KR20230039230A - 두경부암 치료를 위한 멜라토닌과 베르테포르핀의 병용 투여용 약학조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 두경부암 치료를 위한 멜라토닌과 베르테포르핀의 병용 투여용 약학조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 두경부암줄기세포를 치료 표적으로 하는 두경부암 치료를 위한 멜라토닌과 베르테포르핀의 병용 투여용 약학조성물에 관한 것이다. 멜라토닌 및 베르테포르핀의 병용 처리할 경우 단독 처리 시보다 두경부암세포와 두경부암줄기세포의 증식과 전이를 억제하고 미토콘드리아 기능 장애를 유발함으로써 두경부암 치료 효과가 크게 향상되며, 더불어 상피-중간엽 전이를 억제하고, MMP-2 및 MMP-9 발현을 억제시켜 두경부암 전이를 억제하므로, 본 발명의 약학조성물은 두경부암줄기세포로 인한 두경부암 치료 또는 전이 억제를 위한 병용 투여용 약학조성물로서 효과적으로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 두경부암 치료를 위한 멜라토닌과 베르테포르핀의 병용 투여용 약학조성물에 관한 것으로, 특히 두경부암줄기세포를 치료 표적으로 하는 두경부암 치료를 위한 멜라토닌과 베르테포르핀의 병용 투여용 약학조성물에 관한 것이다.
두경부암은 구강, 후두, 인두, 침샘, 갑상선을 포함하여 상,하악골 및 주위조직에 발생하는 모든 종류의 악성종양이다. 두경부암은 전세계적으로 발생률이 꾸준히 증가하여 전체 암 중에서 6번째로 빈번히 발생한다고 알려져 있다(Squamous cell carcinoma DNA detection using ultrabright SERS nanorattles and magnetic beads for head and neck cancer molecular diagnostics, Vohra P. et al., Scientific Reports, 2018). 조직학적으로 편평상피세포암종(squamous cell carcinama, SCC)의 형태가 약 90%로 가장 흔하게 관찰된다. 두경부는 근육으로 이루어져 있어 해부학적 구조물이 불분명하고 종양의 침범정도를 알기 어렵기 때문에 암의 조기 발견이 어렵다. 또한 두경부암은 완치가 어렵고 재발의 가능성이 높아 5년 생존율이 약 50% 이하로 보고될 정도로 치명적인 암이다(두경부암에서의 상피-간엽이행, 박기철, 대한이비인후과학회, 2020).
두경부암의 가장 흔한 증상은 구강 통증, 구강내의 종물 및 궤양이다. 아직까지 정확한 원인은 밝혀지지 않았지만 주된 위험요인으로 흡연, 음주, 인유두종바이러스(human papillomavirus, HPV) 등이 있다. 이 중 구강암의 60~80%가 흡연에 의해 발생한다고 알려져 있으며, 최근에는 인유두종 바이러스가 원인인 경우가 점차 증가하고 있다(농촌 지역에 노인들의 흡연습관이 생활만족도에 미치는 영향, 정희태, 융합정보논문지, 2019). 이외에도 구강점막의 기계적이고 만성적인 자극, 식습관과 영양결핍등도 두경부암의 발생과 관련이 있다.
현재까지 알려진 두경부암의 항암치료 방법으로는 외과적 수술, 방사선 조사, 항암화학요법이 있으며 단독 혹은 병행되어 실시되고 있다. 국소적인 치료기술의 개발로 병변부위를 비교적 안전하게 제거할 수 있게 되었지만 치료 후 환자의 삶을 크게 저하시키는 구음장애, 구강건조증 등의 휴유증이 발생할 수 있다. 또한 림프절 전이 또는 전신 전이가 일어날 경우 치료 효과가 오랫동안 지속되지 못하기 때문에 기존의 치료방식으로는 완치가 어렵다. 따라서 난치성 두경부암을 효과적으로 제어할 수 있는 새롭고 획기적인 치료제의 개발이 필요하다.
최근, 방사선치료 및 화학요법 치료에 대해 저항성을 가지며 암의 생성과 발달을 돕는 줄기세포가 암에 존재한다는 것이 밝혀졌다. 이들 세포를 암줄기세포(cancer stem cell, CSC)라고 하며, 종양 내 극소수로 존재하여 자가재생능력, 분화능력, 약물저항능력의 특성을 가진다. 이러한 특성으로, 항암치료 후에도 살아남은 일부 암줄기세포가 종양의 재발과 전이에 깊은 영향을 미친다. 암줄기세포는 종양 형성에 대한 새로운 패러다임으로 대두되고 있으며, 암에 대한 효과적인 치료법을 개발하기 위해 암줄기세포의 특성과 자가재생 신호경로에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
정상줄기세포에서 관찰되는 CD24, CD44, CD133 등의 세포 표면 단백질이 암줄기세포에서 과발현되고 있으며 다양한 연구에서 암줄기세포 표지마커로 사용되고 있다. 암줄기세포는 상피-중간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition, EMT) 신호 조절을 통해 종양의 전이를 유발하고 세포 내 활성 산소(reactive oxygen species, ROS)를 감소시켜 종양의 성장에 유리한 미세환경을 제공한다. 따라서 암줄기세포의 특성 및 내재적인 신호 기전을 조절하여 암줄기세포를 표적하는 새로운 항암제 개발은 기존의 치료 저항성 암을 극복할 수 있는 새로운 대안이 될 것이다.
본 발명의 목적은 두경부암에서 멜라토닌과 베르테포르핀 복합 처치에 의한 두경부암세포 및 두경부암줄기세포의 특성 변화 연구 및 치료기전을 확립하여 두경부암 치료를 위한 새로운 병용 투여용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는 두경부암 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는 두경부암 전이 억제용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는, 두경부암 치료를 위한 병용 투여용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는, 두경부암줄기세포가 증가된 두경부암 치료를 위한 병용 투여용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 멜라토닌 및 베르테포르핀의 병용 처리할 경우 단독 처리 시보다 두경부암세포와 두경부암줄기세포의 증식과 전이를 억제하고 미토콘드리아 기능 장애를 유발함으로써 두경부암 치료 효과가 크게 향상되며, 더불어 상피-중간엽 전이를 억제하고, MMP-2 및 MMP-9 발현을 억제시켜 두경부암 전이를 억제하므로, 본 발명의 약학조성물은 두경부암줄기세포로 인한 두경부암 치료 또는 전이 억제를 위한 병용 투여용 약학조성물로서 효과적으로 활용될 수 있다.
도 1은 두경부암 줄기세포의 배양방법을 암줄기세포를 3D 상태(A) 또는 세포 내 활성 산소가 낮은 상태(B)의 배양법으로 각각 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명의 배양법에 따라 얻어진 두경부암 줄기세포의 특성을 확인한 결과이고,
도 3은 멜라토닌과 베르테포르핀의 두경부암 억제 효과를 나타낸 것이고,
도 4는 멜라토닌과 베르테포르핀의 두경부암줄기세포 억제 효과를 나타낸 것이고,
도 5는 두경부암세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 미토파지 조절 효과를 나타낸 것이고,
도 6은 두경부암세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 미토콘드리아 조절 효과를 나타낸 것이고,
도 7은 두경부암세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 상피-중간엽 전이 조절 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 배양법에 따라 얻어진 두경부암 줄기세포의 특성을 확인한 결과이고,
도 3은 멜라토닌과 베르테포르핀의 두경부암 억제 효과를 나타낸 것이고,
도 4는 멜라토닌과 베르테포르핀의 두경부암줄기세포 억제 효과를 나타낸 것이고,
도 5는 두경부암세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 미토파지 조절 효과를 나타낸 것이고,
도 6은 두경부암세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 미토콘드리아 조절 효과를 나타낸 것이고,
도 7은 두경부암세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 상피-중간엽 전이 조절 효과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 두경부암의 대부분을 차지하는 편평상피세포암종에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 병용 처치는 암세포와 암줄기세포의 증식과 전이 기전을 억제하고 미토콘드리아 기능 장애를 유발하는 것을 확인함으로써, 멜라토닌과 베르테포르핀의 병용요법을 두경부암줄기세포가 증가된 두경부암의 치료에 효과적으로 활용할 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는 두경부암 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학조성물의 구성성분인 멜라토닌과 베르테포르핀은 각각 불면증 치료제와 황반변성 치료제로 알려져 있으며, 식품의약품안전처로부터 시판을 허가받아 안정성이 확보되어있는 물질이다.
상기 약학조성물은 멜라토닌 1~5 mM 및 베르테포르핀 0.5~20 μM을 포함할 수 있고, 바람직하게는 멜라토닌 1 mM 및 베르테포르핀 2.5 μM을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약학조성물과 같이 병용 처리할 경우 단독 처리 시보다 두경부암세포와 두경부암줄기세포의 증식과 전이를 억제하고 미토콘드리아 기능 장애를 유발하여 두경부암 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는 두경부암 전이 억제용 약학조성물을 제공한다.
상기 약학조성물과 같이 병용 처리할 경우 단독 처리 시보다 상피-중간엽 전이를 억제하고, MMP-2 및 MMP-9 발현을 억제시켜 두경부암 전이를 보다 효과적으로 억제시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는, 두경부암 치료를 위한 병용 투여용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본발명은 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는, 두경부암줄기세포가 증가된 두경부암 치료를 위한 병용 투여용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 투여를 위해서 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 약제 제제 형태는 과립제, 산제, 피복정, 정제, 캡슐제, 좌제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 및 활성 화합물의 서방출형 제제 등이 될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 예방 또는 치료 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대, 성인의 경우, 1일 1회 내지 수회 투여시, 본 발명의 조성물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.1 ng/kg~10 g/kg 용량으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는, 두경부암줄기세포 억제용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 약학조성물 또는 시약조성물일 수 있다.
또한, 본 발명은 멜라토닌 및 베르테포르핀을 투여하는 단계를 포함하는, 두경부암줄기세포 억제방법을 제공한다.
이하에서는, 본 발명을 한정하지 않는 실시예에 따라 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명의 하기 실시예는 본 발명을 구체화하기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위를 제한하거나 한정하는 것이 아님은 물론이다. 따라서, 본 발명의 상세한 설명 및 실시예로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 전문가가 용이하게 유추할 수 있는 것은 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 해석된다.
<실시예 1> 두경부암 줄기세포의 분리배양 및 특성 확인
두경부암의 대부분을 차지하는 편평세포암종 세포(SCC-25)으로부터 두경부암줄기세포를 분리하여 배양하였다. 암줄기세포는 암에서 극소수로 존재하기 때문에 연구를 위해 대량으로 생산할 수 있는 효율적인 배양법이 필요하므로, 본 발명자들은 도 1과 같이 암줄기세포를 3D 상태 또는 세포 내 활성 산소가 낮은 상태에서 배양하여 암줄기세포를 대량으로 확립하였다. 50,000개의 편평세포암종 세포를 부착력이 낮은 6 well plate에서 부유 배지(1X B27, 20 ng/mL EGF, 20 ng/mL bFGF, 4 mg/mL 헤파린이 첨가된 DMEM/F-12)로 7일 동안 배양하여 3D 상태의 세포를 대량으로 확립하였다. 또한 편평세포암종 세포를 5 μM CellRox-Deep Red로 염색하여 FACS를 이용하여 세포 내 활성 산소가 낮은 세포를 분류하였고, 100,000개의 세포를 100π dish에서 10% FBS가 포함된 MEM α배지로 배양하여 암줄기세포를 대량으로 확립하였다.
두경부암 줄기세포는 암줄기세포의 마커인 CD24 음성 CD44 양성과 CD133 양성의 특성을 보인다고 알려져 있다. 각각의 배양법으로 키운 편평세포암종 세포에서 암줄기세포의 특성이 높아지는지 확인하기 위해, 세포에 암줄기세포의 마커 항체(CD24, CD44, CD133)를 표지하여 유세포 분석법으로 확인하였다. 3D 상태 또는 세포 내 활성 산소가 낮은 상태로 배양하였을 경우 기존 방식 또는 세포 내 활성 산소가 높은 상태로 배양했을 때보다 암줄기세포의 마커들이 높게 발현되며, 암줄기세포의 비율이 현저히 증가함을 확인하였다(도 2A 및 도 2B). 또한 3D 상태 또는 세포 내 활성 산소가 낮은 상태로 배양한 세포의 경우 높은 세포 성장율과 항생제 내성을 보였으며 암줄기세포의 특성을 가짐을 증명하였다(도 2C).
<실시예 2> 멜라토닌과 베르테포르핀의 두경부암 억제 효과 검증
편평세포암종 세포에서 멜라토닌(Mel)과 베르테포르핀(VP)에 의한 암세포의 생존능력 효과를 확인하기 위해, 100,000개의 세포를 6 well plate에서 배양한 후 멜라토닌 0.1~5 mM 및 베르테포르핀 0.5~20 μM을 단독 투여하였다. 멜라토닌과 베르테포르핀을 24시간 동안 처리한 후 트리판블루로 염색하여 살아있는 세포 수를 측정하였다. 멜라토닌과 베르테포르핀의 농도가 각각 1 mM, 0.5 μM 이상일 때 생존한 암세포의 비율이 감소됨을 확인하였다(도 3A). 암세포의 생존능력은 멜라토닌(1 mM)과 베르테포르핀(2.5 μM)을 복합처치하였을 때 단독처치 때보다 유의적으로 더 많이 감소됨을 확인하였다(도 3B).
암세포에서 AKT 신호작용전달경로가 활성화되어 암세포의 분열과 성장을 조절한다고 알려져 있어 편평세포암종 세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀에 의한 AKT의 발현 변화를 확인하였다. 100,000개의 편평세포암종 세포를 6 well plate에서 배양한 후 멜라토닌(1 mM)과 베르테포르핀(2.5 μM)을 24시간 동안 단독처치하거나 복합처치한 후 단백질을 분리하였다. 웨스턴블롯팅을 통해 AKT와 인산화된 AKT 의 단백질 발현양을 확인하였고, 멜라토닌과 베르테포르핀을 복합 처치로 인산화된 AKT 단백질의 발현이 감소됨을 확인하였다. 그러나 각각의 물질을 단독처치 했을 때는 발현에 큰 변화가 없음을 확인하였다(도 3C, 도 3D). 또한 세포자멸사를 유도하는 단백질(Caspase-3, Cas-3)의 발현도 웨스턴블롯팅을 통해 확인하였으며, 멜라토닌과 베르테포르핀의 복합처치로 발현이 증가됨을 확인하였다(도 3C, 도 3D).
<실시예 3> 멜라토닌과 베르테포르핀의 두경부암 줄기세포 억제 효과 검증
멜라토닌과 베르테포르핀에 의한 두경부암 줄기세포의 특성 변화를 확인하기 위해, 암줄기세포의 특성인 구체 형성 능력을 확인하였다. 50,000개의 편평세포암종 세포를 부착력이 낮은 6 well plate에서 멜라토닌(1 mM)과 베르테포르핀(2.5 μM)이 단독 혹은 복합 처치된 부유 배지에서 7일 동안 배양하였다. 현미경을 통해 지름이 100μm보다 큰 구체의 개수를 측정하였고, 공식을 통해 백분율을 계산하였다. 퍼센트: [(형성된 100μm보다 큰 구체 수/처음 세포 수)ㅧ100]. 멜라토닌과 베르테포르핀의 단독처치로 암줄기세포의 특성인 구체 형성 능력을 감소되었고, 각각의 물질들을 복합처치하였을 때 가장 많이 감소됨을 확인하였다(도 4A, 도 4B).
편평세포암종 세포에서 멜라토닌(1 mM)과 베르테포르핀(2.5 μM)을 24시간 동안 단독 혹은 복합 처치 후 암줄기세포의 마커(CD24, CD44, CD133)를 유세포분석법으로 확인하였고, 멜라토닌과 베르테포르핀을 복합처치하였을 때 암줄기세포의 마커들이 감소됨을 확인하였다(도 4C, 도 4D). 또한 mitoSOX 염색을 통해 편평세포암종 세포의 미토콘드리아 활성 산소를 유세포분석법으로 확인하였다. 멜라토닌과 베르테포르핀은 미토콘드리아의 활성 산소 농도를 증가시켰고, 복합처치하였을 때 가장 많이 증가시켜 두경부암 줄기세포를 억제함을 확인하였다(도 4E, 도 4F).
<실시예 4> 두경부암세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 미토콘드리아 손상 유발 검증
미토파지(mitophagy)는 손상된 미토콘드리아를 선택적으로 제거하는 과정이며 암세포의 증식과 성장에 중요한 역할을 한다. 편평세포암종 세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀에 의한 미토파지 발현 조절 양상을 확인하였다. 100,000개의 편평세포암종 세포를 6 well plate에서 배양한 후 멜라토닌(1 mM)과 베르테포르핀(2.5 μM)을 24시간 동안 단독처치하거나 복합처치한 후 단백질을 분리하여 웨스턴블롯팅을 통해 미토파지에 중요한 역할을 하는 단백질 (PINK1, Parkin, Fis1)의 발현을 확인하였다. 멜라토닌과 베르테포르핀의 복합처치로 PINK1과 Parkin의 발현이 저하됨을 확인하였다(도 5A, 도 5B). 멜라토닌과 베르테포르핀의 복합처치로 세포 내 활성 산소 농도에 상관없이 미토파지에 관련된 단백질의 발현이 감소하였고, 두경부암줄기세포를 포함한 암세포 전체에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 미토파지 억제 효과를 확인하였다(도 5C-도 5F).
편평세포암종 세포에서 미토콘드리아에 대한 멜라토닌과 베르테포르핀의 효과를 확인하기 위해, 30,000개의 편평세포암종 세포를 24 well plate에서 배양한 후 멜라토닌(1 mM)과 베르테포르핀(2.5 μM)을 24시간 동안 단독처치하거나 복합처치한 후 미토콘드리아의 막 전위(TMRE)를 염색하여 현미경을 통해 확인하였다. 편평세포암종 세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 단독처치로 미토콘드리아 막 전위가 감소하였고, 복합처치로 가장 많이 감소하는 것을 확인하였다(도 6A).
편평세포암종 세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀에 의한 미토콘드리아의 형태 변화와 미토파지 관련 유전자의 발현을 확인하기 위해 10,000개의 편평세포암종 세포를 8 well chamber slide에서 배양한 후 멜라토닌(1 mM)과 베르테포르핀(2.5 μM)을 24시간 동안 단독처치하거나 복합처치한 후 세포 핵(DAPI)과 미토파지 관련 단백질(Parkin, TOM20)을 염색하여 현미경을 통해 발현을 확인하였다. 멜라토닌과 베르테포르핀의 복합처치로 미토콘드리아의 형태가 변화됨을 확인하였다. 또한 세포 내 활성산소 농도와는 무관하게 미토파지 관련 단백질(Parkin/TOM20)은 대조군에서 세포질에 발현되었지만, 멜라토닌과 베르테포르핀의 복합처치로 미토콘드리아의 네트워크가 변화하여 단백질이 핵 근처에서 발현됨을 확인하였다(도 6B, 도 6C).
<실시예 5> 두경부암세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 상피-중간엽 전이 억제 효과 검증
편평세포암종 세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 상피-중간엽 전이 효과를 확인하기 위해, 100,000개의 편평세포암종 세포를 6 well plate에서 배양한 후 멜라토닌(1 mM)과 베르테포르핀(2.5 μM)을 24시간 동안 단독처치하거나 복합처치한 후 단백질을 분리하여 웨스턴블롯팅을 통해 상피세포 마커(E-cadherin, E-cad)와 중간엽세포 마커(Vimentin, Vim; N-cadherin, N-cad)의 발현을 확인하였다. 멜라토닌과 베르테포르핀의 복합처치로 중간엽세포 마커들의 발현이 유의적으로 감소되어, 상피-중간엽 전이 억제 효과를 확인하였다(도 7A, 도 7B).
편평세포암종 세포에서 멜라토닌과 베르테포르핀의 전이 효과를 확인하기 위해, 100,000개의 편평세포암종 세포를 6 well plate에서 배양한 후 TGF-β1(10 ng/mL)를 48시간 동안 처리한 후 멜라토닌(1 mM)과 베르테포르핀(2.5 μM)을 24시간 동안 단독처치하거나 복합처치하여 단백질을 분리하였다. 웨스턴블롯팅을 통해 암 전이에 중요한 역할을 하는 단백질(MMP-2, MMP-9)의 발현을 확인하였고, 멜라토닌과 베르테포르핀의 복합처치로 발현이 감소되어, 전이 억제 효과를 검증하였다(도 7C, 도 7D).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (9)
- 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는 두경부암 치료용 약학조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학조성물은 멜라토닌 1~5 mM 및 베르테포르핀 0.5~20 μM을 포함하는 것을 특징으로 하는 두경부암 치료용 약학조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학조성물은 두경부암세포와 두경부암줄기세포의 증식과 전이를 억제하고 미토콘드리아 기능 장애를 유발하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
- 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는 두경부암 전이 억제용 약학조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 약학조성물은 상피-중간엽 전이를 억제하고, MMP-2 및 MMP-9 발현을 억제시켜 두경부암 전이를 억제하는 것을 특징으로 하는 두경부암 전이 억제용 약학조성물.
- 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는, 두경부암 치료를 위한 병용 투여용 약학조성물.
- 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는, 두경부암줄기세포가 증가된 두경부암 치료를 위한 병용 투여용 약학조성물.
- 멜라토닌 및 베르테포르핀을 포함하는, 두경부암줄기세포 억제용 조성물.
- 멜라토닌 및 베르테포르핀을 투여하는 단계를 포함하는, 두경부암줄기세포 억제방법.
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|---|---|---|---|---|
| KR102101071B1 (ko) | 2018-01-12 | 2020-04-14 | 충남대학교산학협력단 | 두경부암의 치료용 또는 예후 판단용 조성물 |
-
2021
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