KR20230071838A - 아미노산 유도체를 이용한 화장료 조성물 - Google Patents

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Abstract

메발로노락톤의 알려지지 않은 신규한 효능과 활용을 밝혀, 이를 이용한 발효물과 화장료 조성물을 제공하고, 메발로노락톤의 안정성 개선을 통해 메발로노락톤의 함량 감소 문제를 해결할 수 있는 방안이 개시된다. 본 발명은 형질전환 미생물을 이용하여 발효 공정을 통해 수득된 메발로노락톤을 함유한 발효물을 제공한다.

Description

아미노산 유도체를 이용한 화장료 조성물{Cosmetic composition using amino acid derivatives}
본 발명은 아미노산 유도체를 이용한 화장료 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 미생물을 이용한 메발로노락톤 발효물 및 이를 함유하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
피부의 제일 외곽에 있는 각질층은 체내로부터의 수분 증발 방지뿐만 아니라 외부로부터의 물리적 및 화학적 자극에 대한 보호 효과가 있으며, 각질층에는 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산 등 각질 세포 간 지질인 라멜라 구조를 형성하고 있어 매우 중요한 역할을 하고 있다.
메발론산(Mevalonic acid)은 1956년 일본의 박테리아에 존재하는 성장 인자에서 발견되었으며, 스테로이드, 돌리콜, 유비퀴논, 이소펜테닐아데닌(isopentenyladenine) 등의 생합성 선구물질로 동물이나 식물 등에 널리 존재하고 있으나, 함유량이 극도로 낮기 때문에 산업적 규모로 사용되지 못하고 있다. 메발론산은 하나의 카이랄 탄소를 가지고 있기 때문에 두 개의 이성질체가 존재하지만 천연 메발론산은 R-메발론산만 존재하며 메발론산을 화학적으로 합성 시 라세미(racemic) 형태로 2개의 메발론산이 만들어지게 된다. 또한 메발론산은 수용액과 극성 유기용매에 매우 잘 용해되며, 락톤(lactone) 형태와 함께 평형을 맞추어 존재하고, 이러한 락톤 형태를 메발로노락톤(Mevalonolactone)이라 한다.
메발로노락톤은 말단에 -OH와 -COOH 작용기의 축합반응에 의해 생성된다. 메발로노락톤은 세포의 LDL-콜레스테롤의 양을 감소시키는 기능을 갖고 있어 피부의 항노화 물질로 각광을 받고 있는 신규 화장품 기능성 원료이며, 생명체의 대사 경로인 메발론산 경로(Mevalonic acid pathway)의 최종 대사물인 메발론산의 구조 이성질체이며 매우 안전하고 피부친화적인 물질로 알려져 있다.
이러한 메발로노락톤의 제품화는 의약품 영역에서 콜레스테롤 강하제의 아주 중요한 약물 표적으로 연구가 활발히 이루어져 있으며, 상당 부분 진전이 있는 것으로 알려져 있다. 이에 비해 화장품 영역에서는 초기 단계의 연구개발이 이루어지고 있으며, 국내에 비해 일본을 위시한 향장 선진국에서 개발이 이루어졌다. 이와 같이, 메발로노락톤의 다양한 피부 관련 효능들은 잘 알려져 있으나 메발로노락톤을 화장품 소재로의 활용을 시작한 곳은 일본의 다국적 기업인 이케다(IKEDA)사로서, ADEKA LUMINACARE MVL이라는 이름으로 제품을 출시하면서 시작되었다. 국내에서 메발로노락톤을 생산하는 원료사는 없는 것으로 보이며, 현재 출시되고 있는 메발로노락톤 함유 완제품 화장품은 거의 대부분 이케다사의 제품을 사용하고 있으며 수입량은 점차 증가하고 있고, 이케다의 제품은 매우 고가의 제품으로 해당 원료를 함유한 제품이 출시되고 있어, 신규한 메발로노락톤의 개발에 대한 수요는 증가하고 있는 실정이다.
한편, 발효는 미생물이 가지고 있는 효소가 원재료를 변화시켜 이로운 성분을 만들어내는 과정을 뜻한다. 발효 과정 중에는 유효 성분들이 추출되며 기능성 물질의 함량이 증가한다.
그리고 발효 기술은 생물전환, 생합성, 생촉매 등의 용어와 의미상 중복성을 가지며, 미생물이 갖고 있는 효소적 기능을 이용하여 전구물질로부터 원하는 산물을 제조하는 기술을 의미한다. 따라서 생체 기능을 세포 또는 효소 단계에서 이용하는 발효 기술은 유용물질 생산을 주요 목적으로 하여 현재의 생물공업을 구성하는 주요한 공정이라 할 수 있다. 발효 식품이 자연적으로 발생하는 미생물을 활용하는 1차원적인 발효 기술을 활용했다면, 발효 화장품은 더 앞선 기술을 필요로 하며, 단순히 전통적인 발효 방법을 이용한 것이 1세대 발효 기술이라면, 2세대 발효 기술은 효능 물질의 실용화 기술 개발이라 할 수 있고, 유용한 생리활성 물질만을 대량으로 생산할 수 있는 고도의 발효생산 기술을 통하여 화장품 기능성 소재 산업의 기틀을 마련한 생물전환 발효 기술이 3세대 발효 기술로 자리매김하고 있다.
특히, 특정 산물만을 효율적으로 생산할 수 있도록 하는 형질전환(Transformation) 미생물을 이용한 발효의 경우 높은 수율과 경제성으로 현재 상업적으로 많이 활용되고 있으며, 대표적인 예인 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)를 이용한 인슐린 생산, 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger)를 활용한 시트르산(citric acid) 생산이나, 대장균(E.coli)을 이용한 EGF(Epidermal growth factor)처럼 메발로노락톤 또한 형질전환된 미생물로부터 확보하려는 연구가 있었으며 상당한 진전이 있어 과거 합성에 비해 혁신적으로 저렴한 비용으로 생산이 가능하게 되어 메발로노락톤의 대중화가 기대되고 있다.
[선행특허문헌]
- 한국 등록특허 제10-1625898호(2016.05.25.)
- 한국 등록특허 제10-1915272호(2018.10.30.)
이전 연구를 통해 메발로노락톤을 형질전환된 미생물(E.coli)에서 대량생산하는 연구가 이루어졌으나, 이를 이용한 새로운 용도를 밝히거나 신규 조성물을 개발하는 연구는 미진한 상태이다. 특히, 메발로노락톤의 경우 pH 조건등에 의해 쉽게 메발론산으로 상전이(transition)으로 전환되어 메발로노락톤의 함량이 감소되는 문제가 있다.
본 발명에서는 메발로노락톤의 알려지지 않은 신규한 효능과 활용을 밝혀, 이를 이용한 발효물과 화장료 조성물을 제공하고, 메발로노락톤의 안정성 개선을 통해 메발로노락톤의 함량 감소 문제를 해결할 수 있는 방안을 제시하고자 한다.
상기 문제를 해결하기 위하여 본 발명은, 형질전환 미생물을 이용하여 발효 공정을 통해 수득된 메발로노락톤을 함유한 발효물을 제공한다.
또한 상기 발효물은 DOPA(dihydroxyphenylalanine) 산화반응에 대한 활성 저해능을 갖는 것을 특징으로 하는 발효물을 제공한다.
또한 상기 발효물은 멜라닌 피부 세포 내 MITF(microphthalmia-associated transcription factor) 전사인자에 대한 발현 저해능을 갖는 것을 특징으로 하는 발효물을 제공한다.
상기 다른 과제를 해결하기 위하여 본 발명은, 상기 발효물을 전체 화장료 조성물 대비 0.1 내지 90 중량% 함유하는 화장료 조성물을 제공한다.
또한 상기 화장료 조성물은 피부 미백용인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물을 제공한다.
또한 전체 화장료 조성물 대비 글루코실 루틴(Glucosyl rutin)을 0.01 내지 1 중량% 더 포함하여 상온 안정성이 개선된 것을 특징으로 하는 화장료 조성물을 제공한다.
또한 전체 화장료 조성물 대비 글루코실 루틴(Glucosyl rutin)을 0.01 내지 1 중량% 더 포함하여 메발로노락톤의 메발론산으로의 이성질체 변형 현상이 개선된 것을 특징으로 하는 화장료 조성물을 제공한다.
또한 상기 화장료 조성물의 제형은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이크림, 세럼, 영양크림, 맛사지크림, 클렌징크림, 클렌징로션, 클렌징폼, 클렌징워터, 파우더, 엣센스, 팩, 헤어토닉, 헤어트리트먼트, 샴푸 및 린스로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명은 형질전환 미생물을 이용하여 발효 공정을 통해 수득된 메발로노락톤을 함유한 발효물로서, DOPA(dihydroxyphenylalanine) 산화반응에 대한 활성 저해능과 멜라닌 피부 세포 내 MITF(microphthalmia-associated transcription factor) 전사인자에 대한 발현 저해능을 가지고 있어, 피부 미백용 화장료 조성물로의 활용 방안을 제공할 수 있다.
또한 화장료 조성물에 글루코실 루틴(Glucosyl rutin)을 처방하여 메발로노락톤의 안정성을 개선시켜 메발로노락톤의 함량 감소 문제를 해결할 수 있는 방안을 제공할 수 있다.
도 1 및 2는 실시예 2에서 메발로노락톤 기준품과 메발로노로락톤 발효물을 비교한 HPLC 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 3에서 L-DOPA 산화 활성 저해 효과 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예4에서 MITF 및 GAPDH의 발현 결과를 나타낸 사진이다.
도 5 및 6은 각각 실시예 5에서 pH 및 온도 조건에서의 메발로노락톤 발효물의 안정성 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
이하 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여, 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예의 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형 예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 형질전환 미생물을 이용하여 발효 공정을 통해 수득된 메발로노락톤을 함유한 발효물을 개시한다.
본 발명에서 형질전환 미생물은 발효 공정을 통해 메발로노락톤 수득이 가능한 미생물을 의미하며, 예컨대, 등록특허 제10-1625898호에 메발로노락톤 생성능을 가지는 형질전화 미생물과, 이를 이용한 메발로노락톤의 제조방법에 관해 자세히 기술되어 있으며, 본원은 상기 특허를 참조로 인용한다.
본 발명에서 상기 발효물은 DOPA(dihydroxyphenylalanine) 산화반응에 대한 활성 저해능과, 멜라닌 피부 세포 내 MITF(microphthalmia-associated transcription factor) 전사인자에 대한 발현 저해능을 갖는 것으로 나타나, 피부 미백 효과가 우수한 것으로 확인되었다.
본 발명은 다른 양태로서, 상기 발효물을 전체 화장료 조성물 대비 0.1 내지 90 중량% 함유하는 화장료 조성물을 제공한다.
상기 발효물은 전체 화장료 조성물 대비 바람직하게는 5 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 70 중량% 함유될 수 있다. 상기 발효물 함량이 0.1 중량% 미만이면, 항산화 및 항염 효능이 저조할 수 있고, 90 중량%를 초과하면 함량 대비 효과가 저조하여 경제적이지 못할 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 젤 타입, 스킨 타입, 크림 타입, 연고 타입 등으로 적용될 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 상기의 조성물은 그것의 타입에 따라 적절한 통상의 연화제, 유화제, 증점제 또는 당업계에 공지되어 있는 기타 물질들을 첨가하여, 공지의 방법에 의해 적절하게 제조될 수 있다.
상기 젤 타입 조성물은 트리메틸올프로판, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세린 등의 연화제, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 이소세틱알콜 등의 용매, 정제주 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 스킨 타입 조성물은 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 베헤닐 알콜, 아라키딜 알콜, 이소스테아릴 알콜, 이소세틸 알콜 등의 지방 알콜, 부틸렌 글라이콜, 글리세린, 알란토인, 메틸 파라벤, 이디티에이-2-소디움, 잔탄검, 디메티콘, 폴리 에틸렌 글라이콜-60 하이드로제네이트 카스톨 오일, 폴리 소르베이트 60 및 정제수 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 크림 타입 조성물은 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 베헤닐 알콜, 아라키딜 알콜, 이소스테아릴 알콜, 이소세틸 알콜 등의 지방 알콜, 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 소프파티질세린, 소프파티딜이노시톨 등의 리피드, 이들의 유도체, 글리세릴 스테아레이트, 소르비탄 팔미테이트, 소리비탄 스테아레이트 등의 유화제, 아보카도 오일, 살구 오일, 바바수 오일, 유리지치 오일, 동백 오일 등의 천연 지방 또는 오일, 프로필렌글리콜 등의 용매 및 정제수 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 연고 타입 조성물은 연화제, 유화제 및 마이크로크리스탈린납, 파라핀, 세레신, 밀납, 경납, 바세린 등의 왁스를 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 유효성분 이외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 피부 주름개선 성분을 1종 이상 추가로 함유할 수 있다. 피부주름개선 성분으로는 비타민 C, 레티노산, TGF, 동물 태반 유래의 단백질, 베튤린산 및 클로렐라 추출물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화장료 조성물은 형광물질, 살진균제, 굴수성 유발물질, 보습제, 방향제, 방향제 담체, 단백질, 용해화제, 당유도체, 일광차단제, 비타민, 식물 추출물 등을 포함하는 부형제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명에서 상기 화장료 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이크림, 세럼, 영양크림, 맛사지크림, 클렌징크림, 클렌징로션, 클렌징폼, 클렌징워터, 파우더, 엣센스, 팩, 헤어토닉, 헤어트리트먼트, 샴푸 또는 린스로 제형화 될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 통상의 방법에 의해 제형화될 수 있다. 피부 외용제의 제형화에 있어서 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 내용을 참조할 수 있고, 화장료 조성물의 제형화에 있어서 International cosmetic ingredient dictionary, 6th ed(The cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc, Washington, 1995)에 개시되어 있는 내용을 참조할 수 있다.
구체적으로, 상기 화장료 조성물은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형으로 제조할 수 있다. 예컨대, 유연 화장수 또는 영양 화장수 등의 화장수; 훼이셜 로션, 바디로션 등의 유액; 영양 크림, 수분 크림, 아이 크림 등의 크림; 에센스; 화장연고; 스프레이; 젤; 팩; 선 스크린; 메이크업 베이스; 액체 타입, 고체 타입 또는 스프레이 타입 등의 파운데이션; 파우더; 클렌징 크림, 클렌징 로션, 클렌징 오일 등의 메이크업 제거제; 또는 클렌징 폼, 비누, 바디워시 등의 세정제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 피부 외용제는, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물은 각각의 제형에 있어서 상기 필수성분 외에 제형의 종류 또는 사용 목적 등에 따라 본 발명에 따른 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 다른 성분들이 적절히 배합될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 통상적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 예컨대 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 허용 가능한 담체는 제형에 따라 달리할 수 있다. 예컨대, 연고, 페이스트, 크림 또는 젤로 제형화될 때담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 파우더 또는 스프레이로 제형화될 때, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있고, 스프레이의 경우 클로 로플루오로히드로카본, 프로판, 부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 더 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 용액 또는 유탁액으로 제형화될 때, 담체 성분으로서 용매, 용해화제, 또는 유탁화제가 사용될 수 있고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-브틸글리콜 오일이 사용될 수 있고, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 현탁액으로 제형화될 때, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리 옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 사용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 최종 제품의 품질이나 기능에 따라 업계에서 통상적으로 사용되는 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉 쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 추가적으로 함유할 수 있다. 다만, 상기 보조제 및 그 혼합 비율은 본 발명에 따른 화장료 조성물의 바람직한 성질에 영향을 미치지 않도록 적절히 선택할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 구체적인 실시예를 들어 설명한다.
실시예 1 : 형질전환 미생물을 이용한 메발로노락톤 발효물의 제조
형질전환 미생물로 등록특허 제10-1625898호에 제시된 대장균 균주(E.coli) 를 이용하였다. 상기 특허에 기재된 방법으로 준비된 대장균 배양액을 100 ㎍/㎖의 암피실린과 50 ㎍/㎖의 클로람페니콜이 함유된 LB 배지(5 g/ℓ 효소 추출물(yeast extract), 5 g/ℓ 염화나트륨(NaCl) 및 10 g/ℓ 펩톤(peptone) 포함) 5 ㎖에 접종하여 37℃에서 16시간 동안 진탕 배양하였다. 수득된 배양액 5 ㎖씩을 각각 100 ㎍/㎖ 앰피실린, 50 ㎍/㎖ 클로람페니콜을 함유하고, 1 N 수산화나트륨(NaOH)을 이용해 pH를 7.2로 맞춘 TT 배지(20 g/ℓ 글루코오스(Glucose), 16 g/ℓ 인산칼륨 일염기성(KH2PO4), 5 g/ℓ 펩톤(peptone), 1 g/ℓ 시트르산(citric acid), 25 mg/ℓ 황산마그네슘 칠수화물(MgSO4·7H2O), 50 mg/ℓ 황산제일철 칠수화물(FeSO4·7H2O) 및 8 mg/ℓ 티아민·하드로클로라이드(thiamine·HCl) 포함) 95 ㎖에 접종한 후, 30℃에서 24시간 동안 진탕 배양하였다.
이후, 수득된 배양액 100 ㎖를 100 ㎍/㎖ 앰피실린, 50 ㎍/㎖ 클로람페니콜을 함유한 TT 배지(10 g/ℓ 글루코오스, 7 g/ℓ 인산칼륨(KH2PO4), 1 g/ℓ 염화암모늄(NH4Cl), 1 g/ℓ 펩톤(peptone), 1 g/ℓ 시트르산(citric acid), 10 mg/ℓ 황산망간 칠수화물(MnSO4·7H2O), 2 g/ℓ 황산마그네슘 칠수화물(MgSO4·7H2O), 200 mg/ℓ 황산제일철 칠수화물(FeSO4·7H2O) 및 10 mg/ℓ 티아민·하이드로클로라이드(thiamine·HCl) 포함) 900 ㎖에 접종한 후, 2 ℓ 발효기를 이용해 32℃, 900 rpm 및 20% DO값을 유지시켜 65시간 동안 배양하였으며, 24 %(v/v) 암모니아수(NH4OH)를 이용해 pH를 7로 유지하였다. 배양액의 조성에서 글루코오스는 60 g/ℓ 글루코오스 농축액을 이용해 10 g/ℓ로 유지시켰으며 각 시간별로 얻은 10 ㎖ 배양액을 대신해 동일한 양의 배지를 넣어 초기 배지 양을 유지시켰다.
상기 과정의 발효를 통하여 얻어진 각 배양액 10 ㎖씩을 취하여 분광광도계를 이용하여 600 nm의 파장에서 흡광도를 측정한 후, 희석배수를 곱하여 균체량을 확인하였다. 시간 당 잔여량 확인은 혈당계를 이용해 확인하였다.
또한, 배양된 각 배지 10 ㎖씩을 원심분리한 후, 이를 3 M 염산(HCl) 또는 황산을 이용하여 pH를 1.5 내지 2로 맞춰주고, 45℃에서 1시간 동안 방치함으로써 메발로네이트를 메발로노락톤으로 전환시키고, 여기에 다시 에틸아세테이트 10 ㎖를 가하여 원심분리한 후 상층액을 얻었으며, 이를 두 번 수행하여 메발로노락톤을 추출하였다. 얻어진 추출액에 소디움 설페이트(NaSO4)를 처리하여 잔여물을 제거하고 새로운 유리시험관에 옮긴 후 고압건조기를 이용해 1시간 동안 건조시켰다. 이후, 1 ㎖ 에틸아세테이트로 건조된 추출물을 녹이고 이를 마이크로튜브에 옮겨 다시 고압건조기를 이용해 20분간 건조시켜 메발로노락톤 발효물을 확보하였다.
이후, 활성탄의 입경 크기에 따른 배지 성분의 제거 효율을 확인하고자, 빈 칼럼에 크기별(20~60 mesh) 활성탄을 충진시키고, 그 충진된 칼럼에 상기 배양액 1 ㎖를 넣고 감압펌프(Gast(USA), Gast compressure and vaccum pump)를 이용하여 배양액이 활성탄을 통과하도록 하여 메발로노락톤이 고함량 함유된 발효물을 확보하였다.
실시예 2 : 메발로노락톤 발효물의 HPLC 분석
발효가 완료된 메발로노락톤 발효물 내 메발로노락톤의 함량을 확인하기 위해 HPLC 분석을 진행하였다. 분석은 메발로노락톤을 waters사의 HPLCwaters 2695)와 waters의 C18(Waters Xterra MS C18 column (L: 250 mm, LD: 4.6 mm, 5 μm)) 컬럼을 이용하여 수행되었다. 이때 HPLC의 검출기의 파장으로서 216 nm 파장을 이용하였다. HPLC의 이동상의 용매로는 0.1% 삼불소 아세트산(Trifluoroacetic acid, TFA)이 포함된 아세토니트릴(Acetonitile, ACN)과 0.1% TFA가 포함된 water를 이용하였으며, 시간에 따라 ACN의 농도를 변화시켜 메발로노락톤의 순도 분석을 관찰하였다. 메발로노락톤 물질 분석을 위한 HPLC 기기 분석 조건을 하기 표 1에 나타내었고, HPLC 분석 결과를 도 1 및 2에 나타내었다.
Condition of HPLC analysis
Column Aminex HPX-87H (300 × 7.8 nm)
Detector UVD 170s DIONEX
Detection wavelength 216 nm
Flow rate 0.7 ㎖/min
Injection volume 10 ㎕
Mobile phase
conditions for HPLC gradient-elution		 Program order Time(min) 0.1% TFA in D.W (%) 0.1% TFA in 50% ACN(%)
1 0 100 0
2 10 75 25
3 20 50 50
4 30 25 75
5 40 0 100
6 45 100 0
도 1 및 2를 참조하면, 메발로노락톤 기준품(도 1)과 메발로노로락톤 발효물(도 2)을 비교한 결과, 상기 실시예 1에 따라 제조한 메발로노락톤 발효물 내 메발로노락톤이 약 90% 수준으로 존재하는 것을 확인할 수 있다.
실시예 3 : 메발로노락톤 발효물의 L-DOPA 산화 활성 저해 확인
메발로노락톤의 피부 유효성을 확인하기 위한 L-DOPA 산화 활성 저해 효과 시험방법은 멜라닌 합성과정의 속도결정단계를 촉매하는 타이로시나제의 DOPA 산화반응에 대한 활성 저해를 측정하여 미백 성분의 효과를 평가하는 시험법이다.
구체적인 시험방법은 다음과 같다: 시료인 메발로노락톤을 정제수에 농도별로 용해시켜 0.1 M 인산염완충액(pH 7.0) 등 적당한 완충액으로 희석하여 DOPA 산화반응에 대한 활성을 억제하기 위한 시료액으로 한다(10 ㎍). 시험관에 0.1 M 인산염완충액(pH 7.0) 850 ㎕와 시료액 50 ㎕ 및 머쉬룸 타이로시나제(1500~2,000 U/㎖)액 50 ㎕를 순서대로 넣고 37℃에서 6분 동안 반응시킨다. 이 용액에 0.06 mM L-DOPA(L-3,4-dihydroxyphenylalanine)액 50 ㎕를 넣은 다음 37 ℃에서 1 분 동안 반응시킨다. 실험 종료 후 microplate reader를 이용하여 475 nm에서 흡광도를 측정한다. 공시료액으로 시료액 대신 0.1 M 인산염완충액(pH 7.0)을 넣는다. 양성대조군으로는 알부틴을 100 ㎍/㎖의 농도로 사용하였다. L-DOPA 산화 활성 저해 효과 평가 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3을 참조하면, 상기 제조된 메발로노락톤 발효물은 농도 의존적으로 L-DOPA 산화 저해 효과가 있음이 확인되며, 이를 통해 메발로노락톤의 화장품, 나아가 의약품으로의 활용이 가능함을 확인할 수 있다.
실시예 4 : 메발로노락톤 발효물의 MITF 발현 저해능 확인
대표적인 멜라닌 생성 촉진 전사인자(Transcription factor)인 MITF(microphthalmia-associated transcription factor)의 멜라닌 세포 내 농도는 멜라닌의 생성 및 피부의 색소 침착과 밀접한 관계가 있으며 MITF의 발현을 저해하는 것으로 피부 미백에 상당한 도움을 줄 수 있다.
상기 실시예 1에 따라 제조된 메발로노락톤의 MITF 발현 저해능을 확인하기 위해 먼저 B16F10 세포를 각각 6 well plate에 1×106 cells/㎖로 분주한 다음 5% CO2, 37℃ incubator에서 24시간 동안 안정화시켰다. 이후, 메발로노락톤 발효물의 최종 농도가 100, 200, 400, 800 ㎍/㎖가 되도록 처리하고, 대조군으로 알부틴 1,000 ㎍/㎖를 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 배양 후 배지(Media)를 모두 제거한 뒤 PBS로 1회 세척(Washing)하였다. 이후, RiboEX total RNA Isolation Solution(GeneAll Biotechnology, Seoul, Korea) 500 ㎕를 각 well에 처리하고 상온에서 5분간 방치한 후 스크래퍼(Scraper)를 이용해 세포를 용해한 후 클로로폼, 이소프로판올, 70% 에탄올을 각각 첨가하는 과정을 통하여 total RNA를 추출하였다. 이후의 cDNA 합성 과정은 DiaStarTM RT kit(SolGent, Seoul, Korea)를 이용하여 진행하였다. Total RNA 1 ㎕와 oligo(dT)20 primer 9 ㎕를 혼합한 뒤 65℃에서 5분 동안 반응시킨 후에 8 mM DTT 1 ㎕, Rnase(200 U/㎕) 1 ㎕, 10 mM의 dNTP가 포함된 5X RT reaction buffer 4 ㎕ 및 DEPC-DW를 첨가한 다음, 40℃ 에서 1시간, 95℃에서 5분의 반응을 통하여 cDNA를 합성하였다.
이후, 역전사 중합효소 연쇄반응은 DNA polymerase와 버퍼(buffer), dNTP 및 추적 염료(tracking dye)가 포함된 2X Taq PCR Smart mix 1(SolGent, Seoul, Korea)을 이용하여 실시하였다. PCR 조건은 95℃에서 10분 동안 예비 가열 후, 95℃에서 30초 변성(Denaturation), 각 특이적 프라이머 서열(specific primer sequences)에 맞는 온도에서 30초간 어닐링(Annealing), 72℃에서 30초간 신장(Extension) 과정을 35회 반복하였으며, 72℃에서 10분 동안 안정화 과정을 진행하였다. MITF 및 GAPDH의 특이적 프라이머 서열(specific primer sequences)을 하기 표 2에 나타내었고, MITF 및 GAPDH의 발현 결과를 도 4에 나타내었다.
Gene name Primer seq. (5`→3`) Amplification size (bp) Annealing temperature (℃)
MITF For.: CAACTCATGCGTGAGCAGAT
Rev.: TACTTGGTGGGGTTTTCGAG		 203 60.5
GAPDH For.: GGACTTCGAGCAAGAGATGG
Rev.: AGCACTGTGTTGGCGTACAG		 234 60
도 4를 참조하면, 실시예 1에 따라 제조된 메발로노락톤 발효물이 농도 의존적으로 멜라닌 세포 내 MITF 전사인자의 발현을 억제하여 산화 저해 효과가 있음을 확인할 수 있고, 이를 통해 메발로노락톤의 화장품, 나아가 의약품으로의 활용이 가능함을 확인할 수 있다.
실시예 5: 메발로노락톤 발효물의 안정성 개선 확인
메발로노락톤은 메발론산으로 쉽게 전환되는 성질을 가지고 있으며, 일반적으로 낮은 pH(pH 4.0 이하)의 저온(15℃ 이하)에서 메발론산으로 전이된다. 화장료의 경우 굉장히 다양한 pH 및 온도 조건에서 일정한 품질을 유지해야하는 것을 고려할 때 함량이 쉽게 저하되는 물질들은 범용적으로 활용하기에 어려움이 있다.
이에, 실시예 5에서는 메발로노락톤의 온도 및 pH에 대한 안정성 개선을 위해 다양한 물질들을 상기 발효물에 처방하여 메발로노락톤의 안정성 개선 효과를 확인하는 실험을 진행하였다. 처방된 물질과 구체적인 조성을 하기 표 3에 나타내었고, pH 및 온도 조건에서의 안정성 평가 결과(4주후 메발로노락톤 함량 비교)를 각각 도 5 및 6에 나타내었다.
구분 무처리군 Glucosyl rutin
(중량%)		 r-oryzanol
(중량%)		 luteolin
(중량%)		 Apigenin
(중량%)
pH 2.0 X 0.1 0.1 0.05 0.05
pH 3.0 X 0.1 0.1 0.05 0.05
pH 4.0 X 0.1 0.1 0.05 0.05
15℃ X 0.1 0.1 0.05 0.05
10℃ X 0.1 0.1 0.05 0.05
4℃ X 0.1 0.1 0.05 0.05
도 5 및 6을 참조하면, 상기 표 3의 조건으로 4주후 메발로노락톤 발효물에서 결과적으로 가장 우수한 안정성 개선 효과를 보이는 조성은 글루코실 루틴(Glucosyl rutin)을 처방하는 경우로 나타났으며, 글루코실 루틴을 처방할 경우 기존 무처리군에 비해 pH 안정성은 약 300%, 온도 안정성은 약 60% 향상되는 것을 확인할 수 있다.
제조예 : 피부 미백용 조성물이 함유된 크림 타입 조성물의 제조
피부 미백용 조성물이 함유된 크림 타입 조성물을 하기 방법으로 제조하였다. 크림 타입 조성물로서 실시예 1에 따라 제조된 발효물을 2 중량부 및 글루코실 루틴(Glucosyl rutin)을 0.1 중량부 포함하여 하기 표 4와 같이 제형을 구성하였다.
1) [수상B] 제조
물을 가온하여 60 내지 70℃로 교반하면서 분말상 원료를 순차적으로 서서히 투입하여 점증이 될 때까지 디스퍼 믹서로 교반하여 고르게 풀어준 후 식혀주며, 공정 용이성을 위해 사전에 준비해 둔다.
2) [수상A] 제조
분말상 원료를 글리세린에 충분히 함침시킨 후, 물을 첨가하여 50 내지 60℃로 가온하여 디스퍼 믹서로 골고루 녹여준다.
3) [수상A] + [수상B] 혼합 교반 제조
미리 준비해 둔 수상B를 수상A에 첨가하여 고르게 섞어주면서 가온한다. 65 내지 75℃가 유지될 수 있도록 준비해 둔다.
4) [유상] 혼합 교반 제조
각 원료를 개별 비이커에 평량하여 가온 교반하여 녹여준다(80℃ 이상). 녹여진 상은 75℃ 이상 온도가 유지될 수 있도록 준비해 둔다.
5) 전체 크림 제조
준비된 수상 혼합물에 유상을 서서히 투입 첨가하여 약 10분간 강하게 교반(6,000 rpm)하여 유화 공정을 진행한다. 이때 온도는 65 내지 75℃로 유지할 수 있도록 한다. 유화 공정 완료 후, 첨가제 A를 준비하여 pH 조정 및 중화 공정을 진행한다. 이때, 내용물의 점도가 상승하므로, 강하게(6,000rpm) 골고루 5분 이상 교반해 준다. 50℃ 이하로 내용물이 식으면 첨가제 B를 넣고 서서히 2분 정도 섞어주며(3,000 내지 4,000 rpm), 40℃ 이하가 되면 첨가제 C와 첨가제 D를 순차적으로 첨가하여 2분 정도 천천히 교반(3,000 내지 4,000rpm) 후, 탈기/여과 공정을 거쳐 내용물을 수거한다. 탈기/여과 공정 완료 후, pH 조정 및 중화 공정을 진행한다. 이때, 내용물의 점도가 상승하므로, 강하게(6,000 rpm) 골고루 5분 이상 교반해준다. 50℃ 이하로 내용물이 식으면 보존제를 넣고 서서히 2분 정도 섞어주며(3,000~4,000rpm), 40℃ 이하가 되면 메발로노락톤 발효물과 향료(첨가제 D)를 첨가하여 2분 정도 천천히(3,000~4,000rpm) 교반 후, 탈기/여과 공정을 거쳐 내용물을 수거한다.
구분 원료명 / 성분명 성분명 (Ingredients) / INCI 명칭 중량부
수상A DI WATER Water 37.04
GLYCERIN Glycerin 10.00
Keltrol F Xanthan Gum 0.10
Adenosine Adenosine 0.04
수상B DI Water Water 30.00
beta-glucan beta-glucan 0.20
Carbopol 940 Carbomer 0.02
유상 Kalcol 6870 Cetearyl Alcohol 2.50
GMS-105 Glyceryl Stearate 1.50
Arlacel 165V Glyceryl Stearate, Peg-100 Stearate 1.20
Tween 80 Polysorbate 80 1.00
Arlacel 83 Sorbitan Sesquioleate 0.70
Phytosqualane Squalane 5.00
DUB MCT Caprylic/Capric Triglyceride 3.00
첨가제A DI Water Water 3.00
L-Arginine (pH 4.50 ~ 5.50) Arginine 0.50
첨가제B 1,2-Hexanediol 1,2-Hexanediol 2.00
첨가제C glucosyl rutin glucosyl rutin 0.10
첨가제D(향료) Perfume Fragrance 0.10
발효물 Mevalonolactone Mevalonolactone 2.00
이상으로 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명하였다. 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미, 범위 및 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (8)

  1. 형질전환 미생물을 이용하여 발효 공정을 통해 수득된 메발로노락톤을 함유한 발효물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 발효물은 DOPA(dihydroxyphenylalanine) 산화반응에 대한 활성 저해능을 갖는 것을 특징으로 하는 발효물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 발효물은 멜라닌 피부 세포 내 MITF(microphthalmia-associated transcription factor) 전사인자에 대한 발현 저해능을 갖는 것을 특징으로 하는 발효물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 발효물을 전체 화장료 조성물 대비 0.1 내지 90 중량% 함유하는 화장료 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 피부 미백용인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    전체 화장료 조성물 대비 글루코실 루틴(Glucosyl rutin)을 0.01 내지 1 중량% 더 포함하여 상온 안정성이 개선된 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    전체 화장료 조성물 대비 글루코실 루틴(Glucosyl rutin)을 0.01 내지 1 중량% 더 포함하여 메발로노락톤의 메발론산으로의 이성질체 변형 현상이 개선된 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 화장료 조성물의 제형은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이크림, 세럼, 영양크림, 맛사지크림, 클렌징크림, 클렌징로션, 클렌징폼, 클렌징워터, 파우더, 엣센스, 팩, 헤어토닉, 헤어트리트먼트, 샴푸 및 린스로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
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