KR20230053542A - 유기물, 무기물 또는 이들의 염으로 이루어진 나노 분자 회합체 - Google Patents
유기물, 무기물 또는 이들의 염으로 이루어진 나노 분자 회합체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230053542A KR20230053542A KR1020220132521A KR20220132521A KR20230053542A KR 20230053542 A KR20230053542 A KR 20230053542A KR 1020220132521 A KR1020220132521 A KR 1020220132521A KR 20220132521 A KR20220132521 A KR 20220132521A KR 20230053542 A KR20230053542 A KR 20230053542A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- organic
- molecular
- nanomolecular
- inorganic
- solubility
- Prior art date
Links
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 title claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 61
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 70
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine group Chemical group [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 claims description 24
- 239000011368 organic material Substances 0.000 claims description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 19
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 18
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 18
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 18
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 17
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 17
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 10
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 claims description 9
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 6
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- -1 tachlorimus Chemical compound 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NFEZZTICAUWDHU-RDTXWAMCSA-N efinaconazole Chemical compound N1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCC(=C)CC1 NFEZZTICAUWDHU-RDTXWAMCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003937 efinaconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 3
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 2
- 239000001500 (2R)-6-methyl-2-[(1R)-4-methyl-1-cyclohex-3-enyl]hept-5-en-2-ol Substances 0.000 claims description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 claims description 2
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 claims description 2
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 claims description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- YURJSTAIMNSZAE-UHFFFAOYSA-N UNPD89172 Natural products C1CC(C2(CC(C3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O YURJSTAIMNSZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 2
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims description 2
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- 239000010628 chamomile oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019480 chamomile oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 claims description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 claims description 2
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 claims description 2
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YURJSTAIMNSZAE-HHNZYBFYSA-N ginsenoside Rg1 Chemical compound O([C@@](C)(CCC=C(C)C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@]([C@@]3(C[C@@H]([C@H]4C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3C[C@H]2O)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C)(C)CC1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YURJSTAIMNSZAE-HHNZYBFYSA-N 0.000 claims description 2
- CBEHEBUBNAGGKC-UHFFFAOYSA-N ginsenoside Rg1 Natural products CC(=CCCC(C)(OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O)C2CCC3(C)C2C(O)CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CC(OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C34C)C CBEHEBUBNAGGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 2
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000171 lavandula angustifolia l. flower oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 claims description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 claims description 2
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011607 retinol Substances 0.000 claims description 2
- 239000010668 rosemary oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940058206 rosemary oil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 2
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 claims description 2
- 239000010671 sandalwood oil Substances 0.000 claims description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims 2
- GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N isoflavone Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 22
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 description 23
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 21
- 230000008859 change Effects 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 12
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical group C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 2
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 2
- 238000001998 small-angle neutron scattering Methods 0.000 description 2
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOIUDITWFBFQU-MCDZGGTQSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol ethanol Chemical compound CCO.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AHOIUDITWFBFQU-MCDZGGTQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004791 1D NOESY Methods 0.000 description 1
- XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,7-dichloro-3,6-dihydroxy-9h-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=C(O)C=C2OC2=CC(O)=C(Cl)C=C21 XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061520 Angelica archangelica Species 0.000 description 1
- 240000001548 Camellia japonica Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 235000001287 Guettarda speciosa Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 150000001842 cholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000018597 common camellia Nutrition 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000012676 herbal extract Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000011858 nanopowder Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 약리학적 활성 성분이 포함된 용액에 전단응력을 가하여 제조된 약리학적 활성 성분 유래의 분자 회합체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 유/무기물 또는 이들의 염으로 이루어진 나노 분자 회합체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 유기물, 무기물 또는 이들의 염에 전단응력을 가하여 제조된, 용해도 및 지질막에 대한 투과도가 뛰어난 약리학적 활성 성분 구조체에 관한 것이다.
일반적으로 유/무기물 또는 이들의 염의 형태를 가지고 있는 약리학적 활성 성분, 소위 유효성분이라 하는 약물을 인체 내의 목표 위치로 효과적으로 전달하기 위해서는, 다음과 같은 2가지의 조건을 만족해야 하는 것으로 알려져 있다.
먼저, 물에 대한 유효성분의 용해도(Aqueous solubility)가 확보되어야 한다. 인체 내의 유체(fluid)는 모두 물을 기반으로 한 용액 또는 분산액이므로, 전달하고자 하는 약물이 체내에서 이동하기 위해서는 물에 대한 용해도나 물에서의 분산상이 충분히 확보되어야 한다.
또한, 소수성(hydrophobic) 막에 대한 유효성분의 투과도(Permeability)가 확보되어야 한다. 인체 내의 세포들은 인지질막과 같이 소수성(hydrophobic) 막으로 둘러 쌓여 있기 때문에, 이를 통과하기 위해서는 약물 분자나 약물의 구조체의 표면성질이 소수성(hydrophobic)을 가지거나, 세포막을 뚫을 수 있을 정도로 매우 작은 사이즈로 되어 있어야 한다.
이러한 약물이 분자상태로 세포막을 투과하기 위한 기존의 방법으로는, 제3의 물질인 계면활성제/고분자 구조체를 활용한 미립구에 에멀전(emulsion)이나 현탁액(suspension)의 형태로 약물을 가두는 봉입 방법이 많이 이용되어 왔다.
그러나, 이러한 약물의 봉입 방법은 봉입 공정이 까다롭다는 제한이 있고, 봉입의 수율이 낮을 수 있으며, 약물이 방출되기 위해서 약물을 둘러싼 계면활성제나 고분자 성분이 제거되거나 이를 통과하여야 하는 문제점이 있다. 또한, 투과가 필요한 세포나 조직의 표면이 대부분 친유성인 인지질 성분 등으로 구성되어 있기 때문에 약물이 친수성일 경우에는 약물의 흡수가 효율적이지 못하다는 문제점이 있다.
이러한 약물의 봉입 방법의 문제점을 해결하기 위하여, 많은 연구자들은 분자 자체의 구조체를 활용하기 보다는, 앞서 언급한 바와 같이 제3의 물질을 활용하여 물리 화학적 결합을 활용하였다.
약물 분자를 물에 분산 또는 용해시키기 위해서, 약물 분자에 극성을 가지게 하여 물 분자와의 극성 상호작용을 유도하거나, 분자의 구조 일부에 PEG 등과 같이 물과 매우 친한 분자를 공유결합 또는 이온 결합(complex)하는 방법 등을 활용할 수 있다.
그러나 이러한 방법은 약물의 분자 구조를 변경시켜야 하는 번거로움이 있고, 이러한 분자의 제조공정에 따른 가격 상승의 문제가 있으며, 또한 변경된 분자구조는 원래 분자와 구조 자체가 다르기 때문에 체내에서 흡수된 이후 원래의 분자 상태로 돌아가야만 처음 의도한 약물의 효과를 나타낼 수 있었다. 따라서, 약물의 분자들이 화학 구조적인 변화 없이, 복수의 응집된 상태를 유지하지 못하기 때문에, 약물이 원래 가지고 있는 효능을 유지하지 못하는 한계도 있었다. 또한, 80 nm의 크기를 가지는 피부 틈새를 침투하는 것이 종래와 같이 수백 나노미터에 이르는 크기의 약물 구조로는 어려웠다.
따라서, 이러한 약물을 제조하기 위한 다양한 방법이 연구되었다. 특히, 약물을 나노미터 사이즈로 제조하기 위한 방법으로는 고압 균질화(high pressure homogenization), 분쇄(milling) 및 피스톤-갭 호모게나이저(piston-gap homogenizer) 등의 top-down 방식(하향식 공정)의 기술과, 침전(precipitation)이나 자가-조립(self-assembly) 등의 bottom-up 방식(상향식 공정)의 기술이 있었다.
top-down 방식(하향식 공정)은 분쇄 등의 방법을 통하여 입자의 크기를 감소시켜 마이크로미터 사이즈의 입자를 제조하는 기술로, 비용 증가, 오염의 위험, 및 반복된 분쇄에 기인한 제품 손상과 같은 단점들을 갖는다. 반면, bottom-up 방식(상향식 공정)은 top-down 방식과는 정반대로 원자나 분자단위에서 나노미터 크기의 구조물로 성장시키는 기술로 벌크(bulk)상태에서 나노미터 크기로 크기를 줄여 나가는 기존의 top-down 방식의 한계성을 극복하기 위한 방안으로 제시된 기술이다. 그러나, 현재의 기술 수준에서는 원자나 분자단위에서의 기술이 갖는 경제적인 이점은 아직 직접적인 결과를 얻기 힘들다. 또한, 기존 방법인 결정 성장을 통하여 저비용 및 간단한 제조 공정을 가지는 장점이 있으나, 결정형의 제품만을 제조할 수 있으며, 결정의 과다 성장 및 이들의 응집화는 계면활성제와 같은 별도의 화합물을 첨가해야 하는 문제점이 있었다.
이에 본 발명자들은 전술한 문제점을 해결하기 위해 약리학적 활성 성분인 약물 분자들을 용매에 녹인 후, 분자들을 서로 매우 가깝게 접근시키면, 분자 내에 있는 극성기(polar group)들이 마치 한 개의 개체처럼 거동하는 현상을 확인하였다.
또한, 분자의 접근에 의해서 극성 그룹끼리 상호작용을 할 경우에는 약물 분자들이 전체적으로 소수성(hydrophobic)을 가지게 되지만, 이러한 약물 분자들이 결합된 구조체의 사이즈가 작아지게 되면서, 표면장력이 작아지게 되기 때문에 분산도를 높일 수 있는 것을 확인하였다.
이를 통하여, 분자 수준의 작은 입자를 top-down 방식이 아닌 bottom-up 방식으로 제조하면서도 결정형이 아닌 무정형의 나노 사이즈의 약물의 구조로 제조할 수 있음을 확인하였다.
또한, 분체의 공극을 활용한 분자 구조체의 제조나, 유연한 롤을 활용한 분자의 접근 등과 같이 분자간의 거리를 근접시키는 다양한 방법을 통하여 새로운 특성을 가지는 분자들이 결합된 구조체를 만들 수 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 약리학적 활성 성분 분자의 화학적 구조를 변경하지 않고서도, 분자들의 극성 상호작용 또는 수소결합을 활용한 새로운 구조의 구조체를 제조함으로써, 구조체 표면이 소수성(hydrophobic)을 가지도록 하여, 인지질 막에 대한 투과도를 증가시킨 약리학적 활성 성분 구조체 및 이를 제조할 수 있는 장치를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 유기물 또는 무기물이 물리적으로 결합된 분자 회합체로서, 상기 분자 회합체에 물을 포함하는 조성물로 형성되는 경우, 상기 조성물 중에서 상기 분자 회합체는 응집된 구조를 가지고, 상기 분자 회합체의 평균 입경은 50nm 이하이고, 상기 약리학적 활성 성분의 물에 대한 용해도 A와, 상기 분자 회합체의 물에 대한 분산도 B를 비교할 때, 분산도 B/용해도 A의 값이 1.2 이상인 것을 특징으로 하는, 나노 분자 회합체를 제공한다.
본 발명은, 약리학적 활성 성분과 같은 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 구조를 변경해야 하는 번거로움 없이, 극성 상호작용 또는 수소결합을 활용한 새로운 구조의 분자 회합체를 제조함으로써, 구조체 표면이 소수성(hydrophobic)을 가지도록 하여, 인지질 막에 대한 투과도를 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 원래 분자와 구조 자체가 동일하기 때문에 처음 의도한 약물의 효과를 그대로 나타낼 수 있으며, 제조방법이 간단하여 제조비용을 절약할 수 있다는 장점이 있다.
이러한 장점으로 인하여, 본 발명의 분자 회합체는 다양한 의약용 조성물에 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 분자 회합체를 제조하는 장치의 모식도이다.
도 2은 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 분자 회합체를 제조하는 장치의 모식도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 약리학적 활성 성분에 대하여 2차원 NOE(Nuclear Overhauser Effect) 스펙트럼인 NOESY를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 약리학적 활성 성분의 분자 회합체에 대하여 2차원 NOE 스펙트럼인 NOESY를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 분자 회합체의 XRD 측정결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 분자 회합체의 DSC 측정결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 분자 회합체를 촬영한 TEM 사진이다.
도 8은 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 구조체의 인지질막 투과 성능을 촬영한 3D 홀로그램 사진이다.
도 2은 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 분자 회합체를 제조하는 장치의 모식도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 약리학적 활성 성분에 대하여 2차원 NOE(Nuclear Overhauser Effect) 스펙트럼인 NOESY를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 약리학적 활성 성분의 분자 회합체에 대하여 2차원 NOE 스펙트럼인 NOESY를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 분자 회합체의 XRD 측정결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 분자 회합체의 DSC 측정결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 분자 회합체를 촬영한 TEM 사진이다.
도 8은 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 구조체의 인지질막 투과 성능을 촬영한 3D 홀로그램 사진이다.
본 발명에서는 분자 수준의 작은 입자를 top-down 방식이 아닌 bottom-up 방식으로 제조하면서도 결정형이 아닌 무정형의 나노 사이즈의 약물의 구조를 가지며, 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 화학적 구조를 변경하지 않고서도, 극성 상호작용 또는 수소결합을 활용한 새로운 구조의 분자 회합체를 제조함으로써, 분자 회합체의 표면이 소수성(hydrophobic)을 가지도록 하여, 인지질 막에 대한 투과도를 증가시킨, 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체를 제시한다.
이하 보다 자세히 설명한다.
유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체를 제조하는 장치
본 명세서에서 언급하는 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체를 제조하는 장치는, 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액을 장치 내에 투입한 후, 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액에 전단응력을 가하여 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체를 제조하는 것을 특징으로 한다.
약물을 나노미터 사이즈로 제조하기 위한 방법으로는 고압 균질화(high pressure homogenization), 분쇄(milling) 및 피스톤-갭 호모게나이저(piston-gap homogenizer) 등의 top-down 방식의 기술과, 침전(precipitation)이나 자가-조립(self-assembly) 등의 bottom-up 방식의 기술이 있었다.
top-down 방식의 제조 기술은 분쇄 등의 방법을 통하여 입자의 크기를 감소시켜 마이크로미터 사이즈의 입자를 제조하는 기술로, 비용 증가, 오염의 위험, 및 반복된 분쇄에 기인한 제품 손상과 같은 단점들을 갖는다.
반면, 침전과 같은 bottom-up 방식의 제조 기술은 결정 성장을 통하여 저비용 및 간단한 제조 공정을 가지는 장점이 있으나, 결정형의 제품만을 제조할 수 있으며, 결정의 과다 성장 및 이들의 응집화는 계면활성제와 같은 별도의 화합물을 첨가해야 하는 문제점이 있었다.
또한, 유기물, 무기물 또는 이들의 염 형태인 약리학적 활성 성분을 인체 내의 타겟으로 잘 전달하기 위해서는, 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 물에 대한 용해도(Aqueous solubility)와 소수성(hydrophobic) 막에 대한 투과도(Permeability)가 확보되어야 한다. 이러한 약물이 분자상태로 세포막을 투과하기 위한 기존의 방법으로는, 약물에 극성을 가지게 하여 물 분자와의 극성 상호작용을 유도하거나, 분자의 구조 일부에 PEG 등과 같이 물과 매우 친한 분자를 공유결합 또는 이온 결합(complex)하는 방법 등이 많이 이용되어 왔다.
그러나 이러한 방법은 약물의 분자 구조를 변경시켜야 하는 번거로움이 있고, 또한 변경된 분자구조는 원래 분자와 구조 자체가 다르기 때문에 체내에서 흡수된 이후 원래의 분자 상태로 돌아가야만 처음 의도한 약물의 효과를 나타낼 수 있다는 한계가 있었다.
본 발명자들은 전술한 문제점을 해결하기 위해 유기물, 무기물 또는 이들의 염 형태인 약물 분자들을 용매에 녹인 후, 분자들을 서로 매우 가깝게 접근시키면, 분자 내에 있는 극성기(polar group)들이 상호 작용하여 분자 회합체를 이루고 이들이 한 개의 개체처럼 거동하는 현상을 확인하였다.
이를 통하여, 분자의 접근에 의해서 극성 그룹끼리 상호작용을 할 경우에는 전체적으로 소수성(hydrophobic)을 가지게 되지만, 이러한 약물 분자들이 결합된 구조체의 사이즈가 작아지게 되면서, 표면장력이 작아지게 되기 때문에 분산도를 높일 수 있는 것을 확인하였다.
분체의 공극을 활용한 분자 구조체의 제조나, 유연한 롤을 활용한 분자의 접근 등과 같이 분자간의 거리를 근접시키는 다양한 방법을 통하여 새로운 특성을 가지는 분자들이 결합된 분자 회합체를 만들 수 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 분자 수준의 작은 입자를 top-down 방식이 아닌 bottom-up 방식으로 제조하면서도 결정형이 아닌 무정형의 나노 사이즈의 약물의 구조로 제조하기 위한 것이다.
먼저, 본 발명은 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액을 장치 내에 투입한 후, 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액에 전단응력을 가하여 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체를 제조하는 장치를 제공한다. 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체를 제조하는 장치는 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액에 전단응력을 가하여 본 발명의 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체를 제조할 수 있는 것이라면 특별한 제한 없이 사용할 수 있으나, 바람직하게는 롤 밀 공정 또는 볼 밀 공정을 사용하여 전단응력을 가하는 것을 사용할 수 있다.
상기 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액을 제조할 때에는, 오일상으로 제조할 수도 있다. 이 때 오일상으로 제조하기 위한 용매로는 Castor oil, MCT oil, 콩기름, 땅콩기름 등과 같이 곡류 추출물로부터 유래된 오일이나, 약리 효능을 나타내는 인삼, 동백, 녹차, 당귀 등의 약초 추출물로부터 유래된 오일 중 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 유기물, 무기물 또는 이들의 염은 약리학적 활성 성분으로 사용될 수 있으며, 이는 약학적으로 유용한 물질이나 의학적 효과를 지니는 물질이라면 특별한 제한 없이 사용될 수 있다. 일례로 사이클로 스포린A, 파클리탁셀, 도세탁셀, 데커신, 멜록시캄, 이트라코나졸, 셀레콕시브, 카페시타빈, 트라보, 프로스트, 이소플라본, 디클로페낙나트륨, 타이로신 키나아제 저해제인 수니티닙, 파조파닙, 액시티닙, 레고라페닙, 트라메티닙, 진세노사이드 Rg1, 타클로리무스, 알렌드로네이트, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 아토바스타틴 칼슘, 로슈바스타틴 칼슘, 엔테카비어, 암포테리신B, 오메가 3, 데옥시콜린산, 우루소데옥시콜린산 등의 다양한 콜린산류나 이의 소듐 또는 포타슘염; 불소로 치환되거나 수소로 존재하는 프레디메솔론 등의 스테로이드류; 유칼립투스유, 라벤더유, 레몬유, 산달우드유, 로즈마리유, 카모마일유, 신나몬유, 오렌지유 등의 향 오일; 알파비사보롤, 비타민A(레티놀), 비타민E, 토코페릴 아세테이트, 비타민D, 비타민F 또는 이들의 유도체; 등을 사용하거나 이들의 조합을 사용할 수 있다.
이렇게 전단응력을 가하는 장치의 한 구체적인 실시예로서, 본 발명의 일 실시예에 따른 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체를 제조하는 장치를 설명하기 위한 개략도를 도 1에 나타냈다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체를 제조하는 장치는 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액에 전단응력을 가할 수 있도록 복수의 롤을 구비할 수 있다. 이 때 복수의 롤은 마주보는 2개의 롤일 수도 있고, 이에 추가하여 한 개 또는 수 개의 롤을 더 포함할 수도 있다.
구체적으로, 상기 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액(도 1에 일 예로 PTX Sol.로 표시함)을 장치 내의 마주보는 2개의 롤(도 1의 경우 롤 A와 롤 B) 사이에 투입할 수 있다. 이렇게 2개의 롤 사이에 투입된 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액에 대하여, 마주보는 2개의 롤을 회전함에 따라, 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액 내에 포함된 유기물, 무기물 또는 이들의 염에 전단응력이 가해져, 본 발명에 따른 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체가 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체를 제조하는 장치에서, 상기 마주보는 2개의 롤 사이의 간격은 0.5 내지 1000 ㎛로 설정될 수 있다. 상기 마주보는 2개의 롤 사이의 간격은 예를 들어 0.5㎛ 이상, 1㎛ 이상, 2㎛ 이상, 3㎛ 이상, 4㎛ 이상, 5㎛ 이상, 10㎛ 이상으로 설정될 수 있으며, 1000㎛ 이하, 900㎛ 이하, 800㎛ 이하, 700㎛ 이하, 600㎛ 이하, 500㎛ 이하, 400㎛ 이하, 300㎛ 이하, 200㎛ 이하, 100㎛ 이하로 설정될 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 100 ㎛으로 설정할 수 있다. 상기 마주보는 2개의 롤 사이의 간격이 0.5㎛ 보다 작으면 롤 사이의 토출량이 너무 작아서 생산속도의 문제가 있고 1000㎛ 보다 크면 전단응력이나 압축응력이 너무 적어서 입자의 형성이 용이하지 않은 문제가 있다.
상기와 같이 롤 사이에 용액을 통과시키는 경우, 분자 간에 과도한 힘이 가해져서 top-down 방식의 분쇄가 일어나는 것이 아니라, bottom-up 방식으로 각 분자들 간에 응집된 입자 구조가 만들어지는 것이다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 분자 회합체를 제조하는 장치는, 용액 내에 포함된 유기물, 무기물 또는 이들의 염에 전단응력을 더욱 효율적으로 전달시키기 위하여, 상기 마주보는 2개의 롤이 서로 다른 속도로 회전되도록 할 수 있다. 이 때, 상기 마주보는 2개의 롤 중 어느 하나의 회전속도는 50 내지 250 rpm이고, 다른 하나의 회전속도는 200 내지 500 rpm인 것을 사용할 수 있다. 또는 마주보는 2개의 롤 각각의 회전속도가 1:1.5 내지 1:5의 비율이 되도록 회전시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 분자 회합체를 제조하는 장치에 있어서, 상기 마주보는 2개의 롤의 회전방향이 서로 같은 회전방향을 갖는 co-current 방향으로 설정될 수도 있고, 회전방향이 서로 다른 counter-current 방향으로 설정될 수도 있다.
또한 본 발명의 일 실시예에 따른 분자 회합체를 제조하는 장치는 1회 토출된 내용물을 수 회 반복하여 전단응력이나 압축응력을 반복하여 인가할 수 있다.
또한, 본 발명은 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액을 장치 내 제1측 방향으로 투입하고, 다른 용액을 상기 제1측과 마주보는 제2측 방향으로 투입한 후, 전단응력을 가하여 분자 회합체를 제조하는 장치를 제공한다. 본 발명의 분자 회합체를 제조하는 장치 역시 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액에 전단응력을 가하여 본 발명의 분자 회합체를 제조할 수 있는 것이라면 특별한 제한 없이 사용할 수 있으나, 바람직하게는 롤 밀 공정 또는 볼 밀 공정을 사용하여 전단응력을 가하는 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분은 앞서 언급한 것과 동일한 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 수용성 화합물은 구연산(Citric acid), 탄산(Carbonic acid), 젖산(Lactic acid), 초산 (Acetic acid), 인산 (Phosphoric acid), 아스코르브산(Ascorbic acid), 말산(Malic acid), 타타르산(Tartaric acid), 글루타릭산(Glutaric acid), 숙신산(Succinic acid), 말레산(Maleic acid), 푸마릭산(Fumaric acid), 말론산(Malonic acid), HCl, H2SO4, NaH2PO4, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na3PO4, K3PO4, NaH2PO4, NH4OH, 아세트산염나트륨(NaOAc), KOH, NaOH 및 Ca(OH)2로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있다.
이렇게 전단응력을 가하는 장치의 한 구체적인 실시예로서, 본 발명의 일 실시예에 따른 분자 회합체를 제조하는 장치를 설명하기 위한 개략도를 도 2에 나타냈다.
도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 분자 회합체를 제조하는 장치는 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액에 전단응력을 가할 수 있도록 복수의 롤을 구비할 수 있다. 이 때 복수의 롤은 마주보는 2개의 롤(롤 A, 롤 B)일 수도 있고, 도 2와 같이 한 개 또는 수 개의 롤을 더 추가(롤 C)하여 포함할 수도 있다.
구체적으로, 상기 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액(도 2에 일 예로 PTX Sol.로 표시함)을 제1롤 측에 투입하고, 상기 수용성 화합물이 포함된 용액(도 2에 일 예로 Sucrose Sol.로 표시함)을 상기 제1롤과 마주보는 제2롤 측에 투입할 수 있다.
이렇게 2개의 롤의 서로 다른 측 방향으로 각각 투입된 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액과 수용성 화합물이 포함된 용액에 대하여, 마주보는 2개의 롤이 회전함에 따라서, 이들 용액 내에 포함된 유기물, 무기물 또는 이들의 염과 수용성 화합물에 전단응력이 가해져, 본 발명에 따른 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체를 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 분자 회합체를 제조하는 장치에 있어서, 상기 마주보는 2개의 롤 사이의 간격은 0.5 내지 1000 ㎛로 설정될 수 있다. 상기 마주보는 2개의 롤 사이의 간격은 예를 들어 0.5㎛ 이상, 1㎛ 이상, 2㎛ 이상, 3㎛ 이상, 4㎛ 이상, 5㎛ 이상으로 설정될 수 있으며, 1000㎛ 이하, 900㎛ 이하, 800㎛ 이하, 700㎛ 이하, 600㎛ 이하, 500㎛ 이하로 설정될 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 500 ㎛으로 설정할 수 있다.
상기 마주보는 2개의 롤 사이의 간격이 0.5㎛ 보다 작으면 롤 사이의 토출량이 너무 작아서 생산속도의 문제가 있고 1000㎛ 보다 크면 전단응력이나 압축응력이 너무 적어서 입자의 형성이 용이하지 않은 문제가 있다.
또한, 용액 내에 포함된 유기물, 무기물 또는 이들의 염에 전단응력을 더욱 효율적으로 전달하기 위하여, 상기 마주보는 2개의 롤은 서로 다른 속도로 회전하도록 할 수 있다. 이 때, 상기 마주보는 2개의 롤 중 어느 하나의 회전속도는 50 내지 150 rpm이고, 다른 하나의 회전속도는 200 내지 500 rpm인 것을 사용할 수 있다. 또는 마주보는 2개의 롤 각각의 회전속도가 1:1.5 내지 1:5의 비율이 되도록 회전시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 분자 회합체를 제조하는 장치에 있어서, 상기 마주보는 2개의 롤의 회전방향이 서로 같은 회전방향을 갖는 co-current 방향으로 설정될 수도 있고, 회전방향이 서로 다른 counter-current 방향으로 설정될 수도 있다.
또한 본 발명의 일 실시예에 따른 분자 회합체를 제조하는 장치는 1회 토출된 내용물을 수 회 반복하여 전단응력이나 압축응력을 반복하여 인가할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 분자 회합체를 제조하는 장치는 상기 제1롤과 제2롤 사이를 통과하는 용액들에 다시 전단응력을 가하는 제3롤을 추가로 구비할 수 있다. 상기 제3롤은 상기 제2롤과의 사이에서 전단응력을 가할 수 있으며, 상기 마주보는 제2롤과 제3롤 사이의 간격은 0.5 내지 1000 ㎛로 설정될 수 있다. 상기 마주보는 2개의 롤 사이의 간격은 예를 들어 0.5㎛ 이상, 1㎛ 이상, 2㎛ 이상, 3㎛ 이상, 4㎛ 이상, 5㎛ 이상으로 설정될 수 있으며, 1000㎛ 이하, 900㎛ 이하, 800㎛ 이하, 700㎛ 이하, 600㎛ 이하, 500㎛ 이하로 설정될 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 500 ㎛으로 설정할 수 있다. 상기 제2롤과 제3롤 사이의 간격이 0.5㎛ 보다 작으면 롤 사이의 토출량이 너무 작아서 생산속도의 문제가 있고 1000㎛ 보다 크면 전단응력이나 압축응력이 너무 적어서 입자의 형성이 용이하지 않은 문제가 있다.
또한, 전단응력을 더욱 효율적으로 전달하기 위하여, 상기 제2롤과 제3롤은 서로 다른 속도로 회전하도록 할 수 있다. 이 때, 상기 제2롤과 제3롤 중 어느 하나의 회전속도는 200 내지 500 rpm이고, 다른 하나의 회전속도는 600 내지 1200 rpm인 것을 사용할 수 있다. 또는 제2롤과 제3롤의 회전속도가 1:1.5 내지 1:5의 비율이 되도록 회전시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 분자 회합체를 제조하는 장치는 상기 방법에 제한되는 것이 아니며, 유기물, 무기물 또는 이들의 염에 전단응력을 가할 수 있는 장치라면 자유롭게 변형 가능함은 물론이다.
유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자 회합체
본 발명자들은 약리학적 활성 성분인 약물 분자들을 용매에 녹인 후, 분자들을 서로 매우 가깝게 접근시키면, 분자 내에 있는 극성기(polar group)들이 상호 작용하여 분자 회합체를 이루고 이들이 한 개의 개체처럼 거동하는 현상을 확인하였다.
이를 통하여, 분자의 접근에 의해서 극성 그룹끼리 상호작용을 할 경우에는 전체적으로 소수성(hydrophobic)을 가지게 되지만, 이러한 약물 분자들이 결합된 분자 회합체의 사이즈가 작아지게 되면서, 표면장력이 작아지게 되기 때문에 분산도를 높일 수 있는 것을 확인하였다.
분체의 공극을 활용한 분자 회합체의 제조나, 유연한 롤을 활용한 분자의 접근 등과 같이 분자간의 거리를 근접시키는 다양한 방법을 통하여 새로운 특성을 가지는 분자들이 결합된 분자 회합체를 만들 수 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 명세서에서 언급하는 장치에 의하여 제조되는 분자 회합체는 다음과 같은 특징을 가진다.
먼저, 본 발명에 따른 나노 분자 회합체는, 상기 분자 회합체의 전구체인 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액에 전단응력을 가하여 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자간의 거리가 매우 가깝게 접근시켜 분자 회합체를 제조함에 따라서, 상기 분자 회합체의 분산도와, 상기 분자 회합체의 전구체인 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 용해도가 서로 상이한 특징을 가지게 된다.
어떤 물질의 물과 용매에 대한 용해도는 용매화(solvation)라는 프로세스를 통해서 일어난다는 것은 잘 알려져 있는 사실이며, 온도와 압력이 동일한 경우에는 항상 같은 값을 지니는 것으로 알려져 있어서, 통상 열역학적인 물성이라고 불린다.
본 발명에서 제공하는 분자 회합체는 유기물, 무기물 또는 이들의 염 자체(즉, 분자 회합체의 전구체)와는 그 표면의 극성도나 크기 등의 여러 물리화학적으로 다른 물질임을 알 수 있고, 이러한 분자 회합체가 형성됨에 따라 야기된 변화는 열역학적 물성이라고 알려진 용해도 등의 물성에 변화를 야기할 것임을 예측할 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 분자 회합체는 상기 분자 회합체의 전구체인 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 물에 대한 용해도 A와, 상기 분자 회합체의 물에 대한 분산도 B를 비교할 때, 분산도 B/용해도 A의 값이 1을 초과하는 것을 특징으로 한다. 여기서 상기 분산도 B/용해도 A의 값이 1 이상이라는 것은 본 발명의 분자 회합체의 전구체인 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 용해도에 비하여, 본 발명의 분자 회합체의 분산도가 증가한다는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 분산도에서 분산이란 수개 혹은 그 이상의 개수로 이루어진 분자의 집합체가 중력에 의해서 침전되지 않고, 분산매와의 표면 상호작용에 의해서 지속적으로 분자의 개수가 더 커지지 않은 것을 의미하며, 분산도는 이러한 분산의 정도를 측정한 것이다. 또한 상기 용해도는 특정 용액에서 용질이 분자상태의 크기까지 작아진 상태를 유지하는 최대양을 의미한다. 상기 분산도 또는 용해도는 동일한 온도에서 동일한 부피의 용액 내에 분말형태의 재료를 사용하였을 때를 기준으로 결정된다.
본 발명에 있어서, 상기 용해도 및 분산도의 측정 방법은 당해 업계에서 사용하는 측정 방법이라면 특별한 제한은 없으나, 바람직하게는 HPLC 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 이는 용매에 용질을 과량 첨가하여 과포화 용액을 만든 후, 정해진 온도에서 충분한 시간을 두고, 필터를 통해서 액상을 분리한 후에 액상에 녹아 있는 유기물, 무기물 또는 이들의 염과 같은 약리학적 활성 성분이나 본 발명의 분자 회합체의 질량을 측정하여, 용해도 및 분산도를 측정하는 방법을 의미한다. 구체적인 예로. 과포화 용액을 만든 후, 25℃에서 충분히 방치시키고, 필터를 통해서 액상을 분리한 후에 액상에 녹아 있는 유기물, 무기물 또는 이들의 염과 같은 약리학적 활성 성분이나 본 발명의 분자 회합체의 질량을 측정할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 분산도 B/용해도 A의 값은 유기물, 무기물 또는 이들의 염과 같은 약리학적 활성 성분의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 1.0 초과, 1.2 이상, 1.4 이상, 1.5 이상, 1.7 이상, 1.8 이상, 1.85 이상, 2.0 이상, 2.5 이상, 3.0 이상, 4.0 이상, 5.0 이상, 6.0 이상, 7.0 이상, 8.0 이상, 9.0 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 20 이상, 21 이상, 22 이상, 23 이상, 24 이상, 25 이상, 26 이상, 27 이상, 28 이상, 29 이상, 30 이상, 31 이상, 40 이상, 50 이상, 60 이상, 70 이상, 80 이상, 80 이상, 또는 100 이상일 수 있으며, 그 상한은 특별한 제한은 없으나, 1000 이하일 수 있다.
구체적으로, 상기 약리학적 활성 성분이 아데노신인 경우에는, 분산도 B/용해도 A의 값이 1.5 이상, 1.7 이상, 1.8 이상일 수 있다.
또한, 상기 약리학적 활성 성분이 싸이클로스포린A인 경우에는, 분산도 B/용해도 A의 값이 2.0 이상, 2.5 이상, 3.0 이상일 수 있다.
또한, 상기 약리학적 활성 성분이 니클로스아미드인 경우에는, 분산도 B/용해도 A의 값이 15 이상, 18 이상, 20 이상일 수 있다.
또한, 상기 약리학적 활성 성분이 DCF-DA인 경우에는, 분산도 B/용해도 A의 값이 25 이상, 28 이상, 31 이상일 수 있다.
또한, 상기 약리학적 활성 성분이 에피나코나졸인 경우에는, 분산도 B/용해도 A의 값이 2.0 이상, 2.5 이상, 3.0 이상일 수 있다.
또한, 상기 약리학적 활성 성분이 타클로리무스인 경우에는, 분산도 B/용해도 A의 값이 1.0 초과, 1.2 이상, 1.4 이상, 1.5 이상일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 나노 분자 회합체는 다음과 같은 특징을 가진다.
먼저, 본 발명에 따른 나노 분자 회합체는, 상기 분 자 회합체의 전구체인 유기물, 무기물 또는 이들의 염이 포함된 용액에 전단응력을 가하여 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자간의 거리가 매우 가깝게 접근시켜 분자 회합체를 제조함에 따라서, 나노 입자 사이즈를 가지면서도 무정형(amorphous)의 특징을 가지게 된다. 즉, 동일한 구조의 분자들 사이에 전단응력을 가하여, 이들끼리 물리적으로 결합되어 있는 나노 사이즈의 무정형 분자 회합체가 되는 것이다.
또한 상기 분자 회합체와, 상기 분자 회합체의 전구체인 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 크로마토그래피에 의한 측정값이 동일하고, 상기 분자 회합체와, 상기 분자 회합체의 전구체인 약리학적 활성 성분의 분광학(Spectroscopy)에 의한 측정값이 상이한 특징을 가지게 된다.
물질의 구조를 알 수 있는 일반적인 방법으로는 원소 분석, FT-IR, NMR, UV spectroscopy, X-ray, DSC(differential scanning calorimeter) 등의 다양한 기기분석을 통한 방법들이 있다. 이중에서도 화학적 구조, 즉 분자를 구성하는 원자와 이의 연결을 가장 잘 보여주는 분석방법으로는 NMR과 FT-IR이 있다. 보통 X-ray나 DSC는 결정구조와 같이 분자들이 형성하는 결정구조와 같이 이차구조를 조사하기 위해서 많이 사용하는 방법이다. 이외에도 주사 전자현미경이나 투고 전자현미경 등을 활용하여 미세구조를 분석하기도 한다.
언급한 방법 중에서, NMR은 분자의 전자 구조에 의해 결정되는 원자핵의 전자 환경을 알 수 있다. 본 발명의 결과물은 어떤 화합물과 이의 물리적 구조체를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 물리적 구조체가 형성되는 과정에서 화학적 변이가 없다는 것을 알아보는 방법으로서 NMR은 매우 유용한 정보를 제공한다. 화학적 결합의 생성이나 소멸이 없다면, 기본적으로 화합물과 그의 물리적 구조체는 유사한 NMR spectra를 지니게 된다. 물론 얼마나 가까운 거리에서 화합물끼리 분자 회합체를 형성하는지를 알기 위해서 NOE(Nuclear Overhauser Effect)나 이차원의 NOESY spectrum을 통해 통상 0.5 nm거리에 위치한 화합물 분자간 거리를 대략적으로 측정해보았다.
또한, 본 발명에 따른 나노 분자 회합체의 일 실시예에 따르면, 상기 분자 회합체는 분자간의 거리가 10Å 이하일 수 있다. 상기 분자간의 거리는 분자 회합체를 이루고 있는 분자를 기준으로 이들 분자들의 평균 거리를 측정하는 것을 의미하며, 예를 들어 NMR의 NOE를 이용하여 측정할 수 있다. 한 개의 수소를 펄스를 이용하여 여기하면, 가까운 거리에 있는 수소의 intensity가 증가하는 현상을 NOE(Nuclear Overhauser Effect)라고 하며, 이는 수소 핵간 거리의 여섯 제곱에 반비례한다. 따라서 분자내의 수소라 하더라도 거리가 멀면, NOE에 의한 피크세기의 증가에 기여하지 않는다. 그런데 분자가 매우 근접하게 되면, 분자내 수소의 거리보다 분자간 수소의 거리가 가까워지면, NOE가 발견되고, 이는 분자간의 거리가 매우 가까워짐을 의미한다. 일반적으로 1nm보다 가까운 거리에 있을 때 NOE가 관찰되는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서도 NaDC(sodium Deoxycholate) 화합물과 본 발명에서 얻어진 분자 회합체에 대해서 이차원 NOESY NMR을 통해서 분자간의 거리가 매우 가까워서 옹스트롬(10-10 m) 정도의 스케일로 모여 있음을 확인한 바 있다.
도 3 및 도 4에서 NaDC 분자와 이의 분자 회합체에 대한 2차원 NOE 스페트럼인 NOESY를 각각 표시하였다. 도 3 및 도 4에서 *,**로 표시된 부분은 동일한 위치를 나타낸다. 도 3의 NaDC 분자 자체에서 *,**로 표시된 영역에서는 off-diagonal 피크가 나타나지 않는 반면 도 4의 NaDC의 분자 회합체에서는 *,** 로 표시된 영역에 off-diagonal 피크가 나타남을 알 수 있다. 이는 순수한 NaDC에서는 2개의 핵의 거리가 서로 멀었지만, 분자 회합체가 만들어지면서 2개의 핵의 거리가 가까워짐을 나타낸다. 이를 통하여, 분자 회합체가 형성될 때 분자간의 거리가 매우 가까워진다는 것을 알 수 있다. 일반적으로 두 수소가 NOE를 나타내기 위해서 필요한 거리는 물리적으로 대략 6 Å(옹스트롬) 정도라고 알려져 있으므로, 본 발명의 분자 회합체를 형성하는 분자간 거리 역시 대략 6 Å(옹스트롬) 정도의 범위 안에 있음을 알 수 있다.
요약하면 분자 자체에서는 멀리 있어서 나타나지 않던 피크가 본 발명에서 제공하는 나노 분자 회합체에서 나타나는 이유는, 나노 분자 회합체에 결합된 유기물, 무기물 또는 이들의 염의 분자들의 물리적 위치가 변경되는 것에 기인한다. 즉, 분자 회합체 내의 분자 간의 거리가 매우 가깝다는 것을 의미하는 것이다.
NMR의 스펙트럼에서의 피크 위치는 상술한 바와 같이 원자의 결합으로 이루어진 분자 내에서 원자핵에 인가되는 자기장의 크기에 따라서 회전운동하는 주파수를 의미한다. 원자핵에 인가되는 자기장의 크기는 주변의 작용기가 전자를 밀고 당기는 성질에 따라서 달라지고, 결과적으로 핵에 인가되는 자기장의 세기가 커지면 높은 주파수로 이동하고, 반대로 핵 주변에 전자가 많아서 핵이 느끼는 자기장의 세기를 약하게 만들면, 핵의 회전운동 주파수가 낮은 방향으로 줄어든다. 분자들의 회합체가 물리적으로 형성되면, 상호작용이 강한 분자간의 거리에 의해서 원자핵의 전자 구름의 밀도가 달라지게 된다. 또 다른 방식으로는 자기장 하에서 링 전류가 형성되는 페닐링(C6H5-) 근처에 있는 핵은 링전류에 의해서 자기장의 크기가 국부적으로 변화되어 핵의 회전수가 변화되게 된다. 또한 C=O와 같이 이중결합에 의해 전자밀도가 높은 경우에도 주변의 핵이 C=O과의 상대적 위치에 따라서 자기장의 세기가 달라지기 때문에 피크의 위치가 up field나 down field로 이동할 수 있다.
본 발명에 의하여 제조되는 분자 회합체의 경우, 별도의 바인더나 첨가물이 없더라도 분자간의 상호 작용에 의하여 물리적으로 결합이 되며, 실질적으로 유기물 또는 무기물로 이루어질 수 있다.
이러한 점을 통하여 판단해보면, 본 발명에 의하여 제조되는 분자 회합체와, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 NMR로 측정된 결과값을 비교할 때, NMR 스펙트럼의 피크 위치가 일부 변화하게 되며, 이는 상기 나노 분자 회합체와, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물 사이의 화학적 구조의 변화는 없지만 물리적 구조의 변화가 생김에 따른 것이라는 것을 알 수 있다. 구체적으로, 상기 나노 분자 회합체와, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 NMR로 측정된 결과값을 비교할 때, 1HNMR 기준으로 peak의 이동이 0.005ppm 이상인 경우, 상이한 것으로 판단할 수도 있다.
한편, FT-IR의 경우에는 분자를 구성하는 결합을 구성하는 전자의 밀도가 편재화 되어서, 분자가 운동할 때 쌍극자 모멘트의 변화가 일어나는 경우에 피크의 변화가 잘 나타나는 것으로 알려져 있으며, 스펙트럼의 피크들은 여러가지의 신축(stretching)과 굽힘(bending)과 같은 분자 운동에 의해서 여기되는 것으로 알려져 있다. 분자의 결합이 극성을 띄는 것은 이원자(heteroatom)에 의해서 형성된 경우 피크의 변화가 많이 나타난다. 예를 들어 탄소와 산소 사이에 일차결합인 에테르 결합(C-O)이나 이차결합인 카보닐 결합(C=O) 등은 적외선 레이저에 의해서 신축밴드가 나타난다. 또한 탄소와 수소의 경우에도 서로 다른 분자의 결합이기 때문에 신축 밴드가 나타난다. 스트레칭의 경우에는 두개의 질량이 용수철로 연결된 모델로 설명할 수 있으며, 용수철이 운동을 여기하는 에너지가 적외선에 의해 공급되면, 스펙트럼에서 피크가 나타나게 된다.
여러 개의 탄소가 서로 연결된 경우에도 벤젠과 같이 여섯 개의 원자가 결합되어 있는 경우에는 in-plane 바이브레이션, out of plane 바이브레이션과 같은 다양한 굽힘 피크가 나타나게 된다. 특히 굽힘 운동의 경우에는 다양한 종류의 분자 운동이 FT-IR spectrum에 의해서 관찰 가능하다. 예를 들면 좌우로 운동하는 rocking, 가위처럼 운동하는 scissoring, 평면의 앞뒤로 흔들리는 wagging, 마치 꼬임이 일어나는 것을 반복하는 twisting/torsion 등이 일어난다.
강한 극성을 띄는 분자의 구조들은 수소결합, 극성 상호작용 또는 파이-파이 스택킹(stacking)과 같은 상호작용을 할 수 있고, 이러한 상호 작용이 FT-IR 스펙트럼에서 피크의 위치와 세기에 변화를 야기한다. 그래서 동일한 분자 결합도 주변환경에 의해서 피크의 위치와 세기에 변화가 생기는 경우가 있다. 즉 FT-IR spectrum이 동일하면 동일한 분자임을 알 수 있다. 특히 400 cm-1 ~ 700 cm-1 사이를 지문영역(fingerprint zone)이라고 하며, 이 영역 사이에서 피크가 동일하면 동일한 화합물로 간주한다.
본 발명에서는 화합물을 물리적 회합체인 분자 회합체의 구조로 형성하는 것을 그 목적으로 한다. 이와 같이 화합물을 물리적 회합체인 분자 회합체로 형성할 때, 회합체 내의 분자간 거리는 약 10Å 이내 또는 5Å 이내로 매우 가깝게 존재한다. 분자 내의 결합이 적외선에 의해서 여기가 될 때 분자 회합체 내의 화합물 결합이 신축이나 굽힘의 분자운동을 되고, 이때 화합물과 매우 가까운 거리내에 존재하는 화합물로 인해서 원래의 화합물 스펙트럼에서 나타나지 않던 피크가 나타나기도 하고, 소멸되기도 하며, 피크의 위치가 변하거나 피크의 세기가 줄어들거나 늘어나는 등의 여러가지 변화가 수반되는 경우가 본 발명의 분자 회합체에서 나타난다는 것을 알게 되었다.
즉, 상기 FT-IR로 측정된 결과값을 기준으로 1개 이상의 피크가 생성 또는 소멸되는 경우, 상이한 것으로 판단할 수 있다.
본 발명에 의하여 제조되는 상기 나노 분자 회합체와, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 FT-IR로 측정된 결과값을 비교할 때, FT-IR 스펙트럼의 1개 이상의 피크가 생성 또는 소멸되며, 이는 상기 나노 분자 회합체와, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물 사이의 화학적 구조의 변화는 없지만 물리적 구조의 변화가 생김에 따른 것이라는 것을 알 수 있다. 또한, 상기 나노 분자 회합체와, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 FT-IR로 측정된 결과값을 비교할 때, 한 개 이상의 피크의 위치가 5 cm-1 이상 달라지는 경우, 상이한 것으로 판단할 수 있다. 즉, 화합물을 분자 회합체로 전환하는 것은 물리적 작용에 따른 것이지, 새로운 화학결합이 만들어지거나 화학결합이 사라지는 것은 아니라는 말이다. 따라서 이러한 스펙트럼의 변화가 본 발명에서 종래에 없던 새로운 구조의 분자 회합체가 만들어졌다는 점을 잘 설명할 수 있다.
다만, 본 발명에 의하여 제조되는 상기 나노 분자 회합체와, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물은 화학적 구조는 앞서 언급한 바와 같이 동일하다. 이는 상기 나노 분자 회합체와, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물에 대하여 크로마토그래피에 의한 분석을 진행하고, 이 측정값이 동일하다는 것을 통하여 알 수 있다. 상기 크로마토그래피에 의한 측정값은 HPLC(high-performance liquid chromatography)로 측정된 결과값일 수 있으며, 본 발명에서 제공하는 결과물인 유기물 또는 무기물과 이의 분자 회합체는 거의 동일한 위치에서 피크가 나타나며, 대략 10%(즉, ±5%) 이내의 retention time을 지니는 것으로 관찰된다. 일반적으로 동일한 칼럼과 이동상 및 고정상을 지니는 경우에는 10% 이내의 시간에서 나타나는 피크는 동일한 물질로 판단할 수 있다.
이와 같이, 상기 나노 분자 회합체와, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물은 물리적 구조가 상이하기 때문에, NMR 스펙트럼에서는 두 개의 목적물질이 대개의 피크가 유사하거나, 일부는 변경될 수 있고, FT-IR상에서는 피크의 생성 및 소멸 그리고 피크의 세기의 변화와 같이 다양한 형태의 변화가 나타날 수 있다. 또한, 상기 나노 분자 회합체와, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물은 화학적 구조가 동일하기 때문에, 크로마토그래피에 의한 측정값이 동일할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 나노 분자 회합체와 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 NMR 측정은 특별한 제한은 없으나, 일례로 Bruker 400 MHz Avance를 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 나노 분자 회합체와 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 FT-IR 측정은 특별한 제한은 없으나, 일례로 Bruker Alpha 2 ATR을 사용하여 측정할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 약물 분자 유래의 또 다른 분자 회합체는, 상기 나노 분자 회합체의 전구체로서 유기물 또는 무기물의 염이 포함된 용액에 전단응력을 가하여 유기물 또는 무기물의 염이 물리적으로 결합된 구조의 나노 분자 회합체를 제조하는 것을 특징으로 한다.
이렇게 제조된 분자 회합체는, 약리학적 활성 성분 및 수용성 화합물이 결합된 분자 회합체로서, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 염과, 상기 유기물 또는 무기물의 염이 결합된 분자 회합체의 크로마토그래피에 의한 측정값이 동일하고, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 염과, 상기 유기물 또는 무기물의 염이 결합된 분자 회합체의 분광학(Spectroscopy)에 의한 측정값이 상이한 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 나노 분자 회합체에 있어서, 크로마토그래피에 의한 측정값과 분광학에 의한 측정값은 앞서 언급한 내용과 동일하다.
마찬가지로, 별도의 바인더나 첨가물이 없더라도 분자간의 상호 작용에 의하여 물리적으로 결합이 되며, 실질적으로 유기물 또는 무기물의 염으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 유기물 또는 무기물의 염은 약리학적 활성 성분으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 앞서 언급한 유기물 또는 무기물들의 염을 사용할 수 있다.
앞서 살펴본 바와 같이, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 염과, 상기 유기물 또는 무기물의 염이 물리적으로 결합된 분자 회합체는 물리적 구조가 상이하기 때문에, NMR 스펙트럼에서는 두 개의 목적물질이 대개의 피크가 유사하고, 일부는 변경될 수 있고, FT-IR상에서는 피크의 생성 및 소멸 그리고 피크의 세기의 변화와 같이 다양한 형태이 변화가 나타날 수 있게 된다.
예를 들어, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 염과, 상기 유기물 또는 무기물의 염이 결합된 분자 회합체의 NMR로 측정된 결과값을 비교할 때, 피크 위치가 변화하는 경우 상이한 것으로 판단할 수 있으며, 구체적으로 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 염과, 상기 유기물 또는 무기물의 염이 결합된 분자 회합체의 NMR로 측정된 결과값을 비교할 때, 1HNMR 기준으로 peak의 이동이 0.005ppm 이상인 경우, 상이한 것으로 판단할 수 있다.
또한, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 염과, 상기 유기물 또는 무기물의 염이 결합된 분자 회합체의 FT-IR로 측정된 결과값을 비교할 때, 1개 이상의 피크가 생성 또는 소멸되는 경우, 상이한 것으로 판단할 수 있으며, 구체적으로 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 염과, 상기 유기물 또는 무기물의 염이 결합된 분자 회합체의 FT-IR로 측정된 결과값을 비교할 때, 한 개 이상의 피크가 5 cm-1 이상 달라지는 경우, 상이한 것으로 판단할 수 있다.
또한, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 염과, 상기 유기물 또는 무기물의 염이 결합된 분자 회합체는 화학적 구조가 동일하기 때문에, 크로마토그래피에 의한 측정값은 동일할 수 있다. 구체적으로, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 유기물 또는 무기물의 염과, 상기 유기물 또는 무기물의 염이 결합된 분자 회합체의 HPLC로 측정된 결과값이 10% 이내의 retention time을 가지는 경우 동일한 것으로 판단할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 나노 분자 회합체는 입자 사이즈가 매우 작아서 50nm 이하의 평균 입경을 가질 수 있으며, 바람직하게는 30 nm 이하일 수 있으며, 더 바람직하게는 20 nm 이하일 수 있으며, 매우 바람직하게는 15 nm 이하일 수 있으며, 가장 바람직하게는 10nm 이하이거나 5nm 이하일 수 있다. 상기 평균 입경은 회절실험을 통하여 측정할 수 있으며, 바람직하게는 Small Angle Neutron Scattering (SANS)를 사용하여 측정할 수 있다. 또한 Transmission Electron Microscopy를 이용하여 image를 측정할 수도 있다. 상기 나노 분자 회합체의 평균 입경이 50 nm를 초과하게 되면 분산성이 떨어지고, 투명도와 투과도가 떨어지는 문제가 있다. 또한, 상기 나노 분자 회합체의 평균 입경의 하한치는 특별한 제한은 없으나 약 1nm 이상인 것을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예를 통하여 본 발명의 제조방법을 보다 상세히 설명한다. 본 발명은 이들 실시예에 국한되는 것이 아님은 당연하다 할 것이다.
실시예
사용 장비
3 roll mill
제조
[실시예 1]
아데노신(아데노신, 알드리치사) 1g을 에탄올 99mL에 녹여서 약 0.2% 농도의 아데노신 용액을 제조하였다. 도 1과 같이, 롤 A, 롤 B의 2개의 롤로 구성된 롤 밀을 준비한 후, 롤 A와 롤 B 사이에 50 ml/min의 투입속도로 상기 제조된 아데노신 수용액을 투입하였다. 상기 롤 A의 회전속도는 100rpm, 롤 B의 회전속도는 300rpm로 조절하였고, 상기 롤 A와 롤 B의 간격을 10㎛로 설정하였다. 롤 사이에서 수득된 에탄올 아데노신 분자 회합체 용액을 증류수와 혼합한 후 감압 건조기를 이용하여 에탄올을 제거하여, 투명한 수용액 아데노신 분산액을 얻었다.
수득한 수용액을 -50℃에서 얼린 후 동결건조기를 통해 0.1 bar, -70℃의 온도, 압력에서 48시간 동안 운전하여 물을 제거하여 아데노신 분자 회합체 분말을 수득하였다.
[비교예 1]
아데노신 용액을 만들고, 이의 분자 회합체를 제조하는 롤 공정을 진행하지 않은 것을 제외하고, 나머지는 실시예 1과 동일한 공정을 통해서 아데노신 분말을 수득하였다.
[실시예 2]
아데노신 대신 사이클로스포린 A (사이클로스포린A, TEVA)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 사이클로스포린 A 분자 회합체 분말을 수득하였다.
[비교예 2]
사이클로스포린 A 용액을 만들고, 이의 분자 회합체를 제조하는 롤 공정을 진행하지 않은 것을 제외하고, 나머지는 실시예 2와 동일한 공정을 통해서 사이클로스포린 A 분말을 수득하였다.
[실시예 3]
아데노신 대신 niclosamide(시그마 알드리치사)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 niclosamide 분자 회합체의 황색 분말을 수득하였다.
[비교예 3]
niclosamide 용액을 만들고, 이의 분자 회합체를 제조하는 롤 공정을 진행하지 않은 것을 제외하고, 나머지는 실시예 3과 동일한 공정을 통해서 niclosamide 분말을 수득하였다.
[실시예 4]
DCF-DA (2',7'-Dichlorofluorescin diacetate, 시그마 알드리치사) 19.8 mg을 물 10 mL에 녹여서 약 0.2% 농도의 DCF-DA 수용액을 제조하였다. 도 1과 같이, 롤 A, 롤 B의 2개의 롤로 구성된 롤 밀을 준비한 후, 롤 A와 롤 B 사이에 50 ml/min의 투입속도로 상기 제조된 DCF-DA 용액을 투입하였다. 상기 롤 A의 회전속도는 100rpm, 롤 B의 회전속도는 300rpm로 조절하였고, 상기 롤 A와 롤 B의 간격을 10㎛로 설정하였다.
수득한 수용액을 -50℃에서 얼린 후 동결건조기를 통해 0.1 bar, -70℃의 온도, 압력에서 48시간 동안 운전하여 물을 제거하여 DCF-DA 분자 회합체 분말을 수득하였다.
[비교예 4]
DCF-DA를 수용액을 만들고, 이의 분자 회합체를 제조하는 롤 공정을 진행하지 않은 것을 제외하고, 나머지는 실시예 4와 동일한 공정을 통해서 DCF-DA 분말을 수득하였다.
[실시예 5]
실시예 1에서, 아데노신 대신 에피나코나졸(epinaconazole, 시그마 알드리치사)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 epinaconazole 분자 회합체의 백색 분말을 수득하였다
[비교예 5]
epinaconazole 에탄올 용액을 만들고, 이의 분자 회합체를 제조하는 롤 공정을 진행하지 않은 것을 제외하고, 나머지는 실시예 5와 동일한 공정을 통해서 epinaconazole 백색 분말을 수득하였다.
[실시예 6]
아데노신 대신 타클로리무스(tacrolimus, 시그마 알드리치사)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 타클로리무스 분자 회합체의 백색 분말을 수득하였다
[비교예 6]
용액을 만들고, 이의 분자 회합체를 제조하는 롤 공정을 진행하지 않은 것을 제외하고, 나머지는 실시예 6과 동일한 공정을 통해서 타클로리무스의 백색 분말을 수득하였다.
실험예 1: 실시예 2와 비교예 2의 XRD 구조 비교
사이클로 스포린A를 사용하여 제조된 본 발명 실시예 2의 분자 회합체와 비교예 2의 사이클로 스포린A 자체의 XRD 측정결과를 비교하여 도 5에 나타내었다. 상기 그래프의 비교를 통하여 알 수 있듯이, 시편을 잡는 홀더(SUS 재질)에 의하여 나타나는 피크(그래프의 오른쪽에 동일하게 나타나는 피크들)를 제외하면, 공정 전인 비교예 2의 API(사이클로 스포린A) 자체는 크리스탈(crystal) 폼으로 존재(좌측의 날카로운 피크)하고 있는 것과 달리, 공정 후인 본 발명의 실시예 2의 분자 회합체는 물리적인 구조가 바뀜에 따라서 무정형(amorphous) 폼으로 변화(좌측의 무정형 피크)한 것을 알 수 있다.
본원의 분자 회합체와 같이 무정형이 아닌 결정형 구조의 경우, 그 내부의 레티스의 사이즈가 바뀜에 따라서 피크가 변화할 수는 있겠지만 이 역시 기존의 크리스탈 폼에서 다른 크리스탈 폼으로 바뀔 뿐이지, 본 발명과 같이 무정형(amorphous) 폼으로 변화하지는 않는다.
따라서, 도 5를 통하여, 본 발명의 분자 회합체는 솔베이트 형태로 변한 것이 아니라 물리적인 구조 자체가 무정형(amorphous) 폼으로 변화한 것을 알 수 있다.
실험예 2: 실시예 2와 비교예 2의 DSC 측정 실험 비교
본원의 출원인은, 본원의 분자 회합체가 결정화(솔베이트) 된 것이 아니라는 것을 명확하게 입증하기 위하여, 아래와 같은 DSC 측정 실험을 하였다.
구체적으로, API로 사이클로 스포린A를 사용하여 제조된 본 발명의 실시예 2의 분자 회합체와 사이클로 스포린A 자체인 비교예 2의 DSC 측정결과를 비교하여 도 6에 나타냈다. 만약 본 발명의 공정을 거친 분자 회합체가 솔베이트라면, DSC 그래프 상에 솔벤트(본 발명에서 사용하는 솔벤트는 물 또는 에탄올)가 끓는점(물은 100℃, 에탄올은 60 ℃정도)근처에서 날라가는 피크가 나타나야 하는데, 도 6에 나타난 DSC 측정결과 DATA에서는 이와 같은 픽이 전혀 나타나지 않고 있다. 따라서, 본원의 분자 회합체와, 상기 나노 분자 회합체의 전구체인 약리학적 활성 성분의 분광학(Spectroscopy)에 의한 측정값이 상이한 것은 솔베이트화에 의하여 생기는 변화가 아니라 물리적인 구조의 변화에 따른 것임을 명확하게 알 수 있다.
실험예 3: 실시예의 입자 사진 확인
본원의 출원인은, 본원의 분자 회합체가 API의 분자 회합체인 구조라는 점을 확인하기 위하여, API로 사이클로 스포린A를 사용하여 제조한 실시예 2의 분자 회합체의 TEM 사진을 촬영하였다. 먼저, API로 사이클로 스포린A를 사용하여 제조한 실시예 2의 분자 회합체의 TEM 사진을 촬영하여 도 7에 나타내었다. 사이클로 스포린 A 자체는 물에 잘 녹지 않아, TEM으로 확인할 수 없는 것과 달리, 도 7의 TEM 사진에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 분자 회합체는 여러 개의 API가 물리적으로 결합되어 있는 구조라는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 분자 회합체는 복수의 API가 물리적으로 결합된 분자 회합체 구조라는 것을 명확하게 알 수 있다.
실험예 4: 실시예 및 비교예의 용해도 성능 비교
상기 실시예 1 내지 6에서 제조한 분자 회합체(B)의 분산도와, 비교예 1 내지 6에서 제조한 약리활성물질 자체(A)의 용해도를 비교하였다. 각각의 시료는 25℃에서 10시간 교반하여 0.2미크론 필터로 걸러준 뒤, 비교예들의 API가 용해되거나 실시예들의 분자 회합체가 분산된 양을 HPLC(Waters사의 e2695)를 통해서 얻어진 농도를 이용해서 피크 적분을 통하여 용해도를 정했다.
| 구분 | 물질 | 물에서의 용해도(분산도) (wt/v) % |
| 1 |
아데노신 (A) | 0.27 |
| 아데노신의 분자 회합체 (B) | 0.5 | |
| B/A | 1.85 | |
| 2 |
싸이클로스포린A (A) | 0.0007 |
| 싸이클로스포린A의 분자 회합체 (B) | 0.0022 | |
| B/A | 3.14 | |
| 3 |
니클로스아미드 (A) | 0.0033 |
| 니클로스아미드의 분자 회합체 (B) | 0.07 | |
| (B/A) | 21.21 | |
| 4 |
DCF-DA (A) | 0.004 |
| DCF-DA의 분자 회합체 (B) | 0.13 | |
| (B/A) | 32.5 | |
| 5 |
epinaconazole (A) | 0.321 |
| epinaconazole의 분자 회합체 (B) | 1.0 | |
| (B/A) | 3.1 | |
| 6 |
tacrolimus (A) | 7.6 |
| tacrolimus의 분자 회합체 (B) | 11.2 | |
| (B/A) | 1.5 |
전술했듯이 약리활성 물질의 구조체는 용매와 물에서의 분산성이 약리활성물질 자체에 비해서 매우 개선됨을 알 수 있으며, 이는 향후 약을 formulation할 때 매우 큰 특징이 될 뿐만 아니라 그 효능을 증진하는데 있어서 큰 장점이 된다.
실험예 5: 실시예 4 및 비교예 4의 세포 투과 성능 비교
실시예 4에서 제조한 파우더 형태의 DCF-DA 분자 회합체와 비교예 4의 DCF-DA 자체에 대해, 세포 투과 성능을 비교하였다. 부유세포 (MV-4-11 human macrophage)을 디쉬에 50% 정도 채워지게 키웠다. 비교예 4의 DCF-DA를 에탄올에 용해하고, 실시예 4의 DCF-DA 분자 회합체를 증류수에 각각 0.005%의 동일한 농도로 30분간 세포에 처리한 후 PBS(phosphate buffer solution) 버퍼 용액을 이용하여 세포를 수세하여, 세포 외 DCF-DA를 제거하고 확산에 의한 투입을 정지시켰다. 30분 추가 배양으로 세포를 안정화시킨 후, 0.03% 과산화수소(H2O2)를 처리하여 세포내 형광을 띄는 DCF를 3차원 현미경(Tomocube사의 HT-2H)을 이용하여 3D 홀로그램과 형광으로 촬영하여 도 8에 나타냈다. 실험 결과, 도 8의 A 및 B에 나타낸 비교예 4의 DCF-DA 처리구에 비하여, 도 8의 C 및 D에 나타낸 실시예 4의 DCF-DA 분자 회합체의 처리구에서 훨씬 강한 형광을 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따라 제조된 분자 회합체의 인지질막 투과성이 훨씬 높다는 것을 확인할 수 있었다.
Claims (11)
- 유기물 또는 무기물이 물리적으로 결합된 분자 회합체로서,
상기 분자 회합체에 물을 포함하는 조성물로 형성되는 경우, 상기 조성물 중에서 상기 분자 회합체는 응집된 구조를 가지고,
상기 분자 회합체의 평균 입경은 50nm 이하이고,
상기 약리학적 활성 성분의 물에 대한 용해도 A와,
상기 분자 회합체의 물에 대한 분산도 B를 비교할 때,
분산도 B/용해도 A의 값이 1.2 이상인 것을 특징으로 하는,
나노 분자 회합체. - 제1항에 있어서,
상기 나노 분자 회합체는 무정형(amorphous)인 것을 특징으로 하는 나노 분자 회합체. - 제1항에 있어서,
상기 유기물 또는 무기물은 아데노신, 싸이클로스포린A, 니클로스아미드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 데커신, 멜록시캄, 이트라코나졸, 셀레콕시브, 카페시타빈, 트라보, 프로스트, 이소플라본, 디클로페낙나트륨, 수니티닙, 파조파닙, 액시티닙, 레고라페닙, 트라메티닙, 진세노사이드 Rg1, 타클로리무스, 알렌드로네이트, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 아토바스타틴 칼슘, 로슈바스타틴 칼슘, 엔테카비어, 암포테리신B, 오메가 3, 데옥시콜린산, 우루소데옥시콜린산, 데옥시콜린산의 소듐 또는 포타슘염, 우루소데옥시콜린산의 소듐 또는 포타슘염, 프레디메솔론, 유칼립투스유, 라벤더유, 레몬유, 산달우드유, 로즈마리유, 카모마일유, 신나몬유, 오렌지유, 알파비사보롤, 비타민A(레티놀), 비타민E, 토코페릴 아세테이트, DCF-DA, 에피나코나졸, 비타민D, 비타민F 및 이들의 유도체 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 나노 분자 회합체. - 제1항에 있어서,
상기 분자 회합체는 분자간의 거리가 10Å 이하인 것을 특징으로 하는 나노 분자 회합체. - 제1항에 있어서,
상기 유기물 또는 무기물이 아데노신인 경우의
분산도 B/용해도 A의 값이 1.5 이상인 것을 특징으로 하는 나노 분자 회합체. - 제1항에 있어서,
상기 유기물 또는 무기물이 싸이클로스포린 A인 경우의
분산도 B/용해도 A의 값이 2.0 이상인 것을 특징으로 하는 나노 분자 회합체. - 제1항에 있어서,
상기 유기물 또는 무기물이 니클로스아미드인 경우의
분산도 B/용해도 A의 값이 15 이상인 것을 특징으로 하는 나노 분자 회합체. - 제1항에 있어서,
상기 유기물 또는 무기물이 DCF-DA인 경우의
분산도 B/용해도 A의 값이 25 이상인 것을 특징으로 하는 나노 분자 회합체. - 제1항에 있어서,
상기 유기물 또는 무기물이 에피나코나졸인 경우의
분산도 B/용해도 A의 값이 2.0 이상인 것을 특징으로 하는 나노 분자 회합체. - 제1항에 있어서,
상기 유기물 또는 무기물이 타클로리무스인 경우의
분산도 B/용해도 A의 값이 1.2 이상인 것을 특징으로 하는 나노 분자 회합체. - 제1항에 있어서,
상기 분자 회합체는 유기물 또는 무기물로 이루어진 것을 특징으로 하는 나노 분자 회합체.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2022/015656 WO2023063796A1 (ko) | 2021-10-14 | 2022-10-14 | 유기물, 무기물 또는 이들의 염으로 이루어진 나노 분자 회합체 및 그의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210136324 | 2021-10-14 | ||
| KR20210136324 | 2021-10-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230053542A true KR20230053542A (ko) | 2023-04-21 |
Family
ID=86098768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220132521A KR20230053542A (ko) | 2021-10-14 | 2022-10-14 | 유기물, 무기물 또는 이들의 염으로 이루어진 나노 분자 회합체 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230053542A (ko) |
| CN (1) | CN117915896A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024043706A1 (ko) * | 2022-08-25 | 2024-02-29 | 주식회사 스카이테라퓨틱스 | 약리 활성 물질의 신규 분자회합체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110053775A (ko) | 2009-11-16 | 2011-05-24 | 한국표준과학연구원 | 집속 초음파를 이용한 나노분말 분산장치 및 이를 이용한 분산방법 |
-
2022
- 2022-10-14 CN CN202280061023.6A patent/CN117915896A/zh active Pending
- 2022-10-14 KR KR1020220132521A patent/KR20230053542A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110053775A (ko) | 2009-11-16 | 2011-05-24 | 한국표준과학연구원 | 집속 초음파를 이용한 나노분말 분산장치 및 이를 이용한 분산방법 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024043706A1 (ko) * | 2022-08-25 | 2024-02-29 | 주식회사 스카이테라퓨틱스 | 약리 활성 물질의 신규 분자회합체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117915896A (zh) | 2024-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shin et al. | Enhancement of curcumin solubility by phase change from crystalline to amorphous in CUR‐TPGS nanosuspension | |
| Singh et al. | Oral formulation strategies to improve solubility of poorly water-soluble drugs | |
| Liu et al. | Fabrication of carvedilol nanosuspensions through the anti-solvent precipitation–ultrasonication method for the improvement of dissolution rate and oral bioavailability | |
| Thakkar et al. | Development and characterization of nanosuspensions of olmesartan medoxomil for bioavailability enhancement | |
| Thatipamula et al. | Formulation and in vitro characterization of domperidone loaded solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers | |
| Beck et al. | Effects of stabilizers on particle redispersion and dissolution from polymer strip films containing liquid antisolvent precipitated griseofulvin particles | |
| Deshmukh et al. | Solubility enhancement techniques for poorly water-soluble drugs | |
| Mura et al. | Hybrid systems based on “drug–in cyclodextrin–in nanoclays” for improving oxaprozin dissolution properties | |
| Yang et al. | Optimization of the Preparation Process for an Oral Phytantriol‐Based Amphotericin B Cubosomes | |
| KR20100052262A (ko) | 난용성 약물의 나노입자를 포함하는 분말의 제조방법, 그에의해 제조된 분말 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| Morales et al. | New Drug‐Structure‐Directing Agent Concept: Inherent Pharmacological Activity Combined with Templating Solid and Hollow‐Shell Mesostructured Silica Nanoparticles | |
| Zhang et al. | Nanonization of megestrol acetate by liquid precipitation | |
| Egito et al. | Microemulsion systems: from the design and architecture to the building of a new delivery system for multiple-route drug delivery | |
| Makhlof et al. | Cyclodextrins as stabilizers for the preparation of drug nanocrystals by the emulsion solvent diffusion method | |
| KR20230053542A (ko) | 유기물, 무기물 또는 이들의 염으로 이루어진 나노 분자 회합체 | |
| Azimullah et al. | Nanosuspensions as a promising approach to enhance bioavailability of poorly soluble drugs: An update | |
| Dong et al. | Clay as a matrix former for spray drying of drug nanosuspensions | |
| Pawar et al. | Nanosuspension technologies for delivery of drugs | |
| Mohamed et al. | Studies on preparation and evaluation of soluble 1: 1 stoichiometric curcumin complex for colorectal cancer treatment | |
| Li et al. | Formulation of nimodipine nanocrystals for oral administration | |
| Cholakova et al. | Nanopore and nanoparticle formation with lipids undergoing polymorphic phase transitions | |
| KR20230017751A (ko) | 유기물, 무기물 또는 이들의 염으로 이루어진 무정형 나노 분자 회합체 및 그의 제조방법 | |
| Suvarna | Development and characterization of solid self-emulsifying drug delivery system containing nateglinide | |
| Liang et al. | Formulation of nitrendipine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex as a drug delivery system to enhance the solubility and bioavailability by supercritical fluid technology | |
| Bosselmann et al. | Influence of formulation and processing variables on properties of itraconazole nanoparticles made by advanced evaporative precipitation into aqueous solution |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A302 | Request for accelerated examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |