KR20230047130A

KR20230047130A - 면역 체크포인트 억제제에 의해 유발된 면역 독성을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20230047130A
Application number: KR1020237006426A
Authority: KR
Inventors: 이브 알렌바흐; 조-엘리 살렘; 셀린 앙크틸
Original assignee: 아시스땅스 퍼블리끄-오삐또 드 빠리; 쏘흐본느 유니베흐시테; 인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인 썸)
Priority date: 2020-07-30
Filing date: 2021-07-29
Publication date: 2023-04-06
Also published as: AU2021314972A1; JP2023536580A; EP4188385A1; WO2022023490A1; EP3944859A1; US20230293531A1; CA3190136A1

Abstract

본 발명은 면역 체크포인트 억제제로 치료받은 환자에서 유해 사례를 치료 또는 예방하기 위한, 또는 면역 체크포인트 억제제와 함께 조합하여 암을 치료하기 위한 JAK 억제제의 용도에 관한 것이다.

Description

면역 체크포인트 억제제에 의해 유발된 면역 독성을 치료하는 방법

체크포인트 억제제 요법은 종양 치료에 혁신을 일으킨 암 면역요법의 한 형태이다. 이는 면역계의 작용을 자극하거나 또는 억제하는 그의 주요 조절인자인 면역 체크포인트를 표적화하는 것으로 구성된다. 종양학에서 체크포인트 요법은 종양이 면역계에 의한 공격으로부터 그 자신을 보호하기 위해 사용하는 억제성 체크포인트를 차단하여 면역계 기능을 회복시키고 종양과 싸우는 것을 목표로 한다.

현재 승인된 면역 체크포인트 억제제 (ICI)는 분자 CTLA4 (세포독성 T-림프구 연관 단백질 4), PD-1 (또한 PDCD1 및 CD279로도 명명되는 막횡단 프로그래밍된 세포 사멸 1 단백질), 및 PD-1 리간드 (또는 CD274)인 PD-L1을 표적화한다. PD-1은 T 세포 활성에 주요 조절 역할을 하며, 암 세포 표면에서의 PD-L1의 암-매개 상향조절은 T 세포 인식 및 이들 세포에 대한 작용을 억제할 수 있다. PD-1 또는 PD-L1에 대항하는 항체는 이들 단백질 사이의 상호작용을 차단하고, T 세포가 종양을 공격하도록 허용한다.

종양학에서 표적화되는 또 다른 억제성 체크포인트는 조절 T 세포에서 구성적으로 발현되고, 활성화 후 통상의 T 세포에서 상향조절되는 단백질 수용체인 CTLA-4 (CD152)이다. 이는 항원-제시 세포의 표면에 발현된 CD80 또는 CD86에 결합할 때 면역계의 억제성 스위치로 작용한다.

그러나, 이러한 면역 체크포인트 억제제의 사용 후 면역계의 활성화는 또한 잠재적으로 임의의 기관에 영향을 미치는 면역 관련 유해 사례 (irAE)를 유발할 수도 있다.

드물기는 하지만, ICI에 대한 전격성인 그리고 치명적인 irAE는 치료받은 환자 중 ~0.36-1.23%에서 발생할 수 있다 (Wang et al. JAMA Oncol 2018;4:1721-8). 중증의 치명적인 독성은 항-CTLA4 요법 경우에서, 특히, PD1 또는 PDL1 차단제와 함께 조합될 때 더 흔하다. ICI 유발 심근염은 드물게 (<1%) 발생하지만, 치명률이 가장 높은 irAE이다. 전 세계적으로 122건의 심근염 사례의 가장 큰 사례 시리즈에서, 치명률은 50%인 것으로 보고되었으며, ICI 조합 요법이 단독요법에 비해 더욱 조기에 발병되고, 치명률이 더 높은 것으로 보고되었다 (Salem et al. Lancet Oncol 2018;19:1579-89). 흥미롭게도, ICI 심근염은 일반적으로 몇 안 되는 ICI 투약 후 (n=1-3) 발생하였고, 종종 안구 운동 및 횡격막 기능장애와 연관된 독특한 표현형을 보이는 근염 (25%)을 포함하여 동시 근육, 폐 및 간 irAE와 연관이 있었다. ICI 심근염 사망의 주된 기여 원인은 초기 진행성 및 난치성 심장의 전기적 불안정 (심장 블록 및 심실 부정맥) 및 심원성 쇼크를 유발하는 심장 기능장애이며, 종종 강렬한 면역억제에 저항성을 띤다.

irAE의 치료에 대한 철저한 연구는 수행되지 않았지만, 컨센서스 가이드라인은 초기에 고용량 코르티코스테로이드로 치료하고, 점진적으로 ICI를 점감하고, 유지하도록 권고하였다 (Brahmer et al., J Clin Oncol 2018;36:1714-68). 코르티코스테로이드 용량 범위는 임상 표현에 따라 볼루스 0.5-2 mg/kg/일의 프레드니손에서 최대 1 g/일의 메틸프레드니솔론까지이다. 증상 및 실험실 소견이 스테로이드로 개선되지 않거나 또는 악화된다면, 이환된 기관에 따라, 다른 면역억제성 약물 (미코페놀레이트-모페틸, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, mTor 억제제, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 항흉선세포 글로불린, 알렘투주맙, 인플릭시맙 및 리툭시맙)이 고려될 수 있다. 연관된 근염 및/또는 중증 근무력증에서, 표현이 중증이고/거나 코르티코스테로이드 저항성을 띨 경우, 정맥내 이뮤노글로불린 또는 혈장분리반출술이 고려될 수 있다. 그러나, 전격성인 그리고 만성 독성인 환자의 서브세트에서 이용가능한 면역억제제는 차선의 결과를 나타낸다 (즉, PD1/CTLA4 차단 유발 독성으로 사망한 환자 중 1.23%).

US20180258088에는 새로운 JAK 억제제가 개시되어 있으며, 이는 잠재적인 사용 적응증 목록을 제공한다. US20180258088의 이론적 근거는 특히 [0003]-[0006]에서 설명되며, 이를 통해 JAK 억제제 개발의 본질적 목적은 천식 또는 다양한 특정 폐 질환에 대한 치료를 제공하고자 하는 것임이 명백해진다. [0007]은 JAK 억제제에 대한 추정되는 다른 용도를 제공한다. US20180258088은 실시예에서 하기 내용을 기술한다:

- 시험관내에서의 생화학적 JAK 키나제 검정에서 화합물 시험 (검정 1),

- 세포 JAM 효능 검정에 대한 시험관내 시험 (검정 2),

- 마우스에서 혈장 및 폐에서의 약동학적 성질 (검정 3),

- 폐 조직에서 IL-13 유도된 pSTAT6 유도의 뮤린 (마우스) 모델 (검정 4): 이는 구체적으로 JAK 경로를 수반하도록 디자인된 상기 모델에서 시험관내 억제 활성을 나타낸다; 대조군과 치료군 사이의 임상적 차이에 대한 데이터는 제공되지 않음),

- 폐의 알테르나리아 알테르나타(Alternaria Alternata) 유발 호산구성 염증의 뮤린 모델 (검정 5): 이는 인간 천식에 대한 모델로서 제시된다. 이는 알테르나리아 유발 BALF 호산구의 억제를 나타낸다. 문헌 [Hilliard et al. (Am J Respir Crit Care Med 193;2016:A1471)]에 개시된 바와 같이, 적어도 부분적으로는 JAK-STAT3 경로의 활성화에 의해 에이. 알테르나타(A. alternata) 염증이 유도되는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 관찰된 데이터가 예상되었다.

- 시험관내 IL-5 매개 호산구 생존 검정 (검정 6): [0332]에 명시된 바와 같이, IL-5는 JAK를 통해 신호를 전달하는 것으로 알려져 있다.

- 시험관내 세포 JAK 효능 검정: 인간 PBMC에서의 IL-2/항-CD3 자극 IFN.감마. 억제 (검정 7): [0336]에 명시된 바와 같이, IL-2는 JAK를 통해 신호를 전달하는 것으로 알려져 있다.

- 시험관내 세포 JAK 효능 검정: CD4+ T 세포에서의 IL-2 자극 pSTAT5 억제 (검정 8), 이는 또한 알려져 있는 바와 같이 IL-2를 통한 JAK-경로를 수반한다.

- 시험관내 세포 JAK 효능 검정: CD3+ T 세포에서의 IL-4 자극 pSTAT6 억제 (검정 9): [0345]에 명시된 바와 같이, IL-4는 JAK를 통해 신호를 전달하는 것으로 알려져 있다.

- 시험관내 세포 JAK 효능 검정: CD3+ T 세포에서의 IL-6 자극 pSTAT3 억제 (검정 10): [0004]에 명시된 바와 같이, IL-6은 JAK-STAT 경로를 통해 신호를 전달하는 천식 염증과 관련된 시토카인인 것으로 알려져 있다.

요약하면, US20180258088의 실제 교시는 JAK 경로를 억제할 수 있는 신규 화합물의 능력 및 그의 잠재적 효능에 초점을 맞추고 있다. 실제 교시는 상기 화합물이 상기 출원에 열거된 질환과 같은 모든 종류의 질환에 사용될 수 있다는 것을 입증하지 못하거나, 심지어는 타당해 보이도록 만들지도 않는다.

WO 2020/092792는 암을 치료 및/또는 억제하기 위해 JAK1/2 억제제를 사용하는 것을 제안한다. 상기 억제제의 역할은 체크포인트 단백질 PD-1, PD-L1, PD-L2 또는 B7 H3의 발현을 감소시키고/거나 (또는 증가된 발현을 억제함), 종양 세포의 T 세포 사멸을 증진시키고/거나, 체크포인트 억제제의 항종양 효과를 증진시키는 것이다. 본 문헌에서는 irAE를 줄이기 위해 JAK 억제제를 사용할 것을 제안한 바 없다.

문헌 [Esfahani et al., (2020, Nat Rev Clin Oncol. 2020 Aug;17(8):504-515))]은 면역 체크포인트 억제제의 유해 효과 및 이를 치료하는 방법에 대해 논의한 리뷰이다. 본 문헌에서는 (다른 여러 방법 중에서) 이러한 유해 효과를 치료하기 위한 잠재적인 방법으로서 JAK-STAT 경로를 언급하고 있다. 본 문헌에서는 JAK 억제제가 효율적일 수 있음을 보여주는 데이터를 제공하지 않으며, 실제로 ICI에 대한 반응으로 irAE 치료에 사용하는 것이 아직 보고되지 않았음을 강조한다. 본 문헌에서는 성공에 대한 합당한 기대가 없으며, 기껏해야 연구 프로그램 수행을 제안할 것이다.

US 2014/357557은 JAK 억제제에 의한 염증성 또는 자가면역 질환의 치료에 관한 것이며, ICI 유발 irAE를 치료하기 위한 용도를 기술하거나 또는 제안한 바 없다. ICI의 광범위한 사용이 2016년경에야 시작되었기 때문에 이 문헌에서 irAE에 대해 논의하지 않는 것은 놀라운 일이 아니며, 따라서, 본 문헌이 공개되었을 때, 대부분의 irAE는 확인되지 않은 상태였다.

문헌 [McGrath et al. (Neurotherapeutics. 2018 Oct;15(4):976-994)]은 자가면역 질환을 치료하기 위한 JAK 억제제의 용도를 개시하지만, ICI 유발 irAE를 치료하기 위한 용도를 기술하거나 또는 제안한 바 없다.

문헌 [Semper et al. (Lung Cancer. 2016 Sep;99:117-9)]은 효율적인 항암 반응을 보인 환자에서 니볼루맙의 9 사이클 후의 증후성 약물 유발 심근염의 사례를 제공하지만, 상기 유해 효과를 치료하기 위한 JAK 억제제의 용도를 기술하거나 또는 제안한 바 없다.

문헌 [Zhou et al. (2020, BMC Medicine 18:87)]은 면역 체크포인트 억제제 (ICI) 치료를 받는 환자에서 면역-관련 유해 사례 (irAE) 발생과 임상적 효능 사이의 잠재적 연관성에 관한 리뷰이다.

본 출원의 실시예는 irAE가 그의 자발성 자가면역 카운터파트와 상이한 고유한 병태이고, 상이한 작용 기전을 갖는다는 것을 보여준다는 점에 유념하여야 한다.

따라서, 본 발명은 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 면역-관련 유해 사례의 치료를 위해 사용하기 위한 JAK 억제제에 관한 것이다.

특히, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 상기 면역-관련 유해 사례는 독소피부증 (피부 병변, 예컨대 피부 발진 및/또는 궤양), 대장염 또는 관절염이 아니다.

JAK 억제제는 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 면역-관련 유해 사례의 발생 또는 재발을 예방하는데 사용될 수 있다. 본 실시양태에서, JAK 억제제는 면역 체크포인트 억제제와 함께 조합하여 사용된다. 본 실시양태에서, ICI를 받는 환자는 JAK 억제제가 투여될 때 어떠한 유해 사례도 갖지 않는다. 즉, JAK 억제제의 투여는 어떤 유해 사례도 없이 수행된다. 본 목적은 그러한 유해 사례의 발생을 방지하는 것이다.

상기와 같은 사용은 유해 사례가 신생 사례일 때, 즉, 기존의 면역 병태와 관련이 없을 때 특히 적합하다. 본 실시양태에서, 환자가 면역 체크포인트 억제제로 치료를 시작하기 전에 자가면역 질환 진단을 받지 않은 경우가 바람직하다.

제안된 사용은 또한 유해 사례가 T 세포 및/또는 대식세포 유도, 즉, CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포 및/또는 CD68+ 대식세포의 침윤을 수반하며, 여기서 항체의 영향은 최소이거나 또는 전혀 없는 경우 (항체 침착 부재)에 특히 관심의 대상이 된다.

JAK 억제제는 야누스(Janus) 키나제 패밀리의 효소 중 하나 이상의 것의 활성을 억제하여 JAK-STAT 신호전달 경로를 방해하는 분자를 지정하고자 하는 것이다. JAK/STAT 신호전달 경로의 효과에 대한 몇 가지 예는 콜로니 자극 인자, 프로락틴, 성장 호르몬 및 많은 시토카인의 생산이다. 야누스 키나제 (또는 JAK)는 4가지 상이한 하위유형, 즉, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 세포내 비-수용체 티로신 키나제 패밀리이다. JAK1, JAK2 및 TYK2는 편재하여 발현되는 반면, JAK3는 주로 조혈 세포에 국재화되어 있다.

JAK 억제제는 다양한 질환, 예컨대 자가면역 질환 (특히 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 베체트병, 다발성 경화증, 또는 전신성 홍반성 루푸스), 면역 질환 또는 염증성 질환, 중추 신경계 장애, 장기 이식, 암 및 골수증식성 질환을 비롯한 과다증식성 질환, 바이러스성 질환, 대사성 질환 및 혈관 질환, 폐 동맥 고혈압, 천식, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 치료에 사용될 것으로 제안되었다. 토파시티닙이 또한 궤양성 대장염에 대한 요법에 사용되었다. 이러한 모든 사용은 약물로 유발되지 않은 질환과 연관이 있으며, 자발적인 것으로서 자격 부여될 수 있었다.

지난 20년 동안 많은 억제제가 개발되었으며, 그 중 일부는 편재성 (JAK 패밀리 중 하나 초과의 키나제 활성을 억제함)을 띠는 반면, 다른 것들은 더 특이적 (본질적으로 JAK 패밀리 중 오직 단 하나의 구성원의 키나제 활성을 표적화함)이다.

한 실시양태에서, JAK 억제제는 TYK2 억제제이다.

TYK2 억제제는 관련 기술분야에 기술되어 있고, 특히, 예컨대 문헌 [Norman (Expert Opin. Ther. Patents (2014) 24(3):361-368)], [Norman (Expert Opin. Ther. Patents (2012) 22(10):1233-1249)], [Menet (Pharm. Pat. Anal. (2014) 3(4), 449-466)] 또는 [He et al. (Expert Opin Ther Pat. 2019 Feb;29(2):137-149)]에서 언급된 것들은 다양한 특허에 기술되어 있다.

더욱 상세하게, DE102009015070A1은 N-[3-(4-아미노피리미딘-2-일)아미노페닐] 우레아 유도체를 개시한다. WO2011113802는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 및 7H-퓨린-6-아민의 유도체를 기술한다. WO2012035039는 티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민 및 티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민의 유도체를 기술하고, WO2012066061은 2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-아민 및 2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 유도체를 기술한다. WO2012000970은 아릴 치환된 비시클릭 아민, 5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민의 유도체 (트리아졸로피리딘 Tyk2 억제제)를 기술하고, WO2012062704는 2-아미노피리미딘, 2-아미노-1,3,5-트리아진 및 2-아미노피리딘의 유도체 (모노시클릭 Tyk2 억제제)를 기술하고, WO2013174895는 Tyk2 억제제로서 피리미딘 기반 유사체를 기술하고, WO2015032423은 Jak1, Jak2, 및 Jak3보다 Tyk2에 대하여 높은 선택성을 보이는, 치환된 5-아미노-2-페닐옥사졸-4-카르복스아미드를 기술한다.

WO2015016206, WO2013146963 및 WO2013125543은 2,4-디아미노피리딘 화합물을 기술하고 (WO2013125543은 1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 스캐폴드에 기반한 유도체에 관한 것이고, WO2013146963은 1-(2-아릴아미노피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-온의 유도체에 관한 것이다), JP 2016-65023은 3-아미노-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 유사체를 기술한다. US20150299139, WO2015069310, US9505748, 및 WO20180162889는 이미다조[1,2-b]피리다진 스캐폴드에 기반한 화합물을 개시한다. 또한 WO2015089143, WO2017087590, WO2018067432 및 WO2018093968도 언급될 수 있다. 특히, WO2015016206의 화합물은 높은 Tyk2 억제 효과를 나타낸다.

EP2634185는 Tyk2에 대하여 나노몰 활성을 보이고, JAK1, JAK2 및 JAK3에 대해서보다 높은 선택성을 갖는 5-아닐리노-2-(2-할로페닐)-옥사졸-4-카르복스아미드의 유도체에 관한 것이다.

한 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK3 억제제이다.

JAK3 억제제는 관련 기술분야에 기술되어 있고, 특히, 문헌 [Dymock and See (Expert Opin Ther Pat. 2013 Apr;23(4):449-501)] 또는 [Wilson (Expert Opin. Ther. Patents (2010) 20(5):609-623)]에서 언급된 특허 및 출원에 기술되어 있다.

현재 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 궤양성 대장염을 치료하는데 사용되고 있는 토파시티닙 (3-[(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판니트릴)이 특히 관심의 대상이 된다. 이는 WO200142246 또는 US6956041에 개시되어 있다.

데세르노티닙 ((2R)-2-메틸-2-[[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)부탄아미드) 및 임상 시험 중인 PF-06651600 또한 예로 들 수 있다.

페피시티닙 (4-[[(1R,3S)-5-히드록시-2-아다만틸]아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드) 또한 예로 들 수 있다.

한 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK2 억제제이다.

JAK2 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 특히, 문헌 [Dymock and See (Expert Opin Ther Pat. 2013 Apr;23(4):449-501)] 또는 [Kiss et al. (Expert Opin Ther Pat. 2010 Apr;20(4):471-95)]에서 언급된 특허 및 출원에 공지되어 있다.

특히, WO2007053452에서 개시된 페드라티닙 (N-tert-부틸-3-{5-메틸-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드) 또한 예로 들 수 있다.

간도티닙 (3-(4-클로로-2-플루오로벤질)-2-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-8-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민) 또한 예로 들 수 있다.

레스타우르티닙 ((5S,6S,8R)-6-히드록시-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7,8,14,15-테트라히드로-5H-16-옥사-4b,8a,14-트리아자-5,8-메타노디벤조[b,h] 시클로옥타[jkl]시클로펜타[e]-as-인다센-13(6H)-온), 또는 파크리티닙 ((16E)-11-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자테트라시클로[19.3.1.1^2,6.1^8,12]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-데카엔) 또한 관심의 대상이 된다.

한 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK1 억제제이다.

JAK1 억제제인 억제제는 특히, 문헌 [Norman (Expert Opin. Ther. Patents (2012) 22(10):1233-1249)]에서 언급된 특허 및 출원에 기술되어 있다.

오클라시티닙 (N-메틸{트랜스-4-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노] 시클로헥실}메탄술폰아미드)가 특히 관심의 대상이 된다.

우파다시티닙 ((3S,4R)-3-에틸-4-(3H-이미다조[1,2-a]피롤로[2,3-e]피라진-8-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드) 또한 관심의 대상이 된다. 이는 WO2009152133에 기술되어 있다.

필고티닙 (N-[5-[4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]페닐]-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]시클로프로판카르복스아미드) 또한 관심의 대상이 된다.

아브로시티닙 (N-(시스-3-(메틸(7H-피롤로(2,3-d)피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드) 또한 예로 들 수 있다.

한 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK1/JAK2 억제제이다.

룩솔리티닙 ((3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로판니트릴)은 하위유형 JAK1 및 JAK2에 대하여 선택성을 보이는 야누스 키나제 억제제 (JAK 억제제)이다. 이는 WO2007070514에서 기술되었다.

바리시티닙 (2-[1-에틸술포닐-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴) 또한 예로 들 수 있다.

모멜로티닙 (N-(시아노메틸)-4-{2-[4-(모르폴린-4-일)아닐리노]피리미딘-4-일}벤즈아미드) 또한 관심의 대상이 된다.

JAK 패밀리 효소의 다른 억제제 또한 WO2011113802, WO2012035039, WO2012066061, WO2013041539, WO2011130146, WO2013055645, WO2012160464, WO2014000032, WO2010142752 및 WO2012160464 및 문헌 [Kettle et al. (Expert Opinion on Therapeutic Patents, 27:2, 127-143]; [Expert Opinion on Therapeutic Patents, 27:2, 145-161)]에 기술되어 있다.

TYK2, JAK1, JAK2, JAK3, FMS, 및 SYK 억제제인 세르둘라티닙 (4-(시클로프로필아미노)-2-[4-(4-에틸술포닐피페라진-1-일)아닐리노]피리미딘-5-카르복스아미드) 또한 예로 들 수 있다.

따라서, JAK 억제제는 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 발생의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 JAK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 발생을 치료하기 위한 방법에서 또는 예방하기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 유효량 또는 치료량은 유익하거나, 또는 원하는 결과, 예컨대 임상 결과 (면역 관련 유해 사례의 증상 완화)를 얻기에 충분한 양이다. "유효량"은 면역 관련 유해 사례의 유형 및 적용되는 상황에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 맥락에서, JAK 억제제의 유효량은, 예를 들어, 효능제의 투여 없이 수득된 반응과 비교하여 면역 관련 유해 사례의 중증도 감소를 달성하기에 충분한 양이다.

체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 면역 관련 유해 사례로서, 폐장염, 간염, 뇌하수체염, 신경학적 유해 효과 (뇌염, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군 포함), 부신 유해 효과, 근염, 심근염, 혈액학적 유해 효과 (용혈성 빈혈, 면역성 혈소판감소성 자반병, 및 재생불량성 빈혈 포함), 신염, 췌장염, 및 제1형 당뇨병을 예로 들 수 있다. 상기 질환들은 모두 ICI 투여와 연관이 있을 수 있다.

특히, 상기 유해 효과는 신생 효과로서, 이는 유해 효과가 ICI를 이용하는 치료를 개시하기 전에는 환자에 존재하지 않았거나, 또는 진단되지 않았다는 것을 의미하는 것이다.

JAK 억제제의 사용은 근독성 (특히 면역-매개 근독성), 특히 전격성 심근염 또는 전격성 횡격막 근염 (횡격막을 침범하는 호흡 근육 근염) 치료를 위한 것으로 특히 관심의 대상이 된다. 전격성 심근염 (FM)은 독특한 임상 병태 (항-PD1/PL1와 더 자주 연관됨)이고, 심근염의 급성 형태이며, 그의 주요 특징은 혈역학적 지원이 필요한 빠르게 진행되는 임상 과정이고, 이는 종양 및 골격근에 존재하는 것과 동일하고, 심근에 침윤되는 선택적인 클론성 T 세포 집단의 존재와 연관이 있는 것으로 나타났고, 따라서, 이러한 사례는 T 세포 유도 약물 반응이다. 이러한 T 세포 유도 메커니즘은 면역-매개 근독성의 특징이 된다. 그에 반해, 면역-매개 대장염에서, 장내 미생물총 및 호중구성 다핵 백혈구의 주요 역할에 의해 증명되는 선천성 면역 반응이 또한 수반되는 바, 병리-메커니즘은 상이하다. 특히, ICI 대장염은 항-TNF 알파로 치료할 수 있는 반면 (Som et al., World J Clin Cases. 2019 Feb 26; 7(4): 405-418), 인플릭시맙은 ICI 유발 심근염을 앓는 환자에서 코르티코스테로이드 후 제1선의 요법으로 사용되지 않는 것으로 간주된다 (Cautela et al., Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020;8:e001887).

이러한 종류의 전격성 심근염은 인간에서 나타날 때에는 주로 항체를 수반하지 않는다.

JAK 억제제가 룩솔리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 페피시티닙, 페드라티닙, 우파다시티닙, 필고티닙, 세르둘라티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙 및 아브로시티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우가 바람직하다.

룩솔리티닙이 특히 관심의 대상이 된다.

토파시티닙 또한 특히 관심의 대상이 된다.

바리시티닙 또한 특히 관심의 대상이 된다.

유해 효과 발생 이전에 환자의 치료를 위해 사용되는 면역 체크포인트 억제제는 이러한 부류의 상기의 모든 약물이다.

특히, 하기의 것들을 예로 들 수 있다:

PD-1 억제제: IgG4 PD1 항체 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 파르탈리주맙 (PDR001) (노바티스(Novartis) 개발), 피딜리주맙 (큐어 테크(Cure Tech) 개발), AMP-224 또는 AMP-514 (이 둘 다 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 개발), 세미플리맙 (리제너론(Regeneron) 및 사노피(Sanofi) 개발), 토리팔리맙 (상하이 준시(Shanghai Junshi) 개발), 스파르탈리주맙 (노바티스 개발), 세트렐리맙 (JNJ-63723283) (얀센(Janssen) 개발), 또는 사산리맙 (PF-06801591) (화이자(Pfizer) 개발).

PD-L1 억제제: 아테졸리주맙 (로슈 제넨테크(Roche Genentech) 개발), 아벨루맙 (머크 세로노(Merck Serono) 및 화이자 개발) 또는 두르발루맙 (아스트라제네카(AstraZeneca) 개발).

항-CTLA4: 이필리무맙 또는 트레멜리무맙.

JAK 억제제는 관련 기술분야의 모범 사례에 따라 제조사에 의해 미리 정해진 용량과 유사하거나, 또는 최대 4배 또는 심지어 10배 더 높은 투여량으로 사용된다. 적절한 투여량 선택은 임상 표현의 중증도 및 치료 경과에 따라 의사가 조정될 수 있다.

예시로서, 룩솔리티닙의 현행 투여량은 질환 및 혈소판 양에 따라 1일 2회 5 mg 내지 20 mg로 구성된다. 토파시티닙 또한 이러한 유형의 양 (1일 2회 5 mg 내지 20 mg)으로 투여된다.

따라서, JAK 억제제가 다중 투여, 특히, 1일 다중 투여를 통해 투여되는 경우가 바람직하다. 예시로서, JAK 억제제는 환자에게 1일 2회 투여될 수 있다.

상기 명시된 바와 같이, 환자에게 투여되는 용량은 치료상 효과적이도록 선택된다. 따라서, 유해 효과를 빠르게 줄이기 위해 제1 투여에서는 상기 생성물을 더 높은 양으로 사용하고, 환자의 임상 상태가 호전되면, 용량을 감소시킬 수 있다.

일반적으로는 환자에게 JAK 억제제의 투여를 제한하고, 환자의 전반적인 상태가 호전되면 치료를 중단하는 것으로 구상된다. 구체적인 실시양태에서, 치료는 수주 또는 최대 수개월 동안 지속되어야 한다. 예를 들어, 치료는 약 3주 내지 20주, 일반적으로는 약 4 내지 10주 동안 지속될 수 있다. 이 경우, JAK 억제제는 환자에게 다중 투여될 것이다.

JAK 억제제는 일반적으로 경구 투여에 적합한 형태이다. 그러나, 주사 투여에 적합한 형태일 수 있다. 바람직하게는 상기 투여는 정맥내 주사, 근육내 또는 피하 주사이다.

구체적인 실시양태에서, JAK 억제제는 투여 횟수를 감소시킬 수 있는 서방형 조성물 형태이다.

예시에서 면역억제제의 사용을 배제했지만, COVID-19 팬데믹 상황에서는 유해 효과를 치료하기 위해 JAK 억제제와 함께 면역억제제를 사용하는 것이 관심의 대상이 될 수 있다.

상기 기술된 바와 같이, JAK 억제제의 투여와 함께 조합하여 고용량의 글루코코르티코이드 (수일 동안 최대 1 g/일 메틸프레드니손 당량) 및 또는 다른 면역억제제 또한 사용될 수 있다. 상기 후자의 면역억제제는 우선적으로 항대사물질 (예컨대 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 메토트렉세이트), 항-칼시뉴린 (이는 또한 칼시뉴린 억제제로도 명명됨) (시클로스포린, 타크롤리무스), mTOR 억제제 (시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스), 항-티모글루빈, 정맥내 이뮤노글로불린, 인터류킨-6 억제제 (토실리주맙, 실툭시맙, 사릴루맙, 시루쿠맙, 올로키주맙, 클라자키주맙), 인터류킨-1 경로 억제제 (아나킨라, 릴로나셉트, 카나키누맙), TNF-α 억제제, CTLA4 효능제 또는 항 CD28이다. 사용될 수 있는 다른 화합물로는 또한 바실릭시맙 (키메라 마우스-인간 모노클로날 항체) 또는 다클리주맙 (이 둘 다 T 세포의 IL-2 수용체의 α 쇄 (CD25)에 결합함), 토실리주맙 (이는 또한 아틀리주맙으로도 공지됨), 인터류킨-6 수용체 (IL-6R)에 대한 인간화 모노클로날 항체, 및 알렘투주맙 (CD52에 결합하는 모노클로날 항체)을 포함한다.

코르티코이드를 사용하는 것이 특히 관심의 대상이 된다. 또 다른 실시양태에서, CTLA4 효능제, 특히 아바타셉트 또는 벨라타셉트를 사용하는 것이 관심의 대상이 된다. 정맥내 이뮤노글로불린 (IVIg) 또한 사용될 수 있다. JAK 억제제는 코르티코이드 및 CTLA4 효능제, 특히 아바타셉트 둘 다와 함께 조합하여 사용될 수 있다.

혈장분리반출술을 사용하여 순환계에서 면역 체크포인트 억제제 약물 수준을 제거하는 것도 가능하다. 이 경우, JAK 억제제 (특히 룩솔리티닙 또는 토파시티닙) 투여 방식은 조정되어야 한다.

본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같이 사용하기 위한 JAK 억제제에 관한 것이며, 이는 글루코코르티코이드, 항대사물질 (예컨대 미코페놀레이트 모페틸, 아자티아트린, 메토트렉세이트), 칼시뉴린 억제제 (시클로스포린, 타크롤리무스), mtor 억제제 (시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스), 항-티모글루빈, 정맥내 이뮤노글로불린, 인터류킨-6 억제제 (토실리주맙, 실툭시맙), 항 CD52 (알렘투주맙), 항 CD25 (바실릭시맙, 다클리주맙), 인터류킨-1 경로 억제제 (아나킨라, 릴로나셉트, 카나키누맙), TNF-α 억제제, IVIg 및 항 CD28을 비롯한, 또 다른 면역억제제, 또는 개시된 바와 같은 임의의 다른 약물과 함께 투여된다. 상기 공동 투여는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하는 것일 수 있다.

본 발명은 또한 JAK 억제제 및 상기 개시된 바와 같은 면역억제제 또는 임의의 다른 약물을 함유하는 조성물로서, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 JAK 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료를 필요로 하는 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료에서 사용하기 위한 JAK 억제제로서, 여기서 상기 환자는 JAK 억제제의 투여 전에 혈장분리반출술을 받은 것인 JAK 억제제에 관한 것이다. 상기 명시된 바와 같이, 상기 혈장분리반출술을 통해 환자의 순환계에서 면역 체크포인트 억제제 수준을 제거할 수 있다.

본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체로서, 여기서 상기 대상체는 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 효과를 보이는 것인 대상체에게 (대상체의 순환계에서 면역 체크포인트 억제제 수준을 제거하기 위해) 혈장분리반출술을 수행하는 것, 및 혈장분리반출술 이전 및 이후에 유효량의 JAK 억제제를 (단독으로 또는 또 다른 면역억제제와 함께) 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료용 또는 예방용 의약의 제조를 위한 상기 개시된 바와 같은 JAK 억제제의 용도에 관한 것이다. 상기 의약은 또한 상기 개시된 바와 같은 면역억제제를 포함하는 조합일 수 있다.

본 발명을 통해 면역 체크포인트 억제제와 관련된 중증의 면역-관련 유해 사례 (ICI-irAE)의 발생 또는 재발을 예방할 수 있다. 실제로, 본원에 보고된 트랜스크립토믹스 분석 결과는 ICI 유발 근염은 유전자 발현 측면에서 자발적인 염증성 근병증과 상이하다는 것을 보여준다. 따라서, JAK 억제제 및 ICI 투여를 조합하는 것이 구상된다.

따라서, 본 발명은 JAK 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 함유하는 조성물로서, 암 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 JAK 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

암은 특히 방광 암종, 유방 암종, 자궁경부 암종, 담관암종, 결장직장 암종, 위 육종, 신경아교종, 폐 암종, 림프종, 급성 및 만성 림프성 및 골수성 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 위 암종, 신장 암종, 두부경부 종양, 및 고형 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특히, 니볼루맙 및 룩솔리티닙을 특히 폐 선암종 (전이성인 경우에도)을 치료하기 위해 연관시키는 것도 가능하다.

도 1에 제시된 바와 같이, STAT1, IFI6, TAP1, IRF1, FCγR3A 유전자는 대개 상향조절된 반면, STAT2, STAT3 및 STAT6 유전자 또한 상향조절되기는 하였지만, 더 낮은 수준이었다.

따라서, JAK 억제제와 동일한 방식으로 상기 유전자 (DNA 또는 RNA) 또는 단백질의 억제제를 사용하는 것이 구상된다. 실제로, 더욱 구체적으로 및 잠재적으로 JAK 억제제 투여와 연관될 수 있는 유해 효과를 감소시키기 위해, JAK 하류에 위치하는 유전자, RNA 또는 단백질에 대한 억제제를 사용하는 것이 유리할 수 있다.

따라서, 본 발명은 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 면역-관련 유해 사례의 치료를 위해 사용하기 위한 STAT1 억제제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 STAT1 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 함유하는 조성물로서, 암 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 STAT1 억제제 및 면역억제제를 함유하는 조성물로서, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 STAT1 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료를 필요로 하는 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료에서 사용하기 위한 STAT1 억제제로서, 여기서 상기 환자는 STAT1 억제제의 투여 전에 혈장분리반출술을 받은 것인 STAT1 억제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체로서, 여기서 상기 대상체는 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 효과를 보이는 것인 대상체에게 (대상체의 순환계에서 면역 체크포인트 억제제 수준을 제거하기 위해) 혈장분리반출술을 수행하는 것, 및 혈장분리반출술 이전 및 이후에 유효량의 STAT1 억제제를 (단독으로 또는 또 다른 면역억제제와 함께) 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료용 또는 예방용 의약의 제조를 위한 상기 개시된 바와 같은 STAT1 억제제의 용도에 관한 것이다. 상기 의약은 또한 상기 개시된 바와 같은 면역억제제를 포함하는 조합일 수 있다.

본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 STAT1 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

STAT1 억제제로서는 예로서, 다른 STAT의 것은 아니지만, STAT1 활성화 억제제인 (정상 세포 및 암 세포 둘 다에서 STAT1 인산화를 억제함으로써 STAT1을 하향조절하는 것인) 플루다라빈 (CAS 번호 21679-14-1)을 들 수 있다. 다양한 혈액 악성 종양, 예컨대 만성 림프구성 백혈병을 치료하는데 사용된다.

니푸록사지드 (CAS 965-52-6, 일반적으로 항설사제로 사용되는 경구용 니트로푸란 항생제) 또한 예로 들 수 있다.

PIAS (활성화된 STAT의 단백질 억제제) 단백질 (Liu et al. Proc Natl Acad Sci USA, 1998 Sep 1;95(18):10626-31) 또한 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 면역-관련 유해 사례의 치료를 위해 사용하기 위한 IFI6 (인터페론 알파-유도성 단백질 6) 억제제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 IFI6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 함유하는 조성물로서, 암 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 IFI6 억제제 및 면역억제제를 함유하는 조성물로서, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 IFI6 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료를 필요로 하는 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료에서 사용하기 위한 IFI6 억제제로서, 여기서 상기 환자는 IFI6 억제제의 투여 전에 혈장분리반출술을 받은 것인 IFI6 억제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체로서, 여기서 상기 대상체는 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 효과를 보이는 것인 대상체에게 (대상체의 순환계에서 면역 체크포인트 억제제 수준을 제거하기 위해) 혈장분리반출술을 수행하는 것, 및 혈장분리반출술 이전 및 이후에 유효량의 IFI6 억제제를 (단독으로 또는 또 다른 면역억제제와 함께) 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료용 또는 예방용 의약의 제조를 위한 상기 개시된 바와 같은 IFI6 억제제의 용도에 관한 것이다. 상기 의약은 또한 상기 개시된 바와 같은 면역억제제를 포함하는 조합일 수 있다.

본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 IFI6 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

IFI6 억제제로서, 여러 회사 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 써모피셔(Thermofisher))에서 개발되고, 판매되는 것과 같은, 상기 단백질에 대한 항체를 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 면역-관련 유해 사례의 치료를 위해 사용하기 위한 TAP1 (항원 프로세싱 연관 수송체 1) 억제제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 TAP1 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 함유하는 조성물로서, 암 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 TAP1 억제제 및 면역억제제를 함유하는 조성물로서, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 TAP1 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료를 필요로 하는 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료에서 사용하기 위한 TAP1 억제제로서, 여기서 상기 환자는 TAP1 억제제의 투여 전에 혈장분리반출술을 받은 것인 TAP1 억제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체로서, 여기서 상기 대상체는 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 효과를 보이는 것인 대상체에게 (대상체의 순환계에서 면역 체크포인트 억제제 수준을 제거하기 위해) 혈장분리반출술을 수행하는 것, 및 혈장분리반출술 이전 및 이후에 유효량의 TAP1 억제제를 (단독으로 또는 또 다른 면역억제제와 함께) 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료용 또는 예방용 의약의 제조를 위한 상기 개시된 바와 같은 TAP1 억제제의 용도에 관한 것이다. 상기 의약은 또한 상기 개시된 바와 같은 면역억제제를 포함하는 조합일 수 있다.

본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 TAP1 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

TAP1 억제제로서, 바이러스성 TAP 억제제 ICP47 (Matschulla et al. Sci Rep 7, 2933 (2017))을 예로 들 수 있다.

따라서, 본 발명은 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 면역-관련 유해 사례의 치료를 위해 사용하기 위한 IRF1 (인터페론 조절 인자 1) 억제제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 IRF1 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 함유하는 조성물로서, 암 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 IRF1 억제제 및 면역억제제를 함유하는 조성물로서, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 IRF1 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료를 필요로 하는 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료에서 사용하기 위한 IRF1 억제제로서, 여기서 상기 환자는 IRF1 억제제의 투여 전에 혈장분리반출술을 받은 것인 IRF1 억제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체로서, 여기서 상기 대상체는 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 효과를 보이는 것인 대상체에게 (대상체의 순환계에서 면역 체크포인트 억제제 수준을 제거하기 위해) 혈장분리반출술을 수행하는 것, 및 혈장분리반출술 이전 및 이후에 유효량의 IRF1 억제제를 (단독으로 또는 또 다른 면역억제제와 함께) 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료용 또는 예방용 의약의 제조를 위한 상기 개시된 바와 같은 IRF1 억제제의 용도에 관한 것이다. 상기 의약은 또한 상기 개시된 바와 같은 면역억제제를 포함하는 조합일 수 있다.

본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 IRF1 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

IRF1 억제 전략법으로서, 예를 들어, siRNA, 미노사이클린 (Nikodemova et al., J Biol Chem. 2007 May 18; 282(20):15208-16), 또는 HS-Cf (Liu et al., J Clin Immunol. 2011 Dec; 31(6):1131-42)를 사용하는 것과 같이, 문헌 [Szelag et al. (Oncotarget. 2016 Jul 26; 7(30): 48788-48812)]에 열거된 것을 사용할 수 있거나, 또는 문헌 [Antoczyk (Front. Immunol., 24 May 2019 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01176)]에 열거된 것을 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 면역-관련 유해 사례의 치료를 위해 사용하기 위한 FCγR3A (Fc 감마 수용체 3 A) 억제제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 FCγR3A 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 함유하는 조성물로서, 암 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 FCγR3A 억제제 및 면역억제제를 함유하는 조성물로서, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 FCγR3A 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료를 필요로 하는 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료에서 사용하기 위한 FCγR3A 억제제로서, 여기서 상기 환자는 FCγR3A 억제제의 투여 전에 혈장분리반출술을 받은 것인 FCγR3A 억제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체로서, 여기서 상기 대상체는 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 효과를 보이는 것인 대상체에게 (대상체의 순환계에서 면역 체크포인트 억제제 수준을 제거하기 위해) 혈장분리반출술을 수행하는 것, 및 혈장분리반출술 이전 및 이후에 유효량의 FCγR3A 억제제를 (단독으로 또는 또 다른 면역억제제와 함께) 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료용 또는 예방용 의약의 제조를 위한 상기 개시된 바와 같은 FCγR3A 억제제의 용도에 관한 것이다. 상기 의약은 또한 상기 개시된 바와 같은 면역억제제를 포함하는 조합일 수 있다.

본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 FCγR3A 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 면역-관련 유해 사례의 치료를 위해 사용하기 위한 STAT2, STAT3 또는 STAT6 억제제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 STAT2, STAT3 또는 STAT6 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 함유하는 조성물로서, 암 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 STAT2, STAT3 또는 STAT6 억제제 및 면역억제제를 함유하는 조성물로서, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 STAT2, STAT3 또는 STAT6 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료를 필요로 하는 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료에서 사용하기 위한 STAT2, STAT3 또는 STAT6 억제제로서, 여기서 상기 환자는 IRF1 억제제의 투여 전에 혈장분리반출술을 받은 것인 STAT2, STAT3 또는 STAT6 억제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체로서, 여기서 상기 대상체는 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 효과를 보이는 것인 대상체에게 (대상체의 순환계에서 면역 체크포인트 억제제 수준을 제거하기 위해) 혈장분리반출술을 수행하는 것, 및 혈장분리반출술 이전 및 이후에 유효량의 STAT2, STAT3 또는 STAT6 억제제를 (단독으로 또는 또 다른 면역억제제와 함께) 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자에서 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료용 또는 예방용 의약의 제조를 위한 상기 개시된 바와 같은 STAT2, STAT3 또는 STAT6 억제제의 용도에 관한 것이다. 상기 의약은 또한 상기 개시된 바와 같은 면역억제제를 포함하는 조합일 수 있다.

본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 투여하면서, 치료 활성량의 STAT2, STAT3 또는 STAT6 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

도 1: 근염을 앓는 ICI-환자로부터의 골격근 생검 (n=5) 및 조직학상 정상인 근육 조직 (n=5, 근염을 앓지 않는 ICI-환자 또는 비-ICI-환자로부터의 것)에 대해 공간 트랜스크립토믹 분석을 수행하였다. 비지도 군집 분석을 통해 염증성 침윤이 있는 부위에 상응하는 두 군집 (군집 1 및 12)을 포함하여 13개의 군집을 확인하였다. JAK1/2-STAT1 자극 유전자의 상향조절은 염증성 군집 (1 및 12)에서, 및 염증성 침윤물이 없는 대표적인 두 군집 (0 및 2)에서 나타난다.

실시예

실시예 1

67세 남성은 제2선 요법으로서 니볼루맙을 이용하여 전이성 폐 선암종 치료를 받았지만, 니볼루맙을 이용한 2회 치료 후 (치료 개시 4주 후) 근육통, 복시 및 양측 안검 하수증이 발생하였다.

크레아틴 키나제 수준 증가로 인해 근염이 의심되었고, 근육 생검으로 확인하였다. 심근염은 트로포닌 증가, 조기 심실 수축 및 좌심실 박출률 악화로 확인되었고, 혈관 조영술에서 급성 관상 동맥 증후군의 징후는 없었다.

환자를 글루코코르티코이드 및 혈장분리반출술의 1회 교환으로 치료하였다. 그러나, 입원 중 SARS-Cov-2 감염이 양성인 것으로 검출되었고, 그때 COVID-19에 대하여 글루코코르티코이드를 사용하는 것이 불확실하였는 바, 이에 코르티코스테로이드를 점감하였다.

룩솔리티닙을 개시하였고 (15 mg 1일 2회), 트로포닌은 즉시 감소하고, 안구 운동 장애가 개선되었다. 룩솔리티닙을 1개월 동안 1일 2회 15 mg으로 계속 투여하였고, 근독성은 완전히 해소되었고; 3개월째 종양 진행의 증거는 없었다.

면역 체크포인트 억제제 (ICI)-연관 근독성 (심근염 및 근염)은 드물지만, 잠재적으로는 치명적인 면역-관련 유해 사례 (irAE)이다. 병리학상, ICI 근독성은 대식세포 및 T 림프구의 근육 침윤을 특징으로 하고; 근육 사멸의 메커니즘은 부분적으로는 예컨대 인터페론과 같은 염증유발성 시토카인 생성에 기인한다.

경구용 선택적 JAK1 및 JAK2 억제제인 룩솔리티닙은 추적 관찰에서 종양 진행에는 영향을 미치지 않으면서 근독성의 증상 완화를 가져왔다.

이는 중증 ICI-irAE의 치료에서 JAK 억제제의 역할을 설명한다.

10명의 추가 환자를 치료하였다. 여기서 ICI 노출과 관련된 근독성은 모든 유형의 면역 관련 유해 사례 irAE 중에서 치명률이 가장 높다는 점을 상기한다. 현재 전문가들이 권장하는 유일한 요법은 최전선에서 코르티코스테로이드이지만, 환자는 빈번하게는 코르티코스테로이드에 불응한다. 마지막으로, 근독성을 앓는 환자에서 아바타셉트의 긍정적인 효과가 나타났다는 점을 상기한다 (WO 2020/161045). 상기 ICI 근독성을 앓는 환자의 생명을 위협하는 주요 심혈관 및 근독성 사례를 감소시키기 위해, JAK 억제제를 코르티코스테로이드 및 아바타셉트와 함께 조합하여 사용하였다. 코르티코스테로이드는 (i) ICI 효능 감소 및 (ii) 감염 및 대사 합병증의 위험 증가와 관련이 있기 때문에, 코르티코스테로이드 용량을 감소시키기 위해 JAK 억제제 또한 사용하였다.

환자:

irAE를 앓는 ICI 환자 11명을 치료하였다. 환자는 69.9±13.2세였고, 주로 남성 (73%)이었다. 환자 4명은 선암종 (결장: n=1; 폐; n=2 및 자궁: n=1)을 앓았고, 환자 3명은 표피양 암종 (피부: n=1; 구인두 n=1; 불명의 원시성 n=1)을 앓았고, 환자 2명은 요로상피 또는 신장 암종을 앓았고, 1명은 흉선종을 앓았고, 1명은 흑색종을 앓았다.

환자를 항-PD1/PDL-1 요법 (PD1, n=10; PDL1: n=1)으로 치료하였다. irAE에의 ICI 노출로부터 발병까지의 평균 시간은 47.9±44.1일이었고, 모든 환자는 호흡 및 말초 근육을 침범하는 심근염 및/또는 근염 진단을 받았다. 5명은 근무력증 유사 증상, 1명은 간염, 1명은 갑상선염인 것을 포함하여 6명은 irAE를 수반하였다.

모든 환자는 ≥1mg/kg/d 프레드니손을 받았다. 1명을 제외한 모든 환자 (상기 개시된 67세 환자)는 아바타셉트와 함께 조합하여 JAK 억제제를 받았다. 첫 번째 환자는 또한 SARS-CoV2에 양성이었지만, 상기 개시된 바와 같이 양호하게 진화했기 때문에, 아바타셉트를 받지 않았다. 아바타셉트 용량 및 주사 횟수는 체중 및 임상 반응을 기준으로 하였다.

치료:

룩솔리티닙 (JAK1/2 억제제)를 JAK 억제제로 사용하였다. 룩솔리티닙 약량학적 용량은 헤모글로빈 수준 및 ICI-근독성의 진화 과정에 의존하여 10 내지 30 mg/d였다. JAK 억제제의 치료 지속 기간은 환자 결과 및 혈액학적 내성에 따라 12 내지 31일이었다.

환자 결과:

처음 3개월의 추적 관찰 기간 동안 환자 11명 중에서는 irAE와 관련된 사망은 보고되지 않았다 (irAE와 관련 없이 3명의 사망이 보고되었다 (출혈성 choc n=1; COVID19 n=2)). 모든 동시 irAE가 양호하게 진화하였다.

실시예 2

정상 조직 또는 다른 특발성 염증성 근병증 (방종양성 피부근염, 면역-매개 괴사 근병증, 봉입체 근염)과 비교하여 ICI 유발 근염에 수반되는 병리학적 메커니즘을 확인하기 위해 근육 조직의 RNA-서열분석을 수행하였다. 비지도 분석, 차별적으로 발현된 유전자 분석, 및 경로 분석을 이용하여 총 30개의 샘플 (6명의 환자로 이루어진 5개 군)을 연구하였다.

ICI 유발 근염은 대조군 및 다른 유형의 근염 환자 둘 다와 상이한 고유한 서브군에 군집화되었다. 이러한 결과는 ICI 유발 근염 병리 메커니즘 (유전자 발현)이 특이적이라는 것을 입증한다.

ICI 유발 근염은 건강한 대조군과 비교하여 6000개 초과의 유전자가 차별적으로 발현되는 특정 군집을 나타내었다. 상향 및 하향조절된 유전자에 대해 유전자 세트 농축 분석을 수행하였다. 상위 10개의 확인된 경로에서 인터페론 감마-매개 신호전달 경로 및 I형 인터페론 신호전달 경로가 나타났고, 이는 JAK-STAT 경로의 중요성을 보여주는 것이었다.

더 상세하게 설명하면, 비록 irAE가 자발성 자가면역 카운터파트와 제한된 임상적 유사성을 보이지만, ICI는 고유한 병리 메커니즘을 유도한다. 자발성 근염 (DM: 피부근염, IBM 봉입체 근염, IMNM: 면역 매개 괴사성 근병증 및 HD 건강한 공여자) 및 ICI 유발 근염 환자의 근육 조직에 대한 대량 트랜스크립토믹 분석을 수행하였다.

비지도 군집 분석을 통해 irAE는 CD8+ T 세포를 수반하는 자발성 자가면역 질환과 상이한 고유한 군집을 나타낸다는 것이 입증되었고 (계층적 분석), 이는 종래 치료 방법이 반드시 irAE에 적용될 수는 없다는 것을 보여주는 것이다. 따라서, irAE는 자발성 자가면역 카운터파트와는 상이한 고유한 병태이다.

irAE의 특정 병리 메커니즘을 해석하기 위해, 먼저 ICI-근염 환자 (n=10) 및 ICI-대조군 환자 (n=10)에서 말초 단핵 혈액 세포 FACS 분석을 수행하였다.

ICI-근염은 활성화된 표현형을 보유한 CD8+ T 세포의 비율이 감소하여 나타났고, 이는 근육 귀소를 제안하는 것이다. 실제로, ICI-근염 (n=5)에 대한 근육 공간 트랜스크립토믹 분석에서 대조군 근육 (n=5; 정상 조직학적 근육) 대비 CD8+ T 세포가 농축된 것으로 나타났다 (10엑스게노믹스(10xGenomics)®). 세포 디콘볼루션 분석 (염증 군집에서의 xCell 시그니처 분석)을 통해 CD8+ T 세포가 세포독성 활성 (그랜자임 및 퍼포린)과 함께 활성화된 표현형을 보였다는 것이 입증되었다.

면역 경로 분석 (IPA, 인제뉴티(Ingenuty)®)을 통해 JAK1/2-STAT1 자극받은 유전자의 상향조절과 함께 활성화 인터페론 (IFN)-γ 신호전달이 확인된다.

특히, STAT1, IFI6, TAP1, IRF1, FCγR3A는 대개 염증이 없는 부위 (ICI-환자 및 대조군)와 비교하여 ICI 환자의 근육 염증이 있는 부위에서 상향조절된 반면, STAT2, STAT3 및 STAT6은 약간 덜하지만 상향조절되었다 [도 1]. 따라서, JAK1/2 경로 하류의 유전자는 염증성 군집에서 상향조절되고, 비염증성 군집 (0 및 2)에서는 상향조절되지 않는다.

JAK가 약간 상향조절된다는 것을 알 수 있는데, 이는 JAK가 인산화된 후에만 활성화된다는 사실 때문인 것으로 간주된다.

따라서, irAE는 JAK/STAT 신호전달을 수반하는 CD8+ T 세포 유도 병태이다.

CD8+ T 세포 외에도 ICI-근염 환자의 근육 내에서 고밀도의 단핵구/대식세포가 관찰되었다. 공간 트랜스크립토믹 분석 결과, IFN-γ를 생산하는 Th1 림프구에 반응하여 대식세포가 염증유발성 표현형 (식세포작용 및 염증유발성 시토카인 생산: M1-분극화)을 나타낸 것으로 밝혀졌다.

IFNγ-JAK-STAT 경로는 ICI-근염 (염증 군집에서)에서 고도로 상향조절된 것으로 관찰된 CXCL-9 및 CXCL-10 케모카인의 생산에서 중요한 역할을 한다. CXCL-9/10은 CD8+ T 세포 동원에 중요하다.

종합해 보면, 데이터는 근육내 세포독성 CD8+ T 세포의 존재 및 IFNγ-JAK-STAT 경로의 강력한 활성화를 보여주었다. 근육 손상 및 IFNγ-Th1 환경은 대식세포의 M1 분극화를 유도한다. M1 대식세포에서 IFNγ-JAK-STAT 활성화는 CXCL9/10 케모카인을 통해 CD8+ T 세포 동원을 유도한다.

Claims

면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 면역-관련 유해 사례의 치료를 위해 사용하기 위한 JAK 억제제로서, 여기서 관련 유해 사례는 독소피부증, 대장염 또는 관절염이 아닌 것인 JAK 억제제.
면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 면역-관련 유해 사례의 예방을 위해 사용하기 위한 JAK 억제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 유해 사례가 심근염, 폐장염, 간염, 뇌하수체염, 신경학적 유해 효과, 부신 유해 효과, 근염, 혈액학적 유해 효과, 췌장염, 내분비학적 유해 효과, 및 신염으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역-매개 질환인, 사용하기 위한 JAK 억제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유해 사례가 면역 체크포인트 억제제로 치료받은 환자에서 기존의 면역 병태와 관련이 없는 신생 사례인, 사용하기 위한 JAK 억제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유해 사례가 면역-매개 근독성, 특히 전격성 심근염 또는 횡격막을 침범하는 전격성 호흡 근육 근염인, 사용하기 위한 JAK 억제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, JAK 억제제가 룩솔리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 페피시티닙, 페드라티닙, 우파다시티닙, 필고티닙, 세르둘라티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙 및 아브로시티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 JAK 억제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제, 및/또는 PD-L1 억제제 및/또는 항-CTLA4로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 JAK 억제제.
제7항에 있어서, 체크포인트 억제제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 파르탈리주맙, 피딜리주맙, AMP-224, AMP-514, 세미플리맙, 토리팔리맙, 스파르탈리주맙, 세트렐리맙 및 사산리맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1 억제제인, 사용하기 위한 JAK 억제제.
제7항에 있어서, 체크포인트 억제제가 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두르발루맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-L1 억제제인, 사용하기 위한 JAK 억제제.
제7항에 있어서, 체크포인트 억제제가 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-CTLA4인, 사용하기 위한 JAK 억제제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, JAK 억제제의 다중 투여가 환자에게 제공되는 것인, 사용하기 위한 JAK 억제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제가 3 내지 20주 동안 투여되는 것인, 사용하기 위한 JAK 억제제.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 조성물 형태인 것을 특징으로 하는, 사용하기 위한 JAK 억제제.
JAK 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 함유하는 조성물로서, 암 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물.
JAK 억제제 및 면역억제제를 함유하는 조성물로서, 면역 체크포인트 억제제를 이용한 치료에 의해 유발된 유해 사례의 치료 또는 예방에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 (시간에 따라 나누어) 사용하기 위한 조성물.