5. 뇌척수막염균 감염(엔 메닌기티디스(N meningitidis))의 위험을 줄이기 위해, 모든 참가자는 국가/현지 가이드라인에 따라 무작위 배정 전 3 년 내에, 또는 무작위 배정 시에 혈청군 A, C, W, Y, 및 B로부터의 뇌척수막염균 감염에 대한 백신 접종을 받아야 한다. 이 요구 사항을 충족하지 않는 참가자는 국가/현지 가이드라인에 따라 무작위 배정 전에 뇌척수막염균 감염에 대한 백신 접종을 받고, 무작위 배정이 첫 백신 접종 후 < 2 주째에 일어나는 경우 뇌척수막염균 백신 접종 후 적어도 2 주 동안 예방적 항생제를 제공받는다;
6. 모든 참가자는 현재의 국가/현지 백신 접종 가이드라인에 따라, 이전에 백신 접종을 받지 않은 한, 무작위 배정 전에 b형 헤모필루스 인플루엔재(Haemophilus influenzae type b, Hib) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)에 대한 백신 접종도 제공받아야 한다;
7. 진단을 위해 사용된 생검으로부터의 현지 병리 보고서가 이용 가능해야 한다; 그리고
8. SGLT-2 저해제(예를 들어 엠파글리플로진)를 투여 중인 참가자는 연구 동안 계획된 용량 변화 없이 ≥ 3 개월 동안 안정적인 용량을 투여하는 중이어야 한다.
추가로, LN 코호트에 포함되려면, 참가자는 다음 기준을 충족해야 한다:
1. 2019 미국류마티스학회(ACR) 및 유럽류마티스학회(EULAR) 기준에 의한 SLE 임상 진단;
2. 2018 개정된 ISN/RPS 분류의 진단(스크리닝 전 ≤ 6 개월 또는 스크리닝 기간 동안 수득한 생검에 의해 확인된 활동성 국소 또는 미만성 증식성 LN 클래스 III 또는 IV. 참가자는 클래스 V 질환을 동시에 나타낼 수 있다. 새로운 또는 재발성 질환을 갖는 참가자는 적격성이 있을 수 있다;
3. 시험자의 의견에 따라 면역억제 유도 치료를 필요로 하는/제공받는 스크리닝 시의 임상적으로 활동성 LN; 및
4. 스크리닝 기간 동안 1 회의 24 시간 소변 수집을 기초로 UPCR ≥ 1 g/g인 단백뇨.
추가로, IgAN 코호트에 포함되려면, 참가자는 다음 기준을 충족해야 한다:
1. 스크리닝 기간 전 또는 스크리닝 기간 동안 임의의 시기에 수득한 신장 생검을 기초로 원발성 IgAN의 확립된 진단;
2. 스크리닝 기간 동안의 2 회의 완전 및 유효한 24 시간 소변 수집 시 평균 단백뇨 ≥ 1 g/일;
3. 소변 딥스틱(dipstick)을 기초로 1+ 혈액 또는 요침전물 상에서 ≥ 10 적혈구(RBC)/hpf 현미경(현지 실험실에 의해 수행됨)으로 정의되는 혈뇨의 존재;
4. 연구 동안 예상되는 용량 변화 없이 스크리닝 전 ≥ 3 개월 동안 최대 허용 또는 내약 ACE 저해제 및/또는 안지오텐신 수용체 차단제 용량을 포함하는 안정적 및 최적 용량의 RAS 저해제 치료를 따름; 및
5. 지난 3 개월에 걸쳐 제어되고 안정적인 혈압 < 140/90 mmHg.
두 코호트 모두로부터의 참가자는 하기 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우 연구로부터 제외한다.
1. CKD-EPI에 의해 계산된 스크리닝 동안의 추정 GFR < 30 mL/분/1.73 m2;
2. 스크리닝 기간 전 또는 동안 가장 최근의 신장 생검 상에서 50% 이상의 간질성 섬유화, 세뇨관 위축, 사구체 경화증, 또는 사구체 내 초승달 형성;
3. 스크리닝 기간 전 또는 동안 가장 최근의 생검 상에서 LN 또는 IgAN 외의 수반되는 유의한 신장 질환;
4. 신장 이식 이력 또는 치료 기간 동안 계획된 신장 이식;
5. 기타 고형 장기(심장, 폐, 소장, 췌장, 또는 간) 또는 골수 이식 이력; 또는 치료 기간 동안 계획된 이식;
6. 비장절제 또는 기능적 무비증;
7. 시험자의 의견에 따라, 참가자의 연구에 대한 완전한 참여를 방해하거나, 참가자에 대해 임의의 추가적인 위험을 가하거나, 참가자 또는 연구 결과의 평가를 혼란스럽게 할 수 있는, 알려진 의학적 또는 심리적 질병(들) 또는 위험 인자;
8. 스크리닝 기간 시작 전 1 년 내에 알려진 또는 의심되는 약물 또는 알코올 남용 또는 의존 이력;
9. 재발의 증거 없이 치료된 비흑색종 피부암 또는 자궁경부의 원위치발생 암종을 제외하고 스크리닝 5 년 내 악성 종양 이력;
10. 알려진 B 형 또는 C 형 간염 바이러스 감염 이력;
11. 알려진 HIV 감염 이력(HIV 유형 1 또는 유형 2[HIV 1, HIV 2] 항체로 입증됨);
12. 절대 호중구 수 < 1.3 x 103/μL인 골수 기능 부전; 혈소판 감소증(혈소판 수 < 50,000/mm3);
13. 무작위 배정 전 14 일 내의 활성 전신성 세균, 바이러스, 또는 진균 감염;
14. 엔 메닌기티디스 감염 이력;
15. 표준 치료 기반 요법을 받거나 견디는 것이 불가능;
16. 스크리닝 전 ≤ 6 개월째에, 벨리무맙 또는 리툭시맙을 포함하나 이에 제한되지 않는, 생물 제제를 제공받음;
17. 이전에 임의의 시기에 보체 저해제(예를 들어 에쿨리주맙)를 제공받음;
18. 이 연구의 1 일차에 연구 약물 개시 전 30 일 내 또는 해당 시험 제품의 5 반감기 내(어느 쪽이든 더 큰 기간)에, 또 다른 시험 약물 또는 시험 장치 연구에 참가; 또는
19. 임신 중이거나, 모유 수유 중이거나, 연구 과정 동안 임신할 의도가 있음.
추가적으로, LN 코호트로부터의 참가자는 하기 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우 연구로부터 제외한다.
1. 적격성을 위해 사용된 적격자 선발을 위한 신장 생검(qualifying kidney biopsy) 후 다음 치료 중 임의의 것을 제공받은 참가자: 스크리닝의 ≤ 6 개월에 사이클로포스파미드, 스크리닝의 ≤ 3 개월에 칼시뉴린 저해제, 연속하는 ≥ 4 주 동안 IV 메틸프레드니솔론의 누적 용량 > 3 g, 미코페놀레이트 모페틸 > 2 g/일(또는 등가물), 또는 연속하는 ≥ 4 주 동안 경구 코르티코스테로이드 ≥ 0.5 mg/kg/일;
2. 스크리닝 기간 동안 2 회 이상 측정 시 제어되지 않는 고혈압증(수축기 혈압 > 160 또는 확장기 혈압 > 110 mmHg); 또는
3. 임상적으로 활성인 SLE-관련 뇌염, 발작, 심낭염, 뇌졸중, 또는 치료가 필요한 뇌졸중 증후군.
추가적으로, IgAN 코호트로부터의 참가자는 하기 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우 연구로부터 제외한다.
1. 스크리닝 기간 전 또는 동안 3 개월의 기간에 걸쳐 eGFR 손실 ≥ 30%로 측정되는 급속 진행성 사구체신장염 진단;
2. IgAN의 2 차 병인(예를 들어 SLE, 간경변, 셀리악병);
3. 치료가 필요한 임상적으로 활성인 헤노호-쉰라인(Henoch-Schonlein) 자반증(IgA 혈관염)
4. 연속하는 > 14 일 동안 프레드니손 또는 프레드니손 등가물 > 20 mg 또는 스크리닝의 6 개월 내에 임의의 다른 면역억제;
5. > 30 분 간격의 2 회 측정 시 확인된 스크리닝 기간 동안 ≥ 140/90 mmHg의 혈압; 또는
6. 체질량 지수 ≥ 35.
4. 연구 약물
라불리주맙은 pH 7.0에서 제형화되며 30 mL 일회용 바이알로 공급된다. 라불리주맙의 각각의 바이알은 10 mM 소듐 포스페이트, 150 mM 소듐 클로라이드, 0.02% 폴리소르베이트 80, 및 주사용수 중 300 mg의 라불리주맙(10 mg/mL)을 함유한다. 대조약 제품(위약)은 동일한 완충제 성분을 포함하지만, 활성 성분은 포함하지 않는, 매칭되는 무균의, 투명한, 무색 용액으로 제형화된다. 추가적인 상세 사항은 표 1에 제시되어 있다.
[표 1]
연구 약물
Figure pct00006
약어: IV = 정맥내
투약 요법(표 2)은 로딩 용량에 이은 q8w 투여되는 유지 투약으로 구성된다. 유지 투약은 로딩 용량 투여 후 2 주째에 개시한다. 체중-기반 투약은 주입 방문일에 기록된 참가자의 체중을 기초로 한다. 주입일에 체중을 얻을 수 없는 경우, 가장 최근의 이전 연구 방문 동안 기록된 체중을 사용할 수 있다.
[표 2]
라불리주맙의 체중-기반 용량
Figure pct00007
a 용량 요법은 마지막으로 기록된 연구 방문 체중을 기초로 할 것이다. 방문 전날 밤 연구 약물을 준비하는 경우, 가장 최근 연구 방문으로부터의 체중을 사용해야 한다.
예정된 투약 방문에서, 투약 후 샘플 수집(PK/PD/바이오마커)을 제외하고, 다른 모든 테스트 및 절차를 완료한 후 연구 약물을 투여한다.
초기 평가 기간(1 일차부터 26 주차까지) 동안, 각각의 코호트 내의 참가자를 맹검 용량의 라불리주맙 또는 위약을 제공받기 위해 2:1로 무작위 배정한다.
● 라불리주맙 그룹: 참가자는 1 일차에 IV 주입을 통해 맹검 로딩 용량의 라불리주맙, 이후 2 주차에 맹검 유지 용량, 그러고 나서 그 후 초기 평가 기간이 끝날 때까지 q8w 제공받는다.
● 위약 그룹 내의 참가자는 1 일차에 IV 주입을 통해 맹검 매칭되는 위약 용량, 이후 2 주차에 맹검 매칭되는 위약 용량, 그러고 나서 그 후 초기 평가 기간이 끝날 때까지 q8w 제공받는다.
연장 기간(26 주차부터 50 주차까지) 동안, LN 코호트 내의 참가자는 동일한 유지 요법을 계속한다. IgAN 코호트에서는, 위약 그룹 내의 참가자가 26 주차에 맹검 로딩 용량의 라불리주맙을 제공받도록 전환하고 라불리주맙 그룹 내의 참가자는 26 주차에 900 mg의 맹검 라불리주맙 용량을 제공받는다. 28 주차에 시작하여, IgAN 코호트 내의 모든 참가자는 연장 기간이 끝날 때까지 오픈-라벨 체중-기반 용량의 라불리주맙(표 3) q8w를 제공받는다.
[표 3]
IgAN 코호트에서의 체중-기반 투약에 대한 참조 차트
Figure pct00008
Figure pct00009
a 용량 요법은 참가자의 가장 최근에 기록된 체중을 기초로 한다. 연구 치료 기간(초기 평가 기간 또는 연장 기간) 동안 참가자의 체중이 40 kg 미만으로 줄어드는 경우 의료 모니터링 담당자에 연락.
b 라불리주맙 그룹으로 무작위 배정되고 연장 기간에 들어가는 참가자에 대한 183 일차(26 주차)의 맹검 용량.
c 위약 그룹으로 무작위 배정되고 연장 기간에 들어가는 참가자에 대한 183 일차(26 주차)의 맹검 로딩 용량.
5. LN 코호트에 대한 기반 요법
연구 과정 동안, LN 코호트 내의 참가자는 LN의 유도 및 유지 치료를 위해 표준 치료와 일치하는 기반 요법을 제공받는다.
스크리닝 전에 코르티코스테로이드 유도 치료를 시작하지 않은 참가자의 경우:
1. 참가자는 스크리닝 기간 동안(1 일차 전) 1 회 또는 다회 분할된 용량으로 투여되는 누적 용량 1 g의 메틸프레드니솔론 IV를 제공받는다.
2. 스크리닝 기간 동안에 그리고 늦어도 2 일차까지는, 모든 참가자는 프레드니손 또는 프레드니손 등가물 0.5 mg/kg/일로 경구 코르티코스테로이드를 제공받는다. 시작 최소 및 최대 허용 용량은 각각 30 mg/일 및 60 mg/일이다. 코르티코스테로이드 점감은 표 4에 약술된 바와 같이 2 주차(14 일차)에 시작한다.
3. 스크리닝 기간 동안에 그리고 늦어도 1 일차까지, 참가자는 스크리닝 기간 동안에 그리고 늦어도 1 일차까지의 IV 메틸프레드니솔론 완료 후 임의의 시기에 누적 용량 1 내지 1.5 g/일의 MMF를 제공받는다. 용량은 다회 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 참가자는 1 주일 동안 1 내지 1.5 g/일을 계속해서 제공받는다.
4. 1 주일 동안 1 내지 1.5 g/일을 제공받은 후, 용량을 시험자의 재량에 따라 늦어도 4 주차(28 일차)까지는 MMF 누적 용량 2 내지 2.5 g/일까지 증가시킨다. 용량은 다회 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 참가자는 50 주의 최소 기간 동안 2 내지 2.5 g/일의 MMF를 계속해서 제공받고, 그 이후 시험자의 판단 및 KDIGO 임상 업무 가이드라인(문헌[KDIGO Clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney International Supplements. 2012;2(2):140])에 기초해 감소시키거나 중단할 수 있다.
스크리닝 전에 코르티코스테로이드 유도 치료를 개시했고 제외 기준을 충족하지 않는 참가자의 경우:
1. 참가자가 스크리닝 전에 이미 메틸프레드니솔론 IV ≥ 1 g 또는 등가물을 제공받았고 MMF ≥ 2 g/일을 제공받고 있는 경우, 그 때에는 메틸프레드니솔론 IV를 제공하지 않고 MMF wis를 50 주의 최소 기간 동안 현재 용량으로 지속하며, 그 이후 시험자의 판단 및 KDIGO 임상 업무 가이드라인에 기초해 감소시키거나 중단할 수 있다.
2. 참가자가 이미 메틸프레드니솔론 IV ≥ 1 g 또는 등가물을 제공받았고 MMF < 2 g/일을 제공받고 있는 경우, 그 때에는 메틸프레드니솔론 IV를 제공하지 않고 스크리닝 기간 동안(늦어도 1 일차까지) MMF 용량을 누적 용량 1 내지 1.5 g/일까지 증가시킨다. 참가자는 1 주일 동안 1 내지 1.5 g/일을 계속해서 제공받고, 그 이후 MMF 용량을 시험자의 재량에 따라 늦어도 4 주차(28 일차)까지는 달성되도록 2 내지 2.5 g/일까지 증가시킨다. 이들 용량은 다회 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 참가자는 50 주의 최소 기간 동안 2 내지 2.5 g/일을 계속해서 제공받고, 그 이후 시험자의 판단 및 KDIGO 임상 업무 가이드라인에 기초해 감소시키거나 중단할 수 있다.
3. 참가자가 이미 프레드니손 또는 프레드니손 등가물을 제공받고 있는 경우, 0.5 mg/kg/일을 투여해야 하는 2 일차까지 용량을 지속한다(최소 및 최대 허용 용량은 각각 30 mg/일 및 60 mg/일이다). 프레드니손 용량은 표의 일정에 따라 2 주차(14 일차)에 시작하여 점감한다.
[표 4]
루푸스 신장염을 갖는 참가자에 대한 코르티코스테로이드 점감
Figure pct00010
a 라불리주맙 성인 용량에 대한 최소 체중은 40 kg이다. 프레드니손의 최소 및 최대 시작 용량은 각각 30 mg 및 60 mg이다.
MMF 투약에 관한 기타 고려 사항:
1. 장용 코팅된 미코페놀산 소듐(MPS)의 등가 용량을 MMF 대신 사용할 수 있다(즉, 360 mg 용량 MPS는 500 mg MMF 용량과 등가물이다).
2. 시험자는 내약성 또는 AE로 인해 MMF의 투여량을 조정할 수 있다. 증상이 해결된 후, 시험자는 MMF(또는 등가물)를 목표 수준까지 증가시키려고 시도할 수 있다. 증상이 돌아오면 참가자는 최고 내약 용량 투여를 지속한다.
3. MMF 용량에 대한 임의의 변경 및 타당한 근거를 CRF에 기록한다.
코르티코스테로이드 점감에 관한 기타 고려 사항:
1. 모든 참가자는 14 일차에 시작하여 예정된 코르티코스테로이드 점감을 거친다. 참가자는 용량이 12 주차까지 7.5 mg/일이 될 때까지 10 주에 걸쳐 기준선 체중에 따라 프레드니손 용량을 감소시킨다(표 4).
2. 신장 발적 또는 신장외 SLE 발적 외의 임의의 이유로 인해 예정된 코르티코스테로이드 점감으로부터 일탈하는 것은 해석을 혼란스럽게 하므로, 점감 일정을 준수하기 위해 모든 시도를 해야 한다.
3. 시험자의 의견 상으로 2 주차 후에 코르티코스테로이드 점감을 시작하기에 질환이 임상적으로 너무 활동성인 경우, 그 때에 참가자는 최대 추가 28 일 동안 참가자의 초기 코르티코스테로이드 용량을 계속해서 제공받을 수 있다. 마찬가지로, 점감을 시작했고 점감을 지속하기에 질환이 임상적으로 너무 활동성인 참가자는, 최대 추가 28 일 동안 달성된 동일한 점감 용량을 유지할 수 있다. 12 주차까지 코르티코스테로이드 점감 달성 실패는 치료 실패로 고려되지 않으며 2 차 평가변수로 포착된다.
4. 그러나, 이들 참가자가 구조 요법을 제공받고 치료 실패로 포함되는 신장 발적 및/또는 중증 신장외 SLE 발적에 대한 프로토콜-정의 기준을 참가자가 충족하지 않는 한 프레드니손 용량은 달성한 점감 용량을 초과하여 증가시킬 수 없다.
6. IgAN 코호트에 대한 기반 요법
IgAN 코호트 내의 참가자를 위한 기반 요법은 표준 치료와 일치하며, ACE 저해제 또는 ARB와 같은, RAS-차단제의 최대 내약 용량을 포함한다. 기반 치료는 연구의 치료 기간 전체에 걸쳐 안정적으로 유지한다.
7. LN 코호트에 대한 구조 요법
프로토콜-정의된 신장 발적 또는 중증 신장외 SLE 발적의 경우에 LN 코호트 내의 참가자는 구조 요법을 제공받는다. 구조 요법은 현재의 표준 치료의 강화 또는 새로운 면역 억제 요법의 도입으로 정의된다.
구조 요법(들)의 구체적인 선택은 일반적으로 시험자의 재량에 있다. 그러나, 치료 일관성을 유지하기 위해 프로토콜-정의된 신장 발적 및 중증 신장외 SLE 발적에 대한 코르티코스테로이드 투약을 위한 다음 가이드라인을 고려해야 한다:
1. 프로토콜-정의된 신장 발적을 갖는 참가자는 최대 2 주 동안 최대 0.5 mg/kg/일(60 mg/일을 초과하지 않고)의 프레드니손으로 치료할 수 있다. 그 후 프레드니손은 초기 프레드니손 증가 후 6 주 내에 매주 10 mg/일까지 점감할 수 있다. 프레드니손은 시험자의 재량에 따라 7.5 mg/일까지 추가로 점감할 수 있다.
2. 중증 신장외 SLE 발적을 갖는 참가자는 최대 2 주 동안 최대 1 mg/kg/일(60 mg/일을 초과하지 않고)의 프레드니손으로 치료할 수 있다. 그 후 프레드니손은 초기 코르티코스테로이드 증가 후 12 주 내에 7.5 mg/일을 달성하기 위해 2 주마다 점감한다.
3. 위장관 침범이 일시적으로 경구 코르티코스테로이드 사용을 불가능하게 하는 경우 등가 용량의 정맥내 코르티코스테로이드가 허용될 수 있다.
다음의 경우에는 ≤ 14 일 동안의 프레드니손 ≥ 10 mg은 구조 요법으로 고려되지 않을 것이다: (1) 신장 발적에 대한 프로토콜 정의된 기준을 충족하지 않는 신장 발적, (2) 시험자의 의견 상으로 > 14 일의 > 10 mg 프레드니손 또는 등가물 또는 새로운 면역억제 약제의 도입을 필요로 하지 않는 신장외 SLE 발적, 및 (3) 기타 의학적 질병 또는 수술.
8. 수반 요법
불인가 약제로 나열된 것들이 아닌, 임의의 다른 약제와 함께, 연구 동안 참가자의 치료, 또는 임의의 AE의 치료를 위해 필요한 것으로 간주되는 임의의 약제 또는 요법(비처방전 또는 처방전 약, 백신, 비타민, 및/또는 허브 보충제를 포함)을 시험자의 재량으로 제공할 수 있다.
연구 동안 적절한 혈압 제어가 달성되지 않는 경우, 참가자는 추가의 항고혈압 제제를 제공받을 수 있지만, 연구 동안 단백뇨에 영향을 미치는 제제는 제공받을 수 없다. 신장 기능에 대한 부작용의 가능성으로 인해 연구 동안 NSAID를 개시하지 않는 것을 권고한다. 그러나 증상 제어를 위해 필요한 경우, 사용할 수 있다.
LN 코호트 내의 참가자의 경우: (1) 시험자의 재량으로 주폐포자충 폐렴 예방수단이 허용되고, (2) 사용이 금지되지 않은 한 하이드록시클로로퀸과 같은 항말라리아제를 이용한 치료가 허용되며, (3) 연구 동안 골다공증을 예방 및 치료하기 위한 조치가 강력히 권장된다; 이들 조치에는 다음 중 임의의 것, 또는 모두가 포함될 수 있다: 칼슘 카르보네이트 또는 시트레이트, 비타민 D, 및 비스포스포네이트.
두 코호트 모두의 참가자는 연구 참가 전체 기간 동안 다음의 약제 및 요법 중 임의의 것을 제공받는 것이 금지된다: (1) 실험적 중재 또는 요법, (2) 에쿨리주맙, 및 (3) SGLT-2 저해제 및 직접 레닌 길항제.
만약 참가자가 금지된 약제 및/또는 요법을 제공받으면, 참가자는 SGLT-2 저해제 및 직접 레닌 길항제는 제외하고 (SGLT-2 저해제 및 직접 레닌 길항제는 금지되지만 시험자 및 의료 모니터링 담당자의 논의 및 승인에 기초하여 연구 약물의 중단을 필요로 하지 않을 수 있다) 연구 약물을 중단해야 한다.
IgAN 코호트 내의 참가자는 연구 참가 전체 기간 동안 다음의 약제 및 요법 중 임의의 것을 제공받는 것이 또한 금지된다: (1) 하이드록시클로로퀸, (2) 면역억제제(예를 들어 MMF), 및 (3) 연속하는 > 14 일 동안의 전신 코?l코스테로이드(IgAN과 관련되지 않은 의학적 질병 또는 수술을 위한 ≤ 14 일 동안의 단기 스테로이드 과정은 허용된다).
실시예 2: 증식성 루푸스 신장염(LN) 또는 면역글로불린 A 신장병(IgAN)을 갖는 성인 참가자에서 라불리주맙의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2 상, 이중-맹검, 무작위 배정, 위약-대조 연구에 대한 추가 세부 사항
표준 치료와 일치하는 기반 요법에 더하여 라불리주맙의 2 상, 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관 연구("연구 ALXN1210 NEPH 202"로 지칭됨)를 LN 또는 IgAN을 갖는 120 명의 성인 참가자(18 내지 75 세)에서 수행한다. LN 코호트에 대한 연구 설계는 도 1에 제시한다. IgAN 코호트에 대한 연구 설계는 도 2에 제시한다.
1. 전체 설계
연구 ALXN1210 NEPH 202는 LN 또는 IgAN을 갖는 120 명의 성인 참가자(18 내지 75 세)에서의 표준 치료와 일치하는 기반 요법에 더한 라불리주맙의 2상, 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관 연구이다. 모든 참가자는 보체 저해제 치료를 받은 적이 없고 신장 생검 ≥ 30 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율(eGFR), 및 단백뇨[1 회의 24 시간 소변 수집으로부터의 소변 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)이 ≥ 1 g/g(LN 코호트) 또는 2 회의 유효한 24 시간 수집으로부터의 평균 단백질이 ≥ 1 g/24 시간(IgAN 코호트)인 것으로 정의됨]를 기초로 활동적 발적을 갖는 LN 또는 IgAN으로 진단받는다. IgAN 코호트 내의 참가자는 안정적인 용량의 최대 내약 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 저해 약제로 치료를 받았고 스크리닝 전 ≥ 3 개월 동안 제어되고, 안정적인 혈압(< 140/90 mmHg)을 갖는다.
각각의 질환 코호트 내의 대략 60 명의 참가자는 2:1 비율로 무작위로 배정되어 라불리주맙 또는 위약(라불리주맙 40 명, 위약 20 명)을 제공받는다. 무작위 배정은 LN 코호트 내의 참가자의 경우 코르티코스테로이드 유도 치료가 스크리닝 전에 개시되었는지, 스크리닝 기간 동안 개시되었는지 여부에 의해 및 IgAN 코호트 내의 참가자의 경우 스크리닝 기간 동안 2 회의 유효한 24 시간 소변 수집으로부터의 평균 단백뇨(1 내지 2 g/일 대 > 2 g/일)에 의해 계층화한다.
연구는 최대 6 주의 스크리닝 기간, 26 주의 초기 평가 기간, 24 주의 연장 기간, 및 36 주의 치료-후 추적검사 기간으로 구성된다.
초기 평가 기간 동안, 모든 참가자는 1 일차에 라불리주맙 또는 위약의 체중 기반 로딩 용량, 이어서 15 일차에 라불리주맙 또는 위약의 유지 용량, 그러고 나서 그 후 8 주마다 1 회(q8w)를 제공받는다. 로딩 및 유지 용량은 표 2에 제시된 바와 같이, 체중에 기초해 결정될 것이다. 모든 참가자는 연구 전반에 걸쳐 LN 및 IgAN을 갖는 참가자에 대한 표준 치료와 일치하는 기반 요법을 제공받는다.
24 주 연장 기간 동안, LN 코호트 내의 참가자는 q8w 연구 약물(라불리주맙 또는 위약)의 무작위 배정된 할당을 계속 제공받는다. IgAN 코호트의 경우, 위약 그룹 내의 참가자는 26 주차에 맹검 로딩 용량의 라불리주맙을 제공받고 라불리주맙 그룹 내의 참가자는 26 주차에 900 mg의 맹검 라불리주맙 용량을 제공받는다. 28 주차에 시작하여, IgAN 코호트 내의 모든 참가자는 연장 기간이 끝날 때까지 q8w 라불리주맙의 오픈-라벨 체중 기반 용량을 제공받는다.
36 주의 치료 후 추적검사 기간 동안, 모든 참가자는 표준 치료를 계속 제공받고 안전성, 관심 임상 사건 및 신장 기능에 대해 모니터링된다. 연구 약물을 조기에 중단한 참가자를 포함한 모든 참가자를 연구 약물의 마지막 용량 후 8 주째까지 안전성에 대해 추적한다. 연구 종료는 치료-후 추적검사 기간에서 마지막 참가자의 마지막 방문으로 정의한다.
용량 요법의 적정성을 보장하기 위해, 용량 확인을 위한 중간 약동학(PK)/약력학(PD) 분석을 독립적인 임상 약리학자가 수행한다. 중간 PK는 라불리주맙으로 치료받은 처음 10 명의 참가자(각각의 질환-특이적 코호트에서 최소 3 명의 참가자)로부터의 마스킹된 PK/PD 데이터를 사용하여 수행한다. 용량 조정의 경우에는, 이전 용량으로 치료받은 참가자는 새로운 용량으로 전환하고 연구에서 치료를 계속하지만, 1 차 효능 분석에서는 제외한다. 연구 검정력을 보전하기 위해 대체 참가자를 등록할 수 있다.
진술서(Disclosure Statement): 이것은 참가자, 시험자, 및 결과 평가자가 맹검인 2 개의 치료 중 1 개에 무작위로 배정된 2 개 질환 코호트의 참가자를 갖는 병렬 그룹 치료 연구이다.
참가자 수: 대략 120 명의 성인 참가자를 무작위 배정한다. 이는 LN 코호트 내의 대략 60 명의 참가자 및 IgAN 코호트 내의 대략 60 명의 참가자를 포함한다.
적격 참가자는 연구에 등록되고 2:1 비율로 무작위 배정되어 기반 요법과 함께 라불리주맙 IV 주입 또는 위약 IV 주입을 제공받는다.
라불리주맙은 일회용 바이알 내에 무균의, 보존제 없는 10 mg/mL 용액으로 공급되며, 상업적으로 이용 가능한 식염수(0.9% 소듐 클로라이드 주사액)에 희석함으로써 IV 주입을 통해 투여하도록 설계되었다. 투여량은 표 2에 나타난 바와 같이, 참가자의 체중을 기초로 한다.
2. 활동 일정
초기 평가 기간(스크리닝부터 26 주차(183 일차) 방문까지)에 대한 활동 일정은 LN 코호트의 경우 표 5에 IgAN 코호트의 경우 표 6에 제시되어 있다/
연장 기간에 대한 활동 일정은 LN 코호트의 경우 표 7에 IgAN 코호트의 경우 표 8에 제시되어 있다.
두 코호트 모두에 대한 치료-후 추적검사에 대한 활동 일정은 표 9에 제시되어 있다.
[표 5]
초기 평가 기간 동안의 활동 일정: 스크리닝부터 26 주차 방문까지 (LN 코호트)
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
참고: 모든 평가는 달리 명시되지 않는 한, 투약일에 연구 약물 투여 전에 수행한다.
a 초기 평가 기간이 끝나기 전에 연구 약물을 중단하는 참가자의 경우, ED 방문을 가능한 한 빨리 완료한다. 추가로, 참가자의 마지막 연구 약물 용량 후 8 주째에 추적검사 전화 통화를 수행하여 수반 약제, 비약물성 요법 및 절차, 그리고 AE에 대한 정보를 수집한다.
b 매 방문 시 체중을 얻고 투약 방문 시 투약 전 측정한다. 용량 요법은 마지막으로 기록된 연구 방문 체중을 기초로 한다. 연구 약물이 방문 전날 밤에 준비되는 경우, 가장 최근 연구 방문으로부터의 체중을 사용한다.
c 24 시간 소변 수집 및 스팟 소변 샘플은 백신(들) 투여 및 생검 절차 전 또는 > 7 일 후에 수득한다.
d 신장 발적 및/또는 중증 신장외 SLE 발적은 50 주차 전체에 걸쳐 임의의 시기에 발생할 수 있다. 신장 발적의 평가는 24 시간 소변 수집에서 확인된 스팟 소변 샘플로부터의 UPCR뿐만 아니라 2 주의 기간을 갖고 수득된 2 개의 혈청 크레아티닌 샘플을 필요로 한다. 신장 및 신장외 SLE 발적의 평가는 증상 시작에 대해 시험자에게 통지 시 가능한 한 빨리 수행한다. 신장 발적 또는 신장외 SLE 발적이 예정된 방문 사이에 발생하는 경우, 신장 발적/신장외 SLE 발적에 대한 평가 방문만 필요하다. 신장 발적 또는 신장외 SLE 발적이 예정된 방문에서 발생하는 경우, 해당 방문에 대해 예정된 모든 평가뿐만 아니라 발적 평가에 필요한 임의의 추가 평가를 수행한다.
e 2 개의 스팟 소변 샘플은 18 주차에 같은 날 아침에 수득한다.
f 활력 징후 측정에는 수축기 및 확장기 BP, 맥박 산소 측정, 심박동수, 호흡률, 및 체온이 포함된다. 투약일에는, 투약 전에 활력 징후를 측정한다.
g 단일 12-유도 ECG는 스크리닝에서 및 183 일차 투여 전에 그리고 ED 방문일 임의의 시간에 수집한다. 참가자는 ECG 수집 전 대략 5 내지 10 분 동안 반듯이 누워 있고 ECG 수집 동안에는 반듯이 누운 상태를 유지하지만 깨어있다.
h 투약일인 지시된 방문의 경우, PK/PD 샘플은 투약 전에(주입 시작 전 0.5 시간 내) 및 EOI에 (주입이 이루어지지 않는 참가자의 반대쪽 팔로부터 EOI 후 0.5 시간 내) 수집한다. 참가자에 대한 바늘 찌름을 최소화하기 위해, 용량 주입을 위해 생성한 정맥 통로를 통해 투여 전 샘플을 채취할 수 있다. 언급한 바와 같이, 투여 후 샘플은 반대쪽, 주입되지 않은 팔로부터 채취해야 한다. 투약일이 아닌 지시된 방문의 경우, 해당 방문일 임의의 시간에 샘플을 수집할 수 있다.
i 참가자는 시험자의 재량으로 임상적 이유로 또는 신장 발적 평가를 위해 신장 생검을 제공받을 수 있다. 86 주차 전에 연구 동안 다른 시기에 수행된 신장 생검으로부터의 현지 병리 보고서 및 현미경용 절편 슬라이드는 가능한 한 빨리 검토를 위해 중앙 병리 실험실로 발송한다. 생검 병리학 결과의 검사가 잠재적으로 연구 치료(라불리주맙 또는 위약)를 맹검 해제할 수 있기 때문에, 시험자 및 연구 사이트 직원은 50 주차 전에 보체의 면역조직화학에 대한 생검 병리학 결과를 검사하지 않는다.
j 1 차 효능 평가변수 평가는 183 일차에 투약 전에 수득한다. 183 일차 투약은 연장 기간의 시작이다.
약어: ADA = 항약물 항체; AE = 유해 사례; B = 기준선; BP = 혈압; C3, C4, C1q = 보체 성분 3, 4, 및 C1q; CH50 = 50% 용혈 보체 활성; D = 일; dsDNA = 이중-가닥 DNA; ED = 조기 중단; eGFR = 추정 사구체 여과율; EOI = 주입 종료; EQ-5D-5L = 유럽 삶의 질 건강 5-항목 설문 영역 5 레벨; Eval. = 평가; FACIT = 만성 질환 요법의 기능 평가; HBV = B형 간염 바이러스; HCV = C형 간염 바이러스; Hib = b형 헤모필루스 인플루엔재; IgAN = 면역글로불린 A 신장병; LN = 루푸스 신장염; MMF = 미코페놀레이트 모페틸; P = 투약 후; PD = 약력학; PE = 진찰; PK = 약동학; RTCA = 실시간 보체 활성; SLEDAI-2K = 전신성 홍반 루푸스 질환 활동성 지수 홍반 루푸스에서의 에스트로겐 안전성 국가 평가(SELENA) 수정안; SF 36 = 약식(36) 건강 설문조사; SLE = 전신성 홍반 루푸스; T = 최저점(투여 전); UPCR = 소변 단백질 대 크레아티닌 비율; W = 주; WOCBP = 가임기 여성.
[표 6]
초기 평가 기간 동안의 활동 일정: 스크리닝부터 26 주차 방문까지(IgAN 코호트)
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
a 용량 확인 분석 완료 후 등록된 참가자의 경우 1 주차 방문이 필요하지 않다.
b 초기 평가 기간이 끝나기 전에 연구를 중단하는 참가자의 경우, ED 방문을 가능한 한 빨리 완료한다. 추가로, 참가자의 마지막 연구 약물 용량 후 8 주째에 추적검사 전화 통화를 수행하여 수반 약제, 비약물성 요법 및 절차, 그리고 AE에 대한 정보를 수집한다.
c 24 시간 소변 수집 및 스팟 소변 샘플은 백신(들) 투여 및 생검 절차 전 또는 > 7 일 후에 수득해야 한다.
d 매 방문 시 체중을 얻고 투약 방문 시 투약 전 측정해야 한다. 용량 요법은 마지막으로 기록된 연구 방문 체중을 기초로 한다. 연구 약물이 방문 전날 밤에 준비되는 경우, 가장 최근 연구 방문으로부터의 체중을 사용한다.
e 2 개의 스팟 소변 샘플은 18 주차에 같은 날 아침에 수득한다.
f 활력 징후 측정에는 수축기 및 확장기 BP, 맥박 산소 측정, 심박동수, 호흡률, 및 체온이 포함된다. 투약일에는, 투약 전에 활력 징후를 측정한다.
g 단일 12-유도 ECG는 스크리닝에서 및 183 일차 투여 전에 그리고 ED 방문일 임의의 시간에 수집한다. 참가자는 ECG 수집 전 대략 5 내지 10 분 동안 반듯이 누워 있고 ECG 수집 동안에는 반듯이 누운 상태를 유지하지만 깨어있다.
h IgAN 코호트 내의 참가자의 경우, 혈뇨에 대한 적격성은 현지 실험실을 통해 결정할 수 있다.
i PKPD 샘플은 투약 전에(주입 시작 전 0.5 시간 내) 및 EOI에 (주입이 이루어지지 않는 참가자의 반대쪽 팔로부터 EOI 후 0.5 시간 내) 수집한다. 참가자에 대한 바늘 찌름을 최소화하기 위해, 용량 투여 전에, 용량 주입을 위해 생성한 정맥 통로를 통해 투여 전 샘플을 채취할 수 있다. 언급한 바와 같이, 투여 후 샘플은 반대쪽, 주입되지 않은 팔로부터 채취해야 한다. 투약일이 아닌 지시된 방문의 경우, 해당 방문일 임의의 시간에 샘플을 수집할 수 있다.
j 참가자가 (표준 치료의 일부로서의 임상적 이유로 시험자의 재량으로 수행되는) 신장 생검을 갖는 경우에, 현지 병리 보고서 및 현미경 슬라이드는 가능한 한 빨리 중앙 병리 실험실로 발송해야 한다. 신장 생검 병리학의 검사가 잠재적으로 연구 치료(라불리주맙 또는 위약)를 맹검 해제할 수 있기 때문에, 시험자 및 연구 사이트 직원은 50 주차 전에 보체의 면역조직화학에 대한 생검 병리학을 검사하지 않아야 한다.
k 1 차 효능 평가변수 평가는 183 일차에 투약 전에 수득한다. 183 일차 투약은 연장 기간의 시작이다.
약어: ADA = 항약물 항체; ACE = 안지오텐신-전환 효소; AE = 유해 사례; ARB = 안지오텐신 II 수용체 차단제; B = 기준선; BP = 혈압; C3, C4 = 보체 성분 3 및 4; CH50 = 50% 용혈 보체 활성; D = 일; ED = 조기 중단; eGFR = 추정 사구체 여과율; EOI = 주입 종료; EQ-5D-5L = 유럽 삶의 질 건강 5-항목 설문 영역 5 레벨; FACIT = 만성 질환 요법의 기능 평가; HBV = B형 간염 바이러스; HCV = C형 간염 바이러스; Hib = b형 헤모필루스 인플루엔재; IgAN = 면역글로불린 A 신장병; LN = 루푸스 신장염; MMF = 미코페놀레이트 모페틸; P = 투약 후; PD = 약력학; PE = 진찰; PK = 약동학; RTCA = 실시간 보체 활성; SLEDAI-2K = 전신성 홍반 루푸스 질환 활동성 지수 홍반 루푸스에서의 에스트로겐 안전성 국가 평가(SELENA) 수정안; SF 36 = 약식(36) 건강 설문조사; SLE = 전신성 홍반 루푸스; T = 최저점(투여 전); UPCR = 소변 단백질 대 크레아티닌 비율; W = 주; WOCBP = 가임기 여성.
[표 7]
연장 기간 동안의 활동 일정: 26 주차 용량 투여, 34 주차부터 50 주차 방문까지(LN 코호트)
Figure pct00020
Figure pct00021
참고: 연장 기간 동안, LN 코호트 내의 참가자는 연구 약물(라불리주맙 또는 위약)의 무작위 배정된 할당을 계속 제공받는다.
a 연장 기간이 끝나기 전에 연구를 중단하는 참가자의 경우, ED 방문을 가능한 한 빨리 완료한다. 추가로, 참가자의 마지막 연구 약물 용량 후 8 주째에 추적검사 전화 통화를 수행하여 수반 약제, 비약물성 요법 및 절차, 그리고 AE를 수집한다.
b 매 방문 시 체중을 얻고 투약 방문 시 투약 전 측정한다. 용량 요법은 마지막으로 기록된 연구 방문 체중을 기초로 한다. 연구 약물이 방문 전날 밤에 준비되는 경우, 가장 최근 연구 방문으로부터의 체중을 사용한다.
c 신장 발적 및/또는 중증 신장외 SLE 발적은 50 주차 전체에 걸쳐 임의의 시기에 발생할 수 있다. 신장 발적의 평가는 24 시간 소변 수집에서 확인된 스팟 소변 샘플로부터의 UPCR뿐만 아니라 2 주의 기간을 갖고 수득된 2 개의 혈청 크레아티닌 샘플을 필요로 한다. 신장 및 신장외 SLE 발적의 평가는 증상 시작에 대해 시험자에게 통지 시 가능한 한 빨리 수행한다. 신장 발적 또는 신장외 SLE 발적이 예정된 방문 사이에 발생하는 경우, 신장 발적/신장외 SLE 발적에 대한 평가 방문만 필요하다. 신장 발적 또는 신장외 SLE 발적이 예정된 방문에서 발생하는 경우, 해당 방문에 대해 예정된 모든 평가뿐만 아니라 발적 평가에 필요한 임의의 추가 평가를 수행한다.
d 활력 징후 측정에는 수축기 및 확장기 BP, 맥박 산소 측정, 심박동수, 호흡률, 및 체온이 포함된다. 투약일에는, 투약 전에 활력 징후를 측정한다.
e 단일 12-유도 ECG는 351 일차에 및 ED 방문에 임의의 시간에 수집한다. 참가자는 ECG 수집 전 대략 5 내지 10 분 동안 반듯이 누워 있고 ECG 수집 동안에는 반듯이 누운 상태를 유지하지만 깨어있다.
f 참가자는 시험자의 재량으로 임상적 이유로 또는 신장 발적 평가를 위해 신장 생검을 가질 수 있다. 86 주차 전에 연구 동안 다른 시기에 수행된 신장 생검으로부터의 현지 병리 보고서 및 현미경 슬라이드는 가능한 한 빨리 중앙 병리 실험실로 발송한다. 신장 생검 병리학의 검사가 잠재적으로 연구 치료(라불리주맙 또는 위약)를 맹검 해제할 수 있기 때문에, 시험자 및 연구 사이트 직원은 50 주차 전에 보체의 면역조직화학에 대한 생검 병리학을 검사하지 않는다.
g 참가자는 연장 기간 완료 후 선택적인 반복 신장 생검을 받도록 요청된다. 참가자가 반복 신장 생검에 동의하는 경우, 50 주차 방문 시 또는 4 주 내(54 주차까지) 수행한다.
약어: ADA = 항약물 항체; AE = 유해 사례; B = 기준선; BP = 혈압; C3, C4, C1q = 보체 성분 3, 4, 및 C1q; CH50 = 50% 용혈 보체 활성; D = 일; dsDNA = 이중-가닥 DNA; ED = 조기 중단; EQ-5D-5L = 유럽 삶의 질 건강 5-항목 설문 영역 5 레벨; eGFR = 추정 사구체 여과율; Eval. = 평가; FACIT = 만성 질환 요법의 기능 평가; IgAN = 면역글로불린 A 신장병; LN = 루푸스 신장염; P = 투약 후; PD = 약력학; PE = 진찰; PK = 약동학; SLE = 전신성 홍반 루푸스; SLEDAI-2K = 전신성 홍반 루푸스 질환 활동성 지수 홍반 루푸스에서의 에스트로겐 안전성 국가 평가(SELENA) 수정안; SF 36 = 약식(36) 건강 설문조사; T = 최저점(투여 전); UPCR = 소변 단백질 대 크레아티닌 비율; W = 주; WOCBP = 가임기 여성.
[표 8]
연장 기간 동안의 활동 일정: 26 주차 용량 투여, 28 주차부터 50 주차 방문까지(IgAN 코호트)
Figure pct00022
Figure pct00023
참고: 연장 기간 동안, IgAN 위약 그룹은 라불리주맙으로 전환되어, 연구가 IgAN 그룹에 대해 오픈 라벨이 될 때 모든 IgAN 참가자가 라불리주맙으로 치료되었다. 라불리주맙 그룹 내의 참가자는 26 주차에 900 mg의 맹검 라불리주맙 용량을 제공받고 그 후 체중-기반 용량을 계속 제공받는다.
a 연장 기간이 끝나기 전에 연구를 중단하는 참가자의 경우, ED 방문을 가능한 한 빨리 완료한다. 추가로, 참가자의 마지막 연구 약물 용량 후 8 주째에 추적검사 전화 통화를 수행하여 수반 약제, 비약물성 요법 및 절차, 그리고 AE를 수집한다.
b 매 방문 시 체중을 얻고 투약 방문 시 투약 전 측정한다. 용량 요법은 마지막으로 기록된 연구 방문 체중을 기초로 한다. 연구 약물이 방문 전날 밤에 준비되는 경우, 가장 최근 연구 방문으로부터의 체중을 사용한다.
c 활력 징후 측정에는 수축기 및 확장기 BP, 맥박 산소 측정, 심박동수, 호흡률, 및 체온이 포함된다. 투약일에는, 투약 전에 활력 징후를 측정한다.
d 단일 12-유도 ECG는 351 일차에 및 ED 방문에 임의의 시간에 수집한다. 참가자는 ECG 수집 전 대략 5 내지 10 분 동안 반듯이 누워 있고 ECG 수집 동안에는 반듯이 누운 상태를 유지하지만 깨어있다.
e 참가자는 (표준 치료의 일부로서의 임상적 이유로 시험자의 재량으로 수행되는) 신장 생검을 제공받을 수 있다. 86 주차 전에 연구 동안 다른 시기에 수행된 신장 생검으로부터의 현지 병리 보고서 및 현미경 슬라이드는 가능한 한 빨리 중앙 병리 실험실로 발송한다. 생검 병리학 결과의 검사가 잠재적으로 연구 치료(라불리주맙 또는 위약)를 맹검 해제할 수 있기 때문에 시험자 및 연구 사이트 직원은 50 주차 전에 보체의 면역조직화학에 대한 생검 병리학 결과를 검사하지 않는다.
f IgAN 코호트 내의 참가자는 연장 기간이 끝날 때까지 라불리주맙의 체중 기반 용량을 q8w 제공받는다.
약어: ADA = 항약물 항체; AE = 유해 사례; B = 기준선; BP = 혈압; C3, C4, C1q = 보체 성분 53, 4, 및 C1q; CH50 = 50% 용혈 보체 활성; D = 일; ECG = 심전도; ED = 조기 중단; eGFR = 추정 사구체 여과율; EQ-5D-5L = 유럽 삶의 질 건강 5-항목 설문 영역 5 레벨; FACIT = 만성 질환 요법의 기능 평가; IgAN = 면역글로불린 A 신장병; LN = 루푸스 신장염; P = 투약 후; PD = 약력학; PE = 진찰; PK = 약동학; q8w = 8 주마다 1 회 ; SF 36 = 약식(36) 건강 설문조사; T = 최저점(투여 전); UPCR = 소변 단백질 대 크레아티닌 비율; W = 주; WOCBP = 가임기 여성.
[표 9]
치료-후 추적검사 기간 동안의 활동 일정(LN 및 IgAN 코호트 둘 모두)
Figure pct00024
Figure pct00025
a IgAN 코호트 내의 참가자의 경우, 참가자의 마지막 연구 약물 용량 후 8 주째에 추적검사 전화 통화를 수행하여 수반 약제, 비약물성 요법, 및 절차, 그리고 AE에 대한 정보를 수집한다.
약어: D = 일; EoS = 연구 종료; IgAN = 면역글로불린 A 신장병; LN = 루푸스 신장염; SLE = 전신성 홍반 루푸스; UPCR = 소변 단백질 대 크레아티닌 비율; W = 주.
3. 평가변수의 목표 개괄
두 코호트 모두에 대한 연구의 1 차 목표는 LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자의 단백뇨를 감소시키기 위한 위약과 비교한 라불리주맙의 효능을 평가하는 것이다. 본 목표는 기준선부터 26 주차까지의 단백뇨의 변화 백분율에 기초해 평가한다(각각의 시점에서의 24 시간 소변 수집[들]에 기초함).
두 코호트 모두에 대한 2 차 목표는 LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자의 신장 기능 정도를 개선하기 위한 위약과 비교한 라불리주맙의 효능을 평가하는 것이다(예를 들어 (1) 기준선부터 50 주차까지의 단백뇨의 변화 백분율(각각의 시점에서의 24 시간 소변 수집[들]에 기초함), (2) 기준선과 비교하여 26 주차 및 50 주차에 단백뇨가 > 30% 및 > 50% 감소한 참가자의 백분율(각각의 시점에서의 24 시간 소변 수집[들]에 기초함), (3) 26 주차 및 50 주차에 eGFR의 기준선으로부터의 변화, 및 (4) 26 주차 및 50 주차에 혈청 C3 및 C4 농도의 절대값 및 기준선으로부터 변화를 통해 평가).
LN 코호트만에 대한 2 차 목표는 LN을 갖는 성인 참가자의 신장 기능 정도를 개선하기 위한 위약과 비교한 라불리주맙의 효능을 평가하는 것이다(예를 들어 (1) 26 주차 및 50 주차에 CRR에 대한 기준을 충족하는 참가자의 백분율, (2) 26 주차 및 50 주차에 PRR에 대한 기준을 충족하는 참가자의 백분율, (3) 스팟 소변 샘플에 의해 측정 시 UPCR < 0.5 g/g까지의 시간, (4) 14 주차, 26 주차, 및 50 주차에 7.5 mg/일까지 코르티코스테로이드 점감을 달성한 참가자의 백분율, (5) 50 주차 전체에 걸쳐 신장 발적을 갖는 참가자의 백분율, (6) 50 주차 전체에 걸쳐 신장외 SLE 발적을 갖는 참가자의 백분율, (7) 50 주차 전체에 걸쳐 치료 실패를 갖는 참가자의 백분율, 및 (8) 26 주차 및 50 주차에 혈청 알부민의 절대값 및 기준선으로부터의 변화를 통해 평가).
IgAN 코호트만에 대한 2 차 목표는 IgAN를 갖는 성인 참가자의 신장 기능 정도에 대해 위약과 비교한 라불리주맙의 효능을 평가하는 것이다(예를 들어 26 주차 및 50 주차에 부분 관해에 대한 기준을 충족하는 참가자의 백분율을 통해 평가).
두 코호트 모두에 대한 PK/PD/면역원성 목표는 LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자에서의 라불리주맙의 PK/PD를 (예를 들어 (1) 시간 경과에 따른 총 C5 및 유리 C5 농도의 절대값 및 기준선으로부터의 변화 및 (2) 시간 경과에 따른 라불리주맙 농도의 절대값 및 기준선으로부터의 변화를 통해) 특징규명하는 것뿐만 아니라, LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자에서의 라불리주맙의 면역원성에 대한 잠재성(예를 들어 시간 경과에 따른 ADA의 발생률)을 특징규명하는 것을 포함한다.
두 코호트 모두에 대한 안전성 목표는 LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자에서의 라불리주맙의 안전성 및 내약성을 (예를 들어 시간 경과에 따른 AE 및 SAE의 발생률을 통해) 특징규명하는 것이다.
두 코호트 모두에 대한 탐색 목표는 (1) LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자의 혈뇨에 대한 위약과 비교한 라불리주맙의 효능을 평가하는 것(예를 들어 기준선부터 26 주차 및 50 주차까지의 소변 내 RBC의 절대값 및 기준선으로부터의 변화 및 ≥ 10 RBC를 갖는 참가자의 백분율에 의해 측정되는 혈뇨에 대한 효과), (2) 위약과 비교하여 라불리주맙을 사용한 치료에 기초한 LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자에서 참가자가 보고한 결과를 기반으로 삶의 질을 평가하는 것(예를 들어 26 주차 및 50 주차에 SF-36에서의 기준선으로부터의 변화 및 26 주차 및 50 주차에 EQ-5D-5L에서의 기준선으로부터의 변화), (3) LN 또는 IgAN을 갖는 성인 참가자의 보체 및 자가면역 바이오마커를 평가하는 것(예를 들어 26 주차 및 50 주차에 혈액, 소변, 및 신장 조직에서의 바이오마커 수준의 절대값 및 기준선으로부터의 변화)을 포함한다.
LN 코호트만에 대한 탐색 목표는 (1) 탐색 효능 평가변수(예를 들어 CRR 및 PRR까지의 시간(스팟 UPCR을 이용), 26 주차 및 50 주차에 전체 신장 반응을 갖는 참가자의 백분율(CRR 및 PRR), 및 UPCR의 기준선으로부터의 > 50% 감소까지의 시간(스팟 UPCR을 사용))에서 라불리주맙의 효능을 평가하는 것, (2) 참가자가 보고한 결과를 기반으로 삶의 질을 평가하는 것(26 주차 및 50 주차에 FACIT 피로 점수의 기준선으로부터의 변화), 및 (3) 다른 탐색 평가변수(26 주차 및 50 주차에 항-dsDNA 및 항-C1q 항체의 절대값 및 기준선으로부터의 변화 및 기준선부터 50 주차까지의 조직학적 변화)에서 라불리주맙의 효능을 평가하는 것을 포함한다.
IgAN 코호트만에 대한 탐색 목표는 탐색 효능 평가변수(기준선부터 26 주차 및 50 주차까지 계산된 eGFR의 기울기)에서 라불리주맙의 효능을 평가하는 것을 포함한다.
4. 평가변수에 대한 정의
a. 신장(LN 코호트만)
신장 발적은 하기 약술된 기준에 추가하여 시험자의 의견으로 결정한다. CRR을 달성한 참가자의 경우, 신장 발적은 ≥ 1 g/g인 단백뇨의 재현 가능한 재발이다.
다른 모든 참가자의 경우, 신장 발적은 다음 중 하나이다:
다음 중 임의의 하나에 더하여, 기준선보다 > 25% 더 높은 또는 정상 상한 초과로의 혈청 크레아티닌의 재현 가능한 증가: 기준선보다 ≥ 75% 더 높은 재현 가능한 단백뇨, ≥ 5의 RBC/고배율 시야(hpf)의 증가 또는 새로운 RBC 원주로 정의되는, 기준선과 비교하여 악화된 활동성 요침전물(적어도 2 개 샘플로부터의 현지 실험실 결과에 기초함), 또는 LN 클래스 III 또는 IV 활동성을 실증하는 적격성 검사용 생검 이후 새로 수행되는 신장 생검.
연구 약물의 첫 용량 후 얻은 가장 낮은 이전 값과 비교하여 24 시간 소변 수집으로부터의 UPCR의 재현 가능한 배가.
단백뇨의 재현 가능성은 아침 스팟 소변 수집으로부터의 UPCR에 기초한 단백뇨가 2 주 기간 내에 수득한 24 시간 소변 수집 시 계산된 UPCR에 의해 확인되는 것을 필요로 한다.
혈청 크레아티닌의 재현 가능성은 2 주 기간 내에 2 회의 혈액 테스트를 필요로 한다.
프로토콜-정의된 신장 발적에 대한 기준을 충족하는 참가자는 구조 요법(섹션 6.6에 정의됨)을 제공받을 것이다. 시험자 또는 시험담당자는 신장 발적에 대해 의료 모니터링 담당자에 통지해야 한다. 프로토콜-정의된 신장 발적 기준을 충족하지 않는 임의의 신장 발적은 의료 모니터링 담당자와의 논의 후 제한된 기간 동안의 증가된 경구 코르티코스테로이드(< 14 일)로 치료할 수 있다. 이러한 치료는 구조 요법으로 고려되지 않을 것이며 치료 실패로 고려되지 않을 것이다. 신장 발적 기준은 신장 발적 사례 보고서 양식(CRF)에 기록될 것이다.
b. 신장외 전신성 홍반 루푸스 발적(LN 코호트만)
신장외 SLE 발적은 단백뇨, 혈뇨, 요 세포 원주, 저보체혈증, 또는 항 이중-가닥 DNA(항-dsDNA) 항체 수준의 증가에 의해 설명되지 않는 전신성 홍반 루푸스 질환 활동성 지수 홍반 루푸스에서의 에스트로겐 안전성 국가 평가(SELENA) 수정안(SLEDAI-2K)의 ≥ 4 점 증가로 정의된다. 신장외 SLE 발적에 대한 기준을 충족하는 LN 코호트 내의 참가자는, 시험자가 임상적으로 적절하다고 고려하는 경우, 구조 치료를 제공받을 수 있다. 구조 요법이 투여되는 경우, 사례는 중증 신장외 SLE 발적으로 고려된다.
참가자는, 임상적으로 타당한 경우, 비-중증 신장외 SLE 발적에 대해 제한된 기간 동안의 증가된 코르티코스테로이드(< 14 일)를 제공받는 것이 허용된다. 이러한 치료는 구조 요법으로 고려되지 않으며 치료 실패로 고려되지 않는다.
c. 치료 실패(LN 코호트만)
치료 실패는 다음 사례 중 임의의 것의 발생으로 정의된다: 프로토콜-정의된 신장 발적 또는 중증 신장외 SLE 발적에 대해 최대 50 주차까지 임의의 시기에 구조 요법을 제공받는 것.
중증 신장외 SLE 발적의 프로토콜 정의를 충족하지 않는 신장외 SLE 발적에 대한 코르티코스테로이드의 증가, 신장 발적에 대한 프로토콜 정의를 충족하지 않는 신장 발적, 기타 의학적 질병 또는 수술은 치료 실패에 포함되지 않는다. 제한된 기간 동안의 증가된 코르티코스테로이드(≤ 14 일)는 구조 요법으로 고려되지 않는다.
치료 실패에 대한 기준을 충족하는 참가자는 연구 약물을 계속 제공받을 수 있다.
d. 완전 및 부분 신장 반응(LN 코호트만)
완전 신장 반응 및 부분 신장 반응(PRR)은 26 주차 및 50 주차에 평가할 것이다. CRR을 달성하기 위해, LN 코호트 내의 참가자는 다음 기준 중 3 개 모두를 충족해야 한다:
(1) 연구 방문(26 주차 또는 50 주차) 전 2 주 내에 달성한 2 회의 24 시간 소변 수집을 기초로 평균 UPCR의 ≤ 0.5 g/g로의 감소
(2) 2 개 값의 평균을 기초로 > 60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율(eGFR), 또는 기준선 값으로부터 ≥ 20%의 eGFR 감소 없음. 제1 eGFR 값은 연구 방문(26 주차 또는 50 주차) 전 2 주 내에 얻어야 하며 제2 eGFR 값은 연구 방문(26 주차 또는 50 주차) 시 얻을 것이다.
(3) 치료 실패 없음.
PRR을 달성하기 위해, LN 코호트 내의 참가자는 다음 기준 중 3 개 모두를 충족해야 한다:
(1) 연구 방문(26 주차 또는 50 주차) 전 2 주 내에 달성한 2 회의 24 시간 소변 수집의 평균을 기초로 기준선 값과 비교하여 > 50%의 UPCR 감소;
(2) 2 개 값의 평균을 기초로 > 60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율(eGFR), 또는 기준선 값으로부터 ≥ 20%의 eGFR 감소 없음. 제1 eGFR 값은 연구 방문(26 주차 또는 50 주차) 전 2 주 내에 얻어야 하며 제2 eGFR 값은 연구 방문(26 주차 또는 50 주차) 시 얻을 것이다.
(3) 치료 실패 없음.
e. 부분 관해(IgAN 코호트만)
부분 관해는 연구 방문(26 주차 또는 50 주차) 전 2 주 내에 달성한 2 회의 유효한 24 시간 소변 수집을 기초로 < 1 g/24 시간의 평균 단백뇨로 정의된다.
5. 포함 및 제외 기준
연구에 참가할 적격성이 있으려면, 두 코호트 모두의 참가자는 하기 기준 모두를 충족해야 한다.
1. 참가자는 사전 동의서에 서명할 때 ≥ 18 및 ≤ 75 세여야 한다;
2. 스크리닝 시 체중 ≥ 40 kg;
3. 남성 또는 여성. 임신 가능성이 있는 여성 참가자, 남성 참가자, 및 임신 가능성이 있는 여성 파트너를 갖는 남성 참가자는 프로토콜에 명시된 피임 지침을 따라야 한다;
4. 사전 동의를 할 수 있는 능력;
5. 뇌척수막염균 감염(엔 메닌기티디스)의 위험을 줄이기 위해, 모든 참가자는 국가/현지 가이드라인에 따라 무작위 배정 전 3 년 내에, 또는 무작위 배정 시에 혈청군 A, C, W, Y, 및 B로부터의 뇌척수막염균 감염에 대한 백신 접종을 받아야 한다. 이 요구 사항을 충족하지 않는 참가자는 국가/현지 가이드라인에 따라 무작위 배정 전에 뇌척수막염균 감염에 대한 백신 접종을 받고, 무작위 배정이 첫 백신 접종 후 < 2 주째에 일어나는 경우 뇌척수막염균 백신 접종 후 적어도 2 주 동안 예방적 항생제를 제공받는다;
6. 모든 참가자는 현재의 국가/현지 백신 접종 가이드라인에 따라, 이전에 백신 접종을 받지 않은 한, 무작위 배정 전에 b형 헤모필루스 인플루엔재(Hib) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니애에 대한 백신 접종도 제공받아야 한다;
7. 진단을 위해 사용된 생검으로부터의 현지 병리 보고서가 이용 가능해야 한다; 그리고
8. SGLT-2 저해제(예를 들어 엠파글리플로진)를 투여 중인 참가자는 연구 동안 계획된 용량 변화 없이 ≥ 3 개월 동안 안정적인 용량을 투여하는 중이어야 한다.
추가로, LN 코호트에 포함되려면, 참가자는 다음 기준을 충족해야 한다:
1. 2019 미국류마티스학회(ACR) 및 유럽류마티스학회(EULAR) 기준에 의한 SLE 임상 진단;
2. 2018 개정된 ISN/RPS 분류의 진단(스크리닝 전 ≤ 6 개월 또는 스크리닝 기간 동안 수득한 생검에 의해 확인된 활동성 국소 또는 미만성 증식성 LN 클래스 III 또는 IV. 참가자는 클래스 V 질환을 동시에 나타낼 수 있다. 새로운 또는 재발성 질환을 갖는 참가자는 적격성이 있을 수 있다;
3. 시험자의 의견에 따라 면역억제 유도 치료를 필요로 하는/제공받는 스크리닝 시의 임상적으로 활동성 LN; 및
4. 스크리닝 기간 동안 1 회의 24 시간 소변 수집을 기초로 UPCR ≥ 1 g/g인 단백뇨.
추가로, IgAN 코호트에 포함되려면, 참가자는 다음 기준을 충족해야 한다:
1. 스크리닝 기간 전 또는 스크리닝 기간 동안 임의의 시기에 수득한 신장 생검을 기초로 원발성 IgAN의 확립된 진단;
2. 스크리닝 기간 동안의 2 회의 완전 및 유효한 24 시간 소변 수집 시 평균 단백뇨 ≥ 1 g/일;
3. 소변 딥스틱을 기초로 1+ 혈액 또는 요침전물 상에서 ≥ 10 적혈구(RBC)/hpf 현미경(현지 실험실에 의해 수행됨)으로 정의되는 혈뇨의 존재;
4. 연구 동안 예상되는 용량 변화 없이 스크리닝 전 ≥ 3 개월 동안 최대 허용 또는 내약 ACE 저해제 및/또는 안지오텐신 수용체 차단제 용량을 포함하는 안정적 및 최적 용량의 RAS 저해제 치료를 따름; 및
5. 지난 3 개월에 걸쳐 제어되고 안정적인 혈압 < 140/90 mmHg.
두 코호트 모두로부터의 참가자는 하기 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우 연구로부터 제외한다.
1. CKD-EPI에 의해 계산된 스크리닝 동안의 추정 GFR < 30 mL/분/1.73 m2;
2. 스크리닝 기간 전 또는 동안 가장 최근의 신장 생검 상에서 50% 이상의 간질성 섬유화, 세뇨관 위축, 사구체 경화증, 또는 사구체 내 초승달 형성;
3. 스크리닝 기간 전 또는 동안 가장 최근의 생검 상에서 LN 또는 IgAN 외의 수반되는 유의한 신장 질환;
4. 신장 이식 이력 또는 치료 기간 동안 계획된 신장 이식;
5. 기타 고형 장기(심장, 폐, 소장, 췌장, 또는 간) 또는 골수 이식 이력; 또는 치료 기간 동안 계획된 이식;
6. 비장절제 또는 기능적 무비증;
7. 시험자의 의견에 따라, 참가자의 연구에 대한 완전한 참여를 방해하거나, 참가자에 대해 임의의 추가적인 위험을 가하거나, 참가자 또는 연구 결과의 평가를 혼란스럽게 할 수 있는, 알려진 의학적 또는 심리적 질병(들) 또는 위험 인자;
8. 스크리닝 기간 시작 전 1 년 내에 알려진 또는 의심되는 약물 또는 알코올 남용 또는 의존 이력;
9. 재발의 증거 없이 치료된 비흑색종 피부암 또는 자궁경부의 원위치발생 암종을 제외하고 스크리닝 5 년 내 악성 종양 이력;
10. 알려진 B 형 또는 C 형 간염 바이러스 감염 이력;
11. 알려진 HIV 감염 이력(HIV 유형 1 또는 유형 2[HIV 1, HIV 2] 항체로 입증됨);
12. 절대 호중구 수 < 1.3 x 103/μL인 골수 기능 부전; 혈소판 감소증(혈소판 수 < 50,000/mm3);
13. 무작위 배정 전 14 일 내의 활성 전신성 세균, 바이러스, 또는 진균 감염;
14. 엔 메닌기티디스 감염 이력;
15. 표준 치료 기반 요법을 받거나 견디는 것이 불가능;
16. 스크리닝 전 ≤ 6 개월째에, 벨리무맙 또는 리툭시맙을 포함하나 이에 제한되지 않는, 생물 제제를 제공받음;
17. 이전에 임의의 시기에 보체 저해제(예를 들어 에쿨리주맙)를 제공받음;
18. 이 연구의 1 일차에 연구 약물 개시 전 30 일 내 또는 해당 시험 제품의 5 반감기 내(어느 쪽이든 더 큰 기간)에, 또 다른 시험 약물 또는 시험 장치 연구에 참가; 또는
19. 임신 중이거나, 모유 수유 중이거나, 연구 과정 동안 임신할 의도가 있음.
추가적으로, LN 코호트로부터의 참가자는 하기 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우 연구로부터 제외한다.
1. 적격성을 위해 사용된 적격자 선발을 위한 신장 생검 후 다음 치료 중 임의의 것을 제공받은 참가자: 스크리닝의 ≤ 6 개월에 사이클로포스파미드, 스크리닝의 ≤ 3 개월에 칼시뉴린 저해제, 연속하는 ≥ 4 주 동안 IV 메틸프레드니솔론의 누적 용량 > 3 g, 미코페놀레이트 모페틸 > 2 g/일(또는 등가물), 또는 연속하는 ≥ 4 주 동안 경구 코르티코스테로이드 ≥ 0.5 mg/kg/일;
2. 스크리닝 기간 동안 2 회 이상 측정 시 제어되지 않는 고혈압증(수축기 혈압 > 160 또는 확장기 혈압 > 110 mmHg); 또는
3. 임상적으로 활성인 SLE-관련 뇌염, 발작, 심낭염, 뇌졸중, 또는 치료가 필요한 뇌졸중 증후군.
추가적으로, IgAN 코호트로부터의 참가자는 하기 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우 연구로부터 제외한다.
1. 스크리닝 기간 전 또는 동안 3 개월의 기간에 걸쳐 eGFR 손실 ≥ 30%로 측정되는 급속 진행성 사구체신장염 진단;
2. IgAN의 2 차 병인(예를 들어 SLE, 간경변, 셀리악병);
3. 치료가 필요한 임상적으로 활성인 헤노호-쉰라인 자반증(IgA 혈관염)
4. 연속하는 > 14 일 동안 프레드니손 또는 프레드니손 등가물 > 20 mg 또는 스크리닝의 6 개월 내에 임의의 다른 면역억제;
5. > 30 분 간격의 2 회 측정 시 확인된 스크리닝 기간 동안 ≥ 140/90 mmHg의 혈압; 또는
6. 체질량 지수 ≥ 35.
6. 연구 약물
라불리주맙은 pH 7.0에서 제형화되며 30 mL 일회용 바이알로 공급된다. 라불리주맙의 각각의 바이알은 10 mM 소듐 포스페이트, 150 mM 소듐 클로라이드, 0.02% 폴리소르베이트 80, 및 주사용수 중 300 mg의 라불리주맙(10 mg/mL)을 함유한다. 대조약 제품(위약)은 동일한 완충제 성분을 포함하지만, 활성 성분은 포함하지 않는, 매칭되는 무균의, 투명한, 무색 용액으로 제형화된다. 추가적인 상세 사항은 표 1에 제시되어 있다.
투약 요법(표 2)은 로딩 용량에 이은 q8w 투여되는 유지 투약으로 구성된다. 유지 투약은 로딩 용량 투여 후 2 주째에 개시한다. 체중-기반 투약은 주입 방문일에 기록된 참가자의 체중을 기초로 한다. 주입일에 체중을 얻을 수 없는 경우, 가장 최근의 이전 연구 방문 동안 기록된 체중을 사용할 수 있다.
예정된 투약 방문에서, 투약 후 샘플 수집(PK/PD/바이오마커)을 제외하고, 다른 모든 테스트 및 절차를 완료한 후 연구 약물을 투여한다.
초기 평가 기간(1 일차부터 26 주차까지) 동안, 각각의 코호트 내의 참가자를 맹검 용량의 라불리주맙 또는 위약을 제공받기 위해 2:1로 무작위 배정한다.
● 라불리주맙 그룹: 참가자는 1 일차에 IV 주입을 통해 맹검 로딩 용량의 라불리주맙, 이후 2 주차에 맹검 유지 용량, 그러고 나서 그 후 초기 평가 기간이 끝날 때까지 q8w 제공받는다.
● 위약 그룹 내의 참가자는 1 일차에 IV 주입을 통해 맹검 매칭되는 위약 용량, 이후 2 주차에 맹검 매칭되는 위약 용량, 그러고 나서 그 후 초기 평가 기간이 끝날 때까지 q8w 제공받는다.
연장 기간(26 주차부터 50 주차까지) 동안, LN 코호트 내의 참가자는 동일한 유지 요법을 계속한다. IgAN 코호트에서는, 위약 그룹 내의 참가자가 26 주차에 맹검 로딩 용량의 라불리주맙을 제공받도록 전환하고 라불리주맙 그룹 내의 참가자는 26 주차에 900 mg의 맹검 라불리주맙 용량을 제공받는다. 28 주차에 시작하여, IgAN 코호트 내의 모든 참가자는 연장 기간이 끝날 때까지 오픈-라벨 체중-기반 용량의 라불리주맙(표 3) q8w를 제공받는다.
7. LN 코호트에 대한 기반 요법
연구 과정 동안, LN 코호트 내의 참가자는 LN의 유도 및 유지 치료를 위해 표준 치료와 일치하는 기반 요법을 제공받는다.
스크리닝 전에 코르티코스테로이드 유도 치료를 시작하지 않은 참가자의 경우:
1. 참가자는 스크리닝 기간 동안(1 일차 전) 1 회 또는 다회 분할된 용량으로 투여되는 누적 용량 1 g의 메틸프레드니솔론 IV를 제공받는다.
2. 스크리닝 기간 동안에 그리고 늦어도 2 일차까지는, 모든 참가자는 프레드니손 또는 프레드니손 등가물 0.5 mg/kg/일로 경구 코르티코스테로이드를 제공받는다. 시작 최소 및 최대 허용 용량은 각각 30 mg/일 및 60 mg/일이다. 코르티코스테로이드 점감은 표 4에 약술된 바와 같이 2 주차(14 일차)에 시작한다.
3. 스크리닝 기간 동안에 그리고 늦어도 1 일차까지, 참가자는 스크리닝 기간 동안에 그리고 늦어도 1 일차까지의 IV 메틸프레드니솔론 완료 후 임의의 시기에 누적 용량 1 내지 1.5 g/일의 MMF를 제공받는다. 용량은 다회 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 참가자는 1 주일 동안 1 내지 1.5 g/일을 계속해서 제공받는다.
4. 1 주일 동안 1 내지 1.5 g/일을 제공받은 후, 용량을 시험자의 재량에 따라 늦어도 4 주차(28 일차)까지는 MMF 누적 용량 2 내지 2.5 g/일까지 증가시킨다. 용량은 다회 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 참가자는 50 주의 최소 기간 동안 2 내지 2.5 g/일의 MMF를 계속해서 제공받고, 그 이후 시험자의 판단 및 KDIGO 임상 업무 가이드라인(문헌[KDIGO Clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney International Supplements. 2012;2(2):140])에 기초해 감소시키거나 중단할 수 있다.
스크리닝 전에 코르티코스테로이드 유도 치료를 개시했고 제외 기준을 충족하지 않는 참가자의 경우:
1. 참가자가 스크리닝 전에 이미 메틸프레드니솔론 IV ≥ 1 g 또는 등가물을 제공받았고 MMF ≥ 2 g/일을 제공받고 있는 경우, 그 때에는 메틸프레드니솔론 IV를 제공하지 않고 MMF wis를 50 주의 최소 기간 동안 현재 용량으로 지속하며, 그 이후 시험자의 판단 및 KDIGO 임상 업무 가이드라인에 기초해 감소시키거나 중단할 수 있다.
2. 참가자가 이미 메틸프레드니솔론 IV ≥ 1 g 또는 등가물을 제공받았고 MMF < 2 g/일을 제공받고 있는 경우, 그 때에는 메틸프레드니솔론 IV를 제공하지 않고 스크리닝 기간 동안(늦어도 1 일차까지) MMF 용량을 누적 용량 1 내지 1.5 g/일까지 증가시킨다. 참가자는 1 주일 동안 1 내지 1.5 g/일을 계속해서 제공받고, 그 이후 MMF 용량을 시험자의 재량에 따라 늦어도 4 주차(28 일차)까지는 달성되도록 2 내지 2.5 g/일까지 증가시킨다. 이들 용량은 다회 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 참가자는 50 주의 최소 기간 동안 2 내지 2.5 g/일을 계속해서 제공받고, 그 이후 시험자의 판단 및 KDIGO 임상 업무 가이드라인에 기초해 감소시키거나 중단할 수 있다.
3. 참가자가 이미 프레드니손 또는 프레드니손 등가물을 제공받고 있는 경우, 0.5 mg/kg/일을 투여해야 하는 2 일차까지 용량을 지속한다(최소 및 최대 허용 용량은 각각 30 mg/일 및 60 mg/일이다). 프레드니손 용량은 표 4의 일정에 따라 2 주차(14 일차)에 시작하여 점감한다.
MMF 투약에 관한 기타 고려 사항:
1. 장용 코팅된 미코페놀산 소듐(MPS)의 등가 용량을 MMF 대신 사용할 수 있다(즉, 360 mg 용량 MPS는 500 mg MMF 용량과 등가물이다).
2. 시험자는 내약성 또는 AE로 인해 MMF의 투여량을 조정할 수 있다. 증상이 해결된 후, 시험자는 MMF(또는 등가물)를 목표 수준까지 증가시키려고 시도할 수 있다. 증상이 돌아오면 참가자는 최고 내약 용량 투여를 지속한다.
3. MMF 용량에 대한 임의의 변경 및 타당한 근거를 CRF에 기록한다.
코르티코스테로이드 점감에 관한 기타 고려 사항:
5. 모든 참가자는 14 일차에 시작하여 예정된 코르티코스테로이드 점감을 거친다. 참가자는 용량이 12 주차까지 7.5 mg/일이 될 때까지 10 주에 걸쳐 기준선 체중에 따라 프레드니손 용량을 감소시킨다(표 4).
6. 신장 발적 또는 신장외 SLE 발적 외의 임의의 이유로 인해 예정된 코르티코스테로이드 점감으로부터 일탈하는 것은 해석을 혼란스럽게 하므로, 점감 일정을 준수하기 위해 모든 시도를 해야 한다.
7. 시험자의 의견 상으로 2 주차 후에 코르티코스테로이드 점감을 시작하기에 질환이 임상적으로 너무 활동성인 경우, 그 때에 참가자는 최대 추가 28 일 동안 참가자의 초기 코르티코스테로이드 용량을 계속해서 제공받을 수 있다. 마찬가지로, 점감을 시작했고 점감을 지속하기에 질환이 임상적으로 너무 활동성인 참가자는, 최대 추가 28 일 동안 달성된 동일한 점감 용량을 유지할 수 있다. 12 주차까지 코르티코스테로이드 점감 달성 실패는 치료 실패로 고려되지 않으며 2 차 평가변수로 포착된다.
8. 그러나, 이들 참가자가 구조 요법을 제공받고 치료 실패로 포함되는 신장 발적 및/또는 중증 신장외 SLE 발적에 대한 프로토콜-정의 기준을 참가자가 충족하지 않는 한 프레드니손 용량은 달성된 점감 용량을 초과하여 증가시킬 수 없다.
8. IgAN 코호트에 대한 기반 요법
IgAN 코호트 내의 참가자를 위한 기반 요법은 표준 치료와 일치하며, ACE 저해제 또는 ARB와 같은, RAS-차단제의 최대 내약 용량을 포함한다. 기반 치료는 연구의 치료 기간 전체에 걸쳐 안정적으로 유지한다.
9. LN 코호트에 대한 구조 요법
프로토콜-정의된 신장 발적 또는 중증 신장외 SLE 발적의 경우에 LN 코호트 내의 참가자는 구조 요법을 제공받는다. 구조 요법은 현재의 표준 치료의 강화 또는 새로운 면역 억제 요법의 도입으로 정의된다.
구조 요법(들)의 구체적인 선택은 일반적으로 시험자의 재량에 있다. 그러나, 치료 일관성을 유지하기 위해 프로토콜-정의된 신장 발적 및 중증 신장외 SLE 발적에 대한 코르티코스테로이드 투약을 위한 다음 가이드라인을 고려해야 한다:
1. 프로토콜-정의된 신장 발적을 갖는 참가자는 최대 2 주 동안 최대 0.5 mg/kg/일(60 mg/일을 초과하지 않고)의 프레드니손으로 치료할 수 있다. 그 후 프레드니손은 초기 프레드니손 증가 후 6 주 내에 매주 10 mg/일까지 점감할 수 있다. 프레드니손은 시험자의 재량에 따라 7.5 mg/일까지 추가로 점감할 수 있다.
2. 중증 신장외 SLE 발적을 갖는 참가자는 최대 2 주 동안 최대 1 mg/kg/일(60 mg/일을 초과하지 않고)의 프레드니손으로 치료할 수 있다. 그 후 프레드니손은 초기 코르티코스테로이드 증가 후 12 주 내에 7.5 mg/일을 달성하기 위해 2 주마다 점감한다.
3. 위장관 침범이 일시적으로 경구 코르티코스테로이드 사용을 불가능하게 하는 경우 등가 용량의 정맥내 코르티코스테로이드가 허용될 수 있다.
다음의 경우에는 ≤ 14 일 동안의 프레드니손 ≥ 10 mg은 구조 요법으로 고려되지 않을 것이다: (1) 신장 발적에 대한 프로토콜 정의된 기준을 충족하지 않는 신장 발적, (2) 시험자의 의견 상으로 > 14 일의 > 10 mg 프레드니손 또는 등가물 또는 새로운 면역억제 약제의 도입을 필요로 하지 않는 신장외 SLE 발적, 및 (3) 기타 의학적 질병 또는 수술.
10. 수반 요법
불인가 약제로 나열된 것들이 아닌, 임의의 다른 약제와 함께, 연구 동안 참가자의 치료, 또는 임의의 AE의 치료를 위해 필요한 것으로 간주되는 임의의 약제 또는 요법(비처방전 또는 처방전 약, 백신, 비타민, 및/또는 허브 보충제를 포함)을 시험자의 재량으로 제공할 수 있다.
연구 동안 적절한 혈압 제어가 달성되지 않는 경우, 참가자는 추가의 항고혈압 제제를 제공받을 수 있지만, 연구 동안 단백뇨에 영향을 미치는 제제는 제공받을 수 없다. 신장 기능에 대한 부작용의 가능성으로 인해 연구 동안 NSAID를 개시하지 않는 것을 권고한다. 그러나 증상 제어를 위해 필요한 경우, 사용할 수 있다.
LN 코호트 내의 참가자의 경우: (1) 시험자의 재량으로 주폐포자충 폐렴 예방수단이 허용되고, (2) 사용이 금지되지 않은 한 하이드록시클로로퀸과 같은 항말라리아제를 이용한 치료가 허용되며, (3) 연구 동안 골다공증을 예방 및 치료하기 위한 조치가 강력히 권장된다; 이들 조치에는 다음 중 임의의 것, 또는 모두가 포함될 수 있다: 칼슘 카르보네이트 또는 시트레이트, 비타민 D, 및 비스포스포네이트.
두 코호트 모두의 참가자는 연구 참가 전체 기간 동안 다음의 약제 및 요법 중 임의의 것을 제공받는 것이 금지된다: (1) 실험적 중재 또는 요법, (2) 에쿨리주맙, 및 (3) SGLT-2 저해제 및 직접 레닌 길항제.
만약 참가자가 금지된 약제 및/또는 요법을 제공받으면, 참가자는 SGLT-2 저해제 및 직접 레닌 길항제는 제외하고 (SGLT-2 저해제 및 직접 레닌 길항제는 금지되지만 시험자 및 의료 모니터링 담당자의 논의 및 승인에 기초하여 연구 약물의 중단을 필요로 하지 않을 수 있다) 연구 약물을 중단해야 한다.
IgAN 코호트 내의 참가자는 연구 참가 전체 기간 동안 다음의 약제 및 요법 중 임의의 것을 제공받는 것이 또한 금지된다: (1) 하이드록시클로로퀸, (2) 면역억제제(예를 들어 MMF), 및 (3) 연속하는 > 14 일 동안의 전신 코?l코스테로이드(IgAN과 관련되지 않은 의학적 질병 또는 수술을 위한 ≤ 14 일 동안의 단기 스테로이드 과정은 허용된다).
11. 일반 평가 및 절차
LN 및 IgAN의 진단은 스크리닝 기간 전 또는 스크리닝 기간 동안 달성한 신장 생검을 기초로 한다. 적격성은 다음과 같이, 전세계적으로 인정되는 표준화된 가이드라인에 따라 현지 병리 보고서를 사용하여 결정한다. LN 코호트 내의 참가자의 경우, 스크리닝 전 ≤ 6 개월 또는 스크리닝 기간 동안 신장 생검을 달성해야 한다; 적격성은 ISN/RPS 분류 가이드라인을 기초로 한다. IgAN 코호트 내의 참가자의 경우, 신장 생검은 1 일차 전 임의의 시기에 달성할 수 있다(예를 들어 문헌[Haas M., Am J Kidney Dis. 1997;29(6):829-842], 및 문헌[Trimarchi H, et al., Kidney Int. 2017;91(5):1014-1021] 참고).
현지 병리 보고서는 CRF 완료 가이드라인에 따라 스크리닝 동안 CRF에 입력한다. 구체적으로, IgG, IgA, 면역글로불린 M(IgM), C3, 및 C1q의 정도(두 코호트 둘 모두); 활동성 점수/클래스(LN 코호트만); 및 MEST-C 점수(IgAN 코호트만)는, 이용 가능한 경우, 현지 병리 보고서로부터 얻어 CRF에 기록한다.
신장 생검은 신장 발적 또는 기타 적응증에 대해 시험자의 재량에 따라 연구 동안 임의의 시기에 수행할 수 있다.
LN 코호트 내의 참가자의 경우, 연장 기간(50 주차)이 끝날 때의 반복 생검은 선택적이며 최대 54 주차까지 수행할 수 있다.
중앙 병리 실험실은 조직학적 점수의 대인 변이를 최소화하기 위해 적격성에 사용되는 신장 생검에 대한 진단을 확인하는 데 사용된다. 중앙 병리 실험실은 치료 할당에 맹검이다. 중앙 병리 실험실은 다음을 검토한다: (a) LN 코호트 내의 참가자의 적격성을 위해 사용된 모든 신장 생검, (2) IgAN 코호트 내의 참가자에 대한 스크리닝 1 년 내에 또는 스크리닝 동안 수행된 신장 생검, 및 (3) ED 또는 연장 기간(50 주차) 완료 전 임의의 시기에 연구 동안 수행된 모든 신장 생검.
작용 기전으로 인해, 라불리주맙의 사용은 엔 메닌기티디스로 인한 뇌척수막염균 감염에 대한 참가자의 민감성을 증가시킨다. 감염 위험을 줄이기 위해, 모든 참가자는 연구 약물의 첫 주입 전 3 년 내에 또는 그 시점에서 백신 접종을 받아야 한다. 어떤 이유로든 연구 약물을 시작하기 전에 백신 접종을 받지 않은 참가자는, 백신 접종 전 및 접종 후 최소 2 주 동안 적절한 예방적 항생제를 제공받아야 한다. 이용 가능한 경우 혈청형 A, C, Y, W135, 및 B에 대한 백신이 통상적으로 병원성인 뇌척수막염균 혈청형을 예방하는 데 권장된다. 참가자는 전체 1 차 백신 접종 시리즈를 제공받아야 하며 현재의 국가 백신 접종 가이드라인에 따라 지시되는 경우 재접종 받아야 한다. 백신 접종은 뇌척수막염균 감염을 예방하기에 충분하지 않을 수 있다.
초기 백신 접종 후 < 2 주째에 무작위 배정이 일어나는 경우 참가자는 백신 접종 후 적어도 2 주째까지 뇌척수막염균 감염에 대한 예방적 항생제를 투여받는다. 예방적 항균제의 적절한 사용에 대한 공식 지침 및 현지 실무에 따라 고려한다. 모든 참가자는 뇌척수막염균 감염의 초기 징후에 대해 모니터링하고, 감염이 의심되는 경우 즉시 평가하고, 필요한 경우, 적절한 항생제로 치료한다.
뇌척수막염균 혈청군 ACWY 및 B 백신 접종은 이전의 백신 접종에 대한 기준을 충족하지 않는 참가자에 대한 스크리닝 동안 필요하다. 백신 접종 시리즈는 국가 및 현지 백신 접종 일정 가이드라인에 따라 연구 동안 완료한다.
IgAN을 갖는 참가자에서, 무작위 배정 전 적어도 14 일째에 뇌척수막염균 백신 접종 시리즈를 시작하도록 모든 노력을 기울여야 한다.
모든 참가자는 현재의 국가/현지 백신 접종 가이드라인에 따라, 이전에 백신 접종을 받지 않은 한, 무작위 배정 전에 Hib 및 에스 뉴모니애에 대해 또한 백신 접종 받아야 한다.
12. 효능 평가
단백뇨의 결정을 위해, 스크리닝 동안, 26 주차, 및 50 주차에 24 시간 소변 수집을 달성하고 중앙 실험실에서 분석한다. 단백질 외에도, 알부민, 나트륨, 및 크레아티닌 또한 24 시간 소변 수집 각각에서 정량한다. 단백질 대 크레아티닌(UPCR)뿐만 아니라 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR) 둘 모두 또한 24 시간 소변 수집의 분취량에서 계산한다.
24 시간 소변 샘플 수집 전 48 시간 내에는, 가능하면 항상, 혹독한 운동 및 식이의 상당한 변화(구체적으로, 염분 섭취)를 피한다.
수집은 백신(들) 투여 또는 생검 절차 전 또는 후 > 7 일 그리고 투약일에 라불리주맙 또는 위약의 투여 전에 달성한다.
LN 코호트 내의 참가자의 경우, UPCR로 단백뇨를 측정한다. 적격성을 평가하기 위해 스크리닝 시 단일 24 시간 소변 수집을 달성한다. 26 주차 방문(1 차 평가변수를 평가하기 위해) 및 50 주차 방문(2 차 평가변수를 평가하기 위해) 전 2 주 내에 2 회의 개별적인 24 시간 소변 수집을 달성한다. 프로토콜-정의된 신장 발적 확인은 스팟 소변 샘플 2 주 내에 단일 24 시간 소변 수집을 필요로 한다.
IgAN 코호트 내의 참가자는 스크리닝 기간 동안(적격성을 평가하기 위해), 26 주차에(1 차 평가변수를 평가하기 위해), 및 50 주차에(2 차 평가변수를 평가하기 위해) 2 회의 개별적인 완전 및 유효한 24 시간 소변 수집을 제공할 필요가 있다. 2 회의 유효한 24 시간 소변 수집은 26 주차 및 50 주차 방문 전 2 주 내에 달성한다.
24 시간 소변 수집의 완전성은 크레아티닌 배설율로부터 추정한다. 크레아티닌 배설의 정상 값은 연령 및 체중에 따라 다르다. 따라서, 다음 기준 모두가 충족되면 24 시간 소변 수집이 유효한 것으로 고려되며, 그렇지 않은 경우 소변 수집을 반복해야 한다: (1) 수집 기간(즉, 처음 버려진 배뇨부터 마지막 배뇨/배뇨 시도까지의 시간)이 22 내지 26 시간이다, (2) 참가자의 소변 수집 일지에 표시된 수집 시작과 종료 시간 사이에 놓친 배뇨가 없다; (3) 24 시간 크레아티닌 함량은 다음의 공식으로 추정되는 예상 범위의 25% 내이다: [(140 - 연령) x 체중]/5000, 여기서 체중은 킬로그램 단위이다. 이 결과는 여성에서는 0.85를 곱한다(문헌[Ix JH, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(1):184 191] 참고); 및 (4) 2 회의 소변 수집 간 총 24 시간 소변 크레아티닌에서의 최대 편차가 ≤ 25%이어야 한다. 수집들 중 임의의 것이 상기 약술된 유효성 기준을 충족하지 않는 경우, 연구 시점 각각에 대해 2 회의 유효한 수집을 달성하는 것을 보장하기 위해 평가 일정에 약술된 시간 프레임 내에서 가능한 한 빨리 수집을 반복해야 한다.
UPCR 및 소변 알부민 크레아티닌 비율(UACR)에 대한 라불리주맙의 효과를 평가하기 위해 투약 전 아침 스팟 소변 샘플로부터의 소변 단백질, 알부민, 및 크레아티닌 수준을 평가 일정에 따라 스크리닝 동안 및 연구 동안 또한 측정한다. 18 주차 방문에서 두 질환 코호트 모두의 참가자에 대해 2 개의 연속되는 스팟 소변 샘플을 수득한다. 스팟 소변 샘플은 백신(들) 투여 또는 생검 절차 전 또는 후 > 7 일 그리고 투약일에 라불리주맙 또는 위약의 투여 전에 수득한다. 일상적인 표준 치료로서 수행되는 스팟 소변 샘플은 평가 일정에 따라 치료-후 추적검사 기간 동안 UPCR을 위해 사용한다.
신장 기능의 변화는 평가 일정에 약술된 바와 같이 24 시간 소변 수집 시 추정 사구체 여과율(eGFR)(mL/분/1.73 m2) 및 크레아티닌 청소율 측정을 사용하여 모니터링한다. eGFR 계산은, 해당되는 경우, 연구 약물 투여 전에 수집된 혈청 크레아티닌을 사용하여 모든 참가자에 대해 만성 신장 질환 역학 협력(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) 공식을 기초로 한다. 26 주차 및 50 주차에 CRR 및 PRR 결정을 위해, 이들 연구 방문 각각 전 2 주 내에 2 개의 혈청 크레아티닌 샘플을 수득한다. eGFR의 기준선으로부터의 변화는 연구 과정 전체에 걸쳐 측정한다. 추가로, eGFR의 기울기는 IgAN 코호트 내의 참가자에 대해 26 주차 및 50 주차까지 계산한다.
두 질환 코호트 모두의 참가자의 경우, 질환 경과에 대한 라불리주맙의 효과를 평가하기 위해 스팟 소변 샘플로부터의 혈뇨를 평가한다. 혈뇨의 정도는 회전시킨 요침전물을 현미경으로 검사(RBC/hpf)하여 평가한다. 혈뇨 평가를 위한 무작위 스팟 소변 샘플을 위해 단일 배뇨 수집을 수집한다. 시험자가 여성에서의 월경 또는 운동으로 인해 혈뇨가 일시적인 것으로 결정하는 경우, 샘플을 반복해야 할 수 있다. 혈뇨 측정을 위한 무작위 스팟 소변 샘플은 평가 일정에 약술된 바와 같이 연구 전반에 걸쳐 수집하고 중앙 실험실에서 분석한다. 투약일에, 해당되는 경우, 연구 약물 투여 전에 샘플을 수집한다.
현미경 또는 소변 딥스틱에 의한 현지 혈뇨 평가는 IgAN을 갖는 참가자에 대한 스크리닝 시 연구에 대한 적격성을 결정하는 데 활용한다.
13. 바이오마커
바이오마커 연구를 위한 혈액(전혈, 혈청 & 혈장) 샘플은 평가 일정에 명시된 시점에 모든 참가자로부터 수집한다. 측정하는 바이오마커에는 다음 평가가 포함되지만 이에 제한되지 않는다: 보체 경로 조절 장애(예를 들어 가용성 C5b-9[sC5b-9], 인자 Ba, 인자 Bb, C5a 등)
바이오마커 연구를 위한 소변 샘플은 평가 일정에 명시된 시점에 모든 참가자로부터 수집한다. 측정하는 바이오마커에는 다음의 평가가 포함되지만 이에 제한되지 않는다: 보체 경로 조절 장애(예를 들어 sC5b-9, 인자 Ba, 인자 Bb, C5a 등), 신장 손상 바이오마커(예를 들어 CD163, MCP-1, EGF 등), 및 크레아티닌.
신장 조직 생검은 질환 병리생리학 및 치료에 대한 반응의 임상적 증거를 제공하는 바이오마커의 존재에 대해 염색한다(예를 들어 C5b-9, C3c, C3, C4d, CD68, 프로퍼딘, 보체 성분 9[C9], C1q, C5aR, 등). 연구 동안 반복되는 신장 생검(들)을 받는 LN 코호트 내의 참가자의 경우, LN 분류를 평가한다.
탐색 바이오마커, PK, PD, 면역원성으로부터의 잔류 혈액, 소변, 및 생검 샘플은 추가적 분석 방법 개발을 위해 저장한다(예를 들어 연구 약물 표적, 질환 과정, 질환 상태와 관련된 경로, 기타 보체-관련 질환, 및/또는 라불리주맙의 작용 기전과 관련된 예후 및/또는 동반 진단). 샘플은 라불리주맙에 대한 추가 분석 계속이 가능하도록 보유되지만 연구 종료 후 5 년 또는 현지 요구 사항에 따른 기타 기간을 초과하지 않는다.
14. 기타 탐색 평가
LN 코호트에 대해 자가항체를 평가한다. 스크리닝 동안 및 연장 기간 종료(351 일차)까지 평가 일정에 따라 항-dsDNA 및 항-C1q) 자가항체를 위해 혈액 샘플을 수집한다.
LN 코호트에 대해 SLEDAI-2K를 평가한다. SLEDAI-2K 툴(tool)은 24 개의 질환 기술어에 걸쳐 질환 활동성을 평가한다. 총 점수의 범위는 0부터 105까지이며, 점수가 더 높을수록 질환 활동도가 더 상당함을 나타낸다. SLEDAI-2K 평가는 단백뇨, 혈뇨, 요 원주, 저보체혈증, 농뇨, 또는 항-dsDNA 항체 수준 증가로 설명되지 않는 SLEDAI-2K의 ≥ 4점 증가로 정의되는 신장외 SLE 발적을 결정하는 데 사용한다.
혈액 및 소변 샘플은 스크리닝 동안 그리고 초기 평가 기간(183 일차) 종료까지 평가 일정에 따라 탐색 실시간 보체 활성(RTCA)을 위해 수집한다(선택된 연구 사이트에서만). RTCA 분석은 새로 수집한 전혈 디포타슘 에틸렌디아민테트라아세트산(K2EDTA) 및 소변 샘플을 사용하여 임상 사이트에서 수행한다. 해당되는 경우, 투약일에 연구 약물 투여 전에 RTCA를 위한 혈액 및 소변 샘플을 수집한다. 결과는 참가자 연구 ID 번호를 사용하여 식별 정보를 제거하며 모든 사이트 직원은 RTCA 결과에 맹검이다.
삶의 질 척도는 평가 일정에 명시된 방문 시 다른 연구 절차 전에 시험자 또는 자격을 갖춘 사이트 직원이 전자적으로 실시할 것이다. 두 코호트 모두의 참가자는 다음의 인증된 삶의 질 척도가 실시되게 한다.
약식(36)(SF-36v2) 건강 설문조사는 참가자의 삶의 질을 평가하는 데 사용된다. SF-36v2 설문지에서, 참가자는 지난 4 주 동안 신체적 기능, 신체적 역할 제한, 신체 통증, 일반 건강, 활력, 사회적 기능, 정서적 역할 제한, 및 정신 건강을 포함하는 8 개 영역에서 일상 생활 활동을 수행할 건강 및 능력을 평가하도록 지시받는다. 가공하지 않은 영역 점수는 SF-36v2 매뉴얼에 기재된 바와 같이 결정되고 0부터 100까지의 척도로 변환된다. 영역은 0부터 100까지 점수가 매겨지며 점수가 더 낮을수록 장애가 증가함을 나타낸다.
EuroQoL 5-영역 5-레벨(EQ-5D-5L)은 건강 관련 삶의 질을 측정하기 위한 자가-평가, 표준화된 도구이며 광범위한 건강 상태에서 사용되었다. EQ 5D 5L은 통증/불편, 이동성, 자기-돌봄, 일상 활동 및 불안/우울을 측정하는 5 개 척도의 참가자 보고 결과 툴이다.
LN 코호트 내의 참가자는 또한 다음의 인증된 삶의 질 척도를 실시되게 한다: 만성 질환 요법의 기능 평가(FACIT) 피로 척도, 버전 4.0은 지난 7 일에 걸친 자가 보고 피로 및 그것이 일상 활동 및 기능에 미치는 영향을 평가하는 13 개 항목 설문지이다.
라불리주맙에 대한 항약물 항체(즉, 항약물 항체)는 평가 일정에 따라 모든 참가자로부터 수집한 혈청 샘플에서 평가한다. 추가로, 연구 약물을 중단했거나 연구에서 탈퇴된 참가자로부터 최종 방문 시 혈청 샘플 또한 수집한다.
라불리주맙에 결합하는 항체에 대해 혈청 샘플을 스크리닝하고 확인된 양성 샘플의 역가를 보고한다. 라불리주맙의 면역원성을 추가로 특징규명하기 위해 다른 분석을 수행할 수 있다.
라불리주맙에 대한 항체의 검출 및 특징규명은 인증된 분석 방법을 사용하여 수행한다. 라불리주맙에 대한 항체 검출을 위해 수집된 샘플은 항체 데이터의 해석을 가능하게 하는 라불리주맙 혈청 농도에 대해서도 평가된다. 확인된 항체 양성 샘플은 항체 역가 및 중화 항체의 존재에 대해 추가로 평가될 수 있다.
15. 통계적 고려사항
본 연구의 1 차 가설은 라불리주맙이 위약보다 단백뇨 감소에 우월하다는 것이다. 가설 검정은 단측일 것이며 유의 수준 0.05에서 수행할 것이다.
본 연구는, 총 120 명의 참가자에 대해, IgAN 및 LN 두 코호트 모두에 라불리주맙 및 위약에 대해 2:1 비율로 60 명의 참가자를 등록한다. 표본 크기 계산은 로그-변환된 단백뇨 값의 단측 2-표본 t-테스트를 기초로 한다.
표 10에 제시된 다음 모집단이 본 연구에 대해 정의된다:
[표 10]
분석을 위한 모집단
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요약 통계는 적용 가능한 경우, 치료 그룹 및 방문 별로 계산하고 표시한다. 연속 변수에 대한 기술 통계에는 최소한 참가자 수, 평균, SD, 최소값, 중간값, 및 최대값이 포함된다. 범주형 변수의 경우, 빈도, 및 백분율이 표시된다. 도표 표시는 적절하게 제공한다. 분석은 SAS® 소프트웨어 버전 9.4 이상을 사용하여 수행한다.
LN 코호트 내의 참가자 및 IgAN 코호트 참가자에 대한 분석은 개별적으로 수행하고 보고한다. 각각의 질환-특이적 코호트 내의 참가자는, 제공받은 실제의 치료와 상관없이, 무작위 배정되어 분석된다.
1 차 효능 평가변수의 1 차 분석은 전체 분석 대상자군(FAS)을 기초로 한다.
LN 코호트의 경우, 단백뇨는 스크리닝 시의 단일 24 시간 소변 수집 및 26 주차에서의 2 회의 개별 24 시간 소변 수집의 평균으로부터 유래된 g/g 단위의 UPCR로 측정한다.
IgAN 코호트의 경우, 단백뇨는 2 회의 유효한 24 시간 소변 수집의 평균으로부터 유래된 g/일 단위의 절대 단백질로 측정한다.
왜곡을 줄이기 위해, 분석 전에 자연 로그를 사용하여 단백뇨 값을 변환한다. 모든 이용 가능한 종적 데이터(완전 또는 부분)를 이용하여 1 차 효능 평가변수를 위해 반복 측정 자료를 위한 혼합 모형(mixed-effect model for repeated-measures, MMRM)을 사용한다. 모형은 반응 변수로서 로그-변환된 단백뇨의 기준선으로부터의 변화 및 치료 그룹, 방문, 및 방문별 치료 그룹 상호작용의 고정, 범주적 효과뿐만 아니라 및 공변량으로서의 기준선 로그 단백뇨의 고정, 연속적 효과를 포함한다. 비구조화 공분산 행렬은 각각의 참가자 내에서 반복 측정 자료 간의 상관 관계를 모델링하는 데 사용한다. 이 분석이 수렴하지 못하면, 1 차 자기회귀 공분산 행렬을 사용한다. 켄워드-로저(Kenward-Roger) 근사를 분모 자유도를 추정하는 데 사용한다. 치료 효과는 26 주차에서의 방문별 치료 그룹(treatment group-by-visit) 항에 대한 차이를 사용하여 평가한다. 로그-변환된 단백뇨의 평균 차이에 대한 점 추정치 및 양측 90% 신뢰 구간(CI)을 (지수화를 통해) 역-변환하여 GMR 및 해당 양측 90% CI를 얻는다. 그런 다음 기준선 대비 26 주차에서의 단백뇨의 조정된 기하 평균의 백분율 변화로 값을 표시한다.
프로토콜-정의된 신장 발적에 대한 구조 요법을 제공받는 LN 코호트 내의 참가자는 배정된 치료만의 효과를 평가하기 위해 1 차 효능 분석에 대해 구조 요법 시점까지만 평가한다. 누락된 데이터 및 가정의 영향을 평가하기 위해 추가 민감도 분석을 수행한다.
IgAN 코호트의 경우, 처음에 위약 그룹으로 무작위 배정된 참가자는 연장 기간에 라불리주맙을 제공받는다. 따라서, 연장 기간 동안의 2 차 평가변수의 분석은 각각의 치료 그룹에 대해 개별적으로 요약하고 위약 그룹에 대한 기준선은 연장 기간 동안의 라불리주맙의 첫 용량 전에 행한 마지막 측정(즉, 26 주차 측정)으로 재-정의한다. 1 차 효능 평가변수 분석은 프로토콜 순응 대상자군 상에서도 수행한다.
2 차 효능 분석은 본질적으로 기술적이고 FAS를 기초로 한다. 2 차 평가변수의 분석을 위해, 프로토콜-정의된 신장 발적에 대한 구조 요법을 제공받는 LN 코호트 내의 참가자에 대해서는 구조 요법 시점까지의 데이터만 포함시킨다. 누락된 데이터 가정의 견고성을 평가하기 위해 추가 민감도 분석을 수행한다.
LN 코호트 및 IgAN 코호트 둘 모두에 대한 2 차 효능 분석은 다음과 같다. 50 주차에서의 단백뇨의 기준선으로부터의 퍼센트 변화는, MMRM 분석에 사용된 차이가 50 주차에서의 방문별 치료 그룹 항에 대한 것일 것임을 제외하고, 1 차 평가변수와 유사한 방식으로 분석한다. 26 주차 및 50 주차에서의 단백뇨가 > 30% 및 > 50% 감소한 참가자의 백분율은 클로퍼 피어슨(Clopper Pearson) 방법을 사용한 정확한 신뢰 한도를 기초로, 점 추정치 및 양측 90% CI를 계산함으로써 치료 그룹 별로 요약한다. 다음의 평가변수는 관찰된 값뿐만 아니라 기준선으로부터의 변화에 대한 기술 통계를 사용하여 치료 그룹 별로 기준선 및 각각의 기준선 후 시점에서 요약한다: 추정 사구체 여과율(eGFR) 및 혈청 C3 및 C4 농도
클로퍼 피어슨 방법을 사용한 정확한 신뢰 한도를 기초로, 점 추정치 및 양측 90% CI를 계산함으로써 다음의 2 차 평가변수를 치료 그룹 별로 요약한다: (1) 26 주차 및 50 주차에 CRR뿐만 아니라 CRR의 개별 요소에 대한 기준을 충족하는 참가자의 백분율, (2) 26 주차 및 50 주차에 PRR에 대한 기준을 충족하는 참가자의 백분율, (3) 14 주차, 26 주차, 및 50 주차에 코르티코스테로이드 점감을 성공한 참가자의 백분율, (4) 50 주차까지 프로토콜-정의된 신장 발적을 갖는 참가자의 백분율, (5) 50 주차까지 프로토콜-정의된 중증 신장외 SLE 발적을 갖는 참가자의 백분율, 및 (6) 50 주차까지 치료 실패를 갖는 참가자의 백분율.
UPCR ≤ 0.5 g/g까지의 시간은 스팟 소변 샘플을 기초로 요약한다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 누적 분포 곡선을 치료 그룹에 대해 생성하고, 곡선을 비교하는 로그-순위법을 수행한다. 해당 요약 표는 치료 그룹별로 누적 분포 함수(CDF) 추정치, 위험이 있는 참가자의 수, 반응을 보이는 참가자의 수, 및 각각의 기준선 후 시점에 중도절단(censor)된 참가자의 수를 나타낸다. 표는 또한 UPCR ≤ 0.5 g/g까지의 시간의, 양측 90% CI와 함께 제1사분위수, 중간값, 및 제3사분위수를 나타낸다. 혈청 알부민은 관찰된 값뿐만 아니라 기준선으로부터의 변화에 대한 기술 통계를 사용하여 치료 그룹 별로 기준선 및 각각의 기준선 후 시점에서 요약한다.
IgAN 코호트에 대한 2 차 효능 분석: 26 주차 및 50 주차에 부분 관해에 대한 기준을 충족하는 참가자의 백분율은 클로퍼-피어슨 방법을 사용한 정확한 신뢰 한도를 기초로, 점 추정치 및 양측 90% CI를 계산함으로써 치료 그룹별로 요약한다.
2 차 효능 분석은 본질적으로 기술적이며 다중도에 대한 조정은 수행하지 않을 것이다.
모든 안전성 분석은 안전성 대상자군 상에서 수행하며 제공받은 실제 치료를 기초로 한다.
치료-유발 유해 사례(TEAE)는 연구 약물의 첫 용량 동안 또는 후에 시작되는 임의의 유해 사례이다. 연구 약물의 마지막 용량 후 56 일 이후에 시작되는 유해 사례는 치료 유발로 고려하지 않을 것이다. 치료-유발 SAE(TESAE)는 심각한 TEAE이다. TEAE, 연구로부터의 철수로 이어지는 TEAE, 연구 약물 중단으로 이어지는 TEAE, 약물-관련 TEAE, 및 TESAE의 발생률은 각각의 질환 코호트에 대해 개별적으로 치료 그룹 별로 요약한다. 모든 유해 사례는 MedDRA 버전 23.0 이상을 사용하여 코드화하고 기관계 대분류(System Organ Class, SOC) 및 대표 용어(Preferred Term) 전체 별로, 중증도 별로, 및 연구 약물에 대한 관계 별로 요약한다.
진찰 결과의 기준선으로부터의 불리한 변화는 AE로 분류되고 그에 따라 분석한다. 활력 징후는 기준선 및 기준선 후 시점에서 치료 그룹별로 그리고 각각의 질환 코호트에 대해 개별적으로 기준선으로부터의 변화에 대해 기술적으로 요약한다.
임상 화학, 혈액학, 및 소변 검사에서 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화는 각각의 질환 코호트에 대해 개별적으로 기준선 및 각각의 기준선 후 시점에서 치료 그룹 별로 기술적으로 요약한다. 정상 범위 값을 기초로 정상, 낮음 또는 높음으로 분류될 수 있는 실험실 결과의 경우, 분류에서의 기준선으로부터의 이동을 모든 연구 방문에 대해 요약한다.
심전도(ECG) 파라미터의 참가자별 데이터 목록을 각각의 질환 코호트에 대해 개별적으로 제공한다. 심전도는 정상, 임상적으로 유의하지 않은 비정상, 또는 임상적으로 유의한 비정상으로 평가 및 요약한다. ECG 결과에 대해 기준선으로부터 가장 나쁜 연구-상 ECG 표까지의 이동을 표시한다. ECG 간격(PR, RR, QT 및 QTc)에서의 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화는 기준선 및 각각의 기준선 후 시점에서 기술적으로 요약한다. QT 간격은 프리데리시아(Fridericia) 공식을 사용하여 심박동수에 대해 보정한다(QTcF).
약동학(PK)/약력학(PD) 분석을 위해, 평균 혈청 라불리주맙 농도-시간 프로필의 그래프를 구성한다. 개별 참가자에 대한 혈청 농도-시간 프로필 그래프 또한 제공할 수 있다. 실제 용량 투여 및 샘플링 시간을 모든 계산에 사용한다. 적절한 경우, 각각의 샘플링 시간에서 혈청 농도 데이터에 대한 기술 통계를 계산한다. 적절한 경우, 시간 경과에 따른 혈청 유리 C5 농도의 절대값 및 기준선으로부터의 변화 및 백분율 변화를 평가함으로써 라불리주맙의 PD 효과를 평가한다. 적절한 경우, 각각의 샘플링 시간에서 PD 데이터에 대한 기술 통계를 계산한다.
라불리주맙에 대한 ADA의 발생률 및 역가는 각각의 질환 코호트에 대해 개별적으로 표 형식으로 각각의 기준선 후 시점에 표시한다. 추가로, 임의의 확인된 ADA 양성 샘플은 라불리주맙에 대한 중화 항체의 존재에 대해 테스트한다.
탐색 효능 분석은 본질적으로 기술적이며 FAS를 기초로 한다. 연속형 평가변수의 경우, 관찰된 값뿐만 아니라 기준선으로부터의 변화에 대한 기술 통계를 사용하여 치료 그룹 별로 기준선 및 각각의 기준선 후 시점에서 데이터를 요약한다. 범주형 평가변수의 경우, 클로퍼 피어슨 방법을 사용한 정확한 신뢰 한도를 기초로, 점 추정치 및 양측 90% CI를 계산함으로써 치료 그룹 별로 데이터를 요약한다.
LN 코호트의 경우, CRR까지의 시간, PRR까지의 시간, 및 기준선으로부터 UPCR의 > 50% 감소까지의 시간을 스팟 소변 샘플을 사용하여 요약한다. 참가자를 CRR, PRR, 또는 기준선으로부터 UPCR의 > 50% 감소 시간 각각에 반응자로 지정하거나, 중단 시간, 구조 요법 수령, 또는 그 때까지 반응하지 않거나 구조 요법을 제공받지 않은 경우 50 주차에 중 가장 빠른 때에 중도절단한다. 카플란-마이어 누적 분포 곡선을 각각의 치료 그룹에 대해 생성하고, 곡선을 비교하는 로그-순위법을 수행한다. 해당 요약 표는 치료 그룹별로 CDF 추정치, 위험이 있는 참가자의 수, 반응을 보이는 참가자의 수, 및 각각의 기준선 후 시점에 중도절단된 참가자의 수를 나타낸다. 표는 또한 반응까지의 시간의, 상응하는 양측 90% CI와 함께, 제1사분위수, 중간값, 및 제3사분위수를 나타낸다.
IgAN 코호트에 대한 eGFR의 기울기는 최대 26 주차 또는 50 주차까지의 모든 이용 가능한 평가를 사용하여 계산한다. eGFR 기울기는 eGFR을 종속 변수로 그리고 시간을 독립 변수로 하여 각각의 참가자에 대한 단순 선형 회귀를 사용하여 추정하고 평균 기울기(1 년당 mL/분/1.73 m2)를 치료 그룹 별로 기술적으로 요약할 것이다.
다음의 삶의 질 평가는 관찰된 값뿐만 아니라 기준선으로부터의 변화에 대한 연속형 변수를 위한 기술 통계를 사용하여 치료 그룹 별로 기준선 및 각각의 기준선 후 시점에서 요약한다: EQ-5D-5L, SF-36 총 점수, 및 FACIT-피로(바람직하게는 LN 코호트 용).
용량 요법의 적정성을 보장하기 위해, 용량 확인을 위한 중간 PK/PD 분석을 독립적인 임상 약리학자가 수행한다. 중간 PK 확인 분석은 라불리주맙으로 치료받은 처음 10 명의 참가자(각각의 질환-특이적 코호트에서 최소 3 명의 참가자)로부터의 마스킹된 PK/PD 데이터를 사용하여 수행하며, 10 번째 참가자가 첫 용량 후 2 주째에 도달할 때(즉, 15 일차) 데이터 컷(data cut)을 사용한다. 검토를 위한 PK 데이터 세트는 다음을 포함한다: (1) 10 명의 참가자 모두에 대한 1 일차 Cmax, 15 일차 Ctrough, 및 Cmax, (2) 15 일차 Cmax 시점을 넘는 약동학 데이터(예를 들어 29 일차 PK)가 데이터 세트(이용 가능성은 등록률에 따라 다름)에 포함될 수 있다, 및 (3) 상기 시점과 관련된 유리 및 총 C5 데이터 및 ADA 데이터를 지원 증거로서 데이터 세트에 포함시킨다. 관찰된 1 일차 Cmax, 15 일차 Cmax 및 Ctrough 값, 및 기타 이용 가능한 PK/PD 데이터가 예상 범위 내에 있는 경우, 연구는 변동 없이 진행한다. 용량 요법 조정이 필요한 경우, 새로운 요법이 결정될 때까지 등록을 일시 중지한다. 용량 조정의 경우에는, 이전 용량으로 치료받은 참가자는 새로운 용량으로 전환하고 연구에서 치료를 계속하지만, 1 차 효능 분석에서는 제외한다. 연구 검정력을 보전하기 위해 대체 참가자를 등록할 수 있다.
1 차 효능 분석은 질환-특이적 코호트 내의 모든 참가자가 26 주 초기 평가 기간을 완료하거나 이로부터 철수된 후 26 주 초기 평가 기간이 끝날 때 각각의 질환-특이적 코호트에 대해 수행한다. 이 분석은 1 차 평가변수 평가 및 3 상 계획을 가능하게 하며 본 연구의 진행에는 영향을 미치지 않는다.
추가로, 참가자의 적어도 50%가 연구 치료에 무작위로 배정되고 26 주 초기 평가 기간을 완료할 기회를 가졌을 때 IgAN 질환 코호트에 대해 초기 중간 분석을 수행할 수 있다(실현 가능성을 기초로). 수행하는 경우, 이 중간 분석은 맹검되지 않은 별도의 팀이 수행하며 연구 진행에 영향을 미치지 않고 3 상 계획 목적만을 위한 것이다.
질환-특이적 코호트 내의 모든 참가자가 50 주 연장 기간을 완료하거나 이로부터 철수된 후 50 주 연장 기간이 끝날 때 각각의 질환-특이적 코호트에 대해 중간 효능 분석을 수행한다.
최종 연구 분석은 연구가 끝날 때 수행한다.
16. 유해 사례
유해 사례(AE)는, 연구 중재와 관련된 것으로 고려되는지 여부에 관계없이, 연구 중재의 사용과 시간적으로 관련된, 참가자에서의 임의의 바람직하지 않은 의학적 발생이다. 따라서 AE는 연구 중재의 사용과 시간적으로 관련된 임의의 불리하고 의도되지 않은 징후(비정상적인 실험실 결과 포함), 증상, 또는 질환(새로운 또는 악화된)일 수 있다.
다음 사례는 AE 정의를 충족한다:
1. 시험자의 의학적 및 과학적 판단에서 임상적으로 유의한 것으로 고려되는(즉, 기저 질환의 진행과 관련되지 않은), 기준선으로부터 악화된 것들을 포함하여, 임의의 비정상적인 실험실 테스트 결과(혈액학, 임상 화학, 또는 소변 검사) 또는 기타 안전성 평가(예를 들어 ECG, 방사선학적 정밀 검사, 활력 징후 측정).
2. 질병의 빈도 및/또는 강도 증가를 포함하여 만성 또는 간헐적인 기존 질병의 악화.
3. 연구 시작 전에 존재했을 수도 있음에도 연구 중재 시행 후에 검출되거나 진단된 새로운 질병.
4. 약물-약물 상호작용이 의심되는 징후, 증상, 또는 임상적 후유증.
5. 연구 중재 또는 수반 약제의 과다복용이 의심되는 징후, 증상, 또는 임상적 후유증. 가능한 자살/자해 의도로 취한 의도적인 과다복용이 아닌 한 과다 복용 자체는 AE/SAE로 보고되지 않을 것이다. 이러한 과다복용은 후유증과 관계없이 보고해야 한다.
6. "효능 없음" 또는 "예상되는 약리학적 작용의 실패" 자체는 AE 또는 SAE로 보고하지 않는다. 이러한 경우는 효능 평가에서 포착한다. 그러나, 효능 없음으로 인한 징후, 증상, 및/또는 임상적 후유증은 그것이 AE 또는 SAE의 정의를 충족하는 경우 AE 또는 SAE로 보고한다.
다음의 사례는 AE 정의를 충족하지 않는다:
1. 의료 또는 수술 절차(예를 들어 내시경술, 맹장 수술): 그 절차로 이어지는 질병은 AE이다. 바람직하지 않은 의학적 발생이 일어나지 않은 상황(예를 들어 ICF 서명 전에 계획된 경우 긴급하지 않은 수술을 위한 입원, 사회적 이유 또는 편의를 위한 입원).
2. 악화되지 않는 연구 시작 시 존재하거나 검출된 기존 질환(들) 또는 질병(들)의 예상되는 그날그날의 변동.
3. 의약품 사용 과오(제품의 의도적인 오용, 남용, 및 과다복용 포함) 또는 프로토콜에 정의된 것 외의 사용은 의약품 사용 과오의 결과로서 바람직하지 않은 의학적 발생이 있지 않은 한 AE로 고려하지 않는다.
4. 연구 약물에 대한 모계 또는 부계 노출 동안 발생하는 임신 사례는 시험자/사이트 인지 24 시간 내에 보고되어야 한다. 규제 당국 보고 및 안전성 평가를 위해 태아 결과 및 모유 수유에 대한 데이터를 수집한다.
5. 시험자가 참가자의 질병에 대해 예상보다 더 중증이라고 판단하지 않는 한, 기저 질환과 관련된 임의의 임상적으로 유의한 비정상적인 실험실 결과 또는 기타 비정상적인 안전성 평가.
6. 참가자의 질병에 대해 예상보다 더 중증이 아닌 한, 연구되고 있는 질환/장애 또는 연구되고 있는 질환/장애의 예상되는 진행, 징후, 또는 증상.
7. 바람직하지 않은 의학적 발생이 일어나지 않은 상황(사회적 및/또는 편의 입원).
사례가 상기 정의에 따라 AE가 아닌 경우, 심각한 질병을(예를 들어 연구 중인 질환의 징후/증상으로 인한 입원, 질환의 진행으로 인한 사망) 충족하더라도 심각한 유해 사례(SAE)가 될 수 없다. SAE의 정의는 표 11에 제시되어 있다.
[표 11]
SAE 정의
Figure pct00027
의심되는 예상하지 못한 심각한 이상 반응(SUSAR)은 심각한 것으로 정의된다.
시험자 책자에 나열되어 있지 않고 시험자가 시험 제품 또는 절차에 관한 것으로 식별하는 심각한 사례로 정의된다. 미국 연방규정집 표제 21(Title 21 Code of Federal Regulations(CFR)) 312.32 및 유럽 연합 임상 시험 지침(European Union Clinical Trial Directive) 2001/20/EC 및 참여 국가의 관련 상세 지침 또는 국가 규제 요구 사항은 SUSAR 보고를 요구한다. 의심되는 예상하지 못한 심각한 이상 반응은 해당되는 경우 국가 관할 관청 및 IRB/IEC에 보고한다.
시험자는 연구 동안 보고된 각각의 AE 및 SAE에 대한 강도를 평가하고 이를 2017 년 11 월 27 일에 출판된, 미국 국립 암연구소 유해 사례 표준 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)) v5.0으로부터의 다음 범주 중 하나에 배정한다.
1. 등급 1: 경미함(징후 또는 증상을 인지하지만 쉽게 견뎌짐)
2. 등급 2: 중등도(정상적인 활동 방해를 유발하기에 충분한 불편함)
3. 등급 3: 중증(정상적인 생활을 하지 못하게 만듦, 정상적인 활동 수행 불능)
4. 등급 4: 생명을 위협함
5. 등급 5: 죽음을 초래함
중증으로 평가될 때가 아닌, SAE의 정의에 기재된 바와 같은 사전 정의된 결과 중 적어도 하나를 충족할 때 사례는 "심각"으로 정의된다.
17. 임상 실험실 테스트
임상 화학, 혈액학, 및 소변 검사에서 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화는 각각의 질환 코호트에 대해 개별적으로 기준선 및 각각의 기준선 후 시점에서 치료 그룹 별로 기술적으로 요약한다. 정상 범위 값을 기초로 정상, 낮음 또는 높음으로 분류될 수 있는 실험실 결과의 경우, 분류에서의 기준선으로부터의 이동을 모든 연구 방문에 대해 요약한다.
표 12에 제시된 테스트를 연구 중앙 실험실에서 수행한다. 현지 실험실 결과는 연구 중재 시행 및/또는 반응 평가를 위한 시기에 중앙 실험실 결과가 이용 가능하지 않은 경우에만 요구된다. 현지 샘플이 필요한 경우, 중앙 분석용 샘플을 동시에 수득하는 것이 중요하다.
가임기 여성은 스크리닝 시 음성 혈청 임신 테스트 결과 후에만 등록해야 한다. 사이트 정책, 현지 규정, 또는 IRB/IEC에서 혈청 테스트를 요구하지 않는 한 추가적 소변 임신 테스트가 프로토콜의 표준이며 활동 일정에 명시된 시점에 따라 수행한다.
[표 12]
프로토콜-요구되는 실험실 평가
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
a 스크리닝 및 연구 방문 종료/조기 중단 방문 시 혈청 임신 테스트, 및 평가 일정에 명시된 바와 같이, 다른 모든 시기에는 현지 소변 임신 테스트
약어: ADA = 항약물 항체; ALP = 알칼라인 포스파타제; ALT = 알라닌 아미노트랜스페라제; ANA = 항핵 항체; 항-C1q = 항-보체 성분 C1q; 항-La = 항-작은 RNA 결합 엑소뉴클레아제 보호 인자 La; 항-Ro = 항-쇼그렌-증후군-관련 항원 A; 항-Sm = 항-스미스(Smith) 항체; APTT = 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간; AST = 아스파르테이트 아미노트랜스페라제; C3, C4, 및 C5 = 보체 성분 3, 4, 및 5; CH50 = 50% 용혈 보체 활성; CKD-EPI = 만성 신장 질환 역학 협력; dsDNA = 이중-가닥 DNA; eGFR = 추정 사구체 여과율; ELISA = 효소-결합 면역흡착 분석; GGT = 감마-글루타밀트랜스페라제; HBV = B 형 간염 바이러스; HCV = C 형 간염 바이러스; INR = 국제 표준화 비율; LN = 루푸스 신장염; RNP = 리보핵단백질; PCR = 중합효소 연쇄 반응; PD = 약력학; PK = 약동학; PT = 프로트롬빈 시간; RBC = 적혈구; SLEDAI = 전신성 홍반 루푸스 질환 활동성 지수; WOCBP = 가임기 여성.
서열 개요
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
SEQUENCE LISTING <110> ALEXION PHARMACEUTICALS, INC. <120> DOSAGE AND ADMINISTRATION OF ANTI-C5 ANTIBODIES FOR TREATING C5-MEDIATED GLOMERULAR NEPHRITIS (GN), INCLUDING LUPUS NEPHRITIS (LN) AND/OR IGA NEPHROPATHY (IGAN) <130> 0640WO <140> <141> <150> 63/081,182 <151> 2020-09-21 <160> 50 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr Trp Ile Gln 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 50 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 50 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly 50 55 60 Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (57)

  1. C5-매개 사구체 신장염(GN)을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법으로서, 방법은 환자에게, 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
    (a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
    (b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
    (c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 항 C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
    (a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
    (b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
    (c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  3. 루푸스 신장염(LN)을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법으로서, 방법은 환자에게, 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
    (a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
    (b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
    (c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  4. 면역글로불린 A 신장병(IgAN)을 갖는 인간 환자를 치료하는 방법으로서, 방법은 환자에게, 각각 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:18 및 SEQ ID NO:3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 및 SEQ ID NO:6에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-C5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
    (a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
    (b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
    (c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 항 C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을
    (a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
    (b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
    (c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은, 인간 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합하는 변이체 인간 Fc 불변 영역을 추가로 포함하며, 여기서 변이체 인간 Fc 불변 영역은, 각각 EU 넘버링으로 천연 인간 IgG Fc 불변 영역의 메티오닌 428 및 아스파라긴 434에 상응하는 잔기에 Met429Leu 및 Asn435Ser 치환을 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 SEQ ID NO:12에 제시된 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:8에 제시된 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 SEQ ID NO:13에 제시된 중쇄 불변 영역을 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 SEQ ID NO:14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 및 SEQ ID NO:11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 pH 7.4 및 25℃에서 0.1 nM ≤ KD ≤ 1 nM 범위에 있는 친화도 해리 상수(KD)(예를 들어 약 0.5 nM)로 인간 C5에 결합하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 pH 6.0 및 25℃에서 KD ≥ 10 nM로(예를 들어 약 22 nM) 인간 C5에 결합하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 60 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제2항 및 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게
    (a) 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
    (b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제2항 및 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 60 < 100 kg인 환자에게
    (a) 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
    (b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제2항 및 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게
    (a) 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 및
    (b) 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 항-C5 항체의 혈청 최저 농도를 100 μg/mL 이상으로 유지하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 항-C5 항체의 혈청 최저 농도를 200 μg/mL 이상으로 유지하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항-C5 항체는 정맥내 투여용으로 제형화되는, 방법.
  21. 제3항, 제6항 내지 제14항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, LN 환자는 이전에 면역억제제, 예를 들어 코르티코스테로이드 및 미코페놀레이트 모페틸을 포함하는 기반 요법(background therapy)으로 치료받았고/받았거나 제4항 내지 제11항 및 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IgAN 환자는 이전에 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 저해 약제를 포함하는 기반 요법으로 치료받은, 방법.
  22. 제21항에 있어서, RAS는 안지오텐신-전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 CD163, MCP-1, 및 EGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 신장 손상 바이오마커의 정상 수준으로의 이동을 초래하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 sC5b-9, 인자 Ba, 인자 Bb, C5a, C3c, C3, C4d, CD68, 프로퍼딘, 보체 성분 9[C9], C1q, C5aR, 및 크레아티닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 정상 수준으로의 이동을 초래하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 추정 사구체 여과율(eGFR)의 변화를 초래하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 혈청 알부민의 변화를 초래하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 단백뇨의 감소를 초래하는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전에 ≥ 30 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율(eGFR) 및 단백뇨를 갖는, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 단백뇨는 1 회의 24 시간 소변 수집으로부터의 소변 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)이 ≥ 1 g/g인, 방법.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서, 단백뇨는 2 회의 유효한 24 시간 수집으로부터의 평균 단백질이 ≥ 1 g/24 시간인, 방법.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 기준선과 비교하여 치료 후 단백뇨의 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 감소가 있는, 방법.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단백뇨의 감소는 기준선과 비교하여 치료 후 6 주, 8 주, 10 주, 12 주, 14 주, 16 주, 18 주, 20 주, 22 주, 24 주, 26 주, 28 주, 또는 30 주째에 발생하는, 방법.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 단백뇨는 완전 24 시간 소변 수집에 의해 측정되는, 방법.
  34. 제3항, 제6항 내지 제14항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 다음의 증상 중 하나 이상의 감소 또는 중지를 초래하는, 방법: 거품뇨, 단백뇨, 부종, 고혈압, 신장 염증, 신기능장애, 관절 통증, 관절 종창, 근육 통증, 원인불명의 열, 혈중 높은 크레아티닌 수준, 및/또는 붉은 발진.
  35. 제3항, 제6항 내지 제14항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, LN 환자는 치료 전에 활동적 발적(flare)을 갖는, 방법.
  36. 제3항, 제6항 내지 제14항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 완전 신장 반응(CRR)을 초래하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, CRR은 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 2 회의 24 시간 소변 수집을 기초로 평균 소변 단백질-대-크레아티닌 비율(UPCR)의 ≤ 0.5 g/g로의 감소;
    (b) 2 개 값의 평균을 기초로 > 60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율(eGFR), 또는 기준선 값으로부터 ≥ 20%의 eGFR 감소 없음; 및
    (c) 치료 실패 없음.
  38. 제13항, 제6항 내지 제14항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 부분 신장 반응(PRR)을 초래하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, PRR은 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 2 회의 24 시간 소변 수집의 평균을 기초로 기준선 값과 비교하여 > 50%의 UPCR 감소;
    (b) 2 개 값의 평균을 기초로 > 60 mL/분/1.73 m2의 추정 사구체 여과율(eGFR), 또는 기준선 값으로부터 ≥ 20%의 eGFR 감소 없음; 및
    (c) 치료 실패 없음.
  40. 제3항, 제6항 내지 제14항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 신장 발적을 방지하며, 여기서:
    (a) CRR을 달성한 환자의 경우 신장 발적은 ≥ 1 g/g 단백뇨의 재현 가능한 재발이고;
    (b) CRR을 달성하지 않은 환자의 경우 신장 발적은
    (i) a. 기준선보다 ≥ 75% 더 높은 재현 가능한 단백뇨;
    b. ≥ 5의 RBC/고배율 시야(hpf)의 증가 또는 새로운 RBC 원주로 정의되는, 기준선과 비교하여 악화된 활동성 요침전물(적어도 2 개 샘플로부터의 현지 실험실 결과에 기초함); 및/또는
    c. LN 클래스 III 또는 IV 활동성을 실증하는 적격성 검사용 생검 이후 새로 수행되는 신장 생검
    중 임의의 하나를 포함하는, 혈청 크레아티닌의 기준선보다 > 25% 더 높은 또는 정상 상한 초과로의 재현 가능한 증가;
    (ii) 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 용량 후 얻은 가장 낮은 이전 값과 비교하여 24 시간 소변 수집으로부터의 UPCR의 재현 가능한 배가인,
    방법.
  41. 제13항, 제6항 내지 제14항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 신장외 SLE 발적을 방지하며, 여기서 신장외 SLE 발적은 단백뇨, 혈뇨, 요 세포 원주, 저보체혈증, 또는 항-이중-가닥 DNA(항-dsDNA) 항체 수준의 증가에 의해 설명되지 않는 전신성 홍반 루푸스 질환 활동성 지수(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) 홍반 루푸스에서의 에스트로겐 안전성 국가 평가(Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment, SELENA) 수정안(SLEDAI-2K)의 ≥ 4 점 증가를 포함하는, 방법.
  42. 제4항 내지 제11항 및 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 부분 관해(PR)를 초래하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, PR은 2 회의 유효한 24 시간 소변 수집을 기초로 < 1 g/24 시간의 평균 단백뇨를 포함하는, 방법.
  44. 제4항 내지 제11항 및 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 기준선과 비교하여 다음 증상 중 하나 이상의 감소 또는 중지를 초래하는, 방법: 혈뇨, 암갈색 또는 콜라색 소변, 부종, 옆구리 통증, 고혈압증, 거품뇨, 및/또는 단백뇨.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 유럽 삶의 질 건강 5-항목 설문 영역 5 레벨(European Quality of Life Health 5-item questionnaire dimensions 5 level, EQ-5D-5L) 및/또는 약식(36) 건강 설문조사(Short Form (36) Health Survey, SF-36) 총 점수에 의해 평가 시에 환자의 삶의 질 개선을 초래하는, 방법.
  46. 제3항, 제6항 내지 제14항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 만성 요법의 기능 평가(Functional Assessment of Chronic Therapy, FACIT)-피로 점수에 의해 평가 시에 환자의 삶의 질 개선을 초래하는, 방법.
  47. 제3항, 제6항 내지 제14항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는
    (a) 주폐포자충 폐렴 예방수단;
    (b) 항말라리아제; 및/또는
    (c) 골다공증을 치료하는 제제 중 하나 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 항말라리아제는 하이드록시클로로퀸인, 방법.
  49. 제47항에 있어서, 골다공증을 치료하는 제제는 칼슘 카르보네이트 또는 시트레이트, 비타민 D, 및 비스포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 말단 보체 저해를 초래하는, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 유해 사례 감소를 초래하는, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 성인 환자인, 방법.
  53. 인간 환자에서 루푸스 신장염(LN)을 치료하기 위한 키트로서, 키트는
    (a) SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 용량; 및
    (b) 제1항, 제4항 내지 제12항, 제16항 내지 제18항 및 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항의 방법에서 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
  54. 인간 환자에서 면역글로불린 A 신장병(IgAN)을 치료하기 위한 키트로서, 키트는
    (a) SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 용량; 및
    (b) 제2항 내지 제27항 중 어느 한 항의 방법에서 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
  55. SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 선택적으로 C5-매개 사구체신장염(GN)을 치료하기 위한 기반 요법과 함께,
    (a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
    (b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
    (c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편.
  56. SEQ ID NO:12에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO:8에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 선택적으로 C5-매개 사구체신장염(GN)을 치료하기 위한 기반 요법과 함께,
    (a) 체중이 ≥ 40 내지 < 60 kg인 환자에게 1 일차에 2400 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회, 그리고 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3000 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회;
    (b) 체중이 ≥ 60 내지 < 100 kg인 환자에게 1 일차에 2700 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회, 그리고 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 3900 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회; 또는
    (c) 체중이 ≥ 100 kg인 환자에게 1 일차에 3000 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 2 주차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회, 그리고 183 일차에 900 mg의 용량으로 1 회, 이후 5400 mg의 용량으로 197 일차에, 그리고 그 후 8 주마다 1 회 투여되는, 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 항체는, 인간 환자에서 다중 IV 용량 투여 후 안전하고, 내약성이 있고, 효능이 있고 충분히 비-면역원성인 것으로 결정되며 여기서 선택적인 기반 요법은 (a) 면역억제제, 예를 들어 코르티코스테로이드 및/또는 미코페놀레이트 모페틸을 포함하는 루푸스 신장염(LN)을 치료하기 위한 기반 요법 또는 (b) 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 저해 약제를 포함하는 IgA 신장병(IgAN)을 치료하기 위한 기반 요법을 포함하는, 항체.
KR1020237012983A 2020-09-21 2021-09-16 루푸스 신장염(ln) 및/또는 iga 신장병(igan)을 포함하는, c5-매개 사구체 신장염(gn)을 치료하기 위한 항-c5 항체의 투여량 및 투여 KR20230073261A (ko)

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