KR20230024981A - 혈장 칼리크레인 억제제 - Google Patents

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크리스토퍼 제이. 신즈
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앨런 씨. 청
잉-두오 가오
송 양
지앤밍 바오
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마오춘 티앤
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매튜 제이. 롬바르도
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물
Figure pct00270

및 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄를 비롯한 혈장 칼리크레인의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 하나 이상의 질환 상태를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 화합물은 혈장 칼리크레인의 선택적 억제제이다.

Description

혈장 칼리크레인 억제제
혈장 칼리크레인은 트립신-유사 세린 프로테아제의 지모겐이고, 혈장에 존재한다. 유전자 구조는 인자 XI의 것과 유사하다. 전체적으로, 혈장 칼리크레인의 아미노산 서열은 인자 XI과 58% 상동성을 갖는다. 내부 I 389-R390 결합에서의 인자 XIIa에 의한 단백질분해 활성화는 중쇄 (371개 아미노산) 및 경쇄 (248개 아미노산)를 산출한다. 혈장 칼리크레인의 활성 부위는 경쇄에 함유되어 있다. 혈장 칼리크레인의 경쇄는 알파 2 마크로글로불린 및 CI-억제제를 포함한 프로테아제 억제제와 반응한다. 흥미롭게도, 헤파린은 고분자량 키니노겐 (HMWK)의 존재 하에 항트롬빈 III에 의한 혈장 칼리크레인의 억제를 유의하게 가속화한다. 혈액에서, 혈장 칼리크레인의 대부분은 HMWK와 복합체를 형성하여 순환한다. 혈장 칼리크레인은 HMWK를 절단하여 브라디키닌을 유리시킨다. 브라디키닌 방출은 혈관 투과성 및 혈관확장의 증가를 유발한다 (검토를 위해, 문헌 [Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998)]참조).
C1-에스테라제 억제제에 대한 유전적 결핍을 나타내는 환자는 손, 발, 얼굴, 인후, 생식기 및 위장관을 포함한 신체 전반에 걸친 간헐적 종창을 일으키는 평생 질환인 유전성 혈관부종 (HAE)을 앓고 있다. 급성 삽화로부터 발생하는 블리스터의 분석은 높은 수준의 혈장 칼리크레인을 함유하는 것으로 제시된 바 있고, 단백질-기반 가역적 혈장 칼리크레인 억제제인 에칼란티드 (칼비터(Kalbitor))로의 처리는 HAE의 급성 발작의 치료를 위해 FDA에 의해 승인된 바 있다 (Schneider, L, et al., J.Allergy Clin.Immunol., 120: p.416 (2007)).
추가적으로, 혈장 칼리크레인-키닌 시스템은 진행성 당뇨병성 황반 부종 (DME)으로 진단된 환자에서 비정상적으로 풍부하다. 최근 간행물은 혈장 칼리크레인이 당뇨병성 설치류 모델에서 관찰된 망막 혈관 누출 및 기능장애에 원인이 되며 (A. Clermont, et al., Diabetes, 60:1590 (2011)), 소분자 혈장 칼리크레인 억제제를 사용한 치료가 관찰된 망막 혈관 투과성 및 망막 혈류와 관련된 다른 이상을 개선시킨다는 것을 보여준 바 있다.
유전성 혈관부종, 당뇨병성 황반 부종 및 당뇨병성 망막병증을 비롯한 광범위한 장애를 치료하는데 유용성을 갖는 혈장 칼리크레인 억제제를 개발하는 것이 관련 기술분야에서 바람직할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00001
및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 혈장 칼리크레인의 억제제이고, 따라서 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄를 비롯한 혈장 칼리크레인의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 하나 이상의 질환 상태의 치료, 억제 또는 개선에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄의 치료에 유용한 다른 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료상 유효한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
여기서
Figure pct00003
는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00004
Figure pct00005
는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00006
V는 CH 또는 N이고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 N, NO, NRx 또는 C=O이고;
Z는 NR4 또는 CR4이고;
E는 N 또는 CH이고;
Q는 N 또는 CH이고;
G는 N 또는 CR7이고;
J는 N 또는 CR7이고;
L은 N 또는 CR7이고;
M은 N 또는 CR8이고;
R1은 수소, 할로, 시아노, Rx, ORx 및 SO2Rx로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 할로이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
R4은 수소, Rx, ORx, C1-3 알킬-ORx, C1-3 알킬-O-C3-6시클로알킬 또는 CH=CH2이고;
R5는 수소, 또는 할로 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
R6은 수소 또는 C1-3 알킬이거나;
또는 R5 및 R6는 이들 사이의 탄소 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, Rx, ORx, C1-3알킬-ORx, NH(C=O)ORx 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 Rx 또는 ORx로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R7 및 R8은 이들 사이의 탄소 원자와 함께 5-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 할로, 메틸 또는 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 수소 또는 C1-3알킬이고;
R10은 수소, 히드록시 또는 C1-3알킬이고;
Rx는 수소, 또는 할로 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서,
Figure pct00007
는
Figure pct00008
이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서,
Figure pct00009
는
Figure pct00010
이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서,
Figure pct00011
는
Figure pct00012
이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서,
Figure pct00013
는
Figure pct00014
이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서,
Figure pct00015
는
Figure pct00016
이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서,
Figure pct00017
는
Figure pct00018
이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서,
Figure pct00019
는
Figure pct00020
이다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 CR2이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 N이다.
본 발명의 한 실시양태에서,
Figure pct00021
는
Figure pct00022
이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서,
Figure pct00023
는
Figure pct00024
이다.
본 발명의 한 실시양태에서, V는 CH이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, V는 N이다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 CH이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 N이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Y는 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 NO이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 NRx이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 C=O이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Z는 NR4이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z는 CR4이다. 본 발명의 한 부류에서, Z는 CH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, E는 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, E는 CH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Q는 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Q는 CH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, G는 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, G는 CR7이다. 본 발명의 한 부류에서, G는 CH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, J는 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, J는 CR7이다. 본 발명의 한 부류에서, J는 CH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, L은 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, L은 CR7이다. 본 발명의 한 부류에서, L은 CH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, M은 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, M은 CR8이다. 본 발명의 한 부류에서, M은 CH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 수소, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 또는 SO2CH3이다. 실시양태의 한 부류에서, R1은 수소이다. 실시양태의 또 다른 부류에서, R1는 CH3이다. 실시양태의 또 다른 부류에서, R1는 CHF2이다. 실시양태의 또 다른 부류에서, R1는 CF3이다. 실시양태의 한 부류에서, R1는 OCHF2이다. 실시양태의 한 부류에서, R1는 SO2CH3이다.
