KR20230038526A - 혈장 칼리크레인 억제제 - Google Patents
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Abstract
Description
혈장 칼리크레인은 트립신-유사 세린 프로테아제의 지모겐이고, 혈장에 존재한다. 유전자 구조는 인자 XI의 것과 유사하다. 전체적으로, 혈장 칼리크레인의 아미노산 서열은 인자 XI과 58% 상동성을 갖는다. 내부 I 389-R390 결합에서의 인자 XIIa에 의한 단백질분해 활성화는 중쇄 (371개 아미노산) 및 경쇄 (248개 아미노산)를 산출한다. 혈장 칼리크레인의 활성 부위는 경쇄에 함유되어 있다. 혈장 칼리크레인의 경쇄는 알파 2 마크로글로불린 및 C1-억제제를 포함한 프로테아제 억제제와 반응한다. 흥미롭게도, 헤파린은 고분자량 키니노겐 (HMWK)의 존재 하에 항트롬빈 III에 의한 혈장 칼리크레인의 억제를 유의하게 가속화한다. 혈액에서, 혈장 칼리크레인의 대부분은 HMWK와 복합체를 형성하여 순환한다. 혈장 칼리크레인은 HMWK를 절단하여 브라디키닌을 유리시킨다. 브라디키닌 방출은 혈관 투과성 및 혈관확장의 증가를 유발한다 (검토를 위해, 문헌 [Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998)]참조).
C1-에스테라제 억제제에 대한 유전적 결핍을 나타내는 환자는 손, 발, 얼굴, 인후, 생식기 및 위장관을 포함한 신체 전반에 걸친 간헐적 종창을 일으키는 평생 질환인 유전성 혈관부종 (HAE)을 앓는다. 급성 삽화로부터 발생한 수포의 분석은 높은 수준의 혈장 칼리크레인을 함유하는 것으로 제시된 바 있고, 단백질-기반 가역적 혈장 칼리크레인 억제제인 에칼란티드 (칼비터(Kalbitor))로의 치료는 HAE의 급성 발작의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다 (Schneider, L, et al., J.Allergy Clin.Immunol., 120: p.416 (2007)).
추가적으로, 혈장 칼리크레인-키닌 시스템은 진행성 당뇨병성 황반 부종 (DME)으로 진단된 환자에서 비정상적으로 풍부하다. 최근 간행물은 혈장 칼리크레인이 당뇨병성 설치류 모델에서 관찰된 망막 혈관 누출 및 기능장애에 원인이 되며 (A. Clermont, et al., Diabetes, 60:1590 (2011)), 소분자 혈장 칼리크레인 억제제를 사용한 치료가 관찰된 망막 혈관 투과성 및 망막 혈류와 관련된 다른 이상을 개선시킨다는 것을 보여준 바 있다.
유전성 혈관부종, 당뇨병성 황반 부종 및 당뇨병성 망막병증을 비롯한 광범위한 장애를 치료하는데 유용성을 갖는 혈장 칼리크레인 억제제를 개발하는 것이 관련 기술분야에서 바람직할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물:
및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 혈장 칼리크레인의 억제제이고, 따라서 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄를 비롯한 혈장 칼리크레인의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 하나 이상의 질환 상태의 치료, 억제 또는 개선에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄의 치료에 유용한 다른 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료상 유효한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다:
여기서 X는 CR2 또는 N이고;
G는 N 또는 CR7이고;
J는 N 또는 CR8이고;
L은 N 또는 CR7이고;
M은 부재하거나, N 또는 CR8이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, Rx 및 ORx로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로, 시아노, Rx, ORx, CONH2 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 할로로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 중수소, 할로 또는 메틸이고;
R4는 수소, 중수소, 할로, 히드록실 또는 메틸이거나;
또는 R3 및 R4는 이들 사이의 탄소 원자와 함께 C3-6원 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 또는 할로 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬이거나;
또는 R5 및 L은 이들 사이의 탄소 원자와 함께 C3-6원 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 히드록실 또는 C1-3알킬이거나;
또는 R5 및 R6은 이들 사이의 탄소 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로, Rx 및 ORx로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로, Rx, ORx 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소 또는 C1-3알킬이고;
Rx는 수소, 또는 할로, 히드록실, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 CR2이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 N이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴 및 옥사졸릴 기는 할로, 시아노, Rx 및 ORx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 실시양태의 한 부류에서, 은 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 기는 Rx 또는 ORx로 임의로 치환된다. 실시양태의 한 하위부류에서, 은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴 기는 Rx 또는 ORx로 임의로 치환된다. 실시양태의 또 다른 하위부류에서, 은 트리아졸릴이다. 실시양태의 한 하위부류에서, 은 이속사졸릴이다.
본 발명의 한 실시양태에서, G는 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, G는 CR8이다. 실시양태의 한 부류에서, G는 CH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, J는 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, J는 CR8이다. 실시양태의 한 부류에서, J는 CH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, L은 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, L은 CR8이다. 실시양태의 한 부류에서, L은 CH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, M은 부재한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, M은 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, M은 CR8이다. 실시양태의 한 부류에서, M은 CH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노이다. 실시양태의 한 부류에서, R1은 클로로이다. 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 플루오로이다. 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 메틸이다. 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 시아노이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 시아노, CONH2, 플루오로피라졸릴, Rx 또는 ORx이다. 본 발명의 실시양태의 한 부류에서, R2는 시아노이다. 본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 CONH2이다. 본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 플루오로피라졸릴이다. 본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 Rx이다. 본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 ORx이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 중수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3는 할로이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 중수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 할로이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 히드록실이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3 및 R4는 이들 사이의 탄소 원자와 함께 시클로헥실 기를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5 및 L은 이들 사이의 탄소 원자와 함께 시클로펜틸 기를 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6은 수소이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R6은 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R9는 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에서, n은 1이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, n은 2이다.
본 발명의 한 실시양태에서, n은 0이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, n은 1이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, n은 2이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, n은 3이다.
상기 제시된 바람직한 부류 및 하위부류에 대한 언급은 달리 언급되지 않는 한 특정하고 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 구체적 실시양태는 본원에서 실시예 1 내지 174로서 확인된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 구성된 제약 조성물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본원에서 구체적으로 개시된 임의의 화합물으로 구성된 제약 조성물을 포괄하는 것으로 고려된다. 본 발명의 이들 및 다른 측면은 본원에 함유된 교시로부터 명백할 것이다.
본 발명은 혈장 칼리크레인 활성이 연루된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 손상된 시각 활성, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄, 유전성 혈관부종, 당뇨병, 췌장염, 뇌출혈, 신병증, 심근병증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈성 쇼크, 저혈압, 암, 성인 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관내 응고, 심폐 우회로 수술 동안의 혈액 응고, 및 수술후 수술로부터의 출혈을 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 본 발명의 한 부류는 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄를 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제를 포함할 수 있다. 조성물은 바람직한 억제를 실시하기 위해 혈액, 혈액 제품, 또는 포유동물 기관에 첨가될 수 있다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반 부종과 연관된 망막 혈관 투과성을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 포도막염, 후방 포도막염, 황반 부종, 급성 황반 변성, 습성 연령 관련 황반 부종, 망막 박리, 망막 정맥 폐쇄, 안구 종양, 진균 감염, 바이러스 감염, 다초점성 맥락막염, 당뇨병성 포도막염, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증, 교감성 안염, 보그트 코야나기-하라다(Vogt Koyanagi-Harada) 증후군, 히스토플라스마증 및 포도막 확산을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 눈의 염증성 상태를 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 후방 안질환을 치료하는 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제를 포함할 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 구조 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 구조 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 제약상 허용되지 않는 염 (유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우)에 관한 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스피레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 시클로펜탄 프로피오네이트, 디에틸아세트산, 디글루코네이트, 디히드로클로라이드, 도데실술파네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포름산, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소니코틴산, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 메탄술포네이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌술포네이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 포스페이트/디포스페이트, 피멜산, 페닐프로피온산, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트, 운데코네이트, 발레레이트 등. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 비롯한 무기 염기로부터 유도된 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 시클릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
이들 염은 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 등가량의 본 발명의 화합물 및 목적 산, 염기 등을 함유하는 용액을 혼합한 다음, 염을 여과하거나 용매를 증류하여 목적 염을 수집함으로써 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 용매 예컨대 물, 에탄올, 또는 글리세롤과 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 측쇄의 치환기의 유형에 따라 동시에 산 부가염 및 염기와의 염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에도 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄한다. 구체적 입체화학이 지시되지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 배위 또는 (S) 배위를 가질 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 구조 화학식에서 직선으로 도시된 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 따라서 각각의 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물 둘 다가 화학식 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 특정한 배위가 도시된 경우에, 거울상이성질체 (그 중심에 있는 (R) 또는 (S))가 의도된다. 유사하게, 화합물 명칭이 키랄 탄소에 대한 키랄 지정 없이 언급되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물이 명칭에 포괄되는 것으로 이해된다. 특정 입체이성질체 또는 그의 혼합물의 생성은 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득되는 실시예에서 확인될 수 있지만, 이는 결코 본 발명의 범위 내에 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물이 포함되는 것을 제한하지는 않는다.
구체적 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 지시되지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 모든 비의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2종의 거울상이성질체의 모든 비율의 혼합물 형태인 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는, 목적하는 경우에 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 합성 중 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물에 대해 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 호변이성질체화 가능한 경우에, 모든 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 구체적으로 및 일반적으로 기재된 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 주요한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원에서 일반적인 방법 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다.
임의의 가변기 (예를 들어 R6 등)가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에 독립적이다. 또한, 치환기 및 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기로부터 고리계 내부로 그어진 선은 나타낸 결합이 치환가능한 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다. 고리계가 비시클릭인 경우, 결합은 비시클릭 모이어티의 어느 하나의 고리 상의 적합한 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있는 것으로 의도된다.
하나 이상의 규소 (Si) 원자는 통상의 기술자에 의해 하나 이상의 탄소 원자를 대체하여 본 발명의 화합물 내로 혼입되어, 화학적으로 안정하고, 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 탄소 및 규소는 유사한 C-원소 및 Si-원소 결합을 비교할 경우에 그들의 공유결합 반경이 상이하여 결합 거리 및 입체 배열의 차이를 유도한다. 이들 차이는 탄소와 비교할 경우 규소-함유 화합물의 크기 및 모양의 미묘한 변화를 유도한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 크기 및 형상의 차이가 효력, 용해도, 오프-타겟 활성의 결여, 패키징 특성 등에서의 미묘한 또는 극적인 변화를 유도할 수 있음을 이해할 것이다. (Diass, J. O. et al. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, G.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558).
본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고, 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 하기 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 그 자체로 하나 초과의 기로 치환되는 경우, 안정한 구조가 생성되는 한, 다수의 기가 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 어구 (1개 이상의 치환기로) "임의로 치환된"은 해당 기가 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태, 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화된 형태 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기의 경우에, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 알콜의 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실이 사용될 수 있다. 서방형 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특징을 개질시키는 관련 기술분야에 공지된 에스테르 및 아실 기가 포함된다.
본 발명의 범위 내의 화합물로 생체내 전환되는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 전구약물 변형은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어 에스테르는 화합물 내의 이용가능한 카르복실산 기의 에스테르화 또는 이용가능한 히드록시 기 상의 에스테르의 형성에 의해 임의로 만들어질 수 있다. 유사하게, 불안정 아미드가 만들어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드는 특히 생체내에서 산 (또는 전환이 일어나는 유체 또는 조직의 pH에 따라 -COO-) 또는 히드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구약물로서 작용하도록 제조될 수 있으며, 그 자체가 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 제약상 허용되는 전구약물 변형의 예는 -C1-6알킬 에스테르, 및 -C1-6알킬 치환된 페닐 에스테르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본원에 기재되고 청구된 일반적 구조 화학식, 실시양태 및 구체적 화합물 내의 화합물은, 달리 명시되지 않는 한, 그의 염, 모든 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 용매화물 및 수화물 형태, 및 이들 형태의 임의의 조합, 뿐만 아니라 그의 염, 그의 전구약물 형태, 및 그의 전구약물 형태의 염을 포괄한다.
본원에 나타낸 경우를 제외하고, 용어 "알킬" 및 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 알킬 기에 대해 통상적으로 사용되는 약어가 명세서 전반에 걸쳐 사용되며, 예를 들어 메틸은 "Me" 또는 CH3 또는 말단 기로서 연장된 결합인 기호, 예를 들어 를 포함한 통상적인 약어에 의해 나타내어질 수 있고, 에틸은 "Et" 또는 CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 프로필은 "Pr" 또는 CH2CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 부틸은 "Bu" 또는 CH2CH2CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있는 등이다. 예를 들어, "C1-4 알킬" (또는 "C1-C4 알킬")은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는, 모든 이성질체를 포함한 선형 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, 하기 구조:
는 등가의 의미를 갖는다. C1-4 알킬은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. 어떠한 숫자도 명시되지 않은 경우에, 1-4개의 탄소 원자가 선형 또는 분지형 알킬 기에 대해 의도된다.
나타낸 경우를 제외하고, 용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 예를 들어, "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
나타낸 경우를 제외하고, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 각각의 고리에서 10개 이하의 탄소 원자의 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이다. 비시클릭 아릴 고리계는 2개의 고리가 2개의 원자를 공유하는 융합된 고리계, 및 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 스피로 고리계를 포함한다. 이 정의의 범위 내의 아릴 기는 페닐, 인덴, 이소인덴, 나프탈렌 및 테트랄린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
나타낸 경우를 제외하고, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각각의 고리에 10개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 적어도 1개의 고리는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 비시클릭 헤테로아릴 고리계는 2개의 고리가 2개의 원자를 공유하는 융합된 고리계, 및 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 스피로 고리계를 포함한다. 이러한 정의의 범주 내의 헤테로아릴 기는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아자인돌릴, 벤조이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 디히드로인데닐, 푸라닐, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로피라졸록사지닐, 디히드로피라졸로티아진디옥시딜, 메틸렌디옥시벤젠, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 테트라-히드로퀴놀린 및 3-옥소-3,4디히드로-2N-벤조[b][1,4]티아진. 헤테로아릴이 질소 원자를 함유하는 경우에, 그의 상응하는 N-옥시드가 또한 상기 정의에 의해 포괄되는 것으로 이해된다.
나타낸 경우를 제외하고, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
"셀라이트®" (플루카(Fluka)) 디아토마이트는 규조토이고, "셀라이트"로 지칭될 수 있다.
본원에 나타낸 경우를 제외하고, 임의의 하나의 특정한 비시클릭 고리 탄소 원자에 부착되지 않은 것으로 도시된 치환기 가변기, 예컨대 하기 가변기 "R"을 함유하는 구조:
는 가변기가 임의의 비시클릭 고리 탄소 원자에 임의로 부착될 수 있는 구조를 나타낸다. 예를 들어, 상기 구조에 제시된 가변기 R은 6개의 비시클릭 고리 탄소 원자 i, ii, iii, iv, v 또는 vi 중 어느 하나에 부착될 수 있다.
본원에 나타낸 경우를 제외하고, 비시클릭 고리계는 2개의 고리가 2개의 원자를 공유하는 융합된 고리계, 및 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 스피로 고리계를 포함한다.
본 발명은 또한 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 및/또는 임의로 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태 또는 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태의 제약상 허용되는 염을 제약상 적합하고 제약상 허용되는 비히클, 첨가제 및/또는 다른 활성 물질 및 보조제와 함께 함유하는 의약에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물 예컨대 영장류, 인간, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 래트 및 마우스를 의미하는 것으로 받아들여진다.
본 발명에 따른 의약은 경구, 흡입성, 직장 또는 경피 투여에 의해 또는 피하, 관절내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 화학식 I의 화합물 및 신체에서 혈액과 접촉하게 되는 다른 표면으로의 스텐트의 코팅이 가능하다.
본 발명은 또한 제약상 적합하고 제약상 허용되는 담체 및 임의로 추가의 적합한 활성 물질, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 적합한 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
적합한 고체 또는 생약 제제 형태는, 예를 들어, 과립, 분말, 코팅된 정제, 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 액, 현탁액, 에멀젼, 점적제 또는 활성 물질의 지속 방출을 갖는 주사액 및 제제이며, 상기 제제에서 통상의 부형제 예컨대 비히클, 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 활택제 또는 윤활제, 향미제, 감미제 및 가용화제가 사용된다. 언급될 수 있는 빈번하게 사용되는 보조제는 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만니톨 및 다른 당, 활석, 락토스, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 동물 및 식물 오일 예컨대 대구 간 오일, 해바라기, 땅콩 또는 참깨 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매 예컨대 예를 들어, 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜 예컨대 글리세롤이다.
혈장 칼리크레인 억제제를 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 방지, 또는 저지하는데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
혈장 칼리크레인 억제제의 경구 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우에, 1일에 체중 kg당 약 0.01 mg (mg/kg/일) 내지 약 30 mg/kg/일, 바람직하게는 0.025-7.5 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.1-2.5 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 0.1-0.5 mg/kg/일의 범위일 것이다 (달리 명시되지 않는 한, 활성 성분의 양은 유리 염기 기준임). 예를 들어, 80 kg 환자는 약 0.8 mg/일 내지 2.4 g/일, 바람직하게는 2-600 mg/일, 보다 바람직하게는 8-200 mg/일, 가장 바람직하게는 8-40 mg/kg/일을 제공받을 것이다. 따라서, 1일 1회 투여를 위한 적합하게 제조된 의약은 0.8 mg 내지 2.4 g, 바람직하게는 2 mg 내지 600 mg, 보다 바람직하게는 8 mg 내지 200 mg, 가장 바람직하게는 8 mg 내지 40 mg, 예를 들어 8 mg, 10 mg, 20 mg 및 40 mg을 함유할 것이다. 유리하게는, 혈장 칼리크레인 억제제는 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 1일 2회 투여를 위해, 적합하게 제조된 의약은 0.4 mg 내지 4 g, 바람직하게는 1 mg 내지 300 mg, 보다 바람직하게는 4 mg 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 4 mg 내지 20 mg, 예를 들어 4 mg, 5 mg, 10 mg 및 20 mg을 함유할 것이다.
정맥내로, 환자는 0.025-7.5 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1-2.5 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.1-0.5 mg/kg/일 사이로 전달하기에 충분한 양으로 활성 성분을 제공받을 것이다. 이러한 양은 다수의 적합한 방식으로, 예를 들어 1일 1회 또는 수회 연장된 기간 동안 다량의 저농도의 활성 성분으로, 단기간 동안 예를 들어 1일 1회 소량의 고농도의 활성 성분으로 투여될 수 있다. 전형적으로, 약 0.01-1.0 mg/mL, 예를 들어 0.1 mg/mL, 0.3 mg/mL, 및 0.6 mg/mL의 활성 성분의 농도를 함유하고, 0.01 mL/kg 환자 체중 내지 10.0 mL/kg 환자 체중, 예를 들어 0.1 mL/kg, 0.2 mL/kg, 0.5 mL/kg의 1일 양으로 투여되는 통상적인 정맥내 제제가 제조될 수 있다. 한 예에서, 0.5 mg/mL의 활성 성분의 농도를 갖는 정맥내 제제를 1일 2회 8 mL 제공받는 80 kg 환자는 1일에 활성 성분 8 mg을 제공받는다. 글루쿠론산, L-락트산, 아세트산, 시트르산 또는 정맥내 투여에 허용가능한 pH 범위에서 합리적 완충 용량을 갖는 임의의 제약상 허용되는 산/짝염기는 완충제로서 사용될 수 있다. 투여될 약물의 용해도에 따라 제제의 적절한 완충제 및 pH의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 행해진다.
화학식 I의 화합물은 단독요법으로서 및 또한 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다.
"항염증제"는 치료 유효 수준으로 투여되는 경우에 염증의 감소에 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. "항염증제"는 스테로이드성 항염증제 및 글루코코르티코이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 항염증제는 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"항-VEGF 작용제"는 VEGF (혈관 내피 성장 인자)의 활성을 억제하는데 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 적합한 항-VEGF 작용제는 베바시주맙, 라니비주맙 및 아플리베르셉트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"면역억제제"는 신체의 면역계의 강도를 억제 또는 감소시키는데 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 적합한 면역억제제는 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 부데소니드, 프레드니솔론), 야누스 키나제 억제제 (예를 들어, 토파시티닙), 칼시뉴린 억제제 (예를 들어, 시클로스포린, 타크롤리무스), mTOR 억제제 (예를 들어, 시롤리무스, 에베롤리무스), IMDH 억제제 (예를 들어, 아자티오프린, 레플루노미드, 미코페놀레이트), 생물제제 (예를 들어, 아바타셉트, 아달리무맙, 아나킨라, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 익세키주맙, 나탈리주맙, 리툭시맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 베돌리주맙), 및 모노클로날 항체 (예를 들어, 바실릭시맙, 다클리주맙)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항응고제는 인자 XIa 억제제, 트롬빈 억제제, 트롬빈 수용체 길항제, 인자 VIIa 억제제, 인자 Xa 억제제, 인자 IXa 억제제, 인자 XIIa 억제제, 아데노신 디포스페이트 항혈소판제 (예를 들어, P2Y12 길항제), 피브리노겐 수용체 길항제 (예를 들어 불안정형 협심증을 치료 또는 예방하거나 또는 혈관성형술 및 재협착 후 재폐색을 예방하기 위함), 다른 항응고제, 예컨대 아스피린, 및 다양한 혈관 병리상태의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하기 위한 혈전용해제, 예컨대 플라스미노겐 활성화제 또는 스트렙토키나제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 항응고제는, 예를 들어, 아픽사반, 다비가트란, 칸그렐로르, 티카그렐로르, 보라팍사르, 클로피도그렐, 에독사반, 미포메르센, 프라수그렐, 리바록사반 및 세물로파린을 포함한다. 예를 들어, 관상 동맥 질환을 앓고 있는 환자, 및 혈관성형술 시술을 받는 환자는 피브리노겐 수용체 길항제 및 트롬빈 억제제의 공투여로부터 이익을 얻을 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제는, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]의 판들, 예컨대 70판 (2016) 및 이전 판에 기재된 투여량을 포함하는, 관련 기술분야에 보고된 바와 같은 그의 통상적인 투여량 범위 및 요법으로 사용된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제는 그의 통상적인 투여량 범위보다 더 낮게 사용된다.
대안적으로 또는 추가적으로, 1종 이상의 추가의 약리학적 활성제는 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 활성제 (또는 작용제)는 본 발명의 화합물과 상이한, 투여 후 제약 활성 형태로 전환되는 전구약물을 포함한, 신체에서 활성인 제약 활성제 (또는 활성제들)를 의미하는 것으로 의도되고, 또한 이러한 형태가 시판되거나 달리 화학적으로 가능한 경우에 상기 추가의 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 항고혈압제, 추가의 이뇨제, 항아테롬성동맥경화제 예컨대 지질 변형 화합물, 항당뇨병제 및/또는 항비만제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 추가의 활성제 또는 활성제들은 단일 투여 제제 (고정 용량 약물 조합물)에서 본 발명의 화합물과 임의로 조합되어 사용될 수 있거나, 활성제의 동시 또는 순차적 투여 (개별 활성제의 공-투여)를 가능하게 하는 1종 이상의 개별 투여 제제로 환자에게 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 추가의 활성제의 예는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 또는 트란돌라프릴); 안지오텐신 II 수용체 길항제 (또한 안지오텐신 수용체 차단제 또는 ARB로 알려짐), (이는 유리-염기, 유리-산, 염 또는 전구-약물 형태로 존재할 수 있음), 예컨대 아질사르탄, 예를 들어, 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (에다비(EDARBI)®), 칸데사르탄, 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸 (아타칸드(ATACAND)®), 에프로사르탄, 예를 들어, 에프로사르탄 메실레이트 (테베탄(TEVETAN)®), 이르베사르탄 (아바프로(AVAPRO)®), 로사르탄, 예를 들어, 로사르탄 칼륨 (코자(COZAAR)®), 올메사르탄, 예를 들어 올메사르탄 메독소밀 (베니카(BENICAR)®), 텔미사르탄 (미카르디스(MICARDIS)®), 발사르탄 (디오반(DIOVAN)®), 및 티아지드-유사 이뇨제 예컨대 히드로클로로티아지드와 조합하여 사용되는 임의의 이들 약물 (예를 들어, 하이자(HYZAAR)®, 디오반 HCT®, 아타칸드(ATACAND HCT® 등); 칼륨 보존성 이뇨제 예컨대 아밀로리드 HCl, 스피로노락톤, 에플레라논, 트리암테렌, (각각 HCTZ와 함께 또는 없이); 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈); 알도스테론 길항제; 알도스테론 신타제 억제제; 레닌 억제제; 에날크레인; RO 42-5892; A 65317; CP 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635); 엔도텔린 수용체 길항제; 혈관확장제 (예를 들어 니트로프루시드); 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀); 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람); 교감신경차단제; 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르테이트, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤); 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파); 중추성 알파 아드레날린성 효능제; 말초 혈관확장제 (예를 들어 히드랄라진); 지질 강하제, 예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제제 예컨대 심바스타틴 및 로바스타틴 (조코르(ZOCOR)® 및 메바코르(MEVACOR)®, 락톤 전구-약물 형태로 시판됨, 투여후 억제제로서 기능함), 및 디히드록시 개방 고리 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제약상 허용되는 염 예컨대 아토르바스타틴 (특히 리피토르(LIPITOR)®로 판매되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 크레스토르(CRESTOR)®로 판매되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 프라바콜(PRAVACHOL)®로 판매되는 나트륨 염), 및 플루바스타틴 (특히 레스콜(LESCOL)®로 판매되는 나트륨 염); 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대 에제티미브 (제티아(ZETIA)®), 및 에제티미브 (임의의 다른 지질 강하제 예컨대 상기 기재된 HMG-CoA 리덕타제 억제제와의 조합으로, 특히 심바스타틴 (비토린(VYTORIN)®) 또는 아토르바스타틴 칼슘과의 조합으로); 니아신 (즉시-방출 또는 제어 방출 형태로, 특히 DP 길항제 예컨대 라로피프란트 및/또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합된 니아신); 니아신 수용체 효능제 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; 대사 변경제 예컨대 인슐린 감작제 및 당뇨병 치료를 위한 관련 화합물, 예컨대 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드, 나테글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 클로르프로파미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 톨라자미드, 톨부타미드), 티아졸리딘디온, 또한 글리타존으로 지칭됨 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존), 알파 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 디펩티딜 펩티다제 억제제, (예를 들어, 시타글립틴 (자누비아(JANUVIA)®), 알로글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴), 에르고트 알칼로이드 (예를 들어, 브로모크립틴), 조합 의약 예컨대 자누메트(JANUMET)® (시타글립틴과 메트포르민), 및 주사가능한 당뇨병 의약 예컨대 엑세나티드 및 프람린티드 아세테이트; 글루코스 흡수 억제제, 예컨대 소듐-글루코스 수송체 (SGLT) 억제제 및 그의 다양한 이소형, 예컨대 SGLT-1, SGLT-2 (예를 들어, ASP-1941, TS-071, BI-10773, 토포글리플로진, LX-4211, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진, 이프라글리플로진, 레모글리플로진 및 소타글리플로진), 및 SGLT-3; 또는 (상기 언급된 질환의 예방 또는 치료에 유익한 다른 약물 예컨대 비제한적으로 디아족시드와 함께); 및 예컨대 화학적으로 가능한 경우 상기 의약제의 유리-산, 유리-염기, 및 제약상 허용되는 염 형태, 전구-약물 형태, 예를 들어, 에스테르, 및 전구-약물의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 언급된 제약 약물의 상표명은 활성제(들)의 시판 형태의 예시를 위해 제공되며; 이러한 제약 약물은 본 발명의 화합물과 함께 공동 또는 순차적 투여를 위한 개별 투여 형태로 사용될 수 있거나, 또는 그 안의 활성제(들)는 본 발명의 화합물을 포함한 고정 용량 약물 조합물로 사용될 수 있다.
다른 적합한 작용제와 조합된 본 발명의 혈장 칼리크레인 억제제의 전형적인 용량은 추가의 작용제의 공투여 없이 투여되는 혈장 칼리크레인 억제제의 용량과 동일할 수 있거나, 또는 환자의 치료 필요에 따라 추가의 작용제의 공투여 없이 투여되는 혈장 칼리크레인 억제제의 용량보다 실질적으로 적을 수 있다.
화합물은 치료 유효량으로 포유동물에게 투여된다. "치료 유효량"은 포유동물에게 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 숙주에서 질환 상태를 치료 (즉, 예방, 억제 또는 개선)하거나 질환의 진행을 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 단독으로 치료 유효량으로 포유동물에게 투여된다. 그러나, 본 발명의 화합물은 또한, 하기 정의된 바와 같은, 추가의 치료제와 조합되어 치료 유효량으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 조합되어 투여되는 경우에, 화합물의 조합물은, 반드시는 아니지만, 바람직하게는 상승작용적 조합물이다. 예를 들어 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55]에 기재된 바에 의하면, 상승작용은 조합 투여되는 경우의 화합물의 효과 (이 경우에, 목적하는 표적의 억제)가 단일 작용제로서 개별적으로 투여되는 경우의 각각의 화합물의 상가적 효과보다 더 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 상승작용 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명백하게 입증된다. 상승작용은 개별 성분과 비교하여 보다 낮은 세포독성, 증가된 항응고제 효과, 또는 조합물의 일부 다른 유익한 효과로 설명할 수 있다.
"조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료되는 포유동물에게 공동으로 투여됨을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우, 각각의 성분은 동시에 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다. 각각의 성분의 투여는 동일한 투여 경로를 통해 이루어질 필요는 없으며; 예를 들어, 한 성분은 경구로 투여될 수 있고, 또 다른 성분은 눈의 유리체 내로 전달될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 몇몇 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적 실시양태에 의한 범주 내에 제한되지는 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시양태는 본 발명의 범주 내에 있다. 사실상, 본원에 나타내고 기재한 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
일반적 방법
본 발명의 화합물은 통상적인 기술을 사용하거나, 또는 하기 일반적 합성 반응식에 약술된 방법론에 따라 제조할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유사한 중간체 및/또는 최종 화합물에 도달하는 것으로 나타난 절차 및 시약을 다양하게 할 수 있다.
NMR 스펙트럼은 배리안(VARIAN) 또는 브루커(Bruker) NMR 시스템 (400, 500 또는 600 MHz) 상에서 측정하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 ppm 다운필드 및 업필드로 보고하고, 내부 TMS 또는 용매 공명 (1H NMR: CDCl3에 대해 δ 7.27, (CD3)(CHD2)SO에 대해 δ 2.50, 및 13C NMR: CDCl3에 대해 δ 77.02, (CD3)2SO에 대해 δ 39.51)을 참조한다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 표현되고, 스핀 다중도는 s (단일선), d (이중선), dd (이중 이중선), t (삼중선), m (다중선) 및 br (넓음)로 주어진다. 키랄 분해를 워터스 타르(Waters Thar) 80 SFC 또는 베르게르(Berger) MG II 정제용 SFC 시스템 상에서 수행하였다. LC-MS 데이터는 시마다즈(SHIMADAZU) LC-MS-2020, 시마다즈 LC-MS-2010, 또는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 LC-MS, 애질런트 프라임(Agilent Prime)-1260, 또는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) LC-MS 기기 상에서 0.02 내지 0.1% TFA를 함유하는 물 중 MeCN 구배를 사용하는 C18 칼럼을 사용하여 기록하였다. UV 검출은 220 및/또는 254 nm에서였고, ESI 이온화를 MS 검출에 사용하였다.
키랄 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 키랄 분해가 수행되는 경우에, SFC 키랄 분해에 사용된 키랄 칼럼을 표에 열거한다. 사용된 키랄 칼럼의 일부는 키랄팩(CHIRALPAK) AD, 키랄셀(CHIRALCEL) OJ, 키랄팩 AS, 키랄팩 AY, 키랄팩 IA, 키랄팩 AD-H, 및 키랄팩 AS-H였다. 이후, 이들은 그의 2 또는 3문자 약어로 지칭될 것이다. 관례로서, 키랄 분해로부터의 빠른-용리 이성질체가 항상 이 표에 먼저 열거되고, 바로 이어서 동일한 분해로부터의 보다 느린-용리 이성질체가 열거된다. 2종 초과의 이성질체가 분리된 경우에, 이들은 항상 이들이 용리되는 순서로 표에 열거될 것이며, 예컨대 피크 1에 이어서 피크 2, 피크 3 등이 열거될 것이다. 구조에서 키랄 중심 근처의 * 기호는 이 키랄 중심이 그의 입체화학적 배위가 명백하게 결정되지 않고 키랄 분해에 의해 분해되었음을 나타낸다.
또한, TLC는 박층 크로마토그래피이고; UV는 자외선이고; W는 와트이고; wt. %는 중량 백분율이고; x g은 ~배 중력이고; αD는 589 nm에서의 편광의 비회전이고; ℃는 섭씨 온도이고; % w/v는 후자의 작용제의 부피에 대한 전자의 작용제의 중량 백분율이고; Hz는 헤르츠이고; cpm은 분당 카운트이고; δH는 화학적 이동이고; d는 이중선이고; dd는 이중선의 이중선이고; MHz는 메가헤르츠이고; MS는 질량 스펙트럼이고, ES-MS에 의해 수득된 질량 스펙트럼은 본원에서 "LC-MS"로 표시될 수 있고; m/z는 질량 대 전하 비이고; n은 노르말이고; N은 노르말이고; nm는 나노미터이고; nM은 나노몰이다.
여러 촉매 및 리간드를 하기 절차에 사용하였다. "XANTPHOS"는 또한 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐으로 공지되어 있다. "XANTPHOS Pd G3"은 또한 [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트로서 공지되어 있다. "BrettPhos"는 또한 2-(디시클로헥실포스피노) 3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐로 공지되어 있고, "BrettPhos Pd G3"은 또한 [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트로 공지되어 있다. "카탁시움(cataCXium) A Pd G2"는 또한 클로로[(디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II)으로 공지되어 있다. 이들 촉매 및 리간드는 밀리포어 시그마(Millipore Sigma)로부터 입수가능하다.
본 명세서의 목적상, 하기 약어는 하기 지시된 의미를 갖는다:
일반적
달리 나타내지 않는 한, 사용된 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수하거나 또는 다른 실시예에서 제조하였다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용된 방법은 하기 반응식에 의해 예시된다. 달리 명시되지 않는 한, 사용된 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하다.
반응식 1.
화학식 (I)의 화합물은 산, 예컨대 1a로부터 제조된다. 1a는 산 클로라이드의 형성에 이어서 시약 예컨대 아지드화나트륨으로의 처리에 의해 1b로 전환된다. Boc-보호된 아민의 형성에 이어서 시약 예컨대 수소화붕소나트륨으로의 환원으로 1c를 제공한다. 알킬 아이오다이드의 생성에 이어서 아릴 할라이드와의 Ni-매개 환원성 커플링 및 탈보호로 중간체 예컨대 I을 제공한다.
반응식 2.
화학식 (II)의 화합물은 산, 예컨대 2a로부터 제조된다. 산 2a를 시약, 예컨대 N-히드록시프탈이미드와 커플링시키고, 이어서 아릴 할라이드와의 Ni-매개 환원성 커플링 및 산 매개 탈보호로 중간체, 예컨대 II를 제공한다.
반응식 3.
본 발명의 다수의 실시양태의 일반적 합성은 중간체 3a 및 3b로부터의 화합물 III의 제조를 도시하는 반응식 3에 요약된다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀과 같은 시약을 사용하여 알콜 3a와 피라졸 예컨대 3b를 미츠노부(Mitsunobu) 반응시킨 다음, 에스테르 가수분해하여 산 3c를 제공한다. 시약 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용하여 3c를 아민 예컨대 3d와 아미드 커플링시키고, 이어서 산화시켜 3e를 제공한다. 술폰 3e를 염기성 조건 하에 아민 예컨대 3f로 처리하여 III을 제공한다.
반응식 4.
본 발명의 다수의 실시양태의 일반적 합성은 중간체 4a 및 4b로부터의 화합물 IV의 제조를 도시하는 반응식 4에 요약된다. 알콜 4a 및 피라졸 4b의 미츠노부 반응 생성물을 염기성 조건 하에 아민 예컨대 4c로 처리하여 산 4d를 수득한다. 시약 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용하여 4d를 아민 예컨대 4e와 아미드 커플링시켜 IV를 제공한다.
반응식 5.
본 발명의 다수의 실시양태의 일반적 합성은 중간체 5a 및 5b로부터의 화합물 V의 제조를 도시하는 반응식 5에 요약된다. 알콜 5a 및 피라졸 5b의 미츠노부 반응 생성물을 Pd-매개 탄소-질소 결합 형성 조건 하에 아민 예컨대 5c로 처리하여 에스테르 5d를 수득하였다. 염기성 조건 하에 에스테르 5d를 가수분해한 다음, 시약 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용하여 아민 예컨대 5e와 아미드 커플링시켜 V를 제공한다.
반응식 6.
본 발명의 다수의 실시양태의 일반적 합성은 중간체 6a로부터의 화합물 VI의 제조를 도시하는 반응식 6에 요약된다. 시약 예컨대 디페닐 포스포릴 아지드 및 DBU를 사용하여 6a로부터 중간체 아지드를 생성한 다음, Cu-촉매화 조건 하에 알킨 6b로 처리하여 트리아졸 6c를 제공한다. 염기성 조건 하에 6c를 아민 예컨대 6d로 처리하여 산 6e를 수득하였다. 시약 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용하여 6e를 아민 예컨대 6f와 아미드 커플링시켜 VI을 제공한다.
반응식 7.
본 발명의 다수의 실시양태의 일반적 합성은 중간체 7a로부터의 화합물 VII의 제조를 도시하는 반응식 7에 요약된다. 시약 예컨대 디페닐 포스포릴 아지드 및 DBU를 사용하여 7a로부터 중간체 아지드를 생성한 다음, Cu-촉매화 조건 하에 알킨 7b로 처리하여 트리아졸 7c를 제공한다. 에스테르 가수분해에 이어서 시약 예컨대 HATU를 사용하여 아민 7d와 커플링시켜 7e를 제공한다. 시약, 예컨대 mCPBA로 산화시킨 다음, 염기성 조건 하에 아민 7f로 처리하여 VII을 제공한다.
반응식 8.
본 발명의 다수의 실시양태의 일반적 합성은 중간체 8a로부터의 화합물 VIII의 제조를 도시하는 반응식 8에 요약된다. 시약 예컨대 디페닐 포스포릴 아지드 및 DBU를 사용하여 또는 알콜 활성화 및 아지드화나트륨으로의 처리를 통해 8a로부터 중간체 아지드를 생성한 다음, Cu-촉매화 조건 하에 알킨 8b로 처리하여 트리아졸 8c를 제공한다. 에스테르 가수분해 및 Pd-매개 탄소-질소 형성 조건은 산 8e를 제공한다. 시약 예컨대 HATU를 사용하여 8e를 아민 예컨대 8f와 아미드 커플링시켜 VIII을 제공한다.
반응식 9.
본 발명의 다수의 실시양태의 일반적 합성은 중간체 9a로부터의 화합물 VIII의 제조를 도시하는 반응식 9에 요약된다. 시약 예컨대 디페닐 포스포릴 아지드 및 DBU를 사용하여 9a로부터 중간체 아지드를 생성한 다음, Cu-촉매화 조건 하에 알킨 9b로 처리하여 트리아졸 9c를 제공한다. 아민 예컨대 9d를 사용한 Pd-매개 탄소-질소 결합 형성은 9e를 제공한다. 염기성 조건 하의 에스테르 가수분해 및 시약 예컨대 HATU를 사용한 아민 9f와의 아미드 커플링은 IX를 제공한다.
반응식 10.
본 발명의 다수의 실시양태의 일반적 합성은 중간체 10a로부터의 화합물 X의 제조를 도시하는 반응식 10에 요약된다. 시약 예컨대 HATU를 사용하는 산 예컨대 10a와 아민 10b의 아미드 커플링은 X를 제공한다.
중간체
중간체 A
tert-부틸-1-(1-(트리플루오로-l4-보라닐)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 칼륨 염
단계 1. (1-(4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)보론산:
DMF (1L) 중 0℃의 tert-부틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (95g, 565 mmol)의 용액에 NaH (27.1 g, 678 mmol, 1.20)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-(1-아이오도에틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (239 g, 847 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. MTBE (1.00 L)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 표제 화합물로 농축시켰다. MS = 241.3 (M+1).
단계 2. tert-부틸-1-(1-(트리플루오로-l4-보라닐)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 칼륨 염: 25℃에서 MeOH (1.80 L) 중 (R)-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)보론산 및 (S)-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)보론산 (180 g, 750 mmol)의 용액에 H2O (900 mL) 중 KHF2 (234 g, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 아세톤 (2.50 L)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시킨 다음, MTBE로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz DMSO, ppm) δ 7.86 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.21 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.12 (d, J =7.2 Hz, 3H)
중간체 B
1-(6-클로로-4,5-디메틸피리딘-3-일)에탄-1-올
단계 1. 5-브로모-2-클로로-3,4-디메틸피리딘: 5-브로모-3,4-디메틸피리딘-2-아민 (6.0 g, 29.8 mmol)을 36% HCl (수성)(120 mL) 중에 현탁시키고, -15℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 (10.29 g, 149 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃로 천천히 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (5 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~21% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 219.9, 221.9 (M+1).
단계 2. 1-(6-클로로-4,5-디메틸피리딘-3-일)에타논: Pd(PPh3)2Cl2 (0.637 g, 0.907 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (4.06 mL, 12.02 mmol) 및 5-브로모-2-클로로-3,4-디메틸피리딘 (2 g, 9.07 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 6 M HCl (8 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (수성 20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 수성 KF (포화, 3 x 10 mL)로 세척하였다. 혼합물을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (포화, 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~12% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.50 (s, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
단계 3. 1-(6-클로로-4,5-디메틸피리딘-3-일)에탄-1-올: MeOH (20 mL) 중 1-(6-클로로-4,5-디메틸피리딘-3-일)에타논 (1.3 g, 7.08 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.402 g, 10.62 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 염화암모늄 (포화, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 186.0 (M+1).
중간체 C
(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)메탄올
단계 1. 메틸 5-브로모-6-아이오도니코티네이트: MeCN (40 mL) 중 메틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트 (5 g, 19.96 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (8.98 g, 59.9 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 아이오도트리메틸실란 (3.99 g, 19.96 mmol)을 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 반응물을 30℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 용액의 pH 값을 2N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 반응물을 DCM (15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 메틸 5-브로모-6-아이오도니코티네이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 341.8, 343.8 (M+1).
단계 2. 메틸 5-브로모-6-메틸니코티네이트: 디옥산 (25 mL) 중 메틸 5-브로모-6-아이오도니코티네이트 (3.4 g, 9.94 mmol) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (3.74 g, 29.8 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 K2CO3 (4.12 g, 29.8 mmol) 및 Pd(DPPF)Cl2 (0.812 g, 0.994 mmol)를 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 반응물을 N2 하에 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~30% EtOAc/Pet.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 229.9, 231.9 (M+1).
단계 3. (5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)메탄올: THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 메틸 5-브로모-6-메틸니코티네이트 (1.7 g, 7.39 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (0.419 g, 11.08 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 반응물을 20℃에서 13시간 동안 교반하였다. 수성 염화암모늄 (포화, 20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (포화, 15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~36% EtOAc/Pet.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 201.9, 203.9 (M+1).
중간체 D
1-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올
단계 1. 2-클로로-3-플루오로-5-아이오도-4-메틸피리딘: THF (50 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-4-아이오도피리딘 (5 g, 19.42 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA (THF 및 헥산 중 2M) (11.65 mL, 23.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (9.61 ml, 154 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-3% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 271.9 (M+1).
단계 2. 1-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에테논: 톨루엔 (40 mL) 중 (PPh3)2PdCl2 (1.158 g, 1.650 mmol)의 용액에 20℃에서 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (5.97 mL, 17.69 mmol) 및 2-클로로-3-플루오로-5-아이오도-4-메틸피리딘 (4.48 g, 16.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 6 M HCl (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (수성 20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 수성 KF (포화, 3 x 10 mL)로 세척하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-12% 에틸 아세테이트/석유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 188.0 (M+1).
단계 3. 1-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올: THF (10 ml) 중 1-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에타논 (1.665 g, 8.88 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.504 g, 13.31 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세톤 (10 mL)으로 켄칭하고, 농축시키고, 물 (20 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 190.0 (M+1).
중간체 E
1-(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)에탄-1-올
단계 1. 1-(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)에테논: 톨루엔 (10 mL) 중 3,6-디클로로-4,5-디메틸피리다진 (0.42 g, 2.37 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (0.842 mL, 2.49 mmol) 및 Pd(Ph3P)2Cl2 (0.083 g, 0.119 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 3회 탈기하고, 질소로 충전하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 수성 KF (30 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc (2 * 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 THF (10 mL) 및 수성 HCl (5 mL, 4 M) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온 (26℃)에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 185.0 (M+1).
단계 2. 1-(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)에탄-1-올: MeOH (1 mL) 및 THF (5 mL) 중 1-(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)에타논 (0.4 g, 2.17 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.082 g, 2.167 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 아세톤 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 26℃ (실온)에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.13 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.3 Hz, 3H). MS = 187.1 (M+1).
중간체 F
1-(6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올
단계 1. 2-클로로-3-플루오로-5-아이오도-4-메틸피리딘: THF (40 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-4-아이오도피리딘 (3 g, 11.65 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA (THF 중 2M 및 헥산) (6.99 mL, 13.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (3.95 mL, 63.4 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (수성 40 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (30 mL * 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 271.9 (M+1).
단계 2. 2-클로로-5-아이오도-3-메톡시-4-메틸피리딘: MeOH (40 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-5-아이오도-4-메틸피리딘 (2.3 g, 8.47 mmol)의 용액에 27℃에서 소듐 메탄올레이트 (0.687 g, 12.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하고, 물 (수성 30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~7% 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.45 ppm (s, 3H). MS = 283.9 (M+1)
단계 3. 1-(6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온: 톨루엔 (40 mL) 중 2-클로로-5-아이오도-3-메톡시-4-메틸피리딘 (2.6 g, 9.17 mmol)의 용액에 20℃에서 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (3.71 mL, 11.01 mmol) 및 (PPh3)2PdCl2 (0.644 g, 0.917 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 20℃로 냉각시키고, 6 M HCl (40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 KF (포화, 25 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (포화, 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~50% 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.52 ppm (s, 3H). MS = 200.1 (M+1).
단계 4. 1-(6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올: THF (20 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 1-(6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에타논 (1.4 g, 7.01 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 테트라히드로보레이트 (0.318 g, 8.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (5 mL)을 첨가하고, 수층을 EtOAc (5 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~50% 석유 에테르/EtoAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 5.02-5.14 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.53 ppm (d, J=6.6 Hz, 3H). MS = 202.1 (M+1).
중간체 G
1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올
단계 1. 1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에테논: 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리딘 (1 g, 4.84 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (2.495 mL, 7.39 mmol) 및 (PPh3)2PdCl2 (0.340 g, 0.484 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 6 M HCl (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (수성 20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 수성부를 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 수성 KF (포화, 3 x 10 mL) 및 염수 (포화, 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~12% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.71 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). MS = 170.1 (M+1).
단계 2. 1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올: MeOH (5 mL) 중 1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에타논 (430 mg, 2.54 mmol)의 용액에 NaBH4 (96 mg, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, CH3COCH3 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O (15 mL)로 희석하고, EtOAc (5 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.08 (q, J=6.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H).
중간체 H
1-(5-클로로-6-메톡시피라진-2-일)에탄-1-올
단계 1. 1-(5-클로로-6-메톡시피라진-2-일)에테논: 톨루엔 (14 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-메톡시피라진 (440 mg, 1.969 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (0.665 mL, 1.969 mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4 (228 mg, 0.197 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, HCl (4 M, 3 mL)을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~17% EA/PE)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 187.1 (M+1).
단계 2. 1-(5-클로로-6-메톡시피라진-2-일)에탄-1-올: THF (5 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 1-(5-클로로-6-메톡시피라진-2-일)에타논 (271 mg, 1.452 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (38.5 mg, 1.017 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃ (실온)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세톤 (10 mL)에 의해 켄칭하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~25% EA/PE)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 189.1 (M+1).
중간체 I
3-(5-클로로-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐)시클로부탄-1-아민
단계 1. 벤질 (3-(5-클로로-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐)시클로부틸)카르바메이트: 칼륨 (3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)시클로부틸)트리플루오로보레이트 (202 mg, 0.650 mmol), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-플루오로-1H-피라졸 (138 mg, 0.5 mmol), 탄산세슘 (244 mg, 0.750 mmol), [4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘]니켈 (II) 디클로라이드 (99 mg, 0.250 mmol), [4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-N1,N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트 (14.02 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 플라스크에 첨가하고, 이를 N2로 10분 동안 폭기한 다음, 밀봉하고, 광반응기 (풀 파워, 풀 팬 속도)를 사용하여 12시간 동안 450 nM 광에 적용하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 건조시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 399.0 (M+1).
단계 2. 3-(5-클로로-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐)시클로부탄-1-아민: MeOH 중 벤질 (3-(5-클로로-2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐)시클로부틸)카르바메이트 (39 mg, 0.098 mmol)에 물에 이어서 수산화칼륨 (192 mg, 3.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 90℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc와 NH4Cl (포화 수성) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 266.0 (M+1)
중간체 J
2,2,2-트리플루오로아세트산을 사용한 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 (반응식 1)
단계 1. 3-옥소시클로부탄-1-카르보닐 클로라이드: 0℃에서 건조 DCM (1200 mL) 중 3-옥소시클로부탄카르복실산 (122 g, 1070 mmol, 1.0 당량)의 용액에 SOCl2 (233 mL, 3210 mmol, 3.0 당량)을 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 3-옥소시클로부탄-1-카르보닐 아지드: 0℃에서 아세톤 (1000 mL) 중 3-옥소시클로부탄카르보닐 클로라이드 (99 g, 749 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 0℃에서 H2O (200 mL) 중 NaN3 (58.4 g, 898.8 mmol, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 얼음 (110 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 Et2O (2 x1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 약 15 mL 용액으로 농축시켰다. 톨루엔 (2 x 30 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 2회 공증발시켜 Et2O (폭발을 피하기 위해 매회 약 30 mL 용액이 남음)를 제거하였으며, 이는 표제 화합물을 제공하였다.
단계 3. tert-부틸 (3-옥소시클로부틸)카르바메이트: 이전 단계로부터의 톨루엔 중 3-옥소시클로부탄-1-카르보닐 아지드의 용액에 800 mL 톨루엔을 첨가하였다. 생성된 용액을 N2의 발생이 중단될 때까지 90℃로 가열하였다. 이어서 t-BuOH 500 mL를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (17% 에틸 아세테이트/석유 에테르)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4. tert-부틸 (3-히드록시시클로부틸)카르바메이트: 0℃로 냉각시킨 THF (950 mL) 및 MeOH (475 mL) 중 tert-부틸 N-(3-옥소시클로부틸)카르바메이트 (95 g, 502.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaBH4 (38g, 1005.8 mmol, 1.0 eq)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액 중 1 L NH4Cl (수성), THF 및 MeOH의 첨가에 의해 반응 용액을 켄칭하고, DCM (3 x 1 L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 x1 L)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5. tert-부틸 (3-아이오도시클로부틸)카르바메이트: DCM (900 mL) 중 tert-부틸 N-(3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (88.9 g, 472.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 I2 (144 g, 567.4 mmol, 1.2 당량), PPh3 (148.6 g, 567.4 mmol, 1.2 당량), 및 이미다졸 (38.6 g, 567.4 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2L H2O로 희석한 다음, 여과하고, 액체를 DCM (2x1L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 x1 L)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (3% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6. tert-부틸 (3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)카르바메이트: DMA (1000 mL) 중 NiCl2 (DME) (16.25 g, 73.97 mmol, 0.2 eq)의 용액에 DPy (11.55 g, 73.97 mmol, 0.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 N2 (x3)으로 탈기하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMA (4000 mL) 중 tert-부틸 N-(3-아이오도시클로부틸)카르바메이트 (109.9 g, 369.86 mmol, 1.0 당량), 2-브로모-4-클로로벤조니트릴 (96.07 g, 443.84 mmol, 1.2 당량), 및 아연 분말 (36.29 g, 554.8 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 (x3)로 탈기하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 5L를 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 2 L)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (2%에서 3% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 표제 화합물을 정제용-SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 분해하였다: 에난티오팩(EnantioPak)-A1-5(02); IPA 40%). 이로써 보다 빠르게 용리하는 이성질체 tert-부틸 (시스-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)카르바메이트를 고체로서 수득하였다: MS: 305. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.10 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.48 (tt, J = 10.1, 7.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). [M-1]-. 보다 느리게 용리하는 이성질체 tert-부틸 (트랜스-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)카르바메이트를 고체로서 수득하였다: MS: 305 [M-1] 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 3.91 (p, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 7. 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 화합물과 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1): 트리플루오로아세트산 (6.03 ml, 78 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 중 tert-부틸 (시스-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)카르바메이트 (3.0g, 9.78 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 207.2 (M+1).
표 1. 하기 화합물을 중간체 J에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
중간체 P
2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-메틸벤조니트릴
단계 1. 3-옥소시클로부탄-1-카르보닐 클로라이드: 0℃에서 건조 DCM (1200 mL) 중 3-옥소시클로부탄카르복실산 (122 g, 1070 mmol, 1.0 당량)의 용액에 SOCl2 (233 mL, 3210 mmol, 3.0 당량)을 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 3-옥소시클로부탄-1-카르보닐 아지드: 0℃에서 아세톤 (1000 mL) 중 3-옥소시클로부탄카르보닐 클로라이드 (99 g, 749 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 0℃에서 H2O (200 mL) 중 NaN3 (58.4 g, 898.8 mmol, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 얼음 (110 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 Et2O (2 x1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 약 15 mL 용액으로 농축시켰다. 톨루엔 (2 x 30 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 2회 공증발시켜 Et2O (폭발을 피하기 위해 매회 약 30 mL 용액이 남음)를 제거하였으며, 이는 표제 화합물을 제공하였다.
단계 3. tert-부틸 (3-옥소시클로부틸)카르바메이트: 이전 단계로부터의 톨루엔 중 3-옥소시클로부탄-1-카르보닐 아지드의 용액에 800 mL 톨루엔을 첨가하였다. 생성된 용액을 N2의 발생이 중단될 때까지 90℃로 가열하였다. 이어서 t-BuOH 500 mL를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (17% 에틸 아세테이트/석유 에테르)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4. tert-부틸 (3-히드록시시클로부틸)카르바메이트: 0℃로 냉각시킨 THF (950 mL) 및 MeOH (475 mL) 중 tert-부틸 N-(3-옥소시클로부틸)카르바메이트 (95 g, 502.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaBH4 (38g, 1005.8 mmol, 1.0 eq)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액 중 1 L NH4Cl (수성), THF 및 MeOH의 첨가에 의해 반응 용액을 켄칭하고, DCM (3 x 1 L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 x1 L)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5. tert-부틸 (3-아이오도시클로부틸)카르바메이트: DCM (900 mL) 중 tert-부틸 N-(3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (88.9 g, 472.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 I2 (144 g, 567.4 mmol, 1.2 당량), PPh3 (148.6 g, 567.4 mmol, 1.2 당량), 및 이미다졸 (38.6 g, 567.4 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2L H2O로 희석한 다음, 여과하고, 액체를 DCM (2x1L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 x1 L)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (3% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6. tert-부틸 (3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)카르바메이트: DMA (1000 mL) 중 NiCl2 (DME) (16.25 g, 73.97 mmol, 0.2 eq)의 용액에 DPy (11.55 g, 73.97 mmol, 0.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 N2 (x3)으로 탈기하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMA (4000 mL) 중 tert-부틸 N-(3-아이오도시클로부틸)카르바메이트 (109.9 g, 369.86 mmol, 1.0 당량), 2-브로모-4-클로로벤조니트릴 (96.07 g, 443.84 mmol, 1.2 당량), 및 아연 분말 (36.29 g, 554.8 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 (x3)로 탈기하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 5L를 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 2 L)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (2%에서 3% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 표제 화합물을 정제용-SFC에 의해 하기 조건을 사용하여 분해하였다: 에난티오팩(EnantioPak)-A1-5(02); IPA 40%). 이로써 보다 빠르게 용리하는 이성질체 tert-부틸 (시스-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)카르바메이트를 고체로서 수득하였다: MS: 305 [M-1]-. 보다 느리게 용리하는 이성질체 tert-부틸 (트랜스-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)카르바메이트를 고체로서 수득하였다: MS: 305 [M-1]-.
단계 7. tert-부틸 ((시스)-3-(2-시아노-5-메틸페닐)시클로부틸)카르바메이트: 질소 분위기 하에 둔 디옥산 (8 mL) 중 tert-부틸 ((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)카르바메이트 (500 mg, 1.630 mmol), 인산칼륨 (1038 mg, 4.89 mmol), 및 메틸보론산 (293 mg, 4.89 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (239 mg, 0.293 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 287.0 (M+1).
단계 8. 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-메틸벤조니트릴: 염화수소 (5 mL, 20.00 mmol) (디옥산 중 4N)를 실온에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 ((시스)-3-(2-시아노-5-메틸페닐)시클로부틸)카르바메이트 (384 mg, 1.341 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS = 187.1 (M+1).
중간체 Q
2-((1S,3R)-3-아미노시클로펜틸)-4-클로로벤조니트릴 (반응식 2)
단계 1. 1,3-디옥소이소인돌린-2-일 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜탄-1-카르복실레이트: DCM (16.400 ml) 중 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜탄-1-카르복실산 (750 mg, 3.27 mmol), N-히드록시프탈이미드 (640 mg, 3.93 mmol), 및 DMAP (40.0 mg, 0.327 mmol)의 용액에 DIC (0.663 ml, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 375.1 (M+1)
단계 2. tert-부틸 ((1R,3R)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로펜틸)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1R,3S)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로펜틸)카르바메이트: 글로브 박스에서 DMA (2226 μl) 중 염화니켈 (II) 6수화물 (31.7 mg, 0.134 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (35.8 mg, 0.134 mmol)의 용액에 1,3-디옥소이소인돌린-2-일 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로펜탄-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.668 mmol), 2-브로모-4-클로로벤조니트릴 (289 mg, 1.335 mmol) 및 활성화된 아연 (87 mg, 1.335 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 1M HCl 및 EtOAc로 희석하였다. 수성부를 EtOAc (x2)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 키랄 SFC (AD-H, 21 x 250 mm; 10% MeOH)에 의해 분해하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 고체 (2-((1R,3R)-3-아미노시클로펜틸)-4-클로로벤조니트릴)로서 수득하였다: MS = 265.4 (M+1-56).
단계 3. 2-((1S,3R)-3-아미노시클로펜틸)-4-클로로벤조니트릴: DCM (371 μl) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로펜틸)카르바메이트 (23.8 mg, 0.074 mmol))의 용액에 디옥산 중 4N HCl (185 μl, 0.742 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 직접 사용하였다. MS = 221.0
표 2. 하기 화합물을 중간체 P에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
중간체 U
2-(3-아미노-1-메틸시클로부틸-3-d)-4-클로로벤조니트릴
단계 1. 4-클로로-2-(1-메틸-3-옥소시클로부틸)벤조니트릴. 글로브 박스에서 DMA (42.700 ml) 중 염화니켈 (II) 6수화물 (609 mg, 2.56 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (1375 mg, 5.12 mmol)의 용액에 1,3-디옥소이소인돌린-2-일 1-메틸-3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트 (3500 mg, 12.81 mmol), 2-브로모-4-클로로벤조니트릴 (5545 mg, 25.6 mmol) 및 아연 (1675 mg, 25.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 1M HCl 및 EtOAc로 희석하였다. 수성부를 EtOAc (x2)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD, ppm) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 1.69 (s, 3H).
단계 2. 2-(3-아미노-1-메틸시클로부틸-3-d)-4-클로로벤조니트릴: 메탄올 (683 μl, 1.366 mmol) 중 암모니아 중 4-클로로-2-(1-메틸-3-옥소시클로부틸)벤조니트릴 (60 mg, 0.273 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (162 μl, 0.546 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 중수소화붕소나트륨 (14.41 μl, 0.410 mmol))을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 암모니아 히드록시드 (200 uL, 0.4 mmol) (MeOH 중 2M)를 첨가하고, 용액을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 222.3 (M+1).
중간체 V
2-(3-아미노시클로부틸-1-d)-4-클로로벤조니트릴
단계 1. tert-부틸(3-아이오도시클로부톡시-3-d)디메틸실란: DCM (46 mL) 중 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-시클로부탄-1-d-1-올 (2.34 g, 11.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에, I2 (3.5 g, 13.8 mmol, 1.2 당량), PPh3 (3.92 g, 15.0 mmol, 1.3 당량), 및 이미다졸 (1.18 g, 17.3 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물 중 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부틸-1-d)-4-클로로벤조니트릴: NiCl2 (DME) (44 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량) 및 2,2'-비피리딘 (31 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량)을 함유하는 바이알에, DMA (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 DMA (1.6 mL) 중 tert-부틸(3-아이오도시클로부톡시-3-d)디메틸실란 (313 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), 2-브로모-4-클로로벤조니트릴 (325 mg, 1.50 mmol, 1.5 당량), TBAI (369 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), 및 아연 분말 (98 mg, 1.50 mmol, 1.5 당량)을 함유하는 또 다른 바이알에 (N2 하에) 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3. 4-클로로-2-(3-히드록시시클로부틸-1-d)벤조니트릴: 빙조에 들은 THF (4 mL) 중 2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부틸-1-d)-4-클로로벤조니트릴 (132 mg, 0.41 mmol, 1.0 당량)의 용액에 THF 중 1.0M TBAF (0.61 mL, 0.61 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 알콜을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4. 4-클로로-2-(3-옥소시클로부틸-1-d)벤조니트릴: DCM (2.0 mL) 중 4-클로로-2-((시스)-3-히드록시시클로부틸-1-d)벤조니트릴 및 4-클로로-2-((트랜스)-3-히드록시시클로부틸-1-d)벤조니트릴 (83 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량), NaHCO3 (67 mg, 0.80 mmol, 2.0 당량)의 용액에, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (187 mg, 0.44 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DCM을 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5. 2-(3-아미노시클로부틸-1-d)-4-클로로벤조니트릴: NH3 (MeOH 중 7 M, 1.2 mL, 8.7 mmol, 20 당량) 중 4-클로로-2-(3-옥소시클로부틸-1-d)벤조니트릴 (90 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량)의 용액에, Ti(OiPr)4 (0.16 mL, 0.52 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하고, 이 시점에 이것을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (132 mg, 3.5 mmol, 8 당량)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 이어서 H2O 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 아민을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 208.1 (M+1)
중간체 W
2-(3-아미노시클로부틸-3-d)-4-클로로벤조니트릴
단계 1. 4-클로로-2-(3-옥소시클로부틸)벤조니트릴. DMA (10 mL) 중 NiCl2 (DME) (0.42 g, 1.9 mmol)의 용액에 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (0.54 g, 2.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 (x3)로 탈기하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMA (10 mL) 중 1,3-디옥소이소인돌린-2-일 3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트 (5 g, 19.2 mmol), 2-브로모-4-클로로벤조니트릴 (6.26 g, 28.9 mmol), 및 아연 분말 (2.52 g, 38.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 (x3)로 탈기하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0%에서 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 2-(3-아미노시클로부틸-3-d)-4-클로로벤조니트릴: NH3 (MeOH 중 7 M, 1.8 mL, 12.6 mmol, 20 당량) 중 4-클로로-2-(3-옥소시클로부틸)-벤조니트릴 (130 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량)의 용액에, Ti(OiPr)4 (0.23 mL, 0.76 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 이것을 0℃로 냉각시켰다. NaBD4 (212 mg, 5.1 mmol, 8 당량)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 이어서 H2O 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 아민을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 208.1 (M+1).
중간체 X
(1S,2S,4S)-2-아미노-4-(3-클로로페닐)시클로부탄-1-올 및 (1R,2R,4R)-2-아미노-4-(3-클로로페닐)시클로부탄-1-올
단계 1. tert-부틸 (3-(3-클로로페닐)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트: 건조 THF (20 mL) 중 1-브로모-3-클로로벤젠 (3.10 g, 16.20 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (6.48 mL, 16.20 mmol)을 -78℃에서 적가한 다음, 혼합물을 3회 탈기하고, 질소 분위기 하에 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. tert-부틸 (3-옥소시클로부틸)카르바메이트 (1.5 g, 8.10 mmol)(THF 1.5 mL 중에 용해됨)를 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl의 수용액 (30 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~30% EtOAc/Pet.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 223.9 (M+1-56-18).
단계 2. 3-(3-클로로페닐)시클로부트-2-엔아민: DCM (6 mL) 중 tert-부틸 (3-(3-클로로페닐)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트 (250 mg, 0.840 mmol) 및 메탄술폰산 (0.545 mL, 8.40 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS =163.0 (M+1-17).
단계 3. (1S,2S,4S)-2-아미노-4-(3-클로로페닐)시클로부탄-1-올 및 (1R,2R,4R)-2-아미노-4-(3-클로로페닐)시클로부탄-1-올 (라세미체 2-아미노-4-(3-클로로페닐)시클로부탄올, 아미드 및 페닐 고리는 동일한 측에 있고, OH 및 페닐 고리는 상이한 측에 있음): THF (4 mL) 중 3-(3-클로로페닐)시클로부트-2-엔아민, TFA 염 (110 mg, 0.375 mmol)의 0℃ 용액에 N2 하에 BH3 .DMS (0.187 mL, 1.873 mmol) (DMS 중 10M)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물에 과붕산나트륨 (153 mg, 1.873 mmol) 및 물 (1 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 2-아미노-4-(3-클로로페닐)시클로부탄올, TFA 염 (보다 빠른 용리 피크, 라세미, 아미드 및 페닐 고리는 시스이고, OH 및 페닐 고리는 트랜스임): MS =198.0 (M+1) 및 2-아미노-4-(3-클로로페닐)시클로부탄올, TFA 염 (보다 느린 용리 피크, 라세미, 아민 및 페닐 고리는 트랜스이고, OH 및 아민은 시스임): MS =198.0 (M+1)을 수득하였다.
중간체 Y
(시스)-3-(4-메틸피리딘-2-일)시클로부탄-1-아민.
단계 1. tert-부틸 ((시스)-3-(4-클로로피리딘-2-일)시클로부틸)카르바메이트: DMA (5 mL) 중 2,2'-비피리딘 (0.105 g, 0.673 mmol), 염화니켈 (II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (0.148 g, 0.673 mmol), TBAI (1.243 g, 3.37 mmol) 및 아연 (0.330 g, 5.05 mmol)의 용액에 27℃에서 tert-부틸 (3-아이오도시클로부틸)카르바메이트 (1 g, 3.37 mmol) 및 2-브로모-4-클로로피리딘 (0.648 g, 3.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 27℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% 석유 에테르/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이성질체를 SFC (OD-H; 이동상 15% EtOH (0.1% NH3H2O))에 의해 분리하여 보다 빠르게 용리하는 이성질체 tert-부틸 ((시스)-3-(4-클로로피리딘-2-일)시클로부틸)카르바메이트 및 보다 느리게 용리하는 이성질체 tert-부틸 ((트랜스)-3-(4-클로로피리딘-2-일)시클로부틸)카르바메이트를 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 ((시스)-3-(4-메틸피리딘-2-일)시클로부틸)카르바메이트: 디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.6 mL) 중 tert-부틸 ((시스)-3-(4-클로로피리딘-2-일)시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 0.530 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (133 mg, 1.061 mmol) 및 인산칼륨 (338 mg, 1.591 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (34.6 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하고, 물을 첨가한 다음, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: EA=3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 263.1 (M+1).
단계 3. (시스)-3-(4-메틸피리딘-2-일)시클로부탄-1-아민: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 ((시스)-3-(4-메틸피리딘-2-일)시클로부틸)카르바메이트 (110 mg, 0.419 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 반응물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 163.1 (M+1).
중간체 Z
2-((시스)-3-아미노-1-메틸시클로부틸)-4-클로로벤즈아미드
단계 1. 2-((시스)-3-아미노-1-메틸시클로부틸)-4-클로로벤즈아미드: MeOH (0.3 ml) 및 THF (0.3 ml) 중 2-((시스)-3-아미노-1-메틸시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드 (20 mg, 0.078 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (2.333 ml, 11.67 mmol, 물 중 5N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 혼합물을 TFA로 중화시키고, 정제용 역상 HLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS = 238.9 (M+1).
중간체 AA
(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온
단계 1. 디메틸 (1R,2S)-시클로프로판-1,2-디카르복실레이트: 30℃에서 교반된 MeOH (6.8 L) 중 (1R,5S)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (680 g, 6067 mmol)의 용액에 H2SO4 (68 g, 679 mmol)를 첨가하고, 용액을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물 (x2)로 세척하였다. 수성부를 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기부를 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (1~10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.69 (s, 6H), 2.06 (dd, J = 6.9, 8.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.24 (dt, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H).
단계 2. (1S,2R)-2-(메톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산: 완충제 (3.35 L, 0.1 M 포스페이트 완충제 pH = 7.0) 중 돼지 간 에스테라제 (2 g, 3wt% 로딩)의 용액에 MeCN (335 mL) 중 디메틸 (1R,2S)-시클로프로판-1,2-디카르복실레이트 (67 g, 424 mmol)를 30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 30℃에서 교반하면서 6.8-7.2의 pH를 유지하였다. NaCl (2 kg)을 첨가하고, pH를 7에서 2로 조정하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 이소프로필 아세테이트 (1.2 L x 4)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (300 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 145.2 (M+1)
단계 3. 메틸 (1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 THF (2.2 L) 중 (1S,2R)-2-(메톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (220 g, 1526 mmol)의 용액에 BH3.DMS (305 mL, 3053 mmol)를 40℃에서 적가하였다. 반응물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, MeOH (500mL)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (1~10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (br dd, J = 4.9, 11.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 2.41 - 2.19 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.60 (dquin, J = 5.3, 8.1 Hz, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H).
단계 4. (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: N2 하에 0℃에서 DCM (2.2 L) 중 메틸 (1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (220 g, 1690 mmol)의 용액에 TEA (471 mL, 3381 mmol) 및 MsCl (290 g, 2536 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM (1.0 L)으로 희석하고, 물 (300 mL x 3) 및 포화 NaCl (300 mL)로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (900 mL) 중에 용해시키고, 5 L 오토클레이브에 충전하였다. 혼합물에 NH3.H2O (2.1 L)를 채우고, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 수성 상을 CHCl3/ i-PrOH (3 V/1 V, 500 mL x 4)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MTBE 중에 현탁시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 98.3 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.022 (s, 1H), 3.37 - 3.28 (d, 1H), 3.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.90 (m, J = 4.5, 5.9 Hz, 1H), 1.61 (m, J = 1.5, 3.1, 6.5 Hz, 1H), 1.00 (m, J = 4.2, 8.0 Hz, 1H), 0.44 (m, J = 4.0 Hz, 1H).
중간체 AB
1-((S)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
단계 1. 5-브로모-4-메틸피리딘-2-아민: 10℃ 미만에서 AcOH (1.50 L) 중 4-메틸피리딘-2-아민 (250 g, 2.31 mol)의 용액에 브로민 (369 g, 2.31 mol)을 적가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. H2O (5.00 L)를 첨가하고, pH를 NaHCO3를 사용하여 7-8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2.00 L x 3)로 추출한 다음, 이를 포화 NaCl (2.00 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MTBE (5.00 L)로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 4.43 (br s, 2 H) 2.29 (s, 3 H).
단계 2. 5-브로모-2-플루오로-4-메틸피리딘: (질소 하에) 0℃에서 CHCl3 (1.00 L) 중 니트로실 테트라플루오로보레이트 (234 g, 2.00 mol)의 용액에 5-브로모-4-메틸피리딘-2-아민 (250 g, 1.34 mol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO (1.0 L) 중에 용해시키고, 145℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 포화 탄산수소나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2.00 L x 5)로 추출하고, 포화 NaCl (5.00 L x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (10~100% EtOAc/Pet.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1 H) 6.86 (d, J = 2.40 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H).
단계 3. 1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올: 질소 하에, 25℃에서 3 L 3구 플라스크에 건조 Mg (51.2 g, 2.11 mol) 및 건조 LiCl (74.5 g, 1.76 mol)에 이어서 THF (1.5 L)를 첨가하였다. 이어서 DIBAL-H (1 M, 14.0 mL)를 첨가하고, 반응물을 질소로 3회 퍼징하고 탈기하였다. 5-브로모-2-플루오로-4-메틸피리딘 (267 g, 1.41 mol)을 N2 하에 25℃에서 2시간에 걸쳐 적가하고, 그 동안 온도를 35℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 아세트알데히드 (5 M, 422 mL)를 N2 하에 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 50% NH4Cl (1.00 L)로 켄칭한 다음, EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (1.00 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (20~50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 5.28 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) 4.79 - 5.02 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
단계 4. 5-(1-아지도에틸)-2-플루오로-4-메틸피리딘: 0℃로 냉각시킨 THF (1.00 L) 중 1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올 (250 g, 1.61 mol), DPPA (466 g, 1.69 mol) 및 DMAP (197 g, 1.61 mol)의 용액에 DBU (257 g, 1.69 mol)를 적가하였다. 반응물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. H2O (500 mL)를 첨가하고, 수성 상을 MTBE (200 mL x 3)로 추출하고, 포화 NaCl (200 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (10~20% EtOAc/Pet.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1 H) 6.75 (d, J = 0.8 Hz, 1 H) 4.77 (q, J = 6.8 Hz, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
단계 5. 에틸-1-(1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: MeOH (1.50 L) 중 5-(1-아지도에틸)-2-플루오로-4-메틸피리딘 (230 g, 1.28 mol) 및 HCCCO2Et (250 g, 2.55 mol)의 용액에 CuSO4.5H2O (79.68 g, 319 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (129 g, 638 mmol) (H2O (500 mL) 중)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 포화 NaCl (200 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc (300 mL x 5)로 추출하고, 포화 NaCl (200 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MTBE/PE (1:1)로부터의 여과에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 나머지 용액을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (10~100% EtOAc/Pet.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 279.2 (M+1). 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (br s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 6.81 (br s, 1 H) 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1 H) 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.03 (d, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 6. 에틸 1-((R)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 및 에틸 1-((S)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: DMA (80 mL) 중 에틸 1-(1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (31.5 g, 113 mmol) 및 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (중간체 AA) (11.0 g, 113 mmol)의 용액에 NaH (4.76 g, 119 mmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 이어서 500 mL EtOAc를 첨가하고, 이를 포화 NaCl (100 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 추출하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC (키랄팩 AD, 250*50mm i.d. 10um; 45% MeOH; 구배: B%=45%)에 의해 분해하여 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게 용리하는 부분입체이성질체: MS = 356.1 (M+1). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 6.20 (q, J = 6.8 Hz, 1 H) 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.04 - 2.11 (m, 2 H) 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.19 (td, J = 8.0, 4.22 Hz, 1 H) 0.73 (q, J = 4.0 Hz, 1 H). 표제 화합물의 보다 느리게 용리하는 부분입체이성질체: MS = 356.2 (M+1). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 6.21 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 4.03 (dd, J = 11.2, 4.83 Hz, 1 H) 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.07 (br dd, J = 7.6, 3.24 Hz, 2 H) 1.88 - 2.00 (m, 3 H) 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.17 (td, J = 8.0, 4.28 Hz, 1 H) 0.72 (q, J = 4.0 Hz, 1 H).
단계 7. 1-((S)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산: 디옥산 (21.10 ml) 및 물 (7.034 ml) 중 에틸 1-((S)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.407 mmol, 이전 단계로부터의 보다 느리게 용리하는 이성질체)의 용액에 LiOH (37.1 mg, 1.548 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 추가의 톨루엔 20 mL를 첨가하고, 반응물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 327.9 (M+1).
중간체 AC
1-((S)-1-(4,5-디메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
단계 1. 5-브로모-2-클로로-3,4-디메틸피리딘: -15℃에서 HCl (12 M, 3.50 L, 48.3 당량)에 5-브로모-3,4-디메틸피리딘-2-아민 (175 g, 870 mmol, 1.00 당량)을 첨가하고, 이어서 H2O (150 mL) 중 NaNO2 (300 g, 4.35 mol, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -15℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 10시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (3.50 L)에 붓고, 수성 상을 디클로로메탄 (3.00 L x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl (1.50 L x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =100:1에서 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 219.8, 221.9 (M+1). 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ: 8.28 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
단계 2. 1-(6-클로로-4,5-디메틸피리딘-3-일)에탄-1-온: 톨루엔 (2.30 L) 중 5-브로모-2-클로로-3,4-디메틸피리딘 (230 g, 1.04 mol, 1.00 당량)의 용액을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (501 g, 1.39 mol, 468 mL, 1.33 당량) 및 (PPh3)2PdCl2 (73.2 g, 104.3 mmol, 0.10 당량)을 N2 분위기 하에 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 20℃로 냉각시키고, 6.0 M 염산 수용액 (1.00 L)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc (600 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 (300 mL x 2), KF 용액 (포화, 150 mL x 3), 및 염수 (500 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (2~10% EtOAc/Pet.)에 의해 정제하였다. 이어서 정제된 물질을 감압 하에 농축시키고, 석유 에테르 (450 mL)로 25℃에서 0.5시간 동안 연화처리하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 석유 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 이어서 필터 케이크를 수집하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ: 8.50 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
단계 3. 1-(6-클로로-4,5-디메틸피리딘-3-일)에탄-1-올: 0℃에서 THF (320 mL) 및 EtOH (80 mL) 중 1-(6-클로로-4,5-디메틸피리딘-3-일)에탄-1-온: (80.0 g, 436 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaBH4 (24.7 g, 653 mmol, 1.50 당량) (3 부분으로)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액 (400 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl (150 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ: 8.26 (s, 1H), 5.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 4. 2-클로로-5-(1-클로로에틸)-3,4-디메틸피리딘: N2 분위기 하에 건조 DCM (1.25 L) 중 1-(6-클로로-4,5-디메틸피리딘-3-일)에탄-1-올 (80.0 g, 431 mmol, 1.00 당량)의 용액에 트리에틸아민 (131 g, 1.29 mol, 180 mL, 3.00 당량)을 첨가하였다. 이어서 MsCl (182 g, 1.59 mol, 123 mL, 3.68 당량)을 혼합물에 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (1.00 L)에 부었다. 수성 층을 디클로로메탄 (300 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (300 mL x 3) 및 염수 (300 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 203.9 (M+1).
단계 5. 5-(1-아지도에틸)-2-클로로-3,4-디메틸피리딘: 20℃에서 DMF (150 mL) 중 NaN3 (14.3 g, 220 mmol, 1.50 당량)의 용액을 탈기하고, N2로 퍼징하였다. 혼합물에 DMF (100 mL) 중 2-클로로-5-(1-클로로에틸)-3,4-디메틸피리딘 (30.0 g, 147 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (750 mL)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. MTBE (750 mL)를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 15분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (750 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 MTBE (750 mL x 2)로 추출하였다. 이어서 유기 층을 포화 NaCl (300 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ: 8.17 (s, 1H), 5.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
단계 6. tert-부틸 1-(1-(6-클로로-4,5-디메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: 질소 하에, t-BuOH (1.38 L) 및 H2O (1.38 L) 중 5-(1-아지도에틸)-2-클로로-3,4-디메틸피리딘 (55.0 g, 261 mmol, 1.00 당량)의 용액에 tert-부틸 프로프-2-이노에이트 (42.8 g, 339 mmol, 46.6 mL, 1.30 당량)를 첨가하였다. 이어서 용액에 아스코르브산나트륨 (103 g, 522 mmol, 2.00 당량) 및 CuSO4.5H2O (6.52 g, 26.1 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, N2로 퍼징하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. EtOAc (1.50 L) 및 물 (1.50 L)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (1.50 L x 3)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl (1.00 L x 3)로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 하에 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 : DCM = 5:1:1에서 1:1:1)에 의해 정제하였다. 이어서 정제된 물질을 감압 하에 농축시키고, MTBE (250 mL)로 실온에서 0.5시간 동안 연화처리하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (100 mL)로 세척하였다. 이어서 필터 케이크를 수집하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 337.2 (M+1). 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ: 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.30 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H).
단계 7. tert-부틸 1-((R)-1-(4,5-디메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 및 tert-부틸 1-((S)-1-(4,5-디메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: 디옥산 (1.35 L) 중 tert-부틸 1-(1-(6-클로로-4,5-디메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (95.0 g, 282 mmol, 1.00 당량) 및 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 히드로클로라이드 (중간체 AA)(39.6 g, 296 mmol, 1.05 당량, HCl)의 용액에 Cs2CO3 (322 g, 987 mmol, 3.50 당량)를 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. Xantphos (16.3 g, 28.2 mmol, 0.10 eq) 및 Pd2(dba)3 (25.8 g, 28.2 mmol, 0.10 eq)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 반응물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. EtOAc (500 mL) 및 DCM (500 mL)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트/DCM (1:1) (1.50 L)으로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (20~50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 라세미 표제 화합물을 키랄 SFC (다이셀 키랄셀(DAICEL CHIRALCEL) OD, 250*50mm i.d. 10u; 55% IPA(0.1%NH3H2O)에 의해 분해하여 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체: MS = 398.4 (M+1). 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ: 8.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.31 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 (br.s, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.17-2.18 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.01-2.02 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.30-1.32 (m, 1H), 0.97-1.15 (m, 1H). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체: MS = 398.4 (M+1). 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ: 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.32 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.22-4.26 (br.s, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18-2.19 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.29-1.33 (m, 1H), 0.97-1.15 (m, 1H).
단계 8. 1-((S)-1-(4,5-디메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산: DCM (245 mL) 중 tert-부틸 1-((S)-1-(4,5-디메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (35.0 g, 88.1 mmol, 1.00 당량, 이전 단계로부터의 보다 느리게 용리하는 이성질체)의 용액에 TFA (377 g, 3.31 mol, 245 mL, 37.6 당량)를 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, N2로 퍼징하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 40℃에서 농축시켰다. 혼합물에 MTBE (200 mL)를 첨가한 다음, 이를 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (20.0 mL x 2)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 20℃에서 30분 동안 MTBE: EtOAc (6:1) (120 mL)로 연화처리하였다. 혼합물을 다시 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (30.0 mL x 2)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 342.1 (M+1). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.29 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20-4.23 (m, 1H), 3.56-3.58 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.12 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 7H), 1.10-1.22 (m, 1H), 0.78-0.80 (m, 1H).
실시예
실시예 1
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((2-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (반응식 3)
단계 1. 5-(브로모메틸)-2-(메틸티오)피리미딘: 0℃에서 DCM (25 ml) 중 (2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (1.19g, 7.62 mmol)의 교반 용액에 사브로민화탄소 (3.28 g, 9.90 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.60 g, 9.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 219.0 (M+1).
단계 2. 메틸 1-((2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트: DMF (36.5 ml) 중 5-(브로모메틸)-2-(메틸티오)피리미딘 (1.2 g, 5.48 mmol)의 교반 용액에 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.760 g, 6.02 mmol) 및 Cs2CO3 (5.35 g, 16.43 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 265.2 (M+1).
단계 3. 1-((2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산: THF (35 ml) 및 물 (7 ml) 중 메틸 1-((2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 4.16 mmol)에 실온에서 수산화리튬 (0.299 g, 12.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 직접 후속 단계에 사용하였다. MS = 251.2 (M+1).
단계 4. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 1-((2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.72 g, 2.88 mmol)의 교반 용액에 실온에서 휘니그 염기 (3.01 ml, 17.26 mmol) 및 HATU (2.188 g, 5.75 mmol)에 이어서 DMF (25 ml) 중 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.85 g, 5.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~80% 헵탄/에탄올(3:1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 439.2 (M+1).
단계 5. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 실온에서 DCM (11 ml) 중 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (520 mg, 1.185 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (345 mg, 1.540 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~80% EtOAc/Pet.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 471.3 (M+1).
단계 6. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((2-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 실온에서 DMSO (531 μl) 중 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (25 mg, 0.053 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (86 mg, 0.265 mmol) 및 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 히드로클로라이드 (28.4 mg, 0.212 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 488.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.02 (dt, J = 11.7, 7.3 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.27 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.08 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 1.29 (td, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 0.91 (q, J = 4.4 Hz, 1H).
하기 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 라세미 생성물을 표에 명시된 키랄 칼럼을 사용하여 분리하였다. 이들 거울상이성질체의 쌍에 대해, 빠른-용리 이성질체가 먼저 열거된다. 키랄 HPLC 분리로부터의 거울상이성질체를 열거하기 위한 이러한 규정은 모든 후속 표에 사용될 것이다.
실시예 5 및 6
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (반응식 4)
단계 1. 1-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올: 0℃에서 교반된 THF (25 mL) 중 6-플루오로-5-메틸니코틴알데히드 (600 mg, 4.31 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.951 mL, 3.23 mmol)(2-MeTHF 중 3.4N)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 NH4Cl (포화 수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 156.0 (M+1).
단계 2. 에틸-1-(1-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트: 0℃에서 교반된 THF (15 mL) 중 1-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올 (300 mg, 1.933 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (298 mg, 2.127 mmol), 트리페닐포스핀 (558 mg, 2.127 mmol)의 용액에 DIAD (0.413 mL, 2.127 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 NaCl (포화 수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하고, 이어서 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 후속 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS = 278.1 (M+1).
단계 3. 1-(1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산: 질소 하에 실온에서 교반된 DMA (2 ml) 중 에틸 1-(1-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (93 mg, 0.335 mmol) 및 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 히드로클로라이드 (90 mg, 0.671 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (24.14 mg, 1.006 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS = 327.0 (M+1).
단계 4. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 실온에서 교반된 DMF (1 mL) 중 1-(1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (40 mg, 0.091 mmol), DMF (2 mL), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.239 mL, 1.366 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (43.3 mg, 0.114 mmol)의 용액에 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드 (27.7 mg, 0.114 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 NaCl (수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)를 사용하여 정제하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 키랄 SFC (AS-H, 55% 메탄올/CO2)에 의해 분해하였다. 화합물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 TFA 염 (실시예 5)으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.26 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 3.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 2.94 (qd, J = 7.8, 2.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.16-2.21 (m, 4H), 2.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (td, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 0.96 (q, J = 4.3 Hz, 1H). MS = 515.5 (M+1). 표제 화합물의 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 TFA 염 (실시예 6)으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.26 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 18.0, 10.2, 7.8 Hz, 1H), 2.94 (qd, J = 7.7, 2.7 Hz, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 6H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (td, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 0.95 (q, J = 4.3 Hz, 1H).MS = 515.5 (M+1).
하기 화합물을 실시예 5 및 6에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 11 및 12
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(4-메톡시-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(4-메톡시-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (반응식 5)
단계 1. (6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메탄올: 0℃에서 교반하는 THF (20 mL) 중 메틸 6-클로로-4-메톡시니코티네이트 (1000 mg, 4.96 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (7.44 mL, 14.88 mmol)(THF 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 NaOH (1M 수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 174.0 (M+1).
단계 2. 6-클로로-4-메톡시니코틴알데히드: DCM (25 mL) 중 (6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메탄올 (740 mg, 4.26 mmol)의 용액을. 실온에서 교반하고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2260 mg, 5.33 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하고, 이어서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 후속 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 171.9 (M+1).
단계 3. 1-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-올: 0℃에서 교반된 THF (20 mL) 중 6-클로로-4-메톡시니코틴알데히드 (600 mg, 3.50 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (2.057 ml, 6.99 mmol) (2-MeTHF 중 3.4N)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 NH4Cl (포화 수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 188.0 (M+1).
단계 4. 에틸-1-(1-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트: 실온에서 교반하는 THF (5 mL) 중 1-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-올 (200 mg, 1.055 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (163 mg, 1.161 mmol) 및 트리페닐포스핀 (304 mg, 1.161 mmol)의 용액에 DIAD (0.226 ml, 1.161 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 NaCl (포화 수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하고, 이어서 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 후속 정제하여 생성물을 수득하였다. MS = 310.0 (M+1).
단계 5. 에틸 1-(1-(4-메톡시-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트: 에틸 1-(1-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (125 mg, 0.404 mmol), 탄산세슘 (394 mg, 1.211 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 히드로클로라이드 (81 mg, 0.605 mmol) 및 XantPhos Pd G3 (83 mg, 0.081 mmol)을 합하고, 질소 분위기 하에 두고, 이어서 디옥산 (2 mL)을 첨가하고, 다시 질소 분위기 하에 두었다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 NaCl (포화 수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. MS = 371.1 (M+1).
단계 6. 1-(1-(4-메톡시-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산: 실온에서 교반된 THF (0.5 ml), 물 (0.5 ml) 및 메탄올 (0.25 ml) 중 에틸 1-(1-(4-메톡시-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (108 mg, 0.292 mmol)의 용액에 수산화리튬 (69.8 mg, 2.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 염화수소 (3.50 ml, 3.50 mmol) (1N 수성)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. MS = 343.2 (M+1).
단계 7. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(4-메톡시-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(4-메톡시-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 실온에서 교반된 DMF (2 mL) 중 1-(1-(4-메톡시-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (36.4 mg, 0.080 mmol), DMF (2 mL), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.209 mL, 1.199 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (38.0 mg, 0.100 mmol)의 용액에 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드 (24.29 mg, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 NaCl (수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 생성물의 부분입체이성질체 혼합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 키랄 SFC(AS-H, 21 x 250mm, 50% 메탄올)에 의해 분해하였다. 화합물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 TFA 염 (실시예 11)으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.89 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.56 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 5H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 2.94 (qd, J = 7.7, 2.7 Hz, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 4H), 1.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 0.94 (s, 1H). MS = 531.1 (M+1). 표제 화합물의 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 TFA 염 (실시예 12)으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.87 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 2.94 (qd, J = 7.6, 2.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 4H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (td, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 0.90 (q, J = 4.1 Hz, 1H). MS = 531.0 (M+1).
하기 화합물을 실시예 11 및 12에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 55 및 56
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (반응식 6)
단계 1. 1-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올: 0℃에서 교반된 THF (8 mL) 중 6-플루오로-5-메틸니코틴알데히드 (150 mg, 1.078 mmol) 13.7 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.951 mL, 3.23 mmol) (2-MeTHF 중 3.4N)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 NH4Cl (포화 수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 156.0 (M+1).
단계 2. 5-(1-아지도에틸)-2-플루오로-3-메틸피리딘: 0℃에서 교반된 톨루엔 (8 ml) 중 1-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올 (212 mg, 1.079 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.278 ml, 1.295 mmol) 및 DBU (0.195 ml, 1.295 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 NaCl (포화 수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 181.0 (M+1).
단계 3. 에틸-1-(1-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: 실온에서 교반된 에탄올 (5 mL) 중 5-(1-아지도에틸)-2-플루오로-3-메틸피리딘 (295 mg, 1.081 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (0.219 mL, 2.161 mmol)에 이어서 L-아스코르브산나트륨 (42.8 mg, 0.216 mmol)(2.5 mL 물 중) 및 황산구리 (II) 5수화물 (54.0 mg, 0.216 mmol)(2.5 mL 물 중)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄 (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 279.1 (M+1).
단계 4. 1-(1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산: 질소 하에 실온에서 교반된 DMA (1.2 ml) 중 에틸 1-(1-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (73 mg, 0.262 mmol) 및 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 히드로클로라이드 (70.1 mg, 0.525 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (20.98 mg, 0.525 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 50분 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (1회)로 추출하였다. 수성 층을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS = 328.0 (M+1).
단계 5. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: 실온에서 교반된 DMF (1 mL) 중 1-(1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (34 mg, 0.077 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.202 mL, 1.158 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (29.4 mg, 0.077 mmol)의 용액에 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드 (18.77 mg, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 NaCl (수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 키랄 SFC (AS-H, 21 x 250mm, 45% (0.2% DIPA 포함 EtOH))에 의해 분해하였다. 화합물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 TFA 염 (실시예 55)으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J = 16.8, 9.2, 7.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 18.0, 10.3, 7.7 Hz, 1H), 2.93 (qd, J = 7.7, 2.8 Hz, 2H), 2.37 (qd, J = 9.3, 2.7 Hz, 2H), 2.16-2.23 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 4H), 1.32 (td, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 0.96 (q, J = 4.4 Hz, 1H). MS = 516.4/518.4 (M+1). 표제 화합물의 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 TFA 염 (실시예 56)으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 4H), 2.04 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.32 (td, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 0.96 (q, J = 4.4 Hz, 1H). MS = 516.3/518.4 (M+1).
하기 화합물을 실시예 55 및 56에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 77 및 78
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (반응식 7)
단계 1. 1-(2-(메틸티오) 피리미딘-5-일)에탄-1-올: 메틸 마그네슘 브로마이드 (2.480 ml, 8.43 mmol)를 THF (20 ml) 중 2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (1000 mg, 6.49 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-50%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 171.2 (M+1).
단계 2. 5-(1-아지도에틸)-2-(메틸티오)피리미딘: 디페닐 포스포릴 아지드 (1.644 ml, 7.63 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.141 ml, 7.63 mmol)을 톨루엔 (26 ml) 중 1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에탄-1-올 (999 mg, 5.87 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 실온에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-40%)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 196.3 (M+1).
단계 3. 에틸 1-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: 에틸 프로피올레이트 (1.183 ml, 11.68 mmol)를 실온에서 EtOH (7.30 ml) 중 출발 물질 5-(1-아지도에틸)-2-(메틸티오)피리미딘 (1.14g, 5.84 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 물 (3.5 ml) 중 아스코르브산나트륨 (0.231 g, 1.168 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 물 (3.5 mL) 중 황산구리 (II) 5수화물 (0.292 g, 1.168 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-80%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 294.2 (M+1).
단계 4. 1-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산: LiOH (1.012 g, 42.3 mmol)를 THF (30 ml) 및 물 (10 ml) 중 에틸 1-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.24 g, 4.23 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 염산 (1M)을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 266.2 (M+1).
단계 5. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 (353 mg, 1.708 mmol) 및 휘니그 염기 (795 μl, 4.55 mmol)를 실온에서 DMF (9486 μl) 중 1-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (302 mg, 1.138 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 HATU (1082 mg, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-80%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 454.2.0 (M+1).
단계 6. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: MCPBA (448 mg, 2.000 mmol)를 디클로로메탄 (6667 μl) 중 N-(3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (454 mg, 1.000 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 (30 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-80%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 486.1 (M+1).
단계 7. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (13.99 mg, 0.144 mmol) 및 Cs2CO3 (188 mg, 0.576 mmol)를 실온에서 DMSO (1440 μl) 중 N-(3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (70 mg, 0.144 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (2 ml) 중에 용해시키고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 키랄 SFC (OD-H, 4.6 x 250mm, 45% MeOH + 0.1% DIPA)에 의해 분해하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 수득하였다 (실시예 77) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 0.90 (m, 1H). MS = 503.3 (M+1). 표제 화합물의 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 수득하였다 (실시예 78): 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ : 8.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 5.86 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (h, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.60 (p, J = 9.6, 8.9 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.25 (dt, J = 26.3, 12.4 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 0.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H). MS = 503.3 (M+1).
하기 화합물을 실시예 77 및 78에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 84 및 85
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(6-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (반응식 8)
단계 1. 1-(5-클로로-6-메틸피라진-2-일)에탄-1-올. 메틸마그네슘 브로마이드 (2.71 ml, 8.14 mmol)를 THF (20 ml) 중 5-클로로-6-메틸피라진-2-카르브알데히드 (980 mg, 6.26 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MS = 173.2 (M+1).
단계 2. 5-(1-아지도에틸)-2-클로로-3-메틸피라진: 디페닐포스포릴 아지드 (1.669 ml, 7.74 mmol) 및 DBU (1.167 ml, 7.74 mmol)를 톨루엔 (29.8 ml) 중 1-(5-클로로-6-메틸피라진-2-일)에탄-1-올 (1.028g, 5.96 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-40%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 198.2 (M+1).
단계 3. 에틸 1-(1-(5-클로로-6-메틸피라진-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트. 에틸 프로피올레이트 (0.929 ml, 9.17 mmol)를 실온에서 EtOH (5.6 ml) 중 출발 물질 5-(1-아지도에틸)-2-클로로-3-메틸피라진 (906 mg, 4.58 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 물 (2.8ml) 중 아스코르브산나트륨 (182 mg, 0.917 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 황산구리 (II) 5수화물 (229 mg, 0.917 mmol)의 용액 (2.8mL 물 중)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-70%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 296.2 (M+1).
단계 4. 1-(1-(5-클로로-6-메틸피라진-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산. 수산화리튬 (202 mg, 8.45 mmol)을 THF (6 ml) 및 물 (2 ml) 중 에틸 1-(1-(5-클로로-6-메틸피라진-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.845 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄 (30 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 여과물을 동결건조에 의해 건조시켰다. 화합물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 268.1 (M+1).
단계 5. 1-(1-(6-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산: (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (173 mg, 1.784 mmol), 탄산세슘 (930 mg, 2.85 mmol), 및 XantPhos Pd G3 (203 mg, 0.214 mmol)을 디옥산 (3568 μl) 중 1-(1-(5-클로로-6-메틸피라진-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (191 mg, 0.714 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 N2 (5분)로 폭기한 다음, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-90%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 329.2 (M+1).
단계 6. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(6-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: 휘니그 염기 (0.194 ml, 1.112 mmol) 및 HATU (211 mg, 0.556 mmol)를 실온에서 DMF (2.0 ml) 중 1-(1-(6-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (73 mg, 0.222 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 4-클로로-2-((시스)-3-((2,2,2-트리플루오로아세틸)-l4-아자닐)시클로부틸)벤조니트릴 (135 mg, 0.445 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 키랄 SFC 분리 (OJ-H 칼럼)에 의해 분해하여 표제 화합물 (실시예 84)의 보다 빠른-용리 거울상이성질체를 수득하였다. MS = 517.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 6.04 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.5, 5.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (p, J = 10.1 Hz, 2H), 2.11 (dd, J = 13.1, 7.8 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H). 표제 화합물 (실시예 85)의 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체: MS = 517.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 (h, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.02 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (td, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 0.96 (q, J = 4.2 Hz, 1H).
하기 화합물을 실시예 84 및 85에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 137 및 138
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (반응식 9)
단계 1. 3-(1-아지도에틸)-5-브로모피리딘: 0℃에서 톨루엔 (12 ml) 중 1-(5-브로모피리딘-3-일)에탄-1-올 (300 mg, 1.485 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.383 ml, 1.782 mmol) 및 DBU (0.269 ml, 1.782 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 44시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaCl (포화 수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (0-70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 226.9 (M+1).
단계 2. 에틸 1-(1-(5-브로모피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: 실온에서 교반된 에탄올 (5 mL) 중 3-(1-아지도에틸)-5-브로모피리딘 (418 mg, 1.491 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (0.302 mL, 2.98 mmol)에 이어서 L-아스코르브산나트륨 (59.1 mg, 0.298 mmol) (2.5 mL 물 중) 및 황산구리 (II) 5수화물 (74.5 mg, 0.298 mmol) (2.5 mL 물 중)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄 (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 324.9 (M+1).
단계 3. 에틸 1-(1-(5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: 에틸 1-(1-(5-브로모피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (195 mg, 0.600 mmol), Cs2CO3 (586 mg, 1.799 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 히드로클로라이드 (84 mg, 0.630 mmol) 및 XantPhos PD G3 (114 mg, 0.120 mmol)을 합하고, 질소 분위기 하에 두었다. 디옥산 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaCl (포화 수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하고, 이어서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 후속 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 342.0 (M+1).
단계 4. 1-(1-(5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산: 실온에서 교반된 THF (1.5 ml), 물 (1.5 ml) 및 메탄올 (0.8 ml) 중 에틸 1-(1-(5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (245 mg, 0.599 mmol)의 용액에 LiOH (71.8 mg, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 HCl (3.60 mL, 3.60 mmol) (1N 수성)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 314.0 (M+1).
단계 5. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: 실온에서 교반된 DMF (2 mL) 중 1-(1-(5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (65 mg, 0.152 mmol), DMF (3 mL), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.399 mL, 2.287 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (58.0 mg, 0.152 mmol)의 용액에 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드 (37.1 mg, 0.152 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 NaCl (수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 혼합물을 부분입체이성질체로 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 키랄 SFC (AD-H, 21 x 250mm, 50% IPA, 0.2% DIPA 함유)에 의해 분해하였다. 화합물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 수득하였다 (실시예 137): 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.37 (q, J = 11.5, 10.6 Hz, 2H), 2.20 (dt, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (td, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 0.87 (q, J = 4.4 Hz, 1H). MS = 502.3 (M+1). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체 (실시예 138): 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 17.8, 10.3, 7.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.37 (q, J = 11.5, 10.4 Hz, 2H), 2.21 (dt, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.07 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (td, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 0.87 (q, J = 4.4 Hz, 1H). MS = 502.4 (M+1).
하기 화합물을 실시예 137 및 138에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 141
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)-3-메틸시클로부틸)-1-((S)-1-(4,5-디메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (반응식 10)
단계 1. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)-3-메틸시클로부틸)-1-((S)-1-(4,5-디메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: 실온에서 교반된 DMF (1 mL) 중 1-((S)-1-(4,5-디메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (중간체 AC)(15 mg, 0.033 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.023 ml, 0.132 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (12.55 mg, 0.033 mmol)의 용액에 2-((시스)-3-아미노-1-메틸시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드 (8.94 mg, 0.033 mmol) (중간체 R)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 NaCl (수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 정제용 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 544.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30-6.35 (m, 1H), 4.70-4.77 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 2.55 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04-2.08 (m, 1H), 2.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.33 (td, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 0.99 (q, J = 4.4 Hz, 1H).
하기 화합물을 실시예 141에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 153
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-3-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-3-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
단계 1. 3-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-올: 0℃에서 메탄올 (10 ml) 중 3-클로로-5,6-디히드로-7H-시클로펜타[c]피리딘-7-온 (250 mg, 1.492 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (59.3 mg, 1.566 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 NH4Cl (포화 수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 169.9 (M+1).
단계 2. 7-아지도-3-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘: 0℃에서 톨루엔 (8 ml) 중 3-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-올 (338 mg, 1.495 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.386 ml, 1.794 mmol) 및 DBU (0.270 ml, 1.794 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaCl (포화 수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 195.0 (M+1).
단계 3. 에틸-1-(3-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: 실온에서 교반된 에탄올 (5 mL) 중 7-아지도-3-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘 (408 mg, 1.488 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (0.302 mL, 2.98 mmol)에 이어서 L-아스코르브산나트륨 (59.0 mg, 0.298 mmol) (42.8 mg, 0.216 mmol) (2.5 mL 물 중) 및 황산구리 (II) 5수화물 (74.3 mg, 0.298 mmol) (2.5 mL 물 중)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 293.0 (M+1).
단계 4. 에틸 1-3-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: 디옥산 (2 mL) 중 에틸 1-(3-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.171 mmol), Cs2CO3 (167 mg, 0.512 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 히드로클로라이드 (34.2 mg, 0.256 mmol)의 용액에 XantPhos Pd G3 (32.4 mg, 0.034 mmol)을 첨가하고, 용액을 질소 분위기 하에 다시 두었다. 반응 혼합물을 100℃에서 30시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 58시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 354.2 (M+1).
단계 5. 1-3-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산: 실온에서 교반된 THF (0.5 ml), 물 (0.5 ml) 및 메탄올 (0.3 ml) 중 에틸 1-(3-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (54 mg, 0.153 mmol)의 용액에 LiOH (36.6 mg, 1.528 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 HCl (2.292 mL, 2.292 mmol) (1N 수성)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS = 326.0 (M+1).
단계 6. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-3-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-3-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: 실온에서 교반된 DMF (1 mL) 중 1-(3-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-7-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (6.3 mg, 0.014 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (27.9 mg, 0.216 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (5.46 mg, 0.014 mmol)의 용액에 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드 (3.49 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, NaCl (수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34 (s, 1H), 8.21 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.34 (q, 1H), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.83-2.99 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.30-1.34 (m, 1H), 0.79-0.84 (m, 1H). MS = 514.0 (M+1).
실시예 154 및 155
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-2-히드록시-1-(6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-2-히드록시-1-(6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
단계 1. 2-클로로-5-비닐피리딘: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (150 mL) 및 물 (50 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘 (15 g, 78 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (15 g, 97 mmol), Na2CO3 (47.2 mL, 94 mmol)의 교반 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4 g, 3.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 농축시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~7% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 140.0 (M+1).
단계 2. 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1,2-디올: 물 (20 mL) 및 MeCN (60 mL) 중 2-클로로-5-비닐피리딘 (8.7 g, 62.3 mmol), 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (10.95 g, 93 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 산화오스뮴(VIII) (20.00 mL, 3.93 mmol)을 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 무수 티오황산나트륨 고체 (300 mg)를 반응 액체에 첨가하고, 이것을 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~10% CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 174.0 (M+1).
단계 3. 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄올: DMF (20 mL) 중 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1,2-디올 (3.6 g, 20.74 mmol)의 용액에 20℃에서 1H-이미다졸 (3.6 g, 45.6 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (4.56 g, 16.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~16% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 412.2 (M+1).
단계 4. 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트: MsCl (2.1 mL, 25.9 mmol)을 DCM (5 mL) 중 Et3N (4.16 mL, 29.9 mmol) 및 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄올 (4.0 g, 9.95 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 염화암모늄 (포화, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (포화, 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 490.2 (M+1).
단계 5. 5-(1-아지도-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-클로로피리딘: 18-크라운-6 (27.0 mg, 0.102 mmol) 및 아지드화나트륨 (100 mg, 1.538 mmol)을 25℃에서 DMF (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 (500 mg, 1.020 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (6 mL)을 첨가하고, 이를 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~30% EtOAc/Pet.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 436.7 (M+1).
단계 6. tert-부틸 1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트. tert-부탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 tert-부틸 프로피올레이트 (94 mg, 0.744 mmol) 및 5-(1-아지도-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-클로로피리딘 (250 mg, 0.572 mmol)의 교반 용액에 아스코르브산나트륨 (227 mg, 1.144 mmol) 및 Cu2SO4·5H2O (28.6 mg, 0.114 mmol)를 20℃에서 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (7 mL)을 첨가하고, 이를 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 tert-부틸 1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 563.2 (M+1).
단계 7. tert-부틸 1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: 디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (280 mg, 0.497 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (62.8 mg, 0.646 mmol), XANTPHOS (28.8 mg, 0.050 mmol) 및 탄산세슘 (324 mg, 0.994 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 Pd2(dba)3 (45.5 mg, 0.050 mmol)를 첨가하고, 반응물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 624.3 (M+1).
단계 8. 1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (260 mg, 0.417 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 TFA (0.4 mL, 4.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 568.1 (M+1).
단계 9. 1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: ACN (2 mL) 중 1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (200 mg, 0.352 mmol)의 용액에 25℃에서 1-메틸-1H-이미다졸 (116 mg, 1.409 mmol), TCFH (119 mg, 0.423 mmol) 및 (시스)-2-(3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (124 mg, 0.388 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 756.3 (M+1).
단계 10. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-2-히드록시-1-(6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-2-히드록시-1-(6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: THF (1 mL) 중 1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.264 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 TBAF (1 mL, 0.793 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)를 사용하여 정제하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 키랄 SFC (다이셀 키랄셀 OJ-H; 250mm*30mm,5um; 40% 0.1%NH3H2O EtOH)에 의해 분해하여 하기를 수득하였다: 보다 빠르게 용리하는 이성질체 (실시예 154). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.22 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 5.87 (dd, J=8.0, 5.3 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.40 (dd, J=11.7, 8.2 Hz, 1 H), 4.15 - 4.20 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 2.87 - 2.92 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 2 H), 2.11 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 1.63 - 1.70 (m, 1 H), 1.40 - 1.46 (m, 1 H), 1.23 - 1.28 (m, 1 H), 0.77 (d, J=3.9 Hz, 1 H). 99.48% ee. MS = 518.2 (M+1). 보다 느리게 용리하는 이성질체: (실시예 155). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.21 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 2 H), 7.41 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1 H), 4.59 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J=11.7, 8.2 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1 H), 4.04 - 4.09 (m, 1 H), 3.59 (br t, J=7.6 Hz, 1 H), 2.93 (br s, 1 H), 2.35 (br d, J=10.2 Hz, 2 H), 2.11 (br d, J=7.0 Hz, 2 H), 1.66 (s, 1 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.23 - 1.27 (m, 1 H), 0.76 (d, J=4.3 Hz, 1 H). 97.90% ee. MS = 518.2 (M+1).
실시예 156 및 157
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-5-((R)-1-히드록시-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)이속사졸-3-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-5-((S)-1-히드록시-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)이속사졸-3-카르복스아미드
단계 1. (R)-2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)부트-3-인-2-올 및 (S)-2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)부트-3-인-2-올: THF (30 mL) 중 1-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)에타논 (2.3 g, 13.56 mmol)의 용액에 0℃에서 에티닐마그네슘 브로마이드 (217 mL, 108 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화 NH4Cl 및 물을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트 /석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 196.0 (M+1).
단계 2. 에틸 (R)-5-(1-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-1-히드록시에틸)이속사졸-3-카르복실레이트 및 에틸 (S)-5-(1-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-1-히드록시에틸)이속사졸-3-카르복실레이트: 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)부트-3-인-2-올 (1.3 g, 6.64 mmol)의 용액에 (Z)-에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 (5.03 g, 33.2 mmol) 및 중탄산나트륨 (5.58 g, 66.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트 /석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.41-4.47 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.39-1.43 (m, 3H).
단계 3. (R)-5-(1-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-1-히드록시에틸)이속사졸-3-카르복실산 및 (S)-5-(1-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-1-히드록시에틸)이속사졸-3-카르복실산: MeOH (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 에틸 5-(1-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-1-히드록시에틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (650 mg, 2.092 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (439 mg, 10.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 1M HCl을 pH 2까지 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다. MS = 283.0 (M+1).
단계 4. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-5-((R)-1-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-1-히드록시에틸)이속사졸-3-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-5-((S)-1-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-1-히드록시에틸)이속사졸-3-카르복스아미드: 둥근 바닥 플라스크에서, 피리딘 (3 mL) 중 5-(1-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-1-히드록시에틸)이속사졸-3-카르복실산 (500 mg, 1.769 mmol) 및 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 (645 mg, 2.123 mmol)의 용액에 20℃에서 EDC (1017 mg, 5.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트 /석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 471.0 (M+1).
단계 5. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-5-((R)-1-히드록시-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)이속사졸-3-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-5-((S)-1-히드록시-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)이속사졸-3-카르복스아미드: 디옥산 (0.5 ml) 중 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-5-(1-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-1-히드록시에틸)이속사졸-3-카르복스아미드 (10 mg, 0.021 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (3.09 mg, 0.032 mmol) 및 Cs2CO3 (27.7 mg, 0.085 mmol)의 용액에 20℃에서 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (19.23 mg, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 SFC (OD (250mm*30mm,10um), 45% 0.1% NH3H2O IPA)에 의해 분해하였다. 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 수득하였다 (실시예 156). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57-7.70 (m, 2H), 7.39 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.47-4.62 (m, 1H), 4.24 (dd, J=10.1, 6.0 Hz, 1H), 3.67 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.49-3.64 (m, 1H), 2.88 (br d, J=10.0 Hz, 2H), 2.23-2.37 (m, 2H), 2.17 (s, 4H), 2.01 (br s, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.30 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 0.93 (br d, J=3.4 Hz, 1H). 100% ee. MS = 532.2 (M+1). 보다 느리게 용리하는 이성질체를 수득하였다 (실시예 157): 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.31 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.47 (br t, J=8.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.60 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.40-3.53 (m, 1H), 2.80 (br d, J=10.0 Hz, 2H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.09 (s, 4H), 1.94 (br s, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.20 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 0.85 (br d, J=3.7 Hz, 1H). 99.66% ee. MS = 532.2 (M+1).
실시예 158:
N-(시스)-3-(2-카르바모일-5-클로로페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(4,5-디메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
단계 1. N-(시스)-3-(2-카르바모일-5-클로로페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(4,5-디메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: 메탄올 (0.25 mL) 및 THF (0.25 mL) 중 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(4,5-디메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (40 mg, 0.062 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.150 mL, 0.750 mmol, 물 중 5M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 HCl (0.809 mL, 0.809 mmol) (1N 수성)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS = 547.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.30-6.35 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 3.59-3.74 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 - 2.31 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.01 - 2.07 (m, 5H), 1.3-1.35 (m, 1H), 0.97-1.01 (m, 1H).
실시예 159
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
단계 1. 2-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴: 1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리딘 (7.5 g, 36.3 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (7.08 g, 36.3 mmol) 및 인산칼륨 (23.13 g, 109 mmol)의 혼합물에 PdCl2(dppf) (2.66 g, 3.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 유기 용매를 제거한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 용매를 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~30% 에틸 아세테이트 /석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). MS = 167.1 (M+1).
단계 2. 1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로판카르보니트릴: DMF (10 mL) 중 2-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴 (450 mg, 2.70 mmol) 및 디페닐(비닐)술포늄 트리플루오로메탄술포네이트 (979 mg, 2.70 mmol)의 용액에 20℃에서 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (411 mg, 2.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.75 (d, J=2.4 Hz, 2H), 1.27-1.36 (m, 2H). MS = 193.1 (M+1).
단계 3. 1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로판카르복실산: t-BuOH (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로판카르보니트릴 (2.2 g, 11.42 mmol)의 용액에 20℃에서 수산화칼륨 (2.559 g, 45.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3을 첨가하여 pH 8로 만들고, EtOAc (20 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 역상 MPLC (C18 (20~35 μm), 10%~50% H2O (0.5%TFA)/MeCN 구배)에 의해 정제하여 1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다. MS = 211.0 (M+1). 수성 층을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 212.0 (M+1).
단계 4. 디-tert-부틸 1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로필)히드라진-1,2-디카르복실레이트: MeCN (5 mL) 중 1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로판카르복실산 (400 mg, 1.890 mmol)의 용액에 20℃에서 DBAD (653 mg, 2.83 mmol), CeCl3 (70.4 mg, 0.189 mmol) 및 Cs2CO3 (123 mg, 0.378 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 통합 광반응기, 로얄 블루 (450nm) LED 광에서 조사하였다. 100% LED 광 출력을 적용하였다. 교반 속도는 1000 rpm이었다. 팬 속도는 24시간 동안 1500 rpm이었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (SiO2; 석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (br s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.91-6.47 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.57 (br s, 2H), 1.31-1.54 (m, 18H), 1.24-1.28 (m, 2H). MS = 398.1 (M+1).
단계 5. 2-클로로-5-(1-히드라지닐시클로프로필)-4-메틸피리딘: 4M HCl/디옥산 (5 mL) 중 디-tert-부틸 1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로필)히드라진-1,2-디카르복실레이트 (400 mg, 1.005 mmol)의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 198.2 (M+1).
단계 6. 에틸 1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트: EtOH (10 mL) 중 2-클로로-5-(1-히드라지닐시클로프로필)-4-메틸피리딘 (190 mg, 0.961 mmol)의 용액에 20℃에서 에틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트 (277 mg, 1.922 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (SiO2; 석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 306.0 (M+1).
단계 7. 1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산: MeOH (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.654 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (137 mg, 3.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 1M HCl을 pH 2에 도달할 때까지 첨가하고, 용액을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 278.0 (M+1).
단계 8. 1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산: 디옥산 (1 mL) 중 1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 (150 mg, 0.540 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (62.9 mg, 0.648 mmol) 및 Cs2CO3 (528 mg, 1.620 mmol)의 용액에 20℃에서 Pd(dba)3 (43.7 mg, 0.054 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (31.3 mg, 0.054 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 339.1 (M+1).
단계 9. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: MeCN (5 mL) 중 1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 (50 mg, 0.148 mmol) 및 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 (76 mg, 0.148 mmol)의 용액에 20℃에서 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (41.5 mg, 0.148 mmol) 및 1-메틸이미다졸 (36.4 mg, 0.443 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 4.39-4.53 (m, 1H), 4.10 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.45-3.61 (m, 1H), 2.86 (qd, J=7.9, 2.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.05-2.24 (m, 4H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.27 (td, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 0.76 (br d, J=3.7 Hz, 1H). MS = 527.2 (M+1).
실시예 160:
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
단계 1. tert-부틸 (1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로필)카르바메이트: 톨루엔 (5 mL) 중 1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로판카르복실산 (200 mg, 0.945 mmol) 및 DPPA (0.407 mL, 1.890 mmol)의 용액에 TEA (0.395 mL, 2.83 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-메틸프로판-2-올 (140 mg, 1.890 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르:EtOAc=3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 283.1 (M+1).
단계 2. 1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로판-1-아민: HCl/디옥산 (4N, 3 mL) 중 tert-부틸 (1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로필)카르바메이트 (140 mg, 0.495 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 표제 화합물로 농축시키고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS = 183.1 (M+1)
단계 3. 5-(1-아지도시클로프로필)-2-클로로-4-메틸피리딘: ACN (0.6 mL) 중 1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로판아민 (60 mg, 0.328 mmol) 및 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트 (112 mg, 0.394 mmol)의 용액에 DMAP (60.2 mg, 0.493 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (3 mL)로 희석하고, EtOAc (3 mL * 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 209.1 (M+1).
단계 4. tert-부틸 1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: tert-부탄올 (2.5 mL), 및 물 (2.5 mL) 중 5-(1-아지도시클로프로필)-2-클로로-4-메틸피리딘 (68 mg, 0.326 mmol), 아스코르브산나트륨 (129 mg, 0.652 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Cu2SO4ㆍ5H2O (8.14 mg, 0.033 mmol) 및 tert-부틸 프로피올레이트 (53.4 mg, 0.424 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 27℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL * 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르:EtOAc=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 335.1 (M+1).
단계 5. tert-부틸 1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: 톨루엔 (3 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.269 mmol)의 용액에 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (33.9 mg, 0.349 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(15.55 mg, 0.027 mmol), Pd2dba3 (24.62 mg, 0.027 mmol) 및 탄산세슘 (175 mg, 0.538 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (3 mL)로 희석하고, EtOAc (3mL * 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유에테르:EtOAc=1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 396.2 (M+1).
단계 6. 1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (47 mg, 0.119 mmol)의 용액에 27℃에서 TFA (0.6 mL, 7.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 27℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 340.1 (M+1).
단계 7. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: 1-메틸-1H-이미다졸 (29.0 mg, 0.354 mmol)을 MeCN (2 mL) 중 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 (63.9 mg, 0.124 mmol), 1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (40 mg, 0.118 mmol) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (66.1 mg, 0.236 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.38 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.48-4.59 (m, 1H), 3.97-4.16 (m, 2H), 3.49-3.63 (m, 1H), 2.81-2.94 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.17 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 1.91-2.00 (m, 2H), 1.62 (br s, 2H), 1.27-1.28 (m, 1H), 0.84 ppm (br d, J=3.9 Hz, 1H). MS = 528.2 (M+1).
실시예 161 및 162
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(1,5-디메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(1,5-디메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
단계 1. 에틸 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트: 수소화나트륨 (0.519 g, 12.97 mmol)을 THF (20 mL) 중 에틸 5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (2 g, 12.97 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.969 mL, 15.57 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 수성 염화암모늄 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (10%에서 55% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.41 ppm (t, J=7.1 Hz, 3H). MS = 169.1 (M+1).
단계 2. 에틸 2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트: NBS (1143 mg, 6.42 mmol)를 MeCN (15 mL) 중 에틸 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (900 mg, 5.35 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 용액을 물 (10 mL * 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0%에서 45% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.40 ppm (t, J=7.1 Hz, 3H). MS = 247.0, 249.0 (M+1).
단계 3. (2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올: DIBAL-H (29.0 mL, 29.0 mmol)를 THF (30mL) 중 에틸 2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (2.87 g, 11.62 mmol)의 교반 혼합물에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (20 mL), 물 (1.16 mL)로 희석하고, 1.16 mL NaOH (15%)(2.9 mL)를 교반하면서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (20 mL * 3)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (10%에서 60% 에틸 아세테이트/석유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.52 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.24 ppm (s, 3H). MS = 205.1, 207.1 (M+1).
단계 4. 2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드: 이산화망가니즈 (3.73 g, 42.9 mmol)를 DCM (40 mL) 중 (2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올 (1.1 g, 5.36 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (30 mL)으로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.81-9.90 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 3H), 2.58 ppm (s, 3H). MS = 203.0, 205.0 (M+1).
단계 5. 1-(2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)에탄-1-올: 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 3M) (3.13 mL, 9.40 mmol)를 THF (10 mL) 중 2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (954 mg, 4.70 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 염화암모늄 (포화, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (10%에서 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.80 (br t, J=6.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.52 ppm (d, J=6.4 Hz, 3H). MS = 219.0, 221.0 (M+1).
단계 6. 4-(1-아지도에틸)-2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸: THF (3 mL) 중 1-(2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일) 에탄올 (110 mg, 0.502 mmol), 트리페닐포스핀 (198 mg, 0.753 mmol) 및 디페닐 포스포르아지데이트 (0.541 mL, 2.51 mmol)의 용액에 0℃에서 DIAD (0.148 mL, 0.753 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (포화, 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 244.1, 246.1 (M+1).
단계 7. tert-부틸 1-(1-(2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: 4-(1-아지도에틸)-2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸 (90 mg, 0.369 mmol)을 t-BuOH (4 mL) 및 물 (4mL) 중 소듐 (R)-2-((S)-1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-올레이트 (146 mg, 0.737 mmol), 황산구리(II) 5수화물 (27.6 mg, 0.111 mmol) 및 tert-부틸 프로피올레이트 (60.5 mg, 0.479 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용-TLC에 의해 EtOAc/석유 에테르 = 1:1로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 370.1, 372.1 (M+1).
단계 8. tert-부틸 1-(1-(1,5-디메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (19.59 mg, 0.022 mmol)를 25℃에서 디옥산 (0.5 mL) 중 탄산세슘 (282 mg, 0.864 mmol), tert-부틸 1-(1-(2-브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (80 mg, 0.216 mmol) 및 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (31.5 mg, 0.324 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 387.3 (M+1).
단계 9. 1-(1-(1,5-디메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산: TFA (0.5 mL)를 DCM (0.500 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(1,5-디메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (5 mg, 0.013 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 331.2 (M+1).
단계 10. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(1,5-디메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(1,5-디메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: 1-메틸-1H-이미다졸 (2.98 mg, 0.036 mmol)을 MeCN (0.5 mL) 중 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 (3.00 mg, 0.015 mmol), 1-(1-(1,5-디메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (4 mg, 0.012 mmol) 및 N-(클로로(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V) (5.10 mg, 0.018 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, MeCN (0.5 mL)으로 희석한 다음, 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 SFC (다이셀 키랄팩 AS(250mm*30mm,10um), 30% 0.1% NH3H2O EtOH)에 의해 분해하였다. 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 재정제하여 보다 빠르게 용리하는 이성질체 (실시예 161)를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34 (s, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.41 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.09 (dd, J=9.8, 5.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.84-2.96 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.94 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 (td, J=8.1, 5.0 Hz, 1H), 1.01-1.07 ppm (m, 1H). MS = 519.2 (M+1). 보다 느리게 용리하는 이성질체를 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 재정제하여 보다 느리게 용리하는 이성질체 (실시예 162)를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34 (s, 1H), 7.66 (dd, J=4.8, 3.3 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.50-4.64 (m, 1H), 4.09 (dd, J=9.8, 5.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.53-3.66 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.84-2.97 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (dt, J=11.8, 6.0 Hz, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 1.96 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 (td, J=8.1, 4.9 Hz, 1H), 0.99-1.08 ppm (m, 1H) MS = 519.2 (M+1). MS = 519.2 (M+1).
실시예 163 및 164
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-히드록시-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
단계 1. 2-클로로-5-(1-클로로에틸)-3-메톡시-4-메틸피리딘: MsCl (0.464 mL, 5.95 mmol)을 0℃에서 DCM (8 mL) 중 Et3N (1.382 mL, 9.92 mmol) 및 1-(6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올 (400 mg, 1.984 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 (포화, 5 mL) 및 물 (10 mL)에 첨가하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (포화, 1 x 20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 220.0 (M+1).
단계 2. 5-(1-아지도에틸)-2-클로로-3-메톡시-4-메틸피리딘: N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 2-클로로-5-(1-클로로에틸)-3-메톡시-4-메틸피리딘 (437 mg, 1.985 mmol)의 용액에 0℃에서 아지드화나트륨 (740 mg, 11.38 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (8 mL)을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (8 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. MS = 227.1 (M+1).
단계 3. tert-부틸 1-(1-(6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: tert-부탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 tert-부틸 프로피올레이트 (326 mg, 2.58 mmol) 및 5-(1-아지도에틸)-2-클로로-3-메톡시-4-메틸피리딘 (450 mg, 1.985 mmol)의 용액에 20℃에서 아스코르브산나트륨 (787 mg, 3.97 mmol) 및 Cu2SO4ㆍ5H2O (49.6 mg, 0.199 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (15 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~30% 석유 에테르/EtoAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.08 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.02 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.60 ppm (s, 9H). MS = 353.1 (M+1).
단계 4. tert-부틸 1-(1-(5-메톡시-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트: 톨루엔 (5 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.425 mmol)의 용액에 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (53.7 mg, 0.553 mmol), XantPhos (24.60 mg, 0.043 mmol), Pd2dba3 (38.9 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘 (277 mg, 0.850 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (5mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 414.3 (M+1).
단계 5. 1-(1-(5-히드록시-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(5-메톡시-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.363 mmol)의 교반 용액에 격렬한 교반 하에 0℃에서 BBr3 (0.171 mL, 1.814 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, H2O (3 mL)를 조심스럽게 순차적으로 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 344.1 (M+1).
단계 6. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-히드록시-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-히드록시-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드: 1-메틸-1H-이미다졸 (10.76 mg, 0.131 mmol)을 MeCN (1 mL) 중 1-(1-(5-히드록시-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (15 mg, 0.044 mmol), 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 (10.84 mg, 0.052 mmol) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (24.52 mg, 0.087 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 대략 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 생성물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 SFC (다이셀 키랄팩 AD(250mm*30mm,10um), 45% IPA (0.1% NH3H2O)에 의해 분해하였다. 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 수득하였다 (실시예 163): 1H NMR (400MHz, DMSO_d6) δ 9.78 (br s, 1H), 8.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.22 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.48-4.61 (m, 1H), 4.23 (dd, J=11.0, 5.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.40-3.54 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.37 (q, J=10.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.92 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 1.21-1.25 (m, 1H), 0.87 ppm (br d, J=3.5 Hz, 1H). MS = 532.2 (M+1).
보다 느리게 용리하는 이성질체를 수득하였다 (실시예 164): 1H NMR (400MHz, DMSO_d6) δ 9.81 (br s, 1H), 8.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.21 (dd, J=11.3, 5.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.46 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 2.70 (br d, J=10.2 Hz, 2H), 2.38 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (br s, 2H), 1.92 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.24 (br s, 1H), 0.88 ppm (br d, J=3.1 Hz, 1H). MS = 532.2 (M+1).
실시예 165 및 166
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(4-플루오로-5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(4-플루오로-5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드.
단계 1. 2-클로로-4-플루오로-3-메틸피리딘: THF (10 mL) 중 2-클로로-4-플루오로피리딘 (2 g, 15.21 mmol)의 혼합물에 LDA (THF 중 2M 및 헥산) (9.12 mL, 18.25 mmol)를 78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 아이오도메탄 (1.046 mL, 16.73 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 25℃로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하고, DCM (100 mL * 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.20 (dd, J=7.7, 6.0 Hz, 1H), 7.10-7.23 (m, 1H), 2.30 ppm (d, J=1.7 Hz, 3H). MS= 146.1 (M+1)
단계 2. (1R,5S)-3-(4-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 1,4-디옥산 (8 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-메틸피리딘 (500 mg, 3.43 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (400 mg, 4.12 mmol), Cs2CO3 (2238 mg, 6.87 mmol), Pd2(dba)3 (315 mg, 0.343 mmol) 및 XantPhos (199 mg, 0.343 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 수층을 EtOAc (20 mL*3)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~50% 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.27 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=10.5, 5.9 Hz, 1H), 3.63-3.77 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 4H), 1.20-1.38 (m, 1H), 0.86-1.00 ppm (m, 1H). MS= 207.1 (M+1)
단계 3. (1R,5S)-3-(5-브로모-4-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: TFA (10 mL) 중 (1R,5S)-3-(4-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (420 mg, 2.037 mmol) 및 NBS (1450 mg, 8.15 mmol)의 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. NBS의 제2 분취물 (1087 mg, 6.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc (3 * 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 * 10 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~50% 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=10.5, 5.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.07 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.29 (td, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.84-0.99 ppm (m, 1H). MS= 284.9; 286.9 (M+1)
단계 4. tert-부틸 1-(1-(4-플루오로-5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트: 글로브 박스 내에서 EtOAc (2 mL) 및 DMA (0.4 mL) 중 (1R,5S)-3-(5-브로모-4-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (100 mg, 0.351 mmol), tert-부틸 1-(1-(트리플루오로-l4-보라닐)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 칼륨 염 (106 mg, 0.351 mmol), 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딘 (20.54 mg, 0.042 mmol) (20.54 mg, 0.042 mmol) 및 비스 [2-(2,4-디플루오로페닐)-5-트리플루오로메틸피리딘][2-2'-비피리딜] 이리듐 헥사플루오로포스페이트 (9.86 mg, 8.77 μmol)의 용액에 K2HPO4 (183 mg, 1.052 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 청색 LED 앞에서 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc(5 mL*3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS= 401.1 (M+1)
단계 5. 1-(1-(4-플루오로-5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(4-플루오로-5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.075 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (17.08 mg, 0.150 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS= 345.1 (M+1)
단계 6. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(4-플루오로-5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(4-플루오로-5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: ACN (2 mL) 중 1-(1-(4-플루오로-5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (25 mg, 0.073 mmol)의 용액에 25℃에서 1-메틸-1H-이미다졸 (17.88 mg, 0.218 mmol), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (24.44 mg, 0.087 mmol) 및 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴) TFA 염 (25.6 mg, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 생성물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 SFC (다이셀 키랄팩 AS (250mm*30mm,10um); 35% 0.1%NH3H2O EtOH)에 의해 분해하였다. 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 수득하였다 (실시예 165): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.16-8.24 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.80-5.88 (m, 1H), 4.34-4.45 (m, 1H), 4.22 (dd, J=10.1, 5.7 Hz, 1H), 3.57 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.36-3.47 (m, 1H), 2.72 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.09 (br s, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.82 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.20-1.21 (m, 1H), 0.80 ppm (br d, J=3.7 Hz, 1H). MS=533.3 (M+1). 보다 느리게 용리하는 이성질체를 수득하였다 (실시예 166). 1H NMR (400MHz, DMSO_d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.18-8.26 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.83 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.36-4.46 (m, 1H), 4.22 (dd, J=10.4, 5.7 Hz, 1H), 3.58 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 2H), 2.10 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 1.94 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.83 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20-1.22 (m, 1H), 0.79-0.83 ppm (m, 1H). MS=533.3 (M+1)
실시예 167 및 168
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-클로로-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-클로로-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
단계 1. (1R,5S)-3-(3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 톨루엔 (30 mL) 중 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (0.719 g, 7.41 mmol), 2,3-디클로로-4-메틸피리딘 (1 g, 6.17 mmol), Cs2CO3 (6.03 g, 18.52 mmol), Pd2(dba)3 (0.565 g, 0.617 mmol) 및 Xantphos (0.357 g, 0.617 mmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물 40 mL를 첨가하였다. 수성 층을 DCM (30 mL * 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0 - 100% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.25 (td, J=2.8, 10.1 Hz, 1H), 3.62 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.14-1.25 (m, 1H), 1.00 (q, J=4.2 Hz, 1H). MS = 223.1 (M+1).
단계 2. (1R,5S)-3-(5-브로모-3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: TFA (25 mL) 중 (1R,5S)-3-(3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (750 mg, 3.37 mmol) 및 NBS (2398 mg, 13.47 mmol)의 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. NBS (1798 mg, 10.10 mmol)의 또 다른 분취물을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 NaHCO3 20 mL에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (3 * 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2 * 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0 ~ 35% EtOAc / Per. 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 4.25 (dd, J=4.9, 9.98 Hz, 1H), 3.62 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.22 (dt, J=4.7, 8.02 Hz, 1H), 1.01 (q, J=3.9 Hz, 1H). MS = 302.9 (M+1).
단계 3. (1R,5S)-3-(5-아세틸-3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 톨루엔 (15 mL) 중 (1R,5S)-3-(5-브로모-3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (920 mg, 3.05 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (1.133 mL, 3.36 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (214 mg, 0.305 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 6 M HCl 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수성 KF 5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 50 mL를 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 * 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0 ~60% EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 4.36 (dd, J=5.1, 10.17 Hz, 1H), 3.66 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.97-2.17 (m, 2H), 1.25 (dt, J=4.7, 8.0 Hz, 1H), 1.05 (q, J=4.3 Hz, 1H). MS = 265.2 (M+1).
단계 4. (1R,5S)-3-(3-클로로-5-(1-히드록시에틸)-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: THF (10 mL) 중 (1R,5S)-3-(5-아세틸-3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (550 mg, 2.078 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (157 mg, 4.16 mmol) 및 MeOH (1 mL)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세톤 5 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물 20 mL를 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3 * 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0 ~100% EtOAc / Pet.)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 267.1 (M+1).
단계 5. tert-부틸 1-(1-(5-클로로-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트: 톨루엔 (15 mL) 중 (1R,5S)-3-(3-클로로-5-(1-히드록시에틸)-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (380 mg, 1.425 mmol), tert-부틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (359 mg, 2.137 mmol), DBAD (656 mg, 2.85 mmol) 및 트리페닐포스핀 (747 mg, 2.85 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01-8.19 (m, 1H), 7.67-7.91 (m, 2H), 5.64-5.80 (m, 1H), 4.18-4.33 (m, 1H), 3.56-3.71 (m, 1H), 2.37 (d, J=10.56 Hz, 3H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 3H), 1.54 (d, J=2.35 Hz, 9H), 1.18-1.29 (m, 1H), 0.96-1.08 (m, 1H). MS = 439.1 (M+Na).
단계 6. 1-(1-(5-클로로-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, TFA 염: DCM (3 mL) 및 TFA (3 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(5-클로로-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (280 mg, 0.672 mmol)의 혼합물을 25℃ (실온)에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 361.1 (M+1).
단계 7. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-클로로-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-클로로-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: ACN (8 mL) 중 1-(1-(5-클로로-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, TFA 염 (370 mg, 조 물질), 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴, TFA (705 mg, 0.880 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (247 mg, 0.880 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸 (206 mg, 2.51 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 생성물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 SFC (칼럼: REGIS (s,s) WHELK-O1 (250mm*30mm, 5 um) 60% 0.1% NH3H2O EtOH에 의해 분해하였다. 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 수득하였다 (실시예 167). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.17 (d, J=12.2 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.53-7.70 (m, 2H), 7.39 (dd, J=1.8, 8.2 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.44-4.57 (m, 1H), 4.20 (dd, J=5.8, 10.2 Hz, 1H), 3.48-3.69 (m, 2H), 2.79-2.96 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11-2.27 (m, 3H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.91 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.23-1.30 (m, 1H), 0.94-1.02 (m, 1H). MS = 549.2 (M+1). 보다 느리게 용리하는 이성질체를 수득하였다 (실시예 168). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.17 (br d, J=16.9 Hz, 2H), 7.94 (br s, 1H), 7.51-7.72 (m, 2H), 7.39 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 5.93 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.46-3.70 (m, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.41 (br s, 3H), 2.13-2.30 (m, 3H), 2.01 (br s, 1H), 1.90 (br d, J=5.9 Hz, 3H), 1.27 (br s, 1H), 0.98 (br s, 1H). MS = 549.2 (M+1).
실시예 169, 170, 171 및 172
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-3-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-3-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-3-((R)-1-히드록시에틸)-1-((S)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-3-((S)-1-히드록시에틸)-1-((S)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
단계 1. 에틸 3-브로모-1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트: 둥근 바닥 플라스크에서, THF (15 mL) 중 1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에탄올 (1.1 g, 6.41 mmol), 에틸 3-브로모-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.404 g, 6.41 mmol) 및 Ph3P (2.52 g, 9.61 mmol)의 용액에 20℃에서 DBAD (2.214 g, 9.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시고, 물 (50 mL)에 부은 다음, 여과하고, 여과물을 EtOAc (50 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (30% 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 374.1, 376.1 (M+1).
단계 2. 에틸 3-아세틸-1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트: t-아밀 OH (15 mL) 중 에틸 3-브로모-1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.5 g, 4.03 mmol)의 용액에 20℃에서 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (1.494 mL, 4.43 mmol) 및 클로로[(디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (0.269 g, 0.403 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반한 다음, HCl (6M, 10 mL)을 첨가하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 수층을 DCM (10 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0-35% pet/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 336.1 (M+1).
단계 3. 3-아세틸-1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산: EtOH (8 ml) 및 H2O (2 ml) 중의 에틸 3-아세틸-1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.489 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (94 mg, 2.234 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 이것을 DCM (5 mL * 3)으로 추출하였다. 수성 층에 HCl (1M)을 pH =6까지 첨가하고, DCM (15 mL *3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 308.0 (M+1).
단계 4. 3-아세틸-1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산: 1,4-디옥산 (8 mL) 중 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (166 mg, 1.706 mmol), 3-아세틸-1-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (350 mg, 1.137 mmol), 탄산세슘 (1112 mg, 3.41 mmol), Pd2(dba)3 (104 mg, 0.114 mmol) 및 XantPhos (65.8 mg, 0.114 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 369.1 (M+1).
단계 5. 3-아세틸-N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: MeCN (2 mL) 중 3-아세틸-1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (160 mg, 0.434 mmol), 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 (269 mg, 0.521 mmol) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (244 mg, 0.869 mmol)의 혼합물에 25℃에서 1-메틸-1H-이미다졸 (178 mg, 2.172 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르:EtOAc=1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 557.2 (M+1).
단계 6. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-3-((S)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-3-((R)-1-히드록시에틸)-1-((R)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-3-((R)-1-히드록시에틸)-1-((S)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-3-((S)-1-히드록시에틸)-1-((S)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: THF (5 mL) 및 MeOH (0.8 mL) 중 3-아세틸-N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (150 mg, 0.269 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 테트라히드로보레이트 (12.23 mg, 0.323 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl (5 mL)을 첨가하고, 수층을 EtOAc (5 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 생성물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 SFC (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250mm*30mm,5um) 40% EtOH (0.1% NH3H2O))에 의해 분해하여 3개의 피크를 수득하였다. 제1 용리 피크로 2종의 부분입체이성질체 생성물의 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 (제1 용리 피크의) SFC: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H(250mm*30mm,5um); 40% EtOH (0.1% NH3H2O)에 의해 분해하였다. 보다 빠르게 용리하는 이성질체 (피크 1, 제1 SFC로부터)를 수득하였다 (실시예 169). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 5.72-5.80 (m, 1H), 4.97 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.08-2.23 (m, 4H), 1.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.23-1.28 (m, 1H), 0.71-0.76 ppm (m, 1H). 99.12% ee. MS = 559.3 (M+1). 보다 느리게 용리하는 이성질체 (피크 1, 제1 SFC로부터)를 수득하였다 (실시예 170). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.98 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 2.93 (dt, J=11.2, 7.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05-2.22 (m, 4H), 1.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.23-1.28 (m, 1H), 0.74 ppm (q, J=3.9 Hz, 1H). 99.18% ee. MS = 559.3 (M+1). 제2 용리 이성질체 (제1 SFC로부터)를 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 순수한 화합물 (실시예 171)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.14-8.21 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.98 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.53-3.69 (m, 1H), 2.84-3.02 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.13-2.27 (m, 4H), 1.89 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.32-1.39 (m, 1H), 0.89 ppm (br s, 1H). 93.41% ee. MS = 559.3 (M+1). 제3 이성질체 (제1 SFC로부터)를 수득하였다 (실시예 172). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.73-5.80 (m, 1H), 4.97 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 3.99-4.16 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08-2.22 (m, 4H), 1.87 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21-1.27 (m, 1H), 0.75 ppm (q, J=3.8 Hz, 1H). 88.87% ee. MS = 559.3 (M+1).
실시예 173 및 174
N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-메틸-3-((S)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-메틸-3-((R)-1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드.
단계 1. 에틸 3-아세틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트: 물 (100 mL) 중 부트-3-인-2-온 (7 g, 103 mmol)의 용액에 0℃에서 에틸 2-디아조아세테이트 (16.22 mL, 154 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.26 (br s, 1H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 ppm (t, J=7.1 Hz, 3H). MS= 183.1 (M+1)
단계 2. 에틸 3-아세틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트. DMF (100 mL) 중 에틸 3-아세틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (7 g, 38.4 mmol) 및 탄산세슘 (18.78 g, 57.6 mmol)의 용액에 25℃에서 아이오도메탄 (3.12 mL, 50.0 mmol)을 첨가하였다. EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 유기 상을 물 (100 mL)로 세척하였다. 수성 분획을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0~30% 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 3-아세틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 에틸 5-아세틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 수득하였다. MS=197.1 (M+1)
단계 3. 에틸 1-메틸-3-(1-(2-토실히드라지닐리덴)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트: MeOH (8 mL) 중 에틸 3-아세틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (500 mg, 2.55 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (475 mg, 2.55 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS= 365.1 (M+1).
단계 4. 에틸 3-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트: 탄산칼륨 (228 mg, 1.646 mmol)을 디옥산 (4 mL) 중 (6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)보론산 (141 mg, 0.823 mmol) 및 에틸 1-메틸-3-(1-(2-토실히드라조노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.549 mmol)의 교반 혼합물에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL* 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC (SiO2; 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS=308.1 (M+1)
단계 5. 3-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산: THF (0.8 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 에틸 3-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.162 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (8.18 mg, 0.195 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc(5 mL x 3)로 추출하고, 수성 층을 HCl을 사용하여 3-4의 pH로 조정하였다. 수층을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS= 280.1 (M+1)
단계 6. 1-메틸-3-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 3-(1-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (42 mg, 0.150 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (29.2 mg, 0.300 mmol), Cs2CO3 (98 mg, 0.300 mmol), Pd2(dba)3 (13.75 mg, 0.015 mmol) 및 XANTPHOS (8.69 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하고, 수성 층을 HCl을 사용하여 pH 3~4로 조정하였다. 수층을 DCM (10 mL* 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS= 341.1 (M+1).
단계 7. N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-메틸-3-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 및 N-((시스)-3-(5-클로로-2-시아노페닐)시클로부틸)-1-메틸-3-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: ACN (1.5 mL) 중 1-메틸-3-(1-(4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (20 mg, 0.059 mmol)의 용액에 25℃에서 1-메틸-1H-이미다졸 (14.47 mg, 0.176 mmol), TCFH (19.78 mg, 0.071 mmol) 및 2-((시스)-3-아미노시클로부틸)-4-클로로벤조니트릴 TFA 염 (20.73 mg, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (ACN/물, 0.05% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 생성물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 SFC (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250mm*30mm,5um); 40% 0.1% NH3H2O EtOH)에 의해 분해하여 2종의 이성질체를 수득하였다. 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 수득하였다 (실시예 173). 1H NMR (400MHz, DMSO_d6) δ 8.48 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.37-4.46 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 2.70 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (br s, 1H), 2.02 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.96 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.22-1.23 (m, 1H), 0.62-0.67 ppm (m, 1H). MS= 529.2 (M+1). 보다 느리게 용리하는 이성질체를 수득하였다 (실시예 174). 1H NMR (400MHz, DMSO_d6) δ 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35-4.48 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 2.70 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.00-2.04 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.23-1.24 (m, 1H), 0.67 ppm (br d, J=3.7 Hz, 1H). MS= 529.2 (M+1)
칼리크레인 검정
칼리크레인의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 관련 정제된 세린 프로테아제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 부재 하에 및 존재 하에 둘 다에 대해 관련 세린 프로테아제에 의한 발색 또는 형광 기질의 가수분해의 비율을 측정하였다. 검정을 실온 또는 37℃에서 수행하였다. 기질의 가수분해는 아미노 트리플루오로메틸쿠마린 (AFC)의 방출을 유발하였으며, 이를 405 nm에서의 여기와 함께 510 nm에서의 방출의 증가를 측정함으로써 분광형광측정법으로 모니터링하였다. 억제제의 존재 하에 형광 변화율의 감소는 효소 억제를 나타낸다. 이러한 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 검정의 결과는 반수-최대 억제 농도 (IC50), 또는 억제 상수, Ki로서 표현된다.
칼리크레인 결정은 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 및 0.1% PEG 8000 (폴리에틸렌 글리콜; 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))을 함유하는 pH 7.4의 50 mM HEPES 완충제 중에서 수행하였다. 결정은 0.5 nM 최종 농도에서의 정제된 인간 혈장 칼리크레인 (엔자임 리서치 래보러토리즈(Enzyme Research Laboratories)) 및 100mM 농도에서의 합성 기질, 아세틸-K-P-R-AFC (시그마(Sigma) # C6608)를 사용하여 행하였다.
활성 검정은 기질의 원액을 효소 또는 억제제와 평형을 이룬 효소를 함유하는 용액 내에 최종 농도 ≤ 0.2 Km으로 적어도 10배 희석함으로써 수행하였다. 효소와 억제제 사이의 평형을 달성하는데 요구되는 시간을 대조군 실험에서 결정하였다. 반응을 선형 진행 곡선 조건 하에 수행하고, 405 Ex/510 Em nm에서 형광 증가를 측정하였다. 값은 (100% 억제 값을 감산한 후) 대조군 반응의 퍼센트 억제로 전환하였다. IC50을 4 파라미터 로지스틱 곡선 피트로부터의 변곡점에 의해 결정하였다. Ki는 쳉 프루소프(Cheng Prusoff) 방정식, Ki = IC50/(1+([S]/Km))을 사용하여 계산하였다.
본 검정에 의해 제시된 활성은 본 발명의 화합물이 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 불응성 협심증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 심방 세동, 졸중 예컨대 혈전성 졸중 또는 색전성 졸중, 정맥 혈전증, 관상 및 뇌 동맥 혈전증, 뇌 및 폐 색전증, 아테롬성동맥경화증, 심부 정맥 혈전증, 파종성 혈관내 응고, 재소통 혈관의 재폐쇄 또는 재협착, 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄를 앓고 있는 환자에서 다양한 안과, 심혈관 및/또는 뇌혈관 혈전색전성 상태를 치료 또는 예방하는데 치료상 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
선택된 화합물에 대한 혈장 칼리크레인 IC50 (nM)은 하기와 같다:
Claims (18)
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 염:
여기서, X는 CR2 또는 N이고;
Y는 이고;
여기서 는
로부터 선택되고;
는 할로, 시아노, Rx 및 ORx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이고;
G는 N 또는 CR7이고;
J는 N 또는 CR8이고;
L은 N 또는 CR7이고;
M은 부재하거나, N 또는 CR8이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, Rx 및 ORx로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로, 시아노, Rx, ORx, CONH2 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 할로로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 중수소, 할로 또는 메틸이고;
R4는 수소, 중수소, 할로, 히드록실 또는 메틸이거나;
또는 R3 및 R4는 이들 사이의 탄소 원자와 함께 C3-6원 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 또는 할로 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬이거나;
또는 R5 및 L은 이들 사이의 탄소 원자와 함께 C3-6원 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 히드록실 또는 C1-3알킬이거나;
또는 R5 및 R6은 이들 사이의 탄소 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로, Rx 및 ORx로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로, Rx, ORx 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소 또는 C1-3알킬이고;
Rx는 수소, 또는 할로, 히드록실, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 내지 3의 정수이다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CR2이고; R2는 시아노, CONH2, 플루오로피라졸릴, Rx 또는 ORx인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노이고; n은 1 또는 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, J는 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 화합물 1-174 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 손상된 시각 활성, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄, 유전성 혈관부종, 당뇨병, 췌장염, 뇌출혈, 신병증, 심근병증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈성 쇼크, 저혈압, 암, 성인 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관내 응고, 심폐 우회로 수술 동안의 혈액 응고, 또는 수술후 수술로부터의 출혈의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 손상된 시각 활성, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄, 유전성 혈관부종, 당뇨병, 췌장염, 뇌출혈, 신병증, 심근병증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈성 쇼크, 저혈압, 암, 성인 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관내 응고, 심폐 우회 수술 동안의 혈액 응고, 또는 수술후 수술로부터의 출혈을 치료하는 방법.
- 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄를 치료하는 방법.
- 당뇨병성 망막병증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 당뇨병성 망막병증을 치료하는 방법.
- 당뇨병성 황반 부종의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 당뇨병성 황반 부종을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제10항에 있어서, 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제11항에 있어서, 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 작용제를 추가로 포함하는 방법.
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