KR20230045361A - 미생물 배양 농도 예측 방법 및 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대사모델을 관장하는 대사모델식이 알려진 미생물의 배양 농도를 예측하는 방법에 있어서, 대사모델식으로부터 기질 예측농도를 산출하고, 배양액의 스펙트럼 데이터로부터 기질 실측농도를 산출하여, 기질 예측농도와 기질 실측농도를 비교하여 대사모델식의 파라미터를 갱신함으로써, 대사모델식을 이용하여 미생물 배양 생성량을 예측함에 있어서 정확도를 향상시킨 미생물 배양 생성량 예측 시스템 및 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 미생물 배양 공정중에 미생물 배양 농도를 실시간으로 예측하는 방법 및 시스템에 관한 것이다.
최근 친환경 생산품을 강조하는 세계적 흐름에서 석유, 천연 가스 등의 화석 연료 기반 단량체가 아닌, 재생 가능한 원재료로부터 만들어지는 바이오 플라스틱의 생산이 늘어나고 있다.
바이오 플라스틱은 생산 과정에서 이산화탄소의 배출량이 석유 기반 플라스틱보다 적고, 소재, 제품에 따라서는 수년 내에 자연 분해됨으로써, 폐기물 문제에서도 자유로운 장점이 있다.
바이오 플라스틱의 생산을 위해서는 미생물의 생장 환경을 맞춰주고 배양을 통해 미생물의 수를 늘린 후, 세포 대사를 통해 바이오플라스틱 원료를 생산하는 단계를 거친다. 이러한 과정에서, 미생물의 생장과 물질대사를 위한 최적의 생장 환경을 맞추어 주는 것이 필요하다.
미생물의 먹이로 사용하는 기질의 농도, 산소의 농도, 피드 주입 방식, 온도, pH 등 미생물의 종류에 따라서 여러가지 조건들의 고려가 필요하며, 종래에 이들 조건들은 주로 실험을 통해 찾아가는 방식을 사용하였다. 그러나, 실제 실험을 통해 이들 공정변수들을 맞추어 주는 데에는 시간과 비용의 비효율성이 문제가 되었다.
이러한 배경하에 배양공정중 미생물의 농도를 측정하기 위하여, 대사모델식을 사용하여, 대사모델식의 파라미터를 배양실험으로부터 추정하거나, 임의의 초기값을 설정하고, 대사모델식으로부터 공정중 미생물 농도를 예측하는 방법이 있었다.
그러나, 이러한 종래기술의 경우, 공정중 조건 변화 등으로 인하여 정확한 추정이 되지 못하는 문제가 있었으며, 이러한 문제를 개선하는 방법이 필요하였다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하고자 하는 것으로서, 미생물 배양 공정중에 실시간으로 미생물의 농도정보를 예측하는 방법 및 시스템을 제공하고자 한다.
상술한 과제의 해결을 위하여 본 발명은, 배양액 내에서 미생물을 배양하는 배양기; 상기 배양액의 실시간 스펙트럼을 취득하는 스펙트럼 취득부; 스펙트럼 데이터로부터 실측 기질농도를 산출하도록 학습된 인공지능 모델인 농도실측모델, 상기 미생물의 대사활동을 규정하는 대사모델식을 저장한 메모리 장치; 상기 농도실측모델과 대사모델식으로부터 미생물 생성량 예측값을 산출하는 제어부;를 포함하여 구성되며, 상기 제어부는, 상기 스펙트럼 취득부에서 스펙트럼 데이터를 전달받아 상기 농도실측모델에 입력하여 실측 기질농도를 산출하고, 상기 대사모델식으로부터 예측 기질농도를 산출하여, 실측 기질농도와 예측 기질농도 데이터로부터 대사모델식의 파라미터를 갱신하고, 파라미터가 갱신된 대사모델식으로부터 미생물 생성량의 예측값을 산출하는 것;을 특징으로 하는 미생물 배양 생성량 예측 시스템을 제공한다.
또한, 본 발명은, 미생물 배양기의 배양액의 스펙트럼 데이터를 획득하는 분광 측정부; 상기 스펙트럼 데이터를 농도 실측모델에 입력하여, 배양액내 실측 기질농도를 산출하고, 실측 기질농도를 이용하여 미생물 대사모델의 파라미터를 갱신하여, 미생물 생성농도를 예측하는 미생물 생성량 예측부;를 포함하여 구성되는 미생물 배양 농도 예측장치를 제공한다. 이 때, 상기 미생물 생성량 예측부는, 상기 스펙트럼 데이터로부터 실측 기질농도를 산출하는 기질농도 실측부; 상기 미생물의 대사활동을 규정하는 대사모델식으로부터 예측 기질농도를 산출하는 대사모델부; 상기 실측 기질농도와 상기 예측 기질농도로부터 상기 대사모델식의 파라미터들을 갱신하는 파라미터 갱신부;를 포함하여 구성되며, 상기 대사모델부는,
상기 파라미터 갱신부에서 갱신된 파라미터들을 상기 대사모델식에 적용하고, 갱신된 파라미터들이 적용된 대사모델식으로부터 미생물 배양 농도 예측값을 산출하는 미생물 생성량 예측부;를 포함할 수 있다.
또한, 상기 기질농도 실측부는, 상기 스펙트럼 데이터로부터 기질의 농도를 산출하도록 기계학습된 농도 실측모델을 포함하고, 상기 실시간 스펙트럼 데이터를 상기 농도 실측모델에 입력하여 실측 기질농도를 산출하는 것;을 특징으로 한다. 이때, 상기 대사모델식은, 배양액내의 대장균 셀의 농도를 예측하는 농도산출 모델식, 기질인 글루코스 농도를 산출하는 기질농도 산출 모델식을 포함한다.
또한, 본 발명은, 미생물 배양기의 배양액의 실시간 스펙트럼을 획득하는 스펙트럼 데이터 획득단계; 상기 실시간 스펙트럼 데이터를 기 학습된 농도실측모델에 입력하여, 배양액내 실측 기질농도를 산출하는 실측 기질농도 산출단계; 상기 미생물의 대사모델식으로부터 기질의 예측 기질농도를 산출하는 예측 기질농도 산출단계; 상기 실측 기질농도 산출부로부터 산출된 실측 기질농도와 상기 대사모델부를 통해 산출되는 예측 기질농도를 비교하여, 상기 예측 기질 농도가 실측 기질 농도에 부합되도록 상기 대사모델식의 파라미터들을 갱신하는 파라미터 갱신단계; 상기 갱신된 파라미터를 적용한 상기 대사모델식으로부터 미생물 생성량을 예측하는 미생물 생성량 예측단계;를 포함하는 배양공정에서의 미생물 생성량 예측 방법을 제공한다.
이때, 상기 예측기질농도 산출단계는,
기획득한 배양액내 각 성분의 농도데이터로부터 대사모델식의 파라미터를 추정하고, 상기 추정된 파라미터를 적용하여 상기 대사모델식으로부터 예측 기질농도를 산출하는 것;을 특징으로 하며, 상기 대사모델식은, 배양액내의 대장균 셀의 농도를 예측하는 농도산출 모델식, 기질인 글루코스 농도를 산출하는 기질농도 산출 모델식을 포함하는 것;을 특징으로 한다.
본 발명은 대사모델식에 따라 미생물 배양농도를 산출함에 있어서, 실시간 기질농도를 이용하여 대사모델식의 파라미터를 갱신함으로써, 미생물 배양농도 산출의 정확도를 향상시키는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 미생물 농도 예측 시스템의 블럭도이다.
도 2는 본 발명에 따른 미생물 농도 예측의 각 절차를 설명하는 도면이다.
도 3은 대장균 배양 및 생성의 대사관계를 보이는 대사모델이다.
도 4는 본 발명의 실시예에서 예측 기질농도값과 실측 기질농도값을 도시한 도면이다.
도 5는 본 발명에 따른 파리미터 갱신된 대사모델식에 따른 각 성분의 예측농도값을 보이는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 미생물 농도 예측의 각 절차를 설명하는 도면이다.
도 3은 대장균 배양 및 생성의 대사관계를 보이는 대사모델이다.
도 4는 본 발명의 실시예에서 예측 기질농도값과 실측 기질농도값을 도시한 도면이다.
도 5는 본 발명에 따른 파리미터 갱신된 대사모델식에 따른 각 성분의 예측농도값을 보이는 도면이다.
아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시 예를 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시 예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면부호를 붙였다.
본 발명에서, 학습 또는 훈련이라 함은 인공지능 기술분야에서 입력값에 대하여 소정의 출력값을 가지도록 하는 컴퓨터 알고리즘 또는 그러한 알고리즘이 신경망의 형태로 구현된 신경망을 학습시키는 것을 의미하며, 컴퓨터 연산장치에 의한 신경망 알고리즘을 수행하는 과정중의 하나를 말한다. 또한 본 발명에서 소정의'모델의 생성'이라 함은 상기 학습되기 이전의 신경망 또는 그를 구현한 컴퓨터 알고리즘을 학습하여, 입력값에 대하여 원하는 출력값을 생성하도록 학습이 완료된 컴퓨터 알고리즘을 생성하는 것을 의미한다.
본 발명은 배양기에서 미생물 배양농도의 예측 방법 및 시스템에 관한 것이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 유전자 조작을 통해 물질대사 경로가 파악된 미생물의 배양농도 예측에 관한 것이며, 미생물의 먹이로 사용되는 기질을 배양기에 공급하며, 배양액내 기질의 실시간 스펙트럼을 얻을 수 있는 분광측정기를 포함한다. 또한 분광 측정기의 실시간 스펙트럼 데이터를 학습하여 기질의 실측농도 산출이 가능한 기학습된 기계학습 알고리즘을 포함하여 구성되며, 파악된 물질대사 경로를 바탕으로 한 대사모델식을 통하여 기질의 농도 및 미생물 농도를 예측하는 컴퓨터 알고리즘을 포함한다. 본 발명은 상기 산출한 기질의 실측농도를 상기 대사모델식을 통한 기질농도 예측값과 비교하여 최적화 알고리즘을 이용하여 대사모델식의 파라미터를 갱신하고, 갱신된 파라미터를 대사모델식에 적용하여 미생물의 농도를 예측하는 방법 및 시스템을 포함한다.
본 발명에 따르면, 대사모델식을 기반으로 미생물 농도를 예측하는 경우, 파라미터 설정값이 초기 설정값으로 고정되는 것을 개선하여, 스펙트럼 데이터를 통한 기질농도를 실시간으로 측정하여, 이를 바탕으로 대사모델식의 파라미터들을 갱신함으로써, 보다 정확한 대사모델식 기반 농도 예측기법을 제공한다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
1. 본 발명에 따른 미생물 배양농도 예측 시스템
도 1을 들어 본 발명에 따른 미생물 배양농도 예측 시스템을 설명한다.
본 발명의 미생물 배양 농도 예측시스템은 미생물 배양기(10)를 비롯하여 미생물 배양기의 배양액의 실시간 스펙트럼 데이터를 획득하는 분광측정기(20), 상기 실시간 스펙트럼 데이터를 기학습된 농도 예측모델에 입력하여, 배양액내 실측 기질농도를 산출하는 기질 농도 실측부(31), 상기 미생물의 대사모델을 탑재하고 대사모델에 따른 기질의 농도를 산출하는 대사모델부(32), 상기 실측 기질농도 산출부로부터 산출된 실측 기질농도와 상기 대사모델부를 통해 산출되는 예측 기질농도를 비교하여 상기 예측 기질 농도가 실측 기질 농도에 부합되도록 상기 대사모델부의 대사모델의 파라미터들을 산출하고 업데이트하는 파라미터 산출부(33)을 포함하여 구성되어, 상기 업데이트된 파라미터들을 적용하여 상기 파라미터가 업데이트된 대사모델로부터 미생물 생성량을 예측하는 미생물 생성량 예측부(30)를 포함하여 구성된다.
본 발명의 실시예에서의 미생물은 대장균을 의미할 수 있다.
1.1. 배양부(10)
본 발명의 미생물 배양부는 통상의 배양기의 각 구성에 더하여 배양이 진행되는 배양실 내의 용존산소농도를 측정하는 용존산소 센서(11), 글루코스 피딩량을 측정하는 피딩량 측정부(12), 배양액의 볼륨을 측정하는 볼륨 측정부(13)을 포함하여 구성된다.
(1) 용존산소 센서(11)
용존산소 센서는 배양실내의 용존산소농도를 측정하여 제어부로 전송한다.
(2) 피딩량 측정부(12)
배양실로 공급되는 글루코스 피딩량을 제어부로 전송한다.
(3) 볼륨 측정부(13)
배양실내 배양액의 부피를 측정하여 제어부로 전송한다.
1.2. 분광측정부(20)
배양기내 배양액의 스펙트럼 데이터를 획득하는 구성으로서, 공지의 분광측정기를 이용하여 배양액의 스펙트럼 데이터를 획득한다.
1.3. 미생물 생성량 예측부(30)
미생물 생성량 예측부는 상기 스펙트럼 데이터로부터 산출하는 실측 기질농도로부터 미생물 대사모델을 정의하는 대사모델식의 파라미터를 산출하고, 산출한 파라미터를 적용하여 미생물 대사모델식으로부터 미생물 농도를 예측함으로써 미생물 생성량을 예측한다. 미생물 생성량 예측부는 예측한 미생물 농도로서의 생성량을 출력하고, 이를 활용하여 배양기 공정제어 변수를 조정하여 출력한다.
미생물 생성량 예측부(30)는 물리적으로는 농도실측모델, 대사모델식, 최적화 알고리즘을 저장하는 메모리 장치 및 이들로부터 실측 기질농도 산출, 미생물 농도 산출, 파라미터 산출/갱신 등의 연산을 수행하는 제어부 프로세서로 구성될 수 있다.
(1) 기질농도 실측부(31)
배양액의 스펙트럼 데이터로부터 실측 기질농도를 실측하는 구성이다. 기질농도 실측부는 배양액의 스펙트럼 데이터로부터 기질의 농도를 산출하도록 기계학습된 농도실측모델을 탑재하고 이로부터 실측 기질농도를 산출한다.
기질농도 실측부는 배양액의 스펙트럼 데이터로부터 기질의 농도를 산출하는 PLS(Partial Least Squares) 모델 등의 공지의 예측모델을 농도실측모델로서 탑재함으로써, 스펙트럼 데이터를 입력받아 이로부터 기질의 농도를 산출한다. 본 발명에서는 스펙트럼 데이터로부터 농도실측모델을 통하여 산출한 기질의 농도값을 실측 기질농도라 정의한다.
(2) 대사모델부(32)
미생물 생성량 예측부(30)는 대사모델부(32)를 구비한다. 대사모델부는 미생물 배양의 대사활동을 규정하는 대사모델식에 따른 기질의 농도를 산출하는 컴퓨터 실행가능 알고리즘을 대사모델식으로서 탑재한다. 대사모델부에 탑재된 대사모델식으로서의 기질농도 산출 모델식은 소정의 파라미터들을 포함하고 미분방정식으로 표현되는 물질 균형방정식을 포함하며, 대사모델부에서 산출되는 배양액의 각 성분의 농도는 본 발명에서, 예측농도라고 정의한다.
대사모델부는 2가지의 출력값을 출력한다.
첫 번째는 배양실험을 통해 획득한 각 성분의 농도값들로부터 대사모델식의 파라미터를 추정하고, 추정된 파라미터들을 기질농도 모델식에 적용하여 연산한 예측 기질농도값을 출력한다. 예측 기질농도값은 후술하는 파라미터 갱신부에서 실측 기질농도와 비교되어 파라미터 갱신에 적용된다.
두 번째는, 후술하는 파라미터 갱신부로부터 갱신된 파라미터를 수신하여 대사모델식의 미생물 셀 농도 모델식에 적용하여, 갱신된 파라미터를 가지는 미생물 셀 농도 모델식에 의한 미생물 농도 예측값을 미생물 생성량으로 산출하여 출력한다.
(3) 파라미터 갱신부(33)
파리미터 산출부는 상기 산출한 실측 기질농도와 예측 기질농도를 이용하여 대사모델식의 각 파라미터들을 갱신하고 갱신된 파라미터들을 대사모델부로 전달한다. 대사모델식의 파라미터들의 갱신은 실측 기질농도값과 예측 기질농도값이 최대한 부합하도록 갱신되며, 구체적인 방법은 후술하는 본 발명의 미생물 배양 농도 예측 방법에서 설명한다.
2. 본 발명에 따른 배양액내 미생물 배양 농도 예측 방법
본 발명에 따른 배양액내 미생물 배양 농도 예측 방법은 앞서 설명한 미생물 배양농도 예측 시스템의 각 구성부가 수행하는 절차들로 구성된다. 도 2를 들어 각 절차를 설명한다.
(1) 실시간 스펙트럼 데이터 획득단계(S10)
분광측정부(20)로부터 배양부의 배양액으로부터 실시간 스펙트럼 데이터를 획득하는 단계이다.
(2) 실측 기질농도 산출단계(S20)
획득한 실시간 스펙트럼 데이터를 기질농도 실측부에 입력하여 기질의 농도를 실측하는 단계이다. 실시간 스펙트럼 데이터는 기질농도 실측부(31)의 기 학습된 농도실측모델에 입력되고, 실측 기질농도값을 출력한다.
(3) 예측 기질농도 산출단계(S30)
대사모델부에 탑재된 기질농도 대사모델식에 따라 예측 기질농도를 산출한다. 예측 기질농도는 후술하는 배양실험을 통해 기획득한 배양액내 각 성분의 농도데이터를 미분방정식과 속도방정식으로 구성되는 대사모델식에 대입하고, 공지의 최적화 기법을 통하여 대사모델식의 파라미터들을 추정한다.
최적화 알고리즘으로는, 최소자승법 & 가중최소자승법, Gradient Descent 탐색 방법, 뉴턴법(뉴턴-랩슨법), 가우스-뉴턴법, Levenberg-Marquardt 방법, 유전알고리즘(Genetic Algorithm), 개미 집단 최적화, 담금질 기법, 미미틱 알고리즘, 진화연산 기법, 진화전략(Evolutionary Strategy)법, 진화 프로그래밍(Evolutionary Programming) 등이 알려져 있으며, 본 발명은 특정 알고리즘에 국한하여 적용하는 것으로 제한하지 않는다.
이후 추정된 파라미터들을 대사모델식에 대입하여, 기질농도 대사모델식으로부터 예측 기질농도를 산출한다.
(4) 파라미터 갱신단계(S40)
실측 기질농도값과 상기 산출된 예측 기질농도값을 이용하여 대사모델부(32)의 대사모델식들의 파라미터 값들을 갱신하는 절차이다.
파라미터의 갱신은 시계열적 실측 기질농도값을 상기 예측 기질농도값과 비교하여, 유전알고리즘 등의 공지의 최적화 알고리즘을 적용하여 대사모델에 따른 예측 기질농도와 실측 기질농도가 최적으로 부합하도록, 앞서 예측 기질농도 산출단계에서 추정된 대사모델식의 각 파라미터값들을 갱신하는 단계이다.
(4) 미생물 생성량 예측단계(S50)
파라미터값이 갱신된 미생물 셀 농도 대사모델식으로부터 미생물 농도를 산출함으로써, 미생물 생성량 예측값을 출력하는 과정이다.
<실시예>
본 발명에 따른 실시예를 설명한다.
(1) 스펙트럼 데이터 획득 및 실측농도의 산출
먼저, 배양기로부터 취득한 스펙트럼 데이터로부터, 공지의 PLS 모델 또는 배양실험을 통해 확보한 배양액 내 기질의 농도 값과 스펙트럼 데이터를 학습데이터로 하여 기계학습을 진행한 실측 기질농도 산출모델에 시계열적으로 획득하는 스펙트럼 데이터를 입력하여 기질의 실측 농도를 시계열적으로 산출한다.
상기 배양실험은 아래와 같은 배양실험조건을 가지는 실험으로 진행되었다.
<파라미터 추정 및 실측 기질농도 산출모델 학습을 위한 배양실험조건>
Strain(균주): E.Coli W3110
초기 DCW(Dry Cell Weight): 0.1887 g/L
초기 기질 농도: 20 g/L
배양온도 35°C, 배양기 회전수: 500 ~ 900 rpm
배양액 pH: 6.95 (22.2% NH4OH(암모니아수:pH 조절용액))
Feeding Rate: 10hr 이후 50ml/h Continuous Feeding(/10hr 이전에는 피딩하지 않음)
Feeding Solution: Glucose 700 g/L, MgSO4(황산마그네슘) 15g/L, Trace metal solution 10ml/L
(2) 대사모델식 파라미터 산출 및 예측 기질농도의 산출
<본 발명에 적용한 대사모델식>
본 발명의 실시예에서는 대장균 대사모델식이 대사모델부에 탑재되며, 대사모델식은 배양액내의 대장균 셀의 농도산출 모델식(수학식 1), 기질인 글루코스 농도를 산출하는 기질농도 산출 모델식(수학식 2), 생성되는 아세테이트 농도산출 모델식(수학식 3), 용존산소량을 산출하는 용존산소 농도산출 모델식(수학식 4)을 포함하며, 상기 대장균, 글루코스, 아세테이트의 농도, 용존산소량을 산출하는 균형방정식 및 속도방정식으로 구성된다.
본 발명의 실시예에서 적용한 대장균 대사모델식은 Modelling overflow metabolism in Escherichia coli by acetate cycling, Biochemical Engineering Journal 125 (2017) 23-30, Emmanuel Anane, et, al.에서 제안된 대장균 배양과 관련된 거시 동역학적 모델(도 3(a)) 및 아세테이트 순환 시스템 모델(도 3(b))에 기반한다.
상기 수학식들에서, X는 대장균 셀의 농도, S는 기질인 글루코스 (substrate:Glucose) 농도, A는 아세테이트(acetate) 농도, F는 공급량(feed), V는 부피(volume), 
는 생장속도 상수, q sox 는 산화대사를 통한 글루코스 흡수속도, q sof 는 과잉대사를 통한 글루코스 흡수속도, q sA 는 아세테이트 대사를 통한 글루코스 흡수속도, q m 은 세포유지상수, Yem은 세포유지 제외 수율, Y xsof 는 세포/글루코스의 과잉대사 경로를 통한 생성수율, Y xa 는 아세테이트/세포 생성수율, q smax 는 최대 글루코스 흡수속도 상수, K ia , K s 는 각각 아세테이트로 인한 글루코스 흡수 억제상수, 글루코스로 인한 아세테이트 흡수 억제상수, q sox 는 산화대사를 통한 글루코스 흡수속도, q sof 는 과잉대사를 통한 글루코스 흡수속도, P Amax 는 최대 아세테이트 생성 속도 상수, K O 는 산소 소모 친화상수, K ap 는 세포 내 아세테이트 생산 포화 상수(모노드타입), qA는 아세테이트 소모속도, pA는 아세테이트 생성속도, qsA는 아세테이트 대사를 통한 글루코스 흡수속도, q sof 는 과잉대사를 통한 글루코스 흡수속도, Y as 는 과잉대사를 통한 아세테이트 생성수율(아세테이트/글루코스), q Amax 는 최대 아세테이트 흡수 속도 상수, K is 는 글루코스로 인한 아세테이트 흡수 억제 상수, K sa 는 아세테이트 소모 친화상수, DOT는 산소 포화도(%)=DOa/DO-* , DO a 는 용존산소농도(mg/L), DO*는 주어진 공정 조건에서의 배양액의 포화용존산소농도(mg/L), K La 는 산소전달계수, qO는 산소 소모속도, H는 헨리상수(Henry's law constant), Y os 는 글루코스/산소 소모비(수율), Y oa 는 아세테이트/산소 생성 수율, q sox 는 산화대사를 통한 글루코스 흡수속도, q m 은 세포유지상수를 나타낸다.
다른 실시예로서, 위 수식들중, (수학식 3)에서, 
는 
로 대체될 수 있다.
<대사모델식 파라미터의 산출>
상기 배양실험을 통하여 획득한 데이터를 상기 대장균 대사모델식에 대입하고, 공지의 최적화 기법중 유전알고리즘(genetic algorithm)을 적용하여 추정하였는데, 추정한 각 파라미터 값은 아래 표와 같다.
| parameters | value | parameters | value |
| Kap | 0.290 | qSmax | 0.01 |
| Ksa | 0.476 | qm | 0.0396 |
| Ko | 0.973 | qSmax | 1.45 |
| Ks | 1.67e-5 | Yas | 1.03 |
| Kia | 10 | Yxa | 0.1 |
| Kis | 0.0366 | Yem | 0.338 |
| pAmax | 0.122 | Yxsof | 0.1 |
<예측 기질농도의 산출>
상기 추정한 파라미터를 상기 수학식 2에 적용하여 예측 기질농도를 산출하였다.
(3) 파라미터의 갱신
배양액 스펙트럼 데이터로부터 획득한 실측 기질농도와 상기 대사모델식으로부터 산출한 예측 기질농도를 비교하여, 대사모델식의 파라미터를 갱신하였다. 실측 기질농도와 수학식 2에 따른 기질 대사모델식에 따른 기질농도의 차이가 최소화가 되도록 공지의 최적화 알고리즘 중 유전알고리즘(genetic algorithm)을 적용하여 대사모델부의 수학식 1 내지 4의 대사 모델식의 파라미터를 갱신하였다.
도 4는 배양실험 데이터로부터 추정한 파라미터를 이용한 예측 기질농도값(Estimated_S)과 스펙트럼 데이터로부터 획득한 실측 기질농도값(Meaured_S)를 도시한 그래프이다.
(4) 대장균 셀 농도예측값 산출
파라미터 값들을 갱신한 후, 파라미터가 갱신된 셀농도 대사모델식으로부터 대장균 셀 농도를 예측하였다. 도 5eog는 파라미터를 갱신한 대사모델식으로부터 예측한 예측 기질농도(Predicted_S), 예측 아세테이트 농도(Predicted_A), 예측 대장균 셀 농도(Predicted_X) 값들을 도시한 그래프이다.
10
배양부
20 분광측정부
30 생성량 예측부
31 기질농도 실측부
32 대사모델부
33 파라미터 갱신부
20 분광측정부
30 생성량 예측부
31 기질농도 실측부
32 대사모델부
33 파라미터 갱신부
Claims (9)
- 미생물 배양기의 배양액의 스펙트럼 데이터를 획득하는 분광 측정부;
상기 스펙트럼 데이터를 농도 실측모델에 입력하여, 배양액내 실측 기질농도를 산출하고, 실측 기질농도를 이용하여 미생물 대사모델의 파라미터를 갱신하여, 미생물 생성농도를 예측하는 미생물 생성량 예측부;
를 포함하여 구성되는 미생물 배양 농도 예측장치.
- 제1항에 있어서,
상기 미생물 생성량 예측부는,
상기 스펙트럼 데이터로부터 실측 기질농도를 산출하는 기질농도 실측부;
상기 미생물의 대사활동을 규정하는 대사모델식으로부터 예측 기질농도를 산출하는 대사모델부;
상기 실측 기질농도와 상기 예측 기질농도로부터 상기 대사모델식의 파라미터들을 갱신하는 파라미터 갱신부;
를 포함하여 구성되는 미생물 배양 농도 예측장치.
- 제2항에 있어서,
상기 대사모델부는,
상기 파라미터 갱신부에서 갱신된 파라미터들을 상기 대사모델식에 적용하고, 갱신된 파라미터들이 적용된 대사모델식으로부터 미생물 배양 농도 예측값을 산출하는 미생물 생성량 예측부;
를 포함하는 미생물 배양 농도 예측장치.
- 제2항에 있어서,
상기 기질농도 실측부는,
상기 스펙트럼 데이터로부터 기질의 농도를 산출하도록 기계학습된 농도 실측모델을 포함하고,
상기 실시간 스펙트럼 데이터를 상기 농도 실측모델에 입력하여 실측 기질농도를 산출하는 것;
을 특징으로 하는 미생물 배양 농도 예측장치.
- 제2항에 있어서,
상기 대사모델식은,
배양액내의 대장균 셀의 농도를 예측하는 농도산출 모델식, 기질인 글루코스 농도를 산출하는 기질농도 산출 모델식을 포함하는 것;
을 특징으로 하는 미생물 배양 농도 예측장치.
- 미생물 배양기의 배양액의 실시간 스펙트럼을 획득하는 스펙트럼 데이터 획득단계;
상기 실시간 스펙트럼 데이터를 기 학습된 농도실측모델에 입력하여, 배양액내 실측 기질농도를 산출하는 실측 기질농도 산출단계;
상기 미생물의 대사모델식으로부터 기질의 예측 기질농도를 산출하는 예측 기질농도 산출단계;
상기 실측 기질농도 산출부로부터 산출된 실측 기질농도와 상기 대사모델부를 통해 산출되는 예측 기질농도를 비교하여, 상기 예측 기질 농도가 실측 기질 농도에 부합되도록 상기 대사모델식의 파라미터들을 갱신하는 파라미터 갱신단계;
상기 갱신된 파라미터를 적용한 상기 대사모델식으로부터 미생물 생성량을 예측하는 미생물 생성량 예측단계;
를 포함하는 배양공정에서의 미생물 생성량 예측 방법.
- 제6항에 있어서,
상기 예측기질농도 산출단계는,
기획득한 배양액내 각 성분의 농도데이터로부터 대사모델식의 파라미터를 추정하고,
상기 추정된 파라미터를 적용하여 상기 대사모델식으로부터 예측 기질농도를 산출하는 것;
을 특징으로 하는 배양공정에서의 미생물 생성량 예측 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 대사모델식은,
배양액내의 대장균 셀의 농도를 예측하는 농도산출 모델식, 기질인 글루코스 농도를 산출하는 기질농도 산출 모델식을 포함하는 것;
을 특징으로 하는 배양공정에서의 미생물 생성량 예측 방법.
- 배양액 내에서 미생물을 배양하는 배양기;
상기 배양액의 실시간 스펙트럼을 취득하는 스펙트럼 취득부;
스펙트럼 데이터로부터 실측 기질농도를 산출하도록 학습된 인공지능 모델인 농도실측모델, 상기 미생물의 대사활동을 규정하는 대사모델식을 저장한 메모리 장치;
상기 농도실측모델과 대사모델식으로부터 미생물 생성량 예측값을 산출하는 제어부;를 포함하여 구성되며,
상기 제어부는,
상기 스펙트럼 취득부에서 스펙트럼 데이터를 전달받아 상기 농도실측모델에 입력하여 실측 기질농도를 산출하고, 상기 대사모델식으로부터 예측 기질농도를 산출하여, 실측 기질농도와 예측 기질농도 데이터로부터 대사모델식의 파라미터를 갱신하고, 파라미터가 갱신된 대사모델식으로부터 미생물 생성량의 예측값을 산출하는 것;
을 특징으로 하는 미생물 배양 생성량 예측 시스템.
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