CN117915896A - 由有机材料、无机材料或其盐组成的纳米分子聚集体及其制备方法 - Google Patents
由有机材料、无机材料或其盐组成的纳米分子聚集体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117915896A CN117915896A CN202280061023.6A CN202280061023A CN117915896A CN 117915896 A CN117915896 A CN 117915896A CN 202280061023 A CN202280061023 A CN 202280061023A CN 117915896 A CN117915896 A CN 117915896A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nanomolecular
- association
- molecular
- organic material
- inorganic material
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 title claims description 104
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 title claims description 104
- 239000011368 organic material Substances 0.000 title claims description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 74
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 title description 5
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 19
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 16
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 16
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 16
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 14
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 14
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 7
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 7
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 claims description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 DCF-DA Natural products 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 2
- 239000001500 (2R)-6-methyl-2-[(1R)-4-methyl-1-cyclohex-3-enyl]hept-5-en-2-ol Substances 0.000 claims description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 claims description 2
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 claims description 2
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 claims description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- YURJSTAIMNSZAE-UHFFFAOYSA-N UNPD89172 Natural products C1CC(C2(CC(C3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O YURJSTAIMNSZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 claims description 2
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- 239000010628 chamomile oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019480 chamomile oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 claims description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 claims description 2
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 claims description 2
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YURJSTAIMNSZAE-HHNZYBFYSA-N ginsenoside Rg1 Chemical compound O([C@@](C)(CCC=C(C)C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@]([C@@]3(C[C@@H]([C@H]4C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3C[C@H]2O)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C)(C)CC1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YURJSTAIMNSZAE-HHNZYBFYSA-N 0.000 claims description 2
- CBEHEBUBNAGGKC-UHFFFAOYSA-N ginsenoside Rg1 Natural products CC(=CCCC(C)(OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O)C2CCC3(C)C2C(O)CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CC(OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C34C)C CBEHEBUBNAGGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 2
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000171 lavandula angustifolia l. flower oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 claims description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011607 retinol Substances 0.000 claims description 2
- 239000010668 rosemary oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940058206 rosemary oil Drugs 0.000 claims description 2
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 claims description 2
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000010671 sandalwood oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 102100029500 Prostasin Human genes 0.000 claims 1
- GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N isoflavone Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 1
- 108010031970 prostasin Proteins 0.000 claims 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 claims 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 31
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 9
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 3
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical group C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 2
- 238000001998 small-angle neutron scattering Methods 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-2',7'-dichloro-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Cl)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=C1 VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004791 1D NOESY Methods 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061520 Angelica archangelica Species 0.000 description 1
- 240000001548 Camellia japonica Species 0.000 description 1
- CUKSFECWKQBVED-INIZCTEOSA-N Decursin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C[C@H](OC(=O)C=C(C)C)C(C)(C)OC1=C2 CUKSFECWKQBVED-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- CUKSFECWKQBVED-UHFFFAOYSA-N Grandivittin Natural products C1=CC(=O)OC2=C1C=C1CC(OC(=O)C=C(C)C)C(C)(C)OC1=C2 CUKSFECWKQBVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001287 Guettarda speciosa Nutrition 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001063197 Ostericum grosseserratum Species 0.000 description 1
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 150000001842 cholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000018597 common camellia Nutrition 0.000 description 1
- JXZWWIMXTVJNSF-UHFFFAOYSA-N decursin Natural products CC(=CC(=O)OC1Oc2cc3OC(=O)C=Cc3cc2CC1(C)C)C JXZWWIMXTVJNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011858 nanopowder Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003117 prednisolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及通过对含有药理活性成分的溶液施加剪切应力而制备的源自药理活性成分的分子缔合物。
Description
[技术领域]
本发明涉及由有机/无机材料或其盐组成的纳米分子缔合体，更具体地，涉及通过向有机材料、无机材料或其盐施加剪切应力而制备的对脂质膜具有优异的溶解性和渗透性的药物活性成分结构。
[背景技术]
通常，为了有效地将有机/无机材料或其盐形式的药理活性成分(所称的活性成分)递送至人体内的目标位置，已知必须满足以下两个条件。
首先，必须确保活性成分的水溶性。由于人体内的所有液体都是基于水的溶液或分散液，因此必须充分确保水溶性或分散性，从而可以使要递送的药物在体内移动。
此另外，必须确保活性成分对疏水膜的渗透性。由于人体细胞被疏水膜(例如磷脂膜)包围，因此药物分子或药物结构的表面特性必须是疏水性的才可以穿过膜，或者其尺寸必须足够小才可以穿透细胞膜。
作为将这些药物以分子状态穿透细胞膜的常规方法，使用表面活性剂/聚合物结构作为第三种材料将乳液或悬浮液形式的药物包封在微球中的方法已被广泛使用。
然而，包封这类药物的方法具有局限性，即包封工序艺困难、包封产率可能较低，以及必须去除或穿过药物周围的表面活性剂或聚合物组分必须被去除或穿过，药物才可以释放。另外，由于需要渗透的细胞或组织的表面大多由亲脂性的磷脂组分等组成，因此存在当药物为亲水性时药物的吸收效率不高的问题。
为了解决这类药物包封方法的问题，许多研究人员已经通过使用上述第三种材料，而不是利用分子本身的结构，实现物理化学结合，而不是利用分子本身的结构。
为了将药物分子分散或溶解在水中，可以采用使药物分子具有极性以诱导与水分子的极性相互作用的方法，或者采用将对水非常友好的分子(例如PEG)共价或离子络合到分子结构的一部分的方法等。
然而，这些方法都存在改变药物分子结构的不便之处，也存在着由于这些分子的制备工序而导致价格上涨的问题，而且，由于改变后的分子结构本身与原来的分子结构不同，药物只有在体内吸收后，然后恢复到原来的分子状态后，才能显示出最初的预期效果。因此，药物也存在药物分子不能保持原有药效的局限性，因为即在不改变化学结构的情况下，药物分子无法保持多种聚集状态，因而不能保持原有的药效。另外，使用现有技术中几百纳米尺寸的药物结构难以穿透尺寸为80nm的皮肤间隙。
因此，已经研究了制备这类药物的各种方法。特别是，作为制备纳米尺寸药物的方法，存在自上而下的方法(自上而下的工序)技术，例如高压均质、研磨和活塞-间隙均化器，以及自下而上的方法(自下而上的工序)技术，例如沉淀和自组装。
自上而下的方法(自上而下的工序)是通过例如研磨的等方法降低颗粒尺寸来制备微米尺寸颗粒的技术，具有例如增加成本增加、污染风险以及反复研磨导致产品损坏伤等的缺点。另一方面，自下而上的方法(自下而上的工序)是在原子或分子单元上生长纳米尺寸结构的技术，与自上而下的方法完全相反，是为了克服常规的将块体状态降低到纳米尺寸的自上而下的方法的局限性而提出的一种技术。然而，在目前的技术水平下，原子或分子单元上的技术的经济优势很难得到直接的结果。此外，它具有成本较低、通过晶体生长(其为的常规方法)的制备工序简单的优点，但是存在的问题在于只能制备结晶产物，以及在晶体过度成长和其聚集时必须添加单独化合物(例如表面活性剂)。
(专利文献1)韩国专利公开10-2011-0053775号(2011年5月24日)，一种使用强聚焦超声波的纳米粉末分散装置以及使用该装置的分散方法。
[发明内容]
[技术问题]
因此，为了解决上述问题，本发明人已经证实一种现象，其中当作为药理活性成分的药物分子溶解在溶剂中然后使分子彼此变得非常接近时，分子中的极性基团表现得就好像它们是单一实体。
另外，本发明人已经证实，当极性基团由于分子接近而相互作用时，药物分子整体上是疏水性的，但是分散度可能会增加，因为随着其中这些药物分子结合的结构的尺寸降低，表面张力也会降低。
根据上述，本发明人已经证实，在以自下而上的方法而不是自上而下的方法制备的同时，可以以无定形的非结晶的纳米尺寸药物的结构制备分子水平的小颗粒。
另外，本发明人已经证实，可以通过缩短分子间距离的各种方法，例如，利用粉末中的孔制备分子结构或者利用柔性辊的分子方法等，来制备具有新特性的分子结合的结构，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是在不改变药理活性成分分子化学结构的情况下，利用分子间的极性相互作用或氢键制备具有新结构的结构，使该结构表面具有疏水性，从而提供一种对磷脂膜具有增加的渗透性的药理活性成分结构，以及制备该结构的装置。
[技术方案]
为了实现上述目的，本发明提供了一种有机材料或无机材料物理结合的纳米分子缔合物，其特征在于，当形成在纳米分子聚集体中包含水的组合物时，组合物中的缔合物具有聚集结构，纳米分子缔合物的平均粒径为50nm以下；并且当将药理活性成分的水溶解度A与纳米分子聚集体的水分散度B进行比较，分散度B/溶解度A的值为1.2以上。
[有益效果]
本发明通过利用极性相互作用或氢键制备具有新结构的分子缔合物，而不需要不便地改变有机材料、无机材料或其盐(例如药理活性成分)的分子结构以使结构体的表面具有疏水性，因此本发明的优点在于，不仅增加了对磷脂膜的渗透性，而且由于原始分子和结构体本身不变，因此可以显示出最初预期的药效，并且由于制备方法简单，可以节约制备成本。
由于这些优点，本发明的分子缔合物可以用于各种药物组合物中。
[附图说明]
图1示出了用于制备本发明的一个实施方式的分子缔合物的装置的示意图。
图2示出了用于制备本发明的另一个实施方式的分子缔合物的装置的示意图。
图3是示出了本发明实施方式的药理活性成分的NOESY(二维核欧沃豪斯效应(NOE)谱图)测量结果的图。
图4是示出了本发明实施方式的药理活性成分的分子缔合物的NOESY(二维NOE谱图)测量结果的图。
图5是示出了本发明的另一个实施方式的分子聚集体的XRD测量结果的图。
图6是示出了本发明的另一个实施方式的分子聚集体的DSC测量结果的图。
图7示出了本发明的另一个实施方式的分子缔合物的TEM图。
图8示出了本发明另一个实施方式的结构体的磷脂膜渗透性能的3D全息图。
[具体实施方式]
本文提供了有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物，其具有无定形、非结晶、纳米尺寸药物的结构，同时以自下而上的方法而非自上而下的方法制备分子水平的小颗粒，在不改变有机材料、无机材料或其盐的化学结构的情况下，利用极性相互作用或氢键制备具有新结构的分子缔合物，使分子缔合物表面疏水，从而提高对磷脂膜的渗透性。
下面，将更详细地描述本发明。
用于制备有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物的装置
本说明书中所述的用于制备有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物的装置，其特征在于，将含有有机材料、无机材料或其盐的溶液置于该装置中，然后对含有有机材料、无机材料或其盐的溶液施加剪切应力，以制备有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物。
作为制备纳米尺寸药物的方法，存在自上而下的方法技术，例如高压均质、研磨和活塞-间隙均化器，以及自下而上的方法技术，例如沉淀和自组装。
自上而下的方法的制备技术是通过例如研磨等方法降低颗粒尺寸来制备微米尺寸颗粒的技术，存在例如成本增加、污染风险以及因重复研磨而导致产品损伤等缺点。
另一方面，自下而上的方法的制备技术(例如沉淀法)具有成本较低、通过晶体生长的制备工序简单等优点，但是存在的问题在于只能制备结晶产物，以及在晶体过度成长和聚集时必须添加单独化合物(例如表面活性剂)。
另外，为了将有机材料、无机材料或其盐形式的药理活性成分良好地递送至人体内的靶点，必须确保有机材料、无机材料或其盐的水溶性及其对疏水膜的渗透性。作为使这些药物以分子状态透过细胞膜的常规方法，已被广泛使用使药物具有极性以诱导与水分子的极性相互作用的方法，或者将对水非常友好的分子(例如PEG)共价或离子络合到分子结构的一部分的方法。
然而，这些方法的局限性在于改变药物的分子结构带来的不便，以及由于改变后的分子结构本身与原来的分子结构不同，只有当药物在体内吸收然后再恢复到原有的分子状态后，才能显示出药物最初的预期效果。
为了解决上述问题，本发明人已经证实了一种现象，其中当有机材料、无机材料或其盐形式的药物分子溶解在溶剂中时，然后使分子相互之间非常接近时，分子中的极性基团就会相互作用，形成分子缔合物，并且表现得好像它们是单一实体。
根据上述，本发明人已经证实，当极性基团由于分子接近而相互作用时，药物分子整体上是疏水性的，但是分散度可能会增加，因为随着其中这些药物分子结合的结构的尺寸降低，表面张力也会降低。
本发明人已经证实，可以通过缩短分子间距离的各种方法，例如，利用粉末中的孔制备分子结构或者利用柔性辊的分子方法等，来制备具有新特性的分子缔合物的结构，从而完成了本发明。
也就是说，在以自下而上的方法而非自上而下的方法制备的同时，本发明在分子水平上制备无定形的非结晶的纳米尺寸药物结构的小颗粒。
首先，本发明提供了一种装置，其中将含有有机材料、无机材料或其盐的溶液置于该装置中，然后对含有有机材料、无机材料或其盐的溶液施加剪切应力，以制备有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物。用于制备有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物的装置可以没有特别限制地使用，只要可以通过对含有有机材料、无机材料或其盐的溶液施加剪切应力，制备本发明的有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物即可，但是优选可以使用利用辊磨工序或球磨工序施加剪切应力的那些。
当制备含有有机材料、无机材料或其盐的溶液时，可以在油相中制备。在这种情况下，作为用于将其制备在油相中的溶剂，可以使用以下的任意一种或多种：来源于种子提取物的油，例如蓖麻油、MCT油、大豆油和花生油；来源于具有药理作用的草药(例如，人参、山茶花、绿茶和朝鲜当归(angelica root))的油，但是无需限于此。
另外，在本发明中，有机材料、无机材料或其盐都可以用作药理活性成分，并且可以没有特别限制地使用，只要其是药学上有用的材料或具有医疗效果的材料即可。作为实例，可以使用环孢菌素A、紫杉醇、多西他赛、紫花前胡素(decursin)、美洛昔康、伊曲康唑、塞来西布、卡培他滨、曲伏前列腺素(travo)、前列素(prost)、异黄酮、双氯芬酸钠、酪氨酸激酶抑制剂，例如舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、瑞戈非尼、曲美替尼、人参皂苷Rg1、他克莫司、阿仑膦酸钠、拉坦前列素、比马前列素、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、恩替卡韦、两性霉素B、omega-3、各种胆酸，例如去氧胆酸和熊去氧胆酸或其钠盐或钾盐；类固醇，例如由氟取代或以氢存在的泼尼松龙；芳香油，例如桉树油、薰衣草油、柠檬油、檀香油、迷迭香油、洋甘菊油、肉桂油和橙油；α-红没药醇、维生素A(视黄醇)、维生素E、生育酚乙酸酯、维生素D、维生素F或其衍生物等，或者也可以使用其组合。
作为施加剪切应力的装置的具体实施方式，图1示出了用于解释本发明实施方式的制备有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物的装置的示意图。
如图1所示，本发明实施方式的用于制备有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物的装置可以设置有多个辊，以向含有有机材料、无机材料或其盐的溶液施加剪切应力。在这种情况下，多个辊可以是相对的两个辊，还可以进一步在其中包括一个或多个辊。
具体地，可以将含有有机材料、无机材料或其盐的溶液(例如，图1中表示为PTX溶液)放置在装置中两个相对的辊(图1中表示为辊A和辊B)之间。当相对的两个辊相对于置于两个辊之间的含有有机材料、无机材料或其盐的溶液旋转时，就会对含有有机材料、无机材料或其盐的溶液中所含的有机材料、无机材料或其盐施加剪切应力，从而可以制备出本发明的有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物。
在本发明的实施方式的用于制备有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物的装置中，可以将相对的两个辊之间的距离设定为0.5μm至1000μm。例如，相对的两个辊之间的距离可以设定为0.5μm以上、1μm以上、2μm以上、3μm以上、4μm以上、5μm以上、或10μm以上，还可以设定为1000μm以下、900μm以下、800μm以下、700μm以下、600μm以下、500μm以下、400μm以下、300μm以下、200μm以下、或100μm以下，优选可以设定为10至100μm。如果相对的两个辊之间的距离小于0.5μm，则辊之间的排出量太小，会造成生产速度的问题，如果大于1000μm，则剪切应力或压缩应力太小，导致颗粒不易形成的问题。
在上述使溶液通过辊之间的情况下，分子之间施加了过大的力，因此不会发生自上而下方法中的研磨，但是以自下而上方法产生各个分子之间的聚集颗粒结构。
另外，本发明实施方式的用于制备分子缔合物的装置可以以不同的速度旋转相对的两个辊，以便更有效地将剪切应力传递至溶液中包含的有机材料、无机材料或其盐。在这种情况下，相对的两个辊中的任意一个的转速可以为50至250rpm，另一个辊的转速可以为200至500rpm。或者，相对的两个辊的每一个的转速可以以1:1.5至1:5的比例旋转。
另外，在本发明的实施方式的用于制备分子缔合物的装置中，相对的两个辊的旋转方向可以设定为具有相同旋转方向的并流方向，或者可以设定为具有不同旋转方向的逆流方向。
另外，本发明实施方式的用于制备分子缔合物的装置可以对排出的内容物重复施加一次或数次剪切应力或压缩应力。
另外，本发明提供了一种装置，其中将含有有机材料、无机材料或其盐的溶液沿第一侧方向置于该装置中，将另一种溶液沿面向第一侧方向的第二侧方向投入，然后施加剪切应力以制备分子聚集体。用于制备本发明的分子缔合物的装置还可以没有特别限制地使用，只要可以通过向含有有机材料、无机材料或其盐的溶液施加剪切应力来制备本发明的分子缔合物即可，但是优选可以使用利用辊磨工序或球磨工序施加剪切应力的那些。
在本发明中，药理活性成分可以与上述相同。
在本发明中，作为水溶性化合物，可以使用选自由以下组成的组的任意一种或多种：柠檬酸、碳酸、乳酸、乙酸、磷酸、抗坏血酸、苹果酸、酒石酸、戊二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、丙二酸、HCl、H2SO4、NaH2PO4、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Na3PO4、K3PO4、NaH2PO4、NH4OH、乙酸钠(NaOAc)、KOH、NaOH和Ca(OH)2。
作为施加剪切应力的装置的具体实施方式，图2示出了用于解释本发明实施方式的制备分子缔合物的装置的示意图。
如图2所示，本发明实施方式的用于制备分子缔合物的装置可以设置有多个辊，以向含有有机材料、无机材料或其盐的溶液施加剪切应力。在这种情况下，如图2所示，多个辊可以是相对的两个辊(辊A、辊B)，可以还包括一个或多个辊(辊C)。
具体地，可以将含有有机材料、无机材料或其盐的溶液(例如，图2中表示为PTX溶液)置于第一辊侧，而将含有水溶性化合物的溶液(例如，图2中表示为蔗糖溶液)置于面向第一辊的第二辊侧。
当相对的两个辊相对于分别置于两个辊的不同方向的含有有机材料、无机材料或其盐的溶液以及含有水溶性化合物的溶液旋转时，就会对这些溶液中含有的有机材料、无机材料或其盐施加剪切应力，从而可以制备出本发明的有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物。
在本发明的实施方式的用于制备分子缔合物的装置中，相对的两个辊之间的距离可以设定为0.5至1000μm。例如，相对的两个辊之间的距离可以设定为0.5μm以上、1μm以上、2μm以上、3μm以上、4μm以上、5μm以上，还可以设定为1000μm以下、900μm以下、800μm以下、700μm以下、600μm以下、或者500μm以下，优选可以设定为5至500μm。
如果相对的两个辊之间的距离小于0.5μm，则辊之间的排出量太小，会造成生产速度的问题，如果大于1000μm，则剪切应力或压缩应力太小，导致颗粒不易形成的问题。
另外，相对的两个辊可以以不同的速度旋转，以便更有效地将剪切应力传递至溶液中包含的有机材料、无机材料或其盐。在这种情况下，相对的两个辊中的任意一个的转速可以为50至150rpm，另一个辊的转速可以为200至500rpm。或者，相对的两个辊的每一个的转速可以以1:1.5至1:5的比例旋转。
另外，在本发明的实施方式的用于制备分子缔合物的装置中，相对的两个辊的旋转方向可以设定为具有相同旋转方向的并流方向，或者可以设定为具有不同旋转方向的逆流方向。
另外，本发明实施方式的用于制备分子缔合物的装置可以对排出的内容物反复施加剪切应力或压缩应力一次或数次。
在本发明中，用于制备分子缔合物的装置可以还设置有第三辊，用于对在第一辊和第二辊之间通过的溶液重新施加剪切应力。可以在第二辊和第三辊之间施加剪切应力，可以将相对的第二辊和第三辊之间的距离设定为0.5μm至1000μm。例如，相对的两个辊之间的距离可以设定为0.5μm以上、1μm以上、2μm以上、3μm以上、4μm以上、5μm以上，还可以设定为1000μm以下、900μm以下、800μm以下、700μm以下、600μm以下、或者500μm以下，优选可以设定为5至500μm。如果第二辊与第三辊之间的距离小于0.5μm，则辊之间的排出量太低，会造成生产速度的问题，如果大于1000μm，则剪切应力或压缩应力太小，导致颗粒不易形成的问题。
另外，第二辊和第三辊可以以不同的速度旋转，以便更有效地传递剪切应力。在这种情况下，第二辊和第三辊中的任意一个的转速可以为200rpm至500rpm，另一个辊的转速可以为600rpm至1200rpm。或者，第二辊和第三辊的转速可以以1:1.5至1:5的比例旋转。
在本发明中，用于制备分子缔合物的装置不限于上述方法，自然地，任何能够对有机材料、无机材料或其盐施加剪切应力的装置都可以自由变形。
有机材料、无机材料或其盐的分子缔合物
本发明人已经证实了一种现象，其中当作为药理活性成分的药物分子溶解在溶剂中，然后使分子相互之间非常接近时，分子中的极性基团就会相互作用，形成分子缔合物，并且表现得好像它们是单一的实体。
根据上述，本发明人已经证实，当极性基团由于分子接近而相互作用时，虽然药物分子整体上是疏水性的，但是分散度可能会增加，因为表面张力会随着这些药物分子结合的分子缔合物大小的降低而降低。
本发明人已经证实，可以通过缩短分子间距离的各种方法，例如，利用粉末中的孔制备分子缔合物或者利用柔性辊的分子方法，来制备具有新特性的分子结合的结构，从而完成了本发明。
因此，本说明书所述的装置制备的分子缔合物具有以下特征：
首先，通过对作为分子聚集体的前体的含有无机材料、有机材料或其盐的溶液施加剪切应力，将有机材料、无机材料或其盐的分子间距离降低至非常接近，从而制备分子聚集体，本发明的纳米分子缔合物的特征在于，分子缔合物的分散度以及作为分子聚集体的前体的有机材料、无机材料或其盐的溶解度不同。
众所周知，材料在水和溶剂中的溶解度是通过称为溶剂化的过程发生的，并且当温度和压力相同时，溶解度始终具有相同的值，因此通常称为热力学特性。
可以看出，本发明提供的分子缔合物是在表面极性、尺寸等方面在物理化学上与有机材料、无机材料或其盐本身(即分子聚集体的前体)不同的材料，可以预测到由于该分子缔合物的形成所导致的变化会引起例如溶解度等物理特性(即称为热力学特)的变化。
因此，本发明的分子缔合物的特征在于，当将作为分子聚集体前体的有机材料、无机材料或其盐的水溶解度A与分子聚集体的水分散度B进行比较时，分散度B/溶解度A的值大于1。在这种情况下，分散度B/溶解度A的值为1以上意味着本发明的分子缔合物的分散度与作为本发明的分子缔合物前体的有机材料、无机材料或其盐的溶解度相比增加。
在本发明中，分散度中的分散是指由于与分散介质的表面相互作用，数个或更多分子的缔合物不会因重力而沉淀，且分子的数目不会持续增加，分散度是衡量这种分散程度的指标。此外，溶解度是指在特定溶液中，将还原状态维持至分子状态大小的最大溶质的量。分散度或溶解度是基于在相同温度下在相同体积的溶液中使用粉末形式的材料来确定的。
在本发明中，测量溶解度和分散度的方法没有特别限制，只要其是本领域中使用的测量方法即可，但是可以优选使用HPLC方法测量。这是一种测量溶解度和分散度的方法，即将过量的溶质添加到溶剂中以产生过饱和溶液，然后将其在预定温度下放置足够的时间，并通过过滤器从其中分离液相，然后测量溶解在液相中的药理活性成分(例如有机材料、无机材料或其盐，或本发明的分子缔合物)的质量。作为具体实例，制备过饱和溶液，然后在25℃下充分静置，通过过滤器从其中分离液相，然后就可以测量溶解在液相中的药理活性成分(例如有机材料、无机材料或其盐，或本发明的分子缔合物)的质量。
在本发明中，分散度B/溶解度A的值可以根据药理活性成分(例如有机材料、无机材料或其盐)的类型而变化，可以例如超过1.0、1.2以上、1.4以上、1.5以上、1.7以上、1.8以上、1.85以上、2.0以上、2.5以上、3.0以上、4.0以上、5.0以上、6.0以上、7.0以上、或8.0以上、9.0以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上、18以上、19以上、20以上、21以上、22以上、23以上、24以上、25以上、26以上、27以上、28以上、29以上、30以上、31以上、40以上、50以上、60以上、70以上、80以上、80以上、或100以上，其上限没有特别限制，但是可以为1000以下。
具体地，当药理活性成分是腺苷时，分散度B/溶解度A的值可以为1.5以上、1.7以上、或者1.8以上。
另外，当药理活性成分为环孢菌素A时，分散度B/溶解度A的值可以为2.0以上、2.5以上、或者3.0以上。
另外，当药理活性成分为氯硝柳胺时，分散度B/溶解度A的值可以为15以上、18以上、或者20以上。
另外，当药理活性成分为DCF-DA时，分散度B/溶解度A的值可以为25以上、28以上、或者31以上。
另外，当药理活性成分为艾氟康唑时，分散度B/溶解度A的值可以为2.0以上、2.5以上、或者3.0以上。
另外，当药理活性成分是他克莫司时，分散度B/溶解度A的值可以超过1.0、1.2以上、1.4以上、或者1.5以上。
另外，本发明的纳米分子缔合物具有以下特征。
首先，本发明的纳米分子缔合物的特征在于其是无定形的且同时具有纳米颗粒尺寸，通过对作为分子聚集体的前体的含有无机材料、有机材料或其盐的溶液施加剪切应力，将有机材料、无机材料或其盐的分子间距离降低至非常接近，从而制备分子聚集体。即，在具有相同结构的分子之间施加剪切应力，以形成它们相互物理结合的纳米尺寸的无定形分子缔合物。
此外，分子缔合物和作为分子聚集体前体的有机材料、无机材料或其盐的色谱法测量值相同，而分子缔合物和作为分子聚集体前体的药理活性成分的光谱法测量值具有不同的特征。
确定材料结构的常用方法包括通过各种仪器分析的方法，例如元素分析、FT-IR、NMR、UV光谱、X射线和差示扫描量热计(DSC)。其中，NMR和FT-IR是最能显示化学结构(即构成分子的原子及其连接方式)的分析方法。通常，X射线或DSC是广泛用于研究如晶体结构等二级结构(例如由分子形成的晶体结构)的方法。此外，还使用扫描电子显微镜或透射电子显微镜对微观结构进行分析。
在上述方法中，NMR可以了解原子核的电子环境，而原子核的电子环境是由分子的电子结构决定的。本发明的结果涉及一种制备某种化合物及其物理结构的方法，而NMR作为可以确定在物理结构的形成过程中是否有化学变化的方法提供了非常有用的信息。在不存在化学键形成或消失的情况下，化合物及其物理结构基本上具有相似的NMR谱图。当然，为了确定化合物相互之间形成分子聚集体的距离，通常通过核欧沃豪斯效应(NOE)或二维NOESY谱图来粗略测量通常位于0.5nm距离的化合物的分子间距离。
另外，根据本发明的纳米分子缔合物的实例，纳米分子缔合物的分子间距离可以为以下。分子间距离是指通过基于构成分子聚集体的分子测量这些分子之间的平均距离得到的值，可以使用例如NMR的NOE来测量。当使用脉冲激发单个氢时，近距离处氢的强度增加的现象称为核欧沃豪斯效应(NOE)，它与氢核之间距离的六次方成反比。因此，如果分子内氢的距离较远，则它们不会导致NOE引起的峰强度增加。然而，当分子靠得很近，分子间氢原子的距离比分子内氢原子的距离近时，就会观察到NOE，这表明分子间的距离变得非常近。通常已知当距离小于1nm时，就会观察到NOE。
在本发明中，还通过二维NOESY NMR证实了，由于分子间距离非常近，因此本发明获得的脱氧胆酸钠化合物(NaDC)和本发明获得的分子缔合物在埃(10-10m)的尺度上集合聚集。
图3和图4分别示出了NaDC分子及其分子缔合物的NOESY(二维NOE谱图)。在图3和图4中，标有*和**的部分表示相同的位置。可以看出，图3中NaDC分子本身中标有*和**的区域没有出现非对角峰，而图4中的NaDC分子缔合物中标有*和**的区域出现了非对角峰。这表明纯NaDC中两个核之间的距离相互较远，但随着分子缔合物的形成，两个核之间的距离变得更近。根据上述，可以看出当形成分子缔合物时，分子间的距离变得非常近。由于通常已知两个氢表现出NOE所需的物理距离约为(埃)，因此可以看出，形成本发明的分子缔合物的分子间距离也在约/>(埃)的范围内。
综上所述，本发明提供的纳米分子缔合物出现了因分子本身距离较长而没有出现的峰的原因，是因为与纳米分子聚集体结合的有机材料、无机材料或其盐的分子物理位置发生了变化。即，这表明分子缔合物中的分子间距离非常近。
NMR谱图中的峰位置是指根据施加到上述由原子键构成的分子中的原子核的磁场强度而进行旋转运动的频率。施加到原子核的磁场强度根据周围官能团推拉电子的特性而变化，因此，当施加到原子核的磁场强度增加时，它转移到更高的频率，相反，当原子核感受到的磁场强度由于原子核周围的电子数量较多而变弱时，则向原子核旋转运动频率较低的方向降低。当物理地形成分子的缔合物时，原子核电子云的密度根据具有强相互作用的分子之间的距离变化而变化。在另一种方法中，在磁场下形成环状流的苯环(C6H5-)附近的原子核中，磁场强度会因环流而发生局部变化，从而改变原子核的转数。此外，即使当由于双键(例如C＝O)而导致电子密度较高的情况下，由于磁场强度随周围原子核和C＝O的相对位置而变化，峰的位置也可能向高场或向低场移动。
在本发明制备的分子缔合物的情况下，即使没有单独的粘合剂或添加剂，其也通过分子之间的相互作用而物理结合，并且可以主要实质上由有机材料或无机材料组成。
从这些点来看，当将本发明制备的分子缔合物和作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的NMR测量结果值进行比较时，可以看出NMR谱图的峰位置发生了部分变化，这是因为纳米分子缔合物与作为纳米分子聚集体前体的有机材料或无机材料之间的化学结构没有发生变化，但是物理结构发生了变化。具体地，当将纳米分子缔合物和作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的NMR测量的结果值进行比较时，当基于1H NMR峰位移为0.005ppm以上时，可以确定它们是不同的。
另一方面，在FT-IR的情况下，已知由于构成分子中的键的电子密度是局部的，所以当分子运动过程中偶极矩发生变化时，就可以很好地出现峰的变化，并且已知谱图中的峰是由各种分子运动(例如拉伸和弯曲)激发的。当分子键的极性由杂原子形成时，会出现很多峰的变化。例如，作为碳和氧之间的主键的醚键(C-O)或作为次级键的羰基键(C＝O)通过红外激光显示出伸缩带。此外，即使在碳和氢的情况下，也会出现伸缩带，因为它是不同分子之间的键。在伸缩的情况下，可以用一种模型进行解释，其中两个质量块通过弹簧连接，当激发弹簧运动的能量是由红外线提供时，谱图中就会出现峰。
即使当多个碳原子相互连接时，当六个原子结合时(例如在苯中)时，也会出现各种弯曲峰，例如面内振动和面外振动。特别地，在弯曲运动的情况下，可以通过FT-IR谱图观察到各种类型的分子运动。例如，发生左右移动的摇摆、像剪刀一样移动的剪切、在平面上来回摆动的摇摆、重复扭曲的扭曲/扭转等。
强极性分子的结构可能会发生例如氢键、极性相互作用或π-π堆积的相互作用，这些相互作用会导致FT-IR谱图中峰的位置和强度发生变化。因此，即使在相同的分子键中，峰的位置和强度也可能根据周围环境的变化而变化。即，当FT-IR谱图相同时，可以看出它们是相同的分子。特别地，400cm-1至700cm-1被称为指纹区，如果该区域的峰相同，则可以将它们视为相同的化合物。
本发明的目的是将化合物形成分子聚集体(即，物理聚集体)的结构。当该化合物在这种方式下形成分子聚集体(即，物理聚集体)时，在这种方式下，缔合物中的分子间距离非常接近，在约或/>以内。已经发现当分子内的键受到红外线激发时，分子聚集体中的化合物键会发生例如拉伸或弯曲的分子运动，在这种情况下，由于距化合物很近的距离内存在另一种化合物，本发明的分子缔合物中出现了涉及各种变化的情况，例如，最初的化合物谱图中未出现的峰的出现或消失、峰位置的变化或峰强度的降低或增加。
即，当基于FT-IR测量的结果值，当一个或多个峰出现或消失时，可以确定它们是不同的。
当将本发明制备的纳米分子缔合物和作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的FT-IR测量的结果值进行比较时，可以看出FT-IR谱图的一个或多个峰出现或消失，这是因为纳米分子缔合物和作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料之间的化学结构没有发生变化，但是发生了物理结构发生了的变化。另外，当将纳米分子缔合物和作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的FT-IR测量的结果值进行比较时，当一个或多个峰位置相差5cm-1以上时，可以确定它们是不同的。也就是说，化合物到向分子缔合物的转变是由于物理作用，这并不意味着形成了新的化学键或化学键的消失。因此，谱图的这种变化可以很好地解释本发明创建了以前无法获得的新结构的分子缔合物的这一事实。
然而，本发明制备的纳米分子缔合物以及作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的化学结构如上所述与上述是相同的。这可以从以下事实看出：对纳米分子缔合物和作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料进行色谱分析，的测量的值相同。色谱法的测量值可以是高效液相色谱法(HPLC)测量的结果值，可以观察到有机材料或无机材料及其分子缔合物(即本发明提供的结果所得物)在几乎相同的位置出现峰，且保留时间在约10％以内(即±5％)。通常，当色谱柱、流动相和固定相相同时，可将出现在10％以内的时间峰确定为相同材料。
同样，由于纳米分子缔合物和作为纳米分子聚集体前体的有机材料或无机材料具有不同的物理结构，因此两种目标材料的NMR谱图中大部分峰相似或者部分峰可能发生变化，FT-IR中可能出现例如峰的出现和消失、峰强度变化的等各种类型的变化。另外，由于纳米分子缔合物和作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料具有相同的化学结构，因此通过色谱法测量的值也可能可以是相同的。
在本发明中，纳米分子缔合物和作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的NMR测量没有特别限制，但是可以使用例如Bruker 400MHz Avance进行。
在本发明中，纳米分子缔合物和作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的FT-IR测量没有特别限制，但是可以使用例如Bruker Alpha 2ATR。
接下来，本发明的另一种来源于药物分子的另一种分子缔合物，其特征在于，对含有作为纳米分子缔合物前体的有机材料或无机材料的盐的溶液施加剪切应力以制备具有有机材料或无机材料的盐物理结合的结构的纳米分子缔合物。
以这种方式制备的分子缔合物是药理活性成分和水溶性化合物结合的分子缔合物，其特征可以在于，作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的盐，以及其中有机材料或无机材料的盐结合的分子缔合物的色谱法的测量值相同，并且作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的盐，以及其中有机材料或无机材料的盐结合的分子缔合物的光谱法的测量值不同。
在纳米分子聚集体中，色谱法测量值和光谱法测量值与上述相同。
同样，即使没有单独的粘合剂或添加剂，它也能通过分子之间的相互作用而物理结合，并且可以主要由有机材料或无机材料的盐组成。
在本发明中，可以使用有机材料或无机材料的盐作为药理活性成分，并且也可以使用上述有机材料或无机材料的盐。
如上所述，由于作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的盐，以及其中有机材料或无机材料的盐物理结合的分子缔合物具有不同的物理结构，因此两种目标材料的NMR谱图中大部分峰相似，部分峰可能发生变化，FT-IR中可能出现各种类型的变化，例如峰的出现和消失、以及峰强度的变化。
例如，当将作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的盐，以及其中有机材料或无机材料的盐物理结合的分子缔合物的NMR测量的结果值进行比较时，当峰位置改变时，可以确定它们是不同的，具体地，当将作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的盐，以及其中有机材料或无机材料的盐物理结合的分子缔合物的NMR测量的结果值进行比较时，当基于1H NMR的峰位移为0.005ppm以上时，可以确定它们是不同的。
另外，当将作为纳米分子聚集体前体的有机材料或无机材料的盐，以及其中有机材料或无机材料的盐结合的分子缔合物的FT-IR测量的结果值进行比较时，当一个或多个峰出现或消失时，可以确定它们是不同的，具体地，当将作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的盐，以及其中有机材料或无机材料的盐结合的分子缔合物的FT-IR测量的结果值进行比较时，当一个或多个峰相差5cm-1以上时，可以确定它们是不同的。
另外，由于作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的盐，以及其中有机材料或无机材料的盐结合的分子缔合物具有相同的化学结构，因此通过色谱法测量的值也可能是相同的。具体地，当作为纳米分子聚集体的前体的有机材料或无机材料的盐，以及其中有机材料或无机材料的盐结合的分子缔合物的HPLC测量的结果值的保留时间在10％以内，可以确定它们是相同的。
另外，由于本发明的纳米分子缔合物的粒径非常小，因此平均粒径可以为50nm以下，优选可以为30nm以下，更优选可以为20nm以下，非常优选可以是15nm以下，最优选可以是10nm以下，或者5nm以下。可以通过衍射实验测量平均粒径，优选可以使用小角中子散射法(SANS)测量。另外，还可以使用透射电子显微镜测量图像。当纳米分子缔合物的平均粒径超过50nm时，存在分散性差、透明度和渗透性差的问题。另外，纳米分子缔合物的平均粒径的下限没有特别限制，但是可以为约1nm以上。
下文中，将通过本发明的实施例对本发明的制备方法进行更加详细的描述。不言而喻，本发明不限于这些实施例。
实施例
使用的装置
3辊磨机
制备
[实施例1]
将1g腺苷(Aldrich Co.Ltd.)溶解于99mL乙醇中，以制备浓度为约0.2％的腺苷溶液。如图1所示，准备由两个辊(辊A和辊B)组成的辊磨机，然后将制备的腺苷水溶液以50ml/分钟的输入速度投入A辊和B辊之间。将辊A的转速调节为100rpm，将辊B的转速调节为300rpm，将辊A和B之间的距离设定为10μm。将在辊之间获得的乙醇腺苷分子缔合物溶液与蒸馏水混合，然后使用真空干燥器去除乙醇以获得透明的腺苷水分散体。
将所得水溶液在-50℃下冷冻，然后在-70℃的温度和0.1巴的压力下冷冻干燥48小时以去除水分，结果，获得腺苷分子缔合物粉末。
[比较例1]
以与实施例1中相同的工序获得腺苷粉末，不同之处在于，制备了腺苷溶液，而没有进行用于制备其分子缔合物的辊压工序。
[实施例2]
以与实施例1相同的方式获得环孢菌素A的分子缔合物粉末，不同之处在于使用环孢菌素A(TEVA)代替腺苷。
[比较例2]
以与实施例2中相同的工序获得环孢菌素A粉末，不同之处在于，制备了环孢菌素A溶液，而没有进行用于制备其分子缔合物的辊压工序。
[实施例3]
以与实施例1相同的方式制备黄色的氯硝柳胺分子缔合物粉末，不同之处在于使用氯硝柳胺(Sigma-Aldrich Co.Ltd.)代替腺苷。
[比较例3]
以与实施例3中相同的工序获得氯硝柳胺粉末，不同之处在于，制备了氯硝柳胺溶液，而没有进行用于制备其分子缔合物的辊压工序。
[实施例4]
将19.8mg DCF-DA(2',7'-二氯荧光素二乙酸盐；Sigma-Aldrich Co.Ltd.)溶解在10mL水中以制备浓度为约0.2％的DCF-DA水溶液。如图1所示，准备由两个辊(辊A和辊B)组成的辊磨机，然后将制备的DCF-DA溶液以50ml/分钟的输入速度置于A辊和B辊之间。将辊A的转速调节为100rpm，将辊B的转速调节为300rpm，将辊A和B之间的距离设定为10μm。
将所得水溶液在-50℃下冷冻，然后在-70℃的温度下在0.1巴的压力下冷冻干燥48小时以去除水，从而得到DCF-DA的分子缔合物粉末。
[比较例4]
以与实施例4中相同的工序获得DCF-DA粉末，不同之处在于，将DCF-DA制备为水溶液，而没有进行用于制备其分子缔合物的辊压工序。
[实施例5]
以与实施例1相同的方式制备白色的艾氟康唑(epinaconazole)分子缔合物粉末，不同之处在于使用艾氟康唑(Sigma-Aldrich Co.Ltd.)代替实施例1中的腺苷。
[比较例5]
以与实施例5中相同的工序获得白色艾氟康唑粉末，不同之处在于，制备了艾氟康唑乙醇溶液，而没有进行用于制备其分子缔合物的辊压工序。
[实施例6]
以与实施例1相同的方式制备他克莫司的白色分子缔合物粉末，不同之处在于使用他克莫司(Sigma-Aldrich Co.Ltd.)代替腺苷。
[比较例6]
以与实施例6中相同的工序获得白色的他克莫司粉末，不同之处在于，制备了他克莫司溶液，而没有进行用于制备其分子缔合物的辊压工序。
实验例1：实施例2与比较例2的XRD结构的比较
将本发明实施例2中使用环孢菌素A制备的分子缔合物与比较例2中环孢菌素A本身的XRD测量结果进行比较，如图5所示。通过图的比较可以看出，除了夹持样品的支架(SUS材料)出现的峰(图的右侧相同出现的峰)以外，可以看出，加工前的比较例2中的API(环孢菌素A)本身以晶型存在(左侧的尖峰)，而本发明的实施例2中的分子缔合物在加工后随着物理结构的变化而变为无定形形式(左侧的无定形峰)。
在结晶结构而非无定形结构(例如本申请的分子缔合物)的情况下，峰可能随着内部晶格大小的变化而变化，但是这也只是从现有晶型到另一种晶型的变化，不会像本发明中那样转变成无定形的形式。
因此，从图5可以看出，本发明的分子缔合物并未转变为吸着物形式，而是物理结构本身转变为无定形形式。
实验例2：实施例2与比较例2的DSC测量实验的比较
为了清楚地证明本申请的分子缔合物没有结晶(吸着)，本申请的申请人进行了以下的DSC测量实验。
具体地，将本发明实施例2中使用环孢菌素A作为API制备的分子缔合物与比较例2中的环孢菌素A本身的DSC测量结果进行比较，如图6所示。如果经过本发明的工序的分子缔合物为吸着物，DSC图上应该会出现溶剂(本发明中使用的溶剂为水或乙醇)在沸点(水为100℃，乙醇为约60℃)附近吹散的峰，但是在图6所示的DSC测量结果数据中根本没有出现这样的峰。因此，可以清楚地看出，本申请的分子缔合物与作为纳米分子聚合物前体的药理活性成分的光谱测量值的差异是由于物理结构的变化，而不是吸着引起的变化所导致的。
实验例3：实施例颗粒图片的证实
为了证实本申请的分子缔合物为API的分子缔合物结构，本申请的申请人拍摄了实施例2中以环孢菌素A为API制备的分子缔合物的TEM照片。首先，拍摄了实施例2中使用环孢菌素A作为API制备的分子缔合物的TEM照片，如图7所示。由于环孢菌素A在水中的溶解度不好，因此环孢菌素A本身无法通过TEM确认，但是从图7的TEM照片可以看出，可以确认本发明的分子缔合物是其中由多个API物理结合的结构。
因此，可以清楚地看出，本发明的分子缔合物是其中多个API物理结合的分子缔合物的结构。
实验例4：实施例与比较例的溶解度性能的比较
将上述实施例1至6中制备的分子缔合物(B)的分散度和比较例1至6中制备的药理活性材料本身(A)的溶解度进行比较。将每个样品在25℃下搅拌10小时并通过0.2微米的过滤器过滤，然后，使用通过HPLC(来自Waters的e2695)测得的比较例的API的溶解量或实施例中分子聚集体的分散量的浓度，通过峰积分来确定溶解度。
[表1]
如上所述，可以看出，与药理活性材料本身相比，药理活性材料的亚结构体在溶剂和水中的分散性显著改善，这不仅会成为未来配制药物时非常重要的特征，而且也成为增强其药效的一大优势。
实验例5：实施例4与比较例4的细胞渗透性能的比较
将实施例4中制备的粉末形式的DCF-DA分子缔合物和比较例4中的DCF-DA本身的细胞渗透性能进行比较。悬浮细胞(MV-4-11人巨噬细胞)在培养皿中生长至填充至50％。将比较例4中的DCF-DA溶解于乙醇中，将实施例4中的DCF-DA分子缔合物溶解于蒸馏水中，分别以相同浓度0.005％处理细胞30分钟，然后用磷酸盐缓冲溶液(PBS)洗涤细胞以去除细胞外DCF-DA并阻止其通过扩散进入细胞。通过另外培养30分钟稳定细胞，然后用0.03％过氧化氢(H2O2)处理，使用3D显微镜(来自Tomocube，Inc的HT-2H)通过3D全息图和荧光拍摄细胞内的荧光DCF，如图8所示。实验结果可以证实实施例4的DCF-DA分子聚集体处理组(如图8的A和B所示)与比较例4的DCF-DA分子聚集体处理组(如图8的C和D所示)相比，显示出更强的荧光。因此，可以证实本发明制备的分子缔合物进入磷脂膜的渗透性要高得多。
Claims (11)
1.一种有机材料或无机材料物理结合的纳米分子缔合物，其特征在于：
当形成为在纳米分子聚集体中包含水的组合物时，所述组合物中的所述纳米分子缔合物具有聚集的结构；
所述纳米分子缔合物的平均粒径为50nm以下；并且
当将药理活性成分的水溶解度A与所述纳米分子聚集体的水分散度B进行比较时，分散度B/溶解度A的值为1.2以上。
2.如权利要求1所述的纳米分子缔合物，其特征在于，所述纳米分子缔合物是无定形的。
3.如权利要求1所述的纳米分子缔合物，其特征在于，所述有机材料或无机材料是选自由以下组成的组中的任意一种或多种：腺苷、环孢菌素A、氯硝柳胺、紫杉醇、多西他赛、紫花前胡素、美洛昔康、伊曲康唑、塞来西布、卡培他滨、曲伏前列腺素、前列素、异黄酮、双氯芬酸钠、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、瑞戈非尼、曲美替尼、人参皂苷Rg1、他克莫司、阿仑膦酸钠、拉坦前列素、比马前列素、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、恩替卡韦、两性霉素B、omega-3、去氧胆酸、熊去氧胆酸、去氧胆酸的钠盐或钾盐、熊去氧胆酸的钠盐或钾盐、泼尼松龙、桉树油、薰衣草油、柠檬油、檀香油、迷迭香油、洋甘菊油、肉桂油、橙油、α-红没药醇、维生素A(视黄醇)、维生素E、生育酚乙酸酯、DCF-DA、艾氟康唑、维生素D、维生素F及它们衍生物。
4.如权利要求1所述的纳米分子缔合物，其特征在于，所述纳米分子缔合物的分子间距离为以下。
5.如权利要求1所述的纳米分子缔合物，其特征在于，当所述有机材料或无机材料是腺苷时，所述分散度(B)/溶解度(A)的值为1.5以上。
6.如权利要求1所述的纳米分子缔合物，其特征在于，当所述有机材料或无机材料是环孢菌素A时，所述分散度(B)/溶解度(A)的值为2.0以上。
7.如权利要求1所述的纳米分子缔合物，其特征在于，当所述有机材料或无机材料是氯硝柳胺时，所述分散度(B)/溶解度(A)的值为15以上。
8.如权利要求1所述的纳米分子缔合物，其特征在于，当所述有机材料或无机材料是DCF-DA时，所述分散度(B)/溶解度(A)的值为25以上。
9.如权利要求1所述的纳米分子缔合物，其特征在于，当所述有机材料或无机材料是艾氟康唑时，所述分散度(B)/溶解度(A)的值为2.0以上。
10.如权利要求1所述的纳米分子缔合物，其特征在于，当所述有机材料或无机材料是他克莫司时，所述分散度(B)/溶解度(A)的值为1.2以上。
11.如权利要求1所述的纳米分子缔合物，其特征在于，所述纳米分子缔合物由所述有机材料或无机材料组成。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2021-0136324 | 2021-10-14 | ||
| KR20210136324 | 2021-10-14 | ||
| PCT/KR2022/015656 WO2023063796A1 (ko) | 2021-10-14 | 2022-10-14 | 유기물, 무기물 또는 이들의 염으로 이루어진 나노 분자 회합체 및 그의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117915896A true CN117915896A (zh) | 2024-04-19 |
Family
ID=86098768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280061023.6A Pending CN117915896A (zh) | 2021-10-14 | 2022-10-14 | 由有机材料、无机材料或其盐组成的纳米分子聚集体及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230053542A (zh) |
| CN (1) | CN117915896A (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20240028815A (ko) * | 2022-08-25 | 2024-03-05 | 주식회사 스카이테라퓨틱스 | 약리 활성 물질의 신규 분자회합체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101157144B1 (ko) | 2009-11-16 | 2012-06-22 | 한국표준과학연구원 | 집속 초음파를 이용한 나노분말 분산장치 및 이를 이용한 분산방법 |
-
2022
- 2022-10-14 CN CN202280061023.6A patent/CN117915896A/zh active Pending
- 2022-10-14 KR KR1020220132521A patent/KR20230053542A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230053542A (ko) | 2023-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Maleki et al. | Mesoporous silica materials: From physico-chemical properties to enhanced dissolution of poorly water-soluble drugs | |
| Kelidari et al. | Formulation optimization and in vitro skin penetration of spironolactone loaded solid lipid nanoparticles | |
| Thatipamula et al. | Formulation and in vitro characterization of domperidone loaded solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers | |
| Liu et al. | Nanosuspensions of poorly soluble drugs: preparation and development by wet milling | |
| Margulis-Goshen et al. | Formation of celecoxib nanoparticles from volatile microemulsions | |
| Yang et al. | Optimization of the Preparation Process for an Oral Phytantriol‐Based Amphotericin B Cubosomes | |
| Beck et al. | Effects of stabilizers on particle redispersion and dissolution from polymer strip films containing liquid antisolvent precipitated griseofulvin particles | |
| Morales et al. | New Drug‐Structure‐Directing Agent Concept: Inherent Pharmacological Activity Combined with Templating Solid and Hollow‐Shell Mesostructured Silica Nanoparticles | |
| CN117915896A (zh) | 由有机材料、无机材料或其盐组成的纳米分子聚集体及其制备方法 | |
| Makhlof et al. | Cyclodextrins as stabilizers for the preparation of drug nanocrystals by the emulsion solvent diffusion method | |
| Mohamed et al. | Studies on preparation and evaluation of soluble 1: 1 stoichiometric curcumin complex for colorectal cancer treatment | |
| Moribe et al. | Encapsulation of poorly water-soluble drugs into organic nanotubes for improving drug dissolution | |
| Lai et al. | Hollow mesoporous Ia 3 d silica nanospheres with singleunit-cell-thick shell: Spontaneous formation and drug delivery application | |
| JP6310636B2 (ja) | マイクロ流体化処理によって作製された難溶性薬物のナノ懸濁液 | |
| CN117915895A (zh) | 由有机材料、无机材料或其盐组成的无定形纳米分子缔合物及其制备方法 | |
| Li et al. | Formulation of nimodipine nanocrystals for oral administration | |
| Goyard et al. | Expedient synthesis of functional single-component glycoliposomes using thiol–yne chemistry | |
| Pu et al. | Ultrafine clarithromycin nanoparticles via anti-solvent precipitation in subcritical water: Effect of operating parameters | |
| Pu et al. | Nanonization of ciprofloxacin using subcritical water-ethanol mixture as the solvent: Solubility and precipitation parameters | |
| Hajare et al. | Lipid nanoparticles: A modern formulation approach in topical drug delivery systems | |
| Le et al. | Nanosized bicalutamide and its molecular structure in solvents | |
| Atiyah et al. | Curcumin loaded onto magnetic mesoporous material MCM-41 for controlled and released in drug delivery system | |
| Suthar et al. | Enhancement of dissolution of poorly water soluble raloxifene hydrochloride by preparing nanoparticles | |
| Liang et al. | Formulation of nitrendipine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex as a drug delivery system to enhance the solubility and bioavailability by supercritical fluid technology | |
| Negi et al. | Preparation of gamma cyclodextrin stabilized solid lipid nanoparticles (SLNS) using stearic acid–γ-cyclodextrin inclusion complex |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |