KR20230038774A - 호중성 피부병의 치료를 위한 항-il-36r 항체 - Google Patents

호중성 피부병의 치료를 위한 항-il-36r 항체 Download PDF

Info

Publication number
KR20230038774A
KR20230038774A KR1020237005444A KR20237005444A KR20230038774A KR 20230038774 A KR20230038774 A KR 20230038774A KR 1020237005444 A KR1020237005444 A KR 1020237005444A KR 20237005444 A KR20237005444 A KR 20237005444A KR 20230038774 A KR20230038774 A KR 20230038774A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ser
val
thr
gly
leu
Prior art date
Application number
KR1020237005444A
Other languages
English (en)
Inventor
제이 파인
야니네 라마르
스티븐 존 파둘라
미라 라마누잠
수드하 비스바나탄
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20230038774A publication Critical patent/KR20230038774A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 호중성 피부병을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 호중성 피부병을 앓고 있는 환자에게 항-인터류킨-36 수용체 (항-IL-36R) 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.

Description

호중성 피부병의 치료를 위한 항-IL-36R 항체
서열 목록
본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 포맷으로 제출된 서열 목록을 포함하고, 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다. 상기 ASCII 카피는, 2021년 7월 12일에 작성되고, 09-0705-WO-1-2021-07-15-SL.txt로 명명되고, 146,374 바이트 크기이다.
발명의 기술 분야
본 발명은, 화농땀샘염 (hidradentitis suppurativa; HS) 또는 각질하 농포증 (스네든-윌킨슨)과 같은 호중성 피부병 (neutrophilic dermatosis; ND)을 갖는 대상자에게 항- 인터류킨-36 수용체 (항-IL-36R) 항체의 투여, 및 대상자에서 호중성 피부병의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 호중성 피부병을 앓고 있는 대상자에게 스페솔리맙의 투여에 관한 것이다.
배경
호중성 피부병은, 고유한 임상적 특성을 갖지만 조직병리학에서 무균성, 대체로 호중성 침윤물의 존재에 의해 통합되는, 이종 그룹의 염증 피부 장애이다. 이들 장애와 연관된 피부 병변의 형태는 이질성이고, 이는 진단을 어렵게 만든다. 더욱이, 철저한 평가가 이들 장애를 모방하는 질환을 제외하기 위해 및 잠재적 관련 감염, 염증, 및 신생물 과정을 진단하기 위해 필요하다. 일부 호중성 피부병이 자발적으로 해결될 수 있지만, 대부분은 차도를 성취하기 위한 치료가 필요하다. 진단 및 치료의 지연은 상당한 환자 이환률 및 심지어 사망률을 야기할 수 있다.
호중성 피부병은 단독으로 나타날 수 있거나, 하나 초과의 유형이 개체에서 일어날 수 있다. 호중성 피부병은 화농땀샘염 (HS); 급성 전신 발진 농포증; 급성 열성 호중성 피부병 (스위트 증후군); 주름의 무균성 농포증 (APF); 베체트병; 장 우회로 증후군 (장-관련 피부염-관절염 증후군); 장-관련 피부병-관절염 증후군 (BADAS)을 포함한다.
전형적인 치료제는 코르티코스테로이드, 국소 로션 및 보습제, 항생제, 항-바이러스 및 항-진균 제제를 포함한다. 대부분 치료 선택은, 그러나, 단지 일시적인, 불완전한, 증상 완화를 제공한다. 따라서, 호중성 피부병의 치료 및/또는 예방을 위해 당해 기술 분야에서 신규한 표적화된 요법에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요지
본 발명은 호중성 피부병을 치료하기 위한 일차-, 이차-, 삼차- 또는 후속 요법으로서 IL-36R에 결합하는 생물-치료제, 특히 항체를 제공하여 상기 요구사항을 해결한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상자에게 (본원에 개시된) 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상자에서 호중성 피부병 (ND)을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 환자에서 호중성 피부병과 연관된 피부 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법(들)은 환자에게 (본원에 개시된) 본 발명의 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료학적 유효량을 투여하거나 투여한 적이 있음을 포함한다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상자에서 호중성 피부병과 연관된 피부 염증을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 (본원에 개시된) 본 발명의 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여하거나 투여한 적이 있음을 포함한다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 호중성 피부병을 앓고 있는 대상자에서 발병된 피부 조직에서 호중성 침윤을 예방 또는 감소하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 발명의 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여하거나 투여한 적이 있음을 포함한다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상자에게 본원에 개시된 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 호중성 피부병을 갖는 대상자에서 피부의 미생물 집락화를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 집락화는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 종(Streptococcus spp.), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 몰루스쿰 콘타기오숨 바이러스(molluscum contagiosum virus), 단순 헤르페스 바이러스(Herpes simplex virus), 콕사키바이러스(coxsackievirus), 우두 바이러스(vaccinia virus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 마이크로스포룸 종(Microsporum spp.), 트리초피톤 종(Trichophyton spp.), 페니실룸 종(Penicillium spp.), 클라도스포륨 종(Cladosporium spp.), 알테르나리아 종(Alternaria spp.), 및 아스퍼길루스 종(Aspergillus spp.)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 미생물의 집락화이다. 이러한 측면에 관련된 또다른 실시형태에서, 미생물은 스타필로코쿠스 아우레우스 (에스. 아우레우스(S. aureus))이다. 이러한 측면에 관련된 또다른 실시형태에서, 에스. 아우레우스 집락화는 본원에 개시된 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후 기준선으로부터 적어도 10%까지 또는 적어도 20%까지 감소된다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상자에게 (본원에 개시된) 항-IL-36-R 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 호중성 피부병을 갖는 대상자에서 피부 감염에 대한 민감성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 피부 감염은 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 종, 슈도모나스 아에루기노사, 박테로이데스 종, 단순 헤르페스 바이러스, 몰루스쿰 콘타기오숨 바이러스, 콕사키바이러스, 우두 바이러스, 칸디다 알비칸스, 마이크로스포룸 종, 트리초피톤 종, 페니실룸 종, 클라도스포륨 종, 알테르나리아 종, 및 아스퍼길루스 종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 미생물에 의해 야기된다. 이러한 측면에 관련된 또다른 실시형태에서, 미생물은 스타필로코쿠스 아우레우스 (에스. 아우레우스)이다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
상기한 측면 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 두번째 치료학적 제제는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편 전, 후 또는 이와 동시에 대상자에게 투여된다. 관련 실시형태에서, 두번째 치료학적 제제는 항-박테리아 제제, 항-바이러스 제제, 항-진균 제제, 또다른 IL-36R 길항제, IgE 억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, IL-4R 길항제, 및 IFNγ로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기한 측면 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는: a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 35, 102, 103, 104, 105, 106 또는 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53 또는 141의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110, 111 또는 142의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
상기한 측면 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는: a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 35, 102, 103, 104, 105, 106 또는 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 141의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110, 111 또는 142의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
상기한 측면 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는:
I. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 102의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
II. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 103의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
III. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 104의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
IV. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 105의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
V. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 106의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
VI. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
VII. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 104의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 141의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110, 111 또는 142의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
상기한 측면 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는:
(i) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(ii) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(iii) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(iv) 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(v) 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(vi) 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(vii) 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(viii) 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(ix) 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(x) 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
상기한 측면 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는:
i. 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iv. 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
v. 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
vi. 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
vii. 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
viii. 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ix. 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
상기한 측면 및 실시형태 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 호중성 피부병은 화농땀샘염 (HS); 급성 전신 발진 농포증; 급성 열성 호중성 피부병 (스위트 증후군); 주름의 무균성 농포증 (APF); 베체트병; 장 우회로 증후군 (장-관련 피부염-관절염 증후군); 장-관련 피부병-관절염 증후군 (BADAS); CARD14-매개된 농포 건선 (CAMPS); 크라이오피린 관련 주기성 증후군 (CAPS); 인터류킨-36 수용체 길항제의 결핍 (DIRTA); 인터류킨-I 수용체 길항제의 결핍 (DIRA); 지속융기홍반; 조직구양 호중성 피부염; 영아 말단 농포증; 손등의 호중성 피부병; 호중성 에크린 땀샘염; 호중성 두드러기 피부병; 책상 호중성 육아종 피부염; 판형 건선; 괴저화농피부증, 여드름, 및 화농땀샘염 (PASH) 증후군; 괴저화농피부증 (PG); 괴저화농피부증 및 여드름 (PAPA); 화농 관절염; 베체트병의 피부 병변; 스틸병; 각질하 농포증 (스네든-윌킨슨); 윤활막염, 여드름, 농포증-뼈과다증; 골염 (SAPHO) 증후군; 류마티스 호중성 피부염 (RND), 및 비늘증 (및 네더튼 증후군 또는 NS을 포함하는 이의 아형)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 화농땀샘염 (HS)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 급성 전신 발진 농포증이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 급성 열성 호중성 피부병 (스위트 증후군)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 주름의 무균성 농포증 (APF)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 베체트병이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 장 우회로 증후군 (장-관련 피부염-관절염 증후군)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 장-관련 피부병-관절염 증후군 (BADAS)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 CARD14-매개된 농포 건선 (CAMPS)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 크라이오피린 관련 주기성 증후군 (CAPS)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 인터류킨-36 수용체 길항제의 결핍 (DIRTA)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 인터류킨-I 수용체 길항제의 결핍 (DIRA)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 지속융기홍반이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 조직구양 호중성 피부염이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 영아 말단 농포증이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 손등의 호중성 피부병이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 호중성 에크린 땀샘염이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 호중성 두드러기 피부병이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 책상 호중성 육아종 피부염이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 판형 건선이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 괴저화농피부증, 여드름, 및 화농땀샘염 (PASH) 증후군이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 괴저화농피부증 (PG)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 괴저화농피부증 및 여드름 (PAPA)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 화농 관절염이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 베체트병의 피부 병변이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 스틸병이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 각질하 농포증 (스네든-윌킨슨)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 윤활막염, 여드름, 농포증-뼈과다증 및 골염 (SAPHO) 증후군이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 류마티스 호중성 피부염 (RND)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 비늘증 (및 네더튼 증후군 또는 NS을 포함하는 이의 아형)이다.
상기 측면 및 본원에 기재된 실시형태 중 어느 것에 관련된 또다른 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 약 0.001 내지 약 1000 mg의 범위로 호중성 피부병을 앓고 있는 대상자에게 투여된다.
본원에 개시된 방법, 투여 계획 및/또는 투약 용법 중 어느 것이 또한 이러한 방법, 투여 계획 및/또는 투약 용법에서 개시된 항-IL-36R 항체 중 어느 것의 사용: 즉, 개시된 질환 및/또는 상태 중 어느 것의 치료, 예방, 감소 및/또는 개선에서 사용하기 위한 본원에 개시된 항-IL-36R 항체에 동일하게 적용된다는 것을 이해할 것이다. 다시 말해, 본 발명은 또한 본원에 개시된 항-IL-36R 항체의 용도, 개시된 질환 및/또는 상태 중 어느 것의 치료, 예방, 감소 및/또는 개선을 위한 의약의 제조를 제공한다.
본 발명의 추가 특징 및 이점은 하기에 기재된 다음 상세한 설명의 평가로부터 명백해질 것이고, 부분적으로 상기 설명으로부터 명백해지거나, 과제 기술의 실행에 의해 습득될 수 있다. 상기한 일반적인 설명 및 하기한 상세한 설명이 예시적이고, 설명하기 위한 것이고, 주장되는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 의도임을 이해하여야 한다.
본 발명을 추가로 이해하기 위해 포함되고 본 명세서의 부분에 포함되고 이를 구성하는 동반되는 도면은, 본 발명의 원리를 설명하기 위해 제공되는 기술과 함께 과제 기술의 측면을 나타낸다.
도 1은 신호전달 캐스케이드를 억제하는 IL-36 길항제 리간드 (IL-36RA/IL1F5, IL-38/ILF10)를 나타낸다.
도 2는 사람 피부 생검에서 동일계내 하이브리드화 (ISH) 기술에 의한 IL-36 리간드 발현을 나타낸다. HS 병변 및 비-병변 HS 샘플로부터 포르말린 고정 파라핀 매립된 (FFPE) 피부 생검을 공급자로부터 구매하고, ISH 프로브를 사용하고, IL-36 α,β, γ에 대해 염색됨을 나타낸다. 모든 3개의 IL36 리간드, α,ß γ의 증가된 발현이 HS 피부 샘플에서 나타난다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 설명하기 전에, 본 발명이, 이러한 방법 및 조건이 변할 수 있기 때문에, 기재된 특정 방법 및 실험 조건에 제한되지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 또한 본원에 사용되는 전문용어는 특정 실시형태 단독을 설명하기 위한 목적이고, 본 발명의 범위가 단지 첨부된 청구범위에 의해 제한되기 때문에 제한하는 것을 의도하지 않음을 이해하여야 한다.
하기 상세한 설명에서, 다수의 구체적인 상세한 설명은 본 발명을 완전히 이해하기 위해 기재된다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가에게 과제 기술이 이들 구체적인 상세한 설명의 일부 없이도 수행할 수 있다는 것은 명백하다. 다른 경우에, 잘-공지된 구조 및 기술은 본 발명을 모호하게 하지 않도록 하기 위해 상세하게 나타내지 않았다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련가가 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
이론에 결부시키는 것을 희망하지 않고, 본 발명자는 호중성 피부병 (NDs)이 IL-36 경로에 연관되는 공통 특성 및 중복되는 병태생리학을 갖는 상태의 이종 그룹인 것을 고려한다. 호중성 피부병은 호중구의 축적으로 인한 피부 징후와 주로 연관되지만, IL-36은 특히, 농포 NDs, 예를 들면, 각질하 농포증 (스네든-윌킨슨), 농포 건선, 급성 전신 발진 농포증 (AGEP), 영아 말단 농포증 (IA) , 베체트병, 농포증, 뼈과다증 및 골염 (SAPHO) 증후군, 장-관련 피부병-관절염 증후군 (BADAS), 손등의 호중성 피부병 (NDDH), 피부 주름의 무균성 농포증 (APF)에서 질환 징후 유발에서 중요한 역할을 한다. 추가로, IL-36 경로의 차단은 구진, 결절 및 플라크를 갖는 피부 염증, 예를 들면, 급성 열성 호중성 피부병 (스위트 증후군), 류마티스 호중성 피부염 (RND), 호중성 에크린 땀샘염 (NEH), 지속융기홍반 (EED) 및/또는, 피부 궤양, 예를 들면, 괴저화농피부증 (PG)에 유익할 수 있다. IL-36 차단은 또한 비늘증 (및 네더튼 증후군 또는 NS을 포함하는 이의 아형)을 갖는 환자에서 유리하다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상자에게 (본원에 개시된) 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 대상자에서 호중성 피부병 (ND)을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
이론에 결부시키는 것을 희망하지 않고, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 사람 IL-36R에 결합하고, 이에 따라, IL-36 작용제의 결합에 간섭하고, 그렇게 하면서, 호중성 피부병에 연관된 IL-36R에서 염증 매개체로의 신호전달 캐스케이드를 적어도 부분적으로 차단한다는 것을 고려한다. 이를 도 1에 나타낸다. IL-36R은 또한 IL-1RL2 및 IL-1Rrp2로서 공지되어 있다. 작용성 IL-36 리간드 (α, β, 또는 γ)가 IL-36 수용체를 맞물리게 하여 신호전달 캐스케이드를 개시고, 이어서, IL-1 수용체 부속 단백질 (IL-1RAcP)을 갖는 이종이량체를 형성한다는 것이 보고되었다.
본 발명의 항-IL36R 항체는 예를 들면, 미국 특허 번호 9,023,995에 개시되어 있고, 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
정의
"하나의 측면"과 같은 구절은, 이러한 측면이 본 발명에 본질적이거나, 이러한 측면이 과제 기술의 모든 배치에 적용할 수 있음을 내포하지는 않는다. 하나의 측면에 관련된 개시내용은 모든 배치, 또는 하나 이상의 배치에 적용할 수 있다. 하나의 측면은 본 개시내용의 하나 이상의 예를 제공할 수 있다. "하나의 측면"과 같은 구절은, 하나 이상의 측면을 언급할 수 있고, 그 반대일 수 있다. "하나의 실시형태"와 같은 구절은 이러한 실시형태가 과제 기술에 본질적이거나, 이러한 실시형태가 과제 기술의 모든 배치에 적용할 수 있음을 내포하지는 않는다. 실시형태에 관련된 개시내용은 모든 실시형태, 또는 하나 이상의 실시형태에 적용할 수 있다. 실시형태는 본 개시내용의 하나 이상의 예를 제공할 수 있다.
용어 "약"은 일반적으로 측정치의 특성 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용되는 오차 또는 편차의 정도를 의미하여야 한다. 전형적인, 예시적인 오차 또는 편차의 정도는 제공된 값 또는 값의 범위의 5% 이내 또는 3% 이내 또는 1% 이내이다. 예를 들면, "약 100"의 표현은 105 및 95 또는 103 및 97 또는 101 및 99, 및 그 사이의 모든 값 (예를 들면, 95-105의 범위의 경우 95.1, 95.2 등; 또는 97-103의 범위의 경우 97.1, 97.2 등; 99-101의 범위의 경우 99.1, 99.2 등)을 포함한다. 본원에 제공된 수치 양은 달리 지시하지 않는 한 근사치이고, 용어 "약"이 명확하게 기재되지 않는 경우 추론될 수 있음을 의미한다.
"약제학적 조성물"은 이러한 맥락에서 명백히 효과적인 활성 성분(들)의 생물학적 활성을 가능하게 하는 형태이고, 조성물이 투여될 대상자에게 유의한 독성인 추가 성분을 포함하지 않는 액체 또는 분말 제제를 언급한다. 이러한 조성물은 멸균성이다.
치료 목적을 위한 용어 "대상자"는 사람, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠, 또는 애완 동물, 예를 들면, 개, 말, 고양이, 소 등을 포함하는 포유동물로 분류되는 임의의 동물을 언급한다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 등은 증상을 경감시키거나, 일시적 또는 영구적 근거에 따라 증상의 인과관계를 제거하거나, 지정된 장애 또는 상태의 증상의 발현을 예방 또는 서행시킴을 의미한다. 이들 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 증상의 경감 또는 완화, 질환 또는 장애의 진행의 퇴행, 서행 또는 중지를 포함하는, 임의의 임상적으로 목적하거나 유리한 효과를 야기하는 질환 또는 장애에 대한 치료학적 뿐만 아니라 예방적, 또는 억압 척도를 포함함을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 용어 치료는 질환 또는 장애의 증상의 개시 전 또는 후 제제를 투여하여 질환 또는 장애의 하나 이상의 징후를 예방 또는 제거함을 포함한다. 또다른 예로서, 용어는 질환의 임상적 징후 후 질환의 증상을 퇴치하기 위한 제제의 투여를 포함한다. 추가로, 개시 후 및 임상적 증상이 발병된 후 제제의 투여는, 투여가 질환 또는 장애의 임상적 파라미터, 예를 들면, 조직 손상 정도, 치료가 질환의 개선을 야기하는지 여부에 영향을 주는 경우, 본원에 사용된 "치료" 또는 "요법"을 포함한다. 더욱이, 단독으로 또는 또다른 치료학적 제제와 병용한 본 발명의 조성물이, 사람화 항-IL-36R 항체 조성물의 사용 부재시 증상과 비교하여, 치료되는 장애의 적어도 하나의 증상을 경감 또는 개선하는 한, 결과는 장애의 모든 증상이 경감되는지 아닌지의 여부에 상관없이 기저 장애의 효과적인 치료로서 고려되어야 한다.
용어 "치료학적 유효량"은 치료되는 장애의 증상 중 하나 이상을 완화 또는 개선시키는 활성제의 양을 언급하기 위해 사용된다. 또다른 측면에서, 치료학적 유효량은, 예를 들면, 질환 진행을 서행시키는데 효과적인 것으로 나타난 목표 혈청 농도를 언급한다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 본원에 기재된다. 언급된 모든 간행물은 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
상기 언급한 바와 같이, 호중성 피부병 (NDs)은 공통 특성 및 중복되는 병태생리학을 갖는 상태의 이종 그룹이다. 호중성 피부병은 화농땀샘염 (HS); 급성 전신 발진 농포증; 급성 열성 호중성 피부병 (스위트 증후군); 주름의 무균성 농포증 (APF); 베체트병; 장 우회로 증후군 (장-관련 피부염-관절염 증후군); 장-관련 피부병-관절염 증후군 (BADAS); CARD14-매개된 농포 건선 (CAMPS); 크라이오피린 관련 주기성 증후군 (CAPS); 인터류킨-36 수용체 길항제의 결핍 (DIRTA); 인터류킨-I 수용체 길항제의 결핍 (DIRA); 지속융기홍반; 조직구양 호중성 피부염; 영아 말단 농포증; 손등의 호중성 피부병; 호중성 에크린 땀샘염; 호중성 두드러기 피부병; 책상 호중성 육아종 피부염; 판형 건선; 괴저화농피부증, 여드름, 및 화농땀샘염 (PASH) 증후군; 괴저화농피부증 (PG); 괴저화농피부증 및 여드름 (PAPA); 화농 관절염; 베체트병의 피부 병변; 스틸병; 각질하 농포증 (스네든-윌킨슨); 윤활막염, 여드름, 농포증-뼈과다증; 골염 (SAPHO) 증후군; 류마티스 호중성 피부염 (RND), 및 비늘증 (및 네더튼 증후군 또는 NS을 포함하는 이의 아형)을 포함한다.
예를 들면, 화농땀샘염 (HS)은 재발되는, 통증 농양 및 누관을 특징으로 하는 염증 질환이다. HS을 갖는 환자는 객관적으로 피부과 질환의 임의의 최저 삶의 질 측정 중 하나를 갖는다. 병변은 특징적으로 신체의 겨드랑이, 서혜부, 유방하(infra-mammary), 및/또는 항문생식 영역에서 발생한다. HS 병변은 진행되어 공동 관 및 광범위한 농양을 형성할 수 있다. 후유증은 상당한 통증, 흉터, 및 심리적 고통을 포함한다. 질환 발병의 유발에서 다양한 염증 경로의 원인제공이 드러난다. IL36 리간드가 HS 환자의 병변 피부에서 및 순환에서 상향조절되는 것으로 나타났다 (참조: Di Caprio et al., 2017; Hessam et al., 2018 (Thomi et al., 2017)).
IL36R은 IL1R 부속 단백질 (IL1RAcp) 및 상피 매개된 염증 및 장벽 기능장애와 연관된 IL1Rrp2와의 이종이량체 복합물을 형성하는 IL1R 부류의 신규한 구성원이다. 자극성 (IL36α, IL36β, IL36γ) 및 억제성 리간드 (IL36Ra 및 IL38)를 갖는 이종이량체 IL36R 시스템은 IL1/ILR 부류의 다른 구성원, 예를 들면, IL1, IL18 및 IL33과 다수의 구조 및 기능적 유사점을 공유한다. 모든 IL1 부류 구성원 (IL1α, IL1β, IL18, IL36α, IL36β, IL36γ, 및 IL38)은, 리간드 결합시, 공통 IL1RAcP 서브유닛을 동원하고, 수용체-양성 세포 타입에서 NFγB 및 MAP 키나제 경로를 활성화하는 고유한, 동족 수용체 단백질을 통해 신호전달한다 (참조: Dinarello, 2011; Towne et al., 2004; Towne et al., 2011). 유전적 사람 연구는, 제어되지 않는 IL36R 신호전달을 야기하는 IL36Ra의 기능 돌연변이 손실을 갖는 환자에서 전신 농포 건선의 발생에 의해 입증되는, IL36R 신호전달 및 피부 염증 사이의 강력한 연관성을 확립하였다 (참조: Marrakchi et al., 2011).
HS에 대한 동물 모델 데이터는 없지만, 다양한 질환 관련 세포 유형에서 이러한 경로의 발현 및 기능은 이를 피부 염증으로 연결한다. IL36R은 상피 세포 (예를 들면, 각질형성세포, 장 상피 세포), 진피 섬유모세포, 및 면역 세포 (골수 세포, B 세포 및 T 세포)에서 발현된다. IL36R 수용체 결핍 마우스는 피부 염증 및 각질형성세포 증식을, 야생형 대조군과 비교하여, 유의하게 감소시켰다.
IL36 경로 및 호중성 피부병 사이의 강력한 연관성을 고려할 때, 이론에 결부시키는 것을 희망하지 않고, IL36R 생물학이 이들 상태의 병태생리학의 원인이 되고, 이에 따라 IL36R 활성화를 차단하는 것은 호중성 피부병을 앓고 있는 환자에 유익할 것으로 고려된다.
따라서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상자를 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본원에 사용된 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 표현 "이를 필요로 하는 대상자"는 호중성 피부병의 하나 이상의 증상, 예를 들면, 발병된 피부 조직 내 호중성 침윤, 농포 등을 나타내고/거나 호중성 피부병 상태로 진단받은 사람 또는 비-사람 동물을 의미한다.
하나의 실시형태에서, 호중성 피부병을 앓고 있는 대상자는 또한 농가진, 연조직염, 감염 피부염, 포진상 습진, 모낭염, 감염 물집, 진균증, 어루러기, 스타필로코쿠스 아우레우스 감염, 및 스트렙토코쿠스 감염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피부 감염을 가질 수 있다. 감염을 야기하는 미생물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 종, 슈도모나스 아에루기노사, 박테로이데스 종, 단순 헤르페스 바이러스, 콕사키바이러스, 몰루스쿰 콘타기오숨 바이러스, 우두 바이러스, 칸디다 알비칸스, 마이크로스포룸 종, 트리초피톤 종, 페니실룸 종, 클라도스포륨 종, 알테르나리아 종, 및 아스퍼길루스 종을 포함한다.
본 발명은 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는 호중성 피부병을 갖는 대상자에서 피부의 미생물 집락화를 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 호중성 피부병을 갖는 환자의 피부 상에 에스. 아우레우스의 집락화를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 미생물 집락화는 항-IL-36R 항체의 투여시 기준선과 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75%까지 감소된다.
미생물 집락화를 당해 기술 분야에 공지된 시험 또는 절차, 예를 들면, PCR, 미생물 배양, 현미경법 및 염색 또는 면역형광법에 의해 측정할 수 있다. 특정 실시형태에서, 미생물 집락화를 당해 기술 분야에 공지된 미생물 단백질 바이오마커, 예를 들면, 미생물 독소, 예를 들면, 스타필로코쿠스 독성 쇼크 증후군 독소-1의 존재에 의해 측정할 수 있다. 이러한 바이오마커를 검출 및/또는 정량화하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 항체
본 발명의 항-IL36R 항체는 미국 특허 번호 9,023,995 또는 WO2013/074569에 개시되어 있고, 이들 각각의 전문은 참조로서 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "항체"는, 디설파이드 결합에 의해 상호-연결된 4개의 폴리펩티드 쇄, 2개의 중 (H) 쇄 및 2개의 경 (L) 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 뿐만 아니라 이의 다량체 (예를 들면, IgM)를 포함한다. 전형적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에 HCVR 또는 VH로서 축약됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에 LCVR 또는 VL로서 축약됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 (CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 추가로 프레임워크 영역 (FR)으로 칭명되는 더 보존성인 영역과 함께 산재된 상보성 결정 영역 (CDRs)으로 칭명되는 초가변성의 영역으로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDRs 및 4개의 FRs로 구성되어 있고, 하기 순서로 아미노-말단에서 카복시-말단으로 배열된다 : FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 다른 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 (또는 이의 항원-결합 부분)의 FRs는 사람 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 천연 또는 합성 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 2개 이상의 CDRs의 사이드-바이-사이드(side-by-side) 분석을 기초로 하여 정의될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 또한 완전 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은, 항원에 특이적으로 결합하여 복합물을 형성하는 임의의 천연 발생, 효소적으로 입수가능한, 합성으로, 또는 유전적으로 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편을, 예를 들면, 완전 항체 분자로부터 임의의 적합한 표준 기술, 예를 들면, 단백질 가수 분해 소화 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전 공학 기술을 사용하여 유도할 수 있다. 이러한 DNA는 공지되고/되거나, 예를 들면, 시판 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들면, 파지-항체 라이브러리를 포함함)으로부터 용이하게 이용가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 시퀀싱되고, 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여 조작되어, 예를 들면, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 배치로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 제작하고, 아미노산 등을 변형, 첨가 또는 결실할 수 있다
항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체 (예를 들면, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예를 들면, CDR3 펩티드), 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩티드의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위. 다른 조작된 분자, 예를 들면, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-그래프트 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들면, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제 (SMIPs), 및 상어 가변 IgNAR 도메인은, 또한 본원에 사용된 표현 "항원-결합 단편"에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 이와 함께 프레임 내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 연관된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로에 대해 임의의 적합한 배열로 위치할 수 있다. 예를 들면, 가변 영역은 이량체성일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 포함한다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 항체는 사람 항체일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "사람 항체"는, 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것을 의도한다. 그럼에도 불구하고 본 발명의 사람 항체는, 예를 들면 CDRs 및 특히 CDR3에서 사람 생식계열 면역글로불린 서열 (예를 들면, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "사람 항체"는, 또다른 포유류 종, 예를 들면, 마우스의 생식계열로부터 유도된 CDR 서열이, 사람 프레임워크 서열에 크래프트된 항체를 포함하지 않음을 의도한다.
본 발명의 방법에 사용된 항체는 재조합 사람 항체일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "재조합 사람 항체"는, 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 제작 또는 단리된 모든 사람 항체, 예를 들면, 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에 추가 기재됨), 재조합, 조합 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 (하기에 추가 기재됨), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자삽입된 동물 (예를 들면, 마우스)로부터 단리된 항체 (예를 들면, 참조: Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열로 스플라이싱함을 수반하는 다른 수단에 의해 제조, 발현, 제작 또는 단리된 항체를 포함하는 것을 의도한다. 이러한 재조합 사람 항체는 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 특정 실시형태에서, 그러나, 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는, 사람 Ig 서열에 대해 유전자삽입된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고, 이에 따라, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유도되고 관련되지만, 생체내 사람 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
특정 실시형태에 따라서, 본 발명의 방법에 사용된 항체는 IL-36R에 특이적으로 결합한다. 용어 "에 특이적으로 결합한다" 등은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리학적 조건하에 상대적으로 안정한 항원과의 복합물을 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지를 측정하기 위한 방법은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명, 등을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 문맥에서 사용되는 IL-36R에 "특이적으로 결합하는" 항체는, 표면 플라스몬 공명 검정에서 측정하여 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD를 갖는 IL-36R 또는 이의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 사람 IL-36R에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는, 그러나, 다른 항원, 예를 들면, 다른 (비-사람) 종으로부터의 IL-36R 분자에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다.
본 발명의 어느 측면에 관련된 특정한 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 방법의 정황에서 사용될 수 있는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다: a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 35, 102, 103, 104, 105, 106 또는 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53 또는 141의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110, 111 또는 142의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역.
특정 실시형태에 따라서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
I. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 102의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
II. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 103의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
III. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 104의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
IV. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 105의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
V. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 106의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역 또는
VI. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
VII. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 104의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 141의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110, 111 또는 142의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역.
특정 실시형태에 따라서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
(i) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(ii) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(iii) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(iv) 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(v) 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(vi) 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(vii) 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(viii) 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(ix) 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(x) 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역.
특정 실시형태에 따라서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
i. 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iv. 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
v. 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
vi. 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
vii. 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
viii. 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ix. 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄.
하나의 측면에서, 항-IL-36R 항체, 특히 사람화 항-IL-36R 항체, 및 본 발명의 하나 이상의 항-IL-36R 항체, 특히 하나 이상의 사람화 항-IL-36R 항체를 포함하는 조성물 및 제조 물품이 기재되고 개시된다. 또한 항-IL-36 항체, 특히 사람화 항-IL-36R 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 결합 제제가 기재된다.
항체의 치료학적 용도
더욱더, 피부 염증에서 호중구의 역할은 이해되고 있다. 유전학 및 스페솔리맙으로 입증된 억제에 기초하여 전신 농포 건선에서 IL-36 경로의 역할은 명백하지만, 공통 특성 및 중복되는 병태생리학을 갖는 이질적 세트의 상태인 다른 유사한 호중성 피부병 (NDs)에서 동일한 경로의 관련성은 인식되고 있다. 질환이 호중구의 축적으로 인한 피부 징후와 주로 연관되지만, 추가 조직의 연관성이 또한 나타난다. 본 발명자들의 연구는 IL-36 경로가 농포 NDs, 예를 들면, 각질하 농포증 (스네든-윌킨슨), 농포 건선, 손발바닥 농포증, 급성 전신 발진 농포증 (AGEP), 영아 말단 농포증 (IA) , 베체트병, 농포증, 뼈과다증 및 골염 (SAPHO) 증후군, 장-관련 피부병-관절염 증후군 (BADAS), 손등의 호중성 피부병 (NDDH), 피부 주름의 무균성 농포증 (APF)의 질환 징후를 유발하는데 중요한 역할을 한다는 것이 제시된다. 따라서, IL-36 경로의 차단은 구진, 결절 및 플라크를 갖는 피부 염증, 예를 들면, 급성 열성 호중성 피부병 (스위트 증후군), 류마티스 호중성 피부염 (RND), 호중성 에크린 땀샘염 (NEH), 지속융기홍반 (EED) 및 피부 궤양을 갖는 괴저화농피부증 (PG )에 유익하여야 한다. IL-36 차단은 또한 비늘증 (및 네더튼 증후군 또는 NS을 포함하는 이의 아형)을 갖는 환자에서 유익하여야 한다.
본 발명은 대상자, 바람직하게는 사람에서 호중성 피부병의 치료 또는 예방을 위해 유용한 IL-36 경로를 감소, 약화 또는 차단하는데 사용하기 위한 항-IL-36R 항체 및 항-IL-36R 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상자에게 (본원에 개시된) 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대상자에서 호중성 피부병 (ND)을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 환자에서 호중성 피부병과 연관된 피부 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법(들)은 환자에게 (본원에 개시된) 본 발명의 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료학적 유효량을 투여하거나 투여한 적이 있음을 포함한다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상자에서 호중성 피부병과 연관된 피부 염증을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 (본원에 개시된) 본 발명의 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여하거나 투여한 적이 있음을 포함한다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 호중성 피부병을 앓고 있는 대상자에서 발병된 피부 조직에서 호중성 침윤을 예방 또는 감소하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 발명의 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여하거나 투여한 적이 있음을 포함한다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상자에게 본원에 개시된 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 호중성 피부병을 갖는 대상자에서 피부의 미생물 집락화를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 집락화는 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 종, 슈도모나스 아에루기노사, 박테로이데스 종, 몰루스쿰 콘타기오숨 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 콕사키바이러스, 우두 바이러스, 칸디다 알비칸스, 마이크로스포룸 종, 트리초피톤 종, 페니실룸 종, 클라도스포륨 종, 알테르나리아 종, 및 아스퍼길루스 종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 미생물의 집락화이다. 이러한 측면에 관련된 또다른 실시형태에서, 미생물은 스타필로코쿠스 아우레우스 (에스. 아우레우스)이다. 이러한 측면에 관련된 또다른 실시형태에서, 에스. 아우레우스 집락화는 본원에 개시된 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후 기준선으로부터 적어도 10%까지 또는 적어도 20%까지 감소된다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상자에게 (본원에 개시된) 항-IL-36-R 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 호중성 피부병을 갖는 대상자에서 피부 감염에 대한 민감성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 피부 감염은 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 종, 슈도모나스 아에루기노사, 박테로이데스 종, 단순 헤르페스 바이러스, 몰루스쿰 콘타기오숨 바이러스, 콕사키바이러스, 우두 바이러스, 칸디다 알비칸스, 마이크로스포룸 종, 트리초피톤 종, 페니실룸 종, 클라도스포륨 종, 알테르나리아 종, 및 아스퍼길루스 종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 미생물에 의해 야기된다. 이러한 측면에 관련된 또다른 실시형태에서, 미생물은 스타필로코쿠스 아우레우스 (에스. 아우레우스)이다. 이러한 측면에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
상기한 측면 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 두번째 치료학적 제제는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편 전, 후 또는 이와 동시에 대상자에게 투여된다. 관련 실시형태에서, 두번째 치료학적 제제는 항-박테리아 제제, 항-바이러스 제제, 항-진균 제제, 또다른 IL-36R 길항제, IgE 억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, IL-4R 길항제, 및 IFNγ로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기한 측면 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 하기를 포함한다: a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 35, 102, 103, 104, 105, 106 또는 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53 또는 141의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110, 111 또는 142의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역.
상기한 측면 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 하기를 포함한다: a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 35, 102, 103, 104, 105, 106 또는 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 141의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110, 111 또는 142의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역.
상기한 측면 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 하기를 포함한다:
I. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 102의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
II. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 103의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
III. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 104의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
IV. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 105의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
V. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 106의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
VI. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
VII. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 104의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 141의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110, 111 또는 142의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역.
상기한 측면 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 하기를 포함한다:
(i) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(ii) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(iii) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(iv) 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(v) 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(vi) 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(vii) 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(viii) 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(ix) 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(x) 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역.
상기한 측면 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 하기를 포함한다:
i. 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iv. 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
v. 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
vi. 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
vii. 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
viii. 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ix. 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄.
상기한 측면 및 실시형태 중 어느 것에 관련된 실시형태에서, 호중성 피부병은 화농땀샘염 (HS); 급성 전신 발진 농포증; 급성 열성 호중성 피부병 (스위트 증후군); 주름의 무균성 농포증 (APF); 베체트병; 장 우회로 증후군 (장-관련 피부염-관절염 증후군); 장-관련 피부병-관절염 증후군 (BADAS); CARD14-매개된 농포 건선 (CAMPS); 크라이오피린 관련 주기성 증후군 (CAPS); 인터류킨-36 수용체 길항제의 결핍 (DIRTA); 인터류킨-I 수용체 길항제의 결핍 (DIRA); 지속융기홍반; 조직구양 호중성 피부염; 영아 말단 농포증; 손등의 호중성 피부병; 호중성 에크린 땀샘염; 호중성 두드러기 피부병; 책상 호중성 육아종 피부염; 판형 건선; 괴저화농피부증, 여드름, 및 화농땀샘염 (PASH) 증후군; 괴저화농피부증 (PG); 괴저화농피부증 및 여드름 (PAPA); 화농 관절염; 베체트병의 피부 병변; 스틸병; 각질하 농포증 (스네든-윌킨슨); 윤활막염, 여드름, 농포증-뼈과다증; 골염 (SAPHO) 증후군; 류마티스 호중성 피부염 (RND), 및 비늘증 (및 네더튼 증후군 또는 NS을 포함하는 이의 아형)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 화농땀샘염 (HS)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 급성 전신 발진 농포증이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 급성 열성 호중성 피부병 (스위트 증후군)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 주름의 무균성 농포증 (APF)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 베체트병이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 장 우회로 증후군 (장-관련 피부염-관절염 증후군)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 장-관련 피부병-관절염 증후군 (BADAS)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 CARD14-매개된 농포 건선 (CAMPS)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 크라이오피린 관련 주기성 증후군 (CAPS)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 인터류킨-36 수용체 길항제의 결핍 (DIRTA)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 인터류킨-I 수용체 길항제의 결핍 (DIRA)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 지속융기홍반이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 조직구양 호중성 피부염이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 영아 말단 농포증이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 손등의 호중성 피부병이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 호중성 에크린 땀샘염이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 호중성 두드러기 피부병이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 책상 호중성 육아종 피부염이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 판형 건선이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 괴저화농피부증, 여드름, 및 화농땀샘염 (PASH) 증후군이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 괴저화농피부증 (PG)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 괴저화농피부증 및 여드름 (PAPA)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 화농 관절염이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 베체트병의 피부 병변이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 스틸병이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 각질하 농포증 (스네든-윌킨슨)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 윤활막염, 여드름, 농포증-뼈과다증 및 골염 (SAPHO) 증후군이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 류마티스 호중성 피부염 (RND)이다. 관련 실시형태에서, 호중성 피부병은 비늘증 (및 네더튼 증후군 또는 NS을 포함하는 이의 아형)이다.
상기 측면 또는 본원에 기재된 실시형태 중 어느 것에 관련된 또다른 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 0.001 내지 1000 mg의 범위로 호중성 피부병을 앓고 있는 대상자에게 투여된다.
상기 측면 또는 본원에 기재된 실시형태 중 어느 것에 관련된 또다른 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 스페솔리맙이다.
상기 측면 또는 본원에 기재된 실시형태 중 어느 것에 관련된 또다른 실시형태에서, 항-인터류킨-36 수용체 (항-IL-36R) 항체의 치료학적 유효량은 약 0.001 내지 약 1000 mg의 범위 내에 있다.
상기 측면 또는 본원에 기재된 실시형태 중 어느 것에 관련된 또다른 실시형태에서, 두번째 치료학적 제제는 항-IL-36R 항체 전, 후 또는 이와 동시에 대상자에게 투여된다.
상기 측면 또는 본원에 기재된 실시형태 중 어느 것에 관련된 또다른 실시형태에서, 두번째 치료학적 제제는 항-박테리아 제제, 항-바이러스 제제, 항-진균 제제, 항-IL-36R 항체, IgE 억제제, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드 소염 약물 (NSAID), IL-4R 길항제, 및 IFN-γ로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
약제학적 조성물
본 발명의 항체를 대상자에게 투여하기 위해 적합한 약제학적 조성물로 도입할 수 있다. 본 발명의 화합물을 단독으로 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및/또는 부형제와 배합하여, 단일 또는 다중 용량(doses)으로 투여할 수 있다. 투여를 위한 약제학적 조성물을 선택된 투여 방식에 적합하도록 설계하고, 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 및/또는 부형제, 예를 들면, 분산제, 완충제, 계면활성제, 보존제, 가용화제, 등장화제, 안정화제 등을 적합하게 사용한다. 상기 조성물을 예를 들면, 실무자에게 일반적으로 공지된 제형화 기술의 개요서를 제공하는 문헌[참조: Remington, The Sience and Practice of Phannacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1995]에서와 같이 종래 기술에 따라서 설계한다.
본 발명의 항-IL-36R 단클론성 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 본원에 기재된 호중성 피부병을 앓고 있는 대상자에게 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 폐, 경피, 근육내, 비강내, 협측, 설하, 또는 좌제 투여를 포함하는 표준 투여 기술을 사용하여 투여할 수 있다.
본 발명의 항체의 투여 경로는 경구, 비경구, 흡입, 또는 국소에 의한 것일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물로 도입될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 질, 또는 복강내 투여를 포함한다. 정맥내 또는 복강내 또는 피하 주사에 의한 말초 전신 전달이 바람직하다. 이러한 주사에 적합한 비히클은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
약제학적 조성물은, 예를 들면, 밀봉된 바이알 또는 시린지를 포함하는 전형적으로 제공되는 컨테이너에서 제조 및 저장 조건하에 멸균성이고 안정성이어야 한다. 따라서, 약제학적 조성물은 제형 제조 후 멸균 여과될 수 있거나, 그렇지 않으면, 미생물학적으로 허용된다. 정맥내 주입을 위한 전형적인 조성물은 250-1000 ml만큼 큰 용적의 유체, 예를 들면, 멸균 링거 용액, 생리 식염수, 덱스트로스 용액 및 행크스 용액 및 치료학적으로 효과적인 용량, (예를 들면, 1 내지 100 mg/mL 이상)의 항체 농도를 가질 수 있다. 용량은 질환의 유형 및 중증도에 좌우되어 변할 수 있다. 의학 기술분야에 잘 공지되어 있는 바와 같이, 임의의 하나의 대상자를 위한 투여량(dosages)은 환자의 사이즈, 체표면적, 연령, 투여되는 특정 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함하는 다수의 인자에 좌우된다. 전형적인 용량은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg의 범위일 수 있고; 그러나, 이러한 예시적인 범위 미만 또는 초과의 용량이 특히 상기 언급한 인자를 고려하여 구상된다.
제조 물품
또다른 측면에서, 상기한 장애의 치료를 위해 유용한 물질을 포함하는 제조 물품이 포함된다. 제조 물품은 컨테이너 및 라벨을 포함한다. 적합한 컨테이너는, 예를 들면, 병, 바이알, 시린지, 및 시험관을 포함한다. 컨테이너는 다양한 물질, 예를 들면, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 컨테이너는 상태를 치료하기 위해 효과적인 조성물을 보유하고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다. 예를 들면, 컨테이너는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다. 조성물 중 활성제는 사람화 항-IL-36R 항체이다. 컨테이너 상 또는 이와 연관된 라벨은 조성물이 선택된 상태를 치료하기 위해 사용된다는 것을 나타낸다. 제조 물품은 추가로 약제학적으로-허용되는 완충제, 예를 들면, 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액, 및 덱스트로스 용액을 포함하는 두번째 컨테이너를 포함할 수 있다. 상업적 및 사용자 관점에서 목적하는 다른 물질을 추가로 포함할 수 있고, 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지, 및 패키지 인서트를 사용 지시서와 함께 포함한다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 기재되고, 당해 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 특정한 바람직한 실시형태를 추가로 나타내는 것을 의도하고, 사실상 제한되지 않는다. 당해 기술분야의 숙련가는 본원에 기재된 특정 물질 및 절차와 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있다.
실시예 1: 호중성 피부병을 갖는 환자의 치료
이러한 실시예에서, 본 발명의 항-IL36R 항체를 호중성 피부병을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용한다.
항-IL-36R 항체의 투여 후, 안전성 및 효능 평가를 하기에 나타낸다: 환자의 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 또는 90%가 기준선을 넘어서서 또는 위약과 비교하여 개선을 나타낸다.
실시예 2: 화농땀샘염 (HS)을 갖는 환자의 치료
이러한 실시예에서, 본 발명의 항-IL36R 항체를 HS을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용한다.
항-IL-36R 항체의 투여 후, 안전성 및 효능 평가를 하기에 나타낸다: 환자의 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 또는 90%가 기준선을 넘어서서 또는 위약과 비교하여 개선을 나타낸다.
본 발명의 특정 측면 및 실시형태가 기재되지만, 이들은 단지 예의 방식으로 제시되었고, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 사실상, 본원에 기재된 신규한 방법 및 시스템은 이의 취지에서 벗어나지 않고 다양한 다른 형태로 구현될 수 있다. 동반되는 청구범위 및 이들의 등가물은 본 발명의 범위 및 취지 내에 있는 이러한 형태 또는 변형을 포함하는 것을 의도한다.
본 개시내용에 인용된 모든 특허 및/또는 학술지 논문을 포함하는 간행물은 참조로서 본원에 명백하게 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH <120> ANTI-IL-36R ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF NEUTROPHILIC DERMATOSES <130> 09-0705-WO-1 <150> 63/053129 <151> 2020-07-17 <160> 140 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 108 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Val Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln His His Arg Ser Pro 85 90 95 Val Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys 100 105 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Phe Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Phe Asn Ile Arg Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 3 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Phe Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ser Thr Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Ala Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg 100 105 <210> 4 <211> 112 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 4 Asp Val Leu Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 5 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Leu Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Gly Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Ser Lys Phe Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Asp Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 6 <211> 108 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 6 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 7 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 7 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Val Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Ile Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 8 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 8 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Val Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Ile Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Thr Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 9 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 9 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Ala Thr Val Gly 1 5 10 15 Gly Arg Val Asn Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Arg Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Thr 35 40 45 His Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Met Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Asp Leu Lys 100 105 <210> 10 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 10 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Phe Ser Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Gly Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg 100 105 <210> 11 <211> 119 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 11 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Leu Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Val Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Ser Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Met Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Val Tyr Phe Gly Asn Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 12 <211> 125 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 12 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Lys Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Leu Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Asn Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Arg Thr Lys Asn Phe Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Met 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 13 <211> 124 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 13 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Phe Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Phe Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Phe Pro Asn Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 14 <211> 118 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 14 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Lys Phe 20 25 30 Gly Val His Trp Ile Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Pro Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ile Ser Gln Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Arg Ile Asp Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gln Ile Tyr Tyr Ser Thr Leu Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 15 <211> 120 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 15 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Phe Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Thr Gly Ile Thr Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Leu Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Thr Gly Thr Gly Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 16 <211> 119 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 16 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Asp Phe Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Ala Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 17 <211> 119 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 17 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Val Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ile Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 18 <211> 119 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 18 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Val Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 19 <211> 117 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 19 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Pro Val Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile His Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Arg Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Met Asp Trp Asp Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 20 <211> 124 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 20 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Lys Gln Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Arg Phe 50 55 60 Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Phe Pro Asp Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 21 <211> 12 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 21 Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu His 1 5 10 <210> 22 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 22 Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 23 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 23 Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Gly 1 5 10 <210> 24 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 24 Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln 1 5 10 15 <210> 25 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 25 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Lys Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 26 <211> 12 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 26 Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Phe His 1 5 10 <210> 27 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 27 Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn Val Leu 1 5 10 <210> 28 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 28 Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Arg Ala Val Ala 1 5 10 <210> 29 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 29 Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Gly 1 5 10 <210> 30 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 30 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 31 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 31 Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp 1 5 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 32 Arg Ser Thr Thr Leu Ala Asp 1 5 <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 33 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 34 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 34 Tyr Thr Ser Gly Leu His Ser 1 5 <210> 35 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 35 Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 36 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 36 Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser 1 5 <210> 37 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 37 Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr 1 5 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 38 Arg Ala Thr Ser Leu Ala Asp 1 5 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 39 His Gln His His Arg Ser Pro Val Thr 1 5 <210> 40 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 40 Gln Gln Val Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 41 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 41 Gln Gln Leu Tyr Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 42 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 42 Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr 1 5 <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 43 Gln Gln Asp Ser Lys Phe Pro Trp Thr 1 5 <210> 44 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 44 His Gln Phe His Arg Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 45 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 45 Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 46 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 46 Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 47 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 47 Gln Gln Leu Tyr Ser Gly Pro Tyr Thr 1 5 <210> 48 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 48 Gly Asn Thr Val Thr Ser Tyr Trp Met His 1 5 10 <210> 49 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 49 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn Tyr Met Asn 1 5 10 <210> 50 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 50 Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp Tyr Ile His 1 5 10 <210> 51 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 51 Gly Phe Ser Leu Thr Lys Phe Gly Val His 1 5 10 <210> 52 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 52 Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Glu Ile Asn 1 5 10 <210> 53 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 53 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser Trp Ile His 1 5 10 <210> 54 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 54 Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Ala Val His 1 5 10 <210> 55 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 55 Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His 1 5 10 <210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 56 Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp Tyr Ile His 1 5 10 <210> 57 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 57 Glu Ile Leu Pro Ser Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 58 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 58 Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Lys Tyr Asn Gln Asn Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 59 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 59 Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Asp <210> 60 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 60 Val Ile Trp Ala Gly Gly Pro Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser 1 5 10 15 <210> 61 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 61 Val Ile Trp Thr Gly Ile Thr Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile Ser 1 5 10 15 <210> 62 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 62 Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 1 5 10 15 <210> 63 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 63 Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys Ser 1 5 10 15 <210> 64 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 64 Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys Ser 1 5 10 15 <210> 65 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 65 Val Ile Trp Pro Val Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser 1 5 10 15 <210> 66 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 66 Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Arg Phe Gln 1 5 10 15 Asp <210> 67 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 67 Val Tyr Phe Gly Asn Pro Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 68 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 68 Thr Lys Asn Phe Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Met Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 69 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 69 Ser Phe Pro Asn Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 70 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 70 Gln Ile Tyr Tyr Ser Thr Leu Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 71 <211> 12 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 71 Gly Thr Gly Thr Gly Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 72 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 72 Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr 1 5 10 <210> 73 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 73 Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 74 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 74 Met Asp Trp Asp Asp Phe Phe Asp Tyr 1 5 <210> 75 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 75 Ser Phe Pro Asp Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 76 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 76 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 77 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 77 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Ile Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 78 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 79 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 79 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 80 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 80 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 81 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 81 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Gln Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 82 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 82 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 83 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 83 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser His Leu Ala Ser Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 84 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 84 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 85 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 85 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 86 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 86 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 87 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 87 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 88 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 88 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 89 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 89 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 90 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 90 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Ala Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 91 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 91 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Val Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 92 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 92 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 93 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 93 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Leu Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 94 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 94 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 95 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 95 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ser Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 96 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 96 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Asn Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Met Ser Ser Val Gln Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 97 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 97 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 98 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 98 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 99 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 99 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 100 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 100 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 101 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 101 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 102 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 102 Arg Thr Ser Thr Leu Ala Ser 1 5 <210> 103 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 103 Arg Thr Ser Ile Leu Ala Ser 1 5 <210> 104 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 104 Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser 1 5 <210> 105 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 105 Arg Thr Ser Gln Leu Ala Ser 1 5 <210> 106 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 106 Arg Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 107 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 107 Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr Ala Val His 1 5 10 <210> 108 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 108 Glu Ile Leu Pro Gly Val Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 1 5 10 15 <210> 109 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 109 Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 1 5 10 15 <210> 110 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 110 Glu Ile Asn Pro Gly Leu Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 1 5 10 15 <210> 111 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 111 Glu Ile Asn Pro Gly Ser Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 1 5 10 15 <210> 112 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 112 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 113 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 113 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 114 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 114 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 115 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 115 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Ile Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 116 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 116 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 117 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 117 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 118 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 118 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 119 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 119 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Gln Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 120 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 120 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 121 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 121 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser His Leu Ala Ser Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 122 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 122 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 123 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 123 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 124 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 124 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 125 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 125 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 126 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 126 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 127 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 127 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 128 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 128 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Ala Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 129 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 129 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Val Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 130 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 130 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 131 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 131 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Leu Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 132 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 132 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 133 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 133 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ser Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 134 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 134 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Asn Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Met Ser Ser Val Gln Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 135 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 135 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 136 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 136 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 137 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 137 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 138 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 138 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 139 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 139 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 140 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 140 Arg Thr Ser His Leu Ala Ser 1 5 <210> 141 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 141 Ser Ser Trp Ile His 1 5 <210> 142 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 142 Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Arg 1 5 10 15 Asn

Claims (11)

  1. 대상자에게 항-인터류킨-36 수용체 (항-IL-36R) 항체의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 대상자에서 호중성 피부병을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 호중성 피부병이 화농땀샘염 (hidradenitis suppurativa; HS); 급성 전신 발진 농포증; 급성 열성 호중성 피부병(acute febrile neutrophilic dermatosis) (스위트 증후군(Sweet syndrome)); 주름의 무균성 농포증(amicrobial pustulosis of the folds; APF); 베체트병; 장 우회로 증후군 (장-관련 피부염-관절염 증후군); 장-관련 피부병-관절염 증후군 (bowel-associated dermatosis―arthritis syndrome; BADAS); CARD14-매개된 농포 건선 (CARD14-mediated pustular psoriasis; CAMPS); 크라이오피린 관련 주기성 증후군 (cryopyrin associated periodic syndromes; CAPS); 인터류킨-36 수용체 길항제의 결핍 (deficiency of interleukin-36 receptor antagonist; DIRTA); 인터류킨-I 수용체 길항제의 결핍 (deficiency of interleukin-I receptor antagonist; DIRA); 지속융기홍반; 조직구양 호중성 피부염; 영아 말단 농포증; 손등의 호중성 피부병; 호중성 에크린 땀샘염; 호중성 두드러기 피부병; 책상 호중성 육아종 피부염; 판형 건선; 괴저화농피부증, 여드름, 및 화농땀샘염 (pyoderma gangrenosum, acne, and hidradenitis suppurativa; PASH) 증후군; 괴저화농피부증 (pyoderma gangrenosum; PG); 괴저화농피부증 및 여드름 (pyoderma gangrenosum and acne; PAPA); 화농 관절염; 베체트병의 피부 병변; 스틸병; 각질하 농포증 (스네든-윌킨슨(Sneddon-Wilkinson)); 윤활막염, 여드름, 농포증-뼈과다증 및 골염 (synovitis, acne, pustulosis-hyperostosis and ostcitis; SAPHO) 증후군; 류마티스 호중성 피부염 (rheumatoid neutrophilic dermatitis; RND), 및 비늘증 (및 네더튼 증후군(Netherton syndrome) 또는 NS을 포함하는 이의 아형)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가:
    I. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 102의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    II. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 103의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    III. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 104의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    IV. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 105의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    V. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 106의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    VI. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    VII. a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 104의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호 141의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110, 111 또는 142의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가:
    (i) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    (ii) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    (iii) 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    (iv) 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    (v) 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    (vi) 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    (vii) 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    (viii) 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    (ix) 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    (x) 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가:
    i. 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    ii. 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    iii. 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    iv. 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    v. 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    vi. 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    vii. 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    viii. 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    ix. 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 스페솔리맙인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 항-인터류킨-36 수용체 (항-IL-36R) 항체의 치료학적 유효량이 약 0.001 내지 약 1000 mg의 범위 내인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 두번째 치료학적 제제가 항-IL-36R 항체 전, 후 또는 이와 동시에 상기 대상자에게 투여되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 두번째 치료학적 제제가 항-박테리아 제제, 항-바이러스 제제, 항-진균 제제, 항-IL-36R 항체, IgE 억제제, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드 소염 약물 (NSAID), IL-4R 길항제, 및 IFN-γ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제2항에 있어서, 상기 호중성 피부병이 화농땀샘염 (HS)인, 방법.
  11. 제2항에 있어서, 상기 호중성 피부병이 비늘증 (및 네더튼 증후군 또는 NS을 포함하는 이의 아형)인, 방법.
KR1020237005444A 2020-07-17 2021-07-15 호중성 피부병의 치료를 위한 항-il-36r 항체 KR20230038774A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063053129P 2020-07-17 2020-07-17
US63/053,129 2020-07-17
PCT/US2021/041734 WO2022015920A1 (en) 2020-07-17 2021-07-15 Anti-il-36r antibodies for the treatment of neutrophilic dermatoses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230038774A true KR20230038774A (ko) 2023-03-21

Family

ID=77265246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237005444A KR20230038774A (ko) 2020-07-17 2021-07-15 호중성 피부병의 치료를 위한 항-il-36r 항체

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220073628A1 (ko)
EP (1) EP4182022A1 (ko)
JP (1) JP2023534955A (ko)
KR (1) KR20230038774A (ko)
CN (1) CN116745315A (ko)
AU (1) AU2021309957A1 (ko)
BR (1) BR112022026999A2 (ko)
CA (1) CA3188382A1 (ko)
CL (1) CL2023000121A1 (ko)
MX (1) MX2023000763A (ko)
TW (1) TW202225190A (ko)
WO (1) WO2022015920A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022150642A1 (en) * 2021-01-08 2022-07-14 Anaptysbio, Inc. Anti-interleukin 36 receptor (il-36r) therapy for hidradenitis suppurativa

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9023995B2 (en) 2011-11-16 2015-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti IL-36R antibodies
CN107847590B (zh) * 2015-04-15 2022-07-26 安奈普泰斯生物有限公司 针对白细胞介素36受体(il-36r)的抗体
JP7404256B2 (ja) * 2018-03-14 2023-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 汎発性膿疱性乾癬の処置のための抗ｉｌ－３６ｒ抗体の使用
CN112638154B (zh) * 2018-07-16 2022-10-18 瑞泽恩制药公司 Ditra疾病的非人动物模型及其用途
BR112021010789A2 (pt) * 2018-12-27 2021-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticorpos anti-il-36r para o tratamento de pustulose palmoplantar
JP7420827B2 (ja) * 2019-03-08 2024-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗ｉｌ－３６ｒ抗体製剤
US20220356258A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for Producing Spesolimab

Also Published As

Publication number Publication date
US20220073628A1 (en) 2022-03-10
AU2021309957A1 (en) 2023-02-02
CN116745315A (zh) 2023-09-12
TW202225190A (zh) 2022-07-01
BR112022026999A2 (pt) 2023-01-24
MX2023000763A (es) 2023-02-13
JP2023534955A (ja) 2023-08-15
WO2022015920A1 (en) 2022-01-20
CA3188382A1 (en) 2022-01-20
CL2023000121A1 (es) 2023-09-08
EP4182022A1 (en) 2023-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7404256B2 (ja) 汎発性膿疱性乾癬の処置のための抗ｉｌ－３６ｒ抗体の使用
TW201837054A (zh) 抗金黃色葡萄球菌，溶血素ａ毒素之人類抗體
JP2024038234A (ja) Ｉｌ－４ｒ阻害剤を投与することによって重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法
JP7164530B2 (ja) Ｉｌ－４ｒ阻害剤を投与することによって重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法
US11655286B2 (en) Anti-PcrV antibodies that bind PcrV, compositions comprising anti-PcrV antibodies, and methods of use thereof
BR112016020366B1 (pt) Anticorpo isolado que se liga a uma quimiocina de ligação a ccr3, molécula de ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira microbiana, e composição farmacêutica
JP2022126791A (ja) Ｉｌ－１７アンタゴニストを用いて初発プラーク型乾癬を治療する方法
KR20230038774A (ko) 호중성 피부병의 치료를 위한 항-il-36r 항체
KR20220103141A (ko) 인터류킨-17(il-17) 길항제를 사용하여 루푸스 신장염을 치료하는 방법
US20220119538A1 (en) Anti-il-36r antibodies for treatment of chronic inflammatory pain
RU2801204C2 (ru) Способ лечения атопического дерматита посредством введения ингибитора ил-4r
US20220010022A1 (en) Anti-il-36r antibodies for the treatment of atopic dermatitis
WO2023028468A1 (en) Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
WO2021048359A1 (en) Methods of treating nonalcoholic fatty liver disease (nafld) using il-17ra antibody
WO2015028666A1 (en) Neutralizing antibody or a fragment thereof specifically binding primate gm-csf for use in the treatment and/or prevention of psoriasis