본 발명의 실시양태에서, R2는 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 할로이다. 본 발명의 한 부류에서, R2는 플루오로이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3는 할로이다. 본 발명의 한 부류에서, R3는 클로로이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4은 시아노, CH3, CHF2, CH2OH, CH2OCH3, CH2OC(CH3)3, CH2O(시클로프로필), CH(OH)CF3, CH2C(CH3)2OH, CD2OH, CH(CH3)OH 또는 OCH3이고,
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 수소, CH3 또는 CH2OH이다. 본 발명의 한 부류에서, R5는 수소이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, R5는 CH3이다. 본 발명의 또 다른 부류에서, R5는 CH2OH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R7은 수소, 클로로, 플루오로, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CH2OH, NH2 및 NH(C=O)ORx이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R7 및 R8은 이들 사이의 탄소 원자와 함께 5-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 할로, 메틸 또는 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 본 발명의 한 부류에서, R7 및 R8은 이들 사이의 탄소 원자와 함께 2개의 플루오로로 치환된 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있다.
상기 제시된 바람직한 부류 및 하위부류에 대한 언급은 달리 언급되지 않는 한 특정하고 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 구체적 실시양태는 본원에서 실시예 1 내지 255로서 확인된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 구성된 제약 조성물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본원에서 구체적으로 개시된 임의의 화합물으로 구성된 제약 조성물을 포괄하는 것으로 고려된다. 본 발명의 이들 및 다른 측면은 본원에 함유된 교시로부터 명백할 것이다.
본 발명은 혈장 칼리크레인 활성이 연루된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 손상된 시각 활성, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄, 유전성 혈관부종, 당뇨병, 췌장염, 뇌출혈, 신병증, 심근병증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈성 쇼크, 저혈압, 암, 성인 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관내 응고, 심폐 우회로 수술 동안의 혈액 응고, 및 수술후 수술로부터의 출혈을 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 본 발명의 한 부류는 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄를 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제를 포함할 수 있다. 조성물은 바람직한 억제를 실시하기 위해 혈액, 혈액 제품, 또는 포유동물 기관에 첨가될 수 있다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반 부종과 연관된 망막 혈관 투과성을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 포도막염, 후방 포도막염, 황반 부종, 급성 황반 변성, 습성 연령 관련 황반 부종, 망막 박리, 망막 정맥 폐쇄, 안구 종양, 진균 감염, 바이러스 감염, 다초점성 맥락막염, 당뇨병성 포도막염, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증, 교감성 안염, 보그트 코야나기-하라다(Vogt Koyanagi-Harada) 증후군, 히스토플라스마증 및 포도막 확산을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 눈의 염증성 상태를 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 후방 안질환을 치료하는 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제를 포함할 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 구조 화학식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 구조 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 제약상 허용되지 않는 염 (유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우)에 관한 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스피레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 시클로펜탄 프로피오네이트, 디에틸아세트산, 디글루코네이트, 디히드로클로라이드, 도데실술파네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포름산, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소니코틴산, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 메탄술포네이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌술포네이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 포스페이트/디포스페이트, 피멜산, 페닐프로피온산, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트, 운데코네이트, 발레레이트 등. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 비롯한 무기 염기로부터 유도된 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 시클릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
이들 염은 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 등가량의 본 발명의 화합물 및 목적 산, 염기 등을 함유하는 용액을 혼합한 다음, 염을 여과하거나 용매를 증류하여 목적 염을 수집함으로써 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 용매 예컨대 물, 에탄올, 또는 글리세롤과 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 측쇄의 치환기의 유형에 따라 동시에 산 부가염 및 염기와의 염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에도 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄한다. 구체적 입체화학이 나타내지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 배위 또는 (S) 배위를 가질 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 구조 화학식에서 직선으로 도시된 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 따라서 각각의 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물 둘 다가 화학식 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 특정한 배위가 도시된 경우에, 거울상이성질체 (그 중심에 있는 (R) 또는 (S))가 의도된다. 유사하게, 화합물 명칭이 키랄 탄소에 대한 키랄 지정 없이 언급되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물이 명칭에 포괄되는 것으로 이해된다. 특정 입체이성질체 또는 그의 혼합물의 생성은 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득되는 실시예에서 확인될 수 있지만, 이는 결코 본 발명의 범위 내에 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물이 포함되는 것을 제한하지는 않는다.
구체적 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 지시되지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 모든 비의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2종의 거울상이성질체의 모든 비율의 혼합물 형태인 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는, 목적하는 경우에 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 합성 중 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물에 대해 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 호변이성질체화 가능한 경우에, 모든 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 구체적으로 및 일반적으로 기재된 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 주요한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원에서 일반적인 방법 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다.
임의의 가변기 (예를 들어 Rx 등)가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에 독립적이다. 또한, 치환기 및 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기로부터 고리계 내부로 그어진 선은 나타낸 결합이 치환가능한 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다. 고리계가 비시클릭인 경우, 결합은 비시클릭 모이어티의 어느 하나의 고리 상의 적합한 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있는 것으로 의도된다.
하나 이상의 규소 (Si) 원자는 통상의 기술자에 의해 하나 이상의 탄소 원자를 대체하여 본 발명의 화합물 내로 혼입되어, 화학적으로 안정하고, 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 탄소 및 규소는 유사한 C-원소 및 Si-원소 결합을 비교할 경우에 그들의 공유결합 반경이 상이하여 결합 거리 및 입체 배열의 차이를 유도한다. 이들 차이는 탄소와 비교할 경우 규소-함유 화합물의 크기 및 모양의 미묘한 변화를 유도한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 크기 및 형상의 차이가 효력, 용해도, 오프-타겟 활성의 결여, 패키징 특성 등에서의 미묘한 또는 극적인 변화를 유도할 수 있음을 이해할 것이다. (Diass, J. O. et al. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, G.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558).
본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고, 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 하기 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 그 자체로 하나 초과의 기로 치환되는 경우, 안정한 구조가 생성되는 한, 다수의 기가 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 어구 (1개 이상의 치환기로) "임의로 치환된"은 해당 기가 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태, 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화된 형태 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기의 경우에, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 알콜의 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실이 사용될 수 있다. 서방형 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특징을 개질시키는 관련 기술분야에 공지된 에스테르 및 아실 기가 포함된다.
본 발명의 범위 내의 화합물로 생체내 전환되는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 전구약물 변형은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어 에스테르는 화합물 내의 이용가능한 카르복실산 기의 에스테르화 또는 이용가능한 히드록시 기 상의 에스테르의 형성에 의해 임의로 만들어질 수 있다. 유사하게, 불안정 아미드가 만들어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드는 특히 생체내에서 산 (또는 전환이 일어나는 유체 또는 조직의 pH에 따라 -COO-) 또는 히드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구약물로서 작용하도록 제조될 수 있으며, 그 자체가 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 제약상 허용되는 전구약물 변형의 예는 -C1-6알킬 에스테르, 및 -C1-6알킬 치환된 페닐 에스테르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본원에 기재되고 청구된 일반적 구조 화학식, 실시양태 및 구체적 화합물 내의 화합물은, 달리 명시되지 않는 한, 그의 염, 모든 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 용매화물 및 수화물 형태, 및 이들 형태의 임의의 조합, 뿐만 아니라 그의 염, 그의 전구약물 형태, 및 그의 전구약물 형태의 염을 포괄한다.
본원에 나타낸 경우를 제외하고, 용어 "알킬" 및 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 알킬 기에 대해 통상적으로 사용되는 약어가 명세서 전반에 걸쳐 사용되며, 예를 들어 메틸은 "Me" 또는 CH3 또는 말단 기로서 연장된 결합인 기호, 예를 들어
Figure pct00025
를 포함한 통상적인 약어에 의해 나타내어질 수 있고, 에틸은 "Et" 또는 CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 프로필은 "Pr" 또는 CH2CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 부틸은 "Bu" 또는 CH2CH2CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있는 등이다. 예를 들어, "C1-4 알킬" (또는 "C1-C4 알킬")은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는, 모든 이성질체를 포함한 선형 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, 하기 구조:
Figure pct00026
는 등가의 의미를 갖는다. C1-4 알킬은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. 어떠한 숫자도 명시되지 않은 경우에, 1-4개의 탄소 원자가 선형 또는 분지형 알킬 기에 대해 의도된다.
명시된 경우를 제외하고, 용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 예를 들어, "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
언급된 경우를 제외하고는, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 각각의 고리에서 10개 이하의 탄소 원자의 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이다. 비시클릭 아릴 고리계는 2개의 고리가 2개의 원자를 공유하는 융합된 고리계, 및 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 스피로 고리계를 포함한다. 이 정의의 범위 내의 아릴 기는 페닐, 인덴, 이소인덴, 나프탈렌 및 테트랄린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
언급된 경우를 제외하고는, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각각의 고리에 10개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 적어도 1개의 고리는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 비시클릭 헤테로아릴 고리계는 2개의 고리가 2개의 원자를 공유하는 융합된 고리계, 및 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 스피로 고리계를 포함한다. 이러한 정의의 범주 내의 헤테로아릴 기는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아자인돌릴, 벤조이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 디히드로인데닐, 푸라닐, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로피라졸록사지닐, 디히드로피라졸로티아진디옥시딜, 메틸렌디옥시벤젠, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 테트라-히드로퀴놀린 및 3-옥소-3,4디히드로-2N-벤조[b][1,4]티아진. 헤테로아릴이 질소 원자를 함유하는 경우에, 그의 상응하는 N-옥시드가 또한 상기 정의에 의해 포괄되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 달리 명시되지 않는 한, O, N, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 각각의 고리에 10개 이하의 원자의 안정한 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 2개의 고리가 2개의 원자를 공유하는 융합된 고리계, 및 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 스피로 고리계를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 아자스피로노나닐, 아자스피로옥타닐, 아제티디닐, 디옥사닐, 옥사디아자스피로데세닐, 옥사스피로옥타닐, 옥사졸리디노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피페리디닐, 테트라히드로티오페닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클이 질소를 함유하는 경우에, 그의 상응하는 N-옥시드가 또한 이러한 정의에 의해 포괄되는 것으로 이해된다.
명시된 경우를 제외하고, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
"셀라이트®" (플루카(Fluka)) 디아토마이트는 규조토이고, "셀라이트"로 지칭될 수 있다.
본원에 언급된 경우를 제외하고는, 임의의 하나의 특정한 비시클릭 고리 탄소 원자에 부착되지 않은 것으로 도시된 치환기 가변기, 예컨대 하기 가변기 "R"을 함유하는 구조:
Figure pct00027
는 가변기가 임의의 비시클릭 고리 탄소 원자에 임의로 부착될 수 있는 구조를 나타낸다. 예를 들어, 상기 구조에 제시된 가변기 R은 6개의 비시클릭 고리 탄소 원자 i, ii, iii, iv, v 또는 vi 중 어느 하나에 부착될 수 있다.
본원에 명시된 경우를 제외하고, 비시클릭 고리계는 2개의 고리가 2개의 원자를 공유하는 융합된 고리계, 및 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 스피로 고리계를 포함한다.
본 발명은 또한 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 및/또는 임의로 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태 또는 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태의 제약상 허용되는 염을 제약상 적합하고 제약상 허용되는 비히클, 첨가제 및/또는 다른 활성 물질 및 보조제와 함께 함유하는 의약에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물 예컨대 영장류, 인간, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 래트 및 마우스를 의미하는 것으로 받아들여진다.
본 발명에 따른 의약은 경구, 흡입성, 직장 또는 경피 투여에 의해 또는 피하, 관절내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 화학식 I의 화합물 및 신체에서 혈액과 접촉하게 되는 다른 표면으로의 스텐트의 코팅이 가능하다.
본 발명은 또한 제약상 적합하고 제약상 허용되는 담체 및 임의로 추가의 적합한 활성 물질, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 적합한 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
적합한 고체 또는 생약 제제 형태는, 예를 들어, 과립, 분말, 코팅된 정제, 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 액, 현탁액, 에멀젼, 점적제 또는 활성 물질의 지속 방출을 갖는 주사액 및 제제이며, 상기 제제에서 통상의 부형제 예컨대 비히클, 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 활택제 또는 윤활제, 향미제, 감미제 및 가용화제가 사용된다. 언급될 수 있는 빈번하게 사용되는 보조제는 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만니톨 및 다른 당, 활석, 락토스, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 동물 및 식물 오일 예컨대 대구 간 오일, 해바라기, 땅콩 또는 참깨 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매 예컨대 예를 들어, 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜 예컨대 글리세롤이다.
