KR20230058146A - 보호된 반응성 성분을 갖는 밀봉제 드레싱 - Google Patents

Abstract

본 발명은 다층 상처 드레싱에 관한 것으로, 이는 캐리어 층, 적어도 2개의 하위층으로서, 각각의 하위층은 적어도 하나의 반응성 가교결합성 성분을 함유하고 적어도 2개의 반응성 가교결합성 성분은 다른 것과 공반응성이고 적어도 하나의 반응성 가교결합성 성분은 보호 이탈기를 갖는, 상기 적어도 2개의 하위층, 및 완충염 제제를 갖는다.

Description

보호된 반응성 성분을 갖는 밀봉제 드레싱

2가지 가교결합성 성분을 함유하는 흡수성 지혈 패치가 미국 특허 출원 공개 제2011/0045047 A1호를 비롯한 문헌에 기술되어 있다. 이러한 패치를 위한 가교결합성 성분은 한 쌍의 공반응성 화합물, 또는 캐리어 기재(substrate) 상의 상응하는 공반응성 기와 공유 가교결합을 형성할 수 있는 이용가능한 단위를 갖는 공반응성 화합물로 코팅된 캐리어 기재일 수 있다. 이러한 특허에 대한 주요 제약은 공반응성 성분이 수성/습한 환경에서 반응할 수 있어서 시간 경과에 따라 패치 효능을 감소시킬 수 있다는 것이다. 이 문제를 극복하기 위한 한 가지 관행은 저수분 조건 하에서 공반응성 성분-함유 패치를 가공 및 패키징하는 것이었다. 다른 관행은 드레싱의 서로 반대편에 있는 면 상에 코팅을 적용함으로써 또는 공반응성 성분들 사이에 필름 장벽 층을 배치함으로써 공반응성 층들 사이에 약간의 공간 또는 분리를 생성하는 것이었다.

출원인은 안정성 및 효능을 개선하는 대안적인 방법을 확인하였는데, 여기서 드레싱 상에 도포되는 공반응성 가교결합성 성분 중 하나 이상은 보호 이탈기로 화학적으로 개질되고 완충염 제제와 함께 전달된다.

본 발명은 캐리어 층, 적어도 2개의 하위층으로서, 각각의 하위층은 적어도 하나의 반응성 가교결합성 성분을 함유하고 적어도 2개의 반응성 가교결합성 성분은 다른 것과 공반응성이고 적어도 하나의 반응성 가교결합성 성분은 보호 이탈기를 갖는, 상기 적어도 2개의 하위층, 및 완충염 제제를 갖는 다층 상처 드레싱에 관한 것이다. 상처 드레싱은 적어도 2개의 분리된 공반응성 성분-함유 하위층을 가질 수 있다. 캐리어 층은 초음파 용접, 니들 펀칭, 열 용접, 화학적 부착, 봉합 부착 또는 이들의 조합을 통해 구조적으로 통합되는 적어도 2개의 화학적으로 별개의 층을 가질 수 있다.

적어도 하나의 보호된 반응성 가교결합성 성분은 하이드로할라이드 이탈기로 말단-캡핑된 실질적으로 모든 아민 기를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 보호된 반응성 기는 실질적으로 모든 1차 아민 기 상에 보호 이탈기를 갖는 PEG-아민이다. 보호 이탈기는 완충제와 반응하여 1차 아민기를 반응에 이용가능하게 할 수 있다.

2개의 별개의 공반응성 성분-함유 하위층은, 공반응성 가교결합성 보호기인 제2 하위층, 바람직하게는 반대편 하위층 내에서 이용가능한 기와 공반응성인 성분을 갖는 제1 층의 형태로 제공될 수 있다.

캐리어 및 2개의 하위층은 적층된 정렬로 배열될 수 있다. 일 실시 형태에서, 캐리어는 완충제, 공반응성 가교결합성 제제 및 보호된 공반응성 가교결합성 제제를 갖는 3개의 적층된 하위층 코팅을 갖는다. 완충제 하위층은 캐리어 층에 바로 인접할 수 있고, 보호된 공반응성 가교결합성 코팅된 하위층 제제는 완충제 코팅된 하위층에 인접하고, 공반응성 가교결합성 제제 코팅된 하위층은 보호된 공반응성 가교결합성 코팅된 하위층에 바로 인접한 상부 층이다. 다른 실시 형태에서, 다층 상처 드레싱은 적층된 정렬의 2개의 별개의 하위층을 갖는 캐리어 층 및 캐리어 층에 인접한 완충제 코팅된 하위층 및 완충제 코팅된 하위층에 인접한 상부 층으로서 공동-침착된 보호된 PEG-아민 및 PEG-NHS의 반응물 코팅된 하위층을 갖는다.

완충제는 알칼리성 화합물일 수 있고, 공반응성 가교결합성 제제는 PEG-NHS일 수 있고, 보호 공반응성 가교결합성 성분은 복수의 하이드로할라이드 보호 이탈기를 갖는 PEG-아민이다. 완충제는 바람직하게는 알칼리성 화합물일 수 있다. 일 실시 형태에서, 완충제는 소듐 보레이트, 소듐 테트라보레이트, 또는 다이소듐 테트라보레이트, 2-(N-모르폴리노) 에탄설폰산(MES), 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS), 비스-트리스 메탄(Bis-Tris), 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨 및 이들의 조합일 수 있다.

일 실시 형태에서, 전술한 바와 같은 다층 상처 드레싱은 가요성을 증가시키기 위해 유연화(pliabilization)를 거친 것이다. 다른 실시 형태에서, 전술한 상처 드레싱은 롤러 압축 유연화를 거친 것이다.

본 발명은 또한 코팅 기재를 공반응성 가교결합성 제제 및 완충제의 층으로 분무 코팅함으로써 전술한 다층 상처 드레싱을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 전술한 다층 상처 드레싱을 조직 상에 적용하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

도 1은 본 발명의 상처 드레싱의 실시 형태를 예시한다.
도 2는 다수의 샘플에 대한 조직 박리력의 그래프를 예시한다.
도 3은 비교 박리력 값의 그래프를 예시한다.
도 4는 다양한 완충제에 대한 조직 박리력에 대한 비교 값을 예시한다.
도 5는 최대 하중 대 중량의 플롯을 예시한다.
도 6은 최대 하중 대 표면 모폴로지의 플롯을 예시한다.

본 발명의 드레싱은 공반응성 가교결합성 성분 및 완충제 층을 함유하는 적어도 2개의 하위층을 갖는 캐리어 층을 포함한다. 캐리어 층은 초음파 용접, 니들 펀칭, 열 용접, 화학적 부착, 봉합 부착을 통해 구조적으로 통합되는 적어도 2개의 화학적으로 별개의 층을 가질 수 있다. 추가의 대안적인 실시 형태에서, 상처 드레싱에는 적어도 2개의 별개의 공반응성 성분-함유 층이 제공될 수 있고, 바람직하게는 알칼리성 완충제로서의 완충염 제제와 함께 조합되거나 또는 전달될 수 있다.

캐리어 기재 및 기재 층은 선택적으로 직조, 부직 또는 다공성 스펀지 재료의 형태일 수 있다. 예시적인 구성 재료는 셀룰로오스, 합성 중합체, 젤라틴, 콜라겐 및 세포외 기질이다. 캐리어 기재 및 하위층은 D-락트산, L-락트산, 락타이드(L-, D-, 메조 형태 포함), 글리콜산, 글리콜라이드, 카프로락톤, p-다이옥사논 및 트라이메틸렌 카르보네이트 및 이들의 혼합물 또는 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단량체의 지방족 폴리에스테르 중합체 및/또는 공중합체로부터 선택되는 성분으로 구성될 수 있다. 다이아이소시아네이트, 예컨대 에틸 2,6-다이아이소시아나토헥사노에이트(ELDI) 및 메틸 2,6-다이아이소시아나토헥사노에이트(MLDI)를 분해성 지방족 폴리에스테르 다이올 및 분해성 사슬 증량제와 함께 사용하여(그러나 이에 한정되지 않음) 제조된 생분해성 폴리우레탄, 예컨대 2-하이드록시에틸-2-하이드록시프로파노에이트, 4-((1-(1-아미노-2-페닐에톡시) 에톡시)메틸사이클로헥실)메틸-2-아미노-3-페닐프로파노에이트, 1,1-(헥산-1,6-다이일)비스(3-(2-하이드록시에틸우레아, 에탄-1,2-다이일 비스(3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트, 비스(2-하이드록시에틸)포스페이트 및 비스(2-하이드록시헥실)포스페이트가 또한 기재를 제조하는 데 적합할 수 있다.

일 형태에서, 캐리어 기재는 산화된 다당류, 특히 산화된 셀룰로오스 및 이의 중화된 유도체의 층으로 구성된다. 예를 들어, 셀룰로오스는 카르복실릭-산화 또는 알데하이드-산화 셀룰로오스일 수 있다. 일 형태에서, 산화 재생 셀룰로오스를 포함하지만 이로 한정되지 않는 산화 재생 다당류가 제2 흡수성 직조 또는 편직 천을 제조하는 데 사용될 수 있다. 재생 셀룰로오스는 재생되지 않은 셀룰로오스에 비해 더 높은 정도의 균일성을 갖는다. 재생 셀룰로오스 및 산화 재생 셀룰로오스의 제조 방법의 상세한 설명은 미국 특허 제3,364,200호, 미국 특허 제5,180,398호 및 미국 특허 제4,626,253호에서 기술되며, 이들의 내용은 전체가 기술된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다. 이용될 수 있는 천의 예에는 인터시드(Interceed) 흡수성 접착 배리어(barrier), 서지셀(Surgicel) 흡수성 지혈재; 서지셀 Nu-Knit 흡수성 지혈재; 및 서지셀 피브릴라(Surgicel Fibrillar) 흡수성 지혈재가 포함되지만 이로 한정되지 않으며; 각각은 미국 뉴저지주 소머빌 소재의 에티콘, 인크.(Ethicon, Inc.)로부터 입수가능하다. 미국 특허 제5,007,916호는 전술한 인터시드 흡수성 접착 배리어 및 이의 제조 방법을 개시하며, 이의 내용은 이에 개시된 전체에 대해 본 명세서에 참고로 포함된다.

캐리어 기재는 대안적으로 또는 추가적으로 지방족 폴리에스테르 중합체, 공중합체 또는 이들의 블렌드의 천의 층으로 구성될 수 있다. 지방족 폴리에스테르는 전형적으로 락타이드(L-, 및 D-, 메조 형태 포함), 글리콜산, 글리콜라이드, 카프로락톤, p-다이옥사논(1,4-다이옥산-2-온), 및 트라이메틸렌 카르보네이트(1,3-다이옥산-2-온)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 단량체의 개환 중합에서 합성된다. 일부 경우에, 지방족 폴리에스테르는 예를 들어 D-락트산, L-락트산 및/또는 글리콜산의 중축합에 의해 제조될 수 있다. 일 형태에서, 천은, 몰 기준으로 약 70 내지 95% 범위의 글리콜라이드 및 나머지 락타이드의 양의, 글리콜라이드와 락타이드의 공중합체를 포함한다.

캐리어 기재는 에티콘, 인크.로부터 상표명 프로시드(Proceed)로 구매가능한 산화 재생 셀룰로오스/폴리프로필렌/폴리다이옥사논(PDS) 메시를 또한 포함할 수 있다. 미국 특허 출원 공개 제2005/0113849A1호 및 제2008/0071300A1호는 전술한 프로시드 산화 재생 셀룰로오스/폴리프로필렌/PDS 메시 기재 및 이의 제조 방법을 개시하며, 이의 내용은 이에 개시된 전체에 대해 본 명세서에 참고로 포함된다. 일 형태에서, 산화 재생 셀룰로오스/폴리프로필렌/PDS 메시의 양측 외부 표면은 중합체 코팅으로 실질적으로 코팅될 수 있고, 다른 형태에서 이 기재의 단지 하나의 외부 표면만 중합체 코팅으로 실질적으로 코팅될 수 있다. 기재를 형성하는 데 사용되는 천은 지방족 폴리에스테르 중합체, 공중합체, 또는 이들의 블렌드를 단독으로 또는 산화 다당류 섬유와 조합하여 포함할 수 있다.

일 실시 형태에서, 캐리어 기재는 생체재료, 바람직하게는 단백질, 생체중합체 또는 다당류 매트릭스, 특히 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 전분 또는 키토산 매트릭스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체재료의 층으로부터 제조된다. 바람직하게는, 본 발명의 매트릭스는 생분해성이며, 즉, 약간의 시간 후에 환자의 신체에 의해 자연적으로 흡수된다. 어떤 방식으로든, 재료(매트릭스 포함)는 생체적합성이어야 하며, 즉 재료가 투여되는 환자에게 유해 효과가 없어야 한다. 이러한 생분해성 재료는 신체 내부에서 지혈이 이루어지는 상황에, 즉 수술 과정에서 그리고 수술 후 부위가 폐쇄되는 상황에 특히 적합하다.

따라서, 일 실시 형태에서, 캐리어 기재는 바람직하게는 생체중합체, 예컨대 단백질 또는 다당류로부터 선택되는 생체재료이다. 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 다당류, 예를 들어 하이알루론산, 키토산, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체재료가 특히 바람직하고, 젤라틴, 콜라겐 및 키토산이 더 바람직하고, 젤라틴 및 콜라겐이 특히 바람직하다. 본 발명에 사용되는 이러한 젤라틴 또는 콜라겐 매트릭스는 다공성 또는 섬유질 매트릭스뿐만 아니라 입자로 가공될 수 있는 액체, 페이스트, 섬유질 또는 분말형 콜라겐성 재료로부터의 재료를 비롯하여, 겔을 형성하기에 적합한 임의의 콜라겐으로부터 유래될 수 있다. 스펀지 또는 시트의 제조를 위한 콜라겐 겔의 제조는 겔 형성이 일어날 때까지의 산성화 및 후속 pH 중화를 포함할 수 있다. 겔 형성 능력 또는 용해도를 개선하기 위해, 건조 시 안정한 스펀지 또는 시트를 형성하는 특성이 감소되지 않는 한 콜라겐은 (부분적으로) 가수분해되거나 개질될 수 있다. 트롬빈 수용체 활성화제를 커플링하기 위해 사용되는 매트릭스는 생체중합체, 즉 자연 발생 중합체 또는 이의 유도체일 수 있거나, 또는 합성 중합체일 수 있다. 본 발명에 따른 지혈 재료에 유용한 생체중합체의 예에는 폴리펩티드, 예컨대 콜라겐, 콜라겐 유도체, 예컨대 젤라틴, 엘라스틴, 및 엘라스틴 유도체가 포함된다.

본 발명에 따른 콜라겐-함유 실시 형태는 다공성 캐리어 기재의 제1 부분에 도포된 제1 공반응성 및 가교결합성 성분 및 다공성 캐리어 기재의 제2 부분에 도포된 제2 공반응성 및 가교결합성 성분을 갖는 다공성 캐리어 기재를 포함한다.

드레싱의 다공성 캐리어 기재는 그의 표면의 적어도 일부에 걸쳐 개구들 또는 기공들을 갖는다. 하기에 더 상세히 기재되는 바와 같이, 다공성 캐리어 기재를 형성하기에 적합한 재료는 섬유질 구조물(예를 들어, 편직 구조물, 직조 구조물, 부직 구조물 등) 및/또는 폼(foam)(예를 들어, 개방 또는 폐쇄 셀 폼)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 실시 형태에서, 기공들은 다공성 캐리어 기재의 전체 두께를 가로질러 상호연결되기에 충분한 개수 및 크기로 존재할 수 있다. 직조 천, 편직 천 및 개방 셀 폼은 다공성 캐리어 기재의 전체 두께를 가로질러 상호연결되기에 충분한 개수 및 크기로 기공들이 존재할 수 있는 구조물의 예시적인 예이다. 실시 형태에서, 기공들은 다공성 캐리어 기재의 전체 두께를 가로질러 상호연결되지 않는다. 폐쇄 셀 폼 또는 융합된 부직 재료는 기공들이 다공성 캐리어 기재의 전체 두께를 가로질러 상호연결되지 않을 수 있는 구조물의 예시적인 예이다. 폼 다공성 기재의 기공들은 다공성 캐리어 기재의 전체 두께에 걸쳐 있을 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 기공들은 다공성 캐리어 기재의 전체 두께를 가로질러 연장되지 않고, 오히려 그 두께의 일부에 존재한다. 실시 형태에서, 개구들 또는 기공들은 다공성 캐리어 기재의 표면의 일부분에 위치하며, 다공성 캐리어 기재의 다른 부분은 비다공성 텍스처를 갖는다.

다공성 캐리어 기재가 섬유질인 경우, 다공성 캐리어 기재는 편직, 직조, 부직 기술, 습식 방사, 전기 방사, 압출, 공압출 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 섬유질 구조를 형성하는 데 적합한 임의의 방법을 사용하여 형성될 수 있다. 섬유질 구조를 제조하기에 적합한 기술은 당업자의 이해의 범위 내에 있다. 실시 형태에서, 텍스타일은 미국 특허 제7,021,086호 및 제6,443,964호에 기재된 텍스타일과 같은 3차원 구조를 갖고, 이들의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

실시 형태에서, 다공성 캐리어 기재는 산화 셀룰로오스의 섬유로부터 제조된다. 이러한 재료는 공지되어 있으며 상표명 서지셀로 구매가능한 산화 셀룰로오스 지혈 재료를 포함한다. 산화 셀룰로오스 지혈 재료를 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 제3,364,200호; 제4,626,253호; 제5,484,913호; 및 제6,500,777호에 개시되어 있으며, 이들의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

다공성 캐리어 기재가 폼인 경우, 다공성 캐리어 기재는 조성물의 동결건조 또는 냉동 건조를 포함하지만 이로 한정되지 않는 폼 또는 스펀지를 형성하는 데 적합한 임의의 방법을 사용하여 형성될 수 있다. 폼은 가교결합될 수 있거나 비-가교결합될 수 있고, 공유 결합 또는 이온 결합을 포함할 수 있다. 폼을 제조하기에 적합한 기술은 당업자의 이해의 범위 내에 있다.

다공성 캐리어 기재의 하나 이상의 하위층은 0.1 cm 이상의 두께, 소정 실시 형태에서 약 0.2 내지 약 1.5 cm의 두께일 수 있다. 다공성 캐리어 기재의 하위층들 내의 기공의 크기는 약 2 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터, 실시 형태에서 약 50 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터일 수 있다. 기재의 하위층들의 기공들은 기재에 임의의 방식으로 배열될 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 기공들은 랜덤한 또는 균일한 방식으로 구성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 기공들은 구리 알기네이트를 사용하여 허니콤 형상의 다공성 기재를 생성하도록 형성될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 기공들은 다공성 기재에서 구배를 생성하도록 구성될 수 있다. 구배는, 생리학적 유체를 흡수하고 제1 공반응성 성분을 운반하는 생리학적 유체의 이동을 제2 공반응성 성분 쪽으로 유도하는 다공성 기재의 능력을 추가로 향상시킬 수 있다.

실시 형태에서, 드레싱은 개질되지 않은 콜라겐, 또는 100 kDa에 가까운 분자량의 가수분해된 알파 사슬로 주로 이루어진, 가열 또는 임의의 다른 방법을 통해 나선형 구조를 적어도 부분적으로 상실한 콜라겐으로부터 제조된다. 용어 "개질되지 않은 콜라겐"은 나선형 구조를 상실하지 않은 콜라겐을 의미한다. 본 발명의 드레싱에 사용된 콜라겐은 천연 콜라겐, 또는 특히 펩신 분해를 통해 및/또는 앞서 정의된 바와 같이 중간 정도의 가열 후에 수득되는 것과 같은 아텔로콜라겐일 수 있다. 콜라겐은 산화, 메틸화, 에틸화, 석시닐화 또는 임의의 다른 공지의 공정에 의해 이전에 화학적으로 개질된 것일 수 있다. 콜라겐은 또한 제니핀, 아이소시아네이트, 및 알데하이드와 같은 임의의 적합한 가교결합제로 가교결합될 수 있다. 콜라겐의 기원 및 유형은 전술한 비-드레싱에 대해 나타낸 바와 같을 수 있다.

다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 콜라겐을 비롯한 콜라겐 또는 젤라틴이 전구체 중 하나로서 이용될 수 있다. 하기에 더 상세히 기재되는 바와 같이, 친핵성인, 콜라겐 전구체 상의 아민 기는 제1 공반응성 성분 상의 친전자성 기와 자유롭게 반응하여 본 발명의 기재를 형성할 수 있다.

실시 형태에서, 캐리어 기재 또는 이의 다공성 콜라겐 층은 콜라겐의 수성 산 용액을 2 내지 50 그램/리터(g/l)의 농도 및 4 내지 25℃의 초기 온도에서 냉동 건조시킴으로써 수득될 수 있다. 용액 중 콜라겐의 농도는 약 1 g/l 내지 약 30 g/l, 실시 형태에서 약 10 g/l일 수 있다. 이 용액은 유리하게는 약 6 내지 8의 pH로 중화된다. 드레싱은 또한 다양한 각각의 양의 공기 부피(약 1에서 약 10까지 변하는 공기:물의 부피)의 존재 하에 유화된, 콜라겐 또는 가열된 콜라겐의 용액으로부터 제조된 유체 폼을 냉동 건조시켜 수득될 수 있다.

일 실시 형태에서, 캐리어 기재는 제1 하위층 상에 적용된 제1 공반응성 성분 및 이에 적용된 제2 공반응성 성분을 갖는다. 용어 "제1 공반응성 성분" 및 "제2 공반응성 성분"은 각각, 하이드로겔과 같은 가교결합된 분자의 네트워크를 형성하기 위해 반응에 참여할 수 있는 중합체, 작용성 중합체, 거대분자, 소분자, 또는 가교결합제를 의미한다.

일 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 각각은 다작용성이며, 이는 예를 들어, 제1 공반응성 성분 상의 친핵성 작용기가 제2 공반응성 성분 상의 친전자성 작용기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있도록, 2개 이상의 친전자성 또는 친핵성 작용기를 포함함을 의미한다. 제1 또는 제2 공반응성 성분 중 적어도 하나는 2개 초과의 작용기를 포함하므로, 친전자성-친핵성 반응의 결과로서, 전구체들이 조합되어 가교결합된 중합체 생성물을 형성한다. 이러한 반응은 "가교결합 반응"으로 지칭된다.

소정 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 각각은, 친핵성 전구체와 친전자성 전구체 둘 모두가 가교결합 반응에 사용되는 한, 단지 하나의 범주의 작용기만, 즉 단지 친핵성 기만 또는 단지 친전자성 작용기만 포함한다. 따라서, 예를 들어, 제1 공반응성 성분이 아민과 같은 친핵성 작용기를 갖는 경우, 제2 공반응성 성분은 N-하이드록시석신이미드와 같은 친전자성 작용기를 가질 수 있다. 다른 한편, 제1 공반응성 성분이 설포석신이미드와 같은 친전자성 작용기를 갖는 경우, 제2 공반응성 성분은 아민 또는 티올과 같은 친핵성 작용기를 가질 수 있다. 따라서, 단백질, 폴리(알릴 아민), 스티렌 설폰산, 또는 아민-말단화된 2작용성 또는 다작용성 폴리(에틸렌 글리콜)("PEG")과 같은 작용성 중합체가 사용될 수 있다.

제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분은 생물학적으로 불활성인 수용성 코어를 가질 수 있다. 코어가 수용성 중합체 영역인 경우, 사용될 수 있는 바람직한 중합체에는 폴리에테르, 예를 들어 폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), 폴리에틸렌 옥사이드("PEO"), 폴리에틸렌 옥사이드-코-폴리프로필렌 옥사이드("PPO"), 코-폴리에틸렌 옥사이드 블록 또는 랜덤 공중합체, 및 폴리비닐 알코올("PVA"); 폴리(비닐 피롤리디논)("PVP"); 폴리(아미노산); 폴리(사카라이드), 예컨대 덱스트란, 키토산, 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 산화 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이알루론산; 및 단백질, 예컨대 알부민, 콜라겐, 카제인 및 젤라틴이 포함된다. 폴리에테르 및 더욱 구체적으로 폴리(옥시알킬렌) 또는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리에틸렌 글리콜이 특히 유용하다. 코어가 사실상 작은 분자인 경우, 임의의 다양한 친수성 작용기가 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분을 수용성으로 만드는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 수용성인 하이드록실, 아민, 설포네이트 및 카르복실레이트와 같은 작용기가 전구체를 수용성으로 만드는 데 사용될 수 있다. 또한, 수베르산의 N-하이드록시석신이미드("NHS") 에스테르는 물에 불용성이지만, 석신이미드 고리에 설포네이트 기를 부가함으로써, 아민 기에 대한 그의 반응성에 영향을 미치지 않으면서 수베르산의 NHS 에스테르를 수용성으로 만들 수 있다.

소정 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분 둘 모두는 가교결합될 수 있는 큰 분자일 수 있다. 예를 들어, 실시 형태에서, 전구체 중 하나는 약 2,000 내지 약 20,000 달톤의 분자량을 갖는 다작용성 PEG일 수 있다. 친전자성 기를 보유하는 실시 형태에서 이러한 다작용성 PEG는 약 100,000 달톤의 분자량을 갖는 콜라겐과 반응될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약 50,000 내지 약 100,000 달톤의 분자량을 갖는 젤라틴이 콜라겐 대신에 사용될 수 있다.

모든 실시 형태에서, 공반응성 성분 중 적어도 하나는 보호 이탈기를 갖고 완충염 제제는 하위층으로서 제공된다. PEG-아민은, 예를 들어, 보호 이탈기로서, PEG-아민의 클로라이드 염 형태와 같은 염 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 완충염 제제의 예는 다이소듐 테트라보레이트(보락스(Borax)), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS), 비스-트리스 메탄(Bis-Tris), 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 아세트산나트륨, 및 이들의 조합이다.

대안적인 실시 형태에서, 공반응성 성분 및 완충제가 패치 상에 제공된다. 예시적인 밀봉 패치/패드는, PEG-NH2*HCl 및 PEG-NHS, 바람직하게는 알칼리성 완충제로서의 완충염 제제를 포함하며, 이들 각각은 흡수성 기재 상에 층으로서 침착된다.

제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 반응으로부터 생성된 생체적합성의 가교결합된 중합체가 생분해성 또는 흡수성인 것이 요구되는 경우, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분 중 하나 이상은 작용기들 사이에 존재하는 생분해성 결합을 가질 수 있다. 생분해성 결합은 선택적으로 또한 하나 이상의 전구체의 수용성 코어로서 역할을 할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 작용기는 이들 사이의 반응의 생성물이 생분해성 결합을 생성하도록 선택될 수 있다. 각각의 접근법에 대해, 생분해성 결합은 생성되는 생분해성 생체적합성 가교결합된 중합체가 원하는 기간에 분해되거나 용해되거나 흡수되도록 선택될 수 있다. 바람직하게는, 생리학적 조건 하에서 비독성 생성물로 분해되는 생분해성 결합이 선택된다.

생분해성 결합은 킬레이트일 수 있거나 또는 화학적으로 또는 효소적으로 가수분해 가능하거나 흡수 가능할 수 있다. 예시적인 화학 가수분해성 생분해성 결합은 글리콜라이드, d-락타이드, 락타이드, 카프로락톤, 다이옥사논, 및 트라이메틸렌 카르보네이트의 중합체, 공중합체 및 올리고머를 포함한다. 예시적인 효소 가수분해성 생분해성 결합은 메탈로프로테이나제 및 콜라게나제에 의해 절단 가능한 펩티드 결합을 포함한다. 추가의 예시적인 생분해성 결합은 폴리(하이드록시산), 폴리(오르토카르보네이트), 폴리(무수물), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(카르보네이트), 폴리(사카라이드) 및 폴리(포스포네이트)의 중합체 및 공중합체를 포함한다. 실시 형태에서, 생분해성 결합은 에스테르 결합을 포함할 수 있다. 일부 비제한적인 예에는 카르복시메틸 에스테르뿐만 아니라 석신산, 글루타르산, 프로피온산, 아디프산, 또는 아미노산의 에스테르가 포함된다.

실시 형태에서, 다수의 NHS기로 작용화된 다중-아암 PEG와 같은 다작용성 친전자성 중합체가 제1 공반응성 성분으로서 사용될 수 있고, 트라이라이신과 같은 다작용성 친핵성 성분이 제2 공반응성 성분으로서 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 다수의 NHS기로 작용화된 다중-아암 PEG와 같은 다작용성 친전자성 중합체가 제1 공반응성 성분으로서 사용될 수 있고, 콜라겐 및/또는 콜라겐 유도체와 같은 다작용성 친핵성 중합체가 제2 공반응성 성분으로서 사용될 수 있다. 다수의 NHS 기로 작용화된 다중-아암 PEG는 예를 들어 4개, 6개 또는 8개의 아암을 가질 수 있고 약 5,000 내지 약 25,000의 분자량을 가질 수 있다. 적합한 제1 전구체 및 제2 전구체의 많은 다른 예가 미국 특허 제6,152,943호; 제6,165,201호; 제6,179,862호; 제6,514,534호; 제6,566,406호; 제6,605,294호; 제6,673,093호; 제6,703,047호; 제6,818,018호; 제7,009,034호; 및 제7,347,850호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

패치 실시 형태의 경우, 공반응성 성분 및 완충제는 개별 층으로서 매트릭스 상에 침착될 수 있다. 대안적으로, 공반응성 성분은 혼합물로서 침착될 수 있는 반면, 완충제는 별도의 층으로서 제공된다. 층의 순서는 변경될 수 있으나, 패치 또는 패드를 PEG-NH2*HCl(또는 임의의 다른 하이드로할라이드), PEG-NHS, 및 완충염(예컨대, 다이소듐 테트라보레이트, MES, TRIS, Bis-Tris, 중탄산나트륨)으로 코팅하는 데 바람직한 순서는 매트릭스에서 시작하여, 그 후에 완충염의 층, 보호된 PEG-아민의 층 및 PEG-NHS의 층이다.

또한, 재료의 아암 수 및 분자량은 변경될 수 있지만, 4-아암-10K-NH2*HCl 및 4-아암-10K-NHS가 효능 및 안정성 관점에서 바람직한 변형이다. 실시 형태를 상이한 코팅 순서로 평가하였다. 성능 및 안정성은 분무-코팅 공정을 사용하여 매트릭스 상에 침착된 완충제의 위치에 의해 크게 영향을 받는다. 완충제가 둘 모두의 PEG 아래에 침착되었을 때(즉, 매트릭스가 적용될 때 조직으로부터 가장 멀리 떨어져 있음), 성능 및 안정성이 최적이었다.

제1 공반응성 성분은 분무, 브러싱, 침지(dipping), 붓기, 라미네이팅 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 다공성 캐리어 기재에 적용될 수 있다. 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분은 지혈 드레싱을 형성할 수 있는 임의의 농도, 치수 및 구성으로 캐리어 기재 상에 코팅으로서 적용될 수 있다. 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 코팅은 다공성 캐리어 기재의 기공들에 침투할 수 있다. 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분은 기재의 적어도 하나의 면 상에 라미네이팅되는 필름으로서 다공성 기재에 적용될 수 있다.

패치 실시 형태를 매트릭스 상에 침착된 완충제의 존재 유무에 따라 평가하였다. 조직 박리 시험 동안 0.2 M TRIS (pH = 7.4)를 매질로서 사용하였을 때, 완충 능력은 PEG-NH2*HCl을 탈보호하기에 충분하지 않았으며, 그 결과 조직에 대한 접착력이 불량하였다. 매질을 1M 중탄산나트륨 (pH = 8.3)으로 교환하였을 때, PEG-NH2*HCl을 충분히 탈보호하여, 대조군으로서의 표준 제형에 비해 접착 특성을 개선할 수 있었다. 실시 형태 1 및 실시 형태 2에 기재된 바와 같이 매트릭스 자체 상에 완충제를 제공하는 데 있어서, 완충제가 제품 내에 제공되기 때문에 혈액 또는 체액에서 충분한 기존 완충 능력에 대한 필요성이 제거된다.

제2 공반응성 성분 및 완충제는 마찬가지로 분무, 브러싱, 침지, 붓기, 라미네이팅 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 다공성 기재에 적용될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 제2 공반응성 성분 및 완충제를 각각 용액으로 다공성 기재에 적용한 후에, 용매를 증발 또는 동결건조시킬 수 있다. 실시 형태에서, 제2 공반응성 성분 및 완충제는 각각 캐리어 기재의 적어도 하나의 면 상에 코팅으로서 또는 캐리어 기재의 적어도 하나의 면 상에 적층된 필름으로서 다공성 기재에 적용될 수 있다.

발포된 콜라겐 또는 젤라틴에 대한 대안으로서, 다공성 캐리어 기재는 섬유질 구조일 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 실시 형태에서, 다공성 기재는 섬유질 구조, 즉 직조 또는 부직 구조일 수 있다. 제1 및 제2 공반응성 성분 및 완충제는 폼 다공성 캐리어 기재와 관련하여 상기에 기재된 실질적으로 동일한 기술을 사용하여 섬유질 다공성 캐리어 기재에 적용될 수 있다. 따라서, 다공성 캐리어 기재가 섬유질인 전술한 폼 다공성 캐리어 기재와 같이, 제1 및/또는 제2 공반응성 성분 및 완충제는, 예를 들어, 용액으로부터 침착된 입자로서, 필름 형성 용액을 건조시킴으로써 형성된 비-다공성 필름으로서, 또는 섬유질 다공성 캐리어 기재의 적어도 일부분에 도포된 폼으로서 도포될 수 있다.

일 실시 형태에서, 하나 이상의 하위층은 부직 천 및 강화 천을 포함한다. 강화 천은 부직 천이 직접적으로 또는 간접적으로 부착될 수 있는 배킹을 제공한다. 부직 천은 본 명세서에 기재된 강화된 흡수성 다층 천의 제1 흡수성 부직 천으로서 기능한다. 제1 흡수성 부직 천은 지방족 폴리에스테르 중합체, 공중합체, 또는 이들의 블렌드를 포함하는 섬유로 구성된다. 지방족 폴리에스테르는 전형적으로 락트산, 락타이드(L-, D-, 메조 및 D, L 혼합물 포함), 글리콜산, 글리콜라이드, 엡실론-카프로락톤, p-다이옥사논(1,4-다이옥산-2-온), 및 트라이메틸렌 카르보네이트(1,3-다이옥산-2-온)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 단량체의 개환 중합에서 합성된다. 바람직하게는, 제1 흡수성 부직 천은, 몰 기준으로 약 70 내지 95% 범위의 글리콜라이드 및 나머지 락타이드의 양의, 글리콜라이드와 락타이드의 공중합체를 포함한다.

대안적인 실시 형태에서, 제1 흡수성 부직 천은 산화 다당류 섬유와 조합된, 지방족 폴리에스테르 중합체, 공중합체, 또는 이들의 블렌드로 구성된 섬유를 포함한다. 바람직하게는, 부직 천은 방사, 직조 또는 편직 이외의 공정에 의해 제조된다. 예를 들어, 부직 천은 방사, 직조 또는 편직을 포함하는 공정에 의해 제조된 얀(yarn), 스크림(scrim), 네팅(netting) 또는 필라멘트로부터 제조될 수 있다. 얀, 스크림, 네팅 및/또는 필라멘트는 서로의 얽힘 및 제2 흡수성 직조 또는 편직 천에 대한 부착을 향상시키기 위해 크림핑된다. 이어서, 이러한 크림핑된 얀, 스크림, 네팅 및/또는 필라멘트는 얽히기에 충분히 긴 스테이플로 절단될 수 있다. 스테이플은 길이가 약 0.1 내지 3.0 인치, 바람직하게는 약 0.75 내지 2.5 인치, 가장 바람직하게는 약 1.5 내지 2.0 인치일 수 있다. 스테이플을 카딩하여 부직 배트(batt)를 생성할 수 있으며, 이를 이어서 제1 흡수성 부직 천으로 니들펀칭 또는 캘린더링할 수 있다. 추가적으로, 스테이플은 꼬이거나(kinked) 또는 포개질(piled) 수 있다.

부직 천의 하위층 두께는 약 0.25 내지 2 mm의 범위일 수 있다. 부직 천의 평량은 약 0.01 내지 0.2 g/in²; 바람직하게는 약 0.03 내지 0.1 g/in²; 가장 바람직하게는 약 0.04 내지 0.08 g/in²의 범위이다. 제1 흡수성 부직 천의 중량 퍼센트는 강화된 흡수성 다층 천의 총 중량을 기준으로 약 10 내지 80%의 범위일 수 있다.

제2 흡수성 직조 또는 편직 천은 강화 직물로서 기능하며 산화 다당류, 특히 산화 셀룰로오스 및 이의 중화된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 셀룰로오스는 카르복실릭-산화 또는 알데하이드-산화 셀룰로오스일 수 있다. 더 바람직하게는, 산화 재생 셀룰로오스를 포함하지만 이로 한정되지 않는 산화 재생 다당류가 제2 흡수성 직조 또는 편직 천을 제조하는 데 사용될 수 있다. 재생 셀룰로오스는 재생되지 않은 셀룰로오스에 비해 그의 더 높은 정도의 균일성으로 인해 바람직하다. 재생 셀룰로오스 및 산화 재생 셀룰로오스의 제조 방법의 상세한 설명은 미국 특허 제3,364,200호, 제5,180,398호 및 제4,626,253호에서 기술되며, 각각의 내용은 전체가 기술된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명에 사용되는 강화 천은 고려되는 응용에 사용하는 데 필요한 물리적 특성을 천이 보유하는 한 직조 또는 편직될 수 있다. 그러한 천은, 예를 들어, 미국 특허 제4,626,253호, 제5,002,551호 및 제5,007,916호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 마치 그 전체가 기술된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다. 바람직한 실시 형태에서, 강화 천은 밝은 레이온 얀으로 구성된 경편 트리코 천이며, 이는 후속하여 생분해성을 갖는 천을 제공하기에 효과적인 양의 카르복실 또는 알데하이드 모이어티(moiety)를 포함하도록 산화된다.

대안적인 실시 형태에서, 제2 흡수성 직조 또는 편직 천은 지방족 폴리에스테르 중합체, 공중합체, 또는 이들의 블렌드로 구성된 섬유와 조합하여 산화 다당류 섬유를 포함한다.

제2 흡수성 직조 또는 편직 천은 바람직하게는 산화 재생 셀룰로오스를 포함하며, 평량이 약 0.001 내지 0.2 g/in²의 범위, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g/in²의 범위, 가장 바람직하게는 약 0.04 내지 0.07 g/in²의 범위일 수 있다.

제1 흡수성 부직 천은 제2 흡수성 직조 또는 부직 천에 직접적으로 또는 간접적으로 부착된다. 예를 들어, 부직 천은 니들펀칭, 캘린더링, 엠보싱 또는 하이드로인탱글먼트(hydroentanglement), 또는 화학적 또는 열적 접합을 통해 제2 흡수성 직조 또는 편직 천에 통합될 수 있다. 제1 흡수성 부직 천의 스테이플은 서로 얽히고 제2 흡수성 직조 또는 편직 천에 임베딩될 수 있다. 더 구체적으로, 화학적 또는 열적 접합 이외의 방법에 대해, 제1 흡수성 부직 천은 제1 흡수성 부직 천의 스테이플의 약 1% 이상, 바람직하게는 약 10 내지 20%, 바람직하게는 약 50% 이하가 제2 흡수성 직조 또는 편직 천의 다른 면 상에 노출되도록 제2 흡수성 직조 또는 편직 천에 부착될 수 있다. 이는 제1 흡수성 부직 천 및 제2 흡수성 직조 또는 편직 천이 결합되어 유지되고 정상 취급 조건 하에서 탈층되지 않도록 보장한다. 강화된 흡수성 다층 천은 제2 흡수성 직조 또는 편직 천의 실질적으로 어느 것도 제1 흡수성 부직 천에 의해 가시적으로 덮이지 않게 되는 것이 없도록 균일하다.

사용 동안, 패치 드레싱은 공반응성 성분들이 조직 상에 직접 적용되도록 배향된다. 소정 실시 형태에서, 제1 공반응성 부분 및 제2 공반응성 부분은 콘트라스트 염료, 표면 텍스처링, 착색 또는 다른 시각적 단서의 첨가에 의해 서로 구별될 수 있다. 예를 들어, 손상된 조직과 같은 조직과의 접촉 시, 드레싱은 생리학적 유체를 흡수할 것이고, 제1 하이드로겔은 유체에 의해 용해될 것이다. 유체가 드레싱 내로 위킹되고 드레싱을 통해 이동함에 따라, 이는 용해된 제1 공반응성 성분을 제2 공반응성 성분 및 완충제 내로 운반할 것이다. 결국, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분은 반응하여 생체적합성의 가교결합된 재료를 형성하여, 스캐폴드가 분해됨에 따라 조직 내성장 및 리모델링을 보조할 것이다. 일부 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 반응에 의해 생성된 생체적합성의 가교결합된 재료는 또한 드레싱에 접착 방지 특성을 제공한다.

하기 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

실시예 1:

4개의 예시적인 침착 패턴. 코팅 순서는 캐리어 기재에 대한 층의 근접성으로 정의되며(제1 층은 캐리어 기재에 가장 가깝고, 제2 층은 두 번째로 가까운 것 등), 재료가 분무 공정에서 침착되는 순서를 나타낸다.

도 1에 도시된 바와 같이 실시예 (a - 제1 코팅 순서), (b - 제2 코팅 순서) 및 (c - 제3 코팅 순서)는 완충염, PEG-아민의 보호된 형태, 및 PEG-NHS의 독특한 침착된 층들을 나타낸다. 실시예 (d)는 단일의 균질한 층에 함께 공침착된 PEG-아민 및 PEG-NHS의 보호된 형태의 혼합물을 예시한다. 90% 글리콜라이드 및 10% L-락타이드로부터 제조된 공중합체로 구성된 섬유의 층에 결합된 산화 셀룰로오스의 층을 포함하는 이중층 캐리어 기재 상에 각각의 성분에 대한 초음파 분무를 사용하여 층을 도포하였다. 4ARM-10K-PEG-아민 하이드로클로라이드를 14.2 mg/㎠의 평균 코팅 밀도로 침착하고; 4ARM-10K-PEG-SG를 17.7 mg/㎠의 평균 코팅 밀도로 침착하고; 본 연구에서 완충제로서 다이소듐 테트라보레이트를 사용하였으며, 평균 코팅 밀도가 1.0 mg/㎠였다.

실시예 2: 다양한 완충제 코팅 순열의 조직 박리력의 시험.

프로토타입의 조직 박리력을 점점 더 가혹한 조건에서 평가하였으며 도 2에 예시하였다. 가장 덜 가혹한 조건은 감마-조사가 없는 0주차였던 반면, 가장 가혹한 조건은 감마-조사 후 40℃에서의 2주차 조건이었다.

실시예 3: 도 3 참조

상이한 후보 완충제를 갖는 다양한 프로토타입의 조직 박리력 (a) - 실시예 1의 제1 코팅 순서에서 모든 완충제. 프로토타입의 조직 박리력을 점점 더 가혹한 조건 (b)에서 평가하였다. 가장 덜 가혹한 조건은 감마-조사가 없는 0주차였던 반면, 가장 가혹한 조건은 감마-조사 후 40℃에서의 2주차 조건이었다. 프로토타입 제작 전에 각각의 완충제로 PEG-아민 하이드로클로라이드를 적정함으로써 목표 완충제 밀도를 근사화하였다. 초음파 분무를 사용하여, 90% 글리콜라이드 및 10% L-락타이드로부터 제조된 공중합체로 구성된 섬유의 층에 결합된 산화 셀룰로오스의 층을 포함하는 이중층 캐리어 기재 상에 성분들을 침착하였다. 각각의 완충제(예를 들어, Bis-Tris, 아세트산나트륨 등)를 Bis-Tris에 대해 2.2 mg/㎠, 아세트산나트륨에 대해 2.0 mg/㎠, 중탄산나트륨에 대해 1.2 mg/㎠, 소듐 MES에 대해 2.2 mg/㎠, 다이소듐 테트라보레이트에 대해 0.8 mg/㎠, 및 Tris에 대해 0.5 mg/㎠의 평균 코팅 밀도로 캐리어 기재 상에 먼저 침착시켰다. 4ARM-10K-PEG-아민 하이드로클로라이드(12 mg/㎠) 및 4ARM-10K-PEG-SG(18 mg/㎠)를 지정된 완충제 후에 순차적으로 캐리어 기재 상에 각각 코팅하였다. 0주차로부터의 비-조사 데이터는 Bis-Tris 및 중탄산나트륨 프로토타입에 이용가능하지 않았다. 200 N/m에서의 표준 S1 기준선은 조직 박리력 측정에 대한 전형적인 결과에 상응하는 반면, 40 N/m에서의 'SOA' 기준선은 산화 셀룰로오스로 제조된 흡수성 배킹 및 화학적으로 보호되지 않은 한 쌍의 자가-접착성 하이드로겔 성분으로 구성된 시판 국소 지혈 제품에 대한 조직 박리력에 상응한다. S1 패치는 공반응성 가교결합성 성분이 보호되지 않고 완충제가 제공되지 않은 표준 제형에 상응한다.

실시예 4:

상이한 완충 재료를 갖는 층상(Layer-by-Layer, LbL) 및 혼합층(Mixed Layer, ML) 프로토타입에 대한 조직 박리 결과가 도 4에 나타나 있다. 모든 프로토타입을 제1 코팅 순서에 완충제로 제작하였다. 모든 결과는 t=0으로부터의 것이다. 초음파 분무를 사용하여, 90% 글리콜라이드 및 10% L-락타이드로부터 제조된 공중합체로 구성된 섬유의 층에 결합된 산화 셀룰로오스의 층을 포함하는 이중층 캐리어 기재 상에 성분들을 침착하였다. 완충제를 Bis-Tris에 대해 1.9 mg/㎠, 중탄산나트륨에 대해 2.4 mg/㎠, 및 다이소듐 테트라보레이트에 대해 1.1 mg/㎠의 목표 코팅 밀도에서 그들 각각의 캐리어 기재 상에 먼저 침착시켰다. 4ARM-10K-PEG-아민 하이드로클로라이드(7 mg/㎠) 및 4ARM-10K-PEG-SG(7.8 mg/㎠)의 공혼합물을 지정된 완충제 후에 층으로서 캐리어 기재 상에 코팅하였다.

산화 재생 셀룰로오스(ORC) 및 폴리글락틴 90:10(PG910)으로부터 제조된 매트릭스와 같은 매트릭스 재료를 음파 분무 기술을 사용하여 4-아암-5K PEG-NH2 및 4-아암-10K PEG-NHS 또는 4-아암-10K PEG-NH2*HCl 및 4-아암-10K PEG-NHS로 코팅하는 경우, 생성되는 매트릭스는 코팅되지 않은 매트릭스보다 상당히 더 강성이 된다. 이러한 특징은 고르지 않은 장기 표면 주위를 완전히 드레이프할 수 없고, 그에 따라 조직 표면을 최적으로 밀봉할 수 없기 때문에 임상 적용 동안 바람직하지 않다. 이러한 문제를 다루기 위해, 코팅된 매트릭스를 유연화시켰다. 유연화는 금속 롤러를 사용하여 압축함으로써 달성되었다. 이는 코팅된 매트릭스 재료에 더 큰 가요성을 부여한다. 또한, 코팅 밀도, 파쇄성 및 효능을 유지하면서 코팅 재료를 제거하지 않고서 가요성을 증가시키는 것이 중요하다.

실시예 5: 코팅된 강성 기재 매트릭스의 유연성 증가

분무 코팅된 기재 매트릭스를 금속 롤러로 압축하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 PEG 조성물(예를 들어, PEG-NH2 + PEG-NHS)로 분무 코팅된 평면 기재 매트릭스(예를 들어, 90% 글리콜라이드 및 10% L-락타이드로부터 제조된 공중합체로 구성된 ORC+섬유)의 유연성을 증가시키는 방법.

ORC+ 폴리글락틴 90:10 매트릭스로 제조된 캐리어 기재 매트릭스를 1.2의 몰비의 PEG-NHS-10K (18 mg/㎠) 4 아암 및 PEG-NH2-5K (7.5 mg/㎠) 4 아암으로 코팅하였다. 이러한 코팅된 매트릭스는 동물 모델에서 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, PEG 재료로 코팅한 후 동일한 코팅된 매트릭스 구조물은 불규칙한 조직 표면에 쉽게 부합하지 않았다. 이어서, 금속 롤러를 사용하여, 코팅된 매트릭스 재료의 샘플을 편평한 금속 표면에 대고 압축하였다. 이어서, 이러한 개질된 코팅된 매트릭스 재료를 사용하였으며 이는 불규칙한 조직 표면에 대한 부합의 상당한 개선을 나타내었다.

절차:

1. 코팅된 매트릭스 재료의 4개의 2" x 4" 섹션을 얻는다 - 시험 샘플.

2. 원통형 스테인리스 강을 롤링하거나 시험 샘플의 코팅된 면 상에 직접 압축함으로써 압력을 가하며, 롤링 방향은 샘플의 길이를 따랐다. 롤링은 각각의 샘플에 대해 상이하였다 (하기 조건: A, B, 및 D).

A: 질량이 885 그램인 원통형 스테인리스 강 추를 샘플의 길이를 따라 앞뒤로 3회(3회 이동(trip)) 롤링한다.

B: 질량이 5650 그램인 원통형 스테인리스 강 추를 샘플의 길이를 따라 앞뒤로 1회(1회 이동) 롤링한다.

D: 질량이 5650 그램인 추로 약 3초 동안 샘플의 표면 위에 직접 압력을 가한다.

조건 A - 대조군 및 압축은 5도 미만의 최소 편향 정도 차이를 갖는다.

조건 B - 대조군은 약 30도의 최대 편향 정도 차이를 가졌다.

조건 D - 대조군은 7도의 중간 편향 정도 차이를 가졌다.

실시예 6:

ORC+ 폴리글락틴 90:10 매트릭스로 제조된 캐리어 기재 매트릭스를 1.2의 몰비의 PEG-NHS-10K (18 mg/㎠) 4 아암 및 PEG-NH2-5K (7.5 mg/㎠) 4 아암으로 코팅하였다. 롤러의 다양한 접촉 표면 설계(정사각형 노브, 길이방향 노브, 편평한 표면으로 간주되는 노브 없음)의 영향을 다양한 사중량(dead weight)(900 그램, 5650 그램, 8190 그램)으로 조사하였다. 샘플 정보: 4-아암 PEG-NH2-5K/PEG-NHS-10K를 갖는 전술한 바와 같은 매트릭스.

절차:

1. 코팅된 매트릭스 재료의 4개의 2" x 4" 섹션을 얻는다 - 시험 샘플.

2. 각각의 2" x 4" 샘플을 칭량하고, "이전 중량"으로 기록한다.

3. 표 1의 설계에 따라 추와 함께 표면에 인쇄된 중합체 층으로 덮인 원통형 스테인리스 강을 시험 샘플의 코팅된 면 위에 롤링하여 압력을 가하며, 롤링 방향은 샘플의 길이를 따랐다.

4. 샘플을 재칭량하고 "이후 중량"으로 기록한다.

샘플을 3점 굽힘에 대해 시험하여 가요성을 정량화하였다.

[표 1]

결과는 이 절차에 의해 파쇄성이 최소화되므로 이러한 유연화 방법을 사용하면 샘플 상에 대부분의 반응성 재료가 남아 있음을 시사한다.

실시예 7: 3점 굽힘 시험을 사용한 가요성 정량화

압력은 가요성에 영향을 미친다: 도 5에 도시된 결과는, 샘플 3의 코팅된 면 위로 롤링하는 900 그램 추를 사용할 때, 대조군에 비해 가요성이 상당히 개선되었음을 나타낸다. 샘플의 코팅된 면 위에 1회 이동으로 롤링하는 5650 그램 금속을 사용할 때, 코팅된 매트릭스의 가요성은 900 g에서보다 훨씬 더 높게 증가한다. 그러나, 샘플의 코팅된 면 위에 8190 그램의 금속 롤러를 사용할 때, 매트릭스의 얻어지는 가요성은 5650 그램에서의 가요성과 크게 상이하지 않았으며, 이는 가요성이 안정기(plateau)에 도달하였음을 시사한다.

롤러 가중된 표면의 표면 모폴로지는 가요성에 그다지 영향을 미치지 않는다. 최소 900 그램을 사용하면 대조군보다 샘플의 유연성이 상당히 개선되었으며 5650 그램 추를 적용하면 900 그램에 비해 상당히 더 유연한 샘플이 얻어지는 것으로 나타났다. 더 높은 중량(8190 그램)을 적용하여도 5650 그램과 비교하여 시험 샘플의 가요성이 더 높아지지 않았다. 함께, 이 결과는 이러한 시험 재료가 시험된 재료에 대해 효과적으로 유연화될 수 있는 범위가 900 그램 내지 5650 그램임을 입증하였다. 그러나, 결과는 조사된 표면 모폴로지 설계가 시험 샘플의 유연성에 그다지 영향을 미치지 않았음을 시사한다. 롤러의 접촉 표면은 상이한 노브 모폴로지에 대해 SLA인 반면, 노브가 없는 그룹에 대해 접촉 표면은 금속임에 유의한다.

실시예 8

산화 재생 셀룰로오스(ORC) 및 폴리글락틴 90:10으로 제조된 매트릭스와 같은 캐리어 매트릭스 재료(도 1(제1 코팅 순서 a))를 초음파 분무 기술을 사용하여 4-아암-10K PEG-NH2*HCl 및 4-아암-10K PEG-NHS로 코팅한다. 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 샘플을 가공하였고 접촉 표면은 모두 금속이다. 샘플 정보: 먼저 분무된 PEG-NH₂.HCL-10K + PEG-NHS-10K+ 다이소듐 테트라보레이트 및 완충되지 않은 매트릭스/4아암 PEG-NH₂/4아암 PEG-SG-10K를 갖는 전술한 바와 같은 아민 염 매트릭스

주:

1. 모든 압력은 반응성 코팅된 면(존재하는 경우) 상에 가해졌다.

2. 1회 이동은 샘플 길이를 따라 앞뒤로 롤링하는 것을 의미한다(왕복 이동).

절차:

1. 각각의 샘플을 칭량하고 "이전 중량"으로서 중량을 기록한다.

2. 대조군 샘플로 "이전 사진"을 촬영한다.

3. 롤링에 의해 중량을 가한다.

4. 샘플을 칭량하고 "이후 중량"으로서 중량을 기록한다.

이 실시예로부터의 정성적 결과는 가요성 결과를 달성하는 데 필요한 최소 중량이 존재하며, 이러한 아민 염 (B) 제형에는 최소 5650 그램이 필요하지만, 실험 2에서 나타난 바와 같이, 앞뒤로 3회 롤링함으로써, 단지 900 그램 중량이 비-아민 제형을 유연화시키기에 충분하였음을 보여준다.

코팅된 면 위에 5650 그램 추를 앞뒤로 1회 롤링함으로써 아민 염 샘플 및 비-아민 염 샘플 둘 모두의 시험된 샘플에서 얻어지는 가요성의 증가가 둘 모두의 제형(B 및 H)에 대한 유사한 편향각에 의해 유사하게 관찰된다.

둘 모두의 제형으로부터의 샘플의 유연화가 반응성 분말의 최소 손실로 달성되었다. 그러나, SOA 상처 드레싱은 동일한 절차를 사용하여 유연화시킬 수 없었다. 3점 굽힘을 사용하여 시험된 샘플의 유연성에 대한 추가 분석 시, 결과는 다음과 같다.

투키(Tukey) 방법 및 95% 신뢰구간을 사용한 그룹화 정보

3점 굽힘 결과에 기초하여 다음과 같이 결론을 내릴 수 있다:

1. 885 그램 추를 샘플의 코팅된 면에 앞뒤로 3회 롤링하는 것(샘플 A)은 대조군(샘플 C)에 비해 유연성을 상당히 증가시킨다. 이 결과는 3회 이동에 걸친 885 그램이 샘플을 유연화시키기에 충분함을 시사한다.

2. 885 그램을 샘플의 코팅된 면에 앞뒤로 3회 롤링하는 것(샘플 A)은 5650 그램 1회 이동 샘플(샘플 B)에 비해 유연성을 증가시키지 않는다. 이 결과는 3회 이동에 걸친 885 그램 및 1회 이동에 걸친 5650 그램이 유사한 유연성을 달성할 수 있으며, 달성된 이러한 유연성은 대조군(샘플 C)보다 상당히 더 높았음을 시사한다.

3. 2540 그램 추를 샘플의 코팅된 면에 1회 이동시키는 것(샘플 D)은 대조군(샘플 C)에 비해 유연성을 상당히 증가시킨다.

4. 금속 원통의 중량을 2540 그램 중량(샘플 D)에서 5650 그램(샘플 B)으로 증가시키는 것은 샘플의 유연성을 상당히 증가시킨다.

5. 5650 그램으로 직접 압축된 샘플(샘플 E)은 1회 이동에 걸쳐 5650 그램 추에 의해 롤링된 샘플(샘플 B)보다 상당히 덜 유연하였다.

6. 5650 g 추로 직접 압축된 것(샘플 E)은 대조군(샘플 C)과 유사하였다.

7. 6회 이동에 걸쳐 5650 그램 중량의 롤러에 의해 압축된 SOA 샘플은 SOA 대조군과 유사하였다

5650 그램 중량을 사용하여 유연화된 샘플 B와 샘플 H는 비슷하였다.

Claims (18)

1. 다층 상처 드레싱으로서,
   a. 캐리어 층;
   b. 적어도 2개의 하위층으로서, 각각의 하위층은 적어도 하나의 반응성 가교결합성 성분을 함유하고, 상기 적어도 2개의 반응성 가교결합성 성분은 다른 것과 공반응성이고 적어도 하나의 반응성 가교결합성 성분은 보호 이탈기를 갖는, 상기 적어도 2개의 하위층; 및
   c. 완충염 제제를 포함하는, 다층 상처 드레싱.
2. 제1항에 있어서, 상기 상처 드레싱은 적어도 2개의 분리된 공반응성 성분-함유 하위층을 갖는, 다층 상처 드레싱.
3. 제1항에 있어서, 상기 캐리어 층은 초음파 용접, 니들 펀칭, 열 용접, 화학적 부착, 봉합 부착 또는 이들의 조합을 통해 구조적으로 통합되는 적어도 2개의 화학적으로 별개의 층을 갖는, 다층 상처 드레싱.
4. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 보호된 반응성 가교결합성 성분은 하이드로할라이드 이탈기로 말단-캡핑된 실질적으로 모든 아민 기를 갖는, 다층 상처 드레싱.
5. 제4항에 있어서, 적어도 하나의 보호된 반응성 기는 실질적으로 모든 1차 아민 기 상에 보호 이탈기를 갖는 PEG-아민인, 다층 상처 드레싱.
6. 제5항에 있어서, 상기 보호 이탈기는 완충제와 반응하여 상기 1차 아민기를 반응에 이용가능하게 할 수 있는, 다층 상처 드레싱.
7. 제1항에 있어서, 상기 드레싱은 2개의 별개의 공반응성 성분-함유 하위층을 갖고, 그 중 하나의 층에는 공반응성 가교결합성 보호된 기로 코팅된 반대편 하위층 내에서 이용가능한 기와 공반응성인 성분이 제공되는, 다층 상처 드레싱.
8. 제7항에 있어서, 캐리어 및 2개의 하위층은 적층된 정렬로 있는, 다층 상처 드레싱.
9. 제8항에 있어서, 상기 캐리어는 완충제, 공반응성 가교결합성 제제 및 보호된 공반응성 가교결합성 제제를 갖는 3개의 적층된 하위층 코팅을 갖는, 다층 상처 드레싱.
10. 제9항에 있어서, 상기 완충제는 알칼리성 화합물이고, 상기 공반응성 가교결합성 제제는 PEG-NHS이고, 상기 보호 공반응성 가교결합성 성분은 복수의 하이드로할라이드 보호 이탈기를 갖는 PEG-아민인, 다층 상처 드레싱.
11. 제10항에 있어서, 완충제 하위층은 상기 캐리어 층에 바로 인접하고, 보호된 공반응성 가교결합성 코팅된 하위층 제제는 완충제 코팅된 하위층에 인접하고, 공반응성 가교결합성 제제 코팅된 하위층은 보호된 공반응성 가교결합성 코팅된 하위층에 바로 인접한 상부 층인, 다층 상처 드레싱.
12. 제1항에 있어서, 2개의 별개의 하위층이 적층된 정렬로 있는 캐리어 층, 및 상기 캐리어 층에 인접한 완충제 코팅된 하위층, 및 상기 완충제 코팅된 하위층에 인접한 상부 층으로서 공동-침착된 보호된 PEG-아민 및 PEG-NHS의 반응물 코팅된 하위층을 갖는, 다층 상처 드레싱.
13. 제1항에 있어서, 상기 완충제는 알칼리성 화합물인, 다층 상처 드레싱.
14. 제13항에 있어서, 상기 완충제는 소듐 보레이트, 소듐 테트라보레이트, 또는 다이소듐 테트라보레이트, 2-(N-모르폴리노) 에탄설폰산(MES), 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS), 비스-트리스 메탄(Bis-Tris), 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨 및 이들의 조합인, 다층 상처 드레싱.
15. 제1항에 있어서, 가요성을 증가시키기 위해 유연화(pliabilization)를 거친 것인, 다층 상처 드레싱.
16. 제15항에 있어서, 상기 상처 드레싱은 롤러 압축 유연화를 거친, 다층 상처 드레싱.
17. 코팅 기재(substrate)를 공반응성 가교결합성 제제 및 완충제의 층으로 분무 코팅함으로써 제1항의 다층 상처 드레싱을 제조하는 방법.
18. 제1항의 다층 상처 드레싱을 조직 상에 적용하는 단계를 포함하는, 치료 방법.

Images