KR20230056656A - 원자층 증착 코팅된 약학적 패키징 및 예를 들어, 동결건조된/콜드-체인 약물/백신을 위한 개선된 주사기 및 바이알 - Google Patents

원자층 증착 코팅된 약학적 패키징 및 예를 들어, 동결건조된/콜드-체인 약물/백신을 위한 개선된 주사기 및 바이알 Download PDF

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KR20230056656A
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아마드 타하
로버트 에스. 아브람스
아담 브릴랜드
자비에르 페러
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에스아이오2 메디컬 프로덕츠, 인크.
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Abstract

본 개시는 적어도 하나의 층이 원자층 증착에 의해 적용되는 가스 배리어 코팅으로 코팅된 열가소성 벽을 갖는 주사기, 바이알, 및 혈액 튜브와 같은 약학적 패키징에 관한 것이다. 가스 배리어 코팅은, 예를 들어, SiO2의 하나 이상의 층, Al2O3의 하나 이상의 층, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있고, 산소, 수증기, 및 질소를 포함하는 다양한 가스에 대한 배리어로서 작용할 수 있다. 본 개시는 또한 동결건조된 또는 콜드-체인 약물의 저장을 위해 및 특히 이러한 약물과 관련된 공급 및 저장 조건 전반에 걸쳐 콘테이너 마개 무결성을 유지하도록 구성된 주사기 및 바이알에 관한 것이다. 본 개시는 또한 연장된 저장 수명을 갖는 진공 혈액 튜브에 관한 것이다.

Description

원자층 증착 코팅된 의약품 포장 및 개선된 주사기 및 바이알, 예: 동결건조/콜드-체인 약물/백신
본 출원은 2020년 6월 22일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/042,545호; 2020년 9월 18일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/080,675호; 2020년 11월 3일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/109,232호; 2020년 11월 13일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/113,808호; 및 2021년 3월 31일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/168,580호에대한 우선권을 주장하며; 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 배리어 코팅된 표면, 예를 들어, 저장 또는 유체와의 다른 접촉을 위한 약학적 패키지 또는 다른 용기의 내부 표면의 기술 분야에 관한 것이다. 적합한 유체의 예는 식품, 영양 보충물, 약물, 흡입 마취제, 진단 시험 물질, 생물학적 활성 화합물, 또는 체액, 예를 들어, 혈액을 포함한다. 본 발명은 또한 약학적 패키지 또는 다른 용기, 및 내용물과 배리어 코팅 또는 층 사이에 pH 보호 코팅 또는 층을 갖는 약학적 패키지의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 보다 일반적으로, 패키지 또는 용기 이외의 물품, 예를 들어, 카테터를 포함하는 의료 물품에 관한 것이다.
본 개시는 또한 약학적 패키지 또는 다른 용기, 예를 들어, 약학적 제제 저장 및 전달, 정맥천자 및 다른 의료 샘플 수집, 및 다른 목적에 사용되는 다수의 동일한 약학적 패키지 또는 다른 용기를 가공하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
생성된 패키지가 또한 청구된다. 이러한 약학적 패키지 또는 다른 용기는 이러한 목적을 위해 많이 사용되며, 제조하기에 비교적 경제적이어야 하며, 저장 및 사용에 있어서도 매우 신뢰성이 있어야 한다.
유체, 예를 들어, 바이알 및 사전-충전된 주사기를 저장하거나 이와 다른 접촉을 위한 약학적 패키지 또는 다른 용기의 제조에서 한 가지 중요한 고려사항은 약학적 패키지 또는 다른 용기의 내용물이 바람직하게는 상당한 저장 수명을 가질 것이라는 것이다. 이러한 저장 수명 동안, 약학적 패키지 또는 다른 용기 벽, 배리어 층, 또는 다른 기능성 층으로부터 사전충전된 내용물 내로, 또는 그 반대로 물질이 침출하는 것을 회피하기 위해, 약학적 패키지 또는 다른 용기를 채우는 물질을, 이를 함유하는 용기 벽으로부터, 또는 약학적 패키지 또는 다른 용기 벽에 적용된 배리어 층 또는 다른 기능성 층으로부터 단리하는 것은 중요하다.
전통적인 유리 약학적 패키지 또는 다른 용기는 제조, 충전 작업, 선적, 및 사용 동안 파손 또는 분해되기 쉽고, 이는 유리 미립자가 약물에 들어갈 수 있음을 의미한다. 유리 입자의 존재로 인해 많은 FDA 경고 서신 및 제품 리콜이 발생하였다.
결과적으로, 일부 회사는 유리보다 더 큰 치수 공차 및 적은 파손을 제공하는 플라스틱 약학적 패키지 또는 다른 용기로 눈을 돌렸지만, 일차 약학적 패키징에 대한 이의 사용은 가스 투과성으로 인해 여전히 제한적이다: 플라스틱은 산소와 같은 소분자 가스가 물품으로(또는 밖으로) 투과하게 한다. 산소 이외에, 많은 플라스틱 물질은 또한 수분, 즉, 수증기가 물품 내로(또는 물품 밖으로) 투과하게 한다. 산소 및 수증기와 같은 가스에 대한 플라스틱의 투과성은 유리의 투과성보다 유의하게 크며, 많은 경우에(에피네프린과 같은 산소-민감성 약물에서와 같이), 이러한 이유로 플라스틱은 허용되지 않는다.
가스 투과성의 문제는 특수 수지(예를 들어, 사이클릭 올레핀 폴리머("COP") 또는 사이클릭 올레핀 코폴리머("COC"))를 사용하고 패키지의 유체 내용물과 접촉하는 플라스틱 약학적 패키지에 산소 배리어 코팅 또는 층을 첨가함으로써 해결되었다. 이러한 산소 배리어 층 중 하나는 플라즈마 강화 화학 기상 증착에 의해 적용된, 하기에 정의되는 바와 같은 SiOx의 매우 얇은 코팅이다. COP 및 COC 특수 수지는 이들의 수증기 배리어 특성으로 인해 이용되어 왔다. 이는, SiOx의 얇은 코팅의 PECVD에 의해 제공될 수 있는 산소 배리어 특성과 달리, 약학적 패키지에서 PECVD에 의한 수증기 배리어 코팅을 사용하기에 적합한, 예를 들어, 얇지만 효과적이고 안전한 방법이 알려져 있지 않기 때문이다. PECVD에 의해 적합한 수증기 배리어 코팅을 제공할 수 없기 때문에 COP 및 COC와 같은 특수 수지의 사용이 필요하게 되었다.
COP 및 COC와 같은 특수 수지로 제조된 용기는 일부 적용에 적절한 특성을 제공할 수 있는 것으로 나타났다. 특성은 특히, 패키지의 수성 내용물에 의해 용해로부터 보호되는 가스 배리어 특성, 수증기 배리어 특성(이는 COP 및 COC 수지의 특성임), 낮은 수준의 유기 및 무기 추출물, 및 낮은 수준의 가시적 및 비가시적인 입자(USP 789 - 안과의 요건 충족)를 포함한다. 생산 비용이 훨씬 저렴한 상용품 수지를 사용하여 유사하거나 동일한 특성을 얻을 수 있는 것이 바람직할 것이다. 그러나, 원하는 속성을 생성하기 위해 PECVD 공정에 의해 성공적으로 코팅된 COP 및 COC 특수 수지와 대조적으로, 상용품 수지는 많은 단점을 갖는다.
가장 특히, 상용품 수지로부터 생산된 용기는 COP 및 COC 특수 수지보다 상당히 높은 정도의 수증기 투과를 가능하게 한다.
또한, 적어도 일부 예에서, 상용품 수지로부터 생산된 용기는 상당히 더 높은 정도의 표면 거칠기를 갖는다. 코팅은 PECVD 공정을 사용하여 비교적 빠르게 증착되기 때문에, 코팅이 증착되는 플라스틱 표면의 표면 거칠기는 코팅에 결함을 야기하여 코팅을 부적합하게 만들 수 있다. 따라서, 전술한 PECVD 코팅 공정은 상용품 수지로부터 제조되고 요망되는 특성(가스, 예를 들어, 산소 및 수증기 포함, 패키지의 수성 내용물에 의한 용해로부터 보호된 배리어 특성)을 갖는 용기를 수득하기에 적합하지 않을 수 있다.
동결건조된 또는 콜드-체인 약물의 저장은 전형적으로 약물 일차 패키지가 투여 전에 실온으로 올라가는 경우와 같이 매우 낮은 온도 및/또는 온도 변화의 사용을 포함한다. 유리 바이알 및 주사기는 이러한 열 응력 하에서 균열 또는 파손되기 쉽다. 심지어 통상적인 플라스틱 바이알 및 주사기도 상당한 열 응력 하에서 콘테이너 마개 무결성(CCI)의 손실을 겪을 수 있다. 또한, 통상적인 플라스틱 바이알 및 주사기는 많은 동결건조 또는 콜드-체인 약물에 의해 요구되는 배리어 특성을 제공하지 않는다.
본 발명의 양태는 벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되는 루멘을 갖는 용기이며, 벽은 루멘을 향하는 내부 표면, 외부 표면, 및 선택적 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, 예컨대, 산소 배리어 층 및/또는 수증기 배리어 층을 포함하는 배리어 코팅, 및 pH 보호 코팅 또는 층을 포함하는 내부 표면 상의 코팅 세트를 가지며, 선택적으로, 여기서 배리어 코팅의 하나 이상의 층은 원자층 증착(ALD)에 의해 적용될 수 있는 것과 같은 순수한 원소 또는 화합물의 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성된다.
타이 코팅 또는 층은, 존재하는 경우, SiOxCy 또는 Si(NH)xCy를 포함할 수 있다. 어느 제형이든, x는 약 0.5 내지 약 2.4이며, y는 약 0.6 내지 약 3이다. 타이 코팅 또는 층은 루멘을 향하는 내부 표면 및 벽 내부 표면을 향하는 외부 표면을 갖는다.
배리어 코팅 또는 층은 SiOx를 포함할 수 있고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 배리어 코팅 또는 층은 Al2O3와 같은 하나 이상의 금속 또는 금속 옥사이드, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 배리어 층은 2 내지 1000 nm의 두께일 수 있다. 이는 루멘을 향하는 내부 표면 및 타이 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면을 가질 수 있다. 배리어 코팅 또는 층은, 선택적으로 배리어 코팅 또는 층이 없는 용기와 비교하여 루멘으로의 대기 가스의 유입을 감소시키는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 배리어 코팅 또는 층은 SiOx의 하나 이상의 층(여기서, x는 1.5 내지 2.9임), 및 금속 또는 금속 옥사이드, 예컨대, Al2O3의 하나 이상의의 층 둘 모두를 포함할 수 있다. SiOx 코팅 또는 층은, 배리어 코팅 또는 층이 없는 용기와 비교하여 루멘으로의 산소의 유입을 감소시키는 데 효과적일 수 있고, Al2O3 층은 배리어 코팅 또는 층이 없는 용기와 비교하여 루멘으로의 수증기(즉, 수분)의 유입을 감소시키는 데 효과적일 수 있다. 배리어 코팅 또는 배리어 층 코팅의 일부는 복수의 SiOx 단일층 및/또는 알루미늄 옥사이드의 복수의 단일층을 포함하거나 이로 구성될 수 있으며, 이들 각각은 원자층 증착에 의해 제조될 수 있다.
임의의 구현예에서, 배리어 코팅은 Al2O3, AlxTiyOz, HfO2, In2O3, MgO, SiO2, SrTiOx, Ta2O5, TiO2, Y2O3, ZnO, ZnO:Al, ZrO2, La2O3, CeO2, AlN, TiAlCN, TiN, TaNx, Ir, Pd, Pt, Si, Al, 또는 Ru의 적어도 하나의 원자 단일층을 포함할 수 있다. 임의의 구현예에서, 배리어 코팅은 Al2O3 또는 ZnO의 적어도 하나의 원자 단일층을 포함할 수 있다. 임의의 구현예에서, 배리어 코팅은 SiO2의 적어도 하나의 원자 단일층을 포함할 수 있다.
임의의 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층은 루멘으로의 산소의 유입을 25℃, 60% 상대 습도, 및 0.21 bar에서 0.0005 cc/패키지/일, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도, 및 0.21 bar에서 0.0004 cc/패키지/일, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도, 및 0.21 bar에서 0.0003 cc/패키지/일, 25℃, 선택적으로 60% 상대 습도, 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도, 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일까지 감소시키는 데 효과적일 수 있다.
임의의 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 루멘으로의 수증기의 유입을 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.05 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.04 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.03 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.02 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.01 mg/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적일 수 있다.
임의의 구현예에서, 배리어 코팅의 하나 이상의 층은 벽의 내부 표면 상에 지지될 수 있다. 일부 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 벽의 내부 표면과 산소 배리어 코팅 또는 층 사이에 위치할 수 있고, 산소 배리어 코팅 또는 층은 수증기 배리어 코팅 또는 층과 루멘 사이에 위치할 수 있다. 다른 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층은 벽의 내부 표면과 수증기 배리어 코팅 또는 층 사이에 위치할 수 있고, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 산소 배리어 코팅 또는 층과 루멘 사이에 위치할 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층은 SiOxCy 또는 Si(NH)xCy를 포함하거나 이로 필수적으로 구성될 수 있고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이며, y는 약 0.6 내지 약 3이다. pH 보호 코팅 또는 층은 루멘을 향하는 내부 표면 및 배리어 코팅 또는 층의 내부 표면을 향하는 외부 표면을 가질 수 있다.
루멘에 함유되고 5 내지 9의 pH를 갖는 유체 조성의 존재 하에, pH 보호 코팅 또는 층 또는 pH 보호 코팅 또는 층과 타이 코팅 또는 층의 조합은 4℃의 저장 온도에서 6개월 초과의 계산된 저장 수명을 갖는 패키지를 제공하는 데 효과적일 수 있다.
임의의 구현예에서 전술한 바와 같은 용기가 고려되며, 여기서 용기 벽의 적어도 일부는 사이클릭 올레핀 폴리머(예를 들어, COP 또는 COC) 또는 PET, PETG, 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, TRITAN™(Eastman Chemical Company의 제품), 열가소성 올레핀 폴리머 등과 같은 저비용 상용품 수지, 예컨대 열가소성 물질을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 용기, 용기 벽, 또는 용기 벽의 적어도 일부는 사이클릭 블록 코폴리머(CBC)를 포함하거나 이로 제조될 수 있다. 사이클릭 블록 코폴리머는 스티렌 및 음이온 중합을 통한 컨쥬게이션된 디엔을 기반으로 하는 완전히 수소화된 폴리머이다. 사이클릭 블록 코폴리머의 예는, 예를 들어, VIVION™ 패밀리의 것들, 예컨대, USI Corporation(Taiwan)에 의해 제조된 VIVION™ 0510 또는 VIVION™ 0510HF 또는 VIVION™ 1325를 포함한다. 사이클릭 블록 코폴리머는 적어도 부분적으로 더 저렴한 원료(스티렌, 부타디엔, 수소, 및 사이클로헥산 용매) 및 중합 및 마무리 공정에 사용되는 더 저렴한 촉매로 인해 COP 및 COC 수지에 비해 더 저렴한 물질이다.
임의의 구현예에서, 주사기 배럴, 바이알, 또는 블리스터 패키지를 포함하는, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다. 일부 구현예에서, 루멘은 10 mL 이하의 부피, 선택적으로 5 mL 이하의 부피, 선택적으로 2 mL 이하의 부피를 가질 수 있다.
임의의 구현예에서, 배리어 코팅 또는 층, 또는 배리어 코팅 또는 층의 적어도 일부가 ALD에 의해 적용되고, 1 내지 50 nm 두께, 대안적으로 1 내지 20 nm 두께, 대안적으로 2 내지 15 nm 두께, 대안적으로 2 내지 10 nm 두께, 대안적으로 3 내지 9 nm 두께, 대안적으로 4 내지 8 nm 두께, 대안적으로 5 내지 7 nm 두께를 갖는, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다. 일부 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 1 내지 15 nm 두께, 대안적으로 2 내지 12 nm 두께, 대안적으로 3 내지 10 nm 두께, 대안적으로 4 내지 8 nm 두께, 대안적으로 5 내지 7 nm 두께일 수 있다. 일부 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층은 1 내지 15 nm 두께, 대안적으로 2 내지 12 nm 두께, 대안적으로 3 내지 10 nm 두께, 대안적으로 4 내지 8 nm 두께, 대안적으로 5 내지 7 nm 두께일 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층이 SiOxCy를 포함하는 임의의 구현예에서, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, pH 보호 코팅 또는 층이 비사이클릭 실록산, 모노사이클릭 실록산, 폴리사이클릭 실록산, 폴리실세스퀴옥산, 모노사이클릭 실라잔, 폴리사이클릭 실라잔, 폴리실세스퀴아잔, 실라트란, 실쿠아실라트란, 실프로아트란, 아자실라트란, 아자실콰시아트란, 아자실프로아트란, 또는 이들 전구체 중 임의의 2개 이상의 조합을 포함하는 전구체 공급물의 PECVD에 의해 적용되는, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
pH 보호 코팅 또는 층이 옥타메틸사이클로테트라실록산(OMCTS)을 포함하는 전구체 공급물의 PECVD에 의해 적용되는 임의의 구현예에서, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, 적용되는 pH 보호 코팅 또는 층이 10 내지 1000 nm 두께인, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, pH 8을 갖는 유체 조성에 의해 직접 접촉되는 경우, pH 보호 코팅 또는 층의 침식률이 동일한 조건 하에 동일한 유체 조성에 의해 직접 접촉되는 경우 배리어 코팅 또는 층의 침식률의 20% 미만인, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, pH 보호 코팅 또는 층이 배리어 코팅 또는 층과 적어도 같은 공간에 있는, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, 유체 조성이 유체 조성과의 접촉 44시간 당 1 nm 이하의 pH 보호 코팅 또는 층 두께의 비율로 pH 보호 코팅 또는 층을 제거하는 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, pH 보호 코팅 또는 층과 루멘 사이에 적용된 윤활성 코팅 또는 층을 추가로 포함하는, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다. 윤활성 코팅 또는 층은 SiOxCy를 포함하거나 이로 필수적으로 구성될 수 있고, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이며, y는 약 0.6 내지 약 3이다. 일부 구현예에서, 윤활성 코팅 또는 층은 PECVD, 예를 들어, 선형 실록산, 모노사이클릭 실록산, 폴리사이클릭 실록산, 폴리실세스퀴옥산, 또는 이들의 임의의 조합의 PECVD에 의해, 선택적으로 모노사이클릭 실록산의 PECVD에 의해, 선택적으로 옥타메틸사이클로테트라실록산(OMCTS)의 PECVD에 의해 적용될 수 있다.
임의의 구현예에서, 용기가 주사기 배럴이며 윤활성 코팅 또는 층이 윤활성 코팅 또는 층이 결여된 것을 제외하고 동일한 주사기 배럴과 비교할 때, (i) 더 낮은 플런저 슬라이딩력, (ii) 더 낮은 플런저 파괴력, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두를 제공하는, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다. 예를 들어, 임의의 구현예에서, 용기가 주사기 배럴이고 윤활성 코팅 또는 층이 윤활성 코팅 또는 층이 결여된 것을 제외하고 동일한 주사기에 비해 적어도 45%, 선택적으로 적어도 60% 감소된 (i) 플런저 슬라이딩력, (ii) 플런저 파괴력, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두를 제공하는 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
일부 구현예에서, 윤활성 코팅 또는 층은 pH 보호 코팅 또는 층과 루멘 사이에 위치할 수 있다.
임의의 구현예에서, pH 보호 코팅 또는 층의 FTIR 흡광도 스펙트럼이
● 약 1000 내지 1040 cm-1의 Si-O-Si 대칭 신장 피크의 최대 진폭 및
● 약 1060 내지 약 1100 cm-1의 Si-O-Si 비대칭 신장 피크의 최대 진폭 간의
0.75 초과, 선택적으로 0.8 초과, 선택적으로 0.85 초과, 선택적으로 0.9 초과의 비율을 갖는, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, 윤활성 코팅 또는 층의 FTIR 흡광도 스펙트럼이
● 약 1000 내지 1040 cm-1의 Si-O-Si 대칭 신장 피크의 최대 진폭 및
● 약 1060 내지 약 1100 cm-1의 Si-O-Si 비대칭 신장 피크의 최대 진폭 간의
최대 0.75의 비율을 갖는, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, 주사용수에 희석된, 농축된 질산으로 pH 8로 조정되고, 용기로부터의 0.2 중량% 폴리소르베이트-80 계면활성제를 함유한 50 mM 포타슘 포스페이트 완충액에 의한 실리콘 용해율이 170 ppb/일 미만인, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, 용기로부터 40℃에서 0.1 N 포타슘 하이드록사이드 수용액에 용해 시, pH 보호 코팅 또는 층 및 배리어 코팅 또는 층의 총 실리콘 함량이 66 ppm 미만인, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, 계산된 저장 수명(총 Si/Si 용해율)이 2년 초과인, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, pH 보호 코팅 또는 층이 하기 수학식과 같이 측정된 경우, 0.4 미만의 감쇠 전반사(ATR)로 측정된 O-파라미터를 나타내는, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다:
Figure pct00001
임의의 구현예에서, pH 보호 코팅 또는 층이 하기 수학식과 같이 측정된 경우 0.7 미만의 감쇠 전반사(ATR)로 측정된 N-파라미터를 나타내는, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다:
Figure pct00002
임의의 구현예에서, 타이 코팅 또는 층이 옥타메틸사이클로테트라실록산(OMCTS), 테트라메틸디실록산(TMDSO), 또는 헥사메틸디실록산(HMDSO)을 포함하는 전구체 공급물의 PECVD에 의해 적용되는, 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, 타이 코팅 또는 층이, 존재하는 경우, 평균 두께가 5 내지 200 nm인 전술한 바와 같은 용기가 고려된다. 일부 구현예에서, 타이 코팅 또는 층은 1 내지 15 nm 두께, 대안적으로 2 내지 12 nm 두께, 대안적으로 3 내지 10 nm 두께, 대안적으로 4 내지 8 nm 두께, 대안적으로 5 내지 7 nm 두께일 수 있다.
임의의 구현예에서, 타이 코팅 또는 층이 배리어 코팅 또는 층과 적어도 같은 공간에 있는 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, 타이 코팅 또는 층이 원자층 증착(ALD)에 의해 적용되는 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
임의의 구현예에서, 배리어 코팅 또는 층이 1 내지 50 nm 두께, 대안적으로 1 내지 20 nm 두께, 대안적으로 2 내지 15 nm 두께, 대안적으로 2 내지 10 nm, 또는 3 내지 9 nm 두께, 대안적으로 4 내지 8 nm 두께, 대안적으로 5 내지 7 nm 두께이다.
임의의 구현예에서, 배리어 코팅 또는 층이 원자층 증착(ALD)에 의해 적용되는 전술한 바와 같은 용기가 고려된다.
본 발명의 양태는 벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되는 루멘을 갖는 용기를 포함하고, 벽은 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면을 갖고, 벽은 주로 상용품 수지로 구성되는 콘테이너이다. 용기에는 수증기 배리어 코팅 또는 층이 제공되며, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 루멘으로의 수증기의 유입을 감소시키는 데 효과적이어서, 콘테이너가 COP 수지로 제조되고 수증기 배리어 코팅 또는 층이 결여된 동일한 용기의 수증기 투과율과 적어도 동등한 수증기 투과율, 선택적으로 COP 수지로 제조되고 수증기 배리어 코팅 또는 층이 결여된 동일한 용기의 수증기 투과율보다 더 낮은, 선택적으로 적어도 5% 더 낮은, 선택적으로 적어도 10% 더 낮은, 선택적으로 적어도 20% 더 낮은, 선택적으로 적어도 30% 더 낮은, 선택적으로 적어도 40% 더 낮은, 선택적으로 적어도 50% 더 낮은, 선택적으로 적어도 60% 더 낮은, 선택적으로 적어도 70% 더 낮은, 선택적으로 적어도 80% 더 낮은, 선택적으로 적어도 90% 더 낮은 수증기 투과율을 갖도록 한다.
임의의 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 없는 경우, 용기가 COP 수지로 제조되고 수증기 배리어 코팅 또는 층이 결여된 용기의 수증기 투과율이 적어도 2배, 선택적으로 적어도 3배, 선택적으로 적어도 4배, 선택적으로 적어도 5배인 수증기 투과율을 갖는 전술한 바와 같은 콘테이너가 고려된다.
본 발명의 양태는 벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되는 루멘을 갖는 용기를 포함하고, 벽은 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면을 갖고, 벽은 주로 상용품 수지로 구성된 콘테이너이다. 용기에는 수증기 배리어 코팅 또는 층이 제공되며, 수증기 배리어 코팅 또는 층은, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 없는 용기와 비교하여 루멘으로의 수증기의 유입을 감소시키는 데 효과적이어서, 콘테이너는 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.05 mg/콘테이너/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.04 mg/콘테이너/일 미만, 선택적으로 0.03 mg/콘테이너/일 미만, 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.02 mg/콘테이너/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.01 mg/콘테이너/일 미만의 수증기 투과율을 갖도록 한다.
임의의 구현예에서, 수증기 배리어 또는 코팅이 없는 경우, 용기가 1.0 g/콘테이너/일 초과, 선택적으로 2.0 g/콘테이너/일 초과, 선택적으로 3.0 g/콘테이너/일 초과의 수증기 투과율을 갖는 전술한 바와 같은 콘테이너가 고려된다.
임의의 구현예에서, 상용품 수지가, 예를 들어, PET, PETG, 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, TRITAN™(Eastman Chemical Company의 제품), 열가소성 올레핀계 폴리머, 사이클릭 블록 코폴리머(CBC) 등을 포함하는 전술한 바와 같은 콘테이너가 고려된다. 일부 구현예에서, 용기, 용기 벽, 또는 용기 벽의 적어도 일부는 사이클릭 블록 코폴리머(CBC)를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 사이클릭 블록 코폴리머는 스티렌 및 음이온 중합을 통해 컨쥬게이션된 디엔을 기반으로 하는 완전히 수소화된 폴리머이다. 사이클릭 블록 코폴리머의 예는, 예를 들어, VIVION™ 패밀리의 것들, 예컨대, USI Corporation(Taiwan)에 의해 제조된 VIVION™ 0510 또는 VIVION™ 0510HF 또는 VIVION™ 1325를 포함한다.
본 발명의 양태는 벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되는 루멘을 갖는 용기를 포함하고, 벽이 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면을 갖고, 벽이 주로 COP 수지로 구성된 콘테이너이다. 용기에 수증기 배리어 코팅 또는 층이 제공되고, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 루멘으로의 수증기의 유입을 감소시켜, 콘테이너가 COP 수지로부터 제조되고 수증기 배리어 코팅 또는 층이 결여된 동일한 용기의 수증기 투과율보다 더 낮은, 선택적으로 적어도 5% 더 낮은, 선택적으로 적어도 10% 더 낮은, 선택적으로 적어도 20% 더 낮은, 선택적으로 적어도 30% 더 낮은, 선택적으로 적어도 40% 더 낮은, 선택적으로 적어도 50% 더 낮은, 선택적으로 적어도 60% 더 낮은, 선택적으로 적어도 70% 더 낮은, 선택적으로 적어도 80% 더 낮은, 선택적으로 적어도 90% 더 낮은 수증기 투과율을 갖도록 한다.
본 발명의 양태는 벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되는 루멘을 갖는 용기를 포함하고, 벽이 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면을 갖고, 벽이 주로 COC 수지로 구성된 콘테이너이다. 용기에 수증기 배리어 코팅 또는 층이 제공되고, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 루멘으로의 수증기의 유입을 감소시켜, 콘테이너가 COC 수지로부터 제조되고 수증기 배리어 코팅 또는 층이 결여된 동일한 용기의 수증기 투과율보다 더 낮은, 선택적으로 적어도 5% 더 낮은, 선택적으로 적어도 10% 더 낮은, 선택적으로 적어도 20% 더 낮은, 선택적으로 적어도 30% 더 낮은, 선택적으로 적어도 40% 더 낮은, 선택적으로 적어도 50% 더 낮은, 선택적으로 적어도 60% 더 낮은, 선택적으로 적어도 70% 더 낮은, 선택적으로 적어도 80% 더 낮은, 선택적으로 적어도 90% 더 낮은 수증기 투과율을 갖도록 한다.
일부 구현예에서, 콘테이너는 10 mL 이하의 루멘 부피, 선택적으로 5 mL 이하의 부피, 선택적으로 2 mL 이하의 부피를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 콘테이너는 주사기 또는 바이알일 수 있다.
일부 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 복수의 원자 단일층을 포함하거나 이로 필수적으로 구성될 수 있고, 선택적으로 수증기 배리어 코팅 또는 층이 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 적용된다.
일부 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 금속 옥사이드 코팅, 예를 들어, 알루미늄 옥사이드를 포함하거나 이로 필수적으로 구성된다.
일부 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 수증기 배리어 코팅 또는 층이 루멘을 향하는 내부 표면 및 벽 내부 표면을 향하는 외부 표면을 갖도록 용기 벽의 내부 표면에 의해 지지될 수 있다. 다른 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 수증기 배리어 코팅 또는 층이 벽 외부 표면을 향하는 내부 표면을 갖도록 용기 벽의 외부 표면에 의해 지지될 수 있다. 다른 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 용기의 성형 동안 적용되어, 이것이 용기 벽의 열가소성 층들 사이에 개재되어 벽 내부 표면을 향하는 내부 표면 및 벽 외부 표면을 향하는 외부 표면을 갖도록 한다.
일부 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 1 내지 50 nm 두께, 대안적으로 5 내지 50 nm 두께, 대안적으로 10 내지 50 nm 두께, 대안적으로 1 내지 40 nm 두께, 대안적으로 5 내지 40 nm 두께, 대안적으로 10 내지 40 nm 두께, 대안적으로 1 내지 30 nm 두께, 대안적으로 5 내지 30 nm 두께, 대안적으로 10 내지 30 nm 두께일 수 있다.
임의의 구현예에서, 용기에 산소 배리어 코팅 또는 층이 추가로 제공되고, 산소 배리어 코팅 또는 층이, 산소 배리어 코팅 또는 층이 없는 용기와 비교하여 루멘으로의 대기 가스의 유입을 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 콘테이너가 기술된다.
일부 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층은 복수의 원자 단일층을 포함하거나 이로 필수적으로 구성될 수 있고, 선택적으로 산소 배리어 코팅 또는 층은 원자층 증착, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 적용된다. 다른 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층은 PECVD에 의해 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층은 SiOx(여기서 x는 1.5 내지 2.9임), 선택적으로 SiO2를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층은 용기 벽의 내부 표면에 의해 지지되어, 산소 배리어 코팅 또는 층이 루멘을 향하는 내부 표면 및 벽 내부 표면을 향하는 외부 표면을 갖도록 한다. 일부 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층은, 산소 배리어 코팅 또는 층과 벽 내부 표면 사이에 위치할 수 있다.
일부 구현예에서, 용기는 본원에 기재된 바와 같은 pH 보호 코팅 또는 층 및/또는 윤활성 코팅 또는 층을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 양태는 벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되는 루멘을 포함하는 용기로, 벽은 주로 상용품 수지로 구성되고 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면을 갖는다. 벽에는 (a) 산소 배리어 코팅 또는 층으로서, 산소 배리어 코팅 또는 층이 없는 용기와 비교하여 루멘으로 대기 가스의 유입을 감소시키는 데 효과적인, 산소 배리어 코팅 또는 층 및 (b) 수증기 배리어 코팅 또는 층으로서, 루멘으로의 수증기의 유입을 감소시키는 데 효과적인, 수증기 배리어 코팅 또는 층 둘 모두가 제공된다. 일부 구현예에서, 벽에는 또한 pH 보호 코팅 또는 층이 제공될 수 있고, pH 보호 코팅 또는 층은 용기의 계산된 저장 수명을 증가시키는 데 효과적이다.
본 발명의 양태는 벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되는 루멘을 포함하는 용기로, 벽은 주로 COP 또는 COC 수지로 구성되고 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면을 갖는다. 벽에는 (a) 산소 배리어 코팅 또는 층으로서, 산소 배리어 코팅 또는 층이 없는 용기와 비교하여 루멘으로 대기 가스의 유입을 감소시키는 데 효과적인, 산소 배리어 코팅 또는 층 및 (b) 수증기 배리어 코팅 또는 층으로서, 루멘으로의 수증기의 유입을 감소시키는 데 효과적인 수증기 배리어 코팅 또는 층 둘 모두가 제공된다. 일부 구현예에서, 벽에는 또한 pH 보호 코팅 또는 층이 제공될 수 있고, pH 보호 코팅 또는 층은 용기의 계산된 저장 수명을 증가시키는 데 효과적이다.
본 발명의 또 다른 양태는 원자층 증착에 의해 적용된 산소 배리어 코팅 또는 층을 갖는 용기로서, 이는 비교적 얇은 코팅 또는 층이 동일한 두께의 PECVD-인가된 산소 배리어에 의해 얻어진 것보다 훨씬 높은 배리어 특성을 제공할 수 있다는 점에서 PECVD에 의해 적용된 SiOx 산소 배리어에 비해 개선점을 나타낸다. 본 발명의 양태는 벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되는 루멘을 포함하는 용기로, 벽은 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면; 및 내부 또는 외부 표면 상의 코팅 세트를 가지고, 코팅 세트는 산소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 산소 배리어 코팅 또는 층이 1 nm 내지 15 nm 두께, 선택적으로 1 nm 내지 10 nm의 두께를 가지고, 0.0003 d-1; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만의 산소 투과율 상수를 갖는 용기 벽을 제공하는 데 효과적이다.
일부 구현예에서, 용기는 실질적으로 동일한 조성 및 두께를 갖는 산소 배리어 코팅 또는 층이 PECVD에 의해 적용된, 그밖에 동등한 용기의 산소 투과율 상수보다 적은, 선택적으로 적어도 10% 미만, 선택적으로 적어도 20% 미만, 선택적으로 적어도 30% 미만, 선택적으로 적어도 40% 미만, 선택적으로 적어도 50% 미만, 선택적으로 적어도 60% 미만, 선택적으로 적어도 70% 미만, 선택적으로 적어도 80 % 미만, 선택적으로 적어도 90% 미만인 산소 투과율 상수를 가질 수 있다.
본 발명의 양태는, 벽에 의해 적어도 일부 정의된 루멘을 포함하는 용기를 제공함으로써 소정 기간에 걸쳐 액체 약물 제형을 저장하기 위한 적합한 배리어 특성을 갖는 용기를 제조하는 방법이며, 벽은 주로 COP 또는 COC 수지 중 어느 하나 또는 상용품 수지로 구성되고, 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면을 갖고, 원자층 증착에 의해 수증기 배리어 코팅을 적용하고, 수증기 배리어 코팅이 루멘으로의 수증기의 유입을 감소시키는 데 효과적이다.
임의의 구현예에서, 수증기 배리어 코팅이 금속 옥사이드 코팅, 선택적으로 알루미늄 옥사이드, 선택적으로 트리메틸알루미늄 전구체를 사용하여 증착된 알루미늄 옥사이드 코팅을 포함하는, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다.
임의의 구현예에서, 수증기 배리어 코팅이 플라즈마 보조 원자층 증착에 의해 적용되는, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다. 임의의 구현예에서, 코팅의 증착 동안 벽이 100℃ 미만, 및 임의로 80℃ 미만의 온도에서 유지되는, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다.
임의의 구현예에서, 코팅이 벽의 내부 표면 상에만 증착되도록, 벽의 외부 표면이 증착 동안 마스킹되는, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다. 임의의 구현예에서, 코팅이 벽의 외부 표면 상에만 증착되도록, 벽의 내부 표면이 증착 동안 마스킹되는, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다.
임의의 구현예에서, 복수의 용기가 실질적으로 고르게 코팅되며, 방법은 반응기, 선택적으로 PICOSUN™ P-1000B PRO에서 적어도 20개의 용기, 선택적으로 적어도 50개의 용기, 선택적으로 적어도 100개의 용기, 선택적으로 적어도 150개의 용기, 선택적으로 적어도 200개의 용기, 선택적으로 적어도 500개의 용기, 선택적으로 적어도 800개의 용기, 선택적으로 적어도 1000개의 용기를 제공하는 단계; 및 수증기 배리어 코팅의 층이 복수의 용기에 걸쳐, 실질적으로 균일하게, 선택적으로 적어도 95% 균일도로, 선택적으로 적어도 96% 균일도로, 선택적으로 적어도 97%의 균일도로 축적되게 하기에 충분한 조건 하에 각각의 용기에 전구체 가스의 실질적으로 균일한 유동을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다.
임의의 구현예에서, 산소 배리어 코팅이 또한 용기 벽에 적용되는 전술한 바와 같은 방법이 고려된다. 일부 구현예에서, 산소 배리어 코팅은 원자층 증착, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 적용된다. 일부 구현예에서, 산소 배리어 코팅은 SiOx를 포함하며, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이다. 일부 구현예에서, SiOx 배리어 코팅 또는 층은 아미노실란; 알킬-아미노실란; 1,2-비스(디이소프로필아미노)디실란; 디이소프로필아미노실란; 트리스(디메틸아미노)실란; 비스(에틸-메틸-아미노)실란; 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 실리콘-함유 전구체를 사용하여 증착될 수 있다. 일부 구현예에서, 산소 배리어 코팅은 수증기 배리어 코팅과 동일한 반응기에서 적용될 수 있다.
본 발명의 양태는, 벽에 의해 적어도 일부 정의된 루멘을 포함하는 용기를 제공함으로써 소정 기간에 걸쳐 액체 약물 제형을 저장하기 위한 적합한 배리어 특성을 갖는 용기를 제조하는 방법이며, 벽은 주로 COP 또는 COC 수지 중 어느 하나 또는 상용품 수지로 구성되고, 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면을 갖고, 원자층 증착에 의해 산소 배리어 코팅을 적용하고, 산소 배리어 코팅이 루멘으로의 산소의 유입을 감소시키는 데 효과적이다.
임의의 구현예에서, 산소 배리어 코팅이 SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다. 일부 구현예에서, SiOx 배리어 코팅 또는 층은 아미노실란; 알킬-아미노실란; 1,2-비스(디이소프로필아미노)디실란; 디이소프로필아미노실란; 트리스(디메틸아미노)실란; 비스(에틸-메틸-아미노)실란; 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 실리콘-함유 전구체를 사용하여 증착될 수 있다.
임의의 구현예에서, 산소 배리어 코팅이 플라즈마 보조 원자층 증착에 의해 적용되는, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다. 임의의 구현예에서, 코팅의 증착 동안 벽이 100℃ 미만, 및 임의로 80℃ 미만의 온도에서 유지되는, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다.
임의의 구현예에서, 코팅이 벽의 내부 표면 상에만 증착되도록, 벽의 외부 표면이 증착 동안 마스킹되는, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다. 임의의 구현예에서, 코팅이 벽의 외부 표면 상에만 증착되도록, 벽의 내부 표면이 증착 동안 마스킹되는, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다.
임의의 구현예에서, 복수의 용기가 실질적으로 고르게 코팅되며, 방법이 반응기, 선택적으로 PICOSUN™ P-1000B PRO에서 적어도 20개의 용기, 선택적으로 적어도 50개의 용기, 선택적으로 적어도 100개의 용기, 선택적으로 적어도 150개의 용기, 선택적으로 적어도 200개의 용기, 선택적으로 적어도 500개의 용기, 선택적으로 적어도 800개의 용기, 선택적으로 적어도 1000개의 용기를 제공하는 단계; 및 산소 배리어 코팅의 층이 복수의 용기에 걸쳐 실질적으로 균일하게, 선택적으로 적어도 95% 균일도로, 선택적으로 적어도 96% 균일도로, 선택적으로 적어도 97% 균일도로 축적되게 하기에 충분한 조건 하에 각각의 용기에 전구체 가스의 실질적으로 균일한 유동을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다.
임의의 구현예에서, 수증기 배리어 코팅이 또한 용기 벽에 적용되는, 전술한 바와 같은 방법이 고려된다.
본 발명의 양태는 측벽 및 하부 벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되는 루멘을 포함하는 열가소성 바이알로, 측벽은 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면을 갖고; 하부 벽은 루멘을 향하는 상부 표면 및 하부 표면을 가지며; 벽의 내부 표면 및 외부 표면 중 적어도 하나에 의해 가스 배리어 코팅이 지지되며, 가스 배리어 코팅의 적어도 일부는 순수한 원소 또는 화합물의 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성된다. 열가소성 바이알은 개구에 안착된 스토퍼를 추가로 포함할 수 있다(이들의 조합은 또한 패키지로 지칭될 수 있음). 본 발명의 또 다른 양태는 상기 기재된 열가소성 바이알, 스토퍼, 및 바이알의 루멘 내에 저장된 약물의 액체 제형을 포함하는 약물 일차 패키지이다. 일부 구현예에서, 약물은 콜드-체인 약물, 선택적으로 DNA-기반 또는 mRNA-기반 백신을 포함할 수 있다.
임의의 구현예에서, 열가소성 바이알의 하부 표면이 편평하거나 실질적으로 편평하고, 예를 들어, 열가소성 바이알의 하부 표면이 바이알의 풋프린트에 상응하는 표면적의 적어도 50%, 선택적으로 적어도 60%, 선택적으로 적어도 70%, 선택적으로 적어도 75%, 선택적으로 적어도 80%, 선택적으로 적어도 85%, 선택적으로 적어도 90%를 덮는 잉크 블롯을 생성한다.
임의의 구현예에서, 동결건조 동안 바이알이 적어도 3.3 cal/s/㎠/℃, 대안적으로 적어도 3.4 cal/s/㎠/℃, 대안적으로 적어도 3.5 cal/s/㎠/℃의 열 전달(Kv × 104)을 갖도록 바이알이 구성된, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
또한, 일부 구현예에서, 복수의 약물 일차 패키지 또는 열가소성 바이알은 동결건조 동안 0.15 cal/s/㎠/℃ 미만, 대안적으로 0.12 cal/s/㎠/℃ 미만, 대안적으로 0.10 cal/s/㎠/℃ 미만, 대안적으로 0.08 cal/s/㎠/℃ 미만의 표준 편차로 열 전달을 가질 수 있으며, 예를 들어, 여기서, 샘플에 걸쳐 적어도 20 단위, 선택적으로 적어도 50 단위, 선택적으로 적어도 100 단위, 선택적으로 적어도 200 단위, 선택적으로 적어도 300 단위의 표준 편차가 계산되된다.
임의의 구현예에서, 패키지가 -80℃에서 저장될 때, 적어도 3개월 동안, 선택적으로 적어도 6개월 동안, 선택적으로 적어도 9개월 동안, 선택적으로 적어도 12개월 동안 콘테이너 마개 무결성을 유지하도록 구성된, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 패키지가 -80℃에서 적어도 3개월 동안, 선택적으로 적어도 6개월 동안, 선택적으로 적어도 9개월 동안, 선택적으로 적어도 12개월 동안 저장 후 0.005 d-1 미만, 선택적으로 0.004 d-1 미만, 선택적으로 0.003 d-1 미만, 선택적으로 0.002 d-1 미만, 선택적으로 0.001 d-1 미만, 선택적으로 0.0005 d-1 미만의 산소 투과율 상수를 갖는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 벽의 내부 표면에 의해 지지되는 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 바이알이 루멘과 가스 배리어 코팅 사이에 pH 보호 코팅을 추가로 포함하고, pH 보호 코팅은 용기의 계산된 저장 수명을 증가시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
일부 구현예에서, pH 보호 코팅의 적어도 루멘-대향 표면은 루멘에 저장된 유체 약물 제품에 맞춤화되는 표면 에너지를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, pH 보호 코팅의 적어도 루멘-대향 표면은 친수성일 수 있고, 예를 들어, 25° 내지 60°, 대안적으로 25° 내지 50°, 대안적으로 30° 내지 60°, 대안적으로 30° 내지 50°, 대안적으로 40° 내지 60°, 대안적으로 40° 내지 50°의 물 접촉각을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, pH 보호 코팅의 적어도 루멘-대향 표면은 소수성일 수 있고, 예를 들어, 70° 내지 105°, 대안적으로 75° 내지 105°, 대안적으로 80° 내지 105°, 대안적으로 85° 내지 105°, 대안적으로 90° 내지 105°, 대안적으로 95° 내지 105°의 물 접촉각을 가질 수 있다. 또 다른 구현예에서, pH 보호 코팅의 적어도 루멘-대향 표면은 50° 내지 80°, 대안적으로 55° 내지 75°, 대안적으로 60° 내지 70°의 물 접촉각을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, pH 보호 코팅의 적어도 루멘-대향 표면은 키타자키-하타(Kitazaki-Hata) 방법을 사용하여 20 mJ/㎡ 내지 50 mJ/㎡, 대안적으로 25 mJ/㎡ 내지 50 mJ/㎡, 대안적으로 20 mJ/㎡ 내지 45 mJ/㎡, 대안적으로 25 mJ/㎡ 내지 45 mJ/㎡, 대안적으로 20 mJ/㎡ 내지 40 mJ/㎡, 대안적으로 25 mJ/㎡ 내지 40 mJ/㎡의 측정된 표면 자유 에너지를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, pH 보호 코팅의 적어도 루멘-대향 표면은 키타자키-하타 방법을 사용하여 측정된, 60 mJ/㎡ 내지 100 mJ/㎡, 대안적으로 60 mJ/㎡ 내지 90 mJ/㎡, 대안적으로 65 mJ/㎡ 내지 100 mJ/㎡, 대안적으로 65 mJ/㎡ 내지 90 mJ/㎡, 대안적으로 70 mJ/㎡ 내지 100 mJ/㎡, 대안적으로 70 mJ/㎡ 내지 90 mJ/㎡의 표면 자유 에너지를 가질 수 있다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅을 갖는 열가소성 바이알이 크기가 2 ㎛ 이상인 50개 미만의 입자/mL, 선택적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 40개 미만의 입자/mL, 선택적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 30개 미만의 입자/mL, 선택적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 20개 미만의 입자/mL, 선택적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 15개 미만의 입자/mL, 선택적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 10개 미만의 입자/mL를 함유하는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 산소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 산소 배리어 코팅 또는 층이 루멘으로의 산소의 유입을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0004 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0003 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 산소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 산소 배리어 코팅 또는 층이 0.0010 d-1 미만; 선택적으로 0.0008 d-1 미만; 선택적으로 0.0006 d-1 미만; 선택적으로 0.0004 d-1 미만; 선택적으로 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만의 산소 투과율 상수를 갖는 패키지 또는 바이알을 제공하기에 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 산소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 산소 배리어 코팅 또는 층이 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로 산소가 배리어 코팅 또는 층은 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 수증기 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 루멘으로의 수증기의 유입을 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.05 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.04 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.03 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.02 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.01 mg/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 수증기 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성된, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 루멘의 헤드스페이스(headspace)에 질소 가스를 추가로 포함하고, 가스 배리어 코팅이 질소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 질소 배리어 코팅 또는 층이 루멘 외부로의 질소 가스의 유출을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00015 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00001 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 질소 배리어 코팅 또는 층을 포함하며, 질소 배리어 코팅 또는 층은 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만; 선택적으로 0.00008 d-1 미만; 선택적으로 0.00006 d-1 미만; 선택적으로 0.00004 d-1 미만; 선택적으로 0.00003 d-1 미만; 선택적으로 0.00002 d-1 미만; 선택적으로 0.00001 d-1 미만의 질소 투과율 상수(NTR)를 갖는 패키지 또는 바이알을 제공하기에 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 질소 배리어 코팅 또는 층을 포함하며, 질소 배리어 코팅 또는 층은 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로 질소 배리어 코팅 또는 층이 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 질소 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 질소 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 루멘에 일산화탄소를 추가로 포함하고, 가스 배리어 코팅이 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 루멘 외부로의 일산화탄소의 유출을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00015 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00001 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만, 선택적으로 0.00008 d-1 미만; 선택적으로 0.00006 d-1 미만; 선택적으로 0.00004 d-1 미만, 선택적으로 0.00003 d-1 미만; 선택적으로 0.00002 d-1 미만; 선택적으로 0.00001 d-1 미만의 일산화탄소 투과율(COTR)을 갖는 패키지 또는 바이알을 제공하는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 필수적으로 복수의 원자 단일층으로 구성되고, 선택적으로 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서, x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 기술된다.
임의의 구현예에서, 루멘에 이산화탄소를 추가로 포함하고, 가스 배리어 코팅이 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 루멘 외부로의 이산화탄소의 유출을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.004 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.003 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0008 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0005 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 0.005 d-1 미만; 선택적으로 0.004 d-1 미만; 선택적으로 0.002 d-1 미만; 선택적으로 0.001 d-1 미만; 선택적으로 0.0008 d-1 미만, 선택적으로 0.0006 d-1 미만; 선택적으로 0.0005 d-1 미만; 선택적으로 0.0004 d-1 미만, 선택적으로 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만의 이산화탄소 투과율(CO2TR)을 갖는 패키지 또는 바이알을 제공하기에 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 에틸렌 옥사이드 배리어 코팅 또는 층을 포함하는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 약물 일차 패키지가 선택적으로 에틸렌 옥사이드를 사용하여 최종 멸균된, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 바이알이 주로 PET, PETG, 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, TRITAN™, 사이클릭 블록 코폴리머(CBC) 수지, 열가소성 올레핀계 폴리머, COP, COC, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 열가소성 물질로 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 패키지(들) 또는 바이알(들)이 -20℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때 콘테이너 마개 무결성(CCI)을 유지하도록 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지, 또는 복수의 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 일부 구현예에서, 패키지(들) 또는 바이알(들)은 적어도 3회의 사이클을 거칠 수 있고, 선택적으로 패키지(들) 또는 바이알(들)은 3회의 사이클을 거칠 수 있다. 각 사이클 동안, 패키지(들) 또는 바이알(들)은 24시간 이상 동안 더 낮은 온도 및 24시간 이상 동안 더 높은 온도 둘 모두에서 유지될 수 있고; 선택적으로, 각 사이클 동안 패키지(들) 또는 바이알(들)은 약 24시간 동안 더 낮은 온도 및 약 24시간 동안 더 높은 온도 둘 모두에서 유지될 수 있다.
임의의 구현예에서, 바이알(들)의 충전 부피가 바이알의 공칭 부피의 적어도 20% 내에 있고, 선택적으로 바이알의 충전 부피가 바이알의 공칭 부피의 적어도 10% 내에 있고, 선택적으로 바이알의 충전 부피가 바이알의 공칭 부피의 적어도 5% 내에 있는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지, 또는 복수의 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 일부 구현예에서, 바이알(들)은 10 mL 또는 2 mL의 공칭 부피를 가질 수 있고, 선택적으로 바이알(들)은 10 mL의 공칭 부피를 가질 수 있고 , 선택적으로 바이알(들)은 2 mL의 공칭 부피를 가질 수 있다.
임의의 구현예에서, 복수의 바이알 또는 패키지가 적어도 50개의 사전에 시험되지 않은 패키지를 포함하고, 선택적으로 복수의 패키지가 50개의 사전에 시험되지 않은 패키지의 샘플로 구성되고, 선택적으로 복수의 패키지가 적어도 100개의 사전에 시험되지 않은 패키지를 포함하고, 선택적으로 복수의 패키지가 100개의 사전에 시험되지 않은 패키지의 샘플로 구성되고, 선택적으로 복수의 패키지가 적어도 500개의 사전에 시험되지 않은 패키지를 포함하고, 복수의 패키지는 500개의 사전에 시험되지 않은 패키지의 샘플로 구성되고, 선택적으로 복수의 패키지는 적어도 1000개의 사전에 시험되지 않은 패키지를 포함하고, 선택적으로 복수의 패키지는 1000개의 사전에 시험되지 않은 패키지의 샘플로 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 바이알 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
본 발명의 양태는 측벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되는 루멘을 포함하는 열가소성 주사기 배럴이며, 측면은 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면; 전방 분배 개구 및 후방 개구; 및 측벽의 내부 표면 및 외부 표면 중 적어도 하나에 의해 지지되는 가스 배리어 코팅을 가지며, 가스 배리어 코팅의 적어도 일부는 순수한 원소 또는 화합물의 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성된다. 본 발명의 또 다른 양태는 상기 기재된 열가소성 주사기 배럴 및 후방 개구에 안착된 플런저를 포함하는 주사기이다. 본 발명의 또 다른 양태는 상기 기재된 열가소성 주사기 배럴, 루멘 내의 약물의 액체 제형; 및 주사기 배럴에 안착되고 액체 제형을 향하는 전면을 갖는 플런저를 포함하는 약물 일차 패키지이다. 일부 구현예에서, 약물의 액체 제형은 선택적으로 콜드-체인 약물, 선택적으로 DNA-기반 또는 mRNA-기반 백신을 포함할 수 있다.
임의의 구현예에서, 전방 분배 개구는 말뚝형 니들(staked needle) 또는 루어 로크(luer lock)를 포함하는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 루멘이 0.25 내지 10 mL, 선택적으로 0.5 내지 5 mL의 공칭 충전 부피를 갖는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 주사기 배럴이 Milli-Q 물로 충전되고 50 rpm에서 2시간 동안 반전될 때, 4℃에서 2주 동안 인큐베이션, 및 20℃ 내지 -40℃에서 5회의 동결 해동 사이클 중 임의의 하나 이상을 거치도록 구성되고, 주사기의 내용물이 공명 질량 측정 당 크기가 300 nm 이상인 500,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 300 nm 이상인 400,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 300 nm 이상인 300,000개 미만의 입자를 갖는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 주사기 배럴 또는 주사기는 Milli-Q 물로 충전되고 50 rpm에서 2시간 동안 반전될 때, 주사기의 내용물이 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 이미징, 광 차단 시험, 또는 둘 모두에 따라 크기가 2 ㎛ 이상인 500개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 400개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 300개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 200개 미만의 입자를 갖도록 구성된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 주사기 배럴 또는 주사기는 Milli-Q 물로 충전되고 4℃에서 2주 동안 인큐베이션될 때, 주사기의 내용물이 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 이미징, 광 차단 시험, 또는 둘 모두에 따라 크기가 2 ㎛ 이상인 2,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 1,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 900개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 800개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 700개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 600개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 500개 미만의 입자를 갖도록 구성된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 주사기 배럴은 Milli-Q 물로 충전되고 20℃ 내지 -40℃에서 5 사이클로 동결 해동될 때, 주사기의 내용물이 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 이미징, 광 차단 시험, 또는 둘 모두에 따라 2 ㎛ 이상 크기의 20,000개 미만의 입자, 대안적으로 2 ㎛ 이상 크기의 10,000개 미만의 입자, 대안적으로 2 ㎛ 이상 크기의 5,000개 미만의 입자, 대안적으로 2 ㎛ 이상 크기의 2,000개 미만의 입자, 대안적으로 2 ㎛ 이상 크기의 1,000개 미만의 입자, 대안적으로 2 ㎛ 이상 크기의 500개 미만의 입자, 대안적으로 2 ㎛ 이상 크기의 300개 미만의 입자를 갖도록 구성된다.
임의의 구현예에서, 약물의 액체 제형은 용기가 40℃에서 5분 동안 회전 후, 2주 또는 4주 후에 분당 1℃로 +5℃ 내지 -20℃의 3회 동결-해동 사이클 후, 또는 5℃, 25℃ 및 60% 상대 습도 또는 40℃ 및 75% 상도 습도에서 3개월 동안 용기의 저장 후에 크기가 10 ㎛ 초과인 50개 미만의 입자를 포함하는, 전술한 바와 같은 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 약물의 액체 제형은 용기가 40℃에서 5분 동안 회전 후, 2주 또는 4주 후, 또는 분당 1℃로 +5℃ 내지 -20℃의 3회 동결-해동 사이클 후, 또는 5℃, 25/60% 상대 습도 또는 40℃/75% 상도 습도에서 3개월 동안 용기의 저장 후에 크기가 25 ㎛ 초과인 5개 미만의 입자를 포함하는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 주사기 배럴 및 플런저 상에 실리콘 오일 또는 베이크-온(baked-on) 실리콘이 없는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 윤활성 코팅 또는 층이 벽의 내부 표면에 의해 지지되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 벽의 내부 표면에 의해 지지되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 루멘과 가스 배리어 코팅 사이에 본원에 기재된 바와 같은 pH 보호 코팅을 포함하고 pH 보호 코팅이 용기의 계산된 저장 수명을 증가시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
일부 구현예에서, pH 보호 코팅의 적어도 루멘-대향 표면은 루멘에 저장된 유체 약물 제품에 맞춤화된 표면 에너지를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, pH 보호 코팅의 적어도 루멘-대향 표면은 친수성일 수 있고, 예를 들어, 25° 내지 60°, 대안적으로 25° 내지 50°, 대안적으로 30° 내지 60°, 대안적으로 30° 내지 50°, 대안적으로 40° 내지 60°, 대안적으로 40° 내지 50°의 물 접촉각을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, pH 보호 코팅의 적어도 루멘-대향 표면은 소수성일 수 있고, 예를 들어, 70° 내지 105°, 대안적으로 75° 내지 105°, 대안적으로 80° 내지 105°, 대안적으로 85° 내지 105°, 대안적으로 90° 내지 105°, 대안적으로 95° 내지 105°의 물 접촉각을 가질 수 있다. 또 다른 구현예에서, pH 보호 코팅의 적어도 루멘-대향 표면은 50° 내지 80°, 대안적으로 55° 내지 75°, 대안적으로 60° 내지 70°의 물 접촉각을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, pH 보호 코팅의 적어도 루멘-대향 표면은 키타자키-하타 방법을 사용하여 측정된 20 mJ/㎡ 내지 50 mJ/㎡, 대안적으로 25 mJ/㎡ 내지 50 mJ/㎡, 대안적으로 20 mJ/㎡ 내지 45 mJ/㎡, 대안적으로 25 mJ/㎡ 내지 45 mJ/㎡, 대안적으로 20 mJ/㎡ 내지 40 mJ/㎡, 대안적으로 25 mJ/㎡ 내지 40 mJ/㎡의 표면 자유 에너지를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, pH 보호 코팅의 적어도 루멘-대향 표면은 키타자키-하타 방법을 사용하여 측정된 60 mJ/㎡ 내지 100 mJ/㎡, 대안적으로 60 mJ/㎡ 내지 90 mJ/㎡, 대안적으로 65 mJ/㎡ 내지 100 mJ/㎡, 대안적으로 65 mJ/㎡ 내지 90 mJ/㎡, 대안적으로 70 mJ/㎡ 내지 100 mJ/㎡, 대안적으로 70 mJ/㎡ 내지 90 mJ/㎡의 표면 자유 에너지를 가질 수 있다.
임의의 구현예에서, 주사기 배럴이 0.03 mm 미만, 선택적으로 0.02 mm 미만, 선택적으로 0.01 mm 미만, 선택적으로 0.008 mm 미만, 선택적으로 0.006 mm 미만, 선택적으로 0.005 mm 미만, 선택적으로 0.004 mm 미만의 표준 편차를 갖는 일관된 내경을 갖는, 전술한 바와 같은 복수의 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 주사기 배럴이 0.15 mm 미만, 선택적으로 0.10 mm 미만, 선택적으로 0.08 mm 미만, 선택적으로 0.05 mm 미만, 선택적으로 0.02 mm 미만, 선택적으로 0.008 mm 미만, 선택적으로 0.005 mm 미만의 표준 편차를 갖는 일관된 니들 허브 외경을 갖는, 전술한 바와 같은 복수의 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 주사기 배럴이 0.06 mm 미만, 선택적으로 0.05 mm 미만, 선택적으로 0.04 mm 미만, 선택적으로 0.03 mm 미만, 선택적으로 0.02 mm 미만, 선택적으로 0.01 mm 미만의 표준 편차를 갖는 일관된 길이를 갖는, 전술한 바와 같은 복수의 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 주사기 배럴이 0.025 g 미만, 선택적으로 0.020 g 미만, 선택적으로 0.015 g 미만, 선택적으로 0.010 g 미만, 선택적으로 0.0075 g 미만, 선택적으로 0.005 g 미만의 표준 편차를 갖는 일관된 중량을 갖는, 전술한 바와 같은 복수의 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 표준 편차가 적어도 20 단위, 선택적으로 적어도 50 단위, 선택적으로 적어도 100 단위, 선택적으로 적어도 200 단위, 선택적으로 적어도 300 단위의 샘플에 걸쳐 계산되는, 전술한 바와 같은 복수의 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 산소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 산소 배리어 코팅 또는 층이 루멘으로의 산소의 유입을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0004 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0003 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 산소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 산소 배리어 코팅 또는 층이 0.0010 d-1 미만; 선택적으로 0.0008 d-1 미만; 선택적으로 0.0006 d-1 미만; 선택적으로 0.0004 d-1 미만; 선택적으로 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만의 산소 투과율 상수를 갖는 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지를 제공하는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 산소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 여기서 산소 배리어 코팅 또는 층이 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로, 산소 배리어 코팅 또는 층이 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 수증기 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 루멘으로의 수증기의 유입을 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.05 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.04 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.03 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.02 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.01 mg/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 수증기 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로 수증기 배리어 코팅 또는 층이 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 루멘의 헤드스페이스에 질소 가스를 추가로 포함하고, 가스 배리어 코팅이 질소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고 질소 배리어 코팅 또는 층이 루멘 외부로의 질소 가스의 유출을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00015 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00001 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 질소 배리어 코팅 또는 층을 포함하며, 질소 배리어 코팅 또는 층이 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만, 선택적으로 0.00008 d-1 미만; 선택적으로 0.00006 d-1 미만; 선택적으로 0.00004 d-1 미만, 선택적으로 0.00003 d-1 미만; 선택적으로 0.00002 d-1 미만; 선택적으로 0.00001 d-1 미만의 질소 투과율 상수(NTR)를 갖는 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지를 제공하는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 질소 배리어 코팅 또는 층을 포함하며, 질소 배리어 코팅 또는 층이 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로, 질소 배리어 코팅 또는 층이 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 질소 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 질소 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 루멘에 일산화탄소를 추가로 포함하고, 가스 배리어 코팅이 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 루멘 외부로의 일산화탄소의 유출을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00015 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00001 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만, 선택적으로 0.00008 d-1 미만; 선택적으로 0.00006 d-1 미만; 선택적으로 0.00004 d-1 미만, 선택적으로 0.00003 d-1 미만; 선택적으로 0.00002 d-1 미만; 선택적으로 0.00001 d-1 미만의 일산화탄소 투과율(COTR)을 갖는 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지를 제공하기에 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 루멘에 이산화탄소를 추가로 포함하고, 가스 배리어 코팅이 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 루멘 외부로의 이산화탄소의 유출을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.004 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.003 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0008 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0005 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 0.005 d-1 미만; 선택적으로 0.004 d-1 미만; 선택적으로 0.002 d-1 미만; 선택적으로 0.001 d-1 미만; 선택적으로 0.0008 d-1 미만, 선택적으로 0.0006 d-1 미만; 선택적으로 0.0005 d-1 미만; 선택적으로 0.0004 d-1 미만, 선택적으로 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만의 이산화탄소 투과율(CO2TR)을 갖는 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지를 제공하기에 효과적인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 에틸렌 옥사이드 배리어 코팅 또는 층을 포함하는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 약물 일차 패키지가 선택적으로 에틸렌 옥사이드를 사용하여 최종 멸균된, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 주사기 배럴이 주로 PET, PETG, 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, TRITAN™, 사이클릭 블록 코폴리머(CBC) 수지, 열가소성 올레핀계 폴리머, COP, COC, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 열가소성 물질로 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 강성 니들 실드를 추가로 포함하는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 패키지(들) 또는 주사기(들)가 -20℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때 콘테이너 마개 무결성(CCI)을 유지하도록 구성되는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지, 또는 복수의 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 일부 구현예에서, 패키지(들) 또는 주사기(들)는 적어도 3회의 사이클을 거칠 수 있고, 선택적으로 패키지(들) 또는 주사기(들)는 3회의 사이클을 거칠 수 있다. 각 사이클 동안, 패키지(들) 또는 주사기(들)는 24시간 이상 동안 더 낮은 온도에서 및 24시간 이상 동안 더 높은 온도에서 둘 모두 유지될 수 있고; 선택적으로, 각 사이클 동안 패키지(들) 또는 주사기(들)는 약 24시간 동안 더 낮은 온도에서 및 약 24시간 동안 더 높은 온도에서 둘 모두 유지된다.
임의의 구현예에서, 주사기(들)의 충전 부피가 주사기의 공칭 부피의 적어도 20% 내에 있고, 선택적으로 주사기의 충전 부피가 주사기의 공칭 부피의 적어도 10% 내에 있고, 선택적으로 주사기의 충전 부피가 주사기의 공칭 부피의 적어도 5% 내에 있는, 전술한 바와 같은 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지, 또는 복수의 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 일부 구현예에서, 주사기(들)는 0.25 내지 10 mL, 선택적으로 0.5 내지 5 mL, 선택적으로 0.5 내지 1 mL, 선택적으로 0.5 mL, 선택적으로 1 mL, 선택적으로 2.25 mL의 공칭 충전 부피를 가질 수 있다.
임의의 구현예에서, 복수의 약물 일차 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴이 적어도 50개의 사전에 시험되지 않은 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴을 포함하고, 선택적으로 복수의 약물 일차 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴이 50개의 사전에 시험되지 않은 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴의 샘플로 구성되고, 선택적으로 복수의 약물 일차 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴이 적어도 100개의 사전에 시험되지 않은 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴을 포함하고, 선택적으로 복수의 약물 일차 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴이 100개의 사전에 시험되지 않은 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴의 샘플로 구성되고, 선택적으로 복수의 약물 일차 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴이 적어도 500개의 사전에 시험되지 않은 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴을 포함하고, 선택적으로 복수의 약물 일차 패키지 주사기, 또는 주사기 배럴이 500개의 사전에 시험되지 않은 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴의 샘플로 구성되고, 선택적으로 복수의 약물 일차 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴이 적어도 1000개의 사전에 시험되지 않은 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴을 포함하고, 선택적으로 복수의 약물 일차 패키지 주사기, 또는 주사기 배럴이 1000개의 사전에 시험되지 않은 패키지, 주사기, 또는 주사기 배럴의 샘플로 구성되는, 전술한 바와 같은 복수의 열가소성 주사기 배럴, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 플런저가 플런저의 원위 단부에 부착된 가스켓을 포함하고, 선택적으로 가스켓이 탄성 물질을 포함하는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 일부 구현예에서, 가스켓은 적어도 원주방향 외부 표면 부분에 존재하는 필름, 선택적으로 플루오로폴리머 필름을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 가스켓은 적어도 원주방향 외부 표면 부분에 하나 이상의 채널을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 채널 중 적어도 하나, 및 임의로 각각은 불연속적이며, 비-채널 차단 부분을 포함한다. 일부 구현예에서, 가스켓은 원주방향 외부 표면 부분에 복수의 채널을 포함할 수 있고, 복수의 채널 각각은 서로 대략 평행하고 축방향으로 이격되어 있다. 일부 구현예에서, 복수의 채널 각각의 비채널 차단 부분은 하나 이상의 인접한 채널의 비채널 차단 부분과 정렬되지 않는다.
임의의 구현예에서, 플런저 및 부착된 가스켓이 4 내지 20 뉴턴(N)의 파단력(break loose force)을 갖는 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 플런저 및 부착된 가스켓이 4 내지 20 뉴턴(N)의 활주력(glide force)을 갖는 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 주사기 배럴 및 가스켓이 각각 조립될 때, ± 100 미크론, ± 50 미크론, ± 35 미크론, ± 25 미크론, ± 20 미크론, ± 15 미크론, ± 10 미크론, ± 5 미크론 또는 ± 2 미크론 이하만큼 공칭 간격으로부터 벗어나는, 최소 주사기 배리어 내경과 최대 가스켓 외경 사이의 간격을 제공하기 위해 사이징되는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 패키지 또는 주사기가 -20℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때 플런저가 축방향으로 이동하지 않도록 구성되는 패키지 또는 주사기인, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 플런저의 축방향 후방 이동을 함께 방지하는 플런저 로드 및 백스톱 요소를 포함하는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 패키지 또는 충전된 주사기가 -20℃ 이하의 온도, 선택적으로 -30℃ 이하의 온도, 선택적으로 -40℃ 이하의 온도, 선택적으로 -50℃ 이하의 온도, 선택적으로 -60℃ 이하의 온도, 선택적으로 -70℃ 이하의 온도에 노출될 때 플런저 로드 및 백스톱 요소가 함께 플런저의 축방향 후방 이동을 방지하는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 일부 구현예에서, 플런저 로드 및 백스톱 요소는 패키지 또는 충전된 주사기가 -20℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때 플런저의 축방향 후방 이동을 방지할 수 있다.
임의의 구현예에서, 백스톱 요소가 주사기 배럴에 부착되고 후방 개구의 상부 위로 연장되는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 임의의 구현예에서, 백스톱 요소가 연장된 핑거 플랜지를 포함하는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 백스톱 맞물림 특징부가 방사상 돌출부, 선택적으로 방사상-돌출 연속 고리 또는 방사상-돌출 불연속 고리인, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 일부 구현예에서, 백스톱 맞물림 특징부는 웨지형일 수 있다.
임의의 구현예에서, 백스톱 요소가 애퍼처를 포함하고, 애퍼처가 주사기 배럴의 후방 개구와 정렬되는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 일부 구현예에서, 애퍼처는 내부 벽에 의해 규정될 수 있고, 선택적으로 내부 벽의 적어도 일부는 주사기 배럴의 후방 개구를 향해 이동하는 내측으로 각을 이룬다.
임의의 구현예에서, 플런저 로드가 주사기 배럴 내로 이의 정지 위치로 삽입되면, 플런저 로드에 대한 후방 힘은 백스톱 맞물림 특징부가 백스톱 요소의 접촉 표면에 대한 인접을 야기하고, 이에 따라 플런저 로드의 추가 후방 이동을 방지하고; 선택적으로, 백스톱 요소의 접촉 표면이 애퍼처의 내부 벽의 하부 에지를 포함하는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 플런저가 주사기 배럴 내에서 정지 위치에 있을 때 백스톱 맞물림 특징부가 백스톱의 접촉 표면에 인접하게 위치되고; 선택적으로 둘은 약 1.5 mm 이내, 선택적으로 약 1.0 mm 내, 선택적으로 약 0.75 mm 내, 선택적으로 약 0.5 mm 내, 선택적으로 약 0.25 mm 내에 있는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 플런저 로드 상의 백스톱 맞물림 특징부의 위치가, 충전되고 완전히 조립된 약물 일차 패키지의 충전 부피에 상응하는 주사기 배럴에서의 플런저 삽입 깊이와 상응하는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 백스톱 요소가 로킹 콜릿, 나사형 하우징, 및 트위스트 로크 엄지 너트를 포함하고, 플런저 로드가 백스톱 맞물림 특징부를 포함하지 않는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
일부 구현예에서, 백스톱 요소는 애퍼처를 포함하고, 애퍼처는 주사기 배럴의 후방 개구와 정렬되고, 애퍼처의 적어도 일부는 가요성 로킹 콜릿에 의해 결정된다. 가요성 로킹 콜릿은 로킹 콜릿의 내부 표면이 애퍼처 내에서 연장되는 플런저 로드의 일부에 대해 가압되고, 그에 따라 압축되도록 구성될 수 있다. 그리고 트위스트 로크 엄지 너트의 하부 부분은 로킹 콜릿을 압축하기 위해 로킹 콜릿의 상부 부분과 인터페이스하도록 구성될 수 있다. 나사형 하우징, 예를 들어, 나사형 내부 벽을 갖는 하우징은 로킹 콜릿을 적어도 부분적으로 둘러쌀 수 있고, 트위스트 로크 엄지 너트의 나사형 부분과 맞물리도록 구성될 수 있다. 나사형 하우징은, 예를 들어, 스냅-온(snap-on) 연결에 의해 나사형 하우징을 제자리에 고정시키기 위해 백스톱 요소의 일부와 맞물릴 수 있다.
일부 구현예에서, 로킹 콜릿의 상부는 로킹 콜릿의 상부가 하향으로 이동하는 증가된 직경을 갖도록 드래프트될 수 있다. 일부 구현예에서, 로킹 콜릿은 원주방향 갭에 의해 복수의 섹션으로 분할될 수 있다. 일부 구현예에서, 트위스트 로크 엄지 너트의 하부 벽 부분은 엄지 너트의 하부 벽 부분에 의해 정의된 애퍼처가 하향으로 이동하는 증가된 직경을 갖도록 드래프트될 수 있다.
임의의 구현예에서, 백스톱 요소가 로킹 블록 공동 및 로킹 블록 공동 내에서 슬라이딩 가능한 로킹 블록을 포함하는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
일부 구현예에서, 백스톱 요소는 주사기 배럴의 후방 개구와 정렬되는 중앙 애퍼처를 포함할 수 있고, 로킹 블록 공동은 중앙 애퍼처를 횡단할 수 있다. 로킹 블록은 더 큰 단면 부분 및 더 작은 단면 부분을 갖는 애퍼처를 포함할 수 있고, 여기서 더 큰 단면 부분의 유효 직경은 플런저 로드 상의 백스톱 맞물림 특징부(들)의 직경보다 크며, 더 작은 단면 부분의 유효 직경은 플런저 로드 상의 백스톱 맞물림 특징부(들)의 직경보다 작다. 로킹 블록을 잠금 위치로 슬라이딩시키는 단계는 애퍼처의 더 작은 단면 부분을 주사기 배럴의 후방 개구와 정렬되게 할 수 있고; 로킹 블록을 잠금 해제 위치로 슬라이딩시키는 단계는 애퍼처의 더 큰 단면 부분을 주사기 배럴의 후방 개구와 정렬되게 할 수 있다. 로킹 블록이 잠금 위치에 있을 때, 플런저 로드에 대한 후방 힘은 플런저 로드의 백스톱 맞물림 특징부가 로킹 블록의 하부 접촉 표면에 인접하게 하여, 플런저 로드의 추가 후방 이동을 방지한다.
일부 구현예에서, 더 작은 단면 부분을 적어도 부분적으로 한정하는 내부 벽은 플런저 로드의 곡률 반경과 실질적으로 상응하는 곡률 반경을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 더 큰 단면 부분 및 더 작은 단면 부분은 하나 이상의 리브에 의해, 선택적으로 측벽 상에 위치된 한 쌍의 대향 리브에 의해 분리된다. 하나 이상의 리브 각각은 개구의 더 큰 단면 부분을 향하는 각진 또는 만곡된 표면을 포함할 수 있고, 각진 또는 만곡된 표면은 로킹 블록이 잠금 해제 위치에서 잠금 위치로 이동될 때 플런저 로드 위로의 리브 표면의 이동을 용이하게 하도록 구성될 수 있다.. 하나 이상의 리브 각각은 개구의 더 작은 단면 부분을 향하는 각진 또는 만곡된 표면을 포함할 수 있고, 각진 또는 만곡된 표면은 로킹 블록이 잠금 위치에서 잠금 해제 위치로 이동될 때 플런저 로드 위로의 리브 표면의 이동을 용이하게 하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 로킹 블록은 제1 단부 및 제2 단부를 포함할 수 있고, 로킹 블록은 (i) 사용자가 제1 단부를 가압함으로써 로킹 블록을 잠금 해제 위치로 슬라이드시킬 수 있도록 및, (ii) 사용자는 제2 단부를 가압함으로써 로킹 블록을 잠금 위치로 슬라이드시킬 수 있다. 제1 단부는 제1 단부를 가압하는 것이 로킹 블록을 잠금 해제 위치로 가져오는 것을 식별하기 위한 마킹을 포함할 수 있고/있거나 제2 단부는 제2 단부를 가압하는 것이 로킹 블록을 잠금 위치로 가져오는 것을 식별하기 위한 마킹을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 플런저 로드는 하나 이상의 백스톱 맞물림 특징부, 선택적으로 둘 이상의 백스톱 맞물림 특징부를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 백스톱 맞물림 특징부 중 하나는 플런저가 주사기 배럴 내에서 정지 위치에 있을 때 로킹 블록의 하부 접촉 표면에 인접하여 위치되고; 선택적으로 둘은 약 1.5 mm 이내, 선택적으로 약 1.0 mm 내, 선택적으로 약 0.75 mm 내, 선택적으로 약 0.5 mm 내, 선택적으로 약 0.25 mm 내에 있다.
일부 구현예에서, 로킹 블록이 잠금 위치에 있을 때, 플런저 로드에 대한 전방 힘은 하나 이상의 백스톱 맞물림 특징부 중 제2 백스톱 맞물림 특징부가 로킹 블록의 상부 접촉 표면에 인접하게 하여, 이에 따라 추가로 플런저 로드의 전진 운동을 방지할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 백스톱 맞물림 특징부 중 제2 백스톱 맞물림 특징부는 플런저가 주사기 배럴 내에서 정지 위치에 있을 때 로킹 블록의 상부 접촉 표면에 인접하여 위치되고; 선택적으로 둘은 약 1.5 mm 내, 선택적으로 약 1.0 mm 내, 선택적으로 약 0.75 mm 내, 선택적으로 약 0.5 mm 내, 선택적으로 약 0.25 mm 내에 있다.
일부 구현예에서, 플런저 로드는 대신에 임의의 백스톱 맞물림 특징부를 포함하지 않을 수 있고, 대신에 애퍼처의 더 작은 단면 부분은 플런저 로드와 죔쇠 끼워맞춤(interference fit)을 생성하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 백스톱 요소는 (i) 로킹 블록을 잠금 위치로부터 슬라이딩시키기 위해 가해질 임계력을 필요로 하는 하나 이상의 유지 요소; (ii) 잠금 해제 위치로부터 로킹 블록을 슬라이딩시키기 위해 가해질 임계력을 필요로 하는 하나 이상의 유지 요소; 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 로킹 블록 공동을 규정하는 내부 표면 및 로킹 블록의 외부 표면 중 적어도 하나는 하나 이상의 보유 리브를 포함할 수 있고, 다른 로킹 블록 공동을 규정하는 내부 표면 및 로킹 블록의 외부 표면은 하나 이상의 만입부를 포함할 수 있고, 하나 이상의 만입부 중 적어도 하나는 로킹 블록이 잠금 위치에 있을 때 하나 이상의 보유 리브 중 적어도 하나를 수용하도록 구성된다. 유사하게, 로킹 블록 공동을 규정하는 내부 표면 및 로킹 블록의 외부 표면 중 적어도 하나는 하나 이상의 보유 리브를 포함할 수 있고, 다른 로킹 블록 공동을 규정하는 내부 표면 및 로킹 블록의 외부 표면은 하나 이상의 만입부를 포함할 수 있고, 하나 이상의 만입부 중 적어도 하나는 로킹 블록이 잠금 해제 위치에 있을 때 하나 이상의 보유 리브 중 적어도 하나를 수용하도록 구성된다.
임의의 구현예에서, 백스톱 요소가 축방향 후방 및 축방향 전방 방향 둘 모두로 플런저의 이동을 방지하도록 구성된, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다.
임의의 구현예에서, 백스톱 요소는 사용자가 플런저 로드가 주사기 배럴 내에서 이동하는 것을 방지하는 잠금 구성; 및 플런저 로드가 주사기 배럴 내에서 이동하는 잠금 해제 구성으로 패키지 또는 주사기를 배치할 수 있도록 구성되는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 백스톱 요소를 사용자가 백스톱 요소의 회전 가능한 구성요소, 선택적으로 트위스트 로크 엄지 너트를 회전시킴으로써 잠금 구성과 잠금 해제 구성 사이에서 이동하도록 구성될 수 있다. 다른 구현예에서, 예를 들어, 백스톱 요소는, 사용자가 백스톱 요소의 이동 가능한 구성요소, 선택적으로 로킹 블록을 주사기 배럴의 길이방향 축에 대해 횡방향으로 누름으로써 잠금 구성과 잠금 해제 구성 사이에서 이동하도록 구성될 수 있다.
임의의 구현예에서, 백스톱 요소가 잠금 해제된 구성일 때 플런저 로드가 백스톱 요소로부터의 저항 없이 또는 실질적으로 저항 없이 주사기 배럴 내에서 이동하도록 구성되는, 전술한 바와 같은 주사기 또는 약물 일차 패키지가 고려된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 잠금 해제된 구성일 때, 플런저 슬라이딩력은 백스톱 요소가 없는 것을 제외하고 동일한 패키지 또는 주사기의 플런저 슬라이딩력과 동일하거나 실질적으로 동일할 수 있고; 선택적으로, 플런저 슬라이딩력은 백스톱 요소가 없는 것을 제외하고 동일한 패키지 또는 주사기의 플런저 슬라이딩력의 10% 이내, 선택적으로 5% 이내, 선택적으로 3% 이내, 선택적으로 1% 이내이다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 잠금 해제된 구성일 때, 플런저 파괴력은 백스톱 요소가 없는 것을 제외하고 동일한 패키지 또는 주사기의 플런저 파괴력과 동일하거나 실질적으로 동일할 수 있고; 선택적으로, 플런저 파괴력이 백스톱 요소가 없는 것을 제외하고 동일한 패키지 또는 주사기의 플런저 파괴력의 10% 이내, 선택적으로 5% 이내, 선택적으로 3% 이내, 선택적으로 1% 이내이다.
본 발명의 양태는 열가소성 측벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되고, 열가소성 측벽은 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면을 갖는, 루멘; 측벽의 내부 표면 및 외부 표면 중 적어도 하나에 의해 지지되는 가스 배리어 코팅으로서, 가스 배리어 코팅의 적어도 일부는 순수한 원소 또는 화합물의 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되는, 가스 배리어 코팅; 개구를 규정하는 상부; 및 개구 내에 안착되고 루멘을 밀봉하는 스토퍼를 포함하는, 진공 혈액 튜브이다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 산소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 산소 배리어 코팅 또는 층이 루멘으로의 산소의 유입을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0004 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0003 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 산소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 산소 배리어 코팅 또는 층이 0.0010 d-1 미만; 선택적으로 0.0008 d-1 미만; 선택적으로 0.0006 d-1 미만; 선택적으로 0.0004 d-1 미만; 선택적으로 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만의 산소 투과율 상수를 갖는 진공 혈액 튜브를 제공하는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 산소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 산소 배리어 코팅 또는 층이 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로 산소 배리어 코팅 또는 층은 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다. 임의의 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 수증기 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 루멘으로의 수증기의 유입을 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.05 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.04 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.03 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.02 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.01 mg/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 수증기 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다. 임의의 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 루멘의 헤드스페이스에 질소 가스를 추가로 포함하고, 가스 배리어 코팅이 질소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 질소 배리어 코팅 또는 층이 루멘 외부로의 질소 가스의 유출을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00015 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00001 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 질소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 질소 배리어 코팅 또는 층이 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만, 선택적으로 0.00008 d-1 미만; 선택적으로 0.00006 d-1 미만; 선택적으로 0.00004 d-1 미만, 선택적으로 0.00003 d-1 미만; 선택적으로 0.00002 d-1 미만; 선택적으로 0.00001 d-1 미만의 질소 투과율 상수(NTR)를 갖는 진공 혈액 튜브를 제공하는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 질소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 질소 배리어 코팅 또는 층은 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로 질소 배리어 코팅 또는 층은 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 질소 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다. 임의의 구현예에서, 질소 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 루멘에 이산화탄소를 추가로 포함하고, 가스 배리어 코팅이 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 루멘 외부로의 이산화탄소의 유출을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.004 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.003 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0008 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0005 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 0.005 d-1 미만; 선택적으로 0.004 d-1 미만; 선택적으로 0.002 d-1 미만; 선택적으로 0.001 d-1 미만; 선택적으로 0.0008 d-1 미만, 선택적으로 0.0006 d-1 미만; 선택적으로 0.0005 d-1 미만; 선택적으로 0.0004 d-1 미만, 선택적으로 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만의 이산화탄소 투과율(CO2TR)을 갖는 진공 혈액 튜브를 제공하는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함하고, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되고, 선택적으로 이산화탄소가 배리어 코팅 또는 층은 원자층 증착에 의해, 선택적으로 플라즈마-보조 원자층 증착에 의해 증착되는, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 금속 옥사이드, 선택적으로 Al2O3을 포함하거나 이로 필수적으로 구성되는, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다. 임의의 구현예에서, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성되고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이고, 선택적으로 x는 2인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 적어도 28개월, 선택적으로 적어도 30개월, 선택적으로 적어도 32개월, 선택적으로 적어도 34개월, 선택적으로 적어도 36개월 동안, 환자의 정맥으로부터 루멘으로 채혈하기에 충분한 해수면에서의 주변 압력에 비해 루멘 내의 진공 수준을 유지하기에 효과적인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 진공 혈액 튜브의 저장 수명을 적어도 28개월, 선택적으로 적어도 30개월, 선택적으로 적어도 32개월, 선택적으로 적어도 34개월, 선택적으로 적어도 36개월까지 연장하는 데 효과적이고, 튜브를 배기 후 시간의 양으로 규정되는 저장 수명이 동일한 부류의 새롭게 배기된 용기의 채혈 부피 용량의 적어도 90%의 채혈 부피 용량을 유지하는, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 루멘 내에 혈액 보존제를 추가로 포함하고, 가스 배리어 코팅이 혈액 튜브의 저장 수명 동안 혈액 보존제의 용매 손실의 양을 감소시키는 데 효과적인, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 가스 배리어 코팅이 벽의 내부 표면에 의해 지지되고, 선택적으로 루멘과 가스 배리어 코팅 사이에 pH 보호 코팅을 추가로 포함하는, 전술한 바와 같은 진공 혈액 튜브가 고려된다.
임의의 구현예에서, 루멘 내의 유체가 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 구성원을 포함하는, 전술한 바와 같은 용기, 콘테이너, 바이알, 주사기, 또는 약물 일차 패키지가 고려된다:
생물학적 약물
아바타셉트; 아브식시맙; 아보보툴리눔톡신A; 아달리무맙; 아달리무맙-아다즈; 아달리무맙-adbm; 아달리무맙-afzb; 아달리무맙-atto; 아달리무맙-bwwd; ado-트라스투주맙 엠탄신; 애플리버셉트; 아갈시다제 베타; 알비글루티드; 알부민 크로메이트된 CR-51 혈청; 알데스루킨; 알파셉트; 알렘투주맙; 알글루코시다제 알파; 알리로쿠맙; 알테플라제; 아나킨라; 아프로티닌; 아스포타스 알파; 아스파라기나제; 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미; 아테졸리주맙; 아벨루맙; 바실릭시맙; 베카플러민; 벨라타셉트; 벨리무맙; 벤랄리주맙; 베락탄트; 베바시주맙; 베바시주맙-awwb; 베바시주맙-bvzr; 베즐로톡수맙; 블리나투모맙; 브렌툭시맙 베도틴; 브로달루맙; 브롤루시주맙-dbl; 부로수맙-twza; 칼라스파가제 페골-mknl; 칼팍탄트; 카나키누맙; 카플라시주맙-yhdp; 카프로맙 펜데티드; 세미플리맙-rwlc; 세네게르민-bkbj; 세리포나제 알파; 세르톨리주맙 페골; 세툭시맙; 융모성선자극호르몬 알파; 융모막 성선 자극 호르몬; 키모파파인; 콜라게나제; 콜라게나제 클로스트리디움 히스톨리티쿰(collagenase clostridium histolyticum); 코르티코렐린 양 트리플루테이트; 크리잔리주맙-tmca; 다클리주맙; 다라투무맙; 다라투무맙 및 히알루로니다제-fihj; 다베포에틴 알파; 데닐루킨 디프티톡스; 데노수맙; 데시루딘; 디누툭시맙; 도나제 알파; 드로트레코긴 알파; 둘라글루타이드; 두필루맙; 더발루맙; 에칼란티드; 에쿨리주맙; 에팔리주맙; 엘라파가데마제-lvlr; 엘로설파제 알파; 엘로투주맙; 에마팔루맙-lzsg; 에미시주맙-kxwh; 엔포르투맙 베도틴-ejfv; 에포에틴 알파; 에포에틴 알파-epbx; 에레누맙-aooe; 에타너셉트; 에타너셉트-szz; 에타너셉트-ykro; 에볼로쿠맙; fam-트라스투주맙 데룩세테칸-nxki; 클로람페니콜과 조합된 [소] 피브리노리신 및 데옥시리보뉴클레아제; 필그라스팀; 필그라스팀-aafi; 필그라스팀-sndz; 폴리트로핀 알파; 폴리트로핀 베타; 프레마네주맙-vfrm; 갈카네주맙-gnlm; 갈설파제; 젬투주맙 오조가미신; 글루카르피다제; 골리무맙; 구셀쿠맙; 히알루로니다제; 히알루로니다제 인간; 이발리주맙-uiyk; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루시주맙; 이두설파제; 이미글루세라제; 인코보툴리눔톡신A; 이네빌리주맙-cdon; 인플릭시맙; 인플릭시맙-abda; 인플릭시맙-axxq; 인플릭시맙-dyyb; 인플릭시맙-qbtx; 이노투즈맙 오조가미신; 인슐린 아스파트; 인슐린 아스파트 프로타민 및 인슐린 아스파트; 인슐린 데글루덱; 인슐린 데글루덱 및 인슐린 아스파트; 인슐린 데글루덱 및 리라글루티드; 인슐린 디터머; 인슐린 글라진; 인슐린 글라진 및 릭시세나티드; 인슐린 글루리신; 인슐린 인간; 인슐린 이소판 인간; 인슐린 이소판 인간 및 인슐린 인간; 인슐린 리스프로; 인슐린 리스프로 프로타민 및 인슐린 리스프로; 인슐린 리스프로-aabc; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파콘-1; 인터페론 알파-n3(인간 백혈구 유래); 인터페론 베타-1a; 인터페론 베타-1b; 인터페론 감마-1b; 이필리무맙; 이사툭시맙-irfc; 익세키주맙; 라나델루맙-플라이오; 라로니다제; 릭시세나타이드; 루스파터셉트-aamt; 메카세르민; 메카세르민 린파베이트; 메노트로핀; 메폴리주맙; 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타; 메트렐렙틴; 모가물리주맙-kpkc; 목세투모맙 파수도톡스-tdfk; 무로마나브-CD3; 나탈리주맙; 네시투무맙; 니볼루맙; 노페투모맙; 오빌톡사시맙; 오비누투주맙; 오크레리주맙; 오크리플라스민; 오파투무맙; 올라라투맙; 오말리주맙; 오나보툴리눔톡신A; 오프렐베킨; 팔리페민; 팔리비주맙; 췌장리파제; 파니투무맙; 부갑상선 호르몬; 페가데마제 소; 페가스파가제; 페그필그라스팀; 페그필그라스팀-apgf; 페그필그라스팀-bmez; 페그필그라스팀-cbqv; 페그필그라스팀-jmdb; 페그인터페론 알파-2a; 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린; 페그인터페론 알파-2b; 페그인터페론 알파-2b 및 리바비린; 페그인터페론 베타-1a; 페글로티카제; 페그발리아제-pqpz; 페그비소만트; 펨브롤리주맙; 페르투주맙; 폴라투주맙 베도틴-piiq; 포락턴트 알파; 프라보툴리눔톡신A-xvfs; 방사성표지된 알부민 테크네튬 Tc-99m 알부민 콜로이드 키트; 라무시루맙; 라니비주맙; 라스부리카제; 라불리주맙-cwvz; 락시바쿠맙; 레슬리주맙; 리테플라제; 릴로나셉트; 리마보툴리눔톡신B; 리산키주맙-rzaa; 리툭시맙; 리툭시맙 및 히알루로니다제 인간; 리툭시맙-abbs; 리툭시맙-pvvr; 로미플로스팀; 로모소주맙-aqqg; 사시투주맙 고비테칸-hziy; 사크로시다제; 사그라모스팀; 사릴루맙; 세벨리파제 알파; 세쿠키누맙; 실툭시맙; 소마트로핀; 타그락소푸스-erzs; 탈리글루세라제 알파; tbo-필그라스팀; 테크네튬 99m tc 파놀레소맙; 테넥테플라제; 테프로투무맙-trbw; 테사모레린 아세테이트; 티로트로핀 알파; 틸라키주맙-asmn; 토실리주맙; 토시투모맙 및 요오드 I-131 토시투모맙; 트라스투주맙; 트라스투주맙 및 히알루로니다제-oysk; 트라스투주맙-anns; 트라스투주맙-dkst; 트라스투주맙-dttb; 트라스투주맙-pkrb; 트라스투주맙-qyyp; 유로폴리트로핀; 유로키나제; 우스테키누맙; 베돌리주맙; 벨라글루세라제 알파; 베스트로니다제 알파-vjbk; Ziv-아피베르셉트; 암제비타(아달리무맙-atto); 듀피젠트(듀필루맙); 풀필라(페그필그라스팀-jmdb); 일라리스(카나키누맙); 익시피(인플릭시맙-qbtx); 리움제브(인슐린 리스프로-aabc); 니베프리아(페그필그라스팀-apgf); 오기브리(트라스투주맙-dkst); 셈글리(인슐린 글라진); 우플리즈나(이네빌리주맙-cdon); A.P.L. (융모막 성선 자극 호르몬); 아브릴라다(아달리무맙-afzb); 아크레트로핀(소마트로핀); 악템라(토실리주맙); Acthrel(코르티코렐린 양 트리플루테이트); 액티뮨(인터페론 감마-1b); 액티바제(알테플라제); 아다겐(페가데마제 소); 아다크베오(크리잔리주맙-tmca); 아드세트리스(브렌툭시맙 베도틴); 애들릭신(릭시세나타이드); 아드멜로그(인슐린 리스프로); 아프레자(인슐린 인간); 아이모비그(에레누맙-aooe); 아조비(프레마네주맙-vfrm); 알두라자임(라로니다제); 아페론 N 주사(인터페론 alfa-n3(인간 백혈구 유래)); 아메바브(알레파셉트); 암파다제(히알루로니다제); 안팀(오빌톡사시맙); 아피드라(인슐린 글루리신); 아라네스프(다베포에틴 알파); 아르칼리스트(릴로나셉트); 아르제라(오파투무맙); 아스파라스(칼라스파르가세 페골-mknl); 아바스틴(베바시주맙); 아보넥스(인터페론 베타-1a); 아브솔라(인플릭시맙-axxq); 바사글라르(인슐린 글라진); 바벤시오(아벨루맙); 벤리스타(벨리무맙); 베오부(브롤루시주맙-dbl); 베스폰사(이노투즈맙 오조가미신); 베타세론(인터페론 베타-1b); 벡사르(토시투모맙 및 요오드 I-131 토시투모맙); 블린사이토(블리나투모맙); 보톡스(오나보툴리눔톡신A); 보톡스 코스메틱(오나보툴리눔톡신A); 바르벨레(우로폴리트로핀); 브리네우라(세리포나제 알파); 카블리비(카플라시주맙-yhdp); 캄패스(알렘투주맙); 카트플로 악티바제(알테플라제); 세레자임(이미글루세라제); 융모막 성선 자극 호르몬(chorionic gonadotropin); 크로말빈(알부민 크로메이트된 CR-51 혈청); 키모디액틴(키모파파인); 심지아(세르톨리주맙 페골); 싱케어(레슬리주맙); 코센틱스(세쿠키누맙); 코타짐(췌장리파제); 크레온(췌장리파제); 크리스비타(부로수맙-twza); 쿠로수르프(포락턴트 알파); 실테조(아달리무맙-adbm); 사이람자(라무시루맙); 다르잘렉스(다라투무맙); 다르잘렉스 파스프로(다라투무맙 및 히알루로니다제-fihj); 드락시마게 MAA(응집된 테크네튬 Tc-99m 알부민의 제조를 위한 키트); 디스포트(아보보툴리눔톡신A); 에그리프타(테사모레린 아세테이트); 에그리프타 SV(테사모렐린 아세테이트); 엘라프라제(이두르술파제); 엘라제-클로로마이세틴(클로람페니콜과 피브리노리신 및 데옥시리보뉴클레아제 조합[소]); 엘리소(탈리글루세라제 알파); 엘리텍(라스부리카제); 엘스파(아스파라기나제); 엘존리스(타그락소푸습-erzs); 엠갈리티(갈카네주맙-gnlm); 엠플리시티(엘로투주맙); 엔브렐(엔타네르셉트); 엔브렐 미니(에타너셉트); 엔헤르투(fam-트라스투주맙 데륵세테칸-nxki); 엔티비오(베돌리주맙); 에포겐/프로크리트(에포에틴 알파); 에르비툭스(세툭시맙); 에렐지(에타네르셉트-szzs); 에렐리지 센소레아디(에타너셉트-szzs); 에르위나제(에르위니아 크리산테미); 에티코보(에타너셉트-ykro); 이베니티(로모소주맙-aqqg); 엑스타비아(인터페론 베타-1b); 아일리아(애플리버셉트); 파브라자임(아갈시다제 베타); 파센라(벤랄리주맙); 피아습(인슐린 아스파트); 폴리스팀(폴리트로핀 베타); 폴리스팀 AQ(폴리트로핀 베타); 폴리스팀 AQ 카트리지(폴리트로핀 베타); 가미판트(에마팔루맙-lzsg); 가지바(오비누투주맙); 제노트로핀(소마트로핀); 고날-f(폴리트로핀 알파); 고날-f RFF(폴리트로핀 알파); 고날-f RFF 레디젝트(폴리트로핀 알파); 그라닉스(tbo-필그라스팀); 하들리마(아달리무맙-bwwd); 헴리브라(에미시주맙-kxwh); 허셉틴(트라스투주맙); 허셉틴 하이렉타(트라스투주맙 및 히알루로니다제-oysk); 헤르주마(트라스투주맙-pkrb); 휴마로그(인슐린 리스프로); 휴말로그 Mix 50/50(인슐린 리스프로 프로타민 및 인슐린 리스프로); 휴말로그 Mix 75/25(인슐린 리스프로 프로타민 및 인슐린 리스프로); 휴마트로프(소마트로핀); 휴메곤(메노트로핀); 휴미라(아달리무맙); 휴물린 70/30(인슐린 이소판 인간 및 인슐린 인간); 휴물린 N(인슐린 이소판 인간); 휴물린 R U-100(인슐린 인간); 휴물린 R U-500(인슐린 인간); 히다제(히알루로니다제); 힐레넥스 재조합체(히알루로니다제 인간); 하이리모즈(아달리무맙-아다즈); 일룸야(틸드라키주맙-asmn); 임핀지(두르발루맙); 인크레렉스(메카세르민); 인파수르프(칼팩턴트); 인페르겐(인터페론 알파콘-1); 인플렉트라(인플릭시맙-dyyb); 인트론 A(인터페론 알파-2b); 이플렉스(메카세르민 린파베이트); 이프리바스크(데시루딘); 제아나토페(요오드화된 I-125 알부민용 키트); 제트레아(오크리플라스민); 주보(프라보툴리눔톡신A-xvfs); 카드실라(ado-트라스투주맙 엠탄신); 칼비토르(에칼란타이드); 칸진티(트라스투주맙-anns); 카누마(세벨리파제 알파); 케피반스(팔리퍼민); 케브자라(사릴루맙); 키트루다(펨브롤리주맙); 키네레트(아나킨라); 킨리틱(유로키나제); 크리스텍사(페글로티카제); 란투스(인슐린 글라진); 라트루보(올라라투맙); 렘트라다(알렘투주맙); 류킨(사르그라모스팀); 레베미르(인슐린 디터머); 리브타요(세미플리맙-rwlc); 루센티스(라니비주맙); 루미자임(알글루코시다제 알파); 루목시티(목세투모맙 파수도톡스-tdfk); 마크로텍(응집된 테크네튬 Tc-99m 알부민의 제조를 위한 키트); 메가토프(요오드화된 I-131 알부민용 키트); 메노푸르(메노트로핀); 멥세비이(베스트로니다제 alfa-vjbk); 미크롤리트(방사선표지된 알부민 테크네튬 Tc-99m 알부민 콜로이드 키트); 미르세라(메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타); 음바시(베바시주맙-awwb); 미알렙트(메트렐렙틴); 밀로타르그(젬투주맙 오조가미신); 미오블록(리마보툴리눔톡신B); 미오자임(알글루코시다제 알파); 믹스레들린(인슐린 인간); N/A(락시바쿠맙); 나글라자임(갈설파제); 나트파라(부갑상선 호르몬); 뉼라스타(페그필그라스팀); 뉼라스타 온프로(페그필그라스팀); 뉴메가(오프렐베킨); 뉴포젠(필그라스팀); 뉴트로스펙(테크네튬 99m tc 파놀레소맙); 니베스팀(필그라스팀-aafi); 노르디트로핀(소마트로핀); 노바렐(융모막 성선 자극 호르몬); 노볼린 70/30(인슐린 이소판 인간 및 인슐린 인간); 노볼린 N(인슐린 이소판 인간); 노볼린 R(인슐린 인간); 노볼로그(인슐린 아스파트); 노볼로그 Mix 50/50(인슐린 아스파트 프로타민 및 인슐린 아스파트); 노볼로그 Mix 70/30(인슐린 아스파트 프로타민 및 인슐린 아스파트); 엔플라테(로미플로스팀); 뉴칼라(메폴리주맙); 뉼로직스(벨라타셉트); 뉴트로핀(소마트로핀); 뉴트로핀 AQ(소마트로핀); 오크레부스(오크렐리주맙); 옴니트로핀(소마트로핀); 온카스파(페가스파가제); 온탁(데닐류킨 디프티톡스); 온트루잔트(트라스투주맙-dttb); 옵디보(니볼루맙); 오렌시아(아바타셉트); 오르토클론 OKT3(무로마나브-CD3); 오비드렐(융모성선자극호르몬 알파); 옥세르베이트(세네게르민-bkbj); 파드세브(엔포르투맙 베도틴-ejfv); 팔린지크(페그발리아제-pqpz); 췌장(췌장리파제); 페가시스(페긴테르페론 알파-2a); 페가시스 코페구스 조합 팩(페그인터페론 알파-2a 및 리바비린); 페긴트론(페그인터페론 알파-2b); 페그인트론/레베톨 콤보 팩(페그인터페론 알파-2b 및 리바비린); 페르고날(메노트로핀); 퍼제타(페르투주맙); 페르트지에(췌장리파제); 플레그리디(페그인터페론 베타-1a); 폴리비(폴라투주맙 베도틴-piiq); 포르트라자(네시투무맙); 포텔리게오(모가물리주맙-kpkc); 프랄런트(알리로쿠맙); 프락스빈드(이다루시주맙); 프레닐(융모막 성선 자극 호르몬); 프로크리트(에포에틴 알파); 프롤류킨(알데스류킨); 프롤리아(데노수맙); 프로스타신트(카프로맙 펜데타이드); 풀몰라이트(응집된 테크네튬 Tc-99m 알부민의 제조를 위한 키트); 풀모테크 MAA(응집된 테크네튬 Tc-99m 알부민의 제조를 위한 키트); 풀모자임(도르나제 알파); 랍티바(에팔리주맙); 레비프(인터페론 베타-1a); 레블로질(루스파터셉트-aamt); 레그라넥스(베카플러민); 레미케이드(인플릭시맙); 렌플렉시스(인플릭시맙-abda); 레오프로(아브식시맙); 레파타(에볼로쿠맙); 레프로넥스(메노트로핀); 레타크리트(에포에틴 알파-epbx); 레타바제(레테플라제); 레브코비(엘라페가데마제-lvlr); 리툭산(리툭시맙); 리툭산 하이셀라(리툭시맙 및 히알루로니다제 인간); 로페론-A(인터페론 알파-2a); 룩시엔스(리툭시맙-pvvr); 리조데그 70/30(인슐린 데글루덱 및 인슐린 아스파트); 사이젠(소마트로핀); 산틸(콜라게나제); 사르클리사(이사툭시맙-irfc); 세로팀(소마트로핀); 실리크(브로달루맙); 심포니(골리무맙); 심포니 아리아(골리무맙); 시뮬렉트(바실릭시맙); 스키리지(리산키주맙-rzaa); 솔리쿠아 100/33(인슐린 글라진 및 릭시세나타이드); 솔리리스(에쿨리주맙); 소마베르트(페그비소만트); 스텔라라(우스테키누맙); 스트렌시크(아스포타스 알파); 수크레이드(사크로시다제); 수르반타(베락턴트); 실반트(실툭시맙); 시나기스(팔리비주맙); 타크지로(라나델루맙-플라이오); 탈츠(익세키주맙); 탄제움(알비글루타이드); 테센트리크(아테졸리주맙); 테페자(테프로투무맙-trbw); 티로겐(티로트로핀 알파); TNKase(테넥테플라제); 투저(인슐린 글라진); 트라실롤(아프로티닌); 트라지메라(트라스투주맙-qyyp); 트렘피아(구셀쿠맙); 트레시바(인슐린 데글루덱); 트로델비(사시투주맙 고비테칸-hziy); 트로가르조(이발리주맙-uiyk); 트룰리시티(둘라글루타이드); 트룩시마(리툭시맙-abbs); 티사브리(나탈리주맙); 유데니카(페그필그라스팀-cbqv); 울토미리스(라불리주맙-cwvz); 유니툭신(디누툭시맙); 벡티빅스(파니투무맙); 베루마(노페투모맙); 비미짐(엘로설파제 알파); 비오카세(췌장리파제); 비트라제(히알루로니다제); 보락사제(글루카르피다제); VPRIV(벨라글루세라제 알파); 제오민(인코보툴리눔톡신A); 엑스지바(데노수맙); 지아플렉스(콜라게나제 클로스트리디움 히스토리티쿰); 시그리스(드로트레코긴 알파); 졸레어(오말리주맙); 줄토피 100/3.6(인슐린 데글루덱 및 리라글루타이드); 여보이(이필리무맙); 잘트랩(Ziv-아피베르셉트); 자르시오(필그라스팀-sndz); 제나팍스(다클리주맙); 젠펩(췌장리파제); 제발린(이브리투모맙 티욱세탄); 지엑스텐조(페그필그라스팀-bmez); 진브리타(다클리주맙); 진플라바(베즐로톡수맙); 지라베브(베바시주맙-bvzr); 조막톤(소마트로핀); 조르브티베/세로스팀(소마트로핀);
흡입 마취제
알리플루란; 클로로포름; 사이클로프로판; 데스플루란(수프란); 디에틸 에테르; 엔플루란(에트란); 에틸 클로라이드; 에틸렌; 할로탄(플루오탄); 이소플루란(포란, 이소플로); 이소프로페닐 비닐 에테르; 메톡시플루란; 메톡시플루란; 메톡시프로판; 아산화질소; 로플루란; 세보프란(세보란, 울탄, 세보플로); 테플루란; 트리클로로에틸렌; 비닐 에테르; 크세논
주사 가능한 약물
아블라바르(가도포스베세트 트리소듐 주사); 아바렐릭스 데포; 아보보툴리눔톡신 A 주사(디스포르트); ABT-263; ABT-869; ABX-EFG; 아크레트로핀(소마트로핀 주사); 아세타도트(아세틸시스테인 주사); 아세타졸아미드 주사(Acetazolamide Injection); 아세틸시스테인 주사(아세타도테); 악템라(토실리주맙 주사); 악트렐(주사용 코르티코렐린 양 트리플루테이트); 악투뮨; 액티바제; 주사용 아사이클로비르(조비락스 주사); 아다셀; 아달리무맙; 아데노스캔(아데노신 주사); 아데노신 주사(아데노스캔); 아드레나클릭; 아드레뷰(정맥내 사용을 위한 이오벤구안 I 123 주사); 아플루리아; Ak-플루오르(플루오레세인 주사); 알두라자임(라로니다제); 알글루세라제 주사(세레다제); 알케란 주사(멜팔란 Hcl 주사); 주사용 알로푸리놀 소듐(알로프림); 알로프림(주사용 알로푸리놀 소듐); 알프로스타딜; 알수마(수마트립탄 주사); ALTU-238; 아미노산 주사; 아미노신; 아피드라; 아프레밀라스트; 주사용 알프로스타딜 이중 챔버 시스템(Caverject Impulse); AMG 009; AMG 076; AMG 102; AMG 108; AMG 114; AMG 162; AMG 220; AMG 221; AMG 222; AMG 223; AMG 317; AMG 379; AMG 386; AMG 403; AMG 477; AMG 479; AMG 517; AMG 531; AMG 557; AMG 623; AMG 655; AMG 706; AMG 714; AMG 745; AMG 785; AMG 811; AMG 827; AMG 837; AMG 853; AMG 951; 아미오다론 HCl 주입(아미노다론 HCl 주입); 아모바르비탈 소듐 주사(아미탈 소듐); 아미탈 소듐(아모바르비탈 소듐 주사); 아나킨라; 항-A베타; 항-베타7; 항-베타20; 항-CD4; 항-CD20; 항-CD40; 항-IFN알파; 항-IL13; 항-OX40L; 항-oxLDS; 항-NGF; 항-NRP1; 아릭스트라; 암파다제(히알루로니다제 Inj); 암모눌(소듐 페닐아세테이트 및 소듐 벤조에이트 주사); 아나프록스; 안제메트 주사(돌라세트론 메실레이트 주사); 아피드라(인슐린 글루리신[rDNA 기원] Inj); 아포맙; 아라네스프(다베포에틴 알파); 아르가트로반(아르가트로반 주사); 아르기닌 하이드로클로라이드 주사(R-Gene 10); 아리스토코르트; 아리스토스판; 삼산화비소 주사제(트리세녹스); 아티칸 HCl 및 에피네프린 주사(셉토카인); 아르제라(오파투무맙 주사); 아스클레라(폴리도카놀 주사); 아탈루렌; 아탈루렌-DMD; 아테놀롤 주사(테노르민 I.V. 주사); 아트라쿠리움 베실레이트 주사(Atracurium Besylate Injection); 아바스틴; 아작탐 주사(아즈트레오남 주사); 아지트로마이신(지트로막스 주사); 아즈트레오남 주사(아작탐 주사); 바클로펜 주사(리오레살 경막내); 정균수(주사용 정균수); 바클로펜 주사(리오레살 척추강내); 발 인 오일 앰플(디메르카르프롤 주사); BayHepB; BayTet; 베나드릴; 벤다무스틴 하이드로클로라이드 주사제(트레안다); 벤즈트로핀 메실레이트 주사제(코겐틴); 베타메타손 주사 가능한 현탁액(셀레스톤 솔루스판); 벡사르; 비실린 CR 900/300(페니실린 G 벤자틴 및 페니실린 G 프로카인 주사); 블레녹산(블레오마이신 설페이트 주사); 블레오마이신 설페이트 주사(블레녹산); 보니바 주사(이반드로네이트 소듐 주사); 보톡스 코스메틱(주사용 오나보툴리눔톡신A); BR3-FC; 브라벨레(우로폴리트로핀 주사); 브레틸륨(브레틸륨 토실레이트 주사); 브레바이탈 소듐(주사용 메토헥시탈 소듐); 브레틴; 브리오바셉트; BTT-1023; 부피바카인 HCl; 바이에타; Ca-DTPA(펜테테이트 칼슘 트리소듐 Inj); 카바지탁셀 주사(제브타나); 카페인 알칼로이드(카페인 및 소듐 벤조에이트 주사); 칼시젝스 주사(칼시트롤); 칼시트롤(칼시젝스 주사); 칼슘 클로라이드(칼슘 클로라이드 주사액 10%); 칼슘 디소듐 베르세네이트 (에데테이트 칼슘 디소듐 주사); 캄패스(알템투주맙); 캄프토사르 주사제(이리노테칸 하이드로클로라이드); 카나키누맙 주사제(일라리스); 카파스타트 설페이트(주사용 카프레마이신); 주사용 카프레오마이신(카파스타트 설페이트); 카디오라이트(주사용 테크네튬 Tc99 세스타미비용 Prep 키트); 카르티셀; 카트플로; 주사용 세파졸린 및 덱스트로스(세파졸린 주사); 세페핌 하이드로클로라이드; 세포탁심; 세프트리악손; 세레자임; 카르니토르 주사; 카버젝트; 셀레스톤 솔루스판; 셀시오르; 세레빅스(포스페니토인 소듐 주사); 세레다제(알글루세라제 주사); 세레테크(테크네튬 Tc99m 엑사메타짐 주사); 세르톨리주맙; CF-101; 클로람페니콜 소듐 석시네이트(클로람페니콜 소듐 석시네이트 주사); 클로람페니콜 소듐 석시네이트 주사제(클로람페니콜 소듐 석시네이트); 콜레스타겔(콜레세벨람 HCL); 융모성선자극호르몬 알파 주사(오비드렐); 심지아; 시스플라틴(시스플라틴 주사); 클로라(클로파라빈 주사); 클로미핀 시트레이트; 클로니딘 주사제(두라클론); 코겐틴(벤즈트로핀 메실레이트 주사); 콜리스티메테이트 주사(콜리-마이신 M); 콜리-마이신 M(콜리스티메타테이트 주사); 동정; 코니밥탄 Hcl 주사(바프리솔); 주사용 컨쥬게이션된 에스트로겐(프레마린 주사); 코팍손; 주사용 코르티코렐린 양 트리플루테이트(아트렐); 코르베르트(이부틸리드 푸마레이트 주사); 큐비신(답토마이신 주사); CF-101; 시아노키트(주사용 하이드록소코발라민); 시타라빈 리포솜 주사(DepoCyt); 시아노코발라민; 사이토벤(간사이클로버); D.H.E. 45; 다세투주맙; 다코겐(데시타빈 주사); 달테파린; 단트리움 IV(주사용 단트롤렌 소듐); 주사용 단트롤렌 소듐(단트리움 IV); 답토마이신 주사(큐지신); 다베포이에틴 알파; DDAVP 주사(데스모프레신 아세테이트 주사); 데카박스; 데시타빈 주사(다코겐); 탈수 알코올(탈수 알코올 주사); 데노수맙 주사(프롤리아); 델라테스트릴; 에스트로겐; 델테파린 소듐; 데파콘(발프로에이트 소듐 주사); 데포 메드롤(메틸프레드니솔론 아세테이트 주사 가능한 현탁액); DepoCyt(시타라빈 리포솜 주사); DepoDur(모르핀 설페이트 XR 리포솜 주사); 데스모프레신 아세테이트 주사(DDAVP 주사); 데포-에스트라디올; 데포-프로베라 104 mg/ml; 데포-프로베라 150 mg/ml; 데포-테스토스테론; 주사용 덱스라족산, 정맥내 주입 전용(토텍트); 덱스트로스/전해질; 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 Inj(0.9% 소듐 클로라이드 중 덱스트로스 5%); 덱스트로스; 디아제팜 주사(디아제팜 주사); 디곡신 주사(라녹신 주사); 딜라우디드-HP(하이드로모르폰 하이드로클로라이드 주사); 디머카프롤 주사(발 인 오일 앰플); 디펜하이드라민 주사(베나드릴 주사); 디피리다몰 주사(디피리다몰 주사); DMOAD; 주사용 도세탁셀(탁소테레); 돌라세트론 메실레이트 주사(안제메트 주사); 도리박스(주사용 도리페넴); 주사용 도리페넴(도리박스); 독소칼시페롤 주사(헥토롤 주사); 독실(독소루비신 Hcl 리포솜 주사); 독소루비신 Hcl 리포솜 주사(독실); 듀라클론(클로니딘 주사); 듀라모르프(모르핀 주사); 디스포트(아보보툴리눔톡신 A 주사); 에칼란타이드 주사(칼비토르); EC-나프로신(나프록센); 에데테이트 칼슘 디소듐 주사(칼슘 디소듐 베르세네이트); Edex(주사용 알프로스타딜); 엔제릭스; 에드로포늄 주사)(엔론); 엘리글루스타트 타르테이트; 엘록사틴(옥살리플라틴 주사); 에멘드 주사(포사프레피탄트 디메글루민 주사); 에날라프릴라트 주사(Enalaprilat Injection); 엔론(에드로포늄 주사); 에녹사파린 소듐 주사제(로베녹스); 에오비스트(가독세테이트 디소듐 주사); 엔브렐(에타네르셉트); 에녹사파린; 에피셀; 에피네페린; 에피펜; 에피펜 Jr.; 에프라투주맙; 에르비툭스; 에르타페넴 주사제(인반즈); 에리트로포이에텐; 필수 아미노산 주사(네프라민); 에스트라디올 사이피오네이트; 에스트라디올 발레레이트; 에타너셉트; 엑세나타이드 주사(바이에타); 에블로트라; 파브라자임(아달시다제 베타); 파모티딘 주사; FDG(플루데옥시글루코스 F 18 주사); 페라헤메(페루목시톨 주사); 페리덱스 I.V. (페루목사이드 주사 가능한 용액); 퍼티넥스; 페루목사이드 주사 가능한 용액(페리덱스 I.V.); 페루목시톨 주사제(페라헴); 프라길 주사(메트로니다졸 주사); 플루아릭스; 플루다라(플루다라빈 포스페이트); 플루데옥시글루코스 F 18 주사제(FDG); 플루오레세인 주사(Ak-플루오르); 폴리스팀 AQ 카트리지(폴리트로핀 베타 주사); 폴리트로핀 알파 주사(고날-f RFF); 폴리트로핀 베타 주사(폴리스팀 AQ 카트리지); 폴로틴(정맥내 주사용 프랄라트렉세이트 용액); 폰다파리눅스; 포르테오(테리파라타이드(rDNA 기원) 주사); 포스타마티닙; 포사프레피탄트 디메글루민 주사(에멘드 주사); 포스카르네트 소듐 주사(포스카비르); 포스카비르(포스카르네트 소듐 주사); 포스페니토인 소듐 주사제(세레빅스); 포스프로포폴 디소듐 주사(루세드라); 프래그민; 푸제온(엔푸버타이드); GA101; 가도베네이트 디메글루민 주사(물티한세); 가도포스베세트 트리소듐 주사(아블라바르); 가도테리돌 주사 용액(ProHance); 가도베르세트아미드 주사제(OptiMARK); 가독세테이트 디소듐 주사(에오비스트); 가니렐릭스(가니렐릭스 아세테이트 주사); 가다실; GC1008; GDFD; 주사용 젬투주맙 오조가미신(밀로타르그); 제노트로핀; 겐타마이신 주사; GENZ-112638; 골리무맙 주사(심포니 주사); 고날-f RFF(폴리트로핀 알파 주사); 그라니세트론 하이드로클로라이드(키트릴 주사); 겐타마이신 설페이트; 글라티라머 아세테이트; 글루카겐; 글루카곤; HAE1; 할돌(할로페리돌 주사); 하브릭스; 헥토롤 주사(독세르칼시페롤 주사); 고슴도치 경로 억제제; 헤파린; 허셉틴; hG-CSF; 휴마로그; 인간 성장 호르몬; 휴마트로프; 휴맥스; 휴메곤; 휴미라; 휴물린; 이반드로네이트 소듐 주사(보니바 주사); 이부프로펜 리신 주사(네오프로펜); 이부틸리드 푸마레이트 주사제(코르베르트); 이다마이신 PFS(이다루비신 하이드로클로라이드 주사); 이다루비신 하이드로클로라이드 주사(이다마이신 PFS); 일라리스(카나키누맙 주사); 주사용 이미페넴 및 실라스타틴(프리막신 I.V.); 이미트렉스; 주사용 인코보툴리눔톡신 A(제오민); 인크렐렉스(메카세르민[rDNA 기원] 주사); 인도신 IV(인도메타신 Inj); 인도메타신 Inj(인도신 IV); 인판릭스; 이노헵; 인슐린; 인슐린 아스파르트[rDNA 기원] Inj(노볼로그); 인슐린 글라진[rDNA 기원] 주사(란투스); 인슐린 글루리신[rDNA 기원] Inj(아피드라); 인터페론 알파-2b, 주사용 재조합체(인트론 A); 인트론 A(인터페론 알파-2b, 주사용 재조합체); 인반즈(에르타페넴 주사); 인베가 수스텐나(팔리페리돈 팔미테이트 연장-유출 주사 가능한 현탁액); 인비라제(사퀴나버 메실레이트); 정맥내 사용을 위한 이오벤구안 I 123 주사(아드레뷰); 이오프로마이드 주사(울트라비스트); 이오베르솔 주입(옵티라이 주입); 이플렉스(메카세르민 린파베이트[rDNA 기원] 주사); 이프리바스크; 이리노테칸 하이드로클로라이드(캄프토사르 주사); 철 수크로스 주사제(베노페르); 이스토닥스(주사용 로미뎁신); 이트라코나졸 주사(스포라녹스 주사); 제브타나(카바지탁셀 주사); 조넥사; 칼비토르(에칼란타이드 주사); D5NS에서 KCL(5% 덱스트로스 중 포타슘 클로라이드 및 소듐 클로라이드 주사); D5W의 KCL; NS의 KCL; 케날로그 10 주사(트리암시놀론 아세토나이드 주사 가능한 현탁액); 케피반스(팔리페르민); 케프라 주사(케프라 주사)(레베티라세탐); 각질세포; KFG; 키나제 억제제; 키네레트(아나킨라); 킨리틱(우로키나제 주사); 킨릭스; 클로노핀(클로나제팜); 키트릴 주사제(그라니세트론 하이드로클로라이드); 라코사미드 정제 및 주사(빔파트); 락테이트화된 링거액; 라녹신 주사(디곡신 주사); 주사용 란소프라졸(프레바시드 I.V.); 란투스; 류코보린 칼슘(류코보린 칼슘 주사); 렌테(L); 렙틴; 레베미르; 류킨 사그라모스팀; 류프롤리드 아세테이트; 레보티록신; 레베티라세탐(케프라 주사); 러브녹스; 레보카르니틴 주사(카르니토르 주사); 렉시스캔(레가데노손 주사); 리오레살 척추강내(바클로펜 주사); 리라글루타이드[rDNA] 주사제(빅토자); 로베녹스(에녹사파린 소듐 주사); 루센티스(라니비주맙 주사); 루미자임; 루프론(루프롤리드 아세테이트 주사); 루세드라(포스프로포폴 디소듐 주사); 마치; 마그네슘 설페이트(마그네슘 설페이트 주사); 만니톨 주사(만니톨 IV); 마르카인(부피바카인 하이드로클로라이드 및 에피네프린 주사); 막시피메(주사용 세페핌 하이드로클로라이드); 테크네튬 주사의 MDP 다중용량 키트(테크네튬 Tc99m 메드로네이트 주사); 메카세르민[rDNA 기원] 주사(인크렐렉스); 메카세르민 린파베이트[rDNA 기원] 주사(이플렉스); 멜팔란 Hcl 주사(알케란 주사); 메토트렉세이트; 메낙트라; 메노푸르(메노트로핀 주사); 주사용 메노트로핀(레프로넥스); 주사용 메토헥시탈 소듐(브레비탈 소듐); 메틸도페이트 하이드로클로라이드 주사액, 용액(메틸도페이트 Hcl); 메틸렌 블루(메틸렌 블루 주사); 메틸프레드니솔론 아세테이트 주사 가능한 현탁액(데포 메드롤); MetMab; 메토클로프라미드 주사(레글란 주사); 메트로딘(주사용 우로폴리트로핀); 메트로니다졸 주사(플라길 주사); 미아칼신; 미다졸람(미다졸람 주사); 밈파라(시나칼레트); 미노신 주사(미노사이클린 Inj); 미노사이클린 Inj(미노신 주사); 미포메르센; 주사 농축물용 미톡산트론(노반트론); 모르핀 주사(두라모르프); 모르핀 설페이트 XR 리포솜 주사(DepoDur); 모루에이트 소듐(모르후에이트 소듐 주사); 모테사닙; 모조빌(플레릭사포르 주사); 물티한세(가도베네이트 디메글루민 주사); 다중 전해질 및 덱스트로스 주사; 다중 전해질 주사; 밀로타르그(주사용 젬투주맙 오조가마이신); 미오자임(알글루코시다제 알파); 나프실린 주사(나프실린 소듐); 나프실린 소듐(나프실린 주사); 날트렉손 XR Inj(비비트롤); 나프로신(나프록센); 네오프로펜(이부프로펜 리신 주사); 난드롤 데카노에이트; 네오스티그민 메틸설페이트(네오스티그민 메틸설페이트 주사); NEO-GAA; 네오텍트(테크네튬 Tc 99m 데프레오타이드 주사); 네프라민(필수 아미노산 주사); 뉼라스타(페그필그라스팀); 뉴포젠(필그라스팀); 노볼린; 노볼로그; 네오레코몬; 뉴트렉신(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트 Inj); NPH(N); 넥스테론(아미오다론 HCl 주입); 노르디트로핀(소마트로핀 주사); 생리 식염수(소듐 클로라이드 주사); 노반트론(주사 농축물용 미톡산트론); 노볼린 70/30 인놀레트(70% NPH, 인간 인슐린 이소판 현탁액 및 30% 일반, 인간 인슐린 주사); 노볼로그(인슐린 아스파트[rDNA 기원] Inj); Nplate(로미플로스팀); 뉴트로핀(Inj의 경우 소마트로핀(rDNA 기원)); 뉴트로핀 AQ; 뉴트로핀 데포(Inj의 경우 소마트로핀(rDNA 기원)); 옥트레오타이드 아세테이트 주사(산도스타틴 LAR); 오크렐리주맙; 오파투무맙 주사(아르제라); 올란자핀 연장 유출 주사 가능한 현탁액(지프렉사 렐프레브); 옴니타르그; 옴니트로프(소마트로핀[ rDNA 기원] 주사); 온단세트론 하이드로클로라이드 주사(조푸란 주사); OptiMARK(가도베르세트아미드 주사); 옵티레이 주사(이오베르솔 주사); 오렌시아; 아비바 중 오스미트롤 주사(아비바 플라스틱 용기 중 만니톨 주사); 비아플렉스 중의 오스미트롤 주사(비아플렉스 플라스틱 용기 중의 만니톨 주사); 오스테오프로테그린; 오비드렐(융모성선자극호르몬 알파 주사); 옥사실린(주사용 옥사실린); 옥살리플라틴 주사(엘록사틴); 옥시토신 주사(피토신); 팔리페리돈 팔미테이트 연장-유출 주사 가능한 현탁액(인베가 수스텐나); 파미드로네이트 디소듐 주사(파미드로네이트 디소듐 주사); 정맥내 사용을 위한 파니투무맙 주사(벡티빅스); 파파베린 하이드로클로라이드 주사(파파베린 주사); 파파베린 주사(파파베린 하이드로클로라이드 주사); 부갑상선 호르몬; 파리칼시톨 주사용 플립탑 바이알(젬플라르 주사); PARP 억제제; 페디아릭스; PEG인트론; 페그인터페론; 페그필그라스팀; 페니실린 G 벤자틴 및 페니실린 G 프로카인; 펜테테이트 칼슘 트리소듐 Inj(Ca-DTPA); 펜테테이트 아연 트리소듐 주사(Zn-DTPA); 펩시드 주사(파모티딘 주사); 페르고날; 페르투주맙; 펜톨라민 메실레이트(주사용 펜톨라민 메실레이트); 피소스티그민 살리실레이트(피소스티그민 살리실레이트(주사)); 피소스티그민 살리실레이트(주사)(Physostigmine Salicylate); 피페라실린 및 타조박탐 주사제(조신); 피토신(옥시토신 주사); 플라즈마-라이트 148(다중 전해질 Inj); 플라즈마-라이트 56 및 덱스트로스(비아플렉스 플라스틱 용기에서 다중 전해질 및 덱스트로스 주사); 혈장액; 주사용 플레릭사(모조빌); 폴리도카놀 주사제(아스클레라); 포타슘 클로라이드; 정맥내 주사용 프랄라트렉세이트 용액(폴로틴); 프람린타이드 아세테이트 주사(심린); 프리마린 주사(주사용 컨쥬게이션된 에스트로겐); 주사용 테크네튬 Tc99 세스타미비용 Prep 키트(카르디올라이트); 프레바시드 I.V.(주사용 란소프라졸); 프리막신 I.V.(주사용 이미페넴 및 실라스타틴); 프로카이말; 프로크리트; 프로게스테론; 프로한세(가도테리돌 주사 용액); 프롤리아(데노수맙 주사); 프로메타진 HCl 주사제(프로메타진 하이드로클로라이드 주사); 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 주사(프로프라놀롤 하이드로클로라이드 주사); 퀴니딘 글루코네이트 주사(퀴니딘 주사); 퀴니딘 주사(퀴니딘 글루코네이트 주사); R-유전자 10(아르기닌 하이드로클로라이드 주사); 라니비주맙 주사(루센티스); 라니티딘 하이드로클로라이드 주사(잔타크 주사); 랩티바; 레클라스트(졸레드론산 주사); 레콤비바릭스 HB; 레가데노손 주사(렉시스칸); 레글란 주사(메토클로프라미드 주사); 레미케이드; 레나겔; 렌벨라(세벨라머 카보네이트); 레프로넥스(주사용 메노트로핀); 레트로버 IV(지도부딘 주사); rhApo2L/TRAIL; 링거 및 5% 덱스트로스 주사제(덱스트로스 중 링거); 링거 주사(링거 주사(Ringers Injection)); 리툭산; 리툭시맙; 로세핀(세프트리악손); 로쿠로늄 브로마이드 주사제(제무론); 로페론-A(인터페론 알파-2a); 로마지콘(플루마제닐); 주사용 로미뎁신(이스토닥스); 사이젠(소마트로핀 주사); 산도스타틴 LAR(옥트레오타이드 아세테이트 주사); 스클레로스틴 Ab; 센시파르(시나칼세트); 센서카인(부피바카인 HCl 주사); 셉토카인(아르티칸 HCl 및 에피네프린 주사); 세로팀 LQ(소마트로핀(rDNA 기원) 주사); 심포니 주사(골리무맙 주사); 소듐 아세테이트(소듐 아세테이트 주사); 소듐 바이카보네이트(소듐 바이카보네이트 5% 주입); 소듐 락테이트(AVIVA 중 소듐 락테이트 주사); 소듐 페닐아세테이트 및 소듐 벤조에이트 주사(암모눌); Inj에 대한 소마트로핀(rDNA 기원)(뉴트로핀); 스포라녹스 주사제(이트라코나졸 주사); 스텔라라 주사(우스테키누맙); 스템겐; 수펜타(수펜타닐 시트레이트 주사); 수펜타닐 시트레이트 주사제(수펜타); 수마벨; 수마트립탄 주사제(알수마); 심린; 심린 펜; 전신 고슴도치 길항제; Synvisc-One(Hylan G-F 20 단일 관절내 주사); 타르세바; 탁소테레(주사용 도세탁셀); 테크네튬 Tc 99m; 주사용 텔라반신(비바티브); 템시롤리무스 주사제(토리셀); 테노르민 I.V. 주사(아테놀롤 Inj); 테리파라타이드(rDNA 기원) 주사제(포르테오); 테스토스테론 사이피오네이트; 테스토스테론 에난테이트; 테스토스테론 프로피오네이트; Tev-트로핀(소마트로핀, rDNA 기원, 주사용); tgAAC94; 탈로스 클로라이드; 테오필린; 티오테파(티오테파 주사); 티모글로불린(항흉선세포 글로불린(토끼); 티로겐(주사용 티로트로핀 알파); 티카르실린 디소듐 및 클라불라네이트 포타슘 갤럭시(Clavulanate Potassium Galaxy)(티멘틴 주사); 티간 주사(주사 가능한 트리메토벤즈아미드 하이드로클로라이드); 티멘틴 주사(티카르실린 디소듐 및 클라불라네이트 포타슘 갤럭시); TNKase; 토브라마이신 주사제(토브라마이신 주사); 토실리주맙 주사제(악템라); 토리셀(템시롤리무스 주사); 토텍트(주사용 덱스라족산, 정맥내 주사 전용); 트라스투주맙-DM1; 트라바솔(아미노산 (주사)); 트레안다(벤다무스틴 하이드로클로라이드 주사); 트렐스타르(주사 가능한 현탁액용 트립토렐린 파모에이트); 트리암시놀론 아세토나이드; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사세토나이드 주사 가능한 현탁액(아리스토스판 주사 20 mg); 트리에센스(트리암시놀론 아세토나이드 주사 가능한 현탁액); 주사 가능한 트리메토벤즈아미드 하이드로클로라이드(티간 주사), 트리메트렉세이트 글루코네이트 Inj(뉴트렉신), 주사 가능한 현탁액용 트립토렐린 파모에이트(트렐스타르); 트윈젝트; 트리바리스(트리암시놀론 아세토나이드 주사 가능한 현탁액); 트리세녹스(비소 트리옥사이드 주입); 트윈릭스; 장티푸스 Vi; 울트라비스트(이오프로마이드 주사); 주사용 우로폴리트로핀(메트로딘); 우로키나제 주사제(킨리틱); 우스테키누맙(스텔라라 주사); 울트라렌테(U); 발륨(디아제팜); 발프로에이트 소듐 주사제(데파콘); 발트로핀(소마트로핀 주사); 반코마이신 하이드로클로라이드(반크로마이신 하이드로클로라이드 주사); 반코마이신 하이드로클로라이드 주사(반크로마이신 하이드로클로라이드); 바프리솔(코니밥탄 Hcl 주사); 백타; 바소비스트(정맥내 사용을 위한 가도포스베세트 트리소듐 주사); 벡티빅스(정맥내 사용을 위한 파니투무맙 주사); 베노페르(철 수크로스 주사); 베르테포르핀 Inj(비수다인); 비바티브(주사용 텔라반신); 빅토자(리라글루타이드[rDNA] 주사); 빔파트(라코사미드 정제 및 주사); 빈블라스틴 설페이트(빈블라스틴 설페이트 주사); 빈카사르 PFS(빈크리스틴 설페이트 주사); 빅토자; 빈크리스틴 설페이트(빈크리스틴 설페이트 주사); 비수다인(베르테포르핀 Inj); 비타민 B-12; 비비트롤(날트렉손 XR Inj); 볼루벤(소듐 클로라이드 주입 중 하이드록시에틸 전분); 젤로다; 제니칼(오를리스타트); 제오민(주사용 인코보툴리눔톡신 A); 졸레어; 잔타크 주사(라니티딘 하이드로클로라이드 주사); 젬플라르 주사(파리칼시톨 주사 플립탑 바이알); 제무론(로쿠로늄 브로마이드 주사); 제나팍스(다클리주맙); 제발린; 지도부딘 주사(레트로버 IV); 지트로막스 주사제(아지트로마이신); Zn-DTPA(펜테테이트 아연 트리소듐 주사); 조푸란 주사(온단세트론 하이드로클로라이드 주사); 징고; Inj용 졸레드론산(조메타); 졸레드론산 주사제(레클라스트); 조메타(Inj용 졸레드론산); 조신(피페라실린 및 타조박탐 주사); 자이프렉사 렐프레브(올란자핀 연장 유출 주사 가능한 현탁액)
액체 약물(주사-불가능)
아빌리파이; 아쿠넵(알부테롤 설페이트 흡입 용액); 액티도스 아쿠아(활성화된 숯 현탁액); 활성화된 숯 현탁액(액티도스 아쿠아); 애드베어; 아게네라제 경구 용액(암프레나비르 경구 용액); 아크텐(리도카인 하이드로클로라이드 안과용 겔); 알라마스트(페미롤라스트 포타슘 점안액); 알부민(인간) 5% 용액(부미네이트 5%); 알부테롤 설페이트 흡입 용액; 알리니아; 알로크릴; 알파간; 알렉스; 알베스코; 암프레나버 경구 용액; 아날프람-HC; 아르포르모테롤 타르트레이트 흡입 용액(브로바나); 아리스토스판 주사 20 mg(트리암시놀론 헥사세토나이드 주사 가능한 현탁액); 아사콜; 아스마넥스; 아스테프로; 아스테프로(아젤라스틴 하이드로클로라이드 비강 스프레이); 아트로벤트 비강 스프레이(이프라트로피움 브로마이드 비강 스프레이); 아트로벤트 비강 스프레이 .06; 오그멘틴 ES-600; 아자사이트(아지트로마이신 점안액); 아젤라산(피나세아 겔); 아젤라스틴 하이드로클로라이드 비강 스프레이(아스테프로); 아젤렉스(아젤라산 크림); 아조프트(브린졸라미드 안과 현탁액); 정균 염수; 평형염; 베포타스틴; 박트로반 비강; 박트로반; 베클로벤트; 벤작 W; 베티몰; 베옵틱 S; 베프레브; 비마토프로스트 점안액; Bleph 10(설파세트아미드 소듐 점안액 10%); 브린졸아미드 안과 현탁액(아조프트); 브롬페낙 점안액(Xibrom); 브롬히스트; 브로바나(아르포르모테롤 타르트레이트 흡입 용액); 부데소나이드 흡입 현탁액(풀미코르트 레스풀); 캄비아(경구 용액용 디클로페낙 포타슘); 카펙스; 카라크; 카르복신-PSE; 카르니토르; 카이스톤(흡입 용액용 아즈트레오남); 셀셉트; 센타니; 세루메넥스; 실록산 점안액(시프로플록사신 HCL 점안액); 시프로덱스; 시프로플록사신 HCL 점안액(실록산 점안액); 클레마스틴 푸마레이트 시럽(클레마스틴 푸마레이트 시럽); 콜라이트(PEG 전해질 용액); 콤비벤; 콤탄; 콘딜록스; 코드란; 코르티스스포린 안과 현탁액; 코르티스포린 귀 현탁액; 크로몰린 소듐 흡입 용액(인탈 네뷸라이져 용액); 크로몰린 소듐 점안액(옵티크롬); 전해질을 갖는 결정질 아미노산 용액(아미노신 전해질); 큐티베이트; 쿠브포사(글리코피롤레이트 경구 용액); 시아노코발라민(CaloMist 비강 스프레이); 사이클로스포린 경구 용액(겐그라프트 경구 용액); 사이클로길; 시스뷰(헥사아미노레불리네이트 하이드로클로라이드 방광내 용액); DermOtic 오일(플루오시놀론 아세토나이드 오일 귀약); 데스모프레신 아세테이트 비강 스프레이; DDAVP; 데르마-스무스/FS; 덱사메타손 인텐솔; 디아네알 저칼슘; 다이아닐 PD; 경구 용액용 디클로페낙 포타슘(캄비아); 경구 용액용 디다노신 소아용 분말(비덱스); 디페린; 딜란틴 125(페니토인 경구 현탁액); 디트로판; 도르졸아미드 하이드로클로라이드 점안액(트루솝트); 도르졸아미드 하이드로클로라이드-티몰롤 말레에이트 점안액(코솝트); 도보넥스 스칼프(칼시포트리엔 용액); 독시사이클린 칼슘 경구 현탁액(비브라마이신 경구); 에퓨덱스; 엘라프라제(이두르술파제 용액); 엘레스타트(에피나스틴 HCl 점안액); 엘로콘; 에피나스틴 HCl 점안액(엘레스타트); 에피버 HBV; 에포겐(에포에틴 알파); 에리트로마이신 국소 용액 1.5%(스태티신); 에티오돌(에틸요오드화된 오일); 에토숙시미드 경구 용액(자론틴 경구 용액); 유락스; 엑스트라네알(이코덱스트린 복막 투석 용액); 펠바톨; 페리덱스 I.V.(페루목사이드 주사 가능한 용액); 플로벤트; 플록신 오틱(플록신 오틱 용액); Flo-Pred(프레드니솔론 아세테이트 경구 현탁액); 플루오로플렉스; 플루니솔리드 비강 용액(플루니솔라이드 비강 스프레이 .025%); 플루오로메톨론 안과 현탁액(FML); 플루르비프로펜 소듐 점안액(오쿠펜); FML; 포라딜; 포르모테롤 푸마레이트 흡입 용액(페르포로미스트); 포사맥스; 푸라단틴(니트로푸란토인 경구 현탁액); 푸록손; 감마가드 액체(면역 글로불린 정맥내(인간) 10%); 간트리신(아세틸 설피속사졸 소아 현탁액); 가티플록사신 점안액(자마르); 겐그라프 경구 용액(사이클로스포린 경구 용액); 글리코피롤레이트 경구 용액(쿠브포사); 할시노나이드 국소 용액(할로그 용액); 할로그 용액(할시노나이드 국소 용액); HEP-LOCK U/P(보존제-부재 헤파린 로크 플러시 용액); 헤파린 락 플러시 용액(Hepflush 10); 헥사미노레불리네이트 하이드로클로라이드 방광내 용액(시스뷰); 하이드로코돈 비타르트레이트 및 아세트아미노펜 경구 용액(로르탑 엘릭시르); 하이드로퀴논 3% 국소 용액(멜퀸-3 국소 용액); IAP 길항제; 이소프토; 이프라트로피움 브로마이드 비강 스프레이(아트로벤트 비강 스프레이); 이트라코나졸 경구 용액(스포라녹스 경구 용액); 케토롤락 트로메타민 점안액(Acular LS); 칼레트라; 라녹신; 렉시바; 데포 현탁액용 류프롤리드 아세테이트(류프론 데포 11.25 mg); 레보베탁솔롤 하이드로클로라이드 안과 현탁액(베탁손); 레보카르니틴 정제, 경구 용액, 무가당(카르니토르); 레보플록사신 점안액 0.5%(퀵신); 리도카인 HCl 멸균 용액(크실로카인 MPF 멸균 용액); 록 팍(헤파린 락 플러시 용액); 로라제팜 인텐솔; 로르탑 엘릭시르(하이드로코돈 비타르트레이트 및 아세트아미노펜 경구 용액); 로테막스(로테프레드놀 에타보네이트 안과 현탁액); 로테프레드놀 에타보네이트 안과 현탁액(알렉스); 저칼슘 복막 투석 용액(디아네알 저 칼슘); 루미간(녹내장용 비마트로프로스트 점안액 0.03%); 루프론 데포 11.25 mg(데포 현탁액용 류프롤리드 아세테이트); 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액(Megestrol Acetate Oral Suspension); MEK 억제제; 메프론; 메스넥스; 메스티논; 메살라민 직장 현탁액 관장기(Rowasa); 멜퀸-3 국소 용액(하이드로퀴논 3% 국소 용액); MetMab; 메틸도페이트 Hcl(메틸도페이트 하이드로클로라이드 주사액, 용액); 메틸린 경구 용액(메틸페니데이트 HCl 경구 용액 5 mg/5 mL 및 10 mg/5 mL); 메틸프레드니솔론 아세테이트 주사 가능한 현탁액(데포 메드롤); 메틸페니데이트 HCl 경구 용액 5 mg/5 mL 및 10 mg/5 mL(메틸린 경구 용액); 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트(솔루 메드롤); 메티프라놀롤 점안액(옵티프라놀롤); 미그라날; 미오콜-E(아세틸콜린 클로라이드 안내 용액); 액체 현탁액을 위한 Micro-K(액체 현탁액을 위한 포타슘 클로라이드 연장 방출 제형); 미노신(미노사이클린 하이드로클로라이드 경구 현탁액); 나사코트; 네오마이신 및 폴리믹신 B 설페이트 및 하이드로코르티손; 네파페낙 안과 현탁액(네바낙); 네바낙(네파페낙 안과 현탁액); 니트로푸란토인 경구 현탁액(푸라단틴); 녹사필(포사코나졸 경구 현탁액); 니스타틴(경구)(니스타틴 경구 현탁액); 니스타틴 경구 현탁액(니스타틴(경구)); 오쿠펜(플루르비프로펜 소듐 점안액); 오플록사신 점안액(Ofloxacin Ophthalmic Solution); 오플록사신 오틱 용액(플록신 오틱); 올로파타딘 하이드로클로라이드 점안액(파타다이); 옵티크롬(크로몰린 소듐 점안액); 옵티프라놀롤(메티프라놀롤 점안액); 파탄올; 페디아프레드; 페리오가드; 페니토인 경구 현탁액(딜란틴 125); 피소헥스; 포사코나졸 경구 현탁액(녹사필); 액체 현탁액을 위한 포타슘 클로라이드 연장 방출 제형(액체 현탁액을 위한 Micro-K); 파타다이(올로파타딘 하이드로클로라이드 점안액); 파타나제 비강 스프레이(올로파타딘 하이드로클로라이드 비강 스프레이); PEG 전해질 용액(콜라이트); 페미롤라스트 포타슘 점안액(알라마스트); 펜락(시클로피록스 국소 용액); PENNSAID(디클로페낙 소듐 국소 용액); 페르포로미스트(포르모테롤 푸마레이트 흡입 용액); 복막 투석 용액; 페닐에프린 하이드로클로라이드 점안액(네오-시네프린); 포스폴린 요오다이드(점안액용 에코티오페이트 요오다이드); 포도필록스(포도필록스 국소 용액); 프레드 포르테(프레드니솔론 아세테이트 안과 현탁액); 정맥내 주사용 프랄라트렉세이트 용액(폴로틴); 프레드 마일드; 프레드니손 인텐솔; 프레드니솔론 아세테이트 안과 현탁액(프레드 포르테); 프레바시드; 프리스마솔 용액(멸균 혈액여과 혈액투석여과 용액); 프로에어; 프로글리셈; 프로한세(가도테리돌 주사 용액); 프로파라카인 하이드로클로라이드 점안액(알카인); 프로핀; 풀미코트; 풀모자임; 퀴신(레보플록사신 점안액 0.5%); QVAR; 라파무네; 레베톨; 렐라콘-HC; 로타릭스(로타바이러스 백신, 생, 경구 현탁액); 로타바이러스, 백신, 생, 경구 현탁액(로타릭스); 로와사(메살라민 직장 현탁액 관장기); 사브릴(비가바트린 경구 용액); 사크로시다제 경구 용액(수크라이드); 샌디뮨; 세프라; 세레벤트 디스쿠스; 솔루 코르테프(하이드로코르티손 소듐 석시네이트); 솔루 메드롤(메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트); 스피리바; 스포라녹스 경구 용액(이트라코나졸 경구 용액); 스태티신(에리트로마이신 국소 용액 1.5%); 스탈레보; 스타릭스; 멸균 혈액여과 혈액투석여과 용액(프리스마솔 용액); 스티마테; 수크랄페이트(카라파테 현탁액); 설파세트아미드 소듐 점안액 10%(Bleph 10); 시나렐 비강 용액(자궁내막증용 나파렐린 아세테이트 비강 용액); 타클로넥스 스칼프(칼시포트리엔 및 베타메타손 디프로피오네이트 국소 현탁액); 타미플루; 토비; 토브라덱스; 토브라덱스 ST(토브라마이신/덱사메타손 안과 현탁액 0.3%/0.05%); 토브라마이신/덱사메타손 안과 현탁액 0.3%/0.05%(토브라덱스 ST); 티몰롤; 팀옵틱; 트라바탄 Z; 트레프로스티닐 흡입 용액(Tyvaso); 트루솝트(도르졸라마이드 하이드로클로라이드 점안액); 티바소(트레프로스티닐 흡입 용액); 벤톨린; 브펜드; 비브라마이신 경구(독시사이클린 칼슘 경구 현탁액); 비덱스(경구 용액용 디다노신 소아용 분말); 비가바트린 경구 용액(사브릴); 비오카제; 비라셉트; 비라뮨; 비타민 K1(비타민 K1의 유체 콜로이드 용액); 볼타렌 안과제(디클로페낙 소듐 점안액); 자론틴 경구 용액(에토숙시미드 경구 용액); 지아겐; 자이복스; 자이마르(가티플로사신 점안액); 자이막시드(가티플록사신 점안액)
약물 클래스
5-알파-리덕타제 억제제; 5-아미노살리실레이트; 5HT3 수용체 길항제; 아다만탄 항바이러스제; 부신 피질 스테로이드; 부신 코르티코스테로이드 억제제; 아드레날린성 기관지확장제; 고혈압 응급용 제제; 폐고혈압제; 알도스테론 수용체 길항제; 알킬화제; 알파-아드레날린수용체 길항제; 알파-글루코시다제 억제제; 대체 의약품; 구충제; 아미노글리코시드; 아미노페니실린; 아미노살리실레이트; 아밀린 유사체; 진통제 조합물; 진통제; 안드로겐 및 아나볼릭 스테로이드; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 지오텐신 II 억제제; 항문직장 제제; 식욕 억제제; 제산제; 구충제; 항-혈관형성 안과제; 항-CTLA-4 모노클로날 항체; 항감염제; 중추 작용하는 항아드레날린제; 말초적으로 작용하는 항아드레날린제; 항안드로겐; 항협심증제; 항부정맥제; 항천식 조합물; 항생제/항종양제; 항콜린성 제토제; 항콜린성 항파킨슨제; 항콜린성 기관지확장제; 항콜린성 크로노트로픽제; 항콜린제/진경제; 항응고제; 항경련제; 항우울제; 항당뇨병제; 항당뇨병 조합물; 지사제; 항이뇨 호르몬; 해독제; 제토제/항현기증제; 항진균제; 항성선자극호르몬제; 항통풍제; 항히스타민제; 항고지혈증제; 항고지혈증 조합물; 항고혈압 조합물; 항고요산혈증제; 항말라리아제; 항말라리아 조합물; 항말라리아 퀴놀린; 길항물질; 항편두통제; 항종양 해독제; 항종양 인터페론; 항종양 모노클로날 항체; 항종양제; 항파킨슨제; 항혈소판제; 항슈도모날 페니실린; 항건선제; 항정신병제; 항류마티스; 방부제 및 살균제; 항갑상선제; 항독소 및 항베닌; 항결핵제; 항결핵 조합물; 진해제; 항바이러스제; 항바이러스 조합물; 항바이러스 인터페론; 항불안제, 진정제, 및 수면제; 아로마타제 억제제; 비정형 항정신병제; 아졸 항진균제; 박테리아 백신; 바르비투레이트 항경련제; 바르비투레이트; BCR-ABL 티로신 키나제 억제제; 벤조디아제핀 항경련제; 벤조디아제핀; 베타-아드레날린성 차단제; 베타-락타마제 억제제; 담즙산 격리제; 생물학적 약제; 비스포스포네이트; 골 흡수 억제제; 기관지확장제 조합물; 기관지확장제; 칼시토닌; 칼슘 채널 차단제; 카바메이트 항경련제; 카르바페넴; 탄산 탈수효소 억제제 항경련제; 탄산 탈수효소 억제제; 심장 스트레스제; 심장선택성 베타 차단제; 심혈관제; 카테콜아민; CD20 모노클로날 항체; CD33 모노클로날 항체; CD52 모노클로날 항체; 중추 신경계 작용제; 세팔로스포린; 세루메놀리틱; 킬레이트제; 케모카인 수용체 길항제; 클로라이드 채널 활성제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 콜린성 작용제; 콜린성 근육 자극제; 콜린에스테라제 억제제; CNS 자극제; 응고 개질제; 집락 자극 인자; 피임약; 코르티코트로핀; 쿠마린 및 인단디온; cox-2 억제제; 충혈 완화제; 피부과 제제; 진단용 방사성의약품; 디벤즈아제핀 항경련제; 소화 효소; 디펩티딜 펩티다제 4 억제제; 이뇨제; 도파민성 항파킨슨증제; 알코올 의존에 사용되는 약물; 에키노칸딘; EGFR 억제제; 에스트로겐 수용체 길항제; 에스트로겐; 거담제; 인자 Xa 억제제; 지방산 유도체 항경련제; 피브르산 유도체; 1세대 세팔로스포린; 4세대 세팔로스포린; 기능성 장 장애제; 담석 가용화제; 감마-아미노부티르산 유사체; 감마-아미노부티르산 재흡수 억제제; 감마-아미노부티르산 트랜스아미나제 억제제; 위장제; 전신 마취제; 비뇨생식기제; GI 자극제; 글루코코르티코이드; 글루코스 상승제; 글리코펩티드 항생제; 당단백질 혈소판 억제제; 글리실시클린; 성선 자극 호르몬 유출 호르몬; 성선자극호르몬-방출 호르몬 길항제; 성선 자극 호르몬; 그룹 I 항부정맥제; 그룹 II 항부정맥제; 그룹 III 항부정맥제; 그룹 IV 항부정맥제; 그룹 V 항부정맥제; 성장 호르몬 수용체 차단제; 성장 호르몬; H. 파일로리 박멸제; H2 길항제; 조혈 줄기 세포 동원제; 헤파린 길항제; 헤파린; HER2 억제제; 허브 제품; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 호르몬 대체 요법; 호르몬; 호르몬/항종양제; 히단토인 항경련제; 불법 (거리) 마약; 면역 글로불린; 면역 제제; 면역억제제; 발기부전제; 생체내 진단용 생물학적 제제; 인크레틴 모방체; 흡입된 항감염제; 흡입 코르티코스테로이드; 수축성 제제; 인슐린; 인슐린-유사 성장 인자; 인테그라제 가닥 전달 억제제; 인터페론; 정맥내 영양 제품; 요오드화된 조영제; 이온성 요오드화된 조영제; 철 제품; 케톨리드; 완하제; 나균저지제; 류코트리엔 개질제; 링코마이신 유도체; 리포글리코펩티드; 국소 주사 가능 마취제; 루프 이뇨제; 폐 계면활성제; 림프 염색제; 리소좀 효소; 마크롤리드 유도체; 마크롤리드; 자기 공명 영상 조영제; 비만 세포 안정화제; 의료용 가스; 메글리티나이드; 대사제; 메틸크산틴; 미네랄로코르티코이드; 미네랄 및 전해질; 기타 제제; 기타 진통제; 기타 항생제; 기타 항경련제; 기타 항우울제; 기타 항당뇨병제; 기타 제토제; 기타 항진균제; 기타 항고지혈증제; 기타 항말라리아제; 기타 항종양제; 기타 항파킨슨제; 기타 항정신병제; 기타 항결핵제; 기타 항바이러스제; 기타 항불안제, 진정제 및 수면제; 기타 생물학적 제제; 기타 골 흡수 억제제; 기타 심혈관제; 기타 중추 신경계 제제; 기타 응고 개질제; 기타 이뇨제; 기타 비뇨생식기 작용제; 기타 GI 제제; 기타 호르몬; 기타 대사제; 기타 안과용 제제; 기타 귀 제제; 기타 호흡기제; 기타 성 호르몬; 기타 국소 제제; 기타 분류되지 않은 제제; 다양한 질제; 유사분열 억제제; 모노아민 옥시다제 억제제; 모노클로날 항체; 입 및 목 제품; mTOR 억제제; mTOR 키나제 억제제; 점액 용해제; 멀티키나제 억제제; 근육 이완제; 산동제; 마약성 진통제 조합물; 마약성 진통제; 비강 항감염제; 비강 항히스타민제 및 충혈 완화제; 비강 윤활제 및 세정제; 비강 제제; 비강 스테로이드; 천연 페니실린; 뉴라미니다제 억제제; 신경근 차단제; 차세대 세팔로스포린; 니코틴산 유도체; 질산염; NNRTI; 비-심장선택적 베타 차단제; 요오드화되지 않은 조영제; 비이온성 요오드화된 조영제; 비설포닐우레아; 비스테로이드 항염증제; 노르에피네프린 재흡수 억제제; 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI); 기능식품; 영양 제품; 안과용 마취제; 안과용 항감염제; 안과용 항염증제; 안과용 항히스타민제 및 충혈 완화제; 안과 진단제; 안과 녹내장 제제; 안과용 윤활제 및 세정제; 안과용 제제; 안과용 스테로이드; 항감염제를 갖는 안과용 스테로이드; 안과용 외과용 제제; 경구 영양 보충물; 귀 마취제; 귀 항감염제; 귀 제제; 귀 스테로이드; 항감염제를 갖는 귀 스테로이드; 옥사졸리딘디온 항경련제; 부갑상선 호르몬 및 유사체; 페니실리나제 내성 페니실린; 페니실린; 말초 오피오이드 수용체 길항제; 말초 혈관확장제; 말초적으로 작용하는 항비만제; 페노티아진 제토제; 페노티아진 항정신병제; 페닐피페라진 항우울제; 혈장 팽창제; 혈소판 응집 억제제; 혈소판-자극제; 폴리엔; 칼륨-보존성 이뇨제; 프로바이오틱스; 프로게스테론 수용체 조절제; 프로게스틴; 프로락틴 억제제; 프로스타글란딘 D2 길항제; 프로테아제 억제제; 양성자 펌프 억제제; 소랄렌; 정신치료제; 심리치료 조합; 퓨린 뉴클레오시드; 피롤리딘 항경련제; 퀴놀론; 방사선조영제; 방사선학적 부가물; 방사선 제제; 방사선 접합제; 방사성 의약품; RANK 리간드 억제제; 재조합 인간 에리트로포이에틴; 레닌(renin) 억제제; 호흡기제; 호흡기 흡입제 제품; 리파마이신 유도체; 살리실레이트; 경화제; 2세대 세팔로스포린; 선택적 에스트로겐 수용체 조절제; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제; 세로토닌성 신경장용 조절제; 성 호르몬 조합물; 성 호르몬; 골격근 이완제 조합; 골격근 이완제; 금연제; 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체; 살정자제; 스타틴; 멸균 세정 용액; 스트렙토마이세스 유도체; 석신이미드 항경련제; 설폰아미드; 설포닐우레아; 합성 배란 자극제; 테트라사이클릭 항우울제; 테트라사이클린; 치료용 방사성약제; 티아지드 이뇨제; 티아졸리딘디온; 티옥산텐; 3세대 세팔로스포린; 트롬빈 억제제; 혈전용해제; 갑상선 약물; 토콜리틱 제제; 국소 여드름 제제; 국소 제제; 국소 마취제; 국소 항감염제; 국소 항생제; 국소 항진균제; 국소 항히스타민제; 국소 건선제; 국소 항바이러스제; 국소 연화제; 국소 디브리딩제; 국소 탈색제; 국소 연화제; 국소 각질용해제; 국소 스테로이드; 항감염제를 갖는 국소 스테로이드; 톡소이드; 트리아진 항경련제; 삼환계 항우울제; 삼작용성 모노클로날 항체; 종양 괴사 인자(TNF) 억제제; 티로신 키나제 억제제; 초음파 조영제; 상기도 조합; 우레아 항경련제; 소변 항감염제; 소변 진경제; 소변 pH 조절제; 자궁긴장제; 백신; 백신 조합; 질 항감염제; 질 제제; 혈관확장제; 바소프레신 길항제; 승압제; VEGF/VEGFR 억제제; 바이러스 백신; 점성보충제; 비타민 및 미네랄 조합; 비타민; 단백질-기반 백신; DNA-기반 백신; mRNA-기반 백신;
진단 검사
17-하이드록시프로게스테론; ACE(안지오텐신 I 전환 효소); 아세트아미노펜; 산 포스파타제; ACTH; 활성화된 응고 시간; 활성화된 단백질 C 내성; 부신피질자극호르몬(ACTH); 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT); 알부민; 알돌라제; 알도스테론; 알칼리성 포스파타제; 알칼리성 포스파타제(ALP); 알파1-항트립신; 알파-태아단백질; 알파-페토프로티엔; 암모니아 수준; 아밀라제; ANA(항핵 항체); ANA(항핵 항체); 안지오텐신-전환 효소(ACE); 음이온 갭; 항카디오리핀 항체; 항카디오리핀 항체(ACA); 항-센트로미어 항체; 항이뇨 호르몬; 항-DNA; 항-Dnase-B; 항-글리아딘 항체; 항-사구체 기저막 항체; 항-HBc(B형 간염 코어 항체; 항-HB(B형 간염 표면 항체; 항인지질 항체; 항-RNA 폴리머라제; 항-Smith(Sm) 항체; 항-평활근 항체; 항스트렙톨리신 O(ASO); 항트롬빈 III; -Xa 활성; 항-Xa 검정; 아포지단백질; 비소; 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST); B12; 호염기구; 베타-2-마이크로글로불린; 베타-하이드록시부티레이트; B-HCG; 빌리루빈; 빌리루빈, 직접; 빌리루빈, 간접; 빌리루빈, 총; 출혈 시간; 혈액 가스(동맥); 혈액 요소 질소(BUN); BUN; BUN(혈액 요소 질소); CA 125; CA 15-3; CA 19-9; 칼시토닌; 칼슘; 칼슘(이온화); 일산화탄소 (CO); 암배아 항원(CEA); CBC; CEA; CEA(암배아 항원); 세룰로플라스민; CH50클로라이드; 콜레스테롤; 콜레스테롤, HDL; 응혈 용해 시간; 응혈 수축 시간; CMP; CO2; 저온 응집소; 보체 C3; 구리; 코르티코트로핀 유출 호르몬(CRH) 자극 시험; 코르티솔; 코르트로신 자극 시험; C-펩티드; CPK(총); CPK-MB; C-반응성 단백질; 크레아티닌; 크레아티닌 키나제(CK); 한랭글로불린; DAT(직접 항글로불린 시험); D-이량체; 덱사메타손 억제 시험; DHEA-S; 희석 러셀 독사 독; 타원세포; 호산구; 적혈구 침강 속도(ESR); 에스트라디올; 에스트리올; 에탄올; 에틸렌 글리콜; 유글로불린 용해; 인자 V 라이덴; 인자 VIII 억제제; 인자 VIII 수준; 페리틴; 피브린 스플릿 생성물; 피브리노겐; 엽산; 엽산(혈청; 나트륨의 분획 배설(FENA); FSH(난포 자극 인자); FTA-ABS; 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT); 가스트린; GGTP(감마 글루타밀 트랜스퍼라제); 글루코스; 성장 호르몬; 합토글로빈; HbeAg(Be형 간염 항원); HBs-Ag(B형 간염 표면 항원); 헬리코박터 파일로리; 헤마토크릿; 헤마토크릿(HCT); 헤모글로빈; 헤모글로빈 A1C; 헤모글로빈 전기영동; A형 간염 항체; C형 간염 항체; IAT(간접 항글로불린 시험); 면역고정(IFE) ; 철; 락테이트 데하이드로게나제(LDH); 락트산(락테이트); LDH; LH(류틴화 호르몬; 리파제; 루푸스 항응고제; 림프구; 마그네슘; MCH(평균 미립자 헤모글로빈; MCHC(평균 미립자 헤모글로빈 농도); MCV(평균 미립자 부피); 메틸말로네이트; 단핵구; MPV(평균 혈소판 부피); 미오글로빈; 호중구; 부갑상선 호르몬(PTH); 인; 혈소판(plt); 칼륨; 프리알부민; 프로락틴; 전립선 특이적 항원(PSA); 단백질 C; 단백질 S; PSA (전립선 특이적 항원 ); PT(프로트롬빈 시간); PTT(부분 트롬보플라스틴 시간); RDW(적혈구 분포 폭); 레닌; 레닌(rennin); 망상적혈구 수; 망상적혈구; 류마티스 인자(RF); Sed 비율; 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제(SGPT; 혈청 단백질 전기영동(SPEP); 소듐; T3-수지 흡수(T3RU); T4, 유리; 트롬빈 시간; 갑상선 자극 호르몬(TSH); 티록신(T4); 총 철 결합 용량(TIBC); 총 단백질; 트랜스페린; 트랜스페린 포화도; 트리글리세리드(TG); 트로포닌; 요산; 비타민 B12; 백혈구(WBC); 위달 검사.
도 1은 본 발명의 임의의 구현예에 따른 용기의 개략 단면도이다.
도 2는 도 1의 용기 벽 및 코팅의 일부의 확대된 상세도이다.
도 3은 유체를 함유하고 플런저 형태의 마개로 폐쇄된, 도 1 및 도 2의 용기로서 주사기 배럴 형태의 약학적 패키지의 개략도이다.
도 4는 유체를 함유하고 마개로 폐쇄된 도 1 및 도 2의 용기로서 바이알 형태의 약학적 패키지의 개략도이다.
도 5는 유체를 함유하고 추가적인 용기 벽을 규정하는 코팅된 시트 형태의 마개로 폐쇄된 도 1 및 도 2의 용기로서의 블리스터 패키지 형태의 약학적 패키지의 개략도이다.
도 6은 유리 콘테이너 대 내부 벽에 코팅된 SiOx 배리어 층을 갖는 플라스틱 콘테이너에 대한 pH 6에서의 노출 시간 대 실리콘 용해의 플롯이다.
도 7은 유리 콘테이너 대 내부 벽에 코팅된 SiOx 배리어 층을 갖는 플라스틱 콘테이너에 대한 pH 7에서의 노출 시간 대 실리콘 용해의 플롯이다.
도 8은 유리 콘테이너 대 내부 벽에 코팅된 SiOx 배리어 층을 갖는 플라스틱 콘테이너에 대한 pH 8에서의 노출 시간 대 실리콘 용해의 플롯이다.
도 9는 3 내지 9의 상이한 공칭 pH 값의 용액과 함께 저장될 때 30 nm 잔류 코팅 두께를 남기기 위해 초기에 필요한 SiOx 코팅 두께의 플롯이다.
도 10은 다양한 PECVD 코팅의 pH 8 및 40℃에서의 실리콘 용해율을 도시한다.
도 11은 반응성 전구체 가스로서 OMCTS 및 산소를 사용하는 PECVD 코팅의 단위 질량당 에너지 입력(W/FM 또는 KJ/kg)에 대한 Si-O-Si 대칭/비대칭 신장 모드의 비율의 플롯이다.
도 12는 반응성 전구체 가스 OMCTS 및 산소를 사용하는 PECVD 코팅의 단위 질량당 에너지 입력(W/FM 또는 KJ/kg)에 대한 실리콘 저장 수명(일)의 플롯이다.
도 13은 PECVD 코팅의 푸리에 변환 적외선 분광광도계(FTIR: Fourier Transform Infrared Spectrophotometer) 흡광도 스펙트럼이다.
도 14는 PECVD 코팅의 푸리에 변환 적외선 분광광도계(FTIR) 흡광도 스펙트럼이다.
도 15는 PECVD 코팅의 푸리에 변환 적외선 분광광도계(FTIR) 흡광도 스펙트럼이다.
도 16은 PECVD 코팅의 푸리에 변환 적외선 분광광도계(FTIR) 흡광도 스펙트럼이다.
도 17은 미국 특허 제8,067,070호에서 언급된 O-파라미터의 계산을 보여주기 위해 주석이 달린 본래 미국 특허 제8,067,070호의 도 5로서 제시된 PECVD 코팅의 푸리에 변환 적외선 분광광도계(FTIR) 흡광도 스펙트럼이다.
도 18은 도 1, 도 2, 및 도 3에 따른 삼중층 코팅을 갖는 주사기의 개략도로서, 데이터가 취해진 특정 지점 및 원통형 영역을 도시한다.
도 19는 도 18, 도 1, 도 2, 및 도 3에 의해 예시된 주사기의 원통형 영역에서의 위치에 대한 전체 삼중층 코팅 두께의 트라이메트릭 맵(Trimetric map)이다.
도 20은 도 18에 도시된 위치 2에서 삼중층 코팅의 기판 및 코팅을 나타내는 현미경사진 단면도이다.
도 21은 도 18, 도 1, 도 2, 및 도 3에 의해 예시된 주사기의 원통형 영역에서의 위치에 대한 전체 삼중층 코팅 두께의 또 다른 트라이메트릭 맵이다.
도 22는 도 18에 도시된 위치 1, 2, 3, 및 4에서 도 21과 동일한 코팅을 나타내는 코팅 두께의 플롯이다.
도 23은 작업 실시예에서 측정이 이루어진 이의 표면 상의 지점을 나타내는 주사기의 개략도이다.
도 24는 작업 실시예에서 논의된 바와 같이, 알칼리성 시약에 의한 공격 후 핀홀을 방지함에 있어서 본 발명의 삼중층 코팅의 이점을 나타내는 사진이다.
도 24a는 도 24의 표시된 부분의 확대된 상세도이다.
도 25는 본원에 기재된 바와 같은 코팅된 표면의 구현예의 도면이다.
도 26은 복수의 알루미늄 옥사이드 단층으로 구성된 알루미늄 옥사이드 코팅의 원자층 증착을 위한 공정의 예를 나타내는 개략도이다.
도 27은 원자층 증착에 의해 적용된 다양한 코팅의 예시이다.
도 28은 수증기 투과율 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 29는 산소 투과율 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 30a는 본원에 기재된 바와 같은 바이알의 구현예를 나타내는, 측단면도이다.
도 30b는 스토퍼 및 크림프를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 바이알의 구현예를 나타내는, 측단면도이다.
도 31은 표준 바이알 및 도 30에 도시된 구현예에 대한 잉크-블롯 시험의 결과를 보여주는 비교도이다.
도 32는 본원에 기재된 바이알 및 통상적인 유리 바이알의 구현예의 외경의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 33a는 샘플 동결건조 사이클을 나타내는 그래프이다.
도 33b는 240 카운트 트레이 내에서 시험을 위해 선택된 바이알의 위치를 보여주는 예시이다.
도 34는 본원에 기재된 바이알의 구현예의 콘테이너 마개 무결성(CCI) 시험의 결과를 보여준다.
도 35는 극저온 조건을 거친 후 본원에 기재된 바이알의 구현예의 산소 투과율 시험의 결과를 보여준다.
도 36은 소수성 및 친수성 보호 층 사이의 비교이다.
도 37은 소수성 및 친수성 보호 층 사이의 비교이다.
도 38은 키타자키-하타 방법을 사용한 소수성 및 친수성 보호 층의 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 39는 본원에 기재된 바이알의 구현예의 광 차단(LO) 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 40은 본원에 기재된 바이알 및 통상적인 상업적 제품의 구현예의 비교 마이크로 플로우 이미징(MFI) 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 41은 본원에 기재된 주사기 배럴 및 통상적인 유리 주사기 배럴의 구현예의 내경의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 42는 본원에 기재된 주사기 배럴 및 통상적인 유리 주사기 배럴의 구현예의 내경의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 43은 본원에 기재된 주사기 배럴 및 통상적인 유리 주사기 배럴의 구현예의 니들 허브 외경의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 44는 본원에 기재된 주사기 배럴 및 통상적인 유리 주사기 배럴의 구현예의 전체 길이의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 45는 본원에 기재된 주사기 배럴 및 통상적인 유리 주사기 배럴의 구현예의 전체 길이의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 46은 본원에 기재된 주사기 배럴 및 통상적인 유리 주사기 배럴의 구현예의 플랜지 외경의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 47은 본원에 기재된 주사기 배럴 및 통상적인 유리 주사기 배럴의 구현예의 중량 변화를 나타내는 그래프이다.
도 48은 본원에 기재된 주사기 배럴의 구현예의 공명 질량 측정(RMM) 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 49는 본원에 기재된 주사기 배럴의 구현예의 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 이미징의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 50은 본원에 기재된 주사기 배럴의 구현예의 광 차단(LO) 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 51은 본원에 기재된 주사기 배럴의 구현예의 에틸렌 옥사이드(EO) 배리어 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 52는 본원에 기재된 바와 같은 1 mL 말뚝형 니들 주사기의 구현예의 측단면도이다.
도 53은 본원에 기재된 바와 같은 0.5 mL 말뚝형 니들 주사기의 구현예의 측단면도이다.
도 54는 파단력 및 활공력에 대해 본원에 기재된 주사기의 구현예의 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 55는 본원에 기재된 바와 같은 윤활성 가스켓의 구현예의 주사기 배럴의 내경(ID)과 외경(OD) 사이의 관계를 나타내는 단면도이다.
도 56은 도 55의 단면선 3A-3A를 따라 취한 개략적인 단면도이다.
도 57은 도 56의 구조의 부분 상세도이다.
도 58은 제1 및 제2 불연속 채널의 대략적인 기하학적 분포를 나타내는 본원에 기재된 윤활성 가스켓의 구현예의 상면도이다.
도 59는 제1, 제2, 및 제3 불연속 채널의 대략적인 기하학적 분포를 나타내는 본원에 기재된 윤활성 가스켓의 구현예의 상면도이다.
도 60은 본원에 기재된 윤활성 가스케드의 구현예의 불연속 채널의 구현예의 부분 상세도를 보여준다.
도 61은 바이알에 대한 저온 저장 수명 사이클의 예를 보여준다.
도 62는 본원에 기재된 바와 같은 바이알의 구현예를 시험하는 데 사용된 동결-해동 사이클의 예를 보여준다.
도 63은 도 62의 동결-해동 사이클을 거친 후 본원에 기재된 바이알의 구현예의 결함에 대한 시험 결과를 보여준다.
도 64는 본원에 기재된 바와 같은 플런저 백아웃 방지 특징부의 구현예를 갖는 주사기 어셈블리의 부분적인 단면의 측면도를 도시한다.
도 65는 본원에 기재된 플런저 백아웃 방지 특징부의 구현예를 갖는 주사기 어셈블리의 사시도이다.
도 66은 도 65에 도시된 주사기 어셈블리용 플런저 로드의 구현예의 사시도이다.
도 67은 플런저 로드의 구현예와 도 65에 도시된 주사기 어셈블리에 대한 백스톱 요소의 구현예 사이의 상호작용을 보여주는, 측단면 상세도이다.
도 68은 본원에 기재된 플런저 백아웃 방지 특징부의 구현예를 갖는 주사기 어셈블리의 사시도이다.
도 69는 도 68에 도시된 주사기 어셈블리용 플런저 로드의 구현예의 사시도이다.
도 70은 도 68에 도시된 주사기 어셈블리용 백스톱 요소의 구현예의 사시도이다.
도 71은 도 70에 도시된 백스톱 요소의 측단면도이다.
도 72는 도 70에 도시된 백스톱 요소의 상평면도이다.
도 73은 도 68에 도시된 주사기 어셈블리용 나사형 하우징의 구현예의 사시도이다.
도 74a는 도 68에 도시된 주사기 어셈블리용 트위스트 로크 엄지 너트의 구현예의 사시도이다.
도 74b는 도 74a에 도시된 트위스트 로크 엄지 너트의 측단면도이다.
도 75는 백스톱 요소의 구현예, 플런저 로드, 나사형 하우징, 및 도 68에 도시된 주사기 어셈블리용 트위스트 로크 엄지 너트 사이의 상호작용을 보여주는 측단면 상세도이다.
도 76은 본원에 기재된 플런저 백아웃 방지 특징부의 구현예를 갖는 주사기 어셈블리의 사시도이다.
도 77은 도 76에 도시된 주사기 어셈블리의 측면도이다.
도 78은 도 76에 도시된 주사기 어셈블리용 플런저 로드의 구현예의 사시도이다.
도 79는 도 76에 도시된 주사기 어셈블리용 백스톱 요소의 구현예의 사시도이다.
도 80은 도 79에 도시된 백스톱 요소의 측단면도이다.
도 81은 도 76에 도시된 주사기 어셈블리용 잠금 바(locking bar)의 구현예의 사시도이다.
도 82는 잠금 위치에 있을 때 백스톱 요소의 구현예, 플런저 로드, 및 도 76에 도시된 주사기 어셈블리용 잠금 바 사이의 상호작용을 나타내는 측단면 상세도이다.
도 83은 잠금 위치에 있을 때 백스톱 요소의 구현예, 플런저 로드, 및 도 76에 도시된 주사기 어셈블리용 잠금 바 사이의 상호작용을 나타내는, 횡단면의 평면도이다.
도 84는 잠금 해제 위치에 있을 때 백스톱 요소의 구현예, 플런저 로드, 및 도 76에 도시된 주사기 어셈블리용 잠금 바 사이의 상호작용을 보여주는 측단면 상세도이다.
도 85는 잠금 해제 위치에 있을 때 백스톱 요소의 구현예, 플런저 로드, 및 도 76에 도시된 주사기 어셈블리용 잠금 바 사이의 상호작용을 보여주는, 단면도의 평면도이다.
도 86은 본 개시의 구현예에 따라 제조된 10 mL 바이알의 구현예의 수증기 투과율(WVTR)을 나타내는 그래프이다.
도 87은 본 개시의 구현예에 따라 제조된 10 mL 바이알의 구현예의 산소 투과율(OTR)을 나타내는 그래프이다.
도 88은 본 개시의 구현예에 따라 제조된 10 mL 바이알의 구현예의 수증기 투과율(WVTR)을 나타내는 그래프이다.
도 89는 본 개시의 구현예에 따라 제조된 10 mL 바이알의 구현예의 산소 투과율(OTR)을 나타내는 그래프이다.
도 90은 본 개시의 구현예에 따라 제조된 다양한 주사기의 산소 투과율(OTR)을 나타내는 그래프이다.
도 91은 본 개시의 구현예에 따라 제조된 9 mL 혈액 튜브의 구현예의 산소 투과율(OTR)을 나타내는 그래프이다.
도 92는 본 개시의 구현예에 따라 제조된 9 mL 혈액 튜브의 구현예의 수증기 투과율(WVTR)을 나타내는 그래프이다.
도 93은 본원에 기재된 바와 같은 혈액 튜브의 구현예를 나타내는 사시도이다.
하기 참조 문자는 도면에서 사용된다:
Figure pct00003

Figure pct00004

Figure pct00005

Figure pct00006

본 발명의 맥락에서, 하기 정의 및 약어가 사용된다:
ALD는 원자층 증착이며, 열-보조 원자층 증착, 및 PEALD로도 지칭될 수 있는 플라즈마 강화 원자층 증착 둘 모두를 포함한다.
상용품 수지는 저렴하고 가공이 용이하며 대량으로 생산될 수 있는 플라스틱이다. 상용품 수지는 무엇보다도 더 낮은 비용 및 더 높은 생산 부피에 의해 전술한 COP 및 COC와 같은 특수 수지 및 엔지니어링 수지와 구별된다. 상용품 수지는, 예를 들어, ABS, 아크릴, 폴리에틸렌 및 HDPE, PVC, PET, PETG, 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, TRITAN™(Eastman Chemical Company의 제품), 열가소성 올레핀 폴리머 등을 포함한다. 널리 이용 가능하거나 사용되지는 않지만, 본 개시의 목적을 위해, CBC 수지는 또한 상용품 수지로 간주될 수 있다.
RF는 무선 주파수이다.
본 발명의 맥락에서 용어 "적어도"는 용어 다음의 정수와 "동일하거나 그 이상"을 의미한다. "포함하는"이라는 단어는 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않으며, 단수 형태("a" 또는 "an")는 달리 지시되지 않는 한 복수를 배제하지 않는다. 파라미터 범위가 표시될 때마다, 범위의 한계로서 주어진 파라미터 값 및 상기 범위 내에 속하는 파라미터의 모든 값을 개시하고자 한다.
예를 들어, 윤활제의 증착물, 공정 스테이션 또는 공정 디바이스에 대한 "제1" 및 "제2" 또는 유사한 언급은 존재하는 증착물, 공정 스테이션 또는 디바이스의 최소 수를 지칭하지만, 반드시 증착물의 순서 또는 총 수를 나타내는 것은 아니며, 명시된 수를 초과하는 증착물, 공정 스테이션 및 디바이스의 수 또는 추가 증착물, 공정 스테이션 및 디바이스를 필요로 한다. 이러한 용어는 공정 스테이션의 수 또는 각각의 스테이션에서 수행되는 특정 공정을 제한하지 않는다. 예를 들어, 본 명세서의 맥락에서 "제1" 증착물은 비제한적으로 유일한 증착물 또는 복수의 증착물 중 어느 하나일 수 있다. 다시 말해서, "제1" 증착물의 언급은 제2 또는 추가 증착물을 또한 갖는 구현예를 허용하지만 요구하지는 않는다.
본 발명의 목적을 위해, "유기실리콘 전구체"는 하기 결합 중 적어도 하나를 갖는 화합물이며:
Figure pct00007
또는
Figure pct00008

이는 산소 또는 질소 원자 및 유기 탄소 원자(유기 탄소 원자는 적어도 하나의 수소 원자에 결합된 탄소 원자임)에 연결된 4가 실리콘 원자이다. PECVD 장치에서 증기로서 공급될 수 있는 이러한 전구체로서 정의되는 휘발성 유기실리콘 전구체는 선택적으로 유기실리콘 전구체이다. 선택적으로, 유기실리콘 전구체는 선형 실록산, 모노사이클릭 실록산, 폴리사이클릭 실록산, 폴리실세스퀴옥산, 알킬 트리메톡시실란, 선형 실라잔, 모노사이클릭 실라잔, 폴리사이클릭 실라잔, 폴리실세스퀴아잔, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이들 전구체 중 임의의 둘 이상을 포함한다.
PECVD 전구체, 가스상 반응물 또는 공정 가스, 및 담체 가스의 공급량은 때때로 명세서 및 청구범위에서 "표준 부피"로 표현된다. 충전물 또는 다른 고정된 양의 가스의 표준 부피는 표준 온도 및 압력(실제 온도 및 전달 압력에 관계없이)에서 고정된 양의 가스가 차지할 부피이다. 표준 부피는 상이한 부피 단위를 사용하여 측정될 수 있으며, 여전히 본 개시 및 청구범위의 범위 내에 있다. 예를 들어, 동일한 고정된 양의 가스는 표준 입방 센티미터의 수, 표준 입방 미터의 수, 또는 표준 입방 피트의 수로 표현될 수 있다. 표준 부피는 또한 상이한 표준 온도 및 압력을 사용하여 정의될 수 있으며, 여전히 본 개시 및 청구범위의 범위 내에 있다. 예를 들어, 표준 온도는 0℃일 수 있고 표준 압력은 760 Torr일 수 있거나(종래와 같이), 표준 온도는 20℃일 수 있고 표준 압력은 1 Torr일 수 있다. 그러나 주어진 경우에 어떤 표준이 사용되든, 특정 파라미터를 지정하지 않고 둘 이상의 상이한 가스의 상대적인 양을 비교할 때, 달리 지시되지 않는 한, 각각의 가스에 대해 동일한 부피 단위, 표준 온도, 및 표준 압력이 사용될 것이다.
PECVD 전구체, 가스상 반응물 또는 공정 가스, 및 담체 가스의 상응하는 공급 속도는 명세서에서 단위 시간당 표준 부피로 표현된다. 예를 들어, 작업 실시예에서, 유량은 sccm으로 약칭되는 분당 표준 입방 센티미터로 표현된다. 다른 파라미터와 마찬가지로, 초 또는 시간과 같은 다른 시간 단위가 사용될 수 있지만, 달리 지시되지 않는 한 2개 이상의 가스의 유량을 비교할 때 일관된 파라미터가 사용된다.
본 발명의 맥락에서 "용기"는 적어도 하나의 개구 및 내부 또는 내부 표면을 정의하는 벽을 갖는 임의의 유형의 용기일 수 있다. 기판은 루멘을 갖는 용기의 벽일 수 있다. 본 발명이 반드시 특정 부피의 약학적 패키지 또는 다른 용기로 제한되는 것은 아니지만, 루멘이 0.5 내지 50 mL, 선택적으로 1 내지 10 mL, 선택적으로 0.5 내지 5 mL, 선택적으로 1 내지 3 mL의 공극 부피를 갖는 약학적 패키지 또는 다른 용기가 고려된다. 기판 표면은 적어도 하나의 개구 및 내부 또는 내부 표면을 갖는 용기의 내부 또는 내부 표면의 일부 또는 전부일 수 있다. 약학적 패키지의 일부 예는 바이알, 플라스틱-코팅된 바이알, 주사기, 플라스틱 코팅된 주사기, 블리스터 팩, 앰풀, 플라스틱 코팅된 앰풀, 카트리지, 병, 플라스틱 코팅된 병, 파우치, 펌프, 분무기, 스토퍼, 니들, 플런저, 캡, 스텐트, 카테터 또는 임플란트를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 맥락에서 용어 "적어도"는 용어 다음의 정수와 "동일하거나 그 이상"을 의미한다. 따라서, 본 발명의 맥락에서 용기는 하나 이상의 개구를 갖는다. 샘플 튜브의 개구(하나의 개구) 또는 주사기 배럴(2개의 개구)과 같은 하나 또는 두 개의 개구가 바람직하다. 용기에 2개의 개구가 있는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 크기일 수 있다. 하나 초과의 개구가 있는 경우, 하나의 개구는 본 발명에 따른 PECVD 코팅 방법을 위한 가스 입구에 사용될 수 있는 한편, 다른 개구는 캡핑되거나 개방된다. 본 발명에 따른 용기는, 예를 들어, 혈액 또는 소변과 같은 생물학적 유체를 수집 또는 저장하기 위한 샘플 튜브, 생물학적 활성 화합물 또는 조성, 예를 들어, 의약 또는 약학적 조성을 저장 또는 전달하기 위한 주사기(또는 이의 일부, 예를 들어, 주사기 배럴), 생물학적 물질 또는 생물학적 활성 화합물 또는 조성을 저장하기 위한 바이알, 생물학적 물질 또는 생물학적 활성 화합물 또는 조성을 수송하기 위한 파이프, 예를 들어, 카테터, 또는 유체를 보유하기 위한, 예를 들어, 생물학적 물질 또는 생물학적 활성 화합물 또는 조성을 보유하기 위한 큐벳일 수 있다.
용기는 임의의 형상일 수 있으며, 개방 단부 중 적어도 하나에 인접한 실질적으로 원통형인 벽을 갖는 용기가 바람직하다. 일반적으로, 용기의 내부 벽은, 예를 들어, 샘플 튜브 또는 주사기 배럴에서와 같이 원통형으로 성형된다. 샘플 튜브 및 주사기 또는 이들의 부품(예를 들어, 주사기 배럴)이 고려된다.
본 발명의 맥락에서 "소수성 층"은 코팅 또는 층이 상응하는 코팅되지 않은 표면과 비교하여 코팅 또는 층으로 코팅된 표면의 습윤 장력을 낮추는 층을 의미한다. 따라서, 소수성은 코팅되지 않은 기판 및 코팅 또는 층 둘 모두의 함수이다. 용어 "소수성"이 사용되는 다른 문맥에 대한 적절한 변경과 함께 동일하게 적용된다. 용어 "친수성"은 반대, 즉, 습윤 장력이 기준 샘플과 비교하여 증가됨을 의미한다. 본 발명의 소수성 층은 주로 이들의 소수성 및 소수성을 제공하는 공정 조건에 의해 정의된다
w, x, y, 및 z의 이러한 값은 본 명세서 전체에 걸쳐 실험적 조성 SiwOxCyHz에 적용 가능하다. 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 w, x, y, 및 z의 값은 분자에서 원자의 수 또는 유형에 대한 제한이라기 보다는 비율 또는 실험식(예를 들어, 코팅 또는 층에 대한)으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 분자 조성이 Si4O4C8H24인 옥타메틸사이클로테트라실록산은 분자식에서 w, x, y, 및 z 각각을 가장 큰 공통 인자인 4로 나눔으로써 도달되는 하기 실험식으로 기술될 수 있다: Si1O1C2H6. w, x, y, 및 z의 값은 또한 정수로 제한되지 않는다. 예를 들어, (비사이클릭) 옥타메틸트리실록산, 분자 조성 Si3O2C8H24는 Si1O0.67C2.67H8로 환원될 수 있다. 또한, SiOxCyHz는 SiOxCy와 동등한 것으로 기술되지만, SiOxCy의 존재를 나타내기 위해 임의의 비율로 수소의 존재를 나타낼 필요는 없다.
"습윤 장력"은 표면의 소수성 또는 친수성에 대한 특정 척도이다. 본 발명의 맥락에서 선택적인 습윤 장력 측정 방법은 ASTM D 2578 또는 ASTM D 2578에 기재된 방법의 변형이다. 이 방법은 표준 습윤 장력 용액(다인 용액이라고 함)을 사용하여 정확히 2초 동안 플라스틱 필름 표면을 습윤시키는 데 가장 가까운 용액을 결정한다. 이것이 필름의 습윤 장력이다. 이용된 절차는 기판이 편평한 플라스틱 필름이 아니라, PET 튜브 형성을 위한 프로토콜에 따라 제조되고 (대조군 제외) 튜브 내부를 소수성 코팅 또는 층으로 코팅하기 위한 프로토콜에 따라 코팅된 튜브라는 점에서 ASTM D 2578과 본원에서 다양하다(EP2251671 A2호의 실시예 9 참조).
원자비는 XPS에 의해 결정될 수 있다. XPS에 의해 측정되지 않은 H 원자를 고려하면, 코팅 또는 층은 따라서 일 양태에서 화학식 SiwOxCyHz(또는 이의 등가물 SiOxCy)를 가질 수 있고, 예를 들어, w는 1이고, x는 약 0.5 내지 약 2.4이며, y는 약 0.6 내지 약 3이고, z는 약 2 내지 약 9이다. 전형적으로, 이러한 코팅 또는 층은 따라서 100% 탄소 + 산소 + 실리콘으로 표준화된 36% 내지 41%의 탄소를 함유할 것이다.
용어 "주사기"는 카트리지, 주사 "펜", 및 기능성 주사기를 제공하기 위해 하나 이상의 다른 성분과 조립되도록 개조된 다른 유형의 배럴 또는 저장소를 포함하도록 광범위하게 정의된다. "주사기"는 또한 내용물을 분배하기 위한 메커니즘을 제공하는 자동-주사기와 같은 관련 물품을 포함하도록 광범위하게 정의된다.
코팅 또는 층 또는 처리는 상응하는 코팅되지 않거나 처리되지 않은 표면과 비교하여 표면의 습윤 장력을 낮추는 경우 "소수성"으로 정의된다. 따라서, 소수성은 미처리 기판 및 처리 둘 모두의 함수이다.
"약물 제품"은 약리학적 활성 물질(또한 활성 약학적 성분 또는 API로도 지칭됨) 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 함유하는 조성, 전형적으로 유체를 지칭한다. 약물 제품의 분해 속도 및/또는 양의 감소는 약학적 활성 물질의 분해 속도 및/또는 양의 감소뿐만 아니라 부형제 중 하나 이상의 분해 속도 및/또는 양의 감소를 포함한다. 예를 들어, 약물 제품의 분해 속도 및/또는 양의 감소는 오로지 약학적 활성 물질의 분해 속도 및/또는 양의 감소 또는 오로지 하나 이상의 부형제의 분해 속도 및/또는 양의 감소를 포함할 수 있다. 약물 제품의 분해 속도 및/또는 양의 감소는 또한 약학적 활성 물질의 분해 속도 및/또는 양의 감소 및 하나 이상의 부형제의 분해 속도 및/또는 양의 감소 둘 모두를 포함할 수 있다.
"부형제"는 약학적 활성 물질과 조합될 때, 약물 제품에 이점을 제공하는 임의의 약학적 불활성 물질을 지칭한다. 이러한 이점은, 예를 들어, (a) 활성 물질의 용해도 향상, (b) 활성 물질의 공정 및/또는 저장 수명 안정성 향상, (c) 조성의 pH 및 등장성 조절, (d) 기능성 에피토프의 노출을 포함하는 활성 단백질 또는 백신에 대한 바람직한 안정한 입체형태 유지, (e) 활성 물질의 응집 또는 분해 방지, (f) 활성 물질의 약리학적 효과 향상 또는 면역계, 예를 들어, 애주번트를 자극시키는 항원의 능력 증가, 및 (g) 증량제, 산화방지제, 착색제, 및 보존제를 포함하나 이에 제한되지 않는 여러 다른 기능 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 생물학적 약물의 복잡성 및 취약성으로 인해, 부형제는 생물학적 약물 제품에 대해, 예를 들어, 생성물 안정성을 증가시키고, 등장성을 유지하고/유지하거나 약물 전달을 용이하게 하기 위해 특히 중요하다.
일반적인 부형제는 완충제(pH 조절제), 예컨대, 아세테이트, 시트레이트, 시트르산, 소듐 시트레이트, 타르트레이트, 히스티딘, 글루타메이트, 포스페이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄("Tris"), 글리신, 바이카보네이트, 석시네이트, 설페이트, 및 니트레이트; 등장성 개질제, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 덱스트로스, 트레할로스, 수크로스, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 글리세롤, 및 글리세린; 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 프롤린, 글리신, 히스티딘, 메티오닌, 알라닌, 젤라틴, PVP, PLGA, PEG, 덱스트란, 사이클로덱스트린 및 유도체, 전분 유도체, HSA, 및 BSA와 같은 증량제; 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80), 폴록사머(예를 들어, Pluronic F68 및 F127), Triton X-100, Brij 30, Brij 35, 및 소듐 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제(습윤제 및/또는 가용화제); 히스타민, 시스테인, 메티오닌, 아스코르브산, 글루타티온, 비타민 E, 비타민 A, 프로필 갈레이트, 레티닐 팔미테이트, 셀레늄, 및 폴리(에틸렌이민)과 같은 항산화 보존제; 벤질 알코올, 메타크레졸, 페놀, 2-페녹시에탄올, 및 파라벤(예를 들어, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤)과 같은 항균성 보존제; 에데테이트 디소듐, 디에틸렌트리아민 펜타아세트산(DTPA), 시트르산, 헥사포스페이트, 티오글리콜산, 및 아연과 같은 킬레이트제 및/또는 착화제(보존제); 아주반트; 및 착색제를 포함한다. 특히, 소듐 클로라이드, 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80), 수크로스, 및 만니톨이 많은 약물 제품에 부형제로서 존재한다.
"포함하는"이라는 단어는 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않는다.
단수형태("a" 또는 "an")는 복수를 배제하지 않는다.
본 발명은 이제 여러 구현예가 도시된 첨부된 도면을 참조하여 보다 완전하게 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 많은 상이한 형태로 구현될 수 있고 본원에 제시된 구현예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이러한 구현예는 본 발명의 예이며, 이는 청구범위의 언어로 지시된 전체 범위를 갖는다. 유사한 번호는 전체적으로 유사하거나 상응하는 요소를 지칭한다. 하기 개시는 특정 구현예로 특별히 제한되지 않는 한 모든 구현예에 관한 것이다.
본 개시의 구현예는, 예를 들어, 주사 가능한 용액을 함유하기에 적합한 코팅된 용기를 달성하기 위해, 적어도 부분적으로, 하나 이상의 특수 수지 또는 하나 이상의 상용품 수지로부터 제조된 용기의 코팅에 관한 것이다. 이는 산소 배리어, 선택적으로 수증기 투과(또는 수분) 배리어, 및 pH 보호 층으로서 작용하는 다양한 층을 적용하기 위해 ALD 및 PECVD 코팅 공정의 조합을 사용하여 달성될 수 있다. PECVD 대신에 ALD를 사용함으로써, 코팅 결함이 최소화될 수 있다. PECVD 증착된 코팅 및 층과 대조적으로, ALD는 비교적 느리고 매우 정밀한 증착 공정이기 때문에, ALD에 의해 증착된 필름은 일부 특수 및 상용품 수지의 표면 거칠기로 인해 PECVD에 의해 증착된 필름과 동일한 정도의 결함을 함유하지 않는다.
이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 일단 충분한 코팅 또는 층이 ALD에 의해 증착되면, 후속하여 PECVD에 의해 적용되는 코팅 또는 층은 상용품 수지의 표면에 직접 적용되는 PECVD 코팅과 동일한 결함을 함유하지 않는 것으로 여겨진다. 또한, 후속하여 적용된 PECVD 코팅 또는 층의 결함은, 결함이 용기 벽 자체에 완전히 걸쳐 있기보다는 ALD-증착된 코팅 또는 층으로만 걸쳐져 있기 때문에, 상용품 수지의 표면에 직접 적용된 PECVD 층의 결함보다 코팅된 용기의 성능 속성에 덜 영향을 미칠 수 있는 것으로 여겨진다.
본 개시의 구현예는 바이알 및 주사기와 같은 약물 일차 패키지, 및 이러한 용도를 위해 구성되고 다양한 이점을 갖는 열가소성 바이알 및 주사기에 관한 것이다. 바이알 및 주사기에는 산소 배리어, 수증기 배리어, 질소 배리어, 일산화탄소 배리어, 이산화탄소 배리어, 에틸렌 옥사이드 배리어, 또는 이들의 임의의 조합으로서 작용하는, 가스 배리어 코팅이, 예를 들어, ALD에 의해 제공될 수 있다. 바이알 및 주사기는 또한 다른 이점, 예컨대, 낮은 입자, 개선된 열 교환(바이알), 매우 낮은 온도 및/또는 동결-해동 사이클을 거칠 때, 맞춤화 가능한 표면 에너지를 갖는 약물-인터페이싱 내부 표면을 포함하는 우수한 마개 무결성, 실리콘 오일 또는 베이크-온 실리콘이 없는 윤활성(주사기), 및 향상된 치수 일관성을 제공하도록 제조되고 구성될 수 있다.
본 개시의 구현예는 구체적으로 동결건조된 또는 콜드-체인 약물 제품, 예컨대, DNA-기반 및 mRNA-기반 백신의 저장에 특이적으로 구성되고 적합한 바이알 및 주사기에 관한 것이다. 특히, 바이알 및 주사기의 구현예는 동결건조 또는 콜드-체인 약물 제품의 수명 사이클 전반에 걸쳐 콘테이너 마개 무결성을 유지하도록 구성된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 바이알 및 주사기는 스토퍼, 플런저, 강성 니들 쉴드 등으로의 엄격한 공차를 허용하는, 당 분야에서 볼 수 있는 것 이상의 치수 일관성 정도로 생산될 수 있다. 또한, 일부 구현예에서, 바이알은 또는 주사기는 본원에 상세히 개시된 바와 같이, 예를 들어, CCI-증진 플런저 가스켓 및/또는 플런저 백아웃 방지 특징부를 포함하는, 저온에서 CCI를 유지하도록 설계된 하나 이상의 특징부를 포함할 수 있다. 또한, 바이알 및 주사기의 구현예에는 하나 이상의 배리어 코팅 또는 층이 제공될 수 있으며, 이는 특정 동결건조 또는 콜드-체인 약물, 예를 들어, DNA-기반 또는 mRNA-기반 백신을 위한 적합한 가스 배리어를 제공하도록 구성 및/또는 맞춤화될 수 있다.
본 개시의 구현예는 혈액 튜브에 관한 것이다. 혈액 튜브에는 산소 배리어, 수증기 배리어, 질소 배리어, 이산화탄소 배리어, 또는 이들의 임의의 조합으로서 작용하는, 예를 들어, ALD에 의해 가스 배리어 코팅이 제공될 수 있다. 환경 가스에 대한 강화된 배리어의 제공으로 인해, 진공 혈액 튜브의 저장 수명은 최초로 36개월 이상으로 연장될 수 있다. 또한, 수증기 배리어 코팅 또는 층의 포함은 혈액 튜브 내에 함유된 보존제로부터 용매의 손실을 방지하여, 보존제의 저장 수명을 또한 개선시킬 수 있다.
용기 및 코팅 세트
도 1 및 도 2의 상세도에 의해 가장 광범위하게 예시된 본 발명의 양태는 루멘(212)을 둘러싸는 벽(214) 및 루멘(212)을 대향하는 벽(214)의 적어도 일부 상의 용기 코팅 또는 층 세트(285)를 포함하는 용기(210)이다. 용기는 보다 구체적으로 바이알, 주사기, 블리스터 팩, 앰풀, 카트리지, 병, 파우치, 펌프, 분무기, 스토퍼, 니들, 플런저, 캡, 스텐트, 카테터 또는 임플란트, 또는 유체에 대한 임의의 다른 유형의 콘테이너 또는 도관일 수 있다. 도 1 내지 5는 적어도 단일 개구를 갖는 용기를 도시하고, 주사기와 같은 2개 이상의 개구를 갖는 용기, 또는 파우치, 블리스터 팩, 또는 앰풀과 같은 개구를 갖지 않는 용기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용기 코팅 또는 층 세트(285)의 구현예는 도 1, 2에 예시된 적어도 하나의 타이 코팅 또는 층(289), 적어도 하나의 배리어 코팅 또는 층(288), 및 적어도 하나의 pH 보호 코팅 또는 층(286)이다. 용기 코팅 또는 층 세트의 이러한 구현예는 때때로 "삼중층 코팅"으로 알려져 있으며, 그 외에도 SiOx의 배리어 코팅 또는 층(288)은, pH 보호 코팅 또는 층(286)과 타이 코팅 또는 층(289) 사이에 샌드위칭됨으로써, 제거하기에 충분히 높은 pH를 갖는 내용물에 대해 보호되며, 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 SiOxCy의 유기층이다. 이러한 삼중층 코팅의 특정 예는 본 명세서에 제공된다. nm 단위의 각 층의 고려되는 두께(괄호 안의 바람직한 범위)는 삼중층 두께 표에 제공된다.
Figure pct00009
도 1의 용기(210) 및 마개에 대한 여러 특정 배위 코팅 세트(285, 285a, 및 285b)가 코팅 세트의 표에 나타나 있다:
Figure pct00010
Figure pct00011
코팅 세트 표의 세트 1 내지 4, 및 7 및 8, 및 10은 주사기에 대한 유용한 대안 중 하나이다. 세트 1의 주사기 배럴 벽 코팅(좌측 컬럼)은 전술한 삼중층 코팅의 한 예이고, 세트 7은 PECVD 또는 ALD 윤활제 코팅 또는 층이 세트의 상부 층인 삼중층 코팅의 변형이다. 세트 8은 타이 코팅 또는 층이 배리어 코팅 또는 층(288)을 적용하기 위한 ALD의 사용에 의해 불필요해지는 구현예이다. 세트 10은 배리어 코팅 또는 층(288)이 수분 배리어 층 및 가스 배리어 층 둘 모두를 포함하고, 이들 2개의 배리어 층이 서로 인접하지 않은 구현예이다.
도 2에 예시된 세트 1 삼중층 코팅 세트(285)는 일 구현예에서 COP 주사기 배럴에 적용된다.
세트 1 삼중층 코팅 세트(285)는 제1 층으로서 COP 기판에 대한 배리어 코팅 또는 층의 접착을 개선시키는 접착 또는 타이 코팅 또는 층(289)을 포함한다. 접착 또는 타이 코팅 또는 층(289)은 또한 배리어 코팅 또는 층(288)에 대한 응력을 완화시켜, 배리어 층이 열 팽창 또는 수축 또는 기계적 충격으로부터의 손상을 덜 받도록 하는 것으로 여겨진다. 접착 또는 타이 코팅 또는 층(289)은 또한 배리어 코팅 또는 층(288)과 COP 기판 사이의 결함을 분리시키는 것으로 여겨진다. 이는 접착 또는 타이 코팅 또는 층(289)이 적용될 때 형성될 수 있는 임의의 핀홀 또는 다른 결함이 배리어 코팅 또는 층(288)이 적용될 때 지속되지 않는 경향이 있어, 하나의 코팅에서 핀홀 또는 다른 결함이 다른 코팅의 결함과 일치하지 않기 때문에 발생하는 것으로 여겨진다. 접착 또는 타이 코팅 또는 층(289)은 배리어 층으로서 일부 효능을 가지므로, 배리어 코팅 또는 층(289)을 통해 연장되는 누출 경로를 제공하는 결함조차도 접착 또는 타이 코팅 또는 층(289)에 의해 차단된다.
세트 1 삼중층 코팅 세트(285)는 제2 층으로서 COP 배럴 벽을 투과한 산소에 대한 배리어 및 선택적으로 플라스틱 배럴 벽을 투과할 수 있는 수분에 대한 배리어를 제공하는 배리어 코팅 또는 층(288)을 포함한다. 배리어 코팅 또는 층(288)은 또한 루멘(214)의 내용물에 의한 배럴 벽(214)의 조성의 추출에 대한 배리어이다.
세트 1 삼중층 코팅 세트(285)는 제3 층으로서, 계면활성제가 존재하는 경우를 포함하여, 4 내지 8인의 pH를 갖는 주사기의 내용물에 대해 아래에 있는 배리어 코팅 또는 층(288)의 보호를 제공하는 pH 보호 코팅 또는 층(286)을 포함한다. 제조된 시점부터 사용되는 시점까지 주사기의 내용물과 접촉하는 사전-충전된 주사기의 경우, pH 보호 코팅 또는 층(286)은 사전-충전된 주사기의 의도된 저장 수명에 걸쳐 효과적인 산소 및/또는 수분 배리어를 유지하기에 충분한 배리어 코팅 또는 층(288)의 공격을 방지하거나 억제한다.
세트 5 및 6 및 9는, 예를 들어, 바이알에 유용하다. 코팅 세트(285b)로서의 윤활제 증착물은 전체 표면이 바이알 넥 내로의 삽입을 돕기 위해 윤활제로 코팅되어 있어, 코팅이 필요하지는 않지만 마개의 대향 표면이 코팅되는 실리콘화된 격막을 나타낸다.
세트 6으로 표시되는 용기 벽 코팅 세트(285)는 일 구현예에서 COP 바이알에 적용된, 다시 도 2에 도시되어 있는 또 다른 삼중층 코팅 세트이다. 삼중층 코팅은 상기 기재된 세트 1의 주사기 삼중층 코팅과 동일한 층을 갖고 동일한 성능을 제공한다.
타이 코팅 또는 층
타이 코팅 또는 층(289)은 적어도 2개의 기능을 갖는다. 타이 코팅 또는 층(289)의 한 가지 기능은 기판, 특히 열가소성 기판에 대한 배리어 코팅 또는 층(288)의 접착을 개선하는 것이지만, 타이 층은 유리 기판 또는 다른 코팅 또는 층에 대한 접착을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 접착 층 또는 코팅으로도 지칭되는 타이 코팅 또는 층이 기판에 적용될 수 있고, 배리어 층은 기판에 대한 배리어 층 또는 코팅의 접착을 개선시키기 위해 접착 층에 적용될 수 있다.
타이 코팅 또는 층(289)의 또 다른 기능이 발견되었다: 배리어 코팅 또는 층(288) 아래에 적용된 타이 코팅 또는 층(289)은 배리어 코팅 또는 층(288) 위에 적용된 pH 보호 코팅 또는 층(286)의 기능을 향상시킬 수 있다.
타이 코팅 또는 층(289)은 SiOxCy로 구성되거나, 포함하거나, 필수적으로 구성될 수 있고, 여기서 x는 0.5 내지 2.4이며 y는 0.6 내지 3이다. 대안적으로, 원자 비는 화학식 SiwOxCy로 표현될 수 있다. 타이 코팅 또는 층(289)에서 Si, O, 및 C의 원자 비는 여러 옵션으로서:
● Si 100 : O 50 내지 150 : C 90 내지 200(즉, w = 1, x = 0.5 내지 1.5, y = 0.9 내지 2);
● Si 100 : O 70 내지 130 : C 90 내지 200(즉, w = 1, x = 0.7 내지 1.3, y = 0.9 내지 2)
● Si 100 : O 80 내지 120 : C 90 내지 150(즉, w = 1, x = 0.8 내지 1.2, y = 0.9 내지 1.5)
● Si 100 : O 90 내지 120: C 90 내지 140(즉, w = 1, x = 0.9 내지 1.2, y = 0.9 내지 1.4), 또는
● Si 100 : O 92 내지 107: C 116 내지 133(즉, w = 1, x = 0.92 내지 1.07, y = 1.16 내지 1.33)
원자비는 XPS에 의해 결정될 수 있다. XPS에 의해 측정되지 않는 H 원자를 고려하면, 타이 코팅 또는 층(289)은 따라서 일 양태에서 화학식 SiwOxCyHz(또는 이의 등가물 SiOxCy)를 가질 수 있고, 예를 들어, 여기서 w는 1이고, x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이고, z는 약 2 내지 약 9이다. 전형적으로, 타이 코팅 또는 층(289)은 따라서 100% 탄소 + 산소 + 실리콘으로 표준화된 36% 내지 41%의 탄소를 함유할 것이다.
선택적으로, 타이 코팅 또는 층은 본 명세서의 다른 곳에 기재된 pH 보호 코팅 또는 층(286)과 조성이 유사하거나 동일할 수 있지만, 이것은 요건은 아니다.
타이 코팅 또는 층(289)은 임의의 구현예에서, 특히 화학적 기상 증착에 의해 적용되는 경우, 일반적으로 5 nm 내지 100 nm, 바람직하게는 5 내지 20 nm 두께인 것으로 고려된다. 이러한 두께는 중요하지 않다. 일반적으로, 그러나 반드시 그런 것은 아니지만, 타이 코팅 또는 층(289)은 그 기능이 기판의 표면 특성을 변화시키는 것이기 때문에 비교적 얇을 것이다.
일부 구현예에서, 타이 코팅 또는 층(289)은 생략될 수 있다. 예를 들어, 배리어 코팅 또는 층(288)이 ALD에 의해 적용되는 경우, 타이 코팅 또는 층의 접착-개선 특성은 불필요할 수 있다.
다른 구현예에서, 얇은 타이 코팅 또는 층(289)은 ALD에 의한 배리어 코팅 또는 층(288)의 적용 전에 ALD에 의해 적용될 수 있다. 상기 기재된 SiOxCy에 추가하여, ALD에 의해 적용된 타이 코팅 또는 층(289)은 후속하여 적용된 배리어 코팅 또는 층(288)과 용기 벽(214) 또는 그 위에 이미 적용된 임의의 코팅 사이의 접착을 개선하는 데 효과적인 임의의 물질일 수 있다. 이러한 물질은 Al2O3, TiO2, ZrO2, HfO2, Ta2O5, Nb2, O5, Y2O3, MgO, CeO2, La2,O3, SrTiO3, BaTiO3, BixTiyOz, In2O3, In2O3:Sn, In2O3:F, In2O3:Zr, SnO2, SnO2:Sb, ZnO, ZnO:Al, Ga2O3, NiO, CoOx, YBa2Cu3O7-x, LaCoO3, LaNiO3, Si, Ge, Cu, Mo, Ta, 및 W와 같은 금속 및 금속 옥사이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 아연 옥사이드(ZnO) 또는 알루미늄 옥사이드(Al2O3)는 타이 코팅 또는 층(289)으로서 ALD에 의해 적용될 수 있다. 폴리머 필름에 대한 이의 접착성으로 인해, 아연 옥사이드(ZnO)는 특히 고품질 타이 코팅 또는 층(289)으로 작용할 수 있다.
타이 코팅 또는 층(289)이 ALD에 의해 적용되는 경우, 타이 코팅 또는 층의 두께는, 예를 들어, 1 내지 50 nm 두께, 대안적으로 1 내지 20 nm 두께, 대안적으로 2 내지 15 nm 두께, 대안적으로 2 내지 10 nm 두께, 대안적으로 3 내지 9 nm 두께, 대안적으로 4 내지 8 nm 두께, 대안적으로 5 내지 7 nm 두께일 수 있다.
일부 구현예에서, 배리어 코팅 또는 층(288)은 산소 배리어 층(301)과 수분 배리어 층(300) 사이에서 분할될 수 있고, 이는 인접한 코팅으로서 적용되거나 적용되지 않을 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 타이 코팅 또는 층(289)은 용기 벽(214)과 산소 배리어 층(301) 및 수분 배리어 층(300) 둘 모두를 포함하는 배리어 코팅(288) 사이에 (PECVD 또는 ALD에 의해) 적용될 수 있다. 그러나, 다른 구현예에서, 타이 코팅 또는 층(289)은 산소 배리어 층(301)과 수분 배리어 층(300) 사이에 (PECVD 또는 ALD에 의해) 적용될 수 있다. 예를 들어, 수분 배리어 층(300)은, 예를 들어, ALD에 의해, 용기 벽(214)에 적용될 수 있고, 그 후에 타이 코팅 또는 층(289)이 적용될 수 있고, 그 후에 산소 배리어 층(301)이 적용될 수 있다. 이러한 코팅은, 예를 들어, 도 25에 도시되어 있다.
일 예에서, 예를 들어, 수분 배리어 층(예를 들어, Al2O3의)은 ALD에 의해 용기 벽에 적용된다. 그 다음, 타이 코팅 또는 층(289)이 PECVD에 의해 적용되고, SiOx의 산소 배리어 층은 PECVD에 의해 적용되고, pH 보호 코팅 또는 층(286)이 PECVD에 의해 적용된다. 또 다른 예에서, 수분 배리어 층은 ALD에 의해 용기 벽에 적용된 다음, 타이 코팅 또는 층(289)이 PECVD에 의해 적용되고, SiOx의 산소 배리어 층은 ALD에 의해 적용되고, pH 보호 코팅 또는 층(286)이 PECVD에 의해 적용된다. 또 다른 예에서, 수분 배리어 층은 ALD에 의해 용기 벽에 적용된 다음, 타이 코팅 또는 층(289)이 ALD에 의해 적용되고, SiOx의 산소 배리어 층은 ALD에 의해 적용되고, pH 보호 코팅 또는 층(286)이 PECVD에 의해 적용된다. 또 다른 예에서, 수분 배리어 층은 ALD에 의해 용기 벽에 적용된 다음, 타이 코팅 또는 층(289)이 ALD에 의해 적용되고, SiOx의 산소 배리어 층은 PECVD에 의해 적용되고, pH 보호 코팅 또는 층(286)은 PECVD에 의해 적용된다.
다른 구현예에서, 다수의 타이 코팅 또는 층들(289)이 적용될 수 있다. 예를 들어, 제1 타이 코팅 또는 층(289)은 ALD에 의해 적용될 수 있고, 이어서 수분 배리어(예를 들어, Al2O3)와 같은 제1 배리어 층, 이어서 제2 타이 코팅 또는 층, 이어서 산소 배리어(예를 들어, SiOx)와 같은 제2 배리어 층, 이어서 pH 보호 코팅 또는 층(286)이 적용될 수 있다.
또 다른 예에서, (예를 들어, Al2O3의) 수분 배리어 층은 ALD에 의해 용기 벽에 적용된다. 이후, SiOx의 산소 배리어 층은 ALD 또는 PECVD에 의해 적용되고 pH 보호 코팅 또는 층(286)은 PECVD에 의해 적용된다.
배리어 층
배리어 코팅 또는 층(288)은 선택적으로, 산소, 이산화탄소, 또는 다른 가스가 용기에 진입하고/진입하거나 패키지 벽으로 또는 패키지 벽을 통해 약학적 물질의 침출을 방지하기 위해, 약학적 패키지, 특히 열가소성 패키지의 용기 상에 원자층 증착(ALD), 플라즈마 강화 화학 기상 증착(PECVD) 또는 다른 화학적 기상 증착 공정에 의해 증착될 수 있다.
배리어 코팅 또는 층은 선택적으로 미국 특허 제7,985,188호에 기재된 바와 같이 PECVD에 의해 적용된, 또는 본원에 기술된 ALD에 의해 적용된, SiOx 코팅 또는 층을 포함할 수 있다. 배리어 층은 선택적으로 "SiOx" 코팅을 특징으로 하고, 실리콘, 산소, 및 선택적으로 다른 원소를 함유하고, 여기서 산소 대 실리콘 원자의 비율인 x는 약 1.5 내지 약 2.9, 또는 1.5 내지 약 2.6 또는 약 2이다. x의 이러한 대안적인 정의는 본 명세서에서 용어 SiOx의 임의의 사용에 적용된다. 배리어 코팅 또는 층은, 예를 들어, 약학적 패키지 또는 다른 용기, 예를 들어, 샘플 수집 튜브, 주사기 배럴, 바이알, 또는 다른 유형의 용기의 내부에 적용된다.
일부 구현예에서, 배리어 코팅(288)은 SiOx를 포함하거나 이로 필수적으로 구성될 수 있고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9, 2 내지 1000 nm의 두께이고, SiOx의 배리어 코팅(288)은 루멘(212)과 대향하는 내부 표면(220) 및 벽(214) 물품 표면(254)과 대향하는 외부 표면(222)을 가지며, 배리어 코팅(288)은 코팅되지 않은 용기(250)와 비교하여 루멘(212)으로의 대기 가스의 유입을 감소시키는 데 효과적이다. 하나의 적합한 배리어 조성은, 예를 들어, x가 2.3인 배리어 조성이다. 예를 들어, 임의의 구현예의 288과 같은 배리어 코팅 또는 층은 적어도 2 nm, 또는 적어도 4 nm, 또는 적어도 7 nm, 또는 적어도 10 nm, 또는 적어도 20 nm, 또는 적어도 30 nm, 또는 적어도 40 nm, 또는 적어도 50 nm, 또는 적어도 100 nm, 또는 적어도 150 nm, 또는 적어도 200 nm, 또는 적어도 300 nm, 또는 적어도 400 nm, 또는 적어도 500 nm, 또는 적어도 600 nm, 또는 적어도 700 nm, 또는 적어도 800 nm, 또는 적어도 900 nm의 두께로 적용될 수 있다. 배리어 코팅 또는 층은 최대 1000 nm, 또는 최대 900 nm, 또는 최대 800 nm, 또는 최대 700 nm, 또는 최대 600 nm, 또는 최대 500 nm, 또는 최대 400 nm, 또는 최대 300 nm, 또는 최대 200 nm, 또는 최대 100 nm, 또는 최대 90 nm, 또는 최대 80 nm, 또는 최대 70 nm, 또는 최대 60 nm, 또는 최대 50 nm, 또는 최대 40 nm, 또는 최대 30 nm, 또는 최대 20 nm, 또는 최대 10 nm, 또는 최대 5 nm의 두께일 수 있다. 배리어 코팅 또는 층이 PECVD에 의해 적용되는 경우, 20 내지 200 nm, 선택적으로 20 내지 30 nm의 범위가 특히 고려된다. 상기 표현된 최소 두께 중 임의의 하나, 및 상기 표현된 최대 두께 중 임의의 동일하거나 더 큰 임의의 두께를 포함하는 특정 두께 범위가 또한 명백히 고려된다.
배리어 코팅 또는 층이 ALD에 의해 적용되는 경우, 배리어 코팅 또는 층의 두께는, 예를 들어, 1 내지 50 nm 두께, 대안적으로 1 내지 20 nm 두께, 대안적으로 2 내지 15 nm 두께, 대안적으로 2 내지 10 nm 두께, 대안적으로 3 내지 9 nm 두께, 대안적으로 4 내지 8 nm 두께, 대안적으로 5 내지 7 nm 두께일 수 있다.
SiOx 또는 다른 배리어 코팅 또는 층의 두께는, 예를 들어, 투과 전자 현미경(TEM)에 의해 측정될 수 있고, 이의 조성은 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정될 수 있다. 본원에 기재된 프라이머 코팅 또는 층은 플라스틱 또는 유리로 제조된 다양한 약학적 패키지 또는 다른 용기, 예를 들어, 플라스틱 튜브, 바이알, 및 주사기에 적용될 수 있다.
x가 1.5 내지 2.9인 SiOx의 배리어 코팅 또는 층(288)은 원자층 증착(ALD) 또는 플라즈마 강화 화학 기상 증착(PECVD)에 의해 열가소성 벽(214)에 직접 또는 간접적으로 적용되며(예를 들어, 타이 코팅 또는 층(289)이 그들 사이에 개재될 수 있으며), 이에 따라 충전된 약학적 패키지 또는 다른 용기(210)에서 배리어 코팅 또는 층(288)이 열가소성 벽(214)의 내부 또는 내부 표면(220)과 유체(218) 사이에 위치된다.
SiOx의 배리어 코팅 또는 층(288)은 열가소성 벽(214)에 의해 지지된다. 본 명세서의 다른 곳, 또는 미국 특허 번호 7,985,188호에 기재된 바와 같은 배리어 코팅 또는 층(288)은 임의의 구현예에서 사용될 수 있다.
본원에 정의된 SiOx와 같은 특정 배리어 코팅 또는 층(288)은 본 명세서의 다른 부분에 기재된 바와 같이, 코팅된 용기의 특정 비교적 높은 pH 함량에 의한 공격의 결과로서 6개월 미만 내에, 특히 배리어 코팅 또는 층이 내용물과 직접 접촉하는 경우, 배리어 개선 인자가 측정 가능하게 감소되는 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 문제는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 pH 보호 코팅 또는 층을 사용하여 해결될 수 있다.
SiOx의 배리어 코팅 또는 층(288)은 또한 본 명세서의 다른 곳에서 논의된 바와 같이 프라이머 코팅 또는 층(283)으로서 기능할 수 있다.
일부 구현예에서, 배리어 코팅 또는 층(288)은 원자층 증착(ALD)에 의해 적용될 수 있다. ALD는 PECVD보다 더 시간 소모적인 공정이지만, 이는 예를 들어, SiOx 배리어 코팅보다 더 높은 밀도 및 더 적은 결함을 갖는 유사한 배리어 코팅, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 SiOx 배리어 코팅(선택적으로 SiO2), PECVD에 의해 생산된 배리어 코팅을 제조하는 데 사용될 수 있다. 결과적으로, ALD에 의해 적용된 배리어 코팅 또는 층(288)은 PECVD에 의해 적용된 배리어 코팅 또는 층과 비교할 때 감소된 두께를 가질 수 있다. ALD에 의해 적용된 배리어 코팅 또는 층(288)은, 심지어 감소된 두께로 적용되는 경우에도, PECVD에 의해 적용된 동일한 조성의 배리어 코팅 또는 층과 비교할 때 개선된 가스(예를 들어, 산소) 배리어 특성을 가질 수 있는 것으로 고려된다.
일부 구현예에서, 배리어 코팅 또는 층(288)은 상기 기재된 SiOx 층 이외에 하나 이상의 층을 포함할 수 있다. 예를 들어, SiOx 층이 ALD 또는 PECVD에 의해 적용되는지 여부에 관계없이, 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 배리어 층이 또한 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 주로 산소 배리어로서 기능할 수 있는, SiOx 층에 추가하여 추가적인 수분, 즉, 수증기 배리어 층을 적용하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 용기 벽을 구성할 수 있는 일부 플라스틱 물질은 자체적으로 일부 적용에 대해 적절한 수분 배리어 특성을 가질 수 있지만, 다른 플라스틱 물질은 하나 이상의 수분 배리어 코팅 또는 층이 적용되는 것을 요구할 수 있다. 또는 일부 적용을 위해 적절한 수분 배리어 특성을 가질 수 있는 플라스틱 물질은, 예를 들어, 더 나은 수증기 배리어 특성이 특히 바람직한 적용을 위해 유리와 동등하거나 실질적으로 동등하도록 개선될 수 있다. 일부 구현예에서, 수분 배리어 코팅 또는 층은 본원에 기재된 바와 같이 ALD에 의해 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 배리어 코팅 또는 층(288)은 (i) ALD에 의해 적용된 하나 이상의 SiOx(예를 들어, SiO2) 산소 배리어 층(들) 및 (ii) 하나 이상의 수분 배리어 층(들), 예를 들어, ALD에 의해 적용된 Al2O3 둘 모두를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 예를 들어, 배리어 코팅 또는 층(288)은 (i) PECVD에 의해 적용된 하나 이상의 SiOx 산소 배리어 층(들) 및 (ii) 하나 이상의 수분 배리어 층(들), 예를 들어, ALD에 의해 적용된 Al2O3 둘 모두를 포함할 수 있다. 산소 배리어 층 및 수분 배리어 층은 이들이 서로 인접하도록 순차적으로 적용될 수 있거나, 이들은 하나 이상의 추가 코팅 또는 층(예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 타이 코팅 또는 층)에 의해 분리될 수 있다. 순차적으로 적용될 때, SiOx(예를 들어, SiO2) 산소 배리어 층이 먼저 적용될 수 있고, 수분 배리어 층이 두 번째로 적용될 수 있거나, 그 반대로 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 특히 둘 모두가 ALD에 의해 적용되는 경우, 배리어 코팅 또는 층(288)은 SiOx(예를 들어, SiO2) 및 Al2O3의 복수의 교대 층을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 배리어 코팅 또는 층(288)은 적어도 2개의 SiO2 층, 대안적으로 적어도 3개의 SiO2 층, 대안적으로 적어도 4개의 SiO2 층, 및/또는 대안적으로 적어도 2개의 Al2O3 층, 적어도 3개의 Al2O3 층, 대안적으로 적어도 4개의 Al2O3 층을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 현재, (예를 들어, Al2O3 층 이전에) 폴리머 용기 벽에 적용된 SiO2 층을 갖는 것이 바람직할 수 있는 것으로 확인되었으며, 용기 벽으로부터 SiO2 원자층이 더 강한 배리어 코팅을 생성할 수 있는 특정 폴리머 물질의 화학적 상호작용이 이루어질 것으로 여겨진다.
일부 구현예에서, 수증기 배리어 코팅은 ALD에 의해 적용된 알루미늄 옥사이드와 같은 금속 옥사이드일 수 있다. 수증기 배리어 코팅은 용기 벽의 내부 표면, 용기 벽의 외부 표면, 또는 둘 모두에 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 수증기 배리어 코팅은 심지어 용기 벽의 제조 동안 중간 단계로서 적용될 수 있으며, 그 결과 수증기 배리어 층이 용기 벽을 구성하는 폴리머의 부분 사이에 개재될 수 있다. 이러한 구현예에서, 수증기 배리어 층은 용기 벽의 내부 표면과 용기 벽의 외부 표면 사이에 위치한다고 말할 수 있다.
대안적인 구현예에서, 배리어 코팅 또는 층(288)은 용기에 적절한 산소 및/또는 수분 배리어 특성을 제공하는 임의의 물질을 포함하거나 본질적으로 이들로 이루어질 수 있다. 이러한 물질은 ALD에 의해 증착될 수 있는 금속 및 금속 옥사이드, 예를 들어, Al2O3, TiO2, ZrO2, HfO2, Ta2O5, Nb2, O5, Y2O3, MgO, CeO2, La2,O3, SrTiO3, BaTiO3, BixTiyOz, In2O3, In2O3:Sn, In2O3:F, In2O3:Zr, SnO2, SnO2:Sb, ZnO, ZnO:Al, Ga2O3, NiO, CoOx, YBa2Cu3O7-x, LaCoO3, LaNiO3, Si, Ge, Cu, Mo, Ta, 및 W를 포함할 수 있다.
조합하여 적용될 때, 하나 이상의 SiO2 층 및 하나 이상의 Al2O3 층은 각각 코팅의 산소 배리어 특성 및/또는 코팅의 수증기 배리어 특성에 기여할 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 산소 배리어 코팅 또는 층으로 코팅된 용기는 PECVD-증착된 SiOx 코팅을 사용하여 이전에 수득된 것과 동일하거나 더 낮은 산소 투과율을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 10 mL 열가소성 바이알과 같은 바이알은 본원에 기재된 바와 같은 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있고, 바이알(이와 관련된 스토퍼 포함)을, 예를 들어 본원에 기술된 산소 투과율 프로토콜을 사용하여 결정한 경우, 0.00030 d-1 미만, 대안적으로 0.00025 d-1 미만, 대안적으로 0.00020 d-1 미만, 대안적으로 0.00015 d-1 미만, 대안적으로 0.00010 d-1 미만의 OTR 상수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 열가소성 바이알은 폴리카보네이트 용기 벽을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 열가소성 바이알은 본원에 기재된 바와 같은 사이클릭 블록 코폴리머(CBC) 수지로부터 제조된 용기 벽을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 열가소성 바이알은 COP 또는 COC 수지로 제조된 용기 벽을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 0.3 mL 주사기, 0.5 mL 주사기, 또는 1 mL 주사기와 같은 주사기는 본원에 기재된 바와 같은 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있고, 주사기는 예를 들어, 본원에 기재된 산소 투과율 프로토콜을 사용하여 결정하는 경우, 0.005 d-1 미만, 대안적으로 0.004 d-1 미만, 대안적으로 0.003 d-1 미만, 대안적으로 0.002 d-1 미만, 대안적으로 0.001 d-1 미만, 대안적으로 0.00050 d-1 미만, 대안적으로 0.00045 d-1 미만, 대안적으로 0.00040 d-1 미만, 대안적으로 0.00035 d-1 미만, 대안적으로 0.00030 d-1 미만의 OTR 상수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 열가소성 바이알은 폴리카보네이트 용기 벽을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 열가소성 바이알은 본원에 기재된 바와 같은 사이클릭 블록 코폴리머(CBC) 수지로부터 제조된 용기 벽을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 열가소성 바이알은 COP 또는 COC 수지로 제조된 용기 벽을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 9 mL 혈액 튜브와 같은 혈액 튜브는 본원에 기재된 바와 같은 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있고, 혈액 튜브는 예를 들어, 본원에 기재된 산소 투과율 프로토콜을 사용하여 결정하는 경우, 0.00050 d-1 미만, 대안적으로 0.00040 d-1 미만, 대안적으로 0.00030 d-1 미만, 대안적으로 0.00030 d-1 미만, 대안적으로 0.00015 d-1 미만의 OTR 상수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 열가소성 바이알은 폴리카보네이트 용기 벽을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 열가소성 바이알은 본원에 기재된 바와 같은 사이클릭 블록 코폴리머(CBC) 수지로부터 제조된 용기 벽을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 열가소성 바이알은 COP 또는 COC 수지로 제조된 용기 벽을 포함할 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층
SiOx의 배리어 층 또는 코팅은 일부 유체, 예를 들어, 약 5 초과의 pH를 갖는 수성 조성에 의해 침식되거나 용해된다. 화학 기상 증착에 의해 적용된 코팅은 수십 내지 수백 나노미터의 두께로 매우 얇을 수 있기 때문에, 비교적 느린 침식 속도라도 제품 패키지의 요망되는 저장 수명보다 짧은 시간에 배리어 층의 효과를 제거하거나 감소시킬 수 있다. 이는 유체 약학적 조성의 경우 특히 문제인데, 이들 중 다수가 혈액 및 다른 인간 또는 동물 유체의 pH와 유사하게 대략 7, 또는 보다 광범위하게는 5 내지 9 범위의 pH를 갖기 때문이다. 약학적 제조물의 pH가 높을수록, 이는 SiOx 코팅을 더 빨리 침식시키거나 용해시킨다. 선택적으로, 이러한 문제는 배리어 코팅 또는 층(288), 또는 다른 pH 민감성 물질을 pH 보호 코팅 또는 층(286)으로 보호함으로써 해결될 수 있다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(286)은 각각 상기 정의된 바와 같은 SiwOxCyHz(또는 이의 등가물 SiOxCy) 또는 SiwNxCyHz(또는 이의 등가물 Si(NH)xCy)로 구성되거나, 이를 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성될 수 있다. Si:O:C 또는 Si:N:C의 원자비는 XPS(X-선 광전자 분광법)에 의해 결정될 수 있다. 따라서, H 원자를 고려하면, pH 보호 코팅 또는 층은 일 양태에서 화학식 SiwOxCyHz, 또는 이의 등가물 SiOxCy를 가질 수 있고, 예를 들어, w는 1이고, x는 약 0.5 내지 약 2.4이며, y는 약 내지 약 2이다. 3이고, z는 약 2 내지 약 9이다.
통상적으로, 화학식 SiwOxCy로 표현되는, Si, O, 및 C의 원자비는 여러 옵션으로서:
● Si 100 : O 50 내지 150 : C 90 내지 200(즉, w = 1, x = 0.5 내지 1.5, y = 0.9 내지 2);
● Si 100 : O 70 내지 130 : C 90 내지 200(즉, w = 1, x = 0.7 내지 1.3, y = 0.9 내지 2)
● Si 100 : O 80 내지 120 : C 90 내지 150(즉, w = 1, x = 0.8 내지 1.2, y = 0.9 내지 1.5)
● Si 100 : O 90 내지 120 : C 90 내지 140(즉, w = 1, x = 0.9 내지 1.2, y = 0.9 내지 1.4)
● Si 100 : O 92 내지 107: C 116 내지 133(즉, w = 1, x = 0.92 내지 1.07, y = 1.16 내지 1.33), 또는
● Si 100 : O 80 내지 130 : C 90 내지 150.
대안적으로, pH 보호 코팅 또는 층은 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 결정할 경우, 50% 미만의 탄소 및 25% 초과의 실리콘의, 100% 탄소, 산소, 및 실리콘으로 표준화된, 원자 농도를 가질 수 있다. 대안적으로, 원자 농도는 25 내지 45%의 탄소, 25 내지 65%의 실리콘, 및 10 내지 35%의 산소이다.
대안적으로, 원자 농도는 30 내지 40%의 탄소, 32 내지 52%의 실리콘, 및 20 내지 27%의 산소이다. 대안적으로, 원자 농도는 33 내지 37%의 탄소, 37 내지 47%의 실리콘, 및 22 내지 26%의 산소이다.
pH 보호 코팅 또는 층의 두께는, 예를 들어, 10 nm 내지 1000 nm; 대안적으로 10 nm 내지 1000 nm; 대안적으로 10 nm 내지 900 nm; 대안적으로 10 nm 내지 800 nm; 대안적으로 10 nm 내지 700 nm; 대안적으로 10 nm 내지 600 nm; 대안적으로 10 nm 내지 500 nm; 대안적으로 10 nm 내지 400 nm; 대안적으로 10 nm 내지 300 nm; 대안적으로 10 nm 내지 200 nm; 대안적으로 10 nm 내지 100 nm; 대안적으로 10 nm 내지 50 nm; 대안적으로 20 nm 내지 1000 nm; 대안적으로 50 nm 내지 1000 nm; 대안적으로 10 nm 내지 1000 nm; 대안적으로 50 nm 내지 800 nm; 대안적으로 100 nm 내지 700 nm; 또는 대안적으로 300 내지 600 nm이다.
선택적으로, X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 결정하는 경우, 100%의 탄소, 산소, 및 실리콘으로 표준화된, 보호 층에서 탄소의 원자 농도는 유기실리콘 전구체에 대한 원자 화학식에서 원자 농도보다 클 수 있다. 예를 들어, 탄소의 원자 농도가 1 내지 80 원자%, 대안적으로 10 내지 70 원자%, 대안적으로 20 내지 60 원자%, 대안적으로 30 내지 50 원자%, 대안적으로 35 내지 45 원자%, 대안적으로 37 내지 41 원자%만큼 증가하는 구현예가 고려된다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층에서 탄소 대 산소의 원자비는 유기실리콘 전구체와 비교하여 증가될 수 있고/있거나 산소 대 실리콘의 원자비는 유기실리콘 전구체와 비교하여 감소될 수 있다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층은 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 결정되는 경우, 100%의 탄소, 산소, 및 실리콘으로 표준화된, 공급 가스에 대한 원자 포뮬러에서 실리콘의 원자 농도보다 더 낮은 실리콘의 원자 농도를 가질 수 있다. 예를 들어, 실리콘의 원자 농도가 1 내지 80 원자%, 대안적으로 10 내지 70 원자%, 대안적으로 20 내지 60 원자%, 대안적으로 30 내지 55 원자%, 40 내지 50 원자%, 대안적으로 42 내지 46 원자%만큼 감소하는 구현예가 고려된다.
또 다른 옵션으로서, pH 보호 코팅 또는 층이 합계 화학식에 의해 특징지어질 수 있는 임의의 구현예에서 고려되며, 여기서 유기실리콘 전구체의 합계 화학식과 비교하여 원자비 C:O는 증가될 수 있고/있거나 원자비 Si:O는 감소될 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층(286)은 최종 물품에서 일반적으로 배리어 코팅 또는 층(288)과 유체(218) 사이에 위치한다. pH 보호 코팅 또는 층(286)은 열가소성 벽(214)에 의해 지지된다.
pH 보호 코팅 또는 층(286)은 선택적으로 적어도 6개월의 기간 동안 유체(218)에 의한 공격의 결과로서 배리어 코팅 또는 층(288)을 적어도 실질적으로 용해되지 않게 유지하는 데 효과적이다.
pH 보호 코팅 또는 층은 X-선 반사도(XRR)에 의해 결정되는 경우, 1.25 내지 1.65 g/㎤, 대안적으로 1.35 내지 1.55 g/㎤, 대안적으로 1.4 내지 1.5 g/㎤, 대안적으로 1.4 내지 1.5 g/㎤, 대안적으로 1.44 내지 1.48 g/㎤의 밀도를 가질 수 있다. 선택적으로, 유기실리콘 화합물은 옥타메틸사이클로테트라실록산일 수 있고, pH 보호 코팅 또는 층은 동일한 PECVD 반응 조건 하에 유기실리콘 화합물로서 HMDSO로부터 제조된 pH 보호 코팅 또는 층의 밀도보다 높을 수 있는 밀도를 가질 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층은 선택적으로 pH 보호 코팅 또는 층과 접촉하는 조성의 성분 또는 화합물의 침전을 방지하거나 감소시킬 수 있고, 특히 코팅되지 않은 표면 및/또는 전구체로서 HMDSO를 사용한 배리어 코팅된 표면과 비교하여, 인슐린 침전 또는 혈액 응고를 방지 또는 감소시킬 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층은 선택적으로 약 5 내지 약 9, 선택적으로 약 6 내지 약 8, 선택적으로 약 6.4 내지 약 7.8의 RMS 표면 거칠기 값(AFM에 의해 측정됨)을 가질 수 있다. AFM에 의해 측정된 pH 보호 코팅 또는 층의 Ra 표면 거칠기 값은 약 4 내지 약 6, 선택적으로 약 4.6 내지 약 5.8일 수 있다. AFM에 의해 측정된 pH 보호 코팅 또는 층의 Rmax 표면 거칠기 값은 약 70 내지 약 160, 선택적으로 약 84 내지 약 142, 선택적으로 약 90 내지 약 130일 수 있다.
pH 보호제의 내부 표면은 ASTM D7334 - 08("Standard Practice for Surface Wettability of Coatings, Substrates and Pigments by Advancing Contact Angle Measurement")에 따라 pH 보호 표면 상의 물방울의 각도계 각도 측정에 의해 측정한 경우, 선택적으로 90° 내지 110°, 선택적으로 80° 내지 120°, 선택적으로 70° 내지 130°의 접촉각(증류수와의)을 가질 수 있다.
패시베이션 층 또는 pH 보호 코팅 또는 층(286)은 선택적으로 하기와 같이 측정된 0.4 미만의 감쇠된 전반사(ATR)로 측정된 O-파라미터를 나타낸다:
Figure pct00012
O-파라미터는 가장 광범위하게는 0.4 내지 0.9의 O-파라미터 값을 청구하는 미국 특허 제8,067,070호에 정의되어 있다. 도 6에 도시된 바와 같이, 상기 표현의 분자 및 분모를 찾기 위해 FTIR 진폭 대 파수 플롯의 물리적 분석으로부터 측정될 수 있으며, 이는 하기 주석이 달린 것을 제외하고는 미국 특허 제8,067,070호의 도 5와 동일하며. 이는 0.53의 계산된 O-파라미터를 초래하는, 0.0424의 1253 cm-1에서의 흡광도 및 0.08의 1000 내지 1100 cm-1에서의 최대 흡광도에 도달하기 위한 파수 및 흡광도 스케일의 내삽을 나타내는 것이다. O-파라미터는 또한 디지털 파수 대 흡광도 데이터로부터 측정될 수 있다.
미국 특허 제8,067,070호는 청구된 O-파라미터 범위가 둘 모두 비-사이클릭 실록산인 HMDSO 및 HMDSN만을 사용한 실험에 의존하여 우수한 pH 보호 코팅 또는 층을 제공한다고 주장한다. 놀랍게도, 본 발명자들은 PECVD 전구체가 사이클릭 실록산, 예를 들어, OMCTS인 경우, OMCTS 사용한 미국 특허 제8,067,070호에 청구된 범위 밖의 O-파라미터가 HMDSO를 사용한 특허 번호 8,067,070호에서 얻어진 것보다 훨씬 더 우수한 결과를 제공한다는 것을 발견하였다.
대안적으로, 도 1 내지 도 5의 구현예에서, O-파라미터는 0.1 내지 0.39, 또는 0.15 내지 0.37, 또는 0.17 내지 0.35의 값을 갖는다.
심지어, 본 발명의 또 다른 양태는 도 1 내지 도 5에 예시된 방금 기재된 바와 같은 복합 물질로서, 여기서 패시베이션 층은 하기와 같이 측정된 0.7 미만의 감쇠된 전반사(ATR)로 측정된 N-파라미터를 나타낸다:
Figure pct00013
N-파라미터는 또한 미국 특허 제8,067,070호에 기재되어 있으며, 2개의 특정 파수에서의 강도가 사용되는 것을 제외하고는 O-파라미터와 유사하게 측정된다 - 이들 파수 중 어느 것도 범위가 아니다. 미국 특허 제8,067,070호는 0.7 내지 1.6의 N-파라미터를 갖는 패시베이션 층을 청구한다. 다시, 본 발명자들은 상기 기재된 바와 같이 0.7 미만의 N-파라미터를 갖는 pH 보호 코팅 또는 층(286)을 사용하여 더 우수한 코팅을 제조하였다. 대안적으로, N-파라미터는 적어도 0.3, 또는 0.4 내지 0.6, 또는 적어도 0.53의 값을 갖는다.
유체(218)에 의해 직접 접촉되는 경우 pH 보호 코팅 또는 층(286)의 침식, 용해 또는 침출(관련 개념에 대해 상이한 명칭)의 속도는, 유체(218)에 의해 접촉되는 경우, 배리어 코팅 또는 층(288)의 붕괴 속도보다 낮다.
임의의 구현예에서, pH 보호 코팅 또는 층의 두께는 50 내지 500 nm, 바람직하게는 100 내지 200 nm인 것으로 고려된다.
pH 보호 코팅 또는 층(286)은 적어도 배리어 코팅이 약학적 패키지 또는 다른 용기(210)의 저장 수명 동안 배리어로서 작용하도록 하기에 충분한 시간 동안 배리어 코팅 또는 층(288)으로부터 유체(218)를 단리하는 데 효과적이다.
본 발명자들은 추가로, pH 보호 코팅 또는 층이 실질적인 유기 성분을 갖는 폴리실록산 전구체로부터 형성된 SiOxCy 또는 Si(NH)xCy의 특정 pH 보호 코팅 또는 층이 유체에 노출될 때 빠르게 침식되지 않고, 실제로 유체가 5 내지 9의 범위 내에서 더 높은 pH를 가질 때 더 천천히 용해되거나 침식된다는 것을 발견하였다. 예를 들어, pH 8에서, 전구체 옥타메틸사이클로테트라실록산, 또는 OMCTS로부터 제조된 pH 보호 코팅 또는 층의 용해율은 상당히 느리다. 따라서, SiOxCy 또는 Si(NH)xCy의 이러한 pH 보호 코팅 또는 층은 SiOx의 배리어 층을 덮는 데 사용될 수 있고, 이는 약학적 패키지에서 유체로부터 배리어 층을 보호함으로써 배리어 층의 이점을 유지한다. 보호 층은 용기에 저장된 내용물로부터 SiOx 층을 보호하기 위해 SiOx 층의 적어도 일부 위에 적용되며, 그렇지 않으면 내용물은 SiOx 층과 접촉할 것이다.
본 발명은 하기 이론의 정확성에 의존하지 않지만, 침식을 피하기 위한 효과적인 pH 보호 코팅 또는 층은 본 개시에 기재된 바와 같이 실록산 및 실라잔으로부터 제조될 수 있는 것으로 추가로 여겨진다. 사이클릭 실록산 또는 선형 실라잔 전구체, 예를 들어, 옥타메틸사이클로테트라실록산(OMCTS)으로부터 증착된 SiOxCy 또는 Si(NH)xCy 코팅은 온전한 사이클릭 실록산 고리 및 전구체 구조의 더 긴 시리즈의 반복 단위를 포함하는 것으로 여겨진다. 이러한 코팅은 나노다공성이지만 구조화되고 소수성인 것으로 여겨지고, 이러한 특성은 pH 보호 코팅 또는 층, 및 또한 보호 코팅 또는 층으로서 이들의 성공에 기여하는 것으로 여겨진다. 이는, 예를 들어, 미국 특허 제7,901,783호에 나타나 있다.
SiOxCy 또는 Si(NH)xCy 코팅은 또한 선형 실록산 또는 선형 실라잔 전구체, 예를 들어, 헥사메틸디실록산(HMDSO) 또는 테트라메틸디실록산(TMDSO)으로부터 증착될 수 있다.
선택적으로, 임의의 구현예의 pH 보호 코팅 또는 층(286)의 FTIR 흡광도 스펙트럼은 일반적으로 약 1000 내지 1040 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 대칭 신장 피크의 최대 진폭과 일반적으로 약 1060 내지 약 1100 cm-1에 위치한 Si-O-Si 비대칭 신장 피크의 최대 진폭 간에 0.75 초과의 비를 갖는다. 대안적으로, 임의의 구현예에서, 이러한 비는 적어도 0.8, 또는 적어도 0.9, 또는 적어도 1.0, 또는 적어도 1.1, 또는 적어도 1.2일 수 있다. 대안적으로, 임의의 구현예에서, 이러한 비는 최대 1.7, 또는 최대 1.6, 또는 최대 1.5, 또는 최대 1.4, 또는 최대 1.3일 수 있다. 본원에 언급된 임의의 최소 비율은 도 1 내지 도 5의 본 발명의 대안적인 구현예로서, 본원에 언급된 임의의 최대 비율과 조합될 수 있다.
선택적으로, 임의의 구현예에서, pH 보호 코팅 또는 층(286)은 의약의 부재 하에 비-유성(non-oily) 외관을 갖는다. 이러한 외관은 일부 경우에 윤활성 층과 효과적인 pH 보호 코팅 또는 층을 구별하기 위해 관찰되었으며, 일부 경우에 유성(즉, 광택) 외관을 갖는 것으로 관찰되었다.
선택적으로, 임의의 구현예에서 pH 보호 코팅 또는 층(286)의 경우, 40℃에서(용해 시약의 변화를 피하기 위해 의약 없이 측정함), 주사용수에 희석되고, 농축된 질산으로 pH 8로 조정되고, 0.2 중량% 폴리소르베이트-80 계면활성제를 함유한 80 Mm 포타슘 포스페이트 완충제에 의한 실리콘 용해율은 170 ppb/일 미만이다. (폴리소르베이트-80은, 예를 들어, Uniqema Americas LLC, Wilmington Delaware로부터 Tween®-80으로 이용 가능한, 약학적 제조물의 일반적인 성분이다.)
선택적으로, 임의의 구현예에서 pH 보호 코팅 또는 층(286)의 경우, 실리콘 용해율은 160 ppb/일 미만, 또는 140 ppb/일 미만, 또는 120 ppb/일 미만, 또는 100 ppb/일 미만이고, 또는 90 ppb/일 미만, 또는 80 ppb/일 미만이다. 선택적으로, 도 24 내지 26의 임의의 구현예에서, 실리콘 용해율은 10 ppb/일 초과, 또는 20 ppb/일 초과, 또는 30 ppb/일 초과, 또는 40 ppb/일 초과, 또는 50 ppb/일 초과, 또는 60 ppb/일 초과이다. 본원에 언급된 임의의 최소 용해율은 임의의 구현예에서 pH 보호 코팅 또는 층(286)에 대해 본원에 언급된 임의의 최대 용해율과 조합될 수 있다.
선택적으로, 임의의 구현예에서 pH 보호 코팅 또는 층(286)의 경우, 용기로부터 pH가 8인 시험 조성에 용해될 때, pH 보호 코팅 또는 층 및 배리어 코팅의 총 실리콘 함량은 66 ppm 미만, 60 ppm 미만, 또는 50 ppm 미만, 또는 40 ppm 미만, 또는 30 ppm 미만, 또는 20 ppm 미만일 수 있다.
본 발명자들은 본원에 기재된 pH 보호 코팅 또는 층의 하기 작동 이론을 제공한다. 본 발명은 이러한 이론의 정확성 또는 이러한 이론의 사용에 의해 예측 가능한 구현예로 제한되지 않는다.
SiOx 배리어 층의 용해율은 층 내의 SiO 결합에 의존하는 것으로 여겨진다. 산소 결합 부위(실라놀)는 용해율을 증가시키는 것으로 여겨진다.
pH 보호 코팅 또는 층은 SiOx 배리어 층 상의 실라놀 부위와 결합하여 SiOx 표면을 "치유" 또는 패시베이션시켜 용해율을 극적으로 감소시키는 것으로 여겨진다. 이 가설에서, pH 보호 층의 두께는 주요 보호 수단이 아니며, 주요 수단은 SiOx 표면의 패시베이션이다. 임의의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 pH 보호 코팅 또는 층은 pH 보호 코팅 또는 층의 가교 밀도를 증가시킴으로써 개선될 수 있는 것으로 고려된다.
윤활성 층
본 발명에 따른 "윤활성 층"은 코팅되지 않은 표면보다 더 낮은 마찰 저항을 갖는 코팅이다. 즉, 이는 코팅되지 않은 기준 표면과 비교하여 코팅된 표면의 마찰 저항을 감소시킨다. 본 발명의 윤활성 층은 주로 이의 코팅되지 않은 표면보다 더 낮은 마찰 저항 및 코팅되지 않은 표면보다 더 낮은 마찰 저항을 제공하는 공정 조건에 의해 정의되며, 선택적으로 정의 섹션에 정의된 바와 같은 실험적 조성 SiwOxCyHz에 따른 조성을 가질 수 있다. "마찰 저항"은 정지 마찰 저항 및/또는 운동 마찰 저항일 수 있다. 본 발명의 선택적 구현예 중 하나는 윤활성 층으로 코팅된 주사기 부품, 예를 들어, 주사기 배럴 또는 플런저이다. 이러한 고려되는 구현예에서, 본 발명의 맥락에서 관련 정지 마찰 저항은 본원에 정의된 바와 같은 파괴력이고, 본 발명의 맥락에서 관련 운동 마찰 저항은 본원에 정의된 플런저 슬라이딩력이다. 예를 들어, 본원에 정의되고 결정된 플런저 슬라이딩력은, 예를 들어, 코팅이 임의의 주사기 또는 주사기 부품, 예를 들어, 주사기 배럴의 내부 벽에 적용될 때마다 본 발명의 맥락에서 윤활성 층의 존재 또는 부재 및 윤활성 특성을 결정하기에 적합하다. 파괴력은 사전-충전된 주사기, 즉, 코팅 후에 충전되고 플런저가 다시 이동되기 전에 일정 시간, 예를 들어, 수개월 또는 심지어 수년 동안 저장될 수 있는 주사기에 대한 코팅 효과의 평가와 특히 관련이 있다("파괴"되어야 함).
본 발명의 맥락에서 "플런저 슬라이딩력"은, 예를 들어, 흡인 또는 분배 동안 주사기 배럴에서 플런저의 움직임을 유지하는 데 필요한 힘이다. 이는 유리하게는 본원에 기술되고 당 분야에 공지된 ISO 7886-1:1993 시험을 사용하여 결정될 수 있다. 당 분야에서 흔히 사용되는 "플런저 슬라이딩력"의 동의어는 "플런저 힘" 또는 "미는 힘"이다.
본 발명의 맥락에서 "파괴력"은 주사기, 예를 들어, 사전-충전된 주사기에서 플런저를 이동시키는 데 필요한 초기 힘이다.
"플런저 슬라이딩력" 및 "파괴력" 둘 모두 및 이들의 측정 방법은 본 개시의 후속 부분에서 더욱 상세히 설명된다.
"슬라이딩 가능하게(slidably)"는 플런저가 주사기 배럴에서 미끄러지는 것이 허용됨을 의미한다.
플런저 슬라이딩력 시험은 편평한 표면에서 일반적으로 측정되는 슬라이딩 마찰 계수와 관련된 수직력이 플런저 또는 다른 슬라이딩 요소와 튜브 또는 다른 용기 사이에서 슬라이딩하여 피팅 되는 것을 표준화함으로써 다루어진다는 사실을 고려하여, 주사기 내 플런저의 슬라이딩 마찰 계수의 특수 시험이다. 하는 튜브 또는 다른 용기 사이에 존재한다. 일반적으로 측정되는 슬라이딩 마찰 계수와 관련된 평행력은 본 명세서에 기재된 바와 같이 측정된 플런저 슬라이딩력에 필적한다. 플런저 슬라이딩력은, 예를 들어, ISO 7886-1:1993 시험에 제공된 바와 같이 측정될 수 있다.
플런저 슬라이딩력 시험은 또한 장치 및 절차에 대한 적합한 변형에 의해 다른 유형의 마찰 저항, 예를 들어, 튜브 내에 스토퍼를 유지하는 마찰을 측정하도록 구성될 수 있다. 일 구현예에서, 플런저는 마개로 대체될 수 있고, 마개를 제거하거나 삽입하기 위한 후퇴력은 플런저 슬라이딩력의 대응물로서 측정될 수 있다.
또한 또는 플런저 슬라이딩력 대신에, 파괴력이 측정될 수 있다. 파괴력은 주사기 배럴 내에서 이동하는 고정 플런저를 시작하는 데 필요한 힘, 또는 안착된 고정 마개를 해제하고 이의 이동을 시작하는 데 필요한 필적하는 힘이다. 파괴력은 0 또는 낮은 값에서 시작하여 플런저가 움직이기 시작할 때까지 증가하는 힘을 플런저에 가함으로써 측정된다. 파괴력은 사전-충전된 주사기 플런저가 플런저와 배럴 사이의 윤활제의 분해로 인해 중간 윤활제를 밀어내거나 배럴에 부착된 후, 주사기의 저장과 함께 증가하는 경향이 있다. 파괴력은 플런저를 파괴하고 이의 이동을 시작하게 하기 위해 극복될 필요가 있는 플런저와 배럴 사이의 접착에 대한 산업 용어인 "접착"을 극복하는 데 필요한 힘이다.
예컨대, 다른 부분과 슬라이딩 관계로 접촉하는 표면에서 선택적으로 윤활성 층으로 용기를 전체적으로 또는 부분적으로 코팅하는 일부 유용성은 주사기 내의 플런저 또는 샘플 튜브의 또는 스토퍼와 같은 슬라이딩 요소의 통과, 또는 스토퍼의 삽입 또는 제거를 용이하게 하기 위한 것이다. 용기는 유리 또는 폴리머 물질, 예컨대, 폴리에스테르, 예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 사이클릭 올레핀 코폴리머(COC), 폴리프로필렌과 같은 올레핀, 또는 다른 물질로 제조될 수 있다. PECVD에 의해 윤활성 층을 적용하는 것은 PECVD 공정에 의해 증착되는 것보다 훨씬 더 많은 양으로 통상적으로 적용되는 분무, 침지, 또는 달리 적용된 유기실리콘 또는 다른 윤활제로 용기 벽 또는 마개를 코팅할 필요성을 피하거나 감소시킬 수 있다.
PECVD에 사용된 전력(와트 단위)은 또한 코팅 특성에 영향을 미친다. 전형적으로, 힘의 증가는 코팅의 배리어 특성을 증가시킬 것이고, 파워의 감소는 코팅의 윤활성을 증가시킬 것이다. 예를 들어, 약 3 ml의 부피를 갖는 주사기 배럴의 내부 벽 상의 코팅의 경우, 30 W 미만의 전력은 주로 배리어 층인 코팅을 야기할 것이고, 30 W 초과의 전력은 주로 윤활성 층인 코팅을 야기할 것이다.
코팅 특성을 결정하는 추가 파라미터는 플라즈마를 발생시키기 위해 사용되는 가스상 반응물에서 O2(또는 다른 산화제) 대 전구체(예를 들어, 유기실리콘 전구체)의 비율이다. 전형적으로, 가스상 반응물에서 O2 비율의 증가는 코팅의 배리어 특성을 증가시킬 것이고, O2 비율의 감소는 코팅의 윤활성을 증가시킬 것이다.
윤활성 층이 요망되는 경우, O2는 임의로 0:1 내지 5:1, 선택적으로 0:1 내지 1:1, 심지어 선택적으로 0:1 내지 0.5:1 또는 심지어 0:1 내지 0.1:1의 가스상 반응물에 대한 부피-부피 비로 존재한다. 가장 유리하게는, 가스상 반응물에는 본질적으로 산소가 존재하지 않는다. 따라서, 가스상 반응물은 일부 구현예에서, 1 부피% 미만의 O2, 예를 들어, 0.5 부피% 미만의 O2를 포함할 것이고, 선택적으로 O2가 없다.
기판, 예를 들어, 주사기의 배럴의 내부 상에 정의 섹션에 같이 특성화되는, 윤활성 층을 적용하기 위한 공정이 고려되며, 기재된 전구체 중 하나를 기판 상에 또는 그 부근에 1 내지 5000 nm, 선택적으로 10 내지 1000 nm, 선택적으로 10 내지 200 nm, 선택적으로 20 내지 100 nm의 두께로 적용하는 단계 및 선택적으로 PECVD 공정에서 코팅을 가교 또는 중합(또는 둘 모두)하여 윤활된 표면을 제공하는 단계를 포함한다.
정의 섹션에 정의된 바와 같은 SiwOxCy의 코팅은 선택적으로 매우 얇을 수 있고, 적어도 4 nm, 또는 적어도 7 nm, 또는 적어도 10 nm, 또는 적어도 20 nm, 또는 적어도 30 nm, 적어도 40 nm, 또는 적어도 50 nm, 또는 적어도 100 nm, 또는 적어도 150 nm, 또는 적어도 200 nm, 또는 적어도 300 nm, 또는 적어도 400 nm, 또는 적어도 500 nm, 또는 적어도 600 nm, 또는 적어도 700 nm, 또는 적어도 800 nm, 또는 적어도 900 nm의 두께를 가질 수 있다. 코팅은 최대 1000 nm, 또는 최대 900 nm, 또는 최대 800 nm, 또는 최대 700 nm, 또는 최대 600 nm, 또는 최대 500 nm, 또는 최대 400 nm, 또는 최대 300 nm, 또는 최대 200 nm, 또는 최대 100 nm, 또는 최대 90 nm, 또는 최대 80 nm, 또는 최대 70 nm, 또는 최대 60 nm, 또는 최대 50 nm, 또는 최대 40 nm, 또는 최대 30 nm, 또는 최대 20 nm, 또는 최대 10 nm, 또는 최대 5 nm의 두께를 가질 수 있다. 상기 표현된 최소 두께 중 어느 하나, 및 상기 표현된 최대 두께 중 임의의 것과 같거나 더 큰 임의의 것을 구성하는 특정 두께 범위가 명시적으로 고려된다.
정의 섹션에 정의된 바와 같이 특징지어지는 윤활성 층은, 윤활성 층을 제공하기 위해 용기(80)의 내부 표면(88)에 본원에 기재된 층들의 임의의 조합을 적용한 후 후속 코팅으로서 적용될 수 있다.
선택적으로, 윤활성 층이 적용된 후, 이는 PECVD 공정 후에 후-경화될 수 있다. 문헌[Development Of Novel Cycloaliphatic Siloxanes For Thermal And UV-Curable Applications (Ruby Chakraborty Dissertation, can 2008)]에 기재된 바와 같은 UV-개시된(유리 방사형 또는 양이온성), 전자-빔(E-빔), 및 열을 포함하는 방사선 경화 접근법이 활용된다.
정의 섹션에 정의된 바와 같이 특성화되는, 윤활성 층은 하기에 추가로 기재된 바와 같이 주사기 배럴의 내부 표면에 대해 특히 고려된다. 주사기 배럴의 윤활된 내부 표면은 예를 들어, 플런저와 배럴 사이의 윤활제의 분해로 인해, 주사기의 작동 동안 배럴에서 플런저를 전진시키는 데 필요한 플런저 슬라이딩력, 또는 사전-충전된 주사기 플런저가 개재 윤활제를 밀어내거나 배럴에 부착된 후 플런저 이동을 시작하기 위한 파괴력을 감소시킬 수 있다.
따라서, 코팅(90)은 정의 섹션에 정의된 바와 같이 특성화되는, SiOx의 배리어 층 또는 삼중층 및 윤활성 층을 포함할 수 있다. SiwOxCyHz의 윤활성 층은 SiOx 또는 삼중층의 층과 용기 루멘 사이에 증착될 수 있다.
또 다른 구현예는 주사기 배럴의 내부 벽 상의 정의 섹션에 정의된 바와 같이 특성화되는 윤활성 층이다. 코팅은 하기 물질 및 조건을 사용하여 PECVD 공정으로부터 제조된다. 윤활성 층에 대해 본 명세서의 다른 곳에서 정의된 바와 같이, 모노사이클릭 실록산, 폴리사이클릭 실록산, 또는 이들 중 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 사이클릭 전구체가 선택적으로 사용된다. 적합한 사이클릭 전구체의 일 예는, 선택적으로 임의의 비율로 다른 전구체 물질과 혼합된 옥타메틸사이클로테트라실록산(OMCTS)을 포함한다. 선택적으로, 사이클릭 전구체는 본질적으로 옥타메틸사이클로테트라실록산(OMCTS)으로 구성되며, 이는 다른 전구체가 생성된 윤활성 층의 기본적이고 신규한 특성, 즉, 코팅된 표면의 플런저 슬라이딩력 또는 파괴력의 감소를 변화시키지 않는 양으로 존재할 수 있음을 의미한다.
선택적으로, 적어도 본질적으로 산소는 공정에 첨가되지 않는다. 본 발명의 맥락에서, "본질적으로 산소가 없는" 또는 (동의어로) "실질적으로 산소가 없는"은 일부 구현예에서 가스상 반응물에 첨가된다. 이는 일부 잔류 대기 산소가 반응 공간에 존재할 수 있고, 이전 단계에서 공급되고 완전히 고갈되지 않은 잔류 산소가 반응 공간에 존재할 수 있음을 의미하며, 이는 본원에서 본질적으로 산소가 존재하지 않는 것으로 정의된다. 가스상 반응물이 1 부피% 미만의 O2, 예를 들어, 0.5 부피% 미만의 O2를 포함하고, 선택적으로 O2가 없는 경우, 가스상 반응물에는 본질적으로 산소가 존재하지 않는다. 가스상 반응물에 산소가 첨가되지 않거나, PECVD 동안 산소가 전혀 존재하지 않는 경우, 이는 또한 "본질적으로 산소가 없는" 범위 내에 있다.
충분한 플라즈마 발생 전력 입력, 예를 들어, 본 명세서의 하나 이상의 작업 실시예에서 성공적으로 사용되거나 명세서에 기재된 임의의 전력 수준은 코팅 형성을 유도하기 위해 제공된다.
사용된 물질 및 조건은 코팅되지 않은 주사기에 비해 주사기 배럴을 통해 이동하는 주사기 플런저 슬라이딩력 또는 파괴력을 적어도 25%, 대안적으로 적어도 45%, 대안적으로 적어도 60%, 대안적으로 60% 초과로 감소시키는 데 효과적이다. 20 내지 95%, 대안적으로 30 내지 80%, 대안적으로 40 내지 75%, 대안적으로 60 내지 70%의 플런저 슬라이딩력 또는 파괴력의 범위의 감소가 고려된다.
또 다른 구현예는 플런저, 주사기 배럴, 및 윤활성 층을 포함하는 주사기이며, 이는 정의 섹션에 정의된 바와 같이 특성화 된다. 주사기 배럴은 슬라이딩을 위해 플런저를 수용하는 내부 표면을 포함한다. 윤활성 층은 주사기 배럴의 내부 표면 상에 배치된다. 윤활성 층은 1000 nm 미만의 두께이고 배럴 내에서 플런저를 이동시키는 데 필요한 파괴력 또는 플런저 슬라이딩력을 감소시키는 데 효과적이다. 플런저 슬라이딩력을 감소시키는 것은 대안적으로 배럴 내에서 플런저의 슬라이딩 마찰 계수를 감소시키거나 플런저 힘을 감소시키는 것으로 표현되며; 이러한 용어는 본 명세서에서 동일한 의미를 갖는 것으로 간주된다.
선택적으로, 임의의 구현예의 윤활성 코팅 또는 층의 FTIR 흡광도 스펙트럼은 일반적으로 약 1000 내지 1040 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 대칭 신장 피크의 최대 진폭과 일반적으로 약 1060 cm-1 내지 약 1100 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 비대칭 신장 피크의 최대 진폭 사이의 비율이 최대 0.9이다. 대안적으로, 임의의 구현예에서, 이러한 비율은 최대 0.85, 또는 최대 0.8, 또는 최대 0.75, 또는 0.75 미만일 수 있다.
선택적으로, 임의의 구현예에서, 윤활성 코팅 또는 층은 의약의 부재 하에 유성(즉, 광택) 외관을 가질 수 있다. 이러한 외관은 윤활성 코팅 또는 층과 pH 보호 코팅 또는 층을 구별하기 위해 일부 경우에 관찰되었다.
소수성 층
SiwOxCy 또는 이의 등가물 SiOxCy의 보호 또는 윤활성 코팅 또는 층은 또한 pH 보호 코팅 또는 층으로서 기능하는지 여부와 무관하게 소수성 층으로서 유용성을 가질 수 있다. 적합한 소수성 코팅 또는 층 및 이들의 적용, 특성, 및 용도가 미국 특허 제7,985,188호에 기재되어 있다. 둘 모두의 유형의 코팅 또는 층의 특성을 갖는 이중 기능성 보호/소수성 코팅 또는 층이 본 발명의 임의의 구현예에 제공될 수 있다.
구현예는 기판 상에 소수성 pH 보호 코팅 또는 층을 형성하기에 효과적인 조건 하에 수행될 수 있다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층의 소수성 특성은 가스상 반응물에서 O2 대 유기실리콘 전구체의 비율을 설정함으로써, 및/또는 플라즈마를 발생시키는 데 사용되는 전력을 설정함으로써 설정될 수 있다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층은 코팅되지 않은 표면보다 더 낮은 습윤 장력, 선택적으로 20 내지 72 dyne/cm, 선택적으로 30 내지 60 dyne/cm, 선택적으로 30 내지 40 dyne/cm, 선택적으로 34 dyne/cm의 습윤 장력을 가질 수 있다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층은 코팅되지 않은 표면보다 더 소수성일 수 있다.
임의의 기재된 구현예에 따른 코팅 또는 층의 용도는 임의의 구현예에서 (i) 코팅되지 않은 표면보다 더 낮은 마찰 저항을 갖는 윤활성 코팅; 및/또는 (ii) 유체와 접촉하는 배리어 코팅의 용해를 방지하는 pH 보호 코팅 또는 층, 및/또는 (iii) 코팅되지 않은 표면보다 더 소수성인 소수성 층으로서 고려된다.
용기의 원자층 증착 코팅
본원에 기재된 하나 이상의 층은 원자층 증착 코팅에 의해 적용될 수 있다. 원자층 증착에 의해 적용된 코팅은 CVD 또는 PECVD에 의해 적용된 코팅과 구조적으로(반드시 화학적으로는 아니지만) 구별된다. CVD 또는 PECVD에 의해 적용된 코팅과 대조적으로, 원자층 증착에 의해 적용된 코팅은 증착된 화합물의 복수의 단층으로 구성된다. 각 단계는 단일 단층만을 증착하기 때문에, CVD 또는 PECVD 동안 불균일한 성장으로 인해 발생할 수 있는 종류의 결함이 회피된다. 결과는 CVD 또는 PECVD에 의해 적용된 코팅(일반적으로 동일한 화학적 조성의)보다 훨씬 더 높은 밀도를 갖는 코팅이다. 코팅은 증착된 화합물의 복수의 단층으로 구성되기 때문에, 코팅은 또한 PECVD에 의해 적용된 코팅보다 높은 정도의 조성 순도 및 일관성을 가질 수 있다.
원자층 증착 공정에서, 소스, 즉, 전구체는 중첩되지 않은 기간으로 순차적으로 도입되어 한 번에 하나의 물질에 증착할 수 있다. 특정 전구체 흐름에서 각각의 가능한 흡착 부위가 점유되면, 다음 소스 물질이 도입되기 전에 전구체가 중단되고 퍼지 공정이 완료될 수 있으며, 각 전구체에 대한 하나의 기간은 하나의 사이클을 포함한다. 챔버는 전형적으로 1 내지 20 mbar 진공 하에 있으므로, 나머지 전구체는 유동 정지 시 배기될 수 있다. 이러한 방식으로, 증착 공정은 반응물이 흡착될 수 있는 단지 유한한 수의 부위가 있다는 점에서 자기-제한적인 방식으로 계속되고, 따라서 이들이 일단 충전되면, 다음 전구체가 도입될 때까지 성장이 중지되고, 여기서 총 물질 두께는 사이클 수에 의해 제어된다. 이러한 공정은 각각의 전구체에 대해 계속되어, 코팅 또는 층이 한 번에 하나의 원자 층으로 증착되도록 할 수 있다. 따라서, ALD는 다른 증착 기술에 비해 증가된 밀도뿐만 아니라 우수한 두께 균일성 및 제어로 매우 얇은 등각 필름을 성장시킬 수 있다. 또한, ALD 공정에 의해 정확한 조성 제어가 가능하다.
플라즈마는 물질 증착, 즉, 때때로 플라즈마-보조 원자층 증착으로도 지칭되는 플라즈마 강화 원자층 증착(PEALD)을 향상시키기 위해 선택적으로 이용될 수 있으며, 여기서 전구체 해리는 플라즈마를 사용하여 증가되어 더 낮은 성장 온도를 가능하게 할 수 있으며, 이는 특정 열가소성 물질에 코팅을 적용할 때 유용할 수 있다.
ALD는 낮은 결함 밀도를 갖는 고밀도 층을 증착하는 데 유용하다. 일 예에서, 얇은 SiOx 필름은 열 및/또는 플라즈마 강화 ALD에 의해 증착될 수 있다. 증착 온도는 30℃ 내지 120℃의 범위일 수 있다. 예를 들어, 열적 ALD가 사용되는 경우, 증착 온도는 70 내지 120℃, 바람직하게는 100℃ 이하, 바람직하게는 80℃ 이하의 범위일 수 있다. PEALD가 사용되는 경우, 온도는 적어도 30℃, 예를 들어, 30℃ 내지 80℃ 또는 30℃ 내지 60℃, 바람직하게는 80℃ 이하, 바람직하게는 60℃ 이하일 수 있다.
ALD 또는 PEALD에 의한 SiOx(예를 들어, SiO2) 필름의 증착을 위한 전구체는 하나 이상의 실리콘-함유 전구체 및 하나 이상의 산소 전구체를 포함한다. 실리콘 전구체는, 예를 들어, 아미노실란; 테트라디메틸-아미노실리콘과 같은 알킬-아미노실란; 1,2-비스(디이소프로필아미노)디실란; 디이소프로필아미노실란; 트리스(디메틸아미노)실란; 비스(에틸-메틸-아미노)실란; 알킬아미노실릴아민(예를 들어, AIR LQUIDE에 의해 판매되는 ORTHRUS®); 헥사키스(에틸아미노)디실란 Si2(NHEt)6(AHEAD); SiCl4(사염화규소); SiCl4(실리콘 테트라클로라이드)/피리딘; 알킬클로로실란; 테트라에톡시실란(TEOS); 1,2-비스(디이소프로필아미노)디실란(BDIPADS); AP-LTO®330; 비스(디에틸아미노)실란, (BDEAS); 디-이소프로필아미노실란(DIPAS); 트리스(디메틸아미노)실란(TDMAS); 3-아미노프로필트리에톡시실란(APTES); 비스(에틸메틸아미노)실란(BEMAS); 비스-디메틸아미노실란(BDMAS); 비스(에틸메틸아미노)실란; 디(sec-부틸아미노)실란(DSBAS); 및 이들의 조합을 포함한다. 오존(O3), O2, O3와 O2의 혼합물, H2O, 또는 이들의 조합이 산소 전구체로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, NH3, 트리메틸아민, 또는 피리딘과 같은 촉매가 또한 제공될 수 있다.
또한, 실리콘 전구체(또는 전구체들)는 성장율을 제어하기 위해 펄스화될 수 있다.
다른 예에서, 얇은 알루미늄 옥사이드 필름은 ALD 또는 플라즈마 강화 ALD에 의해 증착될 수 있다. 증착은 25℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 온도는 적어도 30℃, 예를 들어, 30℃ 내지 80℃ 또는 30℃ 내지 60℃, 바람직하게는 100℃ 이하, 바람직하게는 80℃ 이하, 바람직하게는 60℃ 이하일 수 있다. 알루미늄 옥사이드 필름의 증착을 위한 전구체는 하나 이상의 알루미늄-함유 전구체 및 하나 이상의 산소 전구체를 포함한다. 알루미늄-함유 전구체는, 예를 들어, 트리메틸알루미늄(TMA)을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 산소 전구체는 오존(O3), O2, O3와 O2의 혼합물, H2O, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 알루미늄 옥사이드 코팅의 증착을 위한 공정의 예시적인 개략도가 도 26에 도시되어 있다. 도 26의 개략도는 또한 ALD(또는 PEALD)에 의해 형성된 코팅이 증착된 화합물의 복수의 단층, 이러한 경우 알루미늄 옥사이드의 단층으로 구성됨을 예시한다.
또 다른 예에서, 지르코늄 옥사이드(ZrO2) 막은 ALD 또는 플라즈마-강화 ALD에 의해 증착될 수 있다. 증착은 25℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 온도는 적어도 30℃, 예를 들어, 30℃ 내지 80℃ 또는 30℃ 내지 60℃, 바람직하게는 100℃ 이하, 바람직하게는 80℃ 이하, 바람직하게는 60℃ 이하일 수 있다. 지르코늄 옥사이드 필름의 증착을 위한 전구체는 하나 이상의 지르코늄-함유 전구체 및 하나 이상의 산소 전구체를 포함한다. 지르코늄-함유 전구체는, 예를 들어, 테트라키스(에틸메틸아미노)지르코늄(TEMAZ)을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 산소 전구체는 오존(O3), O2, O3와 O2의 혼합물, H2O, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, ALD 및/또는 PEALD는 실리콘 니트라이드, 실리콘 카바이드, 및 알루미늄 옥사이드와 같은 다른 배리어 층 물질, 또는 가스 배리어 및/또는 물질 해리 능력을 향상시킬 수 있는 다른 이러한 물질을 증착하는 데 이용될 수 있다. 물질 접착을 증가시킬 수 있는 ALD의 느리고 제어된 성장율로 인해, 타이 층이 필요하지 않을 수 있다.
주사기, 바이알 등과 같은 약학적 용기의 코팅은 다양한 문제를 야기한다. 예를 들어, 주사기 및 바이알은 전형적으로 만곡된 표면 및 그렇지 않으면 편평하지 않은 표면을 갖는다. 또한, 코팅은 일반적으로 용기의 단일 표면, 예를 들어, (루멘에 인접힌) 벽의 내부 표면 또는 벽의 외부 표면에만 적용되는 것이 바람직하다. 또한, 주사기는 전형적으로, 특히 코팅이 (루멘에 인접한) 벽의 내부 표면에 적용될 때, 원자층 증착 공정을 복잡하게 할 수 있는, 예를 들어, 최대 1/20의 높은 종횡비를 갖는다.
이러한 문제를 설명하기 위해, 원자층 증착 공정은 가스가 높은 종횡비의 부분을 통과하고 작은 직경의 루멘을 정의하는 벽의 내부 표면의 표면적을 따라 고르게 반응하는 것을 보장하기 위해, 적어도 (a) 통상적인 증착 시간보다 더 긴 잠재적인 사용을 포함하는 증착 동안 가스의 체류 시간, 및 (b) 반응 챔버 내부의 가스 유동과 관련하여 주의 깊게 제어되어야 한다.
또한, 플라스틱 주사기, 바이알 등과 같은 일회용 약학적 용기는 둘 모두 다량으로 제조될 수 있고 단위마다 매우 일관성이 있어야 하기 때문에, 산소 배리어 코팅 및/또는 수증기 배리어 코팅이 다수의 용기에서 동시에 적용될 수 있는 것, 즉, 반응기에서 단일 코팅 공정 동안, 그리고 높은 정도의 일관성으로, 즉, 반응기 내의 용기에 적용된 코팅의 두께가 높은 정도의 일관성을 갖는 것(코팅 두께가 낮은 표준 편차를 갖는 것)이 중요하다.
따라서, 복수의 용기, 예를 들어, 적어도 20개의 용기, 대안적으로 적어도 50개의 용기, 대안적으로 적어도 100개의 용기, 대안적으로 적어도 200개의 용기가 반응기에 배치되고 배열될 수 있고, ALD 또는 PEALD 공정은 용기 각각에 대한 전구체 가스의 실질적으로 균일한 유동이 달성되도록 수행될 수 있다. 결과적으로, 코팅의 층은 반응기 내의 복수의 용기 각각에 걸쳐 실질적으로 균일하게 축적될 수 있다. 이러한 공정에 사용될 수 있는 반응기의 예는 PICOSUN™ P-1000B PRO와 같은 반응기의 PICOSUN™ P-1000 라인을 포함한다. 다수의 용기를 동시에 코팅하기 위해, 용기는 반응기 내에 위치된 다단계 랙(multi-level rack)에 배열될 수 있다.
수증기 배리어
본 개시의 구현예에서, 열가소성 물질/수지로 제조된 용기는, 용기가 수증기 코팅 또는 층이 결여된 것을 제외하고 동일한 열가소성 물질로부터 제조된 동일한 패키지보다 더 낮은, 선택적으로, 본원에 기술된 수증기 투과율 프로토콜을 사용하여 40.0℃ 및 75.0% RH에서 결정한 경우, 선택적으로 적어도 5% 낮은, 선택적으로 적어도 10% 낮은, 선택적으로 적어도 20% 낮은, 선택적으로 적어도 30% 낮은, 선택적으로 적어도 40% 낮은, 선택적으로 적어도 50% 낮은, 선택적으로 적어도 60% 낮은, 선택적으로 적어도 70% 낮은, 선택적으로 적어도 80% 낮은, 선택적으로 적어도 90% 낮은, 수증기 투과율을 갖는, 패키지, 예를 들어, 약물 일차 패키지, 바이알, 주사기, 또는 진공 혈액 튜브를 제공하기 위해 수증기 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있다. 용기는 선택적으로 하나 이상의 추가 코팅, 예컨대, 산소 배리어 코팅 또는 층, 타이 코팅 또는 층, pH 보호 코팅 또는 층, 윤활성 코팅 또는 층, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 개시의 구현예에서, 열가소성 물질/수지로 제조된 용기는, 본원에 기재된 바와 같은 산소 배리어 코팅 또는 층과 조합하여, 적어도 3개월, 대안적으로 적어도 6개월, 대안적으로 적어도 9개월, 대안적으로 적어도 1년, 대안적으로 적어도 1.5년, 대안적으로 적어도 2년, 대안적으로 적어도 2.5년, 대안적으로 적어도 3년의 저장 수명을 갖는, 패키지, 예를 들어, 약물 일차 패키지, 예컨대, 바이알 또는 사전-충전된 주사기 또는 진공 혈액 튜브를 제공하는, 수증기 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있다. 일부 구현예에서, 약물 일차 패키지는 동결건조된 약물 제품을 함유하는 바이알일 수 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 상용품 수지로 제조된 용기는 상기 기재된 바와 같이 감소된 수증기 투과율을 생성하기 위해 수증기 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 바이알 및 주사기와 같은 약학적 용기를 제조하는 데 사용되는 특수 COP 및 COC 수지는 COP 및 COC 용기 벽의 낮은 수증기 투과율로 인해 대체로 선택되었다. 본 발명의 구현예에 의해, 등가와 가까운, 등가, 또는 더 양호한, 즉, 낮은 수증기 투과율이 저비용 및 더욱 용이하게 입수 가능한 상용품 수지를 사용하여 얻어질 수 있음을 발견하였으며, 이는 그 자체로 (즉, 임의의 추가적인 코팅이 없는 용기) COP의 적어도 2배, 대안적으로 COP의 적어도 3배, 대안적으로 COP의 적어도 4배, 대안적으로 COP의 적어도 5배인 수증기 투과율을 갖는다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 상용품 수지로부터 제조되고 수증기 배리어 코팅 또는 층으로 코팅된 용기는 하나 이상의 약물 제품에 대해 상업적으로 실현 가능한 범위, 즉 상업적으로 적합한 저장 수명을 갖는 최종 약물 일차 패키지를 제공하기에 충분한 범위 내에 있는 수증기 투과율을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 10 mL 열가소성 바이알과 같은 바이알은 본원에 기재된 바와 같은 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있고, 바이알(이와 관련된 스토퍼 포함)은 예를 들어,본원에 기재된 수증기 투과율 프로토콜을 이용하여 40.0℃ 및 75.0% RH에서 결정하는 경우, 2.0 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 1.5 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 1.0 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.9 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.8 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.7 mg/패키지/일, 대안적으로 0.6 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.5 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.4 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.3 mg/패키지/일의 WVTR을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 열가소성 바이알은 폴리카보네이트 용기 벽을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 열가소성 바이알은 본원에 기재된 바와 같은 사이클릭 블록 코폴리머(CBC)로부터 제조된 용기 벽을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층으로 코팅된 용기는 COP 수지로부터 제조되고 수증기 배리어 코팅 또는 층이 결여된 동일한 용기의 수증기 투과율과 적어도 등가인 수증기 투과율, 선택적으로 COP 수지로 제조되고 수증기 배리어 코팅 또는 층이 결여된 동일한 용기의 수증기 투과율보다 더 낮은, 선택적으로 적어도 5% 더 낮은, 선택적으로 적어도 10% 더 낮은, 선택적으로 적어도 20% 더 낮은, 선택적으로 적어도 30% 더 낮은, 선택적으로 적어도 40% 더 낮은, 선택적으로 적어도 50% 더 낮은, 선택적으로 적어도 60% 더 낮은, 선택적으로 적어도 70% 더 낮은, 선택적으로 적어도 80% 더 낮은, 선택적으로 적어도 90% 더 낮은 수증기 투과율을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 상용품 수지로 제조된 혈관 벽을 갖는 9 mL 혈액 튜브와 같은 진공 혈액 튜브는 본원에 기재된 바와 같은 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있고, 바이알(이와 관련된 스토퍼 포함)은 예를 들어, 본원에 기재된 수증기 투과율 프로토콜을 사용하여 40.0℃ 및 75.0% RH에서 결정한 경우, 0.5 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.4 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.3 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.2 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.1 mg/패키지/일 또는 그 미만의 WVTR을 가질 수 있다. 참고로, COP로 제조된 코팅되지 않은 9 mL 혈액 튜브는 약 0.1 mg/패키지/일의 WVTR을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 혈액 튜브는 본원에 기재된 바와 같은 사이클릭 블록 코폴리머(CBC)로부터 제조된 용기 벽을 포함할 수 있다.
또한, 알루미늄 옥사이드와 같은 수증기 배리어 층을 상용품 수지로 제조된 벽을 갖는 용기, 예를 들어, 주사기 또는 바이알 또는 혈액 튜브에 적용함으로써, 수증기 투과율(WVTR)이 60℃ 및 40% 상대 습도에서 0.050 mg/용기/일 미만, 대안적으로 0.040 mg/용기/일 미만, 대안적으로 0.030 mg/용기/일 미만, 대안적으로 0.020 mg/용기/일 미만, 대안적으로 0.010 mg/용기/일 미만일 수 있다는 것이 최근에 발견되었다. 대조적으로, 수증기 배리어 층이 없는 동일한 용기의 수증기 투과율은 1.0 g/콘테이너/일 초과, 임의로 2.0 g/콘테이너/일 초과, 임의로 3.0 g/콘테이너/일 초과일 수 있다.
다른 구현예에서, COP 또는 COC 수지로 제조된 용기는 COP 또는 COC 수지로 제조되고 수증기가 결여된 동일한 용기보다 더 낮은, 선택적으로 적어도 5% 더 낮은, 선택적으로 적어도 10% 더 낮은, 선택적으로 적어도 20% 더 낮은, 선택적으로 적어도 30% 더 낮은, 선택적으로 적어도 40% 더 낮은, 선택적으로 적어도 50% 더 낮은, 선택적으로 적어도 60% 더 낮은, 선택적으로 적어도 70% 더 낮은, 선택적으로 적어도 80% 더 낮은, 선택적으로 적어도 90% 더 낮은, 수증기 투과율을 제공하기 위해 수증기 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있다. 용기는 선택적으로 하나 이상의 추가 코팅, 예컨대, 산소 배리어 코팅 또는 층, 타이 코팅 또는 층, pH 보호 코팅 또는 층, 윤활성 코팅 또는 층, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 10 mL COP 바이알과 같은 바이알은 본원에 기재된 바와 같은 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있고, 바이알(이와 관련된 스토퍼 포함)은 예를 들어, 본원에 기술된 수증기 투과율 프로토콜을 사용하여 40.0℃ 및 75.0% RH에서 결정하는 경우, 0.25 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.22 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.22 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.20 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.18 mg/패키지/일 이하, 대안적으로 0.16 mg/패키지/일 또는 이하, 대안적으로 0.15 mg/패키지/일 이하, 대안적으로 0.13 mg/패키지/일 이하, 대안적으로 0.12 mg/패키지/일 이하의 WVTR을 가질 수 있다. 참고로, COP로부터 제조된 코팅되지 않은 10 mL 바이알은 40.0℃ 및 75.0% RH에서 약 0.25 mg/패키지/일의 WVTR을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 10 mL COC 바이알과 같은 바이알은 본원에 기재된 바와 같은 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있고, 바이알(이와 관련된 스토퍼 포함)은 예를 들어, 본원에 기술된 수증기 투과율 프로토콜을 사용하여 40.0℃ 및 75.0% RH에서 결정할 경우, 0.25 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.22 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.22 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.20 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.18 mg/패키지/일 이하, 대안적으로 0.16 mg/패키지/일 이하, 대안적으로 0.15 mg/패키지/일 이하, 대안적으로 0.13 mg/패키지/일 이하, 대안적으로 0.12 mg/패키지/일 이하의 WVTR을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, COP로 제조된 혈관 벽을 갖는 9 mL 혈액 튜브와 같은 진공 혈액 튜브는 본원에 기재된 바와 같은 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있고, 바이알(이와 관련된 스토퍼 포함)은 예를 들어, 본원에 기재된 수증기 투과율 프로토콜을 사용하여 40.0℃ 및 75.0% RH에서 결정한 경우, 0.1 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.09 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.08 mg/패키지/일 미만, 대안적으로 0.07 mg/패키지/일, 대안적으로 0.06 mg/패키지/일 이하의 WVTR을 가질 수 있다. 참고로, COP로 제조된 코팅되지 않은 9 mL 혈액 튜브는 약 0.1 mg/패키지/일의 WVTR을 가질 수 있다.
용기의 수증기 투과율은 다양한 시험 절차를 이용하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, (밀봉된) 용기의 루멘 내에 저장된 동결건조된 조성의 수분 함량은 동결건조된 조성의 수분 함량이 정의된 기간에 걸쳐 증가하는 속도를 결정하기 위해 다양한 지점에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 동결건조된 조성의 수분 함량은 대표적인 양의 데이터를 갖는 데 필요한 경우, 다수의 연속적인 일에 걸쳐, 예를 들어, 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일 등 동안 샘플에 대해 측정될 수 있다. 수증기 투과율은 mg/용기/일로 언급될 수 있다.
그 시험에 사용되는 조건(즉, 용기가 저장되는 조건 하에)은 다양할 수 있다. 일부 구현예에서, 용기는 60℃ 및 40% 상대 습도에서 저장될 수 있다. 일부 구현예에서, 용기는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장될 수 있다. 일부 구현예에서, 용기는 실온(20 내지 22℃) 및 75% 상대 습도에서 저장될 수 있다. 일부 구현예에서, 용기는 냉장 하에, 예를 들어, 3 내지 8℃ 및 75% 상대 습도에서 저장될 수 있다.
일부 구현예에서, 측정은 USP <921>에 따라 수행될 수 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 특히, USP <921>은 수소 이온과 반응하는 완충제의 존재 하에 이산화황 및 요오드의 무수 용액과 물의 정량적 반응에 기초한 물의 적정법 결정인 방법 1a를 기재하고 있다. 이러한 방법은 칼 피셔 적정으로도 알려져 있다. 예를 들어, 메틀러 톨레도(METTLER TOLEDO)에 의해 체적 휴대 칼 피셔 적정기 라인, 휴대 전기량 칼 피셔 적정기 라인, 또는 적정 엑설런스(Titration Excellence) 라인으로 생산된 것들을 포함하는 임의의 다양한 칼 피셔 적정 시스템이 이러한 공정을 수행하는 데 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 측정은 Computrac® Vapor Pro® 시스템 또는 동일한 원리로 작동하는 유사한 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. Computrac® Vapor Pro® 시스템은 열경화성 폴리머 커패시턴스 상대 습도 센서를 사용하여 샘플 수분의 열 유출로 인한 온도 제어된 센서 챔버의 상대 습도 변화를 검출한다. 이러한 시스템을 사용하여, 바이알(여기서, 용기는 바이알임)에 보관될 수 있는 샘플을 밀봉된 온도 제어 오븐에서 가열한다. 열적으로 유출된 가스는 건조 불활성 가스 스트림에 의해 상대 습도 센서를 수용하는 온도 제어된 센서 챔버로 수송된다. 이러한 시스템은 동결건조 바이알 내의 샘플의 정확하고 정밀한 수분 분석을 제공할 수 있고, 동시에 샘플의 대기 수분에 대한 노출을 제한할 수 있다.
다른 구현예에서, 측정은 USP <731>에 따라 수행될 수 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 특히, USP <731>은 특정 조건 하에 샘플로부터 제거되는 휘발성 물질의 양을 결정하기 위한 절차를 기술하고 있다. 이 절차는 "건조시 손실" 시험으로 알려져 있으며, 건조 전과 건조 후의 중량 차이로부터 수분 함량 백분율을 결정하는 열중량 측정 방법이다. USP <731>에는 건조 오븐을 이용하는 방법이 기재되어 있지만, 건조 손실 시험은 할로겐 라디에이터로부터의 IR 방사선의 흡수를 통해 샘플을 가열하고 건조 과정 동안 질량을 지속적으로 모니터링하는 할로겐 수분 분석기를 사용하여 보다 효율적으로 수행될 수 있다. 건조 손실 시험은, 예를 들어, 메틀러 톨레도에 의해 생산된 것을 포함하는 임의의 다양한 할로겐 수분 분석기 디바이스를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 기술된 두 가지 방법과 달리, "건조 손실" 방법은 물 함량에 특이적이지 않으며, 이는 샘플에서 다른 휘발성 물질의 존재가 결과의 정확성에 영향을 미칠 수 있음을 의미한다.
수증기 배리어 코팅 또는 층은 용기의 외부 표면 및/또는 용기의 내부 표면에 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 심지어 용기 자체의 제조에서 중간 단계로서 적용될 수 있으며, 이 경우 수증기 배리어 코팅 또는 층은 수지의 층들 사이에 중첩될 수 있고 용기 벽의 내부 표면과 외부 표면 상에 위치될 수 있다. 일부 구현예에서, 수증기 코팅 또는 층, 예를 들어, ALD 또는 PEALD에 의해 적용된 알루미늄 옥사이드 코팅 또는 층의 두께는 5 내지 50 nm, 대안적으로 5 내지 40 nm, 대안적으로 5 내지 30 nm, 대안적으로 5 내지 20 nm, 대안적으로 10 내지 50 nm, 대안적으로 10 내지 40 nm, 대안적으로 10 내지 30 nm, 대안적으로 10 내지 20 nm일 수 있다.
본 개시의 수증기 배리어 코팅 또는 층은 또한 주사기, 바이알 등과 같은 약학적 패키지와 관련하여 다수의 추가적인 이점을 가질 수 있다. 즉, 많은 공지된 수분 차단 물질과 대조적으로, 본 발명의 수증기 배리어 코팅은 무기물일 수 있다. 본 발명의 수증기 배리어 코팅의 조성은 또한 엄격하게 제어되어, 단일 화합물로 구성되고 불순물 및/또는 다른 잠재적으로 바람직하지 않은 원소, 화합물 등이 없는 코팅을 생성할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 코팅과 접촉하게 되는 액체 약물 제형에 의해 흡수되는 유기물, 불순물, 또는 다른 바람직하지 않은 요소가 없다.
적합한 수증기 배리어 층을 사용하여, 바이알 또는 주사기와 같은 플라스틱 약학적 패키지를 제공함으로써, 본 발명자들은 COP 및 COC와 같은 고가의 특수 수지의 사용을 피할 수 있다. 본 발명의 구현예는 자체적으로 불량한 수증기 투과 특성을 가질 수 있는 상품 플라스틱으로부터 제조된 용기의 제조 및 사용을 가능하게 하는 것으로 여겨진다. 다른 구현예에서, 본 발명자들은 용기 벽이 COP 또는 COC로부터 제조되고 수증기 배리어 층이 개선된 수증기 투과 특성을 갖는 패키지를 제공하는 바이알 또는 주사기와 같은 플라스틱 약학적 패키지를 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 바이알, 주사기, 또는 혈액 튜브과 같은 용기가 제공될 수 있고, 여기서 용기 벽은 COP 또는 COC로부터 제조되고 수증기 배리어 층이 패키지에 유리로 제조된 (코팅되지 않은) 벽을 갖는 동일한 용기의 수증기 투과율과 동등하거나 실질적으로 동등한 수증기 투과율을 갖는 패키지를 제공한다.
또한, 혈액 튜브는 사용 전에 진공 상태로 유지되기 때문에, 수증기를 포함하는 환경 가스가 혈액 튜브의 벽을 통해 진공된 루멘으로 유입하는 것을 방지하는 것이 바람직하다. 진공 혈액 튜브의 저장 수명은 환경 수증기의 유입을 방지하고, 이에 의해 혈액 튜브의 루멘 내에 더 오래 지속되는 진공을 제공하기 때문에, 수증기 배리어 층을 혈액 튜브에 적용함으로써 상당히 개선될 수 있는 것으로 현재 밝혀졌다.
혈액 튜브에 수증기 배리어 층의 적용은 또한 혈액 튜브의 루멘 내에 함유된 혈액 보존제로부터의 용매 손실을 방지하거나 감소시킴으로써 진공 혈액 튜브의 저장 수명을 개선시킬 수 있다.
질소 배리어 코팅 또는 층
많은 생물학적 약물은 산화되기 쉬울 수 있기 때문에, 생물학적 약물을 함유하는 바이알 또는 주사기와 같은 약물 일차 패키지의 헤드스페이스는 충전 동안 불활성 가스로 퍼징될 수 있다. 결과는 용기의 루멘이 약물 생성물뿐만 아니라 블랭킷 가스로서 불활성 가스로 필수적으로 구성된 헤드스페이스를 함유하는 밀봉된(예를 들어, 스토퍼 또는 플런저를 갖는) 약물 일차 패키지이다. 그러나, 시간이 지남에 따라, 밀봉된 패키지의 헤드스페이스에서 불활성 가스는 용기의 벽을 통해 누출되어 헤드스페이스가 감소된 불활성 가스 함량을 갖게 될 수 있다. 사용될 수 있는 보다 일반적인 불활성 가스 중에는 질소 및 아르곤이 있다.
또한, 혈액 튜브는 사용 전에 진공 상태로 유지되기 때문에, 질소를 포함하는 환경 가스가 혈액 튜브의 벽을 통해 진공된 루멘으로 유입하는 것을 방지하는 것이 바람직하다.
본 개시의 구현예는 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스가 용기 벽을 통해 누출되는 것을 방지하도록 구성된 배리어 코팅 또는 층을 갖는 용기에 관한 것이다. 따라서, 본 개시의 구현예에서, 가스 배리어 코팅 또는 층은 하나 이상의 질소 배리어 코팅 또는 층들을 포함할 수 있으며, 질소 배리어 코팅 또는 층들은 루멘으로의 질소의 유입을 감소시키거나 상기 기재된 바와 같이 루멘 외부로의 질소의 유출을 감소시키는 데 효과적이다.
질소 배리어 코팅 또는 층은 선택적으로 원자층 증착(ALD), 플라즈마 강화 화학 기상 증착(PECVD) 또는 다른 화학적 기상 증착 공정에 의해 약학적 패키지의 용기 상에 증착될 수 있다. 바람직하게는, 질소 배리어 코팅 또는 층은 원자층 증착(ALD)에 의해 증착될 수 있다.
질소 배리어 코팅 또는 층은 선택적으로 SiOx 코팅을 포함하고, 실리콘, 산소, 및 선택적으로 다른 원소를 함유하며, 여기서 산소 대 실리콘 원자의 비율인 x는 약 1.5 내지 약 2.9, 또는 1.5 내지 약 2.6 또는 약 2이다. 질소 배리어 코팅 또는 층은 선택적으로 금속 옥사이드 코팅, 예를 들어, 알루미늄 옥사이드를 포함한다.
질소 배리어 코팅 또는 층은 용기의 외부 표면 및/또는 용기의 내부 표면에 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 질소 배리어 코팅 또는 층은 심지어 용기 자체의 제조에서 중간 단계로서 적용될 수 있으며, 이 경우 질소 배리어 코팅 또는 층은 수지의 층들 사이에 중첩될 수 있고 용기 벽의 내부 표면과 외부 표면 사이에 위치될 수 있다.
본 개시의 구현예에서, 열가소성 물질/수지로 제조된 용기는, 용기가 질소 배리어 코팅 또는 층이 결여된 것을 제외하고 동일한 열가소성 물질/수지로부터 제조된 동일한 패키지보다 더 낮은, 선택적으로 적어도 5% 더 낮은, 선택적으로 적어도 10% 더 낮은, 선택적으로 적어도 20% 더 낮은, 선택적으로 적어도 30% 더 낮은, 선택적으로 적어도 40% 더 낮은, 선택적으로 적어도 50% 더 낮은, 선택적으로 적어도 60% 더 낮은, 선택적으로 적어도 70% 더 낮은, 선택적으로 적어도 80% 더 낮은, 선택적으로 적어도 90% 더 낮은 질소 투과율을 갖는, 패키지, 예를 들어, 약물 일차 패키지, 바이알, 주사기, 또는 진공 혈액 튜브를 제공하기 위해 질소 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있다. 용기는 선택적으로 하나 이상의 추가 코팅, 예를 들어, 산소 배리어 코팅 또는 층, 수증기 배리어 코팅 또는 층, 타이 코팅 또는 층, pH 보호 코팅 또는 층, 윤활성 코팅 또는 층, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 용기 벽은 COP 또는 COC 수지로 필수적으로 구성될 수 있는 반면, 다른 구현예에서 용기 벽은 상용품 수지, 예를 들어, CBC 수지로 필수적으로 구성될 수 있다.
이러한 용기, 예를 들어, 주사기 또는 바이알에 질소 배리어 층을 적용함으로써, 질소 투과율(NTR)이 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만, 선택적으로 0.00008 d-1 미만; 선택적으로 0.00006 d-1 미만; 선택적으로 0.00004 d-1 미만, 선택적으로 0.00003 d-1 미만; 선택적으로 0.00002 d-1 미만; 선택적으로 0.00001 d-1 미만일 수 있는 것으로 현재 밝혀졌다.
질소 배리어 코팅 또는 층은 약물 일차 패키지의 루멘으로의 질소 유입 또는 약물 일차 패키지의 루멘 외부로의 질소 유출을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00015 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00001 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적일 수 있다. 따라서, 질소 배리어 층을 포함하는 바이알의 구현예는 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00015 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00001 cc/패키지/일 미만의 루멘으로의 질소의 유입 또는 루멘 외부로의 질소의 유출을 가능하게 할 수 있다.
질소 배리어 층을 용기, 예를 들어, 주사기 또는 바이알에 적용함으로써, 용기의 헤드스페이스에 위치한 질소 블랭킷 가스가 더 오랜 기간 동안 유지될 수 있고, 이에 의해 약물 일차 패키지의 저장 수명을 개선시킨다는 것으로 현재 밝혀졌다.
또한, 진공 혈액 튜브의 저장 수명은 환경 질소의 유입을 방지하고, 이에 의해 혈액 튜브의 루멘 내에 더 오래 지속되는 진공을 제공하기 때문에, 질소 배리어 층을 혈액 튜브에 적용함으로써 상당히 개선될 수 있는 것으로 현재 밝혀졌다.
일산화탄소 배리어 코팅 또는 층
저용량의 일산화탄소는 치료제로서 증가된 관심을 발견하였다. 저용량 일산화탄소는 겸상적혈구 질환, 신장 이식, 및 파킨슨병에서 항염증 및 항-아폽토시스 특성을 포함하는 치료 특성을 나타내는 것으로 나타났다. 유사하게, CO는 염증, 급성 폐 손상, 패혈증, 허혈/재관류 손상, 및 장기 이식의 전임상 동물 모델에서 효과적인 항염증제로서 작용하는 것으로 입증되었다. 이러한 가스에 대한 추가 실험 적응증은 폐 섬유증, 폐 고혈압, 대사 질환, 및 자간전증을 포함한다. 저용량의 일산화탄소는 경구, 정맥내, 또는 흡입제로서 제공될 수 있다. CO는 가스이기 때문에, 흡입은 투여에 대한 자연스러운 고려사항이다. 그러나, 가스 흡입은 다양한 문제를 갖는다. 결과적으로, 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 또는 다른 경로를 통한 CO 전달을 가능하게 하는 제형이 연구 및 개발 중이다. 다른 약물 제품과 마찬가지로, 이러한 제형은 용기, 예를 들어, 바이알, 사전-충전된 주사기 등에 저장되어야 한다. 시간이 지남에 따라, 밀봉된 패키지 내의 일산화탄소는 용기의 벽을 통해 누출되어, 감소된 일산화탄소 함량을 갖는 약물 제품을 남길 수 있다.
본 개시의 구현예는 일산화탄소가 용기 벽을 통해 누출되는 것을 방지하도록 구성된 배리어 코팅 또는 층을 갖는 용기에 관한 것이다. 따라서, 본 개시의 구현예에서, 가스 배리어 코팅 또는 층은 하나 이상의 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층을 포함할 수 있고, 일산화탄소 코팅 또는 층은 루멘으로의 일산화탄소의 유입을 감소시키는 데 효과적이거나, 보다 전형적으로 상기 기재된 바와 같이, 루멘 외부로의 일산화탄소의 유출을 감소시킨다.
일산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 임의로 원자층 증착(ALD), 플라즈마 강화 화학 기상 증착(PECVD) 또는 다른 화학적 기상 증착 공정에 의해 약학적 패키지의 용기 상에 증착될 수 있다. 바람직하게는, 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 원자층 증착(ALD)에 의해 증착될 수 있다.
일산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 선택적으로 SiOx 코팅을 포함하고, 실리콘, 산소, 및 임의로 다른 원소를 함유하며, 여기서 산소 대 실리콘 원자의 비율인 x는 약 1.5 내지 약 2.9, 또는 1.5 내지 약 2.6 또는 약 2이다. 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 임의로 금속 옥사이드 코팅, 예를 들어, 알루미늄 옥사이드를 포함한다.
일산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 용기의 외부 표면 및/또는 용기의 내부 표면에 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 심지어 용기 자체의 제조에서 중간 단계로서 적용될 수 있으며, 이 경우 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 수지의 층들 사이에 중첩될 수 있고 용기 벽의 내부 표면과 외부 표면 사이에 위치될 수 있다.
본 개시의 구현예에서, 열가소성 물질/수지로 제조된 용기는, 용기가 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 결여된 것을 제외하고 동일한 열가소성 물질/수지로부터 제조된 동일한 패키지보다 더 낮은, 선택적으로, 적어도 5% 더 낮고, 선택적으로 적어도 10 % 더 낮은, 선택적으로 적어도 20% 더 낮은, 선택적으로 적어도 30% 더 낮은, 선택적으로 적어도 40% 더 낮은, 선택적으로 적어도 50% 더 낮은, 선택적으로 적어도 60% 더 낮은, 선택적으로 적어도 70% 더 낮은, 선택적으로 적어도 80% 더 낮은, 선택적으로 적어도 90% 더 낮은 일산화탄소 투과율을 갖는, 패키지, 예를 들어, 약물 일차 패키지, 바이알, 주사기, 또는 진공 혈액 튜브를 제공하기 위해 일산화탄소 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있다. 용기는 선택적으로 하나 이상의 추가 코팅, 예를 들어, 산소 배리어 코팅 또는 층, 수증기 배리어 코팅 또는 층, 타이 코팅 또는 층, pH 보호 코팅 또는 층, 윤활성 코팅 또는 층, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 용기 벽은 COP 또는 COC 수지로 필수적으로 구성될 수 있는 반면, 다른 구현예에서 용기 벽은 상용품 수지, 예를 들어, CBC 수지로 필수적으로 구성될 수 있다.
이러한 용기, 예를 들어, 주사기 또는 바이알에 일산화탄소 배리어 층을 적용함으로써, 일산화탄소 투과율(COTR)이 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만, 선택적으로 0.00008 d-1 미만; 선택적으로 0.00006 d-1 미만; 선택적으로 0.00004 d-1 미만, 선택적으로 0.00003 d-1 미만; 선택적으로 0.00002 d-1 미만; 선택적으로 0.00001 d-1 미만일 수 있는 것으로 현재 밝혀졌다.
일산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 약물 일차 패키지의 루멘으로의 일산화탄소의 유입 또는 약물 일차 패키지의 루멘 외부로의 일산화탄소의 유출을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00015 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00001 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적일 수 있다. 따라서, 일산화탄소 배리어 층을 포함하는 바이알의 구현예는 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00015 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.00001 cc/패키지/일 미만의 루멘으로의 일산화탄소의 유입 또는 루멘 외부로의 일산화탄소의 유출을 가능하게 할 수 있다.
일산화탄소 배리어 층을 용기, 예를 들어, 주사기 또는 바이알에 적용함으로써, 약물 제품 및/또는 용기의 헤드스페이스에 위치한 일산화탄소가 더 긴 기간 동안 유지될 수 있고, 이에 의해 약물 일차 패키지의 저장 수명을 개선시킬 수 있는 것으로 현재 밝혀졌다.
이산화탄소 배리어 코팅 또는 층
일부 약물 제품은 활성제(및 부형제)가 이산화탄소-함유 매질에 용해된 액체 제형을 포함한다. 이는, 예를 들어, 활성제를 안정화시키는 것을 돕기 위해, 또는 일부 경우에, 단순히 탄산화된 또는 발포성 조성을 생성하기 위해 수행될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이산화탄소가 제형에 존재하고 약물이 용기(예를 들어, 바이알 또는 사전-충전된 주사기)에 패키징되는 경우, CO2가 약물 제품 외부로 및 용기 벽을 통해 유출되는 것을 방지하는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 혈액 튜브는 사용 전에 진공 상태로 유지되기 때문에, 이산화탄소를 포함하는 환경 가스가 혈액 튜브의 벽을 통해 진공된 루멘으로 유입하는 것을 방지하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 개시의 구현예는 이산화탄소가 용기 벽을 통해 누출되는 것을 방지하도록 구성된 배리어 코팅 또는 층을 갖는 용기에 관한 것이다. 따라서, 본 개시의 구현예에서, 가스 배리어 코팅 또는 층은 하나 이상의 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층들을 포함할 수 있고, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층들은 루멘으로의 이산화탄소의 유입을, 또는 상기에 기술된 바와 같이, 루멘 외부로의 이산화탄소의 유출을 감소시키는 데 효과적이다.
이산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 선택적으로 원자층 증착(ALD), 플라즈마 강화 화학 기상 증착(PECVD) 또는 다른 화학적 기상 증착 공정에 의해 약학적 패키지의 용기 상에 증착될 수 있다. 바람직하게는, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 원자층 증착(ALD)에 의해 증착될 수 있다.
이산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 선택적으로 SiOx 코팅을 포함하고, 실리콘, 산소, 및 임의로 다른 원소를 함유하고, 여기서 산소 대 실리콘 원자의 비율인 x는 약 1.5 내지 약 2.9, 또는 1.5 내지 약 2.6 또는 약 2이다. 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 임의로 금속 옥사이드 코팅, 예를 들어, 알루미늄 옥사이드를 포함한다.
이산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 용기의 외부 표면 및/또는 용기의 내부 표면에 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 심지어 용기 자체의 제조에서 중간 단계로서 적용될 수 있으며, 이 경우 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 수지의 층들 사이에 중첩되고 용기 벽의 내부 표면과 외부 표면 사이에 위치될 수 있다.
본 개시의 구현예에서, 열가소성 물질/수지로 제조된 용기는, 용기가 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층이 결여된 것을 제외하고 동일한 열가소성 물질/수지로부터 제조된 동일한 패키지보다 더 낮은, 선택적으로 적어도 5% 더 낮고, 선택적으로 적어도 10 % 더 낮은, 선택적으로 적어도 20% 더 낮은, 선택적으로 적어도 30% 더 낮은, 선택적으로 적어도 40% 더 낮은, 선택적으로 적어도 50% 더 낮은, 선택적으로 적어도 60% 더 낮은, 선택적으로 적어도 70% 더 낮은, 선택적으로 적어도 80% 더 낮고, 선택적으로 적어도 90% 더 낮은 이산화탄소 투과율을 갖는 패키지, 예를 들어, 약물 일차 패키지, 바이알, 주사기, 또는 진공 혈액 튜브를 제공하기 위해 이산화탄소 배리어 코팅 또는 층으로 코팅될 수 있다. 용기는 선택적으로 하나 이상의 추가 코팅, 예를 들어, 산소 배리어 코팅 또는 층, 수증기 배리어 코팅 또는 층, 타이 코팅 또는 층, pH 보호 코팅 또는 층, 윤활성 코팅 또는 층, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 용기 벽은 COP 또는 COC 수지로 필수적으로 구성될 수 있는 반면, 다른 구현예에서 용기 벽은 상용품 수지, 예를 들어, CBC 수지로 구성될 수 있다.
이러한 용기, 예를 들어, 주사기 또는 바이알에 이산화탄소 배리어 층을 적용함으로써, 이산화탄소 투과율(CO2TR)이 0.005 d-1 미만, 선택적으로 0.004 d-1 미만; 선택적으로 0.002 d-1 미만; 선택적으로 0.001 d-1 미만; 선택적으로 0.0008 d-1 미만, 선택적으로 0.0006 d-1 미만; 선택적으로 0.0005 d-1 미만; 선택적으로 0.0004 d-1 미만, 선택적으로 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만일 수 있는 것으로 현재 밝혀졌다.
이산화탄소 배리어 코팅 또는 층은 약물 일차 패키지의 루멘으로의 이산화탄소의 유입 또는 약물 일차 패키지의 루멘 외부로의 이산화탄소의 유출을 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.004 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.003 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0008 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0006 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적일 수 있다. 따라서, 이산화탄소 배리어 층을 포함하는 바이알의 구현예는 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.004 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.003 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.001 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0008 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃, 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0006 cc/패키지/일 미만의 루멘으로의 이산화탄소의 유입 또는 루멘 외부로의 이산화탄소의 유출을 가능하게 할 수 있다.
이산화탄소 배리어 층을 용기, 예를 들어, 주사기 또는 바이알에 적용함으로써, 약물 제품 내에 함유되고/되거나 용기의 헤드스페이스에 위치한 이산화탄소가 더 오랜 기간 동안 유지될 수 있고, 이에 의해 약물 일차 패키지의 저장 수명을 개선시킬 수 있는 것으로 현재 밝혀졌다.
또한, 진공 혈액 튜브의 저장 수명은 환경 이산화탄소의 유입을 방지하고, 이에 의해 혈액 튜브의 루멘 내에 더 오래 지속되는 진공을 제공하기 때문에, 이산화탄소 배리어 층을 혈액 튜브에 적용함으로써 상당히 개선시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
개선된 산소 배리어
일부 구현예에서, 산소 배리어 코팅 또는 층은 원자층 증착에 의해 적용될 수 있다. 산소 배리어 코팅 또는 층은 SiOx를 포함할 수 있고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이다. PECVD에 의한 산소 배리어 코팅 또는 층의 적용과 대조적으로, 원자층 증착을 사용하여, 산소 배리어 코팅 또는 층은 동일한 코팅, 즉, 산소 배리어 코팅 또는 PECVD에 의해 적용된, 실질적으로 동일한 화학적 조성 및 실질적으로 동일한 두께를 갖는 층과 비교할 경우, 개선된 배리어 성능을 제공할 수 있다는 것이 현재 밝혀졌다. 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 원자층 증착에 의해 생성된 산소 배리어 코팅 또는 층의 고밀도는 산소 유입에 대한 개선된 배리어를 생성하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 개시의 양태에 따라 산소 배리어 코팅 또는 층을 증착시키기 위해 원자층 증착을 사용함으로써, 코팅의 성능은 PECVD에 의해 증착된 동일한 코팅에 비해 증가될 수 있고, 코팅의 두께는 상당히 감소될 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, ALD 또는 PEALD에 의해 적용된 산소 배리어 코팅 또는 층을 갖는 용기는, PECVD에 의해 적용된 실질적으로 동일한 조성 및 두께를 갖는 산소 배리어 코팅 또는 층이 적용된 그밖에 다른 등가 용기의 산소 투과율 상수 미만, 선택적으로 적어도 10% 낮은, 선택적으로 적어도 20% 낮은, 선택적으로 적어도 30% 낮은, 선택적으로 적어도 40% 낮은, 선택적으로 적어도 50% 낮은, 선택적으로 적어도 60% 낮은, 선택적으로 적어도 70% 낮은, 선택적으로 적어도 80% 낮은, 선택적으로 적어도 90% 낮은 산소 투과율 상수를 가질 수 있다. 이러한 효과는 특히, 낮은 코팅 두께, 예컨대, 1 nm 내지 20 nm, 선택적으로 1 nm 내지 15 nm, 선택적으로 1 nm 내지 10 nm, 선택적으로 2 nm 내지 20 nm, 선택적으로 2 nm 내지 15 nm, 선택적으로 2 nm 내지 10 nm의 코팅 두께에서 존재할 수 있다.
산소 배리어 코팅 또는 층은 또한 산소 배리어 코팅 또는 층의 두께가 PECVD에 의해 적용된 산소 배리어 코팅 또는 층을 필요로 할 수 있는 두께보다 상당히 감소된 경우에도, 용기가 일정 기간에 걸쳐 액체 약물 제형을 저장하기에 적합한 산소 투과율을 제공할 수 있다. 예를 들어, 원자층 증착에 의해 적용된 산소 배리어 코팅 또는 층을 포함하는 용기는 0.0010 d-1 미만; 선택적으로 0.0008 d-1 미만; 선택적으로 0.0006 d-1 미만; 선택적으로 0.0004 d-1 미만; 선택적으로 0.0003 d-1 미만; 선택적으로 0.0002 d-1 미만; 선택적으로 0.0001 d-1 미만의 산소 투과율 상수를 가질 수 있다. 이는 1 nm 내지 20 nm, 선택적으로 1 nm 내지 15 nm, 선택적으로 1 nm 내지 10 nm, 선택적으로 2 nm 내지 20 nm, 선택적으로 2 nm 내지 15 nm, 선택적으로 2 nm 내지 10 nm, 선택적으로 3 nm 내지 20 nm, 선택적으로 3 nm 내지 15 nm, 선택적으로 3 nm 내지 10 nm, 선택적으로 4 nm 내지 20 nm, 선택적으로 4 nm 내지 15 nm, 선택적으로 4 nm 내지 10 nm와 같은 비교적 작은 두께로 달성될 수 있다.
바이알
본 개시의 바이알(400)은 하부 벽(401), 하부 벽으로부터 상향으로 연장되는 측벽(402), 하부 벽과 측벽(403)을 연결하는 만곡된 하부 에지, 측벽의 상부에 형성된 방사상으로 안쪽으로 연장하는 쇼울더(404), 및 쇼울더로부터 상향으로 연장하는 넥(405)을 포함할 수 있으며, 넥은 이의 상부에 개구(406)를 한정하며, 개구는 바이알 내부, 즉, 루멘(212)으로 이어진다.
개선된 동결건조
본 개시의 바이알의 구현예는 개선된, 예를 들어, 보다 효율적이고 보다 일관된 동결건조 공정, 및 개선된 동결건조 공정을 가능하게 하도록 구성된 바이알(400)을 제공하도록 구성된다.
많은 약물 제품의 경우, 약물 제품이 바이알에 충전된 후, 충전된 바이알은 약물 제품을 동결-건조(freeze-dry)시키기 위해 동결건조된다. 동결건조 공정의 일부로서, 충전된 바이알, 일반적으로 WO 2014/130349호에 기재된 것과 같은 바닥이 개방된 복수의 바이알 안착 그릇(receptacle)을 갖는 트레이에 안착된 충전된 바이알의 세트를 냉동고 플레이트에 놓는다. 동결 후, 충전된 바이알을 건조시키고, 이는 전형적으로 1차 건조 및 2차 건조의 두 단계로 수행된다.
본 개시에 따른 바이알(400)의 일부 구현예에서, 하부 벽(407)의 하부 표면은 편평하거나 실질적으로 편평할 수 있다(하기에서 설명되는 바와 같이). 편평하거나 실질적으로 편평한 하부 표면(407)은 바이알의 루멘(212) 내에 함유된 약물 제품의 일관된 동결건조를 제공한다. 바이알(400)에 편평하거나 실질적으로 편평한 하부 표면(407)을 제공함으로써, 냉동고 플레이트로부터 약물 제품으로의 열 전달이 개선된다. 개선된 열 전달은 사이클 시간을 단축시킬 수 있다. 예를 들어, 편평하거나 실질적으로 편평한 하부 표면(407)에 의해 제공되는 개선된 열 전달로 인해, 동결건조 공정의 사이클 시간은 외부 림을 포함하는 하부 표면을 갖는 통상적인 플라스틱 바이알에 비해 적어도 10%, 대안적으로 적어도 20%, 대안적으로 적어도 30%, 대안적으로 적어도 40%, 대안적으로 50% 이상까지 감소될 수 있다. 유사하게, 공정의 사이클 시간은 통상적인 유리 바이알(또한 외부 림을 포함하는 하부 표면을 가짐)에 비해 적어도 5%, 대안적으로 10% 이상 감소될 수 있다. 편평한 또는 실질적으로 편평한 하부 표면(407)을 갖는 바이알(400)의 예가 도 30에 도시되어 있다.
하부 벽(407)의 하부 표면의 평탄도는 잉크-블롯 시험에 의해 시험될 수 있다. 실질적으로 편평한 하부 표면(407)을 갖는 바이알(400) 및 만곡된 하부 표면을 갖는 통상적인 바이알의 구현예를 각각 유색(여기서, 청색) 잉크 상에 배치한 다음, 깨끗한 백색 표면 상에 배치하였다. 도 31에 도시된 바와 같이, 예를 들어, 외부 림을 포함하는 하부 표면을 갖는 통상적인 바이알은 외부 림에 상응하는 잉크 블롯을 생성하여, 바이알의 풋프린트의 20% 미만의 적용 범위를 생성하였다(왼쪽의 잉크 블롯 참조). 한편, 본 개시의 구현예에 따른 실질적으로 편평한 하부 표면(407)을 갖는 바이알(400)은 바이알의 실질적으로 전체 풋프린트에 걸쳐 있는, 즉, 원주와 중심 사이에 주요 갭을 갖지 않는 잉크 블롯을 생성하였고, 그 풋프린트의 약 75 내지 80%를 덮었다(우측의 잉크 블롯 참조). 실질적으로 편평하기 위해, 본원에 개시된 바이알(400)의 구현예는 바이알의 풋프린트의 적어도 50%를 덮는 잉크 블롯을 생성해야 한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바이알은 바이알의 풋프린트의 적어도 60%, 선택적으로 적어도 70%, 선택적으로 적어도 75%, 선택적으로 적어도 80%, 선택적으로 적어도 85%, 선택적으로 적어도 90%를 덮는 잉크 블롯을 생성할 수 있다.
편평하거나 실질적으로 편평한 하부 표면(407)을 갖는 바이알(400)에 의해 제공되는 열 전달의 개선은, 예를 들어, 표 A1에서 볼 수 있으며, 이는 동결건조를 위한 다양한 바이알 유형의 열 전달 계수(Kv)를 결정하기 위해 설계된 열 전달 연구의 결과를 나타낸다(Kv는 특정 약물 제형에 대한 최적 동결건조 사이클을 설계하는 데 사용되는 중요한 파라미터임). 열 전달 계수는 바이알(400)의 벽(401, 402) 두께 및 질량, 바이알을 구성하는 물질의 열전도도, 및 바이알의 베이스, 예를 들어, 하부 표면(407)과 동결건조기 선반 사이의 접촉에 의존한다.
실질적으로 편평한 하부 표면(407)을 갖도록 구성된 (i) 유형 1 유리, (ii) 코팅되지 않은 COP, (iii) 삼중층-코팅된 COP, 및 (iv) 삼중층-코팅된 COP로 제조된 10 mL 바이알(400)이 제공되었다. 바이알을 각각 3 mL의 물로 채우고, 트레이(408)를 각각의 바이알 유형으로 채웠다. 각각의 트레이(408)를 동결건조기 선반에 놓고 도 33a에 도시된 동결건조 사이클을 실행하였다. 각 유형의 10 mL 바이알(400)의 샘플을 각 트레이(408)로부터 선택하여, 도 33b에 도시된 바와 같이 바이알이 각각의 240 카운트 트레이의 동일한 위치로부터 선택되는 것을 보장하고, 다음을 측정하였다:
Figure pct00014
이후, 측정된 값을 하기 방정식에 대입하여 각 유형의 바이알에 대한 열 전달 계수(Kv)를 결정하였다:
Figure pct00015
△H sub = 660 cal/g(Pikal 1983 문헌으로부터 얻음)
A=π(d/2) 2 여기서, d=24 mm, 바이알 하부의 외경
T 저장 =-5℃
하기 표 A1에 제시된 결과는, 실질적으로 편평한 하부 표면(407)을 갖도록 본 개시에 따라 성형된 COP 바이알(400)이 3.56 cal/s/㎠/℃의 열 전달 계수(Kv × 104)를 생성한 반면, 본 개시에 따라 성형되지만 편평하거나 실질적으로 편평한 하부 표면이 결여된 COP 바이알은 단지 3.18 cal/s/㎠/℃의 열 전달을 생성하였다. 따라서, 실질적으로 편평한 하부 표면의 포함은 COP 바이알의 열 전달 계수(Kv)를 거의 12% 증가시켰다.
표 A1
Figure pct00016
또한, 본 개시의 바이알(400)의 구현예는 또한 특히 엄격한 치수 공차를 갖도록 성형되기 때문에 통상적인 유리 바이알보다 더 일관된 열 전달을 제공한다. 예를 들어, 본 개시에 따라 성형된 바이알(400)의 구현예는 낮은 질량 변동, 낮은 치수 변동, 또는 둘 모두를 가질 수 있다.
표 A2에 나타낸 바와 같이, 예를 들어, 본 개시에 따라 COP로부터 성형된 (20개의 비충전된) 바이알(400)을 칭량하고, 0.005 g의 표준 편차를 갖는 질량을 갖는 것으로 밝혀진 반면, (20개의 비충전된) 통상적인 유리 바이알은 0.085 g의 표준 편차를 갖는 질량을 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 A2
Figure pct00017
본 개시의 일부 구현예에서, 바이알(400)의 질량은 0.010 g 미만, 선택적으로 0.009 g 미만, 선택적으로 0.008 g 미만, 선택적으로 0.007 g 미만, 선택적으로 0.006 g 미만, 선택적으로 0.005 g 이하의 표준 편차를 가질 수 있다.
유사하게, 도 32에 도시된 바와 같이, 본 개시에 따라 COP로부터 성형된 (20개의 비충전된) 바이알(400)의 외경을 측정하고 409로 플롯팅한 반면, (20개의 비충전된) 통상적인 유리 바이알의 외경을 측정하였고, 결과는 410으로 플롯팅되었다. 본 개시에 따라 제조된 COP 바이알(400)은 약 0.13 mm의 분산(및 0.0026 mm의 표준 편차)을 가졌다. 통상적인 유리 바이알은 약 0.66 mm의 분산(및 0.050 mm의 표준 편차)을 가지며, 이는 본 개시에 따라 제조된 COP 바이알의 분산보다 약 5배 더 크다.
본 개시의 일부 구현예에서, 복수의 바이알의 외경은 공칭 값으로부터 (±) 0.50 mm 미만, 선택적으로 0.40 mm 미만, 선택적으로 0.30 mm 미만, 선택적으로 0.20 mm 미만, 선택적으로 0.15 mm 미만만큼 변할 수 있다. 본 개시의 일부 구현예에서, 바이알(400)의 외경은 0.04 mm 미만, 선택적으로 0.03 mm 미만, 선택적으로 0.02 mm 미만, 선택적으로 0.01 mm 미만, 선택적으로 0.008 mm 미만, 0.005 mm 미만의 표준 편차를 가질 수 있다.
적어도 부분적으로, 본 개시의 구현예의 엄격한 질량 및 치수 공차로 인해, 본 개시에 따라 제조된 바이알(400)은 동결건조 공정 동안 보다 일관된 열 전달을 생성할 수 있다. 예를 들어, 표 A1에 나타난 시험의 결과는 통상적인 유리 바이알이 0.19의 표준 편차를 갖는 4.23 cal/s/㎠/℃의 열 전달(Kv × 104)을 생성한 반면, COP 바이알은 본 개시의 구현예는 0.07의 표준 편차를 갖는 3.56 cal/s/㎠/℃의 열 전달(Kv × 104)을 생성하는 것을 입증하였다. 본 개시의 일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 동결건조 열 전달 시험을 거칠 때, 바이알(400)은 0.15 cal/s/㎠/℃ 미만, 대안적으로 0.12 cal/s/㎠/℃ 미만, 대안적으로 0.10 cal/s/㎠/℃ 미만, 대안적으로 0.08 cal/s/㎠/℃ 미만의 표준 편차와 함께, 적어도 3.3 cal/s/㎠/℃, 대안적으로 적어도 3.4 cal/s/㎠/℃, 대안적으로 적어도 3.5 cal/s/㎠/℃의 열 전달(Kv × 104)을 생성할 수 있다.
콜드 체인/극저온
많은 약물 제품은 온도에 민감하고 냉장 보관 및 운송을 필요로 한다. 다른 것들은 예를 들어, 0℃ 미만의 온도 및 종종 -15℃ 미만, -35℃ 미만, -65℃ 미만, -120℃ 미만, -150℃ 미만 등과 같은 상당히 더 낮은 온도에서의 극저온 저장 및 운송을 필요로 한다. 이러한 콜드 체인 약물은 특정 저장 조건을 필요로 하며, 이들 중 다수는 -196℃만큼 낮은 온도를 가질 수 있는 액체 질소를 이용한다. 일반적으로, 약물 제품 저장 조건은 하기 카테고리로 나뉠 수 있다: 냉장(예를 들어, 2℃ 내지 8℃), 냉동고(예를 들어, -25℃ 내지 -10℃), 초저 냉동고(예를 들어, -70℃ 내지 -90℃), 기상 액체 질소(예를 들어, -135℃ 내지 -196℃), 및 액상 액체 질소(예를 들어, -195℃). 이러한 극한의 온도에서 약물 제품의 저장은 약물 일차 패키지, 예를 들어, 바이알(400) 및 고무 스토퍼 또는 플러그(411)에 상당한 스트레스를 가한다.
특히, 바이알(400) 및 스토퍼(411)를 구성하는 물질은 이러한 저온에서 상이하게 팽창 및/또는 수축할 것이고, 이는 바이알과 스토퍼 사이의 밀봉에 갭을 야기할 수 있으며, 이를 통해 환경 가스, 예를 들어, 산소가 루멘에 유입될 수 있으며, 약물 제품에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 또한, 유리 바이알은, 예를 들어, 루멘 내에서 액체 약물 제품의 팽창에 의해 야기되는 응력을 포함하는, 극저온에서 겪는 기계적 응력의 결과로서 균열 또는 파손되는 것으로 알려져 있다.
바이알(400) 및 스토퍼(411)의 구현예는, 전형적으로 알루미늄과 같은 금속으로 제조되고, 본 개시의 바이알 패키지로 지칭되는 스토퍼의 상부 및 바이알의 넥 플랜지 위에 크림핑되는 추가 캡(412)을 함께 및 선택적으로 포함할 수 있으며, 콘테이너 마개 무결성(CCI)의 손실 없이, CCI의 손실에 의해 야기될 가스 배리어 특성의 임의의 결과적인 손실 없이 및 균열 또는 파괴의 위험 없이, -196℃까지 낮아지는 온도를 견디도록 구성될 수 있다.
콘테이너 마개 무결성의 시험은 상업적 스토퍼(411)와 함께 본 개시의 구현예에 따라 생산된 바이알(400)에 대해 수행되었다. 양성 대조군 샘플로서, 5 ㎛, 10 mm 길이의 모세관의 삽입에 의해 누출이 제공된 바이알을 또한 시험하였다. CCI 시험을 위해, 샘플을 밀봉하고 드라이 아이스 층에 저장하였다. 이후, 다양한 시간에 Lighthouse Instruments의 FMS-이산화탄소(CO2) 헤드스페이스 분석기를 사용하여 각 샘플의 헤드스페이스 CO2 분압(mbar)을 측정하였다. 바이알 헤드스페이스에서 CO2 분압의 변화는 콘테이너 마개 무결성(CCI)의 파괴를 확인하는 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
더욱 특히, 샘플을 각각 주위 조건에서 고무 스토퍼(411) 및 알루미늄 크림프(412)로 밀봉하고, Genesis Packaging Technologies에서 잔류 밀봉력(residual seal force)(RSF) 측정을 통해 특성화하였다. 각각의 바이알-스토퍼 조합에 대해 낮은, 중간, 및 높은 압축 설정을 선택하였다. 이어서, 양성 대조군을 포함하는 모든 밀봉된 바이알의 헤드스페이스 CO2 분압(mbar)을 Lighthouse Instruments에 의한 FMS-이산화탄소(CO2) 헤드스페이스 분석기를 통해 측정하였다. FMS-이산화탄소 헤드스페이스 분석기는 가변 다이오드 레이저 흡수 분광법(TDLAS)을 사용하여 밀봉된 콘테이너 내의 헤드스페이스의 신속하고 비침습적인 가스 분석을 제공한다. FMS-이산화탄소 헤드스페이스 분석기에 대한 추가 세부사항은 문헌[Victor KG, Levac L, Timmins M, Veale, J., Method Development for Container Closure Integrity Evaluation via Headspace Gas Ingress by Using Frequency Modulation Spectroscopy, J Pharm. Sci. Technol 71(6), 페이지 429-453 (Nov.-Dec. 2017)]에서 확인될 수 있다.
그러한 t = 0 측정 후, 샘플을 -80℃에서 드라이 아이스의 층과 함께 냉동고에 저장함으로써 인큐베이션하여, CO2가 풍부한 분위기를 생성시켰다. 다양한 시간 동안 저장한 후, 각각의 바이알-스토퍼 조합에 대한 압축 설정 당 20개의 샘플 및 5개의 양성 대조군을 저온 저장으로부터 꺼내 실온으로 평형화되게 하였다. 이어서, Lighthouse Instruments의 FMS-이산화탄소(CO2) 헤드스페이스 분석기를 사용하여 각 샘플의 헤드스페이스 CO2 분압(mbar)을 다시 측정하였다.
결과는 도 34에 제시되어 있다. 결과는 본 개시의 구현예에 따라 생산된 바이알(400)이 콘테이너 마개 무결성(CCI)의 임의의 손실 없이 -80℃에서 저장될 수 있음을 입증한다. 대조적으로, 대조군 샘플은 -80℃에서 1주일의 저장 후 CCI에서 상당한 손실을 나타내었다. 시험은 현재 진행 중이며, 저장 1년까지 및 가능하게는 그 후에 추가 측정이 수행될 것이다. 지금까지의 결과에 기초하여, 시험 바이알은 -80℃에서 6개월의 저장 후, 9개월의 저장 후, 및 1년의 저장 후 CCI의 손실을 나타내지 않을 것으로 예상된다.
본 개시의 바이알(400)의 구현예는 -80℃에서 저장될 때 적어도 3개월 동안, 선택적으로 적어도 6개월 동안, 선택적으로 적어도 9개월 동안, 선택적으로 적어도 12개월 동안 콘테이너 마개 무결성을 유지할 수 있다.
이러한 결과는 적어도 부분적으로 본 개시의 구현예의 바이알(400)이 성형되는 엄격한 치수 공차에 기인한다. 예를 들어, 바이알의 입구에서 플랜지의 치수 일관성은 고무 스토퍼가 플랜지와 일관된 표면-대-표면 접촉을 갖도록 보장한다.
본원에 기재된 배리어 코팅(288), 특히 본원에 기재된 바와 같은 SiOx 배리어 코팅이 극저온 조건에 의해 부정적인 영향을 받을지 여부를 결정하기 위해 추가 시험을 수행하였다. 이러한 시험에서, 본 개시에 따라 제조되고 삼중층 코팅 세트(285)(각각의 층이 PECVD에 의해 적용됨)를 함유하는 COP 바이알(400)의 샘플을 -196℃의 온도를 갖는 액체 질소에 침지시켰다. 이후, 바이알(400)의 산소 투과율을 측정하고 그 결과를 도 35에 플롯팅하였다. 도 35에 도시된 바와 같이, 삼중층-코팅된 COP 바이알의 산소 투과율 상수는 액체 질소 중에 침지 후 실온에서 유지된 삼중층-코팅된 COP 바이알의 산소 투과율과 실질적으로 동일하다(그리고 가스 배리어 코팅이 결여된 COP 바이알의 산소 투과율보다 더 낮다).
본 개시의 바이알(400)의 구현예는, 예를 들어, -80℃ 이하, -100℃ 이하, -120℃ 이하, -140℃ 이하, -160℃ 이하, -180℃ 이하, 또는 심지어 -196℃를 포함하는 -196℃만큼 낮은 극한 온도에 노출될 때에도 배리어 특성의 손실이 실질적으로 없음을 입증하도록 구성된 가스 배리어 코팅(288)을 포함한다. 이와 관련하여, 본 개시의 바이알(400)의 구현예는 액체 질소에 바이알을 침지시킨 후에도 0.005 d-1 미만, 선택적으로 0.004 d-1 미만, 선택적으로 0.003 d-1 미만, 선택적으로 0.002 d-1 미만, 선택적으로 0.001 d-1 미만, 선택적으로 0.0005 d-1 미만의 산소 투과율 상수를 갖도록 구성된다.
가스 배리어 코팅(288) 자체는 극도로 낮은 온도에 노출될 때 효과를 잃지 않는 것으로 나타났으므로, 상기 기재된 CCI 시험에 기초하여, 본 개시의 바이알(400)의 구현예는 -80℃에서 적어도 3개월 동안, 선택적으로 적어도 6개월 동안, 선택적으로 적어도 9개월 동안, 선택적으로 적어도 12개월 동안 저장 후 0.005 d-1 미만, 선택적으로 0.004 d-1 미만, 선택적으로 0.003 d-1 미만, 선택적으로 0.002 d-1 미만, 선택적으로 0.001 d-1 미만, 선택적으로 0.0005 d-1 미만의 산소 투과율 상수를 가질 수 있다고 말할 수 있다.
낮은 입자
액체 약물 제품에서 이물질, 예를 들어, 입자의 존재는 약물의 면역원성에 부정적인 영향을 미치고 단백질 응집을 촉진할 수 있다. 또한, 주사 가능 및 안과용 약물 제품 내의 이물질의 존재는 제품 품질 및 안전성에 상당한 영향을 미칠 수 있다. USP <788> 및 USP <789>는 각각 주사 가능 및 안과용 약물 제품의 유출에 대한 시험이다. 약물을 유리체내 투여할 때, 부유체로 보이거나 환자의 시력을 방해할 수 있는 눈의 유리체로의 입자의 도입을 최소화하는 것이 매우 중요하다. 따라서, 유리체내 주사용 제형에서 입자의 양 및 크기를 제한하는 표준(예를 들어, <789> 또는 Ph. Eur 5.7.1)은 엄격하다.
본 개시의 바이알(400)의 구현예는 그 안에 함유된 약물 제품에서 매우 낮은 입자 함량을 생성할 수 있다. PECVD 코팅 공정은 적은 수의 입자를 용기의 루멘으로 도입할 수 있다. 자동화된 성형 및 코팅 셀을 사용하고, 성형 및 코팅 동안 엄격한 공정 중 제어, 및 온라인 입자 검사를 유지함으로써, 가시적 및 비가시적인 입자의 수를 최소화하고 효과적으로 제거할 수 있다. 한편, 원자층 증착(ALD) 코팅은 입자가 없는 코팅 공정이다. 따라서, PECVD 대신 ALD를 사용하여 하나 이상의 가스 배리어 코팅 또는 층(288)을 적용하는 경우, 용기로부터 약물 제품으로 도입되는 입자의 수는 효과적으로 0으로 추가로 감소될 수 있는 것으로 여겨진다.
예를 들어, 본 개시의 바이알(400)의 구현예는 USP 787 및 USP 788에 따른 표준 광 차단(LO) 시험 절차 및 산업적으로 허용되는 마이크로 플로우 이미징(MFI) 시험 절차를 사용하여 입자에 대해 시험되었다. 이러한 시험의 결과는 도 39 및 도 40에 도시되어 있다. 구체적으로, 도 39는 삼중층-코팅된 6 mL 바이알의 6개 생산 로트의 LO 시험 결과를 보여준다. 특히, 크기가 50 ㎛ 이상인 입자는 6개의 로트 중 어느 것에서도 발견되지 않았고, 크기가 25 ㎛ 이상인 입자는 6개의 로트 중 어느 것에서도 발견되지 않았으고, 6개의 로트의 평균은 크기가 10 ㎛/mL 이상인 2개 미만, 실제로, 1개 입자/mL 미만이며, 6개의 로트의 평균은 크기가 2 ㎛ 이상인 15개 미만, 실제로, 10개 입자/mL 미만이다. 도 40은 다수의 상업적 바이알에 대한 동일한 삼중층-코팅된 6 mL 바이알의 비교 MFI 시험의 결과를 보여준다. 특히, 삼중층-코팅된 6 mL 바이알은 크기가 2 ㎛ 이상인 약 10개의 입자/mL를 갖는 반면, 상업적 바이알은 크기가 2 ㎛ 이상인 약 30 내지 약 225개의 입자를 함유하는 것으로 밝혀졌다.
본 개시의 바이알(400)의 구현예는, 표준 LO 또는 MFI 시험을 이용하여, 크기가 2 ㎛ 이상인 50개 미만의 입자/mL, 선택적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 40개 미만의 입자/mL, 선택적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 30개 미만의 입자/mL, 선택적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 25개 미만의 입자/mL, 선택적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 20개 미만의 입자/mL, 선택적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 15개 미만의 입자/mL, 선택적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 12개 미만의 입자/mL, 선택적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 10개 미만의 입자/mL를 갖는다.
주사기
본원에 개시된 주사기(500)의 구현예는 말뚝형 니들 주사기 및 루어 락 주사기를 포함한다. 본원에 개시된 주사기(500)의 일부 구현예는 자동-주사기 시스템에 포함되도록 구성될 수 있다. 실제로, 본원에 기재된 개선된 치수 일관성 때문에, 본 개시의 주사기(500)의 구현예는 자동-주사기에서 사용하기에 특히 적합하고 구성 가능하다.
치수 일관성
본 개시의 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 개별 유닛 사이에 상당히 개선된 치수 일관성을 제공할 수 있다. 큰 치수 공차는 용량 정확도를 감소시키고 일관되지 않은 디바이스 성능을 초래한다. 따라서, 치수 일관성을 개선함으로써, 본 개시의 구현예는 용량 정확도를 증가시키고, 보다 일관된 약물 충전 작업을 제공하고, 약물 과충전과 관련된 비용을 감소시키고, 자동화 라인 및 취급 장비에 대한 효율성을 개선하고, 특히 자가주사기 및 펜을 사용하는 분야에서 고장의 위험을 감소시킬 수 있다.
개선된 치수 일관성은, 예를 들어, 주사기 배럴 내경(502), 주사기 배럴 니들 또는 루어 허브 외경(503), 주사기 배럴 길이(504), 및 플랜지 외경(505)을 포함하는 다양한 치수에 걸쳐 적용된다. 중량 일관성은 또한 치수 일관성에 대한 일반적인 상관관계로서 측정되고 사용될 수 있다. 이들 각각에 대해, 본 개시의 주사기(500)의 구현예의 일관성을 측정하고, 상업적인 유리 주사기 제품과 비교하였고, 결과는 도 41 내지 도 47에 플롯팅되었다.
본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 매우 좁은 내경(502) 공차 범위로 제조될 수 있다. 주사기(500)는 높은 부피로 생산되지만, 어떠한 주사기도 공칭 값에서 0.05 mm 초과로 변하는(±) 내경(502)을 가질 수 없다. 따라서, 본 개시의 구현예의 주사기(500)는 플러스-또는-마이너스(±) 0.05 mm 내의 정밀도를 갖는 내경(502)을 포함하는 것으로 언급될 수 있다.
도 41 및 도 42에 도시된 바와 같이, 본 개시에 따른 주사기(500)의 구현예는 0.0035 mm의 표준 편차를 갖는 좁은 분포 피크 내에 속하는 배럴 내경(502)을 갖도록 구성된다. 대조적으로, 상업적인 유리 주사기는 훨씬 더 넓은 곡선에 걸쳐 퍼지고 0.0504 mm의 표준 편차를 갖는 배럴 내경을 갖는다. 유리와 비교하여, PET 플라스틱 주사기의 배럴 내경은 비교적 좁은 피크 내에 있지만, 본 개시의 구현예에 의해 수득된 피크보다 상당히 넓다. 따라서, 본 개시에 따른 주사기(500)의 구현예는 통상적인 주사기보다 상당히 더 일관된 배럴 내경(502)을 갖는 것으로 입증되었다.
본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 0.03 mm 미만, 선택적으로 0.02 mm 미만, 선택적으로 0.01 mm 미만, 선택적으로 0.008 mm 미만, 선택적으로 0.006 mm 미만, 선택적으로 0.005 mm 미만, 선택적으로 0.004 mm 미만의 표준 편차로 일관되고 밀접하게 그룹화된 배럴 내경(502)을 가질 수 있다.
중요하게는, 이러한 엄격한 치수 공차, 및 특히 내경(502)에 대한 엄격한 치수 공차는 다양한 다른 이점 중에서 향상된 용량 정확도를 주사기(500)에 제공한다.
본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 또한 매우 좁은 니들 허브 또는 루어 허브 외경(503) 공차 범위로 제조될 수 있다. 주사기(500)는 높은 부피로 생산되지만, 어떤 주사기도 공칭 값으로부터 0.07 mm 초과, 선택적으로 0.05 mm만큼 (±) 변하는 니들 허브 또는 루어 허브 외경(503)을 가질 수 없다. 따라서, 본 개시의 구현예의 주사기(500)는 플러스-또는-마이너스(±) 0.07 mm 이내, 선택적으로 플러스-또는-마이너스(±) 0.05 mm 이내의 정확도를 갖는 니들 허브 또는 루어 허브 외경(503)을 포함한다고 할 수 있다.
도 43에 도시된 바와 같이, 본 개시에 따른 주사기(500)의 구현예는 0.0047 mm의 표준 편차를 갖는 좁은 분포 피크 내에 속하는 니들 허브 또는 루어 허브 외경(503)을 갖도록 구성된다. 대조적으로, 상업적 유리 주사기의 니들 또는 루어 허브 외경은 훨씬 더 넓은 곡선에 걸쳐 퍼지고 0.2003 mm의 표준 편차를 갖는다. 따라서, 본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 통상적인 주사기보다 상당히 더 일관된 니들 허브 외경(503)을 갖는 것으로 입증되었다.
본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 0.15 mm 미만, 선택적으로 0.10 mm 미만, 선택적으로 0.08 mm 미만, 선택적으로 0.05 mm 미만, 선택적으로 0.02 mm 미만, 선택적으로 0.008 mm 미만, 선택적으로 0.005 mm 미만의 표준 편차로 일관되고 밀접하게 그룹화된 니들 허브 외경(503)을 가질 수 있다.
중요하게는, 이러한 엄격한 치수 공차, 및 특히 니들 허브 외경(503)에 대한 엄격한 치수 공차는 주사기(500)에, 예를 들어, 강성 니들 실드를 갖는 일관되고 향상된 밀봉을 제공하여, 다양한 다른 혜택 중에서 개선된 CCI를 초래한다.
본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 매우 좁은 주사기 배럴 길이(504) 공차 범위로 생산될 수 있다. 주사기(500)는 높은 부피로 생산되지만, 어떠한 주사기 배럴도 공칭 값에서 0.20 mm 초과로 변하는(±) 길이(504)를 가질 수 없다. 따라서, 본 개시의 구현예의 주사기 배럴(501)은 플러스-또는-마이너스 ±0.20 mm 내의 정밀도를 갖는 길이(504)를 포함하는 것으로 언급될 수 있다.
도 44 및 도 45에 도시된 바와 같이, 본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 0.0096 mm의 표준 편차를 갖는 좁은 분포 피크 내에 속하는 전체 길이(504)를 갖도록 구성된다. 대조적으로, 상업적인 유리 주사기는 훨씬 더 넓은 곡선에 걸쳐 퍼지고 0.0724 mm의 표준 편차를 갖는 전체 길이를 갖는다. 따라서, 본 개시에 따른 주사기의 구현예는 통상적인 주사기보다 상당히 더 일관된 길이를 갖는 것으로 입증되었다.
본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 0.06 mm 미만, 선택적으로 0.05 mm 미만, 선택적으로 0.04 mm 미만, 선택적으로 0.03 mm 미만, 선택적으로 0.02 mm 미만, 선택적으로 0.01 mm 미만의 표준 편차로 일관되고 밀접하게 그룹화된 전체 길이(504)를 가질 수 있다.
본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 매우 좁은 플랜지 직경(505) 공차 범위로 생산될 수 있다. 주사기(500)는 높은 부피로 생산되지만, 어떠한 주사기도 공칭 값에서 0.10 mm 초과로 변하는(±) 플랜지 외경(505)을 가질 수 없다. 따라서, 본 개시의 구현예의 주사기(500)는 플러스-또는-마이너스 ±0.10 mm 내의 정밀도를 갖는 플랜지 외경(505)을 포함하는 것으로 언급될 수 있다.
도 46에 도시된 바와 같이, 본 개시에 따른 주사기(500)의 구현예는 0.0104 mm의 표준 편차를 갖는 좁은 분포 피크 내에 속하는 플랜지 외경(505)을 갖도록 구성된다. 대조적으로, 상업적인 유리 주사기는 훨씬 더 넓은 곡선에 걸쳐 퍼지고 0.0662 mm의 표준 편차를 갖는 플랜지 외경을 갖는다. 따라서, 본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 통상적인 주사기보다 상당히 더 일관된 플랜지 외경(505)을 갖는 것으로 입증되었다.
본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 0.06 mm 미만, 선택적으로 0.05 mm 미만, 선택적으로 0.04 mm 미만, 선택적으로 0.04 mm 미만, 선택적으로 0.03 mm, 선택적으로 0.02 mm 미만, 선택적으로 0.015 mm 미만의 표준 편차로 일관되고 밀접하게 그룹화된 플랜지 외경(505)을 가질 수 있다.
도 47에 도시된 바와 같이, 본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 0.0003 g의 표준 편차를 갖는 좁은 분포 피크 내에 속하는 중량을 갖도록 구성된다. 대조적으로, 상업적인 유리 주사기는 훨씬 더 넓은 곡선에 걸쳐 퍼지고 0.0289 g의 표준 편차를 갖는 중량을 갖는다. 따라서, 본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 통상적인 주사기보다 상당히 더 일관된 중량을 갖는 것으로 입증되었다.
본 개시에 따른 주사기(500) 및 주사기 배럴(501)의 구현예는 0.025 g 미만, 선택적으로 0.020 g 미만, 선택적으로 0.015 g 미만, 선택적으로 0.010 g 미만, 선택적으로 0.0075 g 미만, 선택적으로 0.005 g 미만의 표준 편차로, 일관되고 밀접하게 그룹화된 중량을 가질 수 있다.
낮은 입자
액체 약물 제품에서 이물질, 예를 들어, 입자의 존재는 약물의 면역원성에 부정적인 영향을 미치고 단백질 응집을 촉진할 수 있다. 또한, 주사 가능 및 안과용 약물 제품 내의 이물질의 존재는 제품 품질 및 안전성에 상당한 영향을 미칠 수 있다. USP <788> 및 USP <789>는 각각 주사 가능 및 안과용 약물 제품의 유출에 대한 시험이다. 약물을 유리체내 투여할 때, 부유체로 보이거나 환자의 시력을 방해할 수 있는 눈의 유리체로의 입자의 도입을 최소화하는 것이 매우 중요하다. 따라서, 유리체내 주사용 제형에서 입자의 양 및 크기를 제한하는 표준(예를 들어, <789> 또는 Ph. Eur 5.7.1)은 엄격하다.
실리콘 오일은 통상적으로 통상적인 주사기의 윤활제로서 사용된다. 그러나, 그 실리콘 오일은 주사기를 통해 전달되는 약물 제품의 입자 함량에 크게 기여한다. 베이크-온 실리콘화로 불리는 공정에서 유리 표면 상의 실리콘 오일의 열 고정은 이러한 효과를 감소시키지만, 베이크-온 실리콘은 여전히 입자 형성에 크게 기여한다. 본 개시의 구현예에 따른 윤활 코팅 또는 층의 포함은 실리콘 오일 또는 베이크-온 실리콘을 갖지 않는 주사기를 제공한다. 실리콘 오일 또는 베이크-온 실리콘에 대한 필요성을 극복함으로써, 본 개시의 주사기의 구현예는 약물 제품이, 그밖에, 예를 들어, 실리콘화된 유리 주사기 같은 경우보다 현저히 더 낮은 입자 수를 갖는 약물 일차 패키지를 제공할 수 있다.
주사기의 루멘 내에 함유된 액체의 입자 함량을 감소시키는 본원에 기재된 바와 같은 윤활 코팅의 능력은 윤활 층 또는 첨가제를 갖지 않는 주사기("블랭크" 또는 "대조군"), 본 개시에 따라 제조된 OMCTS-기반 윤활성 코팅을 갖는 COP 주사기("OMCTS"), 및 실리콘 오일이 분무되어 실리콘화된 표면("실리콘화된 유리")을 생성하고 각각 Milli-Q("MQ") 물로 충전되고, 다양한 응력을 받은 후, 공명 질량 측정(RMM), 표준 광 차단(LO) 시험, 및 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 이미징(FlowCAM®은 Fluid Imaging Technologies Inc.의 등록 상표임)을 사용하여 입자 계수에 대해 시험되는 유리 주사기를 시험함으로써 입증된다. 응력은 50 rpm에서 2시간 동안의 역전, 4℃에서 2주 동안의 인큐베이션, 및 20℃ 내지 -40℃에서의 동결 해동의 5회 사이클을 포함하였다. 시험 결과는 도 48 내지 50에 도시되어 있다.
도 48에 도시된 바와 같이, 각각의 응력 후에 각 주사기 내에 함유된 Milli-Q 물에 존재하는 크기가 300 nm 이상인 입자의 양을 정량화하기 위해 공명 질량 측정(RMM)을 수행하였다. RMM 결과는 각각의 3개의 응력 후, 본 개시에 따른 OMCTS-기반 윤활성 코팅을 갖는 COP 주사기가 크기가 300 nm 이상인 300,000개 미만(시험의 LOQ) 입자를 함유함을 입증하였다. 대조적으로, 실리콘화된 유리 주사기는 인큐베이션 및 동결-해동 응력을 받은 후 크기가 300 nm 이상인 1,000,000개 초과의 입자를 포함하는 상당히 더 많은 수의 입자를 나타내었다. 본 개시의 주사기의 구현예는 Milli-Q 물로 충전되고 본원에 기재된 3개의 응력 중 임의의 하나 이상을 받을 때, 주사기의 내용물이 공명 질량 측정으로 시험하는 경우, 크기가 300 nm 이상인 500,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 300 nm 이상인 400,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 300 nm 이상인 300,000개 미만의 입자를 갖도록 구성될 수 있다.
도 49 및 도 50에 도시된 바와 같이, FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 이미징 및 광 차단 시험은 각각의 스트레스 후 각 주사기 내에 함유된 Milli-Q 물에 존재하는 크기가 2 ㎛ 이상인 입자의 양을 정량화하기 위해 각각 수행되었다. 둘 모두의 시험은 각각의 3개의 응력 후, 본 개시에 따른 OMCTS-기반 윤활성 코팅을 갖는 COP 주사기가 실리콘화된 유리 주사기보다 상당히 적은 입자를 함유함을 입증하였다.
예를 들어, 50 rpm에서 2시간 동안 반전 후, 본 개시에 따른 OMCTS-기반 윤활성 코팅을 갖는 주사기에 함유된 Milli-Q 물은 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 영상화로 시험하는 경우 크기가 2 ㎛ 이상인 약 140개의 입자, 및 표준 광 차단 방법으로 시험하는 경우 크기가 2 ㎛ 이상인 약 80개의 입자를 함유하였다. 대조적으로, 실리콘화된 유리 주사기에 함유된 Milli-Q 물은 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 영상화로 시험하는 경우 약 16,537개의 크기가 2 ㎛ 이상인 입자 및 표준 광 차단 방법으로 시험하는 경우 크기가 2 ㎛ 이상인 약 5,938개의 입자를 함유하였다. 본 개시의 주사기의 구현예는 Milli-Q 물로 채워지고 50 rpm에서 2시간 동안 반전될 때, 주사기의 내용물이 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 이미징, 광 차단 시험, 또는 둘 모두로 시험하는 경우, 크기가 2 ㎛ 이상인 500개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 400개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 입자 300개 미만, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 입자 200개 미만의 입자를 갖도록 구성될 수 있다.
유사하게, 4℃에서 2주 인큐베이션 후, 본 개시에 따른 OMCTS-기반 윤활성 코팅을 갖는 주사기에 함유된 Milli-Q 물은 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 영상화로 시험하는 경우 크기가 2 ㎛ 이상인 약 861개의 입자 및 표준 광 차단 방법으로 시험하는 경우 크기가 2 ㎛ 이상인 약 340개의 입자를 함유하였다. 대조적으로, 실리콘화된 유리 주사기에 함유된 Milli-Q 물은 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 영상화로 시험하는 경우 약 11,247개의 크기가 2 ㎛ 이상인 입자 및 표준 광 차단 방법으로 시험하는 경우 크기가 2 ㎛ 이상인 약 5,441개의 입자를 함유하였다. 본 개시의 주사기의 구현예는 Milli-Q 물로 채워지고 4℃에서 2주 동안 인큐베이션될 때, 주사기의 내용물이 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 이미징, 광 차단 시험, 또는 둘 모두로 시험하는 경우 크기가 2 ㎛ 이상인 2,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 1,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 900개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 800개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 700개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 600개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 500개 미만의 입자를 갖는다.
유사하게, 20℃ 내지 -40℃에서 5회 사이클의 동결 해동 후, 본 개시에 따른 OMCTS-기반 윤활성 코팅을 갖는 주사기에 함유된 Milli-Q 물은 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 이미징으로 시험하는 경우 크기가 2 ㎛ 이상인 약 1,794개의 입자 및 표준 광 차단 방법으로 시험하는 경우 크기가 2 ㎛ 이상인 약 220개의 입자를 함유하였다. 대조적으로, 실리콘화된 유리 주사기에 함유된 Milli-Q 물은 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 영상화로 시험하는 경우 크기가 2 ㎛ 이상인 약 140,292개의 입자 및 표준 광 차단 방법으로 시험하는 경우 크기가 2 ㎛ 이상인 약 34,491개의 입자를 함유하였다. 본 개시의 주사기의 구현예는 Milli-Q 물로 충전되고 20℃ 내지 -40℃에서 5회 사이클을 거쳐 동결 해동될 때, 주사기의 내용물이 FlowCAM® 마이크로플로우 디지털 이미징, 광 차단 시험, 또는 둘 모두로 시험하는 경우 크기가 2 ㎛ 이상인 20,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 10,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 5,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 2,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 1,000개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 500개 미만의 입자, 대안적으로 크기가 2 ㎛ 이상인 300개 미만의 입자를 갖도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시의 약물 일차 패키지 내의 액체 약물 제품은 주사 또는 비경구 주입에 충분한 낮은 입자 함량을 가질 수 있고, 예를 들어, USP <788>의 요건을 충족시킬 수 있다. 선택적으로, 본 개시의 일차 약물 패키지 내의 액체 약물 제품은 또한 유리체내 사용에 충분한 낮은 입자 함량을 가질 수 있고, 예를 들어, USP <789>의 요건을 충족시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 특히, 이는 용기가 분당 1℃로 +5℃ 내지 -20℃에서 3회의 냉동-해동 사이클 후, 또는 5℃, 25℃ 및 60% 상대 습도 또는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 동안 용기를 저장한 후 5분, 2주 또는 4주 동안 40℃에서 회전된 후 크기가 10 ㎛ 초과인 50개 미만의 입자를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 개시의 약물 일차 패키지 내의 액체 약물 제품은 용기가 40℃에서 5분, 2주 또는 4주 동안 회전된 후 또는 분당 1℃로 +5℃에서 -20℃로의 3회 동결-해동 사이클 후, 또는 5℃, 25℃/60% 상대 습도 또는 40℃/75% 상대 습도에서 3개월 동안 용기의 저장 후 크기가 25 ㎛ 초과인 5개 미만의 입자를 포함할 수 있다. 따라서, 약물 일차 패키지는 이러한 입자 크기와 관련하여 점안액에 대한 미국 약전 USP789의 요건을 충족할 수 있다.
윤활 코팅에 대한 대안으로서, 본 개시의 주사기(500)의 구현예는 윤활성 가스켓을 갖는 플런저(509)를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 윤활성 코팅의 사용과 마찬가지로, 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같은 윤활성 가스켓을 갖는 플런저(509)의 포함은 낮은 입자 수를 생성한다. 예를 들어, 0.5 mL 주사기 및 도 52 및 53에 도시되고 윤활성 플런저 가스켓을 갖는 1.0 mL 주사기를 Milli-Q 물로 채우고 입자 수에 대해 시험하였다. 결과는 표 A4에 제시되어 있다.
표 A4
Figure pct00018
본 개시의 주사기(500)의 구현예는 윤활성 가스켓을 갖고, 물 1 mL 당 크기가 10 ㎛ 이상인, 50개 미만의 입자, 선택적으로 40개 미만의 입자, 선택적으로 30개 미만의 입자, 선택적으로 20개 미만의 입자, 선택적으로 10개 미만의 입자, 선택적으로, 5개 미만의 입자, 선택적으로 3개 미만의 입자, 선택적으로 2개 미만의 입자를 갖는 플런저(509)를 포함할 수 있다. 본 개시의 주사기(500)의 구현예는 윤활성 가스켓을 갖고, 물 1 mL 당 크기가 2 ㎛ 이상인 60개 미만의 입자, 선택적으로 50개 미만의 입자, 선택적으로 40개 미만의 입자, 선택적으로 35개 미만의 입자를 갖는 플런저(509)를 포함할 수 있다. 본 개시의 주사기의 구현예는 윤활성 가스켓을 갖고, 물 1 mL 당 크기가 2 ㎛ 이상인 5개 미만의 입자, 선택적으로 4개 미만의 입자, 선택적으로 3개 미만의 입자, 선택적으로 2개 미만의 입자, 선택적으로 입자를 갖지 않는 플런저(509)를 포함할 수 있다. 본 개시의 주사기(500)의 구현예는 윤활성 가스켓을 갖고 USP-788 및/또는 USP-789에 의해 부과된 한계 내의 입자 수를 갖는 플런저(509)를 포함할 수 있다.
윤활성 가스켓을 갖는 플런저(509)를 포함하는 주사기(500)는, 예를 들어, 후술되는 바와 같이, 심지어 에이징 후에도 이들이 일관된 파단력 및/또는 일관된 활주력을 생성할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 시험되었다. 즉, 도 52에 도시되고 삼중층 코팅 세트(285)로 코팅된 것과 같은 1 mL 말뚝형 니들 주사기(500)의 샘플을 Mille-Q 물로 채우고 플런저(509)(윤활성 가스켓을 가짐)를 진공 로딩하였다. 이어서, 충전된 주사기 어셈블리를 4℃에서 3개월 동안 저장하였다. 이러한 3개월 동안 다양한 시간에, 다수의 주사기의 플런저 속도를 300 mm/분으로 시험하였다. 이러한 측정의 결과는 도 54에 도시되어 있다.
도 54에 예시된 바와 같이, 주사기는 약 4 내지 5 N 범위의 일관된 파단력 및 약 5 내지 6 N 범위의 일관된 활주력을 생성하였다. 또한, 결과는 주사기 사이 및 시간 경과에 따라 대체로 일치하였고, 이는 주사기가 3개월의 시험 기간에 걸쳐 임의의 플런저 힘 에이징을 거치지 않았음을 나타낸다.
본원에 기재된 낮은 입자 이외에, 본 개시의 주사기(500)의 구현예는 실리콘 오일 또는 베이크-온 실리콘 (또는 PECVD 윤활성 코팅)의 사용 없이 3 N 내지 6 N, 선택적으로 4 N 내지 5 N의 플런저 파단력을 가질 수 있다. 본원에 기재된 낮은 입자 이외에, 본 개시의 주사기(500)의 구현예는 실리콘 오일 또는 베이크-온 실리콘(또는 PECVD 윤활성 코팅)의 사용 없이 4 N 내지 7 N, 선택적으로 5 N 내지 6 N의 플런저 활주력을 가질 수 있다. 본 개시의 주사기(500)의 구현예는 또한 4℃에서 적어도 1개월, 선택적으로 적어도 2개월, 선택적으로 적어도 3개월 동안 에이징 후에도 플런저 파단력 및/또는 플런저 활주력을 상기-확인된 임의의 범위 내로 유지할 수 있다.
최종 멸균
사전-충전된 주사기(500), 및 특히 유리체내 주사용 사전-충전된 주사기는 통상적으로 눈의 미생물 감염의 위험을 감소시키기 위해 에틸렌 옥사이드와 같은 산화 가스를 사용하여 최종 멸균된다. 플라스틱으로 제조된 주사기 배럴(501)은 통상적으로 최종 멸균에 적합하지 않았는데, 그 이유는 플라스틱이 멸균을 위해 사용된 가스에 의해 투과되기 때문이다. 사전-충전된 주사기에 들어가는 가스는 주사기에 함유된 약물과 화학적으로 반응할 수 있고, 따라서 약물의 안정성을 상당히 감소시킬 수 있다.
본 개시의 열가소성 주사기의 구현예는 코팅되지 않은 주사기와 비교하여 에틸렌 옥사이드 멸균 가스의 루멘으로의 유입을 감소시키고/감소시키거나 에틸렌 옥사이드가 열가소성 벽을 투과하고, 콘테이너의 루멘 내부로 들어가는 것을 방지하는 데 효과적인 가스 배리어 코팅 또는 층을 포함한다. 예를 들어, 본 개시의 열가소성 주사기의 구현예는, 예를 들어, 도 51에 도시된 시험 결과에 의해 입증된 바와 같이, 동일한 일반적인 크기의 유리 주사기와 등가인 에틸렌 옥사이드(EO)에 대한 배리어를 가질 수 있다. 본 개시의 열가소성 주사기의 구현예는 Milli-Q 물로 채우고 통상적인 에틸렌 옥사이드 멸균을 거칠 때, 멸균 후 1개월, 대안적으로 멸균 2개월 후, 대안적으로 멸균 3개월 후, 대안적으로 멸균 6개월 후, 대안적으로 멸균 9개월 후에 주사기의 내용물이 0.1 ppm 미만의 에틸렌 옥사이드 및 0.1 ppm 미만의 에틸렌 클로로히드린을 갖도록 구성될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 선택적으로 120℉(49℃)에서 10시간 동안 16.6 in. Hg(= 42.2 cm. Hg, 56 킬로파스칼, 560 mbar)의 압력에서 멸균 가스, 선택적으로 에틸렌 옥사이드 EO 가스에 의한 최종 멸균에 적합한 사전-충전된 약학적 패키지, 예를 들어, 주사기가 제공될 수 있다.
윤활성 및/또는 CCI-강화 플런저 가스켓
본 개시의 일부 구현예에서, 주사기(500)는 임의의 다양한 상업적으로 이용 가능한 플런저와 양립할 수 있다. 그러나, 다른 구현예에서, 플런저(509)는 주사기 배럴(501)과의 긴밀한 치수 공차를 갖도록 및/또는 하기 구현예에 기재된 것과 같이 CCI를 또한 유지하는 윤활성 플런저 가스켓을 포함하도록 제조될 수 있다.
사전-충전된 비경구 콘테이너는 통상적으로 원위 단부에서 콘테이너 내용물의 저장 수명에 걸쳐 마개 무결성을 제공하는 플런저에 고정되는 고무 가스켓으로 밀봉된다. 주사기의 배럴에서 고무 가스켓에 의해 제공되는 밀봉은 통상적으로 배럴의 내부 표면에 대해 가압되는 가스켓의 고무를 포함한다. 전형적으로, 고무 가스켓의 최대 직경은 배럴의 최소 내부 직경보다 직경이 더 크다. 따라서, 주사 생성물이 주사기로부터 분배될 때 고무 가스켓 및 이의 부착된 플런저를 변위시키기 위해서는 고무 가스켓의 이러한 가압력을 극복할 필요가 있다. 또한, 고무 밀봉에 의해 제공되는 이러한 가압력은 통상적으로 플런저에 고정된 가스켓을 초기에 이동할 때 극복될 필요가 있을 뿐만 아니라, 주사 제품의 분배 동안 고무 가스켓이 배럴을 따라 변위됨에 따라 이 힘도 계속 극복될 필요가 있다. 주사기에서 가스켓 및 플런저를 전진시키기 위해 상대적으로 상승된 힘에 대한 필요성은 주사기로부터 주사 제품을 투여하는 데 있어 사용자의 어려움을 증가시킬 수 있다. 이는 주사기가 자동-주사 디바이스 내에 배치되고 가스켓이 고정된 스프링에 의해 전진되는 자동-주사 시스템에서 특히 문제가 된다. 따라서, 사전-충전된 비경구 콘테이너에서 플런저에 고정된 가스켓의 사용에 관한 주요 고려사항은 (1) 콘테이너 마개 무결성("CI", 하기에 정의됨) 및 액체/기밀성; 및 (2) 주사기 내용물을 분배하는 데 필요한 플런저 힘(하기 정의됨)을 포함한다.
실제로, CCI/액체 또는 기밀성을 유지하고 바람직한 플런저 힘을 제공하는 것은 상충되는 고려사항이 되는 경향이 있다. 즉, 다른 요인이 없으면, 적절한 CCI/액체 또는 기밀성을 유지하기 위해 가스켓과 콘테이너의 내부 표면 사이의 끼워맞춤이 더 단단할수록, 사용시 가스켓을 전진시키는 데 필요한 힘은 더 커진다. 주사기 분야에서, 플런저에 고정된 가스켓이 배럴에서 전진할 때 실질적으로 일정한 속도로 및 실질적으로 일정하고 비교적 낮은 힘으로 이동할 수 있도록 보장하는 것이 중요하다. 또한, 플런저 이동을 개시하고, 이어서 플런저의 전진을 계속하는 데 필요한 힘은 사용자에 의한 편안한 투여를 가능하게 하고 환자의 불편함을 유발할 수 있는 충격 또는 불필요하게 높은 가압력을 방지하기에 충분히 낮아야 한다.
마찰을 감소시켜 플런저 힘을 개선시키기 위해, 윤활은 전통적으로 플런저에 고정된 가스켓의 배럴-접촉 맞물림 표면, 배럴의 내부 표면, 또는 둘 모두에 적용된다. 그러나, 전술한 바와 같이, 가스켓과 배럴 사이에 유동성 윤활제의 사용은 바람직하지 않다. 유동성 윤활제의 대안(또는 추가로)으로서, 가스켓은 윤활 특성을 갖는 물질로부터 또는 이들의 외부 표면에 마찰-감소 코팅 또는 필름을 포함하도록 개발되었다. 그러나, 이러한 가스켓은 필름 주름으로 인해 CCI에서 실패를 경험하였고, 필름의 결함 및/또는 고무 가스켓으로부터의 필름 박리는 또한 열등한 가스-배리어 특성을 가질 수 있다. 따라서, 통상적인 플루오로폴리머 필름 적층 가스켓 단독으로는 특정 가스에 민감한 생성물을 수용하는 사전-충전된 주사기에 대한 실행 가능한 용액이 아닐 수 있다. 또한, 이러한 주사기 및 가스켓 시스템은 열등한 CCI를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 출원의 개시는 매칭된 주사기-플런저 시스템에서 사용하기 위한 불연속적인 채널을 갖는 가스켓을 제공한다. 복수의 불연속 채널은 가스켓의 원주방향 외부 표면 부분의 적어도 일부에 존재하는 필름에 또는 일부 구현예에서 필름을 통해 포함될 수 있다. 일부 구현예의 복수의 불연속적인 채널은 또한 가스켓의 원주방향 외부 표면 부분 주위에 배치된 비-채널 부분을 포함한다. 불연속적인 채널은 일부 구현예에서 서로 비정렬되도록 배치된 비-채널 부분을 포함하는 각각의 채널과 함께 서로 대략 평행할 수 있다. 본 개시의 일부 구현예의 실리콘 오일-비함유 주사기 및 가스켓 시스템, 바람직하게는 사전-충전된 플라스틱 주사기 시스템은 우수한 콘테이너 마개 무결성(CCI)을 갖고, 높은 파단력 및 액체/기체 누출을 피하고, 시간 경과에 따라 일관된 전달 성능을 생성한다. 밀봉된 제품의 보호를 제공하고, 제품과 가스켓의 상호작용을 최소화하고, 제품의 저장 수명 동안 효능 및 무균성을 유지하고, 개선된 제품 저장 수명을 갖는다. 일부 구현예의 주사기 및 가스켓 시스템은 또한 감소된 육안으로 보이지 않는 입자를 생성하고, 실리콘 오일-유도된 응집 및 미립자 형성으로부터 주사기 내에 함유된 복합체 또는 민감한 생물학적 제제를 보호할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 또한 광 차단(LO) 또는 마이크로플로우 영상화(MFI)를 사용하여 측정된 2 미크론 크기 이상의 입자를 300개 미만으로 갖는 실리콘 오일 비함유 주사기 및 가스켓 시스템을 제조하기 위한 공정을 제공한다. 또한, 일부 구현예에서, 본 개시의 주사기 시스템은 윤활된 주사기 배럴을 사용할 필요를 제거하는 가스켓 상의 내장형 윤활 필름에 의해 제공되는 밀봉성을 개선시키는 공정을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 개시는 가스켓 및 상응하는 주사기 및 채널의 엄격한 치수 제어를 제공하여, 콘테이너 마개 무결성 및 플런저 힘에 최적화된 조립된 주사기 및 가스켓 시스템의 매우 일관된 압축을 가능하게 한다.
일부 구현예에서, 가스켓은:
(a) 탄성 물질로 제조되고 원주 표면 부분 및 내부 공동을 가지는 본체로서, 공동은 가스켓의 내부 표면 부분에 의해 규정되고 한 단부에서 개방 단부인 본체;
(b) 가스켓의 원주방향 외부 부분의 적어도 일부 상에 존재하는 필름; 및
(c) 다른 불연속 채널에 대해 대략적으로 평행한 필름 내의 또는 필름을 통한 복수의 불연속 채널로서, 복수의 불연속 채널의 각각의 불연속 채널은 가스켓의 원주방향 외부 표면 둘레로 연장하고 불연속 채널을 차단하는 비-채널 부분을 갖는, 복수의 불연속 채널을 포함할 수 있으며,
각각의 불연속 채널의 비-채널 부분은 바로 인접한 하나 이상의 불연속 채널의 비-채널 부분과 정렬되지 않도록 가스켓의 원주방향 외부 표면 부분을 따라 위치된다.
가스켓은 또한 하기 특징들 중 하나 이상을 가질 수 있다:
(i) 액체 이동 및 헬륨 누출 검출 시험 방법 중 하나 이상에 의해 측정하는 경우 2년 저장 수명에 걸쳐 콘테이너 마개 무결성(CCI)을 유지하는 단계;
(ii) 매칭된 주사기 및 플런저 시스템 내에 조립될 때 6-시그마 이하의 결함률을 갖는 콘테이너 마개 무결성(CCI);
(iii) 매칭된 주사기 및 플런저 시스템 내에 조립될 때 4 내지 20 뉴턴(N), 대안적으로 4 내지 10 뉴턴(N), 대안적으로 4 내지 8 뉴턴(N)의 파단력;
(iv) 매칭된 주사기 및 플런저 시스템 내에 조립될 때 4 내지 20 뉴턴(N), 대안적으로 4 내지 10 뉴턴(N), 대안적으로 4 내지 8 뉴턴(N)의 활주력; 및
(v) 파괴력 또는 활공력은 2년의 저장 수명에 걸쳐 약 10 내지 30% 미만으로 변화함.
본 개시의 일부 구현예에서, 가스켓은 2가지 물질, 브로모부틸 고무 베이스 가스켓 및 외부 표면에 존재하는 필름, 바람직하게는 PTFE 필름을 포함한다. 브로모부틸 고무의 예는 Sumitomo LAG 5010-50 및 West 4023을 포함한다. 바람직한 구현예에서 PTFE 필름은 가스켓의 외부 표면을 실질적으로 덮는다. 가스켓 제조는 본 개시의 일부 구현예에 관련된 하기 공정을 포함한다:
(a) 성형: PTFE 필름은 가스켓의 브로모부틸 고무와의 접착을 촉진하도록 처리된다. 통상적인 처리는 코로나 처리이다. 일부 구현예에서, 화학적 처리가 또한 사용될 수 있다. PTFE 필름을 다중-공동 가스켓 몰드에 넣었다. 브로모부틸 고무를 다중-공동 몰드에 붓거나/주입한다. 몰드를 닫고, PTFE 필름 및 브로모부틸 고무를 가스켓으로 형성시킨다. 몰드가 열리고, 가스켓이 몰드로부터 제거된다. 이렇게 제조된 가스켓은 실질적으로 균일한 벽 두께를 가지며 고무 및 PTFE를 포함한다. 가스켓은 다이 커팅을 통해 트리밍되어 과잉 물질을 제거한다. 일부 구현예에서, 다중-공동 몰드는 내부 공동 내에 나사산이 형성되지 않은 가스켓을 생산한다.
(b) PTFE 또는 다른 필름을 레이저-컷팅한다: 본 개시의 공정은 하기 단계를 포함한다: (1) 단계 (a)에서 제조된 가스켓의 가스켓 공동의 개방 단부에 맨드릴의 한 단부의 일부를 삽입하는 단계; (2) 맨드릴 및 가스켓을 레이저에 근접하게 위치시키는 단계; 및 (3) 정밀 레이저로부터 유출된 레이저 빔을 가스켓의 원주방향 외부 표면 부분 상에 존재하는 필름의 표면 부분 상의 하나 이상의 선택된 위치에 적용하면서 맨드릴의 길이방향 축을 따라 맨드릴 및 가스켓을 회전시켜 필름 내의 복수의 불연속적인 채널을 생성하는, 가스켓의 원주방향 외부 표면 주위에 부분적으로 연장되는 채널을 포함한다. 이러한 공정은 가스켓의 외부 표면에서 원주방향으로 PTFE 또는 다른 필름에 복수의 불연속적인 채널을 생성한다. 레이저 빔에 의해 생성된 채널의 정밀도는 맨드릴 상의 가스켓의 고정, 레이저 빔의 위치, 및 공정에서 사용되는 가스켓의 치수 공차와 직접 관련이 있다.
생성된 채널은 가스켓 상의 PTFE 또는 다른 필름에서 물리적 분리를 생성한다. 특히, 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 레이저 처리는 PTFE 또는 다른 필름을 용융시키고, PTFE 물질을 채널의 어느 한쪽으로 미는 것으로 여겨진다. 레이저 처리 동안, PTFE 또는 다른 필름 물질은 2개의 밀봉 리브 또는 피크(미세 돌출부)를 생성하는 채널의 어느 한 쪽에 '쌓인다'. 채널의 양쪽에 있는 PTFE 또는 다른 필름 밀봉 리브는 CCI(액체 배리어 및 멸균 배리어 둘 모두)를 유지할 수 있다. PTFE 필름 두께가 균일하고 '결함이 없는' 것으로 가정하면, 밀봉 리브의 높이 및 각도는 레이저 빔의 정렬 및 위치 제어(맨드릴 상의 회전 가스켓에 대해)에 의존적이다.
하기 참조 부호는 본 개시에 따른 윤활성 가스켓의 구현예를 도시하는 도 55 내지 도 60에서 사용된다.
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본 개시의 주사기는 중공 원통형 주사기 배럴, 주사기 배럴과 조합되고 주사기 배럴에서 왕복 이동 가능한 플런저, 및 플런저(26)의 원위 단부에 부착된 가스켓(14)을 포함한다.
이 하위섹션에서 사용되는 바와 같이, 본 개시의 맥락에서 용어 "가스켓"은 주사기 배럴의 2개의 대향하는 내부 표면 사이의 공간을 기계적으로 밀봉하는 데 사용될 수 있는 엘라스토머 물질로 제조된 성형된 조각 또는 링이다. 가스켓은 주사기 배럴의 내주면과 실질적으로 기밀 및 액밀 접촉 상태로 유지되는 원주 표면 부분을 갖는다. 본 개시의 가스켓은 탄성 물질로 제조된 본체 및 본체의 적어도 원주방향 표면에 존재하는 필름을 포함하는 가스켓일 수 있고, 가스켓은 그 내부에 원주 표면 부분 및 내부 공동(IC)을 가지며, 공동은 상기 가스켓의 내부 표면에 의해 규정되고 일 단부가 개방된다. 일부 구현예에서, 가스켓의 내부 공동은 나사산이 형성되지 않는다.
"탄성 물질"은 고무 또는 엘라스토머일 수 있다. 특히, 바람직한 유형의 고무는 부틸 고무, 염소화 부틸 고무 및 브롬화 부틸 고무를 포함한다. 다른 유형의 탄성 물질은 열경화성 고무 및 이들을 내열성으로 만드는 가교 부위를 갖는 동적으로 가교 가능한 열가소성 엘라스토머를 포함할 수 있다. 이러한 엘라스토머의 이러한 폴리머 성분은 에틸렌-프로필렌-디엔 고무 및 부타디엔 고무를 포함한다.
이 하위섹션에서 사용되는 용어 "필름"은 가스켓의 본체의 적어도 원주방향 외부 표면 부분에 존재하는 물질이다. 바람직하게는, 이는 가스켓의 실질적으로 모든 외부 표면을 코팅하거나 상주한다. 필름은 약 100 마이크로미터(㎛ 또는 미크론) 미만, 선택적으로 약 10 내지 30 미크론, 약 15 내지 35 미크론, 또는 약 20 내지 50 미크론의 임의의 두께를 가질 수 있다. 가장 바람직하게는, 필름은 두께가 약 20 미크론이다. 다양한 상이한 물질, 예를 들어, 플루오르화 에틸렌 프로필렌(FEP), 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(ETFE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 에틸렌 퍼플루오로에틸렌프로필렌(EFEP), 에틸렌 클로로트리플루오로에틸렌(ECTFE)을 포함하는 불활성 플루오로폴리머, 폴리클로로트리플루오로에텐(PCTFE), 퍼플루오로알콕시(PFA), 그중에서도 코팅이 필름에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 필름은 초고분자량 폴리에틸렌 필름(UHMWPE) 또는 플루오로폴리머 필름이다. 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)과 같은 플루오로폴리머 필름은 이들의 우수한 활주성 및 화학적 안정성 때문에 바람직하다. 가스켓의 본체의 표면에 제공되는 필름의 유형은, 필름이 가교된 고무(본체)로부터 물질의 이동을 방지할 수 있고 활주성, 즉, 가스켓의 본체와 비교하여 더 작은 마찰 계수를 갖는 한, 특별히 제한되지 않는다.
선택적으로, 필름은 CPT 플루오로폴리머를 포함할 수 있다. CPT는 일반적으로 중합 동안 PFA 주쇄에 PCTFE 측쇄의 첨가를 포함하는 개질된 퍼플루오로알콕시(PFA)이다.
선택적으로, 예를 들어, 가스켓의 밑에 있는 부분에 대한 필름의 접착력을 개선시켜 액체 밀봉 섹션을 만들고/만들거나 그 섹션과 주사기 배럴의 측벽 사이의 마찰을 감소시킬 수 있는 첨가제와 같은 첨가제가 또한 필름을 위한 필름 물질에 첨가될 수 있다. 또한, 특정 구현예에 따르면, 예를 들어, 코로나 처리 또는 화학적 처리와 같은 접착 개선 코팅 또는 공정이 사용될 수 있다. 코로나 처리 또는 공기 플라즈마는 저온 코로나 방전 플라즈마를 사용하여 표면의 특성에 변화를 주는 표면 개질 기술이다. 코로나 플라즈마는 날카로운 첨단을 갖는 전극에 고전압을 인가함으로써 생성된다. 일부 적용의 경우, 상이한 물질을 공압출하여 필름을 형성시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 공압출된 필름 조합은 다른 조합들 중에서, Aclar를 갖는 사이클릭 올레핀 코폴리머(COC), Aclar를 갖는 폴리에틸렌(PE) 및 PE를 갖는 FEP를 포함할 수 있다.
이 하위섹션에서 사용되는 용어 "맨드릴(mandrel)"은 맨드릴의 본체를 안정되고 고정되게 유지하지만 맨드릴이 이의 길이방향 축을 따라 회전할 수 있게 하는 베이스에 원위 단부에서 부착될 수 있는 디바이스 또는 도구를 지칭한다. 맨드릴의 근위 부분은 가스켓의 내부 공동(대응하는 암형 부분) 내에 삽입되고 고정될 수 있는 2-부분 몰드의 수형 부분과 유사한 형상을 갖는다. 일부 구현예에서, 맨드릴은 원통형 로드와 같은 금속 또는 강철의 성형된 바이다. 맨드릴의 근위 단부는 맨드릴의 본체와 연속적일 수 있거나, 맨드릴의 원위 섹션보다 작거나 큰 원주 부분을 가질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 맨드릴의 근위 단부는 "압-끼워맞춤 어셈블리"를 사용하여 가스켓에 고정되며, 여기서 가스켓은 임의의 다른 고정 수단(예를 들어, 나사)보다 오히려 부품들이 함께 밀어낸 후에 마찰에 의해 맨드릴에 고정된다. 일부 구현예에서, 가스켓의 내부 공동으로 삽입되는 맨드릴 부분의 적어도 일부의 직경은 공동의 내부 직경보다 크다.
이 하위섹션에서 사용되는 용어 "채널"은 레이저 절단에 의해 가스켓의 표면에 존재하는 필름의 절단을 지칭한다. 용어 채널은 용어 "컷"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 개시에서, 용어 "컷"은 또한 가스켓의 적어도 원주방향 외부 표면 부분에 존재하는 필름의 닉(nick) 또는 분리를 생성하기 위해 하나 이상의 레이저 빔을 사용하는 공정을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 채널은 필름의 표면 부분에서 절단된다. 보다 바람직한 구현예에서, 채널은 필름을 통해 가스켓의 외부 표면으로 연장된다. 하나 이상의 이러한 채널이 생산될 수 있으며, 각각은 가스켓의 일부를 둘러싼다. 각각의 채널은 채널/컷이 형성되지 않은 비-채널 부분을 갖는다. 예를 들어, 채널은 가스켓의 350도를 둘러쌓을 수 있고, 비-채널 부분은 가스켓 상의 360도 원의 나머지 10도를 둘러쌓을 수 있다. 하나 초과의 채널이 존재할 때, 이들은 바람직하게는 서로 축방향으로 이격된다. 하나 초과의 채널의 비-채널 부분은 가스켓 상에 정렬되지 않는다. 예를 들어, 비-채널 부분은 가스켓의 한 면에 배치될 수 있고, 제2 비-채널 부분은 가스켓의 다른 면에 배치될 수 있다. 각 채널은 2개의 립을 갖는다. 용어 "립(lip)"은 레이저 빔 절단에 의해 생성되는 채널의 어느 한 면을 따른 필름 물질의 축적으로 인해 생성된 구조를 지칭한다. 채널 립(22 및 24)은 예를 들어, 도 60에 도시되어 있다. 각각의 립은 배럴의 내부 표면에 대해 밀봉되도록 위치된 융기된 리브이다. 따라서, 각각의 채널은 2개의 밀봉 리브 또는 피크를 포함하는 2개의 립을 갖는다. 본 개시에서, 용어 "립", "리브" "피크" 및 "미세 돌출부"는 상호교환가능하다.
레이저 절단 및 생성된 채널은 레이저 절단 깊이, 방사상 깊이, 피크 폭, 축방향 폭, 및 피크 높이를 포함하는 다양한 치수를 특징으로 한다. "레이저-절단 깊이"는 절단되지 않은 가스켓 필름의 표면으로부터 채널의 골에서 가장 낮은 지점까지 측정된다. 하나 이상의 채널에 대한 레이저-절단 깊이는 하기 범위로부터 독립적으로 선택된다: 30 내지 60 미크론, 40 내지 50 미크론, 50 내지 60 미크론, 40 내지 45 미크론, 45 내지 50 미크론, 50 내지 55 미크론 및 55 내지 60 미크론. "반경 깊이"는 가스켓의 절단되지 않은 외부 표면으로부터 채널의 가장 낮은 골까지 측정된다. 하나 이상의 채널에 대한 반경 방향 깊이는 하기 범위로부터 독립적으로 선택될 수 있다: 0 내지 100 미크론, 5 내지 50 미크론, 10 내지 30 미크론, 및 15 내지 25 미크론. "피크 폭"은 채널의 양쪽에서 2개의 립의 2개의 피크 사이의 거리이다. 피크 폭은 피크의 상부로부터 측정된다. 피크 폭은 하기 범위 중 하나일 수 있다: 200 내지 1,000 미크론, 275 내지 550 미크론, 300 내지 400 미크론, 및 450 내지 500 미크론.
본 개시의 원주방향의 불연속적인 채널은 축방향으로 대향하는 "제1 및 제2 측벽" 및 "바닥"을 갖는다. 채널의 바닥은 필름의 두께 및 절단부의 깊이에 따라 필름 표면 또는, 보다 바람직하게는 가스켓 표면일 수 있다. "축방향 폭"은 채널 바닥의 폭을 가로질러 채널의 제1 측벽으로부터 제2 측벽까지 측정된다. 다시 말해서, "축방향 폭"은 기준선 수준, 즉, 필름 또는 가스켓의 레이저 비절단 외부 표면 수준에서 채널의 한 단부로부터 채널의 다른 단부까지의 폭에 걸쳐 측정된다. 하나 이상의 채널은 독립적으로 하기 범위 중 하나의 측벽 사이의 축방향 폭을 갖는다: 1 내지 100 미크론, 5 내지 50 미크론, 10 내지 30 미크론, 및 15 내지 25 미크론.
"피크 높이"는 절단되지 않은 가스켓 필름의 표면으로부터 피크의 중심 축을 따라, 즉, 필름의 표면에 수직인 레이저 빔에 의해 생성된 립의 가장 높은 피크까지 측정된다. 하나 이상의 채널 상의 립의 피크 높이는 다음 범위 중 하나로부터 독립적으로 선택된다: 10 내지 100 미크론, 15 내지 60 미크론, 20 내지 50 미크론, 및 30 내지 40 미크론.
이 하위섹션에서 사용되는 용어 "콘테이너 마개 무결성" 또는 "CCI"는 콘테이너 마개 시스템, 예를 들어, 주사기 배럴, 바람직하게는 사전-충전된 주사기 배럴에 배치된 가스켓에 부착된 플런저의 능력을 지칭하며, 콘테이너에 함유된 멸균 제품의 저장 수명 동안 보호를 제공하고 효능 및 멸균을 유지한다. 일부 구현예에서, 콘테이너 마개 무결성은 본 개시의 주사기 시스템의 밀봉성과 관련이 있다. 필름에서 레이저에 의해 생성된 하나 이상의 채널은 필름의 결함(예를 들어, 박리, 인열, 또는 주름)이 가스켓과 주사기 사이의 밀봉 무결성에 불리하게 영향을 미치는 것을 방지하는 물리적 브레이크를 필름에 제공함으로써, 사전-충전된 주사기 내에 조립될 때 가스켓에 부착된 플런저의 CCI를 향상시키도록 의도된다. 콘테이너 마개 무결성(CCI)은 본 개시의 주사기의 저장 수명 내내 실질적으로 유지되어야 한다. CCI는 주사기 내에 함유된 비경구 약물 제품에 대한 사전-충전된 주사기의 중요한 특성이다. CCI의 한 가지 중요한 요소는 멸균 배리어를 유지하는 것이다. 필름 상에 하나 이상의 채널을 생산하기 위한 본 개시의 개선된 공정은 CCI 실패(무균 위반)의 가능성을 감소시키고/시키거나 더 긴 저장 수명을 용이하게 한다.
본원에서 사용되는 용어 "파단력"은 주사기, 예를 들어, 사전-충전된 주사기에서 가스켓에 부착된 플런저의 움직임을 개시하는 데 필요한 힘을 지칭한다. 이는 플런저에 부착된 가스켓의 정지 마찰을 파괴하는 데 필요한 최대 힘이다. 파단력은 본 개시의 맥락에서 "플런저 힘", "플런저 파괴력", "파괴력", "개시력" 및 "Fi"와 동의어이다.
본원에서 사용되는 용어 "활주력"은, 예를 들어, 흡인 또는 분배 동안 정지 마찰이 극복되면 주사기 배럴에서 플런저 움직임(플런저가 본 개시의 가스켓에 부착될 때)을 유지하는 데 필요한 힘을 지칭한다. 활공력은 본 개시의 맥락에서 "미는 힘", "플런저 슬라이딩력", "유지력", 및 "Fm"과 동의어이다.
본원에서 사용되는 용어 "파단력" "활주력"은 집합적으로 "BLGF 힘", 즉, 본 개시의 플런저 및 부착된 가스켓의 다양한 힘으로 통틀어 지칭된다. BLGF 힘은 ISO 7886-1:1993과 같은 당 분야에 잘 알려진 임의의 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, BLGF 힘은 본 개시의 주사기에 1 ml의 액체(예를 들어, 물)를 충전한 후 스토퍼를 진공 로딩함으로써 시험될 수 있다. 플런저 힘은 300 mm/분의 플라스틱 나사산(또는 나사산이 없는) 로드로 시험될 수 있다. 본 개시에서, 가스켓의 표면 상에 채널을 생성하는 개선된 공정은 플런저 힘 에이징(즉, 시간 경과에 따른 파단력의 증가)를 방지한다. 본 개시의 매칭된 주사기-플런저 시스템은 4 내지 20 뉴턴(N), 선택적으로 약 4 내지 10 뉴턴(N), 또는 약 4 내지 8 뉴턴(N)의 파단력 및 활주력을 유지한다. 가장 바람직하게는, 활공력은 약 4 및 8 뉴턴(N)이고, 이는 2년 저장 수명에 걸쳐 약 10% 내지 30% 미만으로 변화한다. 본 개시의 공정은 제조 공정 제어 및 100% 검사 시스템을 통합함으로써 일관된 파단력 및 활공력을 제공한다.
도 55는 이들 사이의 미리 결정된 공차 내에 있도록 정합되는 배럴의 내경(ID) 및 가스켓(14)의 외경(OD) 및, 또한 가스켓 코어(18)의 외부 표면 상의 필름(16) 가스켓 코어(18)의 원주방향 외부 표면 주위로 연장되는 제1 불연속 채널(20) 및 가스켓 코어(18)의 원주방향 외부 표면 주위로 연장되고 제1 불연속 채널(20)에 대략 평행한 제2 불연속 채널(21)을 도시한다. 채널은 도 57에 도시된 바와 같이 립(22 및 24)을 갖는다.
도 56은 내부 공동(IC) 내의 가스켓 코어(18), 필름(16), 및 필름의 표면의 제1 불연속 채널(20)(일부 구현예에서 채널(20)은 필름을 통해 가스켓의 외부 표면(도시되지 않음)으로 연장됨), 및 제1 불연속적인 채널(2)에 대해 대략적으로 평행한, 필름의 표면의 제2 불연속적인 채널(21)(일부 구현예에서, 채널(21)은 필름을 통해 가스켓의 외부 표면(도시되지 않음)으로 연장됨)을 도시한, 도 55의 섹션 라인 3A-3A를 따라 얻어진 개략적 단면도를 도시한다. 도 57은 제1 불연속 채널(20), 및 가스켓 코어(18)의 원주방향 외부 표면 둘레로 연장하고 제1 불연속 채널(20)에 대해 대략적으로 평행한 제1 불연속 채널(21), 및 채널(20)의 개개 측면 상에 립(22 및 24) 각각의 일 구현예를 도시한, 도 56의 구조의 부분 상세도를 도시한다.
도 58은 가스켓(14), 및 가스켓 코어(18)의 원주방향 외부 표면 주위로 연장되는 제1 불연속 채널(20)의 대략적인 기하학적 분포 및 가스켓 코어(18)의 원주방향 외부 표면 주위로 연장되는 제2 불연속 채널(21)의 대략적인 기하학적 분포의 평면도를 도시한다. 각각의 불연속적인 층은 불연속적인 층과 관련된 비-채널 부분(21a, 20a)을 포함한다. 비-채널 부분(21a, 20a)은 가스켓의 원주방향 외부 표면 부분에서 서로 정렬되지 않는다.
평면도는 복수의 불연속적인 채널 중 각각의 불연속적인 채널에 대한 비-채널 부분의 위치를 예시하기 위한 것이다. 도 58을 참조하면, 제1 불연속 채널의 비채널 부분은 제2 불연속 채널의 비채널 부분과 정렬되지 않는다. 도 58은 제1 불연속 채널의 비-채널 부분이 가스켓의 원주 주위에 인접한 불연속 채널의 비-채널 부분으로부터 180도에 위치되는 것을 도시하지만, 비-채널 부분은 인접한 비-채널 부분이 정렬되지 않는 한, 가스켓의 원주 주위에 위치될 수 있으며, 예를 들어, 제1 불연속 채널의 비-채널 부분이 인접한 비-채널 부분과 정렬되지 않은 상태에서, 가스켓의 원주 주위에 인접한 비-채널 부분으로부터 90도 내지 270도의 범위에 위치될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 제1 불연속 채널의 비-채널 부분은 가스켓의 원주 주위에 인접한 비-채널 부분으로부터 대략 180도에 위치될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 각각의 불연속 채널은 불연속 채널이 채널 및 비-채널 부분의 "점선"이 될 수 있도록 원주 주위에 배열된 복수의 비-채널 부분을 포함할 수 있다. 인접한 불연속 채널은 또한 채널 및 비-채널 부분의 "점선" 채널일 수 있다. 인접한 비-채널 부분이 정렬되지 않는 한, 채널 및 인접한 불연속 채널의 비-채널 부분은 가스켓의 원주 주위에 위치될 수 있다. 예를 들어, 비-채널 부분은 인접한 비-채널 부분과 위상이 다를 수 있다.
도 59는 가스켓(14)의 평면도 및 가스켓 코어(18)의 원주방향 외부 표면 주위로 연장되는 3개의 불연속적인 채널(20, 21, 23)의 대략적인 기하학적 분포를 도시한다. 3개의 불연속적인 채널(20, 21, 23)은 서로 축방향으로 이격되어 있고, 불연속적인 채널(20)이 다른 2개의 불연속적인 채널(21 및 23)에 대해 플런저의 상부에 근접하도록 배열된다. 연속 채널(21)은 불연속 채널(20)에 인접하고 불연속 채널(20)에 비해 플런저의 상부에 대해 원위이고, 불연속 채널(23)은 불연속 채널(21)에 인접하고 불연속 채널(21)에 비해 플런저의 상부에 대해 원위이다. 각각의 불연속 채널(20, 21, 23)은 불연속 채널(20, 21, 23)과 관련된 비-채널 부분(20a, 21a, 23a)을 포함한다. 비-채널 부분(20a, 21a, 23a)은 가스켓의 원주방향 외부 표면 부분을 따라 인접한 불연속 채널의 비-채널 부분과 정렬되지 않도록 위치된다.
평면도는 복수의 불연속적인 채널 중 각각의 불연속적인 채널(20, 21, 23)에 대한 비-채널 부분의 위치를 예시하기 위한 것이다. 각각의 채널은 가스켓의 원주방향 표면 주위로 연장되고, 각각은 채널을 포함하지 않는 부분을 갖는다. 3개의 불연속적인 채널(20, 21, 23)은 서로 축방향으로 이격되어 있고, 불연속적인 채널(20)이 다른 2개의 불연속적인 채널(21 및 23)에 대해 플런저의 상부에 근접하도록 배열되고, 연속 채널(21)은 불연속 채널(20)에 인접하고 불연속 채널(20)에 비해 플런저의 상부에 대해 원위이고, 불연속 채널(23)은 불연속 채널(21)에 인접하고 불연속 채널(21)에 비해 플런저의 상부에 원위이다. 도 59를 참조하면, 비-채널 부분(20a, 21a, 23a)은 이들이 가스켓의 원주방향 외부 표면 부분을 따라 인접한 불연속 채널의 비-채널 부분과 정렬되지 않도록 위치된다. 일부 구현예에서, 하나의 불연속 채널의 비채널 부분은 비-인접한 불연속 채널의 비채널 부분과 정렬될 수 있다.
도 60은 제1 불연속 채널(20)의 각각의 면에 립(22, 24)을 갖는 필름의 표면에서 제1 불연속 채널(20)의 구현예의 부분 상세도 및 제1 불연속 채널(20) 및 립(22 및 24)의 다양한 치수(피크 폭, 축방향 폭, 레이저-절단 깊이 및 방사상 깊이)를 도시한다. 다른 보다 바람직한 구현예에서, 제1 불연속 채널(20)은 가스켓(도시되지 않음)의 외부 표면으로 연장된다.
또한, 일부 구현예에서, 주사기와 플런저는 일치하여 주사기 배럴이 일반적으로 원통형인 루멘을 형성하는 내부 표면을 포함하는 벽을 갖고, 배럴이 내부 직경을 가지며; 가스켓은 선단면, 측면, 후단부, 및 외경을 가지며; 가스켓은 배럴 내부 직경 내에 위치되고 배럴 내부 직경에 대해 이동 가능한 가스켓 외경을 갖는 배럴 내에 수용되도록 구성되고; 시스템의 배럴 및 가스켓은 조립될 때 공칭 간격으로부터 ± 100 미크론, ± 50 미크론, ± 35 미크론, ± 25 미크론, ± 20 미크론, ± 15 미크론, ± 10 미크론, ± 5 미크론 또는 ± 2 미크론 이하만큼 벗어나는, 최소 배럴 내경과 최대 가스켓 외경 사이의 간격을 제공하도록 각각 크기가 결정된다.
플런저 백아웃 방지 특징부
본 개시의 일부 구현예에서, 주사기(500)는 플런저(509)가 축방향으로 후방으로 이동하지 않으면서 콜드-체인 약물 저장 조건을 견디도록 구성될 수 있으며, 이는 CCI를 파괴할 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 주사기(500)의 구현예는 플런저 백아웃 방지 특징부(520)를 포함할 수 있다.
사전-충전된 주사기(500)는 액체 약물로 충전되고 플런저(509)로 막혀 있다. 액체와 플런저 사이에는 통상적으로 작은 기포가 있다. 통상적으로 DNA-기반 및 RNA-기반 백신을 포함하는 콜드-체인 약물의 경우와 같이, 충전된 주사기가 동결 온도 미만의 온도에 노출될 때, 주사기의 루멘에서 액체가 팽창한다. 이러한 팽창은 예를 들어, 플런저가 주사기 배럴의 후방 말단으로부터 더 멀리(작은 거리만큼) 연장될 수 있도록, 플런저를 축방향으로 후방으로 이동시키게 할 수 있다. 플런저의 이러한 축방향 후방 이동은 "플런저 백아웃"으로 지칭될 수 있다.
플런저(509)의 축방향 후방 이동은 플런저가 비멸균 공간으로 이동하게 할 수 있고, 플런저의 원래 위치로의 후속 복귀는 미생물/박테리아 유입, 즉, 주사기의 CCI의 파손을 위한 경로를 생성할 수 있다. 따라서, 콘테이너 마개 무결성(CCI)을 유지하기 위해, 종종 -20℃, -70℃ 등과 같은 온도에서의 저장을 포함하는 사전-충전된 주사기(500)의 수명 사이클 동안 플런저(509)가 후방으로 이동하는 것을 방지하는 것이 중요하다. 플런저의 축방향 후방 이동은 또한 주사기가 가압되지 않은 공기 운송 동안 또는 높은 고도 위치와 낮은 고도 위치 사이에서 운송될 때와 같이 기압의 상당한 변화를 겪는 경우 문제가 될 수 있다.
플런저(509)가 콜드-체인 약물의 수명 사이클 동안 축방향으로 후방으로 이동하는지의 여부를 시험하기 위해, 주사기(500)는 본원에 기재된 것과 같은 동결-해동 사이클을 거칠 수 있다. 본 개시의 주사기(500)의 구현예는 패키지 또는 주사기가 -20℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때 플런저(509)가 축방향으로 이동하지 않도록 구성될 수 있다. 플런저의 이동은, 예를 들어, 플런저의 후방 말단(또는 다른 특징부 또는 마킹)과 주사기의 후방 말단 사이의 거리의 정확한 측정에 의해 결정될 수 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 주사기(500)는 플런저 백아웃 방지 특징부(520)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 주사기(500)는 잠금 위치 사이에서 이동 가능한 백아웃 방지 특징부(520)로 구성될 수 있고, 여기서 플런저(509)는 축방향으로(단일 방향, 즉, 후방으로, 또는 후방 및 전방 둘 모두로) 이동하는 것이 방지되며, 및 플런저(509)가 축방향으로 이동할 수 있는 잠금 해제된 위치이다. 이러한 플런저 백아웃 방지 특징부(520)의 예는 도 64에 도시되어 있다.
도 64에 도시된 구현예에 도시된 바와 같이, 주사기(500)는 이의 후방 말단에 핑거 플랜지(521)를 포함한다. 핑거 플랜지(521)는 도시된 바와 같이 주사기 배럴에 부착될 수 있는 별도의 요소일 수 있다. 다른 구현예에서, 핑거 플랜지(521)는 주사기 배럴과 통합될 수 있다. 플런저 로드(510)는 핑거 플랜지의 중앙 애퍼처를 통해 통과할 수 있고 그 안에서 회전 가능하다. 핑거 플랜지(521)의 중앙 애퍼처 내에서 플런저 로드(510)의 회전에 의해, 플런저(509)는 잠금 위치와 잠금 해제 위치 사이에서 이동될 수 있다. 잠금 위치에서, 예를 들어, 플런저 로드(510)는 핑거 플랜지(521)의 일부와 맞물리며 잠기도록 회전될 수 있다.
예시된 구현예에서, 플런저 로드(510)는 백스톱 맞물림 특징부(523), 예를 들어, 플런저 로드가 잠금 해제 위치로 회전되는 경우 핑거 플랜지(521)의 중앙 애퍼처(522)를 통해 끼워맞춤되도록 구성된 하나 이상의 반경방향 연장 요소(이에 따라, 하나 이상의 반경방향 연장 요소는 애퍼처의 부분과 정렬됨)를 포함한다. 핑거 플랜지(521)는 하나 이상의 백스톱(524)을 포함할 수 있고, 이는 플런저 로드(510)가 잠금 위치로 회전될 때, 플런저 로드의 하나 이상의 반경방향 연장 요소(523)에 대해 인접하고, 이에 따라 플런저(509)가 반경방향 후방으로 이동하는 것을 방지한다. 예를 들어, 플런저 로드(510)가 핑거 플랜지(521)의 중앙 애퍼처(522) 내로 삽입되면, 플런저 로드는 플런저 로드의 하나 이상의 반경 방향으로 연장되는 요소(523) 중 적어도 하나가 핑거 플랜지(521)와 정렬될 수 있도록 회전될 수 있고, 하나 이상의 백스톱(524)의 전방에 위치할 수 있다(즉, 주사기의 전방에 더 가깝게). 따라서, 플런저(509)의 축방향 후방 이동은 백스톱(524)과 플런저 로드의 반경방향 연장 요소(523)의 접촉에 의해 방지될 수 있다.
백아웃 방지 특징부(520)의 또 다른 구현예가 도 65 내지 도 67에 도시되어 있다. 이러한 구현예에서, 시스템은 잠금 위치와 잠금 해제 위치 사이에서 이동되지 않지만, 플런저 로드(510) 상의 백스톱(524)과 백스톱 맞물림 특징부(523), 예를 들어, 하나 이상의 반경방향으로 돌출하는 요소 사이의 상호작용을 이용한다.
도 65에 도시된 바와 같이, 백스톱 요소(524), 예를 들어, 핑거 플랜지(521)를 포함하는 것은 주사기 배럴(501)의 후방 플랜지(508) 주위에 위치된다. 핑거 플랜지(521)는 선택적 특징부이지만, 주입 동안 플런저 로드(510)의 삽입을 제어하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다. 도시된 바와 같이, 백스톱 요소(524)는 주사기 배럴(501)에 부착될 수 있는 별도의 요소일 수 있다. 그러나, 다른 구현예에서, 백스톱 요소(524)는 주사기 배럴과 통합될 수 있다.
플런저 로드(510)는 백스톱 맞물림 특징부(523)를 포함한다. 도시된 바와 같이, 백스톱 맞물림 특징부(523)는 반경방향으로 돌출된 연속 링을 포함할 수 있다. 그러나, 다른 구현예에서, 고리는 연속적이지 않을 수 있지만 대신에 하나 이상의 갭을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 연속적인 링보다는, 백스톱 맞물림 특징부(523)는 갭에 의해 서로 분리된 링의 다수의 부분으로 구성된 불연속적인 링을 포함할 수 있다. 더욱이, 백스톱 맞물림 특징부(523)가 플런저 로드(510)와 평행한 외부 표면(525)을 갖는 것으로 도 67에 도시되어 있지만, 다른 구현예에서, 백스톱 맞물림 특징부의 외부 표면은 가장 두꺼운 부분의 돌출부가 상부(예를 들어, 후방)에 있고 가장 얇은 부분은 하부(예를 들어, 전방)에 있도록 하향으로 비스듬할 수 있다. 이러한 웨지형은 플런저 로드(510)를 주사기 배럴(501)로 삽입하는 동안 백스톱 요소(524)의 애퍼처(522)를 통한 백스톱 맞물림 특징부(523)의 이동을 용이하게 하는 것을 도울 것이다.
백스톱 요소(524)는 주사기 배럴(501)의 루멘(212)과 정렬되는 애퍼처(522)를 포함한다. 도 67에 도시된 바와 같이, 애퍼처(522)는 내측으로 비스듬한(주사기 배럴(501)의 전방을 향해 이동하는) 내부 벽(526)에 의해 형성된다. 이는 플런저 로드(510)가 주사기 배럴(501)의 루멘(212) 내로 삽입될 때 백스톱 맞물림 특징부(523)가 애퍼처(522)를 통해 완전히 밀어내도록 한다. 그러나, 백스톱 맞물림 특징부(523)가 각을 이루는 것과 같은 다른 구현예에서, 애퍼처(522)를 형성하는 내부 벽(526)은 주사기 배럴(501)의 길이방향 축과 평행하거나 실질적으로 평행할 수 있다.
플런저 로드(510)가 이의 정지 위치로 삽입되고 백스톱 맞물림 특징부(523)가 애퍼처(522)를 통해 밀어내면, 백스톱 요소(524)의 내부 벽(526)의 하부 에지는 플런저 로드의 백스톱 맞물림 특징부가 애퍼처로 들어가는 것을 방지하도록 작용한다. 특히, 백스톱 요소(524)의 접촉 표면(527)은 플런저 로드(510)의 백스톱 맞물림 특징부(523)와 접촉하고 플런저 로드의 후방 이동을 방지한다. 도시된 구현예, 특히 도 67에 도시된 바와 같이, 접촉 표면(527)은 중앙 애퍼처(522)의 바닥에 인접하여 위치된 백스톱(524)의 하부면(또는 하부 표면)일 수 있다.
백스톱 맞물림 특징부(523)는 플런저(509)가 주사기 배럴(501) 내에서 정지 위치에 있을 때 백스톱(524)의 접촉 표면(527)에 매우 근접하게(바로 아래에) 배치되는 플런저 로드(510)의 길이를 따른 위치에 위치될 수 있다. 예를 들어, 플런저 로드(510)는, 플런저가 특정 사전-충전된 주사기 어셈블리의 충전 부피에 의해 결정되고 한정되는 정지 위치에 있을 때, 백스톱(524)의 접촉 표면(527)에 바로 인접한 플런저 로드의 길이를 따르는 위치에, 예를 들어, 약 1.5 mm 내, 대안적으로 약 1.0 mm, 대안적으로 약 0.75 mm 내, 대안적으로 약 0.5 mm 내, 대안적으로 약 0.25 mm 내에 백스톱 맞물림 특징부(523)가 위치되도록 맞춤화될 수 있다. 달리 말하면, 플런저 로드(510)의 길이를 따른 백스톱 맞물림 특징부(523)의 위치는 충전되고 완전히 조립된 주사기(500)의 특정 충전 부피에 상응하는 주사기 배럴(501)에서의 플런저(509) 삽입 깊이와 조정될 수 있다. 이러한 방식으로, 플런저 로드(510)는 특정 사전-충전된 주사기 어셈블리(500)에 대해 맞춤화될 수 있다.
예를 들어, 콜드 체인 약물을 함유하는 것을 포함하는 사전-충전된 주사기(500)는 플런저(509) 삽입 깊이가 엄격한 공차 내에 있도록 요구하는 정확한 충전 부피를 가질 수 있다. 이는, 결국, 백스톱 맞물림 특징부(523)가 엄격한 공차 내에서 백스톱(524)의 접촉 표면(527)에 인접하게 위치될 것을 요구할 수 있다(즉, 단위마다 편차가 거의 없음). 따라서, 일부 구현예에서, 백스톱 맞물림 특징부(523)는 백스톱 접촉 표면(527)에 대한 정확한 위치(및 사전-충전된 주사기 어셈블리의 충전 부피로 조정됨)에, 예를 들어, 1 mm 미만만큼 변하는 위치에, 대안적으로 0.75 mm 미만만큼 변하는 위치에, 대안적으로 0.5 mm 미만만큼 변하는 위치에, 대안적으로 단위마다 0.25 mm 미만만큼 변하는 위치에 반복 가능하고 일관되게 제공될 수 있다. 플런저(509)가 특정 주사기 어셈블리(500)의 충전 부피에 대한 정지 위치에 있을 때 백스톱 맞물림 특징부(523)가 백스톱 접촉 표면(527)의 엄격한 공차 내에 일관되게 있음을 보장함으로써, 본 개시의 구현예는 일관되게(즉, 실질적으로 가로질러 모든 유닛)은 저온 저장 동안 플런저가 주사기 배럴(501)의 멸균되지 않은 영역으로 이동하는 것을 방지하는 동시에 액체와 플런저 사이의 헤드스페이스가 콜드 체인 사이클 전체에 걸쳐 엄격한 공차 내로 유지되는 것을 보장한다.
백아웃 방지(520) 특징부의 또 다른 구현예가 도 68 내지 도 75에 도시되어 있다. 이 구현예는 양방향으로, 즉, 후방 및 전방 방향 둘 모두로 플런저(509)의 이동을 방지하는 추가적인 이점을 제공한다. 이 구현예는 또한 냉장 보관 동안 플런저(509)가 주사기 배럴(501)의 비살균 영역으로 이동하는 것을 일관되게 방지하면서 다양한 충전 부피(및 이에 따라 다양한 플런저 삽입 깊이)를 갖는 사전-충전된 주사기(500)에 사용될 수 있는 성분(플런저 로드(510) 포함)을 포함한다. 즉, 특정 약물 제형에 대한 부품의 맞춤화가 필요하지 않다. 오히려, 이 구현예는 플런저 로드(510)가 제자리에 고정되기 전에 플런저 로드(510)의 정확한 위치를 제공한다. 이와 관련하여, 이러한 구현예는 또한 플런저 로드(510) 상에 존재할 임의의 백스톱 맞물림 특징부(523)를 필요로 하지 않는다. 또한, 이 구현예는 의료 제공자가, 예를 들어, 주사 전에 플런저를 잠금 해제하기 위해 잠금 위치와 잠금 해제 위치 사이에서 플런저(509)를 쉽게 이동할 수 있는 사용자 친화적인 메커니즘을 제공한다.
도 68에 도시된 바와 같이, 이 구현예는 주사기 배럴(501), 플런저 로드(510), 로킹 콜릿(528)을 포함하는 백스톱 요소(524), 나사형 하우징 요소(529), 및 트위스트 잠금 엄지 너트(530)를 포함한다. 도 69에 도시된 바와 같이, 플런저 로드(510)는 임의의 특정 백스톱 맞물림 특징부를 포함하지 않는 통상적인 플런저 로드일 수 있다.
이 구현예에 따른 백스톱 요소의 예는 도 70 내지 도 72에 도시되어 있다. 도시된 구현예에 도시된 바와 같이, 핑거 플랜지(521)를 포함하는 백스톱 요소(524)는 주사기 배럴(501)의 후방 플랜지(508) 주위에 위치될 수 있다. 핑거 플랜지(521)는 선택적 특징부이지만, 주입 동안 플런저(509)의 삽입을 제어하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 도시된 바와 같이, 백스톱 요소는 주사기 배럴에 부착될 수 있는 별도의 요소일 수 있다. 예를 들어, 백스톱 요소(524)는 폴리프로필렌과 같은 폴리머 물질로 제조될 수 있고, 전통적인 사출 성형 공정으로 성형될 수 있다. 그러나, 다른 구현예에서, 백스톱 요소(524)는 주사기 배럴과 통합될 수 있다.
도 70 내지 72에 도시된 바와 같이, 백스톱 요소(524)는 주사기 배럴(501)의 루멘(212)과 정렬되고 플런저 로드(510)가 애퍼처를 통과할 수 있는 크기인 애퍼처(522)를 포함한다. 이 애퍼처(522)의 적어도 일부는 가요성인 로킹 콜릿(528)에 의해 규정되며, 이는 감소된 직경으로 압축될 수 있고, 이에 의해 로킹 콜릿의 내부 표면(531)은 플런저를 적소에 로킹하기 위해 애퍼처 내에 포함된 플런저 로드(510)의 부분에 대해 가압되도록 할 수 있다. 도시된 구현예에서, 이러한 로킹 콜릿(528)은 백스톱 요소(524)의 상부(또는 후방) 표면으로부터 연장된다.
선택적으로, 도시된 바와 같이, 로킹 콜릿(528)의 외부 표면의 상부 부분은 외부 표면의 드래프트된 부분(532)이 로킹 콜릿의 상부로부터 하향으로 이동하는 증가된 직경을 갖도록 바깥쪽으로 드래프트될 수 있고 즉, 각을 이룰 수 있다. 로킹 콜릿(528)의 드래프트된 부분(532)은 트위스트 로크 엄지 너트(530)가 드래프트된 부분과 인터페이스하여 트위스트 로크 엄지 너트가 나사형 하우징(529)를 사용하여 증가되고 맞물릴 때 로킹 콜릿을 플런저 로드(510)에 대해 안쪽 및 위로 압축하도록 구성되게 한다(그리고, 이에 따라, 드래프트된 부분을 따라 아래쪽으로 이동하여 존재하는 증가된 직경과 접촉하게 하여, 로킹 콜릿을 내측으로 압축시킴).
도시된 바와 같이, 로킹 콜릿(528)은 원하는 정도의 가요성을 제공하기 위해 원주방향 갭에 의해 복수의 섹션, 여기서는 4개의 사분면으로 분할된다. 다른 구현예에서, 로킹 콜릿(528)은 로킹 콜릿이 플런저 로드의 이동을 방지하기 위해 내측으로 가압되기에 충분한 가요성 및 플런저 로드(510)와 접촉하는 내측으로 및 충분한 표면적 둘 모두를 유지하는 한, 임의의 수의 갭에 의해 임의의 수의 섹션으로 분할될 수 있다. 다른 구현예에서, 로킹 콜릿(528)은 연속적일 수 있다(예를 들어, 물질의 두께에 따라).
나사형 하우징(529)의 예는 도 73에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 나사형 하우징(529)은 내부 벽(534)에 의해 한정된 중앙 애퍼처(533)를 포함한다. 중앙 애퍼처(533)는 백스톱의 로킹 콜릿(528)을 둘러싸도록 크기를 갖고 구성된다. 내부 벽은 스레딩(threading)을 포함한다 - 여기서 암나사로 도시된다(수나사가 대신 존재할 수 있음). 나사산은 도시된 구현예에서 수나사(그러나 대안적으로 암나사일 수 있음)인 것으로 도시된 트위스트 로크 엄지 너트(530) 상의 나사산과 맞물리도록 구성된다. 나사형 하우징(529)의 하단은 나사형 하우징을 제자리에 고정시키기 위해 백스톱 요소(524)와 맞물리도록 구성된다. 도시된 구현예에서, 예를 들어, 나사형 하우징(529)의 하단은 스냅-온 연결을 제공하기 위해 백스톱(524)의 암형 정합 요소와 정합하는 수형 정합 요소를 포함한다. 도시된 구현예에서, 나사형 하우징(529)의 하단은 또한 백스톱(524) 상의 암형 절개부(536)에 삽입되고 나사형 하우징의 회전을 방지하는 수형 위치 설정 특징부(535)를 포함한다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이, 다른 정합 메커니즘이 또한 고려된다. 나사형 하우징(529)은 폴리프로필렌과 같은 폴리머 물질로 제조될 수 있고, 전통적인 사출 성형 공정으로 성형될 수 있다. 다른 구현예에서, 나사형 하우징(529)은 백스톱 요소(524)와 통합될 수 있는 것으로 고려된다.
백스톱 요소(524)는 또한 나사형 하우징을 적소에 고정시키기 위해 나사형 하우징(529)과 짝을 이루는 정합 요소를 포함할 수 있다. 도시된 바와 같이, 백스톱 요소(524)는 나사형 하우징의 수형 부분이, 예를 들어, 스냅-온 연결에 의해 삽입되고 고정될 수 있는 이의 상부(또는 후방) 표면에 리세스 또는 언더컷을 포함한다. 정합 요소는 나사형 하우징(529)이 백스톱 어셈블리의 작동 동안 회전하지 않도록 구성되어야 한다. 예를 들어, 도시된 구현예에서, 리세스는 또한 나사형 하우징(529) 상의 수형 위치 지정 특징부(535)와 정렬 및 짝을 이루도록 구성된 암형 컷아웃(536)을 포함하여, 나사형 하우징의 회전을 방지한다. 대안적인 구현예(도시되지 않음)에서, 리세스 및/또는 암형 절개부(536)는 나사형 하우징(529) 상에 존재할 수 있고, 정합 어셈블리 및/또는 수형 위치 결정 특징부(535)의 수형 부분은 백스톱 요소(524) 상에 존재할 수 있다. 나사형 하우징(529)이 백스톱 요소(524)에 고정 가능하고 나사형 하우징의 회전이 방지되는 한, 다른 정합 요소가 또한 고려된다. 다른 구현예에서, 나사형 하우징(529)은 백스톱 요소(524)와 일체형일 수 있는 것으로 또한 고려된다.
트위스트 로크 엄지 너트(530)의 예가 도 74a 및 도 74b에 도시되어 있다. 트위스트 로크 엄지 너트(530)는 플런저 로드(510)가 통과할 수 있는 중심 애퍼처(537)를 포함한다. 트위스트 로크 엄지 너트(530)는 또한 벽(538)을 포함하는 하향-연장 부분을 포함하고, 이의 외부 표면은 나사형 하우징(529)의 내부 벽(534) 상의 나사산과 맞물리도록 구성된 나사산(여기에서 수나사로 도시됨)을 포함한다. 중앙 애퍼처(537)의 적어도 일부는 하향-연장 벽(538)의 내부 표면에 의해 형성된다. 선택적으로, 도 74b에 도시된 바와 같이, 벽(538)의 바닥 에지는 중앙 애퍼처(537)의 직경이 벽의 바닥 에지로부터 상향으로 이동하면서 감소하도록 바깥쪽으로 드래프트될 수 있고, 즉, 각을 이룰 수 있다. 트위스트 로크 엄지 너트(530)의 드래프트된 부분(539)은, 트위스트 로크 엄지 너트의 외부 나사산이 나사형 하우징(529)의 내부 스레딩과 맞물림을 증가시키기 때문에(트위스트 로크 엄지 너트의 감소된 직경의 내부 표면을 로킹 콜릿과 접촉시켜 이를 내부로 압축시킴) 플런저 로드(510)에 대해 안쪽으로 그리고 위로 로킹 콜릿(528)을 압축하여 로킹 콜릿(528)과 인터페이스하도록 구성된다.
트위스트 로크 엄지 너트(530)는 또한 사용자에 의해 용이하게 파지되고 회전될 수 있는 비교적 큰 직경의 파지부(540)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도시된 구현예를 포함하는 일부 구현예에서, 파지부(540)은 비틀릴 때 개선된 그립을 제공하는 복수의 리브를 포함할 수 있다. 도시되지는 않았지만, 트위스트 로크 엄지 너트(530), 예를 들어, 트위스트 로크 엄지 너트의 상부 표면에는 잠금 위치에 대응하는 제1 회전 방향 및 잠금 해제된 위치에 대응하는 제2 회전 방향을 식별하는 시각적 표시기가 제공될 수 있다. 트위스트 로크 엄지 너트(530)는 폴리프로필렌과 같은 폴리머 물질로 제조될 수 있고, 전통적인 사출 성형 공정으로 성형될 수 있다.
도 75에 도시된 이러한 다양한 요소들 사이의 상호작용. 도 75에 도시된 바와 같이, 로킹 콜릿(528)을 포함하는 백스톱 요소(524)는 주사기 배럴(501)의 후방 플랜지(508)에 부착된다. 나사형 하우징(529)은, 예를 들어, 회전-방지, 스냅-온 연결에 의해 백스톱 요소(524)에 고정된다. 트위스트 로크 엄지 너트(530) 상의 외부 나사산은 나사형 하우징(539)의 내부 나사산과 초기 결합되어 트위스트 로크 엄지 너트를 제자리에 고정시킨다. 이러한 방식으로 조립될 때, 주사기 배럴(501)의 중심 애퍼처(212, 522, 533, 537), 백스톱 요소(524) 및 특히 로킹 콜릿(528), 나사형 하우징(529), 및 트위스트 로크 엄지 너트(530)가 정렬된다. 플런저 로드(510)는 정렬된 애퍼처를 통해 주사기 배럴(510)의 중심 루멘(212) 내의 원하는 정지 위치로 삽입된다. 플런저 로드(510)가 원하는 정지 위치에 도달하면, 트위스트 로크 엄지 너트(530)는 잠금 위치에 대응하는 방향으로 회전된다. 트위스트 로크 엄지 너트(530)가 회전함에 따라, 트위스트 로크 엄지 너트의 바닥이 나사형 하우징 내로 더 멀리 이동하도록 트위스트 로크 엄지 너트의 외부 나사산이 나사형 하우징(529)의 내부 나사산과 추가로 맞물린다. 트위스트 로크 엄지 너트(530)의 바닥이 나사형 하우징(529)으로 더 멀리 이동함에 따라(즉, 아래쪽으로), (i) 트위스트 로크 엄지 너트(530)의 드래프트된 부분(539)이 로킹 콜릿(528)과 접촉하거나, (ii) 트위스트 로크 엄지 너트가 로킹 콜릿의 드래프트된 부분(532)과 접촉하거나, 또는 (iii) 트위스트 로크 엄지 너트의 드래프트된 부분이 로킹 콜릿의 드래프트된 부분(도시된 바와 같음)과 접촉하여, 로킹 콜릿의 내부 표면(531)이 콜릿은 플런저 로드(510)에 대해 위로 가압되고, 로킹 콜렛을 예를 들어, 죔쇠 끼워맞춤에 의해 내측으로 압축하여, 이를 제자리에 고정시킨다. 트위스트 로크 엄지 너트(530)를 더 이상 회전시키는 것이 어렵거나 불가능하게 될 때, 어셈블리가 플런저 로드(510)의 축방향 이동을 방지하는 잠금 구성이 되었다. 잠금 위치에 있을 때, 백스톱 어셈블리(520)는 플런저(509)가 저온 저장 동안 주사기 배럴(501)의 멸균되지 않은 영역으로 이동하는 것을 방지한다. 이는 또한 플런저(509)의 임의의 바람직하지 않은 전방 이동을 방지한다.
주사기를 사용하기 위해, 트위스트 로크 엄지 너트(530)는 잠금 해제 위치에 대응하는 방향으로 간단히 회전될 수 있다. 그 방향으로의 회전은 트위스트 로크 엄지 너트(530)의 바닥이 나사형 하우징(529)의 상단을 향해 이동하게 한다. 트위스트 로크 엄지 너트(530)의 바닥이 나사형 하우징(529)으로부터 더 멀리(즉, 위쪽으로) 이동함에 따라, (i) 트위스트 로크 엄지 너트의 드래프트된 부분(539)이 로킹 콜릿(528)을 적어도 부분적으로 분리하거나, (ii) 트위스트 로크 엄지 너트는 로킹 콜릿의 드래프트된 부분(532)을 적어도 부분적으로 분리시키거나, 또는 (iii) 트위스트 로크 엄지 너트의 드래프트된 부분이 로킹 콜릿의 드래프트된 부분(도시된 바와 같음)을 적어도 부분적으로 분리하여, 로킹 콜릿이 로킹 콜릿의 내부 표면(531)이 플런저 로드(510)에 대해 더 이상 가압되지 않고 플런저 로드가 어셈블리 내에서 슬라이딩 가능하도록 그 자연적 또는 정지 위치로 복귀할 수 있게한다. 대부분의 사용자는 조여진, 즉, 잠금 및 느슨한, 즉, 잠금 해제된 위치 사이에서 엄지 너트(530)를 회전시키는 것에 이미 익숙할 수 있기 때문에, 백스톱 어셈블리(520)는 의료 전문가에 의해 용이하게 작동될 수 있다.
잠금 해제 위치에 있을 때, 로킹 콜릿(528)의 내부 표면(531)은 여전히 플런저 로드(510)와 어느 정도 접촉을 가질 수 있거나, 대안적으로 로킹 콜릿의 내부 표면은 플런저 로드와 접촉하지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 잠금 해제된 위치에 있을 때, 백스톱 어셈블리(즉, 백스톱 요소(524) 및 특히 로킹 콜릿(528), 나사형 하우징(529), 및 트위스트 로크 엄지 너트(530)의 조합)가 백스톱 어셈블리 없이 주사기 배럴(510) 및 플런저에 의해 생성된 것 이상으로 슬라이딩하는 플런저(509)에 대한 저항을 생성하지 않거나 실질적으로 저항을 생성하지 않는 것이 바람직할 수 있다.
백아웃 방지 특징부(520)의 또 다른 구현예가 도 76 내지 도 85에 도시되어 있다. 이 구현예는 의료 제공자가 플런저(509)를 잠금 위치와 잠금 해제 위치 사이에서 쉽게 이동시켜, 예를 들어, 주사 전에 플런저를 잠금 해제할 수 있는 사용자 친화적인 메커니즘을 제공한다. 또한, 원하는 경우, 이 구현예는 양방향으로, 즉, 후방 및 전방 방향 둘 모두로 플런저(509)의 이동을 방지하는 추가적인 이점을 제공할 수 있다.
도 76 내지 도 85에 도시된 백아웃 방지 특징부(520)의 일부 구현예는 또한 다양한 충전 부피(및 이에 따라 다양한 플런저 삽입 깊이)를 갖는 사전-충전된 주사기(500)에 사용될 수 있는 성분(플런저 로드(510) 포함)을 포함하는 동시에 플런저(509)는 저온 저장 동안 주사기 배럴(5015)의 멸균되지 않은 영역으로 이동하는 것을 일관되게 방지한다. 즉, 특정 약물 제형에 대한 부품의 맞춤화가 필요하지 않다. 이러한 구현예는, 예를 들어, 도 76 내지 도 78에 도시되어 있다. 예시된 구현예에서, 플런저 로드(510)는 로드의 길이를 따라 다양한 위치에 위치된 복수의 백스톱 맞물림 특징부(523)를 포함한다는 점에 유의한다. 이러한 방식으로, 맞춤화에 대한 임의의 필요 없이, 복수의 백스톱 맞물림 특징부(523) 중 하나는 플런저(509)가 주사기 배럴(501) 내의 정지 위치에 있을 때, 백스톱(524)의 접촉 표면(527)에 매우 근접하게(예를 들어, 바로 아래에) 배치하는 플런저 로드(510)의 길이를 따른 위치에 위치될 것으로 고려된다.
그러나, 다른 구현예에서, 플런저 로드(510)는 도 65 내지 67에 예시된 구현예와 관련하여 상기 기재된 바와 같은 특정 사전-충전된 주사기(500) 어셈블리에 대해 맞춤화될 수 있다. 일부 구현예에서, 플런저 로드(510)는 플런저(509)의 바람직하지 않은 후방 이동을 방지하기 위해 단일 백스톱 맞물림 특징부(523)만을 포함할 수 있다. 그 백스톱 맞물림 특징부(523)는, 플런저(509)가 특정 사전-충전된 주사기 어셈블리(500)의 충전 부피에 의해 결정되고 정의되는 주사기 배럴(501) 내의 정지 위치에 있을 때 백스톱(524)의 접촉 표면(527) 아래에 그리고 이에 매우 근접하게(예를 들어, 바로 아래에) 배치되는 플런저 로드(510)의 길이를 따른 위치에 정확하게 위치될 수 있다. 예를 들어, 플런저 로드(510)는 백스톱 맞물림 특징부(523)가 백스톱(524)의 접촉 표면(527) 아래 및 바로 인접하게 배치되는 플런저 로드의 길이를 따른 위치에, 예를 들어, 플런저(509)가 특정 사전-충전된 주사기 어셈블리(500)의 충전 부피에 의해 결정되고 정의되는 정지 위치에 있을 때, 약 1.5 mm 내, 대안적으로 약 1.0 mm 내, 대안적으로 약 0.75 mm 내, 대안적으로 약 0.5 mm 내, 대안적으로 약 0.25 mm 내에 위치되도록 맞춤화될 수 있다. 달리 말하면, 플런저 로드(510)의 길이를 따른 백스톱 맞물림 특징부(523)의 위치는 충전되고 완전히 조립된 주사기의 특정 충전 부피에 상응하는 주사기 배럴에서의 플런저 삽입 깊이와 조정될 수 있다. 이러한 방식으로, 플런저 로드(510)는 특정 사전-충전된 주사기 어셈블리(500)에 대해 맞춤화될 수 있다.
일부 구현예에서, 이전 단락에 기재된 백스톱 맞물림 특징부(523)에 추가하여, 플런저 로드(410)는 또한 플런저의 바람직하지 않은 전방 이동을 방지하기 위해 적어도 제2 백스톱 맞물림 특징부를 포함할 수 있다. 그 백스톱 맞물림 특징부(523)는, 플런저(509)가 특정 사전-충전된 주사기 어셈블리(500)의 충전 부피에 의해 결정되고 정의되는 주사기 배럴(501) 내의 정지 위치에 있을 때 백스톱(524)의 상부 접촉 표면 위에 그리고 이에 매우 근접하게(예를 들어, 바로 위에) 배치되는 플런저 로드(510)의 길이를 따른 위치에 정확하게 위치될 수 있다. 예를 들어, 플런저 로드(510)는 백스톱 맞물림 특징부(523)가 백스톱(524)의 상부 접촉 표면에 바로 인접한 플런저 로드의 길이를 따른 위치에, 예를 들어, 플런저(509)가 특정 사전-충전된 주사기 어셈블리(500)의 충전 부피에 의해 결정되고 정의되는 정지 위치에 있을 때, 약 1.5 mm 내, 대안적으로 약 1.0 mm 내, 대안적으로 약 0.75 mm 내, 대안적으로 약 0.5 mm 내, 대안적으로 약 0.25 mm 내에 위치되도록 맞춤화될 수 있다.
임의의 경우에, 하나 이상의 백스톱 맞물림 특징부(523)는 백스톱 접촉 표면(527)에 대한 정확한 위치(및 사전-충전된 주사기 어셈블리의 충전 부피와 조정됨)에, 예를 들어, 1 mm 미만만큼 변화하는 위치, 대안적으로 0.75 mm 미만만큼 변화하는 위치, 대안적으로 0.5 mm 미만만큼 변화하는 위치, 대안적으로 유닛마다 0.25 mm 미만만큼 변화하는 위치에 반복적으로 및 일관되게 제공될 수 있다. 플런저(509)가 특정 주사기 어셈블리(500)의 충전 부피에 대한 정지 위치에 있을 때 백스톱 맞물림 특징부(523)가 백스톱 접촉 표면(527)의 엄격한 공차 내에 일관되게 있음을 보장함으로써, 본 개시의 구현예는 일관되게(즉, 실질적으로 가로질러 모든 유닛)은 저온 저장 동안 플런저가 주사기 배럴(501)의 멸균되지 않은 영역으로 이동하는 것을 방지하는 동시에 액체와 플런저 사이의 헤드스페이스가 콜드 체인 사이클 전체에 걸쳐 엄격한 공차 내로 유지되는 것을 보장한다.
도 76 및 도 77에 도시된 바와 같이, 백스톱 요소(524), 예를 들어, 핑거 플랜지(521)를 포함하는 것은 주사기 배럴(501)의 후방 플랜지(508) 주위에 위치된다. 핑거 플랜지(521)는 선택적 특징부이지만, 주입 동안 플런저(509)의 삽입을 제어하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다. 도시된 바와 같이, 백스톱 요소(524)는 주사기 배럴(501)에 부착될 수 있는 별도의 요소일 수 있다. 그러나, 다른 구현예에서, 백스톱 요소(524)는 주사기 배럴(501)과 통합될 수 있다.
도 76 내지 도 78에 도시된 바와 같이, 플런저 로드(510)는 적어도 하나의 백스톱 맞물림 특징부(523), 및 선택적으로 복수의 백스톱 맞물림 특징부를 포함한다. 도시된 바와 같이, 백스톱 맞물림 특징부(523)는 반경방향으로 돌출된 연속 링을 포함할 수 있다. 그러나, 다른 구현예에서, 고리는 연속적이지 않을 수 있지만 대신에 하나 이상의 갭을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 연속적인 링보다는, 백스톱 맞물림 특징부(523)는 갭에 의해 서로 분리된 링의 다수의 부분으로 구성된 불연속적인 링을 포함할 수 있다.
도 79 내지 도 80에 도시된 바와 같이, 백스톱 요소(524)는 주사기 배럴(501)의 루멘(212)과 정렬되고 따라서 중심 애퍼처로 지칭되는 애퍼처(522)를 포함한다. 플런저 로드(510)는 중앙 애퍼처(522)를 통해 주사기 배럴(501) 내로 삽입되고, 백스톱 맞물림 특징부(523)를 포함하는 플런저 로드의 부분은 플런저 로드가 주사기 배럴(501)의 루멘(212) 내로 삽입됨에 따라 중앙 애퍼처를 통해 이의 정지 위치로 이동한다. 일부 다른 구현예와 달리, 중앙 애퍼처(522)는 플런저 로드(510)의 외경 또는 플런저 로드의 백스톱 맞물림 특징부(523)에 가까운 직경을 가질 필요가 없을 수 있다. 대신, 중앙 애퍼처(522)는 사전-충전된 주사기(500)의 조립을 용이하게 하고 잠재적으로 단순화할 수 있는 특대형일 수 있다.
백스톱 요소(524)는 또한 백스톱 요소의 제1 측면과 백스톱 요소의 제2 측면 사이에 걸쳐 있고, 중앙 애퍼처(522)를 횡단하고, 중앙 애퍼처를 가로지르는 로킹 블록 공동(541)을 포함한다. 로킹 블록 공동(541)은 로킹 블록(542)을 수용하도록 구성된다. 로킹 블록(542)은 제1 잠금 해제 위치와 제2 잠금 위치 사이에서 로킹 블록 공동(541) 내에서 슬라이딩하도록 구성된다. 로킹 블록(542)의 구현예가 도 81에 도시되어 있다.
로킹 블록(542)은 로킹 블록에 수직으로 걸쳐 있고, 2개의 별개의 부분, 더 큰 단면 부분(544) 및 더 작은 단면 부분(545)을 갖는 애퍼처(543)를 포함한다. 작동 동안, 로킹 블록(542)은 로킹 블록 공동(541) 내에서 슬라이딩하여, 도 84 및 도 85에 도시된 바와 같이, 애퍼처의 더 큰 단면 부분(544)이 중앙 애퍼처(522)와 정렬되거나, 애퍼처의 더 작은 단면 부분(545)이 도 82 내지 83에 도시된 바와 같이 중심 애퍼처와 정렬된다. 애퍼처의 더 큰 단면 부분(544)이 중앙 애퍼처(522)와 정렬될 때, 백스톱 맞물림 특징부(들)(523)를 포함하는 플런저 로드(510)는 로킹 블록 애퍼처(543)를 통해 용이하게 이동할 수 있다. 애퍼처의 더 작은 단면 부분(545)이 중앙 애퍼처(522)와 정렬될 때, 플런저 로드(510) 상의 백스톱 맞물림 특징부(들)(523)는 로킹 블록(542)의 접촉 표면(527)을 지나서 이동하지 않을 수 있다. 도 82를 참조하면, 예를 들어, 로킹 블록(542) 바로 아래에 위치된 백스톱 맞물림 특징부(523)는 애퍼처의 더 작은 단면 부분(545)에 인접한 로킹 블록의 하부면 또는 하부 접촉 표면(527)에 접하여, 플런저 로드(510)의 후방 이동을 방지한다. 유사하게, 존재하는 경우, 로킹 블록(542) 바로 위에 위치된 백스톱 맞물림 특징부(523)는 애퍼처의 더 작은 단면 부분(545)에 인접한 로킹 블록(542)의 상부면 또는 상부 접촉 표면(547)에 접하여 플런저 로드(510)의 전방 이동을 방지한다.
예를 들어, 예시된 것을 포함하는 일부 구현예에서, 로킹 블록 애퍼처의 더 작은 단면 부분(545)은 플런저 로드(510)와 실질적으로 동일한 곡률 반경 및 실질적으로 원형인 단면을 가질 수 있다. 로킹 블록 애퍼처의 더 큰 단면 부분(544)은 임의의 백스톱 맞물림 특징부(523)를 포함하는 플런저 로드(510)가 로킹 블록(542)의 임의의 표면으로부터의 간섭 없이 이를 쉽게 통과할 수 있는 한, 도시된 구현예에서 직사각형으로 도시되었지만, 다양한 형상 중 임의의 것을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 더 큰 단면 부분(544) 및 더 작은 단면 부분(545)은 적어도 하나의 내향-연장 리브(546)에 의해 서로 분리될 수 있다. 예시된 구현예에서, 예를 들어, 더 큰 단면 부분(544) 및 더 작은 단면 부분(545)은 2개의 리브(546)에 의해 서로 분리되며, 하나는 서로 직접 대향하도록 각각의 측벽으로부터 내측으로 연장된다. 하나 이상의 리브(546)는 더 큰 단면 부분(544)과 더 작은 단면 부분(545) 사이의 경계를 형성할 수 있다. 도시된 바와 같이, 각각의 리브(546)는 애퍼처의 더 큰 단면 부분(544)을 향하는 제1 각진 또는 만곡된 표면 및 애퍼처의 더 작은 단면(545) 부분을 향하는 제2 각진 또는 만곡된 표면을 포함할 수 있다. 제1 각진 표면 또는 만곡된 표면은 로킹 블록(542)을 잠금 해제 위치로부터 잠금 위치로 이동시킬 때 플런저 로드(510)의 일부에 걸쳐 리브 표면의 이동을 용이하게 할 수 있다. 제2 각진 또는 만곡된 표면은 로킹 블록(542)을 잠금 위치로부터 잠금 해제 위치로 이동시킬 때 플런저 로드(510)의 일부에 걸쳐 리브 표면의 이동을 용이하게 할 수 있다. 제2 각진 또는 만곡된 표면은 또한 하부(527)(및 적용되는 경우, 상부(547)) 접촉 표면의 일부를 형성하기 위해 플런저 로드(510)의 곡률에 상응하거나 실질적으로 상응하도록 구성될 수 있다.
다른(도시되지 않은) 구현예에서, 플런저 로드(510)는 임의의 백스톱 맞물림 특징부(523)를 포함하지 않을 수 있다. 오히려, 로킹 블록(542)이 잠금 위치로 이동될 때, 애퍼처의 더 작은 단면 부분(545)은 애퍼처의 부분을 한정하는 로킹 블록(542)의 표면이 플런저 로드(510) 상에서 내측으로 가압되고 그 자체가 죔쇠 끼워맞춤을 생성하도록 하여 콜드-체인 사이클에 공통적인 압력 변화로 인한 플런저(509)의 움직임을 방지하도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 애퍼처의 더 작은 단면 부분(545)의 치수는 플런저(509)의 움직임을 방지하는 일종의 마찰-끼워맞춤을 생성하기 위해 플런저 로드(510)의 치수와 단단히 정렬될 수 있다.
도시된 구현예에 도시된 바와 같이, 로킹 블록(542)은 제1 단부 표면(548)을 누르는 것이 로킹 블록을 이의 잠금 해제 위치로 가져올 것임을 식별하기 위해 표시된 제1 단부 및 제2 단부 포면(549) 을 누르는 것이 로킹 블록을 이의 잠금 위치로 가져올 것임을 식별하기 위해 표시된 제2 단부를 가질 수 있다. 도시된 바와 같이, 마킹은 로킹 블록(542)의 단부 표면(548, 549) 내로 직접 성형될 수 있지만, 대안적인 마킹 및 이러한 마킹을 제공하는 수단이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 고려된다.
백스톱 어셈블리(520)는 또한 사용자가 보유 메커니즘을 극복하기에 충분한 힘을 가할 때까지 잠금 바(542)를 잠금 위치 또는 잠금 해제 위치에 보유하는 보유 메커니즘을 포함할 수 있다.
예를 들어, 백스톱 요소(524)는 중앙 애퍼처(522)의 제1 측에서 로킹 블록 공동(541) 내로 연장되는 하나 이상의 보유 리브(550) 및/또는 중앙 애퍼처의 제2 측에서 로킹 블록 공동 내로 연장되는 하나 이상의 보유 리브를 포함할 수 있다. 도 82 및 도 83에 도시된 바와 같이, 예를 들어, 제1 보유 리브(550)는 로킹 블록 공동(541)의 상부 표면으로부터 하향으로 연장되고, 제2 대향 보유 리브는 중앙 애퍼처(522)의 제1 측면에서 로킹 블록 공동의 하부 표면으로부터 상향으로 연장된다. 유사하게, 제1 보유 리브(550)는 로킹 블록 공동(541)의 상부 표면으로부터 하향으로 연장되고, 제2의 대향 보유 리브는 중앙 애퍼처(522)의 제2 측에서 로킹 블록 공동의 하부 표면으로부터 상향으로 연장된다. 로킹 블록 공동(541)를 형성하는 상부 및 하부 표면에 존재하는 것으로 도시되어 있지만, 리브(550)는 대향하는 측면에 마찬가지로 용이하게 배치될 수 있다.
로킹 블록(542)은 로킹 블록이 이의 잠금 위치에 있을 때 하나 이상의 유지 리브(550)와 정렬되어 이를 수용하는 하나 이상의 만입부(551) 및/또는 로킹 블록이 이의 잠금 해제 위치에 있을 때 하나 이상의 유지 리브와 정렬되고, 수용하는 하나 이상의 만입부일 수 있다. 예를 들어, 제1 만입부 또는 만입부(551)의 세트는 애퍼처(543)의 제1 면에 위치할 수 있고, 제2 만입부 또는 만입부의 세트는 애퍼처의 제2 면에 위치할 수 있다. 도 81에 도시된 바와 같이, 각각의 만입부(551)는 로킹 블록(542) 주위에서 연속적으로 시행되는 채널일 수 있다. 대안적으로, 만입부(551)는 비제한적으로 채널과 같은 로킹 블록(542)의 대향 표면에만 존재할 수 있다(예를 들어, 상부 및 하부 표면에, 그러나 다시 마찬가지로 용이하게 측면일 수 있음).
도 82에 도시된 바와 같이, 로킹 블록(542)이 잠금 위치에 놓였을 때, 중앙 애퍼처(522)의 일측 상의 보유 리브(550)는 로킹 블록(542)의 일단부 상의 만입부(551)에 의해 수용되어, 이에 따라 리브와 만입부의 상호작용을 극복하기에 충분한 힘으로 사용자가 "잠금 해제" 방향(여기서 우측으로 도시됨)으로 로킹 블록을 누를 때까지, 로킹 블록은 그 위치에서 유지된다. 유사하게, 도 84에 도시된 바와 같이, 로킹 블록(542)이 잠금 해제 위치에 놓였을 때, 중앙 애퍼처(522)의 다른 측의 보유 리브(550)는 로킹 블록의 다른 단부의 만입부(551)에 의해 수용되고, 이에 따라 리브와 만입부의 상호작용을 극복하기에 충분한 힘으로 사용자가 "잠금" 방향(여기서 좌측으로 도시됨)으로 로킹 블록을 누를 때까지 로킹 블록은 그 위치에서 유지된다. 다른 구현예에서, 백스톱 어셈블리(520)는 보유 메커니즘이 단지 로킹 블록(542)을 잠금 위치에 보유하기 위해 작동되거나 보유 메커니즘이 단지 잠금 해제 위치에 로킹 블록을 보유하기 위해 작동되도록 구성될 수 있다.
또한, 보유 리브(550)는 로킹 블록(542)의 외부 표면에 존재할 수 있고 만입부(551)는 로킹 블록 채널(541), 즉, 상술되고 예시된 구현예의 역전을 정의하는 내부 표면에 존재할 수 있는 것으로 고려된다.
도 76 내지 도 85에 도시된 것과 같은 백아웃 방지 특징부(520)는 사용자가, 예를 들어, 사용자의 손가락이 핑거 플랜지(521) 상에 안정적으로 있는 동안 사용자의 엄지로 잠금 및 잠금 해제 위치 사이에서 이동하여 작동시키는 것이 매우 쉽고 자연스러울 수 있다. 또한, 잠금 바(542)(및/또는 백스톱 요소(524)) 상에 마킹을 포함함으로써, 어셈블리가 잠금 또는 잠금 해제 위치에 있는지에 대한 혼동의 기회가 거의 없을 수 있다.
일부 구현예에서, 그리고 본원에 기재된 임의의 메커니즘을 사용하여, 백스톱 어셈블리(520)가 잠금 해제된 구성일 때, 백스톱 어셈블리를 보유하는 주사기의 플런저 슬라이딩력은 백스톱 어셈블리가 없는 것을 제외하고 동일한 주사기의 플런저 슬라이딩력과 동일하거나 실질적으로 동일할 수 있다. 예를 들어, 백스톱 어셈블리(520)가 잠금 해제된 구성일 때, 백스톱 어셈블리를 보유하는 주사기의 플런저 슬라이딩력은 백스톱 어셈블리가 없는 동일한 주사기의 플런저 슬라이딩력의 20% 이내, 대안적으로 15% 이내, 대안적으로 10% 이내, 대안적으로 8% 이내, 대안적으로 5% 이내, 대안적으로 3% 이내일 수 있다.
일부 구현예에서, 그리고 본원에 기재된 임의의 메커니즘을 사용하여, 백스톱 어셈블리(520)가 잠금 해제된 구성일 때, 백스톱 어셈블리를 보유하는 주사기의 파괴력은 백스톱 어셈블리가 없는 것을 제외하고 동일한 주사기의 파괴력과 동일하거나 실질적으로 동일할 수 있다. 예를 들어, 백스톱 어셈블리(520)가 잠금 해제된 구성일 때, 백스톱 어셈블리를 보유하는 주사기의 파괴력은 백스톱 어셈블리가 없는 동일한 주사기의 파괴력의 20% 이내, 대안적으로 15% 이내, 대안적으로 10% 이내, 대안적으로 8% 이내, 대안적으로 5% 이내, 대안적으로 3% 이내일 수 있다.
본 개시의 플런저 백아웃 방지 특징부(520)는 예시된 구현예로 제한되지 않으며, 동일한 것이 본원에 개시된 것과 동일하거나 유사한 개념을 사용하여 다양한 상이한 방식으로 달성될 수 있는 것으로 고려된다.
동결-해동 사이클링 동안 CCI의 유지
예를 들어, 많은 생물학적 약물 및 백신, 및 특히 DNA-기반 및 RNA-기반 백신을 포함하는 많은 약물은 온도에 매우 민감하고, 주의 깊게 제어된 저온, 예를 들어, 일부 경우에 매우 낮은 온도가 제공되는 냉장고 또는 냉동고에서 저장 및 운송을 필요로 한다. 이러한 약물은 콜드-체인 약물로 분류된다. 일반적으로, 약물 제품 저장 조건은 하기 카테고리로 나뉠 수 있다: 냉장(예를 들어, 2℃ 내지 8℃), 냉동고(예를 들어, -25℃ 내지 -10℃), 초저 냉동고(예를 들어, -70℃ 내지 -90℃), 기상 액체 질소(예를 들어, -135℃ 내지 -196℃), 및 액상 액체 질소(예를 들어, -195℃)를 포함한다. 이러한 목적을 위해 사용되는 통상적인 냉동고는 -20℃ 또는 그 근처의 온도를 생성하는 것들 및 -70℃ 또는 그 근처의 온도를 생성하는 것들을 포함할 수 있다. 이러한 극한의 온도에서 약물 제품의 저장은 약물 일차 패키지에 상당한 스트레스를 가한다.
이러한 스트레스는 바이알 또는 사전 충전된 주사기와 같은 약물 일차 패키지의 수명 사이클 전반에 걸쳐 일반적인 패키지의 온도 변화에 의해 악화된다. 도 61에 도시된 바와 같이, 예를 들어, 저온 저장 적용에 사용되는 바이알은 전-컨디셔닝으로부터 충전/마무리, 수송, 약물 투여에 이르기까지 각각의 바이알의 수명 사이클 동안 다중 동결-해동 사이클에 노출될 위험이 있다. 바이알 및 사전-충전된 주사기는 종종 저온에서 보관된 다음 환자 투여를 위해 실온이 된다. 그러나, CCI는 패키지의 전체 수명 사이클 동안 유지되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 개시의 구현예는 약물 1차 패키지, 특히, 콜드-체인 약물에 대한 1차 패키지의 수명 사이클 내에 발생할 온도 변화를 고려하여 이들의 전체 수명 사이클 동안 CCI를 유지하도록 구성된 바이알 및 주사기에 관한 것이다.
바이알(400)의 경우, 예를 들어, 바이알 및 스토퍼(411)를 구성하는 물질은 온도 변화에 반응하여 상이하게 팽창 및/또는 수축할 것이며, 이는 환경 가스가 통과할 수 있는 바이알과 스토퍼 사이의 밀봉에 갭을 초래할 수 있고, 약물 제품에 부정적인 영향을 미칠 수 있고/있거나, 이를 통해 미생물/박테리아 유입이 발생할 수 있다. 이러한 갭은 충전된 바이알의 CCI의 파손을 나타낸다. 또한, 유리 바이알은, 예를 들어, 루멘 내에서 액체 약물 제품의 팽창에 의해 야기되는 응력을 포함하는, 극저온에서 겪는 기계적 응력의 결과로서 균열 또는 파손되는 것으로 알려져 있다.
사전-충전된 주사기(500)는 열 사이클링 동안 바이알과 동일한 물질 응력을 겪는다. 사전-충전된 주사기(500)의 CCI의 유지는 2개의 개구를 갖는 주사기 배럴(501)의 루멘(212)에 의해 추가로 복잡하며, 이들 중 하나는 플런저(509)에 의해 밀봉되고 다른 하나는, 예를 들어, 말뚝형 니들 주사기의 경우 강성 니들 실드(511) 또는 루어 락 주사기의 경우 루어 캡에 의해 밀봉된다. 말뚝형 니들 주사기의 경우, 특히, 강성 니들 쉴드(511)는 일반적으로 바이알의 스토퍼와 같이 열가소성 주사기 배럴과 상이하게 팽창 및/또는 수축하여 밀봉부에 갭을 야기할 수 있는 엘라스토머 물질로 제조될 수 있다. 유사하게, 플런저(509)는 열가소성 주사기 배럴(501)과 매우 상이한 물질로 제조된 가스켓을 포함할 수 있고, 따라서 사전-충전된 주사기의 CCI에서 파손을 초래할 수 있는 팽창 및/또는 수축의 동일한 차이를 겪을 수 있다. 움직이는 성분의 존재는 또한 사전-충전된 주사기(500)에 대한 CCI의 유지를 복잡하게 한다. 상기에서 보다 상세히 기재된 바와 같이, 예를 들어, 저온 하에서 루멘의 액체 내용물의 팽창은 플런저(509)가 축방향 후방 이동을 야기할 수 있고, 이는 사전-충전된 주사기의 CCI에 파손을 생성할 수 있다.
패키지가 콜드-체인 약물의 수명 사이클 동안 CCI를 유지할지 여부를 시험하는 방법으로서, 패키지의 샘플은 동결-해동 연구를 거칠 수 있다. 동결-해동 연구에서, 바이알 또는 주사기는 고순도 물(예를 들어, Milli-Q 물)로 채워지고 밀봉된다. 바이알(400)의 경우, 이는 통상적으로 스토퍼(411) 및, 선택적으로, 알루미늄 크림프 캡(412)을 포함한다. 주사기(500)의 경우, 이는 통상적으로 플런저(509) 및 강성 니들 실드(511) 또는 루어 캡 둘 모두를 포함한다. 충전 및 조립은 통상적으로 실온에서 일어난다. 이어서, 충전되고 밀봉된 패키지는 특정 더 낮은 온도, 예를 들어, 약 -20℃, 약 -30℃, 약 -40℃, 약 -50℃, 약 -60℃, 약 -70℃, 약 -80℃, 약 -90℃, 약 -135℃, 약 -195℃ 등을 제공하도록 구성된 냉동고에 배치된다. 더 낮은 온도는 바이알 또는 주사기가 사용되는 특정 약물에 대한 특정 저장 요건에 따라 선택될 수 있다(선택된 온도가 저장 요건과 정확하게 일치할 필요는 없지만; 오히려 일부 경우에, CCI 시험은 약물에 대한 저장 요건보다 더 낮은 온도에서 수행될 수 있음).
패키지는 침지 시간(soak time)으로 알려진 규정된 기간 동안 냉동고에서 유지된다. 예를 들어, 패키지는 냉동고에서 24시간 동안 유지될 수 있다. 침지 시간 후, 패키지는 냉동고로부터 제거되고, 통상적으로 실온 또는 실온보다 약간 높은 온도인 상한 온도로 유지되는 환경에 배치된다. 패키지는 정의된 기간, 즉, 통상적으로 더 낮은 온도에서의 침지 시간과 동일한 침지 시간 동안 상부 온도에서 유지된다. 예를 들어, 패키지는 24시간 동안 고온 환경에서 유지될 수 있다. 패키지가 더 낮은 온도와 더 높은 온도 둘 모두에서 침지 시간을 거치면, 사이클이 완료된다. 패키지는 임의의 수의 사이클을 거칠 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 패키지는 3회 이상의 사이클, 선택적으로 3회의 사이클을 거칠 수 있다.
패키지의 샘플은 각 사이클 후에 제거되고, CCI에 대해 시험될 수 있다. CCI 시험은 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, CCI의 가장 명백한 손실은 파손 또는 균열, 변위된 플런저, 니들 쉴드, 또는 스토퍼, 또는 이러한 성질의 것과 같은 단순한 육안 검사에 의해 알 수 있는 것일 것이다. 패키지는 또한 헤드스페이스 가스 분석기를 사용하여 CCI의 손실에 대해 시험될 수 있다. 이 공정은 FMS-이산화탄소(CO2) 헤드스페이스 분석기를 사용하여 본원의 다른 곳에 기재된 바이알 헤드스페이스 CO2 분압 분석과 유사(또는 동일)할 수 있다. 대안적으로, 당업자에게 공지되고 이해되는 바와 같이, 패키지는 임의의 적합한 통상적인 누출 시험 기술을 사용하여 시험될 수 있다.
본 개시의 일부 구현예에서, 주사기(500) 또는 바이알(400)은 -20℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -20℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -40℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 10℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 20℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 30℃에서 사이클링될 때, 선택적으로 -70℃ 내지 40℃에서 사이클링될 때 콘테이너 마개 무결성(CCI)을 유지하도록 구성될 수 있다. 각 사이클 동안, 주사기 또는 바이알은 24시간 이상 동안 더 낮은 온도에서 및 24시간 이상 동안 더 높은 온도에서 둘 모두에 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 주사기 또는 바이알은 3회 이상의 사이클을 거칠 수 있다.
유리 바이알 및 주사기의 균열 또는 파손 가능성을 방지하기 위해, 유리 바이알 또는 주사기의 루멘에는 바이알 또는 주사기의 공칭 부피보다 상당히 적은 액체 부피, 즉 충전 부피가 제공될 수 있다. 예를 들어, 2 mL 주사기는 단지 1 mL의 액체로 채워질 수 있다. 본 개시의 바이알(400) 및 주사기(500)의 구현예는 상기 기재된 바와 같은 동결-해동 사이클을 거칠 때 CCI를 유지하도록 구성되며, 이 동안 패키지의 충전 부피는 주사기 또는 바이알의 공칭 부피의 40% 이내이고, 선택적으로 패키지의 충전 부피는 주사기 또는 바이알의 공칭 부피의 30% 이내이고, 선택적으로 패키지의 충전 부피는 주사기 또는 바이알의 공칭 부피의 20% 이내이고, 선택적으로 패키지의 충전 부피는 주사기 또는 바이알의 공칭 부피의 10% 이내이고, 선택적으로 패키지의 충전 부피는 주사기 또는 바이알의 공칭 부피의 5% 이내이다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 주사기(500)는 0.25 내지 10 mL, 선택적으로 0.5 내지 5 mL, 선택적으로 0.5 내지 1 mL, 선택적으로 0.5 mL, 선택적으로 1 mL, 선택적으로 2.25 mL의 공칭 충전 부피를 가질 수 있다. 유사하게, 일부 구현예에서, 바이알(400)은 10 mL 또는 2 mL의 공칭 부피, 선택적으로 10 mL의 공칭 부피, 선택적으로 2 mL의 공칭 부피를 가질 수 있다. 주사기 또는 바이알의 공칭 부피에 가까운 요망되는 충전 부피로 CCI를 유지함으로써, 본 개시의 구현예는 보다 효율적인 약물 저장 패키지를 가능하게 할 수 있다.
본 개시의 바이알의 구현예를 동결-해동 사이클을 거치게하고 결함에 대해 육안으로 검사하였다. 먼저, 본 개시의 2 mL 바이알 및 10 mL 바이알의 구현예를 상이한 충전 부피의 고순도 물로 충전하였다. 구체적으로, 100개의 2 mL 바이알을 1.0 mL의 물로 채우고 100개의 2 mL 바이알을 2.0 mL의 물로 채웠다. 100개의 제1 세트의 10 mL 바이알을 6.5 mL의 물로 채우고, 100 개의 제2 세트의 10 mL 바이알을 6.5 mL의 물로 채웠다. 충전되고 밀봉된 바이알은 이후 도 62에 도시된 동결-해동 사이클을 거쳤다. 즉, 바이알의 전반부는 -20℃의 하한 온도와 30℃의 상한 온도 사이에서 순환되는 반면, 바이알의 후반부는 -70℃의 하한 온도와 약 30℃의 상한 온도 사이에서 순환되었다. 샘플에 각각의 하한 온도 및 상한 온도에서 24시간의 침지 시간이 제공되었다. 샘플을 3회 사이클에 적용하고 각 사이클 후 실패에 대해 육안으로 검사하였다. 결과는 도 63에 제시되어 있다. 도 63에 도시된 바와 같이, 어떠한 샘플에서도 결함이 관찰되지 않았다.
맞춤형 표면 에너지
본원에 기재된 pH 보호 코팅 또는 층은 용기 벽의 내부 표면, 예를 들어, 바이알 측벽의 내부 표면 및 바이알 하부 벽의 상부 표면에, 예를 들어, 25°(친수성) 내지 105°(소수성)의 임의의 물 접촉각이 제공될 수 있는 추가적인 이점을 제공한다.
상이한 약물 제품은 상이한 방식으로 표면과 상호작용한다. 결과적으로, 하나의 약물 제품, 예를 들어, 약물 제품 A에 대한 약물 일차 패키지는 제1 표면 에너지를 갖고, 다른 약물 제품, 예를 들어, 약물 제품 B에 대한 약물 일차 패키지는 제2 및 유의하게 상이한 표면 에너지를 갖는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 일부 단백질-기반 약물 제품에 대한 약물 일차 패키지는 단백질 또는 펩티드가 용기의 표면에 부착되지 않도록 친수성인 것이 바람직할 수 있다. 동시에, 다른 약물 제품에 대한 약물 일차 패키지는 소수성인 것이 바람직할 수 있고, 이는 약물 제품의 보다 효율적인 분배 또는 유출을 생성할 수 있고, 이에 따라 사용되지 않은 약물 제품을 감소시킬 수 있다(이는 결과적으로 용기가 더 적은 약물 제품으로 충전되는 것을 야기할 수 있음).
본 개시의 구현예는 용기의 내부 표면, 즉, 약물 제품을 보유하는 루멘을 정의하는 표면의 표면 장력이 특정 약물 제품에 대해 맞춤/맞춤화된 용기 및 약물 일차 패키지를 제공한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, pH 보호 코팅 또는 층은 선택된 물 접촉각에 의해 입증되는 바와 같이, 미리 결정된 정도의 친수성 또는 소수성을 갖는 루멘-대향 표면을 포함할 수 있다. 물 접촉각은 25° 내지 105°의 범위 내에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 물 접촉각은 25° 내지 60°, 대안적으로 25° 내지 50°, 대안적으로 30° 내지 60°, 대안적으로 30° 내지 50°, 대안적으로 40° 내지 60°, 대안적으로 40° 내지 50°와 같은 친수성 범위 내에 있을 수 있다. 다른 구현예에서, 물 접촉각은 70° 내지 105°, 대안적으로 75° 내지 105°, 대안적으로 80° 내지 105°, 대안적으로 85° 내지 105°, 대안적으로 90° 내지 105°, 대안적으로 95° 내지 105°와 같은 소수성 범위 내에 있을 수 있다. 다른 구현예에서, 물 접촉각은 50° 내지 80°, 대안적으로 55° 내지 75°, 대안적으로 60° 내지 70°와 같은 보다 중립적인 범위 내에 있을 수 있다.
pH 보호 층의 루멘-대향 표면의 표면 자유 에너지는 또한 키타자키-하타 방법을 사용하여 물, 디요오도메탄, 및 에틸렌 글리콜(프로브 액체로서)에 대한 접촉각 측정으로부터 결정될 수 있다. 표면 자유 에너지는 고체 표면의 분자 사이의 분자간 힘의 변화로 인해 표면에 존재하는 과도한 에너지이다. 이러한 힘은 분산, 극성 및 수소-결합 성분으로 구성된다. 키타자키-하타 방법을 사용하여, 친수성 및 소수성 pH 보호 층의 샘플을 시험하였고, 결과는 표 A3 및 도 38에 제시되어 있다.
표 A3
Figure pct00020
일부 구현예에서, pH 보호 코팅 또는 층은, 예를 들어, 20 mJ/㎡ 내지 120 mJ/㎡의 범위 내의 미리 결정된 표면 자유 에너지를 갖는 루멘-대향 표면을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 표면 자유 에너지는 20 mJ/㎡ 내지 50 mJ/㎡, 대안적으로 25 mJ/㎡ 내지 50 mJ/㎡, 대안적으로 20 mJ/㎡ 내지 45 mJ/㎡, 대안적으로 25 mJ/㎡ 내지 45 mJ/㎡, 대안적으로 20 mJ/㎡ 내지 40 mJ/㎡, 대안적으로 25 mJ/㎡ 내지 40 mJ/㎡일 수 있다. 다른 구현예에서, 표면 자유 에너지는 60 mJ/㎡ 내지 100 mJ/㎡, 대안적으로 60 mJ/㎡ 내지 90 mJ/㎡, 대안적으로 65 mJ/㎡ 내지 100 mJ/㎡, 대안적으로 65 mJ/㎡ 내지 90 mJ/㎡, 대안적으로 70 mJ/㎡ 내지 100 mJ/㎡, 대안적으로 70 mJ/㎡ 내지 90 mJ/㎡일 수 있다.
혈액 튜브
본 개시의 구현예는 또한 진공 혈액 튜브에 관한 것이며, 이의 예는 도 93에 도시되어 있다. 진공 혈액 튜브는 열가소성 측벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되는 루멘을 포함하고, 열가소성 측벽은 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면을 갖는다. 혈액 튜브는 또한 루멘으로의 개구를 규정하는 상부(top)를 갖는다. 혈액 튜브의 루멘은 환자의 정맥으로부터 루멘으로 혈액을 끌어당기기에 충분한, 해수면에서의 주변 압력에 비해 루멘 내에 진공 수준을 생성하기 위해 배기된다. 스토퍼가 개구 내에 안착되고 진공 상태에서 루멘을 밀봉한다. 본 개시의 혈액 튜브의 구현예는 측벽의 내부 표면 및 외부 표면 중 적어도 하나에 의해 지지되는 가스 배리어 코팅을 추가로 포함하고, 가스 배리어 코팅의 적어도 일부는 필수적으로 순수한 원소 또는 화합물의 복수의 원자 단일층으로 구성된다.
가스 배리어는, 예를 들어, 산소, 질소, 수증기, 이산화탄소, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 환경 가스의 루멘으로의 유입을 감소시키는 데 효과적일 수 있다.
루멘으로의 환경 가스의 유입을 감소시킴으로써, 본 개시의 혈액 튜브의 구현예는 적어도 28개월, 선택적으로 적어도 30개월, 선택적으로 적어도 32개월, 선택적으로 적어도 34개월, 선택적으로 적어도 36개월 동안 환자의 정맥으로부터 루멘으로 혈액을 끌어당기기에 충분한 해수면에서의 주변 압력에 대해 루멘 내의 진공 수준을 유지하는 데 효과적일 수 있다.
혈액 튜브의 저장 수명은 배기 후 튜브가 동일한 종류의 새로운 진공 용기의 채혈 부피 용량의 적어도 90%의 채혈 부피 용량을 유지하는 시간의 양으로 정의된다. 코팅되지 않은 열가소성 혈액 튜브의 저장 수명은 통상적으로 약 6개월이다. 루멘으로의 환경 가스의 유입을 감소시킴으로써, 본 개시의 혈액 튜브의 구현예는 진공 혈액 튜브의 저장 수명을 적어도 28개월, 선택적으로 적어도 30개월, 선택적으로 적어도 32개월, 선택적으로 적어도 34개월, 선택적으로 적어도 36개월로 연장하는 데 효과적일 수 있으며, 여기서 저장 수명은 배기 후 튜브가 동일한 부류의 새로운 진공 용기의 채혈 부피 용량의 적어도 90%의 채혈 부피 용량을 유지하는 시간의 양에 의해 정의된다.
통상적으로, 혈액 보존제는 루멘 내에 함유된다. 그러나, 시간 경과에 따라, 통상적으로 물을 포함하는 혈액 보존제용 용매가 튜브 밖으로 유출될 수 있다. 이러한 방식으로 용매의 손실은 손상되고 비효율적인 혈액 보존제를 초래할 수 있다. 수증기 배리어 코팅 또는 층을 혈액 튜브의 벽에 적용함으로써, 가스 배리어 코팅은, 예를 들어, 혈액 튜브의 저장 수명 동안 혈액 보존제의 용매 손실의 양을 감소시키는 데 효과적일 수 있다.
DNA-기반 및/또는 mRNA-기반 백신용 바이알 및 주사기
본 개시의 구현예는 DNA-기반 또는 mRNA-기반 백신을 함유하는 바이알 및 사전-충전된 주사기에 관한 것이다.
실시예
실시예 1 내지 4 - pH 보호 층의 생산을 위한 조건
pH 보호 층의 생산에 사용된 일부 조건은 표 1에 제시되어 있다.
표 1: 캐리어 가스를 사용하여 제조된 OMCTS-기반 플라즈마 pH 보호 코팅 또는 층
Figure pct00021
실시예 5 내지 8
주사기 샘플을 하기와 같이 제조하였다. COC 주사기 배럴을 형성하기 위한 프로토콜에 따라 COC 8007 연장된 배럴 주사기를 생산하였다. COC 주사기 배럴 내부를 SiOx로 코팅하기 위한 프로토콜에 따라 SiOx 배리어 코팅 또는 층을 주사기 배럴에 적용하였다. 하기와 같이 변형된 OMCTS로 COC 주사기 배럴 내부를 코팅하기 위한 프로토콜에 따라 pH 보호 코팅 또는 층을 SiOx 코팅된 주사기에 적용하였다. 아르곤 캐리어 가스 및 산소는 표 2에 언급된 경우에 사용되었다. 공정 조건을 하기로 설정하거나, 표 2에 나타낸 바와 같이 설정하였다:
● OMCTS -3 sccm(사용 시)
● 아르곤 가스 -7.8 sccm(사용 시)
● 산소 0.38 sccm(사용 시)
● 전력 - 3 와트
● 전원 켜는 시간 - 10초
실시예 5, 6, 및 7의 주사기를 시험하여 본 실시예에서 나타낸 바와 같이 변형되고 보충된 용기에서 용해된 실리콘을 측정하기 위한 프로토콜을 사용하여 총 추출 가능한 실리콘 수준(유기실리콘-기반 PECVD pH 보호 코팅 또는 층의 추출을 나타냄)을 결정하였다.
식염수 분해를 사용하여 실리콘을 추출하였다. 엘라스토머 팁 물질로부터 물질이 추출되는 것을 방지하기 위해 각각의 주사기 플런저의 팁을 PTFE 테이프로 덮은 다음, 주사기 배럴 베이스에 삽입하였다. 주사기 배럴은 주사기의 루어 첨단을 통해 삽입된 피하 니들을 통해 2 밀리리터의 0.9% 수성 염수 용액으로 충전되었다. 이는 많은 사전-충전된 주사기가 염수 용액을 함유하고 전달하기 위해 사용되기 때문에 추출물에 대한 적절한 시험이다. 루어 첨단을 적절한 직경의 PTFE 비딩 조각으로 막았다. 주사기를 루어 첨단이 위로 향하게 하여 PTFE 시험 스탠드에 설정하고 50℃의 오븐에 72시간 동안 두었다.
이후, 정적 또는 동적 모드를 사용하여 주사기 배럴로부터 염수 용액을 제거하였다. 표 2에 지시된 정적 모드에 따라, 주사기 플런저를 시험 스탠드로부터 제거하고, 주사기 내의 유체를 용기로 디캔팅하였다. 표 2에 나타낸 동적 모드에 따라, 루어 첨단 밀봉을 제거하고 플런저를 눌러 유체를 주사기 배럴을 통해 밀어내고 내용물을 용기로 유출시켰다. 어느 경우든, 각각의 주사기 배럴로부터 수득된 유체를 18.2MΩ-cm의 탈이온수를 사용하여 50ml의 부피가 되게 하고, 분석 동안 소듐 배경을 최소화하기 위해 2x 추가로 희석하였다. CVH 배럴은 2 밀리리터를 함유하고 상업적 배럴은 2.32 밀리리터를 함유하였다.
다음으로, 용기에서 용해된 실리콘을 측정하기 위한 프로토콜을 사용하여 각각의 주사기로부터 회수된 유체를 추출 가능한 실리콘에 대해 시험하였다. 사용된 기기는 Cetac ASX-520 자동샘플러가 장착된 Perkin Elmer Elan DRC II였다. 하기 ICP-MS 조건을 사용하였다:
● 네뷸라이저: 석영 마인하르트
● 스프레이 챔버: 사이클론
● RF(무선 주파수) 전력: 1550 와트
● 아르곤(Ar) 유량: 15.0 L/분
● 보조 Ar 유량: 1.2 L/분
● 네뷸라이저 가스 유량: 0.88 L/분
● 통합 시간: 80초
● 스캐닝 모드: 피크 호핑
● CeO로서의 세륨에 대한 RPq(RPq는 거부 파라미터임)(m/z 156: < 2 %
주사기 E, F, 및 G로부터 수득된 수성 희석액으로부터의 분취량을 주입하고 리터당 마이크로그램의 농도 단위로 Si에 대해 분석하였다. 이러한 시험의 결과는 표 2에 제시되어 있다. 결과는 정량적이지 않지만, 이들은 pH 보호 코팅 또는 층으로부터의 추출물이 SiOx 배리어 층 단독에 대한 추출물보다 명확하게 높지 않음을 나타낸다. 또한, 정적 모드는 예상된 동적 모드보다 훨씬 적은 추출물을 생성하였다.
표 2: OMCTS PH 보호 코팅 또는 층(E 및 F)
Figure pct00022
실시예 9 내지 11
3개의 상이한 pH 보호 코팅 또는 층을 사용하는 주사기 실시예 9, 10, 및 11을 하기 또는 표 3에 지시된 것을 제외하고는 실시예 5 내지 8과 동일한 방식으로 제조하였다:
● OMCTS -2.5 sccm
● 아르곤 가스 -7.6 sccm(사용 시)
● 산소 0.38 sccm(사용 시)
● 전력 - 3 와트
● 전원 켜는 시간 - 10초
주사기 실시예 9는 OMCTS, 산소, 및 담체 가스를 사용하는 3-성분 pH 보호 코팅 또는 층을 가졌다. 주사기 실시예 10은 OMCTS 및 산소를 사용하지만 담체 가스를 사용하지 않는 2성분 pH 보호 코팅 또는 층을 가졌다. 주사기 실시예 11은 1-성분 pH 보호 코팅 또는 층(OMCTS 단독)을 가졌다. 이어서, 실시예 9 내지 11의 주사기를 실시예 5 내지 8에 대해 기재된 바와 같이 윤활성에 대해 시험하였다.
이러한 작업 실시예에 따라 제조된 pH 보호 코팅 또는 층은 또한 배리어 코팅 또는 층이 제공되지만 pH 보호 코팅 또는 층이 제공되지 않는 유사한 용기와 비교하여, 용기의 저장 수명을 증가시키기 위해 보호 코팅 또는 층으로서 기능하는 것으로 고려된다.
표 3: OMCTS pH 보호 코팅 또는 층
● OMCTS -2.5 sccm
● 아르곤 가스 -7.6 sccm(사용 시)
● 산소 0.38 sccm(사용 시)
● 전력 - 3 와트
● 전원 켜는 시간 - 10초
실시예 12 내지 14
HMDSO를 실시예 12 내지 14에서 전구체로서 사용한 것을 제외하고는, OMCTS 전구체 가스를 사용하는 실시예 9 내지 11을 실시예 12 내지 14에서 반복하였다. 결과는 표 4에 제시되어 있다. 이러한 작업 실시예에 따라 제조된 코팅은 pH 보호 코팅 또는 층으로서 기능할 뿐만 아니라, 배리어 코팅 또는 층이 제공되지만 pH 보호 코팅 또는 층은 제공되지 않는 유사한 용기와 비교하여, 용기의 저장 수명을 증가시키기 위한 보호 코팅 또는 층으로서 기능하는 것으로 고려된다.
표 4: HMDSO pH 보호 코팅 또는 층
Figure pct00023
이러한 작업 실시예에 따라 제조된 pH 보호 코팅 또는 층은 또한 배리어 코팅 또는 층이 제공되지만 pH 보호 코팅 또는 층이 제공되지 않는 유사한 용기와 비교하여, 용기의 저장 수명을 증가시키기 위해 보호 코팅 또는 층으로서 기능하는 것으로 고려된다.
표 5
Figure pct00024
표 6
Figure pct00025
윤활성 및/또는 보호 측정의 요약
표 8은 상기 OMCTS 코팅 또는 층의 요약을 보여준다.
표 8: 표 1, 2, 3 및 5로부터의 OMCTS PH 보호 코팅 또는 층의 요약 표
Figure pct00026
비교예 26: SiOx 코팅의 용해 대 pH
본원에서 수정된 것을 제외하고, 용기에서 용해된 실리콘을 측정하기 위한 프로토콜을 따른다. 시험 용액 - pH 3, 6, 7, 8, 9, 및 12의 50 mM 완충 용액을 제조한다. 연구되는 pH 값을 제공하기에 적절한 pKa 값을 갖는 완충제가 선택된다. pH 3, 7, 8 및 12에 대해 포타슘 포스페이트 완충제가 선택되고, pH 6에 대해 소듐 시트레이트 완충제가 이용되고, pH 9에 대해 트리스 완충제가 선택된다. 3 ml의 각 시험 용액을 보로실리케이트 유리 5 ml 약학적 바이알 및 SiOx 코팅된 5 ml 열가소성 약학적 바이알에 넣었다. 바이알을 모두 표준 코팅된 스토퍼로 닫고 크림핑하였다. 바이알을 20℃ 내지 25℃에서 저장하고, 상이한 저장 시간 동안 바이알에 함유된 용액에서 Si 함량의 유도 결합 플라즈마 분광계(ICP) 분석을 위한 다양한 시점에서, 중량 당 10억분율(ppb)로 당겨진다.
평균 용해율을 결정하기 위한 프로토콜 Si 함량은 본원에서 수정된 것을 제외하고 유리 용해율을 모니터링하는 데 사용된다. 데이터는 각각의 pH 조건에서 보로실리케이트 유리 또는 SiOx 코팅의 평균 용해율을 결정하기 위해 플롯팅된다. pH 6 내지 8의 대표적인 플롯은 도 6 내지 도 8이다.
제거된 Si의 총 중량을 결정한 다음, 용액에 노출된 바이알 표면(11.65 ㎠)의 양의 표면적 계산 및 2.2 g/㎤의 SiOx의 밀도를 이용하여 Si 용해의 속도(ppb)를 예측된 Si 용해의 두께(nm) 속도로 변환하였다. 도 9는 이 실시예의 조건 및 가정에 기반하여 요구되는 SiOx 코팅의 예측된 초기 두께를 보여준다(2년의 원하는 저장 수명의 끝에 적어도 30 nm의 잔류 SiOx 코팅을 가정하고, 20℃ 내지 25℃에서의 저장을 가정함). 도 9에 도시된 바와 같이, 코팅의 예측된 초기 두께는 pH 5에서 약 36 nm, pH 6에서 약 80 nm, pH 7에서 약 230 nm, pH 7.5에서 약 400 nm, pH 8에서 약 750 nm, 및 pH 9에서 2600 nm이다.
도 9의 코팅 두께는 제약 및 생명공학 제품에 대한 비정형적으로 가혹한 사례 시나리오를 나타낸다. 대부분의 생명공학 제품 및 많은 약품은 냉장 조건에서 저장되며, 어떠한 것도 실온 이상에서의 저장은 전형적으로 권장되지 않는다. 대략적으로, 더 낮은 온도에서의 저장은 필요한 두께를 감소시키며, 다른 모든 조건은 동등하다.
이 시험에 기초하여 하기 결론에 도달하였다. 첫째, SiOx 코팅 또는 유리에 용해된 Si의 양은 pH가 증가함에 따라 기하급수적으로 증가한다. 둘째, SiOx 코팅은 8 미만의 pH에서 보로실리케이트 유리보다 더 천천히 용해된다. SiOx 코팅은 시간 경과에 따라 선형의 단상 용해를 나타내는 반면, 보로실리케이트 유리는 용액에 노출된 초기 시간에 더 빠른 용해를 나타낸 다음 더 느린 선형 용해를 나타내는 경향이 있다. 이는 SiOx 코팅의 균일한 조성에 비해 포밍 공정 동안 보로실리케이트 상의 일부 염 및 원소의 표면 축적 때문일 수 있다. 이러한 결과는 부수적으로 8 미만의 pH에서 유리의 용해를 감소시키기 위한 보로실리케이트 유리 바이알의 벽 상의 SiOx 코팅의 유용성을 시사한다. 셋째, 약학적 제제가 저장되는 바이알용 PECVD 적용된 배리어 코팅은 적어도 약학적 제제가 배리어 코팅과 유의하게 상호작용하는 일부 경우에 특정 약학적 제제 및 제안된 저장 조건(또는 그 반대)에 적응될 필요가 있을 것이다.
실시예 27
보호 코팅 또는 층으로서의 기능에 대해 pH 보호 코팅 또는 층을 시험하기 위해, SiOx 코팅 + OMCTS pH 보호 코팅 또는 층으로 코팅된 용기로 실험을 수행하였다. 용기는 사이클릭 올레핀 코폴리머(COC, Topas® 6013M-07)로 구성된 5 mL 바이알(바이알은 일반적으로 5 mL의 생성물로 채워진다; 캡핑된 경우, 헤드스페이스가 없는 이들의 용량은 약 7.5 mL이다)이다.
60개의 용기는 코팅에 적합한 장비를 제외하고 상기 기재된 SiOx로 튜브 내부를 코팅하기 위한 프로토콜에 따라 HMDSO 전구체 가스를 사용하여 플라즈마 강화 화학 기상 증착(PECVD) 공정에서 생성된 SiOx 코팅으로 이들의 내부 표면에 코팅된다. 하기 조건이 사용된다.
● HMDSO 유량: 0.47 sccm
● 산소 유량: 7.5 sccm
● RF 전력: 70 와트
● 코팅 시간: 12초(2초의 RF 전력 상승 시간 포함)
다음으로, 동일한 코팅 장비를 사용하는 것을 제외하고, 상기 기재된 OMCTS 윤활성 코팅으로 COC 주사기 배럴 내부를 코팅하기 위한 프로토콜에 따라 OMCTS 전구체 가스를 사용하여 PECVD 공정에서 생성된 SiOxCy 코팅으로 SiOx 코팅된 바이알을 코팅한다. 따라서, 주사기 코팅을 위한 프로토콜의 특별한 적응은 사용되지 않는다. 하기 조건이 사용된다.
● OMCTS 유량: 2.5 sccm
● 아르곤 유량: 10 sccm
● 산소 유량: 0.7 sccm
● RF 전력: 3.4 와트
● 코팅 시간: 5초
8개의 바이알을 선택하고, 상기 기재된 총 실리콘 측정을 위한 프로토콜을 사용하여 Perkin Elmer Optima Model 7300DV ICP-OES 기기로 PECVD 코팅(SiOx + SiOxCy)의 총 증착량을 결정한다. 이러한 측정은 둘 모두의 코팅에서 실리콘의 총량을 결정하며, 각각의 SiOx 및 SiOxCy 코팅을 구별하지 않는다. 결과는 하기에 제시되어 있다.
Figure pct00027
바이알 상의 SiO x + 윤활성 층의 양
하기 작업에서, 이 실시예에서 달리 지시된 것을 제외하고, 평균 용해율을 결정하기 위한 프로토콜을 따랐다. 2개의 완충된 pH 시험 용액을 실험의 나머지에서 각각 pH 4 및 pH 8에서 사용하여 용해율에 대한 pH의 효과를 시험하였다. 둘 모두의 시험 용액은 완충제로서 포타슘 포스페이트를 사용하는 50 mM 완충제이며, 주사용수(WFI)에 희석된다(0.1 ㎛ 멸균, 여과됨). pH를 농축된 질산으로 각각 pH 4 또는 8로 조정하였다.
25개의 바이알에 pH 4 완충 시험 용액의 바이알 당 7.5 ml를 채우고, 25개의 다른 바이알을 바이알 당 7.5 ml의 pH 4 완충 시험 용액으로 채웠다(주의: 충전 수준은 바이알의 상단까지임 - 헤드 스페이스 없음). 미리 세척된 부틸 스토퍼 및 알루미늄 크림프를 사용하여 바이알을 닫았다. 각각의 pH의 바이알을 2개의 그룹으로 나누었다. 12개 바이알을 함유하는 각각의 pH에서 하나의 그룹은 4℃에서 저장되고 13개 바이알의 제2 그룹은 23℃에서 저장된다
바이알을 제1일, 제3일, 제6일, 및 제8일에 샘플링하였다. 이 실시예에서 달리 지시된 경우를 제외하고는 용기에서 용해된 실리콘을 측정하기 위한 프로토콜이 사용된다. 분석 결과는 각각의 바이알의 완충된 시험 용액 중 실리콘의 10억분율 기준으로 보고된다. 용해율은 평균 용해율을 결정하기 위한 프로토콜에서 상기 기재된 바와 같이 일당 10억분율로 계산된다. 각각의 저장 온도에서의 결과는 다음과 같다:
Figure pct00028
pH 8 및 pH 4에서 OMCTS-기반 코팅에 대한 Si 용해 대 시간의 관찰은 pH 4 속도가 주위 조건에서 더 높다는 것을 나타낸다. 따라서, pH 4 비율은 용해될 초기 코팅의 양을 고려하여, 저장 수명의 마지막에 적절한 두께의 코팅을 남기기 위해 얼마나 많은 물질이 초기에 적용될 필요가 있는지를 결정하는 데 사용된다. 이 계산의 결과는 다음과 같다:
Figure pct00029
저장 수명 계산
이러한 계산에 기초하여, OMCTS 보호 층은 3년의 계산된 저장 수명을 달성하기 위해 약 2.5배 더 두꺼울 필요가 있으며 - 이는 시험된 코팅의 전체 질량을 나타내는 14,371 ppb에 비해 33945 ppb의 용해를 초래한다.
실시예 28
상기 비교예 26 및 실시예 27의 결과는 하기와 같이 비교될 수 있고, 여기서 "pH 보호 코팅 또는 층"은 실시예 BB에서 언급된 SiOxCy의 코팅이다.
Figure pct00030
이 데이터는 SiOx만의 실리콘 용해율이 또한 SiOxCy 코팅으로 코팅된 바이알에서 pH 8에서 두 자릿수 이상 감소함을 보여준다.
실시예 29
또 다른 비교는 유사한 가속 용해 조건 하에 수행된 여러 상이한 실험으로부터의 하기 데이터에 의해 나타나 있으며, 이의 1일 데이터는 또한 도 10에 제시되어 있다.
Figure pct00031
도 10 및 행 A(OMCTS 코팅을 갖는 SiOx) 대 C(OMCTS 코팅이 없는 SiOx)는 OMCTS pH 보호 코팅 또는 층이 또한 pH 8에서 SiOx 코팅에 대한 효과적인 보호 코팅 또는 층임을 보여준다. OMCTS 코팅은 1일 용해율을 2504 ug/L(본원에서 사용되는 "u" 또는 μ 또는 그리스 문자 "mu"는 동일하고, "마이크로"에 대한 약어임)에서 165 ug/L로 감소시켰다. 이 데이터는 또한 HMDSO-기반 SiwOxCy(또는 이의 등가 SiOxCy) 오버코트(행 D)가 OMCTS-기반 SiwOxCy(또는 이의 등가 SiOxCy) 오버코트(행 A)보다 훨씬 더 높은 용해율을 제공하였음을 보여준다. 이 데이터는 선형 전구체에 비해 사이클릭 전구체를 사용함으로써 상당한 이점을 얻을 수 있음을 보여준다.
실시예 30
표 9에 열거된 샘플 1 내지 6을 실시예 AA에 기재된 바와 같이 제조하였고, 추가의 세부사항은 하기와 같다.
사이클릭 올레핀 코폴리머(COC) 수지를 사출 성형하여 5 ml 바이알의 배치를 형성하였다. 실리콘 칩을 바이알의 내부 벽에 양면 접착 테이프로 부착하였다. 바이알 및 칩을 플라즈마 강화 화학 기상 증착(PECVD)에 의해 2층 코팅으로 코팅하였다. 제1 층은 본 개시에 정의된 바와 같은 배리어 특성을 갖는 SiOx로 구성되었고, 제2 층은 SiOxCy pH 보호 코팅 또는 층이었다.
OMCTS, 아르곤, 및 산소를 포함하는 전구체 가스 혼합물을 각각의 바이알 내부에 도입하였다. 바이알 내부의 가스는 무선-주파수(13.56 MHz) 전원에 의해 용량 결합된 전극 사이에서 여기되었다. sccm 단위의 단량체 유량(Fm), sccm 단위의 산소 유량(Fo), sccm 단위의 아르곤 유량, 및 와트 단위의 전력(W)은 표 9에 제시되어 있다.
kJ/kg 단위의 복합 파라미터 W/FM은 공정 파라미터 W, Fm, Fo 및 개별 가스 종의 분자량 M(g/mol)으로부터 계산되었다. W/FM은 중합 가스의 단위 질량당 에너지 입력으로 정의된다. 중합 가스는 비제한적으로 단량체 및 산소와 같이 성장하는 코팅에 혼입되는 종으로서 정의된다. 대조적으로, 비-중합 가스는 아르곤, 헬륨 및 네온과 같으나 이에 제한되지 않는 성장하는 코팅에 혼입되지 않는 종이다.
이 시험에서, 높은 W/FM에서의 PECVD 공정은 더 높은 단량체 단편화를 초래하여, 더 높은 가교 밀도를 갖는 오가노실록산 코팅을 생성시키는 것으로 여겨진다. 이에 비해, 낮은 W/FM에서의 PECVD 공정은 더 낮은 단량체 단편화를 초래하여, 상대적으로 더 낮은 가교 밀도를 갖는 오가노실록산 코팅을 생성시키는 것으로 여겨진다.
샘플 5, 6, 2, 및 3의 상대 가교 밀도를 FTIR 흡광도 스펙트럼을 측정함으로써 상이한 코팅들 사이에서 비교하였다. 샘플 5, 6, 2, 및 3의 스펙트럼은 도 13 내지 16에 제공된다. 각 스펙트럼에서, Si-O-Si 결합의 비대칭 스트레칭 모드(1060-1100 cm-1)에서의 피크 흡광도 대 대칭 스트레칭 모드(1000-1040 cm-1)에서의 피크 흡광도의 비율을 측정하였으며, 이들 2개의 측정의 비율을 모두 표 9에 나타낸 바와 같이 계산하였다. 각각의 비율은 도 11에 도시된 바와 같이 복합 파라미터 W/FM과 선형 상관관계를 갖는 것으로 밝혀졌다.
실리콘 칩에 적용될 때 코팅이 유성(윤기, 종종 무지개빛으로 보임) 또는 비-유성(비-윤기)으로 보였는지 여부와 같은 정성적 관계는 또한 표 9의 W/FM 값과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 표 9에 의해 확인된 바와 같이, 더 낮은 W/FM 값에서 증착된 유성으로 가시적인 코팅은 보다 높은 W/ FM 및 더 높은 가교 밀도로 증착된 비-유성 코팅에 비해, 이의 더 낮은 sym/asym 비율에 의해 결정한 경우, 낮은 가교 밀도를 가질 것으로 여겨진다. 이러한 일반적인 경험 법칙에 대한 유일한 예외는 표 9의 샘플 2였다. 샘플 2의 코팅은 보기에 너무 얇았기 때문에 비-유성 외관을 나타내는 것으로 여겨진다.
따라서, 샘플 2에 대한 유성 관찰은 표 9에 보고되지 않았다. 칩 및 샘플 코팅을 통해 투과된 적외선 스펙트럼을 갖는 투과 모드에서 FTIR에 의해 칩을 분석하고, 코팅되지 않은 널 칩을 통한 투과를 공제하였다.
상승된 pH 및 온도의 수용액으로부터 하부 SiOx 코팅을 보호하는 더 높은 W/FM 값에서 생산된 비-유성 유기실록산 층은 표 9에 의해 확인된 바와 같이, 이들이 더 낮은 Si 용해 및 더 긴 저장 수명을 제공하기 때문에 바람직하였다. 예를 들어, pH 8 및 40℃에서 바이알의 내용물에 의한 계산된 실리콘 용해는 비-유성 코팅에 대해 감소되었고, 유성 코팅의 경우 훨씬 더 짧은 저장 수명 및 더 높은 용해율과는 반대로, 생성된 저장 수명은 1개의 경우에 1381일 및 다른 경우에는 1147일이었다. 계산된 저장 수명을 실시예 AA에 대해 나타낸 바와 같이 결정하였다. 계산된 저장 수명은 또한 오가노실록산 pH 보호 코팅 또는 층에서 Si-O-Si 결합의 대칭 대 비대칭 스트레칭 모드의 비율과 선형적으로 상관되었다.
샘플 6은 특히 샘플 5와 비교할 수 있다. 표 9의 샘플 6의 공정 조건에 따라 오르가노실록산, pH 보호 코팅 또는 층을 증착시켰다. 코팅을 높은 W/FM으로 증착시켰다. 이는 0.958의 높은 Si-O-Si sym/asym 비율을 갖는 비-유성 코팅을 초래하였고, 이는 84.1ppb/일의 낮은 용해율(평균 용해율을 결정하기 위한 프로토콜에 의해 측정됨) 및 1147일의 긴 저장 수명(계산된 저장 수명을 결정하기 위한 프로토콜에 의해 측정됨)을 초래하였다. 이 코팅의 FTIR 스펙트럼은 도 35에 나타나 있으며, 이는 대칭 Si-O-Si 피크 흡광도와 비교하여 비교적 유사한 비대칭 Si-O-Si 피크 흡광도를 나타낸다. 이는 pH 보호 및 긴 저장 수명을 위해 바람직한 특성인 더 높은 가교 밀도 코팅의 표시이다.
표 9의 샘플 5의 공정 조건에 따라 유기실록산 pH 보호 코팅 또는 층을 증착시켰다. 코팅을 중간 W/FM으로 증착시켰다. 이는 0.673의 낮은 Si-O-Si sym/asym 비율을 갖는 유성 코팅을 초래하였고, 이는 236.7 ppb/일의 높은 용해율(평균 용해율을 결정하기 위한 프로토콜에 따름) 및 271일(계산된 저장 수명을 결정하기 위한 프로토콜에 따름)의 더 짧은 저장 수명을 초래하였다. 이러한 코팅의 FTIR 스펙트럼은 도 13에 도시되어 있으며, 이는 대칭 Si-O-Si 피크 흡광도와 비교하여 비교적 높은 비대칭 Si-O-Si 피크 흡광도를 나타낸다. 이는 임의의 구현예에서 pH 보호 및 긴 저장 수명에 대해 바람직하지 않은 특성인 것으로 고려되는 더 낮은 가교 밀도 코팅의 지표이다.
샘플 2는 특히 샘플 3과 비교할 수 있다. 표 9의 샘플 2의 공정 조건에 따라 pH 보호 코팅 또는 층을 증착시켰다. 코팅을 낮은 W/FM으로 증착시켰다. 이는 0.582의 낮은 Si-O-Si sym/asym 비율을 나타내는 코팅을 초래하였고, 이는 174ppb/일의 높은 용해율 및 107일의 짧은 저장 수명을 초래하였다. 이러한 코팅의 FTIR 스펙트럼은 도 36에 나타나 있으며, 이는 대칭 Si-O-Si 피크 흡광도와 비교하여 비교적 높은 비대칭 Si-O-Si 피크 흡광도를 나타낸다. 이는 pH 보호 및 긴 저장 수명에 대해 바람직하지 않은 특성인 더 낮은 가교 밀도 코팅의 표시이다.
오가노실록산, pH pH 보호 코팅 또는 층을 표 9의 샘플 3의 공정 조건에 따라 증착시켰다. 코팅을 높은 W/FM으로 증착시켰다. 이는 0.947의 높은 Si-O-Si sym/asym 비율을 갖는 비-유성 코팅을 초래하였고, 이는 79.5ppb/일의 낮은 Si 용해율(평균 용해율을 결정하기 위한 프로토콜에 따름) 및 1381일의 긴 저장 수명(계산된 저장 수명을 결정하기 위한 프로토콜에 따름) 을 초래하였다. 이 코팅의 FTIR 스펙트럼은 도 37에 나타나 있으며, 이는 대칭 Si-O-Si 피크 흡광도와 비교하여 비교적 유사한 비대칭 Si-O-Si 피크 흡광도를 나타낸다. 이는 pH 보호 및 긴 저장 수명을 위해 바람직한 특성인 더 높은 가교 밀도 코팅의 표시이다.
표 9
Figure pct00032
실시예 31
실시예 27과 유사한 실험을 수행하였고, 이 실시예 및 표 10(여기서 결과는 표로 작성됨)에 지시된 바와 같이 변형되었다. 100개의 5 mL COP 바이알을 제조하고, 샘플 PC194의 경우에만 pH 보호 코팅 또는 층을 적용한 것을 제외하고는, 전술한 바와 같이 SiOx 배리어 층 및 OMCTS-기반 pH 보호 코팅 또는 층으로 코팅하였다. 표 10에 보고된 바와 같이, 전체 pH 보호 코팅 또는 층을 제거하기 위해 바이알의 표면으로부터 추출된 코팅 양을 10억분율로 다시 측정하였다.
이 실시예에서, 여러 상이한 코팅 용해 조건이 사용되었다. 용해에 사용된 시험 용액은 0.02 또는 0.2 중량%의 폴리소르베이트-80 계면활성제 뿐만 아니라 pH를 8로 유지하기 위한 완충제를 함유하였다. 용해 시험은 23℃ 또는 40℃에서 수행되었다.
다수의 주사기를 각각의 시험 용액으로 채우고, 지시된 온도에서 저장하고, 추출 프로파일 및 추출된 실리콘의 양을 결정하기 위해 여러 간격으로 분석하였다. 이후, 평균 용해율을 결정하기 위한 프로토콜에 따라 수득된 데이터를 외삽함으로써 연장된 저장 시간에 대한 평균 용해율을 계산하였다. 결과는 전술한 바와 같이 계산되었고 표 10에 제시되어 있다. 특히 주목할만한 것은, 표 10에 도시된 바와 같이, PC 194 pH 보호 코팅 또는 층이 제공된 충전된 패키지의 매우 긴 계산된 저장 수명이었다:
● 23℃에서 pH 8, 0.02 중량% 폴리소르베이트-80 계면활성제에서의 저장을 기준으로 21045일(57년 초과);
● 23℃에서 pH 8, 0.2 중량% 폴리소르베이트-80 계면활성제에서의 저장을 기준으로 38768일(100년 초과);
● 40℃에서 pH 8, 0.02 중량% 폴리소르베이트-80 계면활성제에서의 저장을 기준으로 8184일(22년 초과); 및
● 40℃에서 pH 8, 0.2 중량% 폴리소르베이트-80 계면활성제에서의 저장을 기준으로 하여 14732일(40년 초과).
표 10을 참조하면, 가장 긴 계산된 저장 수명은 150 와트의 RF 전력 수준 및 상응하는 높은 W/FM 값의 사용에 상응하였다. 더 높은 전력 수준의 사용은 pH 보호 코팅 또는 층의 더 높은 가교 밀도를 야기하는 것으로 여겨진다.
표 10
Figure pct00033
실시예 32
pH 보호 코팅 또는 층의 FTIR 흡광도 스펙트럼에 대한 RF 전력 수준을 점진적으로 증가시키는 효과를 보여주는, 실시예 31과 유사한 또 다른 일련의 실험을 수행하였다. 결과는 표 11에 정리되어 있으며, 이는 각각의 경우가
일반적으로 약 1000 내지 1040 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 대칭 신장 피크의 최대 진폭과 일반적으로 약 1060 내지 약 1100 cm-1 사이에 위치하는 Si-O-Si 비대칭 신장 피크의 최대 진폭 사이의 대칭/비대칭 비 보다 더 크다는 것을 나타낸다. 따라서, 대칭/비대칭 비는 달리 유사한 조건 하에 20 W의 전력 수준에서 0.79, 40, 60, 또는 80 W의 전력 수준에서 1.22, 및 100 와트에서 1.26이다.
표 11의 150 와트 데이터는 다른 데이터와 다소 상이한 조건하에서 취해져서, 상기 논의된 20 내지 100 와트 데이터와 직접 비교할 수 없다. 표 11의 샘플 6 및 8의 FTIR 데이터는 바이알의 상부로부터 취하고, 표 11의 샘플 7 및 9의 FTIR 데이터는 바이알의 하부로부터 취하였다. 또한, OMCTS의 양은 샘플 6 및 7과 비교하여 표 11의 샘플 8 및 9에 대해 절반으로 감소하였다. 150 W의 전력 수준을 유지하면서 산소 수준을 감소시키는 것은 표 11의 샘플 6 및 7을 샘플 8 및 9와 비교함으로써 나타낸 바와 같이 대칭/비대칭 비율을 더욱 증가시켰다.
다른 조건이 동일하고, 대칭/비대칭 비율을 증가시키면 5를 초과하는 pH를 갖는 물질로 충전된 용기의 저장 수명이 증가하는 것으로 여겨진다.
표 12는 표 11에 요약된 실험에 대한 계산된 O-파라미터 및 N-파라미터(미국 특허 제8,067,070호)를 나타낸다. 표 12에 나타낸 바와 같이, O-파라미터는 0.134 내지 0.343의 범위이고, N-파라미터는 0.408 내지 0.623의 범위이며, 모두 미국 특허 제8,067,070호에 청구된 범위를 벗어났다.
표 11
Figure pct00034
표 12
Figure pct00035
실시예 33
이 실시예의 목적은 유리, COP 및 코팅된 바이알로부터의 약간 점성인 수용액의 회수성 또는 배수성을 평가하는 것이었다.
이 연구는 (A) 코팅되지 않은 COP 바이알, (B) SiOx를 갖는 배럴 내부를 코팅하기 위한 상기 프로토콜 이후 OMCTS PH 보호 코팅 또는 층으로 주사기 배럴 내부를 코팅하기 위한 프로토콜에 따라 제조된 SiOx + pH 보호층 코팅된 COP 바이알, 및 (C) 유리 바이알로부터의 주사용수 중 30 cps(센티푸아즈) 탄수화물 용액의 회수를 평가하였다.
2.0 ml의 탄수화물 용액을 유리, COP 및 pH 보호 코팅된 각각의 바이알 30개에 피펫팅하였다. 용액을 10 ml 주사기로 바이알로부터 23 게이지, 1.5" 니들을 통해 흡인하였다. 회수된 양을 최대화하기 위해 용액을 흡인함에 따라 바이알을 한쪽으로 기울였다. 모든 바이알에 대해 동일한 기술 및 유사한 회수 시간을 사용하였다. 2.0 ml의 용액을 바이알에 넣고 마지막으로 바이알로부터 용액을 흡인한 후, 빈 바이알을 칭량하였다. 바이알(A)에 전달된 양은 2.0 ml의 용액을 갖는 바이알의 중량으로부터 빈 바이알의 중량을 공제함으로써 결정되었다. 회수되지 않은 용액의 중량(B)은 바이알로부터 용액을 흡인한 후 바이알의 중량으로부터 빈 바이알의 중량을 공제함으로써 결정되었다. 회수되지 않은 백분율은 B를 A로 나누고 100을 곱하여 결정하였다.
약물 생성물의 흡인 동안 유리 바이알이 용액으로 습윤된 채로 유지되는 것이 관찰되었다. COP 바이알은 액체를 밀어냈고, 이에 따라 용액을 바이알로부터 흡인하였다. 이는 회복에 도움이 되었지만, 흡인 동안 바이알의 측벽에서 비딩하는 액적이 관찰되었다. pH 보호 코팅된 바이알은 또한 흡인 동안 액체를 밀어냈지만, 측벽에서 용액의 비딩은 관찰되지 않았다.
결론은 pH 보호 코팅된 바이알이 유리 바이알처럼 수용액으로 습윤되지 않아, 유리에 비해 약물 생성물의 우수한 회수를 초래한다는 것이었다. pH 보호 코팅된 바이알은 수성 생성물의 흡인 동안 측벽에서 용액의 비딩을 유발하는 것으로 관찰되지 않았으므로, 코팅된 바이알은 생성물 회수 실험에서 코팅되지 않은 COP 바이알보다 더 잘 수행되었다.
실시예 34
주사기 샘플을 하기와 같이 제조하였다. COC 주사기 배럴을 형성하기 위한 프로토콜에 따라 COC 8007 연장된 배럴 주사기를 생산하였다. COC 주사기 배럴 내부를 SiOx로 코팅하기 위한 프로토콜에 따라 SiOx 코팅 또는 층을 주사기의 일부에 적용하였다. 하기와 같이 변형된 OMCTS 윤활성 코팅으로 COC 주사기 배럴 내부를 코팅하기 위한 프로토콜에 따라 pH 보호 코팅 또는 층을 SiOx 코팅된 주사기에 적용하였다. OMCTS는 이의 낮은 휘발성으로 인해 기화기로부터 공급되었다. 아르곤 캐리어 가스를 사용하였다. 공정 조건은 하기로 설정되었다:
● OMCTS - 3 sccm
● 아르곤 가스 - 65 sccm
● 전력 - 6 와트
● 시간 - 10초
코팅기는 나중에 표에서 확인된 샘플을 생산하는 동안 작은 누출을 갖는 것으로 결정되었고, 이는 1.0 sccm의 추정된 산소 흐름을 초래하였다. 산소를 도입하지 않고 샘플을 제조하였다.
이러한 작업 실시예에 따라 생산된 코팅은 배리어 코팅 또는 층이 제공되지만 pH 보호 코팅 또는 층은 제공되지 않는 유사한 용기와 비교하여, 프라이머 코팅 또는 층, 및 또한 용기의 저장 수명을 증가시키기 위한 보호 코팅 또는 층으로서 기능하는 것으로 고려된다.
삼중층 코팅을 위한 PECVD 공정
본 명세서에 기재된 PECVD 삼중층 코팅은, 예를 들어, 1 내지 5 mL 용기에 대해 하기와 같이 적용될 수 있다. 2개의 특정 예는 1 mL 열가소성 수지 주사기 및 5 mL 열가소성 수지 약물 바이알이다. 더 크거나 작은 용기는 당업자가 본 명세서의 교시를 고려하여 수행할 수 있는 파라미터의 조정을 요구할 것이다.
사용된 장치는 본 명세서에 일반적으로 기재된 바와 같은 회전 사중극자 자석을 갖는 PECVD 장치이다.
1 mL 주사기 배럴에 대한 삼중층 코팅에 대한 일반적인 코팅 파라미터 범위(괄호 안에 바람직한 범위 포함)는 PECVD 삼중층 공정 일반 파라미터 표(1 mL 주사기 및 5 mL 바이알)에 나타나 있다.
Figure pct00036
실시예 35
1 mL 주사기 및 5 mL 바이알에 사용된 특정 코팅 파라미터의 예는 PECVD 삼중층 공정 특정 파라미터 표(1 mL 주사기 및 5 mL 바이알)에 제시되어 있다:
Figure pct00037
상기 기재된 바와 같이 1 mL 주사기에 적용된 pH 보호 코팅 또는 층에 대한 O-파라미터 및 N-파라미터 값은 각각 0.34 및 0.55이다.
5 mL 바이알에 적용된 pH 보호 코팅 또는 층에 대한 O-파라미터 및 N-파라미터 값은 각각 0.24 및 0.63이다.
실시예 36
도 18 및 표, 실시예 36을 참조하면, 말뚝형 니들(PECVD 증착 동안 존재함) 및 지시된 삼중층 코팅(평균 두께: 38 nm 접착 또는 타이 코팅 또는 층; 55 nm 배리어 코팅 또는 층, 273 nm pH 보호 코팅 또는 층)이 나타나 있다. 표는 4개의 표시된 지점에서 개별 층 두께를 나타내며, 이는 하이 프로파일 주사기 배럴을 따라 각 지점에서 각 층의 적절한 두께를 나타낸다.
표, 실시예 36
Figure pct00038
도 19를 참조하면, 플롯이 펼쳐지며 직사각형을 형성하는 것처럼 도 18에 도시된 배럴의 원통형 내부 표면의 부분에 대한 코팅 두께를 맵핑한다. 삼중층 코팅의 전체 두께 범위는 572 ± 89 nm이다.
도 20은 도 18에 도시된 지점 2에서 COP 주사기 기판 상의 삼중층 코팅의 단면을 나타내는 현미경사진이다.
도 18 내지 도 20의 삼중층 코팅과 유사한 코팅을 갖는 주사기를 이중층 코팅(타이 코팅 또는 층이 결여된 것을 제외하고는 삼중층 코팅과 유사함) 및 배리어 층 없이 주사기의 열가소성 배럴에 직접 적용된 pH 보호 코팅 또는 층인 단층 코팅만을 갖는 주사기와 비교하여, 본 명세서에 기재된 실리콘 용해 및 외삽 방법을 사용하여 저장 수명에 대해 시험한다. 시험 용액은 0.2% Tween, pH 8 포스페이트 완충제였다. 단층 및 삼중층 코팅의 외삽 저장 수명은 약 14년으로 유사하고 매우 길었다. 이중층 코팅을 갖는 주사기의 저장 수명은 2년 미만으로 훨씬 더 짧았다. 즉, pH 보호 층 아래에 배리어 층의 존재는 코팅의 저장 수명을 실질적으로 단축시켰지만, 저장 수명은 배리어 층 아래에 타이 코팅 또는 층을 제공하고 배리어 코팅 또는 층을 각각의 SiOxCy 층과 샌드위칭함으로써 복원되었다. 배리어 층은 가스 배리어를 확립하는데 필요하므로, 단층 코팅은 그 자체로 적절한 가스 배리어 특성을 제공할 것으로 예상되지 않는다. 따라서, 노출된 배리어 코팅 또는 층을 공격하는 용액과 접촉하는 동안에도, 삼중층 코팅만이 가스 배리어 특성 및 긴 저장 수명의 조합을 가졌다.
실시예 37
도 21 및 도 22는 5 mL 바이알에 대한 삼중층 코팅 분포를 나타내는데, 이는 이의 내경에 비해 훨씬 더 짧고 따라서 균일하게 코팅하기가 더 용이하며, 코팅 두께의 변화가 거의 없음을 나타내고, 대부분의 표면은 150 내지 250 nm 두께의 삼중층을 포함하며, 단지 적은 비율의 콘테이너가 50 내지 250 nm의 삼중층으로 코팅된다.
실시예 38
도 23은 바이알 위치에 따른 코팅 두께(nm)의 분해를 보여준다. 바이알 코팅 분포 표는 코팅의 균일성을 보여준다.
Figure pct00039
실시예 39
도 24는 상기 기재된 삼중층 바이알 코팅의 무결성을 나타내는 육안 시험 결과이다. 도 24 및 24a의 3개의 5 mL 사이클릭 올레핀 폴리머(COC) 바이알은 각각:
● 코팅되지 않고(좌측 바이알),
● 본 명세서에 기재된 이중층 코팅으로 코팅되고(배리어 코팅 또는 층 + pH 보호 코팅 또는 층 - 삼중층 코팅의 제2 및 제3 성분)(중앙 바이알);
● 상기 기재된 바와 같은 삼중층 코팅으로 코팅되었다(우측 바이알).
3개의 바이알을 각각 4시간 동안 1 N 포타슘 하이드록사이드에 노출시킨 다음, 코팅에 의해 보호되지 않은 열가소성 바이알의 임의의 노출된 부분을 어둡게 하는 루테늄 옥사이드(RuO4) 염색에 24시간 동안 노출시켰다. 높은 pH의 포타슘 하이드록사이드 노출은 실질적인 속도로 배리어 코팅 또는 층의 임의의 노출된 부분을 침식하지만, 온전한 pH 보호 코팅 또는 층에 의해 크게 감소한다. 특히, 높은 pH 노출은 코팅 시스템에서 임의의 핀홀을 개방시킨다. 도 24에 도시된 바와 같이, 코팅되지 않은 바이알은 완전히 흑색이며, 이는 임의의 효과적인 코팅의 부재를 나타낸다. 이중층 코팅은 처리 조건 하에 대부분 손상되지 않았지만, 현미경 검사에서 루테늄 얼룩이 코팅을 통해 열가소성 기판에 도달한 많은 핀홀(도 24a에 의해 예시됨)을 갖는다. 이중층 코팅의 전반적인 외관은 얼룩이 침투한 가시적인 "오염된" 영역을 분명히 보여준다. 그러나, 삼중층 코팅은 얼룩의 침투로부터 전체 바이알을 보호하였고, 도시된 바이알은 처리 후에도 투명하게 유지되었다. 이는 SiOxCy의 2개의 층 사이에 배리어 코팅 또는 층이 개재된 결과로 생각되며, 둘 모두는 배리어 층을 직접 에칭에 대해 및 배리어 층의 플레이크의 언더커팅 및 제거에 대해 보호한다.
실시예 40
다수의 용기에 본 개시의 구현예에 따른 수증기 배리어 코팅 또는 층 및/또는 산소 배리어 코팅 또는 층을 제공하고, 다양한 성능 특성에 대해 용기를 시험하였다.
COP, COC, 폴리카보네이트, 및 CBC로 제조된 용기를 3개의 스택으로 분할한 다음, 도 27에 예시된 바와 같이, 각각의 스택에 상이한 코팅을 제공하였다. 원자층 증착을 이용하여, 제1 스택의 용기에 약 15 nm의 두께를 갖는 알루미늄 옥사이드(Al2O3) 수증기 배리어 층(300)이 제공되었다. 동일한 원자층 증착 절차를 사용하여, 제2 스택의 용기에 알루미늄 옥사이드 수증기 배리어 층(300)이 제공되었다. 그러나, 알루미늄 옥사이드 수증기 배리어 층(300)이 13 내지 14 nm의 두께를 달성하면 원자층 증착이 중단되었다. 그 다음, SiO2 산소 배리어 층(301)이 알루미늄 옥사이드 수증기 배리어 층(300)의 상부에 적용되었다. 산소 배리어 층(301)은 또한 원자층 증착을 사용하여 적용되었다. 산소 배리어 층(301)의 원자층 증착은 일단 산소 배리어 층이 1 내지 2 nm의 두께를 달성하면 중단되었다. 제3 스택의 용기에는 제2 스택의 용기와 동일한 방식으로 원자층 증착을 사용하여 수증기 배리어 층(300) 및 산소 배리어 층(301) 둘 모두가 제공되었다. 그러나, 제3 스택의 용기의 경우, 알루미늄 옥사이드 수증기 배리어 층(300)은 9 내지 10 nm의 두께로만 적용되었다. SiO2 산소 배리어 층(301)을 1 내지 2 nm의 두께로 다시 한번 적용하였다. 마지막으로, pH 보호 층의 접착을 촉진시키기 위해 SiOx의 접착 층의 얇은 탑 코트를 원자층 증착에 의해 적용하였다. 이어서, PECVD를 사용하여, 제3 스택의 용기에 pH 보호 층(286)이 제공되었고, 상기 pH 보호 층은 SiOxCy 또는 SiNxCy를 포함하며, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이며, y는 약 0.6 내지 약 3이다.
실시예 41
약 17 nm 내지 약 19 nm의 두께를 갖는 알루미늄 옥사이드 수증기 배리어 층으로 코팅된 COP 용기의 샘플의 내부, 즉, 루멘-대향, 표면을 수증기 투과율에 따라 수증기 투과율(WVTR)에 대해 시험하고, 하기에 기재된 시험 프로토콜을 코팅되지 않은 COP 용기와 비교하였다. 수증기 투과율 시험의 결과는 도 28에 나타나 있다.
실시예 42
다양한 용기의 내부, 즉, 루멘-대향, 표면을 원자층 증착을 사용하여 SiOx(여기서, x는 1.5 내지 2.9) 산소 배리어 층으로 코팅하고, PECVD를 사용하여 코팅된 SiOx(여기서, x는 1.5 내지 2.9) 산소 배리어 층으로 코팅된 동일한 용기에 비해 산소 투과율(OTR)에 대해 시험하였다. 이 연구에 포함된 콘테이너는 COP 1 mL 주사기, COP 0.5 mL 주사기, COP 및 CBC로 제조된 10 mL 바이알, 및 COP 2 mL 바이알이었다. 산소 투과율 시험의 결과는 도 29에 나타나 있다. 이러한 결과는 ALD에 의해 생성된 SiOx 배리어 층이 PECVD에 의해 생성된 동일한 두께의 SiOx 배리어 층보다 상당히 더 높은 배리어 특성을 갖는 용기 벽을 제공할 수 있음을 입증한다.
실시예 43
다수의 용기의 내부, 즉, 루멘-대향 표면을 하기 기재된 레시피 A 및 B 중 하나에 따라 SiO2 및 Al2O3 층의 조합으로 원자층 증착에 의해 코팅하였다. 보다 구체적으로, 레시피 A 또는 레시피 B에 따라, SiO2의 층 및 Al2O3의 층을 갖는 배리어 코팅을 70℃의 온도에서 열적 ALD에 의해 제조하였다. 아르곤 또는 다른 불활성 가스가 용이하게 대체될 수 있지만, 질소 가스가 캐리어 가스로서 사용되었다. 둘 모두의 레시피는 "온" 시간으로도 알려진 전구체의 펄스를 이용하였고, 각각의 직후에는 그 동안에 도입된 전구체가 완전히 증착될 수 있는 퍼지 시간("오프" 시간으로도 알려져 있음)이 뒤따랐다.
Figure pct00040
Figure pct00041
이후, 상기 레시피 중 하나에 따라 코팅된 용기를 하기 기재된 프로토콜을 사용하여 산소 배리어 특성 및/또는 수증기 배리어 특성에 대해 시험하였다.
실시예 44
폴리카보네이트로 제조된 용기 벽을 갖는 10 mL 바이알(표에서 PC로 확인됨)을 상기 기재된 레시피 A 및 B에 따라 SiO2 및 Al2O3 층으로 코팅하였다. 코팅된 바이알뿐만 아니라 코팅되지 않은 폴리카보네이트 대조군 바이알을 시험하여 하기 기재된 프로토콜을 사용하는 수증기 투과율 및 산소 투과율을 결정하였다. 각각의 용기 유형에 대해, 개별 시험 결과를 평균화하였다. 그 시험의 결과는 하기 표 및 도 86 및 도 87에 제시되어 있다.
Figure pct00042
실시예 45
사이클릭 올레핀 폴리머(표에서 COP로 확인됨), 사이클릭 올레핀 코폴리머(표에서 COC로 확인됨), 또는 사이클릭 블록 코폴리머(표에서 CBC로 확인됨) 중 하나로 제조된 용기 벽을 갖는 10 mL 바이알을 상기 기재된 레시피 A 및 B에 따라 SiO2 및 Al2O3 층으로 코팅하였다. 코팅된 바이알뿐만 아니라 코팅되지 않은 COP, COC, 및 CBC 대조군 바이알을 시험하여 하기 기재된 프로토콜을 사용하는 수증기 투과율 및 산소 투과율을 결정하였다. 각각의 용기 유형에 대해, 개별 시험 결과를 평균화하였다. 그 시험의 결과는 하기 표 및 도 88 및 도 89에 제시되어 있다.
Figure pct00043
실시예 46
사이클릭 올레핀 폴리머(표에서 COP로 식별됨)로 제조된 용기 벽을 갖는 다양한 상이한 크기의 주사기 배럴 - 0.3 mL, 0.5 mL, 및 1 mL 주사기 배럴을 상기 기재된 레시피 B에 따라 SiO2 및 Al2O3 층으로 코팅하였다. 코팅된 주사기뿐만 아니라 코팅되지 않은 대조군 주사기를 시험하여 하기 기재된 프로토콜을 사용하는 산소 투과율을 결정하였다. 각각의 용기 유형에 대해, 개별 시험 결과를 평균화하였다. 그 시험의 결과는 하기 표 및 도 90에 제시되어 있다.
Figure pct00044
실시예 47
사이클릭 올레핀 폴리머(표에서 COP로 식별됨) 또는 사이클릭 블록 코폴리머(표에서 CBC로 식별됨) 중 하나로 제조된 용기 벽을 갖는 9 mL 혈액 수집 튜브를 상기 기재된 레시피 A에 따라 SiO2 및 Al2O3 층으로 코팅하였다. 코팅된 혈액 수집 튜브뿐만 아니라 코팅되지 않은 COP 및 CBC 대조군 튜브를 시험하여 하기 기재된 프로토콜을 사용하여 수증기 투과율 및 산소 투과율을 결정하였다. 각각의 용기 유형에 대해, 개별 시험 결과를 평균화하였다. 그 시험의 결과는 하기 표 및 도 91 및 도 92에 제시되어 있다.
Figure pct00045
총 실리콘 측정을 위한 프로토콜
이 프로토콜은 전체 용기 벽에 존재하는 실리콘 코팅의 총량을 결정하는 데 사용된다. 용액 또는 성분들과 유리 사이의 접촉을 피하도록 주의하면서, 0.1 N 포타슘 하이드록사이드(KOH) 수용액의 공급물을 제조하였다. 사용된 물은 18
Figure pct00046
품질의 정제수이다. 달리 지시되지 않는 한 Perkin Elmer Optima Model 7300DV ICP-OES 기기를 측정에 사용하였다.
시험할 각각의 디바이스(바이알, 주사기, 튜브 등) 및 이의 캡 및 크림프(바이알의 경우) 또는 다른 마개를 0.001 g으로 빈 상태로 칭량한 다음, (헤드스페이스 없이) KOH 용액로 완전히 충전하고, 캡핑하고, 크림핑하고, 0.001 g으로 재칭량하였다. 소화 단계에서, 각각의 바이알을 121℃에서 1시간 동안 오토클레이브 오븐(액체 사이클)에 놓았다. 소화 단계는 용기 벽으로부터 KOH 용액 내로 실리콘 코팅을 정량적으로 제거하기 위해 수행된다. 이러한 소화 단계 후, 바이알을 오토클레이브 오븐에서 제거하고 실온까지 냉각되게 하였다. 바이알의 내용물을 ICP 튜브 내로 옮겼다. 총 Si 농도는 ICP/OES에 대한 작업 절차에 따라 ICP/OES에 의해 각 용액에 대해 수행된다.
총 Si 농도는 KOH 용액에서 Si의 10억분율로 보고된다. 이 농도는 분해 단계를 사용하여 이를 제거하기 전에 용기 벽에 있었던 실리콘 코팅의 총량을 나타낸다.
총 Si 농도는 또한, SiOx 배리어 층이 적용될 때, SiOxCy 제2 층(예를 들어, 윤활성 층 또는 프라이머 코팅 또는 층)이 이어서 적용되기 때문에, 용기 상의 모든 실리콘 층보다 적은 수에 대해 결정될 수 있으며, SiOxCy 층의 총 실리콘 농도를 아는 것이 바람직하다. 이러한 결정은 2개의 세트의 용기를 제조함으로써 이루어지며, 하나에는 SiOx 층만이 적용되고 다른 세트에는 동일한 SiOx 층에 이어서 SiOxCy 층 또는 다른 관심 층들이 적용된다. 각 세트의 용기에 대한 총 Si 농도는 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 결정된다. 2개의 Si 농도 사이의 차이는 SiOxCy 제2 층의 총 Si 농도이다.
용기에서 용해된 실리콘을 측정하기 위한 프로토콜
일부 작업 실시예에서, 시험 용액에 의해 용기의 벽으로부터 용해된 실리콘의 양은, 예를 들어, 시험 용액의 용해율을 평가하기 위해 10억분율(ppb)로 결정된다. 용해된 실리콘의 이러한 결정은 시험 조건 하에 SiOx 및/또는 SiOxCy 코팅 또는 층이 제공된 용기에 시험 용액을 저장한 다음, 용기로부터 용액의 샘플을 제거하고 샘플의 Si 농도를 시험함으로써 이루어진다. 시험은 프로토콜의 소화 단계가 이 프로토콜에 기재된 바와 같이 용기에 시험 용액을 저장하는 것으로 대체되는 것을 제외하고는 총 실리콘 측정을 위한 프로토콜과 동일한 방식으로 수행된다. 총 Si 농도는 시험 용액에서 Si의 10억분율로 보고된다
평균 용해율을 결정하기 위한 프로토콜
작업 실시예에서 보고된 평균 용해율은 다음과 같이 결정된다. 알려진 총 총 실리콘을 갖는 일련의 시험 용기
총 실리콘 측정을 위한 프로토콜에서 바이알을 KOH 용액으로 채우는 방식과 유사하게 측정을 원하는 시험 용액으로 채운다. (시험 용액은 본 작업 실시예에서 사용되는 생리학적으로 불활성인 시험 용액 또는 용기에 저장되어 약학적 패키지를 형성하도록 의도된 생리학적으로 활성인 약학적 제조물일 수 있다). 시험 용액을 여러 상이한 시간의 양 동안 각각의 용기에 저장한 다음, 각 저장 시간 동안 시험 용액에서 Si 농도에 대해 10억분율로 분석하였다. 이후, 각각의 저장 시간 및 Si 농도가 플롯팅된다. 플롯은 가장 가파른 기울기를 갖는 일련의 실질적으로 선형인 점을 찾기 위해 연구된다.
용해 양(ppb Si) 대 일의 플롯은, Si 층이 시험 용액에 의해 완전히 소화된 것으로 보이지는 않지만, 시간이 지남에 따라 기울기가 감소한다.
하기 표 10의 PC194 시험 데이터의 경우, 용해 대 시간 데이터의 선형 플롯은 각각의 실험 플롯의 처음 5개 데이터 포인트에 상응하는 선형 플롯을 찾기 위해 최소 제곱 선형 회귀 프로그램을 사용하여 제조된다. 이후, 각 선형 플롯의 기울기는 단위 시간당 시험 용액에 용해된 Si의 10억분율로 측정된 시험에 적용 가능한 평균 용해율을 나타내는 것으로 결정되고 보고된다.
계산된 저장 수명을 결정하기 위한 프로토콜
작업 실시예에서 보고된 계산된 저장 수명 값은 총 실리콘 측정을 위한 프로토콜 및 평균 용해율을 결정하기 위한 프로토콜에 기재된 바와 같이 각각 결정된 총 실리콘 측정치 및 평균 용해율의 외삽에 의해 결정된다. 지시된 저장 조건 하에서, SiOxCy 프라이머 코팅 또는 층은 코팅이 완전히 제거될 때까지 평균 용해율로 제거될 것으로 가정된다. 따라서, 용해율로 나눈 용기에 대한 총 실리콘 측정은 시험 용액이 SiOxCy 코팅을 완전히 용해시키는 데 필요한 기간을 제공한다. 이 기간은 계산된 저장 수명으로 보고된다. 상업적 저장 수명 계산과 달리, 안전 계수는 계산되지 않는다. 대신, 계산된 저장 수명은 계산된 고장 시간이다.
시간에 대한 ppb Si의 플롯은 시간에 따라 기울기가 감소하기 때문에, 비교적 짧은 측정 시간으로부터 비교적 긴 계산된 저장 수명으로의 외삽은 실제로 수득 가능한 계산된 저장 수명을 과소평가하는 경향이 있는 "최악의 경우" 시험인 것으로 여겨진다는 점을 이해해야 한다.
수증기 투과율 측정을 위한 프로토콜
작업 실시예에서 보고된 밀봉된 콘테이너의 수증기 투과율은 USP <671>에 기재된 방법에 기초하여 변형된 중량 측정 시험을 사용하여 측정되었다. 사용되는 물질은 건조제, 및 특히 3A 4X8 분자체 펠렛, 적어도 1/10 밀리그램의 분해능을 갖는 분석 규모, 및 75% 상대 습도 및 40℃의 분위기를 유지할 수 있는 환경 챔버를 포함한다. 각각의 콘테이너를 칭량한 다음, 각 콘테이너를 이의 부피의 1/2 내지 2/3의 수준으로 채우기 위한 건조제의 양을 칭량한다(예를 들어, 10 mL 바이알의 경우, 사용된 건조제의 양은 4 그램이다). 이어서, 건조제 펠렛을 콘테이너에 넣고 콘테이너를 밀봉한다. 이어서, 밀봉된 건조제-함유 콘테이너를 칭량하고, 펠렛의 초기 또는 제0일의 중량을 기록한다. 칭량 1시간 이내에, 밀봉된 건조제-함유 콘테이너를 이후 40.0℃ 및 75.0% RH로 설정된 환경 챔버 내에 놓았다.
매주 간격(7일 ± 1시간)으로, 밀봉된 건조제-함유 콘테이너를 환경 챔버로부터 제거하고, 약 30분 내지 1시간의 기간 동안 칭량 온도 및 상대 습도와 평형화시키고, 펠렛의 새로운 중량을 결정하기 위해 다재칭량한다. 이후, 콘테이너를 환경 챔버 내에 다시 넣고, 칭량 공정 동안 환경 챔버 외부에 있는 총 시간은 2시간 미만이다. 이러한 칭량 공정은 펠렛의 중량에 대한 정상-상태 데이터 포인트를 얻기 위해 35일의 과정에 걸쳐 1주일 간격으로 5회 수행되며, 제0일 내지 제7일의 시간 간격은 평형 기간이다. 정상-상태 데이터 포인트는 시간 경과에 따른 체중 증가의 기울기인 체중 증가 프로파일을 생성하기 위해 플롯팅된다.
산소 투과율 측정을 위한 프로토콜
작업 실시예에서 보고된 밀봉된 콘테이너의 산소 투과율은 Mocon OpTech O2 Platinum System을 사용하여 비침습적 광학 측정 방법을 사용하여 측정되었다. Optech 산소-민감성 센서를 선택하고, 센서의 접착면이 용기 벽의 내부 표면과 접촉하도록 배치된 상태로 콘테이너에 삽입한다. 이후, 콘테이너는 산소가 제거되고 질소 퍼지를 거친 글로브 박스 내부의 저산소 환경에서 밀봉된다. 주사기의 경우, 이는 플런저를 각 주사기에 일관된 깊이로 삽입하고(예를 들어, 1 mL 주사기의 경우, 플런저는 플랜지로부터 약 14.0 mm 삽입됨) 니들(먼저 절단될 수 있음)을 에폭시로 코팅하는 것을 포함한다. 이어서, 밀봉된 콘테이너를 글로브 박스로부터 제거하고 실온, 예를 들어, 20 내지 25℃에서 저장한다.
산소 판독값을 얻기 위해, OpTech 프로브를 적절하게 보정한 다음, 콘테이너를 OpTech 시스템의 콘테이너 네스트 내로 배치하며, 프로브와 센서는 정렬되어 있고, 센서가 부착된 콘테이너 벽과 프로브 팁 사이의 거리는 약 5 mm이다. 이후 OpTech 시스템이 활성화되고 판독이 수행된다. 약 7일의 기간 동안 하루에 2회(매일 비교적 일관된 시간에) 콘테이너를 이러한 방식으로 시험하여, 산소 투과율이 계산되는 14개의 데이터 포인트를 생성한다.

Claims (22)

  1. 약물 일차 패키지로서,
    Figure pct00047
    벽에 의해 적어도 부분적으로 한정되는 루멘을 포함하고, 벽은 루멘을 향하는 내부 표면 및 외부 표면을 갖는, 용기;
    Figure pct00048
    벽의 내부 표면 및 외부 표면 중 적어도 하나에 의해 지지된 산소 배리어 코팅 또는 층으로서, 산소 배리어 코팅 또는 층은 루멘으로의 산소의 유입을 25℃ 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0005 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃ 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0004 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃ 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0003 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃ 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0002 cc/패키지/일 미만, 선택적으로 25℃ 60% 상대 습도 및 0.21 bar에서 0.0001 cc/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 산소 배리어 코팅 또는 층;
    Figure pct00049
    벽의 내부 표면 및 외부 표면 중 적어도 하나에 의해 지지되는 수증기 배리어 코팅 또는 층으로서, 수증기 배리어 코팅 또는 층은 루멘으로의 수증기의 유입을 60℃및 40% 상대 습도에서 0.05 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃및 40% 상대 습도에서 0.04 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃및 40% 상대 습도에서 0.03 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃및 40% 상대 습도에서 0.02 mg/패키지/일 미만, 선택적으로 60℃및 40% 상대 습도에서 0.01 mg/패키지/일 미만으로 감소시키는 데 효과적인, 수증기 배리어 코팅 또는 층;
    Figure pct00050
    순수한 원소 또는 화합물의 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되는 산소 배리어 코팅 또는 층 및 수증기 배리어 코팅 또는 층 중 적어도 하나; 및
    Figure pct00051
    루멘에 저장된 유체 약물
    을 포함하는, 약물 일차 패키지.
  2. 제1항에 있어서, 산소 배리어 코팅 또는 층 중 적어도 하나 또는 수증기 배리어 코팅 또는 층 중 적어도 하나가 벽의 내부 표면에 의해 지지되는, 약물 일차 패키지.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수증기 배리어 코팅 또는 층 및 산소 배리어 코팅 또는 층이 벽의 내부 표면과 루멘 사이에 위치하는, 약물 일차 패키지.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 수증기 코팅 또는 층이 벽의 내부 표면과 산소 배리어 코팅 또는 층 사이에 위치하며, 산소 배리어 코팅 또는 층이 수증기 코팅 또는 층과 루멘 사이에 위치하는, 약물 일차 패키지.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 루멘과 수증기 배리어 코팅 또는 층 및 산소 배리어 코팅 또는 층 중 적어도 하나와의 사이, 및 선택적으로 루멘과 수증기 배리어 코팅 또는 층 및 산소 배리어 코팅 또는 층 둘 모두와의 사이에 pH 보호 코팅 또는 층을 추가로 포함하며, pH 보호 코팅 또는 층은 용기의 계산된 저장 수명을 증가시키는 데 효과적인, 약물 일차 패키지.
  6. 제5항에 있어서, 유체 약물이 pH 보호 코팅과 접촉하는, 약물 일차 패키지.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 산소 배리어 코팅 또는 층이 순수한 원소 또는 화합물의 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되는, 약물 일차 패키지.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수증기 배리어 코팅 또는 층이 순수한 원소 또는 화합물의 복수의 원자 단일층으로 필수적으로 구성되는, 약물 일차 패키지.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 벽이 열가소성 물질로 필수적으로 구성되는, 약물 일차 패키지.
  10. 제9항에 있어서, 열가소성 물질이 상용품 수지로 필수적으로 구성되는, 약물 일차 패키지.
  11. 제10항에 있어서, 상용품 수지가 PET, PETG, 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, TRITAN??, 사이클릭 블록 코폴리머(CBC) 수지, 또는 열가소성 올레핀계 폴리머 또는 이들의 임의의 조합으로 필수적으로 구성되는, 약물 일차 패키지.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 원자 단일층의 순수한 원소 또는 화합물이 금속 옥사이드, 금속 니트라이드, 또는 원소 금속인, 약물 일차 패키지.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 원자 단일층의 순수한 원소 또는 화합물이 Al2O3, AlxTiyOz, HfO2, In2O3, MgO, SiO2, SrTiOx, Ta2O5, TiO2, Y2O3, ZnO, ZnO:Al, ZrO2, La2O3, 또는 CeO2인, 약물 일차 패키지.
  14. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, pH 보호 코팅이 SiOxCy의 PECVD 코팅으로 필수적으로 구성되며, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이며, y는 약 0.6 내지 약 3인, 약물 일차 패키지.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 유체 약물에서 5 내지 9의 pH를 가지며, 용기의 계산된 저장 수명이 4℃의 저장 온도에서 6개월 초과인, 약물 일차 패키지.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 루멘이 10 mL 이하의 부피, 선택적으로 5 mL 이하의 부피, 선택적으로 2 mL 이하의 부피를 갖는, 약물 일차 패키지.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 벽의 내부 표면에 의해 지지되는 윤활성 코팅 또는 층을 추가로 포함하는, 약물 일차 패키지.
  18. 제17항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 SiOxCy로 필수적으로 구성되며, 여기서 x는 약 0.5 내지 약 2.4이며, y는 약 0.6 내지 약 3인, 약물 일차 패키지.
  19. 제18항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 플라즈마 강화 화학 기상 증착(PECVD)에 의해 증착되는, 약물 일차 패키지.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 용기가 주사기 배럴이며, 윤활성 코팅 또는 층이, 윤활성 코팅 또는 층이 결여된 것을 제외하고 동일한 주사기 배럴과 비교할 때, (i) 더 낮은 플런저 슬라이딩력, (ii) 더 낮은 플런저 파괴력, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두를 제공하는, 약물 일차 패키지.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 pH 보호 코팅 또는 층과 루멘 사이에 위치하는, 약물 일차 패키지.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, pH 보호 코팅 또는 층의 FTIR 흡광도 스펙트럼이
    Figure pct00052
    약 1000 내지 1040 cm-1의 Si-O-Si 대칭 신장 피크의 최대 진폭 및
    Figure pct00053
    약 1060 내지 약 1100 cm-1의 Si-O-Si 비대칭 신장 피크의 최대 진폭 간의
    0.75 초과, 선택적으로 0.8 초과, 선택적으로 0.85 초과, 선택적으로 0.9 초과의 비율을 갖는, 약물 일차 패키지.
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