혈장 칼리크레인 억제제를 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 방지, 또는 저지하는데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
혈장 칼리크레인 억제제의 경구 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우에, 1일에 체중 kg당 약 0.01 mg (mg/kg/일) 내지 약 30 mg/kg/일, 바람직하게는 0.025-7.5 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.1-2.5 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 0.1-0.5 mg/kg/일의 범위일 것이다 (달리 명시되지 않는 한, 활성 성분의 양은 유리 염기 기준임). 예를 들어, 80 kg 환자는 약 0.8 mg/일 내지 2.4 g/일, 바람직하게는 2-600 mg/일, 보다 바람직하게는 8-200 mg/일, 가장 바람직하게는 8-40 mg/kg/일을 제공받을 것이다. 따라서, 1일 1회 투여를 위한 적합하게 제조된 의약은 0.8 mg 내지 2.4 g, 바람직하게는 2 mg 내지 600 mg, 보다 바람직하게는 8 mg 내지 200 mg, 가장 바람직하게는 8 mg 내지 40 mg, 예를 들어 8 mg, 10 mg, 20 mg 및 40 mg을 함유할 것이다. 유리하게는, 혈장 칼리크레인 억제제는 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 1일 2회 투여를 위해, 적합하게 제조된 의약은 0.4 mg 내지 4 g, 바람직하게는 1 mg 내지 300 mg, 보다 바람직하게는 4 mg 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 4 mg 내지 20 mg, 예를 들어 4 mg, 5 mg, 10 mg 및 20 mg을 함유할 것이다.
정맥내로, 환자는 0.025-7.5 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1-2.5 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.1-0.5 mg/kg/일 사이로 전달하기에 충분한 양으로 활성 성분을 제공받을 것이다. 이러한 양은 다수의 적합한 방식으로, 예를 들어 1일 1회 또는 수회 연장된 기간 동안 다량의 저농도의 활성 성분으로, 단기간 동안 예를 들어 1일 1회 소량의 고농도의 활성 성분으로 투여될 수 있다. 전형적으로, 약 0.01-1.0 mg/mL, 예를 들어 0.1 mg/mL, 0.3 mg/mL, 및 0.6 mg/mL의 활성 성분의 농도를 함유하고, 0.01 mL/kg 환자 체중 내지 10.0 mL/kg 환자 체중, 예를 들어 0.1 mL/kg, 0.2 mL/kg, 0.5 mL/kg의 1일 양으로 투여되는 통상적인 정맥내 제제가 제조될 수 있다. 한 예에서, 0.5 mg/mL의 활성 성분의 농도를 갖는 정맥내 제제를 1일 2회 8 mL 제공받는 80 kg 환자는 1일에 활성 성분 8 mg을 제공받는다. 글루쿠론산, L-락트산, 아세트산, 시트르산 또는 정맥내 투여에 허용가능한 pH 범위에서 합리적 완충 용량을 갖는 임의의 제약상 허용되는 산/짝염기는 완충제로서 사용될 수 있다. 투여될 약물의 용해도에 따라 제제의 적절한 완충제 및 pH의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 행해진다.
화학식 I의 화합물은 단독요법으로서 및 또한 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다.
"항염증제"는 치료 유효 수준으로 투여되는 경우에 염증의 감소에 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. "항염증제"는 스테로이드성 항염증제 및 글루코코르티코이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 항염증제는 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"항-VEGF 작용제"는 VEGF (혈관 내피 성장 인자)의 활성을 억제하는데 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 적합한 항-VEGF 작용제는 베바시주맙, 라니비주맙 및 아플리베르셉트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"면역억제제"는 신체의 면역계의 강도를 억제 또는 감소시키는데 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 적합한 면역억제제는 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 부데소니드, 프레드니솔론), 야누스 키나제 억제제 (예를 들어, 토파시티닙), 칼시뉴린 억제제 (예를 들어, 시클로스포린, 타크롤리무스), mTOR 억제제 (예를 들어, 시롤리무스, 에베롤리무스), IMDH 억제제 (예를 들어, 아자티오프린, 레플루노미드, 미코페놀레이트), 생물제제 (예를 들어, 아바타셉트, 아달리무맙, 아나킨라, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 익세키주맙, 나탈리주맙, 리툭시맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 베돌리주맙), 및 모노클로날 항체 (예를 들어, 바실릭시맙, 다클리주맙)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항응고제는 인자 XIa 억제제, 트롬빈 억제제, 트롬빈 수용체 길항제, 인자 VIIa 억제제, 인자 Xa 억제제, 인자 IXa 억제제, 인자 XIIa 억제제, 아데노신 디포스페이트 항혈소판제 (예를 들어, P2Y12 길항제), 피브리노겐 수용체 길항제 (예를 들어 불안정형 협심증을 치료 또는 예방하거나 또는 혈관성형술 및 재협착 후 재폐색을 예방하기 위함), 다른 항응고제, 예컨대 아스피린, 및 다양한 혈관 병리상태의 치료에서 상승작용적 효과를 달성하기 위한 혈전용해제, 예컨대 플라스미노겐 활성화제 또는 스트렙토키나제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 항응고제는, 예를 들어, 아픽사반, 다비가트란, 칸그렐로르, 티카그렐로르, 보라팍사르, 클로피도그렐, 에독사반, 미포메르센, 프라수그렐, 리바록사반 및 세물로파린을 포함한다. 예를 들어, 관상 동맥 질환을 앓고 있는 환자, 및 혈관성형술 시술을 받는 환자는 피브리노겐 수용체 길항제 및 트롬빈 억제제의 공투여로부터 이익을 얻을 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제는, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]의 판들, 예컨대 70판 (2016) 및 이전 판에 기재된 투여량을 포함하는, 관련 기술분야에 보고된 바와 같은 그의 통상적인 투여량 범위 및 요법으로 사용된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제는 그의 통상적인 투여량 범위보다 더 낮게 사용된다.
대안적으로 또는 추가적으로, 1종 이상의 추가의 약리학적 활성제는 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 활성제 (또는 작용제)는 본 발명의 화합물과 상이한, 투여 후 제약 활성 형태로 전환되는 전구약물을 포함한, 신체에서 활성인 제약 활성제 (또는 활성제들)를 의미하는 것으로 의도되고, 또한 이러한 형태가 시판되거나 달리 화학적으로 가능한 경우에 상기 추가의 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 항고혈압제, 추가의 이뇨제, 항아테롬성동맥경화제 예컨대 지질 변형 화합물, 항당뇨병제 및/또는 항비만제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 추가의 활성제 또는 활성제들은 단일 투여 제제 (고정 용량 약물 조합물)에서 본 발명의 화합물과 임의로 조합되어 사용될 수 있거나, 활성제의 동시 또는 순차적 투여 (개별 활성제의 공-투여)를 가능하게 하는 1종 이상의 개별 투여 제제로 환자에게 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 추가의 활성제의 예는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 또는 트란돌라프릴); 안지오텐신 II 수용체 길항제 (또한 안지오텐신 수용체 차단제 또는 ARB로 알려짐), (이는 유리-염기, 유리-산, 염 또는 전구-약물 형태로 존재할 수 있음), 예컨대 아질사르탄, 예를 들어, 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (에다비(EDARBI)®), 칸데사르탄, 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸 (아타칸드(ATACAND)®), 에프로사르탄, 예를 들어, 에프로사르탄 메실레이트 (테베탄(TEVETAN)®), 이르베사르탄 (아바프로(AVAPRO)®), 로사르탄, 예를 들어, 로사르탄 칼륨 (코자(COZAAR)®), 올메사르탄, 예를 들어 올메사르탄 메독소밀 (베니카(BENICAR)®), 텔미사르탄 (미카르디스(MICARDIS)®), 발사르탄 (디오반(DIOVAN)®), 및 티아지드-유사 이뇨제 예컨대 히드로클로로티아지드와 조합하여 사용되는 임의의 이들 약물 (예를 들어, 하이자(HYZAAR)®, 디오반 HCT®, 아타칸드(ATACAND HCT® 등); 칼륨 보존성 이뇨제 예컨대 아밀로리드 HCl, 스피로노락톤, 에플레라논, 트리암테렌, (각각 HCTZ와 함께 또는 없이); 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈); 알도스테론 길항제; 알도스테론 신타제 억제제; 레닌 억제제; 에날크레인; RO 42-5892; A 65317; CP 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635); 엔도텔린 수용체 길항제; 혈관확장제 (예를 들어 니트로프루시드); 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀); 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람); 교감신경차단제; 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르테이트, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤); 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파); 중추성 알파 아드레날린성 효능제; 말초 혈관확장제 (예를 들어 히드랄라진); 지질 강하제, 예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제제 예컨대 심바스타틴 및 로바스타틴 (조코르(ZOCOR)® 및 메바코르(MEVACOR)®, 락톤 전구-약물 형태로 시판됨, 투여후 억제제로서 기능함), 및 디히드록시 개방 고리 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제약상 허용되는 염 예컨대 아토르바스타틴 (특히 리피토르(LIPITOR)®로 판매되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 크레스토르(CRESTOR)®로 판매되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 프라바콜(PRAVACHOL)®로 판매되는 나트륨 염), 및 플루바스타틴 (특히 레스콜(LESCOL)®로 판매되는 나트륨 염); 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대 에제티미브 (제티아(ZETIA)®), 및 에제티미브 (임의의 다른 지질 강하제 예컨대 상기 기재된 HMG-CoA 리덕타제 억제제와의 조합으로, 특히 심바스타틴 (비토린(VYTORIN)®) 또는 아토르바스타틴 칼슘과의 조합으로); 니아신 (즉시-방출 또는 제어 방출 형태로, 특히 DP 길항제 예컨대 라로피프란트 및/또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합된 니아신); 니아신 수용체 효능제 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; 대사 변경제 예컨대 인슐린 감작제 및 당뇨병 치료를 위한 관련 화합물, 예컨대 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드, 나테글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 클로르프로파미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 톨라자미드, 톨부타미드), 티아졸리딘디온, 또한 글리타존으로 지칭됨 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존), 알파 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 디펩티딜 펩티다제 억제제, (예를 들어, 시타글립틴 (자누비아(JANUVIA)®), 알로글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴), 에르고트 알칼로이드 (예를 들어, 브로모크립틴), 조합 의약 예컨대 자누메트(JANUMET)® (시타글립틴과 메트포르민), 및 주사가능한 당뇨병 의약 예컨대 엑세나티드 및 프람린티드 아세테이트; 글루코스 흡수 억제제, 예컨대 소듐-글루코스 수송체 (SGLT) 억제제 및 그의 다양한 이소형, 예컨대 SGLT-1, SGLT-2 (예를 들어, ASP-1941, TS-071, BI-10773, 토포글리플로진, LX-4211, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진, 이프라글리플로진, 레모글리플로진 및 소타글리플로진), 및 SGLT-3; 또는 (상기 언급된 질환의 예방 또는 치료에 유익한 다른 약물 예컨대 비제한적으로 디아족시드와 함께); 및 예컨대 화학적으로 가능한 경우 상기 의약제의 유리-산, 유리-염기, 및 제약상 허용되는 염 형태, 전구-약물 형태, 예를 들어, 에스테르, 및 전구-약물의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 언급된 제약 약물의 상표명은 활성제(들)의 시판 형태의 예시를 위해 제공되며; 이러한 제약 약물은 본 발명의 화합물과 함께 공동 또는 순차적 투여를 위한 개별 투여 형태로 사용될 수 있거나, 또는 그 안의 활성제(들)는 본 발명의 화합물을 포함한 고정 용량 약물 조합물로 사용될 수 있다.
다른 적합한 작용제와 조합된 본 발명의 혈장 칼리크레인 억제제의 전형적인 용량은 추가의 작용제의 공투여 없이 투여되는 혈장 칼리크레인 억제제의 용량과 동일할 수 있거나, 또는 환자의 치료 필요에 따라 추가의 작용제의 공투여 없이 투여되는 혈장 칼리크레인 억제제의 용량보다 실질적으로 적을 수 있다.
화합물은 치료 유효량으로 포유동물에게 투여된다. "치료 유효량"은 포유동물에게 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 숙주에서 질환 상태를 치료 (즉, 예방, 억제 또는 개선)하거나 질환의 진행을 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 단독으로 치료 유효량으로 포유동물에게 투여된다. 그러나, 본 발명의 화합물은 또한, 하기 정의된 바와 같은, 추가의 치료제와 조합되어 치료 유효량으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 조합되어 투여되는 경우에, 화합물의 조합물은, 반드시는 아니지만, 바람직하게는 상승작용적 조합물이다. 예를 들어 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55]에 기재된 바에 의하면, 상승작용은 조합 투여되는 경우의 화합물의 효과 (이 경우에, 목적하는 표적의 억제)가 단일 작용제로서 개별적으로 투여되는 경우의 각각의 화합물의 상가적 효과보다 더 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 상승작용 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명백하게 입증된다. 상승작용은 개별 성분과 비교하여 보다 낮은 세포독성, 증가된 항응고제 효과, 또는 조합물의 일부 다른 유익한 효과로 설명할 수 있다.
"조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료되는 포유동물에게 공동으로 투여됨을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우, 각각의 성분은 동시에 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다. 각각의 성분의 투여는 동일한 투여 경로를 통해 이루어질 필요는 없으며; 예를 들어, 한 성분은 경구로 투여될 수 있고, 또 다른 성분은 눈의 유리체 내로 전달될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 몇몇 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적 실시양태에 의한 범주 내에 제한되지는 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시양태는 본 발명의 범주 내에 있다. 사실상, 본원에 나타내고 기재한 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
일반적 방법
본 발명의 화합물은 통상적인 기술을 사용하거나, 또는 하기 일반적 합성 반응식에 약술된 방법론에 따라 제조할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유사한 중간체 및/또는 최종 화합물에 도달하는 것으로 나타난 절차 및 시약을 다양하게 할 수 있다.
NMR 스펙트럼은 배리안(VARIAN) 또는 브루커(Bruker) NMR 시스템 (400, 500 또는 600 MHz) 상에서 측정하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 ppm 다운필드 및 업필드로 보고하고, 내부 TMS 또는 용매 공명 (1H NMR: CDCl3에 대해 δ 7.27, (CD3)(CHD2)SO에 대해 δ 2.50, 및 13C NMR: CDCl3에 대해 δ 77.02, (CD3)2SO에 대해 δ 39.51)을 참조한다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 표현되고, 스핀 다중도는 s (단일선), d (이중선), dd (이중 이중선), t (삼중선), m (다중선) 및 br (넓음)로 주어진다. 키랄 분해를 워터스 타르(Waters Thar) 80 SFC 또는 베르게르(Berger) MG II 정제용 SFC 시스템 상에서 수행하였다. LC-MS 데이터는 시마다즈(SHIMADAZU) LC-MS-2020, 시마다즈 LC-MS-2010, 또는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 LC-MS, 애질런트 프라임(Agilent Prime)-1260, 또는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) LC-MS 기기 상에서 0.02 내지 0.1% TFA를 함유하는 물 중 MeCN 구배를 사용하는 C18 칼럼을 사용하여 기록하였다. UV 검출은 220 및/또는 254 nm에서였고, ESI 이온화를 MS 검출에 사용하였다.
키랄 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 키랄 분해가 수행되는 경우에, SFC 키랄 분해에 사용된 키랄 칼럼을 표에 열거한다. 사용된 키랄 칼럼의 일부는 키랄팩(CHIRALPAK) AD, 키랄셀(CHIRALCEL) OJ, 키랄팩 AS, 키랄팩 AY, 키랄팩 IA, 키랄팩 AD-H, 및 키랄팩 AS-H였다. 이후, 이들은 그의 2 또는 3문자 약어로 지칭될 것이다. 관례로서, 키랄 분해로부터의 빠른-용리 이성질체가 항상 이 표에 먼저 열거되고, 바로 이어서 동일한 분해로부터의 보다 느린-용리 이성질체가 열거된다. 2종 초과의 이성질체가 분리된 경우에, 이들은 항상 이들이 용리되는 순서로 표에 열거될 것이며, 예컨대 피크 1에 이어서 피크 2, 피크 3 등이 열거될 것이다. 구조에서 키랄 중심 근처의 * 기호는 이 키랄 중심이 그의 입체화학적 배위가 명백하게 결정되지 않고 키랄 분해에 의해 분해되었음을 나타낸다.
또한, TLC는 박층 크로마토그래피이고; UV는 자외선이고; W는 와트이고; wt. %는 중량 백분율이고; x g은 ~배 중력이고; αD는 589 nm에서의 편광의 비회전이고; ℃는 섭씨 온도이고; % w/v는 후자의 작용제의 부피에 대한 전자의 작용제의 중량 백분율이고; Hz는 헤르츠이고; cpm은 분당 카운트이고; dH는 화학적 이동이고; d는 이중선이고; dd는 이중선의 이중선이고; MHz는 메가헤르츠이고; MS는 질량 스펙트럼이고, ES-MS에 의해 수득된 질량 스펙트럼은 본원에서 "LC-MS"로 표시될 수 있고; m/z는 질량 대 전하 비이고; n은 노르말이고; N은 노르말이고; nm는 나노미터이고; nM은 나노몰이다.
여러 촉매 및 리간드를 하기 절차에 사용하였다. "XANTPHOS"는 또한 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐으로 공지되어 있다. "XANTPHOS Pd G3"은 또한 [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) 메탄술포네이트로서 공지되어 있다. "SPhos Pd G4"는 또한 " (메탄술포네이토-κO)[2'-(메틸아미노)-2-비페닐릴]팔라듐-디시클로헥실 (2',6'-디메톡시-2-비페닐릴)포스핀 (1:1)"으로 공지되어 있다. "BrettPhos"는 또한 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐로 공지되어 있고, "BrettPhos Pd G3"은 또한 [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) 메탄술포네이트로 공지되어 있다. "[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6"는 비스[2-(2,4-디플루오로페닐)-5-트리플루오로메틸피리딘][2-2'-비피리딜]이리듐 헥사플루오로포스페이트이다. 이들 촉매 및 리간드는 밀리포어 시그마(Millipore Sigma)로부터 입수가능하다.
본 명세서의 목적을 위해, 하기 약어는 기재된 의미를 갖는다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
일반
달리 나타내지 않는 한, 사용된 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 수득하거나, 실시예에서 제조하거나, 또는 문헌에 공지된 바와 같이 제조하였다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 방법은 하기 반응식에 의해 예시된다.
반응식 AA.
Figure pct00033
반응식 AA는 아렌 AA-1 및 알킬 피라진-2-카르복실레이트 예컨대 AA-4로부터의 비-헤테로아릴 유도체 예컨대 AA-6의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 알데히드 AA-1의 데옥소플루오린화는 AA-2를 제공한다. 트리알콕시보란 예컨대 AA-7 및 염기 예컨대 LDA로의 처리에 의한 AA-2의 보릴화는 보로네이트 에스테르 AA-3을 제공한다. AA-3과 할라이드 AA-4의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AA-5를 제공한다. 시약 예컨대 LiOH, NaOH 또는 LiI로의 처리에 의한 AA-5의 에스테르의 염기-매개 가수분해 또는 탈알킬화는 카르복실산 AA-6을 제공한다.
반응식 AB.
Figure pct00034
반응식 AB는 알킬 피라진-2-카르복실레이트 예컨대 AB-1 및 아렌 AB-3으로부터의 비-헤테로아릴 유도체 예컨대 AB-6의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 시약 예컨대 헥사메틸이주석을 사용한 할라이드 AB-1의 팔라듐-촉매된 치환은 스탄난 AB-2를 제공한다. 염기 예컨대 LDA, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드 또는 n-부틸리튬 및 아이오딘으로의 처리에 의한 AB-3의 아이오딘화는 AB-4를 제공한다. 이어서 AB-2와 아이오다이드 AB-4의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AB-5를 제공한다. 시약 예컨대 LiOH, NaOH 또는 LiI로의 처리에 의한 AB-5의 에스테르의 염기-매개 가수분해 또는 탈알킬화는 카르복실산 AB-6을 제공한다.
반응식 AC.
Figure pct00035
반응식 AC는 피라진 AC-1 및 아렌 AC-2로부터의 비-헤테로아릴 유도체, 예컨대 AC-6의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 브로마이드 AC-1과 보로네이트 AC-2의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AC-3을 제공한다. AC-3과 유기금속, 유기보레이트 또는 유기보로네이트 시약일 수 있는 AC-4의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AC-5를 제공한다. 시약 예컨대 LiOH, NaOH 또는 LiI로의 처리에 의한 AC-5의 에스테르의 염기-매개 가수분해 또는 탈알킬화는 카르복실산 AC-6을 제공한다.
반응식 AD.
Figure pct00036
반응식 AD는 아렌 AD-1 및 피라진 AD-7로부터의 비-헤테로아릴 유도체, 예컨대 AD-10의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 염기 예컨대 LDA 및 브로민화제 예컨대 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄 AD-2로의 처리에 의한 AD-1의 브로민화는 AD-3을 제공한다. AD-2와 티오아세트산칼륨의 구리-촉매된 교차-커플링은 티오에스테르 AD-4를 제공한다. 수성 염기, 예컨대 NaOH 및 알킬화제, 예컨대 메틸아이오다이드로의 처리는 티오에스테르 AD-4를 티오에테르 AD-5로 전환시키고, 이는 후속적으로 산화제, 예컨대 m-CPBA의 사용에 의해 술폭시드 AD-6으로 산화된다. 브로마이드 AD-6과 스탄난 AD-7의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AD-8을 제공한다. 산화제 예컨대 옥손(oxone)®을 사용한 AD-8의 술폭시드의 산화는 술폰 AD-9를 제공한다. 시약 예컨대 LiOH, NaOH 또는 LiI로의 처리에 의한 AD-9의 에스테르의 염기-매개 가수분해 또는 탈알킬화는 카르복실산 AD-10을 제공한다.
반응식 AE.
Figure pct00037
반응식 AE는 AE-1로부터의 비-헤테로아릴 유도체, 예컨대 AE-5의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. AE-1의 카르복실산의 에스테르화는 t-부틸 에스테르 AE-2를 제공한다. 시약 예컨대 사산화오스뮴 및 과아이오딘산나트륨으로의 처리에 의한 AE-2의 메틸리덴 기의 산화성 절단은 알데히드 AE-3을 제공한다. 시약 예컨대 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드를 사용한 AE-3의 탈옥소플루오린화는 AE-4를 제공한다. AE-4의 에스테르의 산-매개 탈알킬화는 카르복실산 AE-5를 제공한다.
반응식 AF.
Figure pct00038
반응식 AF는 AF-1 및 알킬트리플루오로보레이트 염 AF-2로부터의 비-헤테로아릴 유도체, 예컨대 AF-4의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. Ni 염/리간드, 예컨대 니켈(II) 디클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘, 및 Ir 착물, 예컨대 [4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-N1,N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트의 혼합물로의 처리에 의한 AF-1 및 AF-2의 교차-커플링은 피라진 AF-3을 제공한다. 시약 예컨대 LiOH 또는 NaOH로의 처리에 의한 AF-3의 에스테르의 염기-매개 가수분해는 카르복실산 AF-4를 제공한다.
반응식 AG.
Figure pct00039
반응식 AG는 피리딘 AG-1 및 아렌 AG-2로부터의 비-헤테로아릴 유도체, 예컨대 AG-5의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 브로마이드 AG-1과 보로네이트 AG-2의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AG-3을 제공한다. AG-3을 산화제, 예컨대 mCPBA로 산화시켜 N-옥시드 AG-4를 수득한다. 시약 예컨대 LiOH로의 처리에 의한 AG-4의 에스테르의 염기-매개 가수분해는 카르복실산 AG-5를 제공한다.
반응식 AH.
Figure pct00040
반응식 AH는 피리딘 AH-1 및 아렌 AH-3으로부터의 비-헤테로아릴 유도체 예컨대 AH-9의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 클로로피리미딘 AH-1을 (4-메톡시페닐)메탄올 알콜로 치환하여 AH-2를 수득한다. AH-2 및 보로네이트 AH-3의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AH-4를 제공한다. 산화제 예컨대 옥손®으로의 처리에 의한 티오에테르 AH-4의 산화는 술폰 AH-5를 제공한다. 시안화물 공급원, 예컨대 시안화나트륨으로의 AH-5의 치환은 AH-6을 제공하고, 이는 산성 조건 하에 메탄올로의 처리에 의해 AH-7로 전환된다. AH-7의 피리미딘을 알킬 친전자체로 알킬화시켜 AH-8을 수득한다. 시약 예컨대 LiOH 또는 NaOH로의 처리에 의한 AH-8의 에스테르의 염기-매개 가수분해는 카르복실산 AH-9를 제공한다.
반응식 AI.
Figure pct00041
반응식 AI는 비-헤테로아릴 유도체 예컨대 AI-3의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. AI-1과 1H-피라졸-4-아민 AI-2의 아미드 교차-커플링은 아미드 AI-3을 제공한다.
반응식 AJ.
Figure pct00042
반응식 AJ는 피라진 AJ-1 및 아렌 AJ-2로부터의 비-헤테로아릴 유도체, 예컨대 AJ-7의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 브로마이드 AJ-1과 보로네이트 AJ-2의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AJ-3을 제공한다. AJ-3을 브로민화구리 (II)로 처리하여 AJ-4를 수득한다. 시약 예컨대 LiOH로의 처리에 의한 AJ-4의 에스테르의 염기-매개 가수분해는 카르복실산 AJ-5를 제공한다. AJ-5와 옥시란 AJ-6의 니켈-촉매된 환원성 교차-커플링은 락톤 AJ-7을 제공한다.
반응식 AK.
Figure pct00043
반응식 AK는 중간체 AK-1로부터의 비-헤테로아릴 유도체 예컨대 AK-4의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 시약, 예컨대 NBS 및 벤조일 퍼옥시드의 혼합물로의 처리에 의한 AK-1의 브로민화는 AK-2를 제공한다. AK-2를 알콜 AK-3 및 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 처리하여 에테르 AK-4를 수득한다.
반응식 AL.
Figure pct00044
반응식 AL은 중간체 AL-1로부터의 비-헤테로아릴 유도체 예컨대 AL-5의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. AL-1의 팔라듐-촉매된 카르복실화는 메틸 에스테르 AL-2를 제공한다. AL-2를 유기금속 시약 AL-3 예컨대 알킬마그네슘 염 또는 환원제 예컨대 수소화알루미늄리튬 또는 중수소화알루미늄리튬으로 처리하여 알콜 AL-4를 수득한다. 커플링제 예컨대 EDC로의 처리에 의한 AL-4의 고리화는 락톤 AL-5를 생성한다.
반응식 AM.
Figure pct00045
반응식 AM은 중간체 AM-1로부터의 비-헤테로아릴 유도체 예컨대 AM-3의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 트리메틸 N-옥시드의 존재 하에 시약 예컨대 (트리플루오로메틸)트리메틸실란으로의 처리에 의한 알데히드 AM-1의 트리플루오로메틸화는 AM-2를 제공한다. AM-2의 에스테르의 산-매개 탈알킬화는 카르복실산 AM-3을 제공한다.
반응식 AN.
Figure pct00046
반응식 AN은 아세틸숙시네이트 AN-1 및 아렌 AN-5로부터의 비-헤테로아릴 유도체, 예컨대 AN-7의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. AN-1과 히드라진의 축합은 6-옥소-테트라히드로피리다진 AN-2를 제공하고, 이는 후속적으로 시약 예컨대 브로민으로의 처리에 의해 산화되어 디히드로피리다진 AN-3을 제공한다. AN-3을 시약, 예컨대 옥시브로민화인 (V)으로 처리하여 브로마이드 AN-4를 제공한다. 브로마이드 AN-4와 보로네이트 AN-5의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AN-6을 제공한다. 시약 예컨대 LiOH, NaOH 또는 LiI로의 처리에 의한 AN-6의 에스테르의 염기-매개 가수분해 또는 탈알킬화는 카르복실산 AN-7을 제공한다.
반응식 BA.
Figure pct00047
반응식 BA는 아자헤테로사이클 BA-1 또는 BA-2로부터의 알콜 유도체, 예컨대 BA-4의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 에스테르 BA-1 또는 BA-2를 유기금속 시약, 예컨대 알킬마그네슘 염 또는 DIBAL로 처리하여 케톤 또는 알데히드 BA-3을 수득하고, 이를 후속적으로 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 처리하여 알콜 BA-4로 전환시킨다.
반응식 BB.
Figure pct00048
반응식 BB는 유기금속 시약 예컨대 알킬마그네슘 염으로의 처리를 통한 알데히드 예컨대 BB-1로부터의 알콜 유도체 예컨대 BB-2의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다.
반응식 BC.
Figure pct00049
반응식 BC는 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 보란 (카르복실산의 경우)으로의 처리를 통한 알데히드, 케톤, 에스테르 또는 카르복실산 예컨대 BC-1로부터의 알콜 예컨대 BC-2의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다.
반응식 BD.
Figure pct00050
반응식 BC는 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 및 에틸마그네슘 브로마이드로의 처리를 통한 에스테르 예컨대 BD-1로부터의 시클로-프로필 알콜 예컨대 BD-2의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다.
반응식 BE.
Figure pct00051
반응식 BE는 에스테르 예컨대 BE-1로부터의 알콜 예컨대 BE-4의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 에스테르 BE-1을 환원 시약 예컨대 DIBAL로 처리하여 알콜 BE-2를 제공하고, 이를 후속적으로 산화제 예컨대 DMP를 사용하여 알데히드 BE-3으로 산화시킨다. 유기금속 시약 예컨대 알킬마그네슘 브로마이드를 사용한 BE-3의 알데히드의 전환은 알콜 BE-4를 제공한다.
반응식 BF.
Figure pct00052
반응식 BF는 1급 알콜, 예컨대 BF-1로부터의 알콜, 예컨대 BF-3의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 알콜 BF-1을 산화제, 예컨대 DMP를 사용하여 알데히드 BF-2로 산화시킨다. 유기금속 시약, 예컨대 알킬마그네슘 브로마이드를 사용한 BF-2의 알데히드의 전환은 알콜 BF-3을 제공한다.
반응식 BG.
Figure pct00053
반응식 BG는 아렌 또는 헤테로아렌 예컨대 BG-1로부터의 알콜 예컨대 BG-5의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 산화제 예컨대 이산화망가니즈를 사용한 BG-1의 전환은 알데히드 BG-2를 제공하고, 이를 데옥시플루오린화제 예컨대 DAST로 처리하여 BG-3을 제공한다. 유기금속 시약 예컨대 이소-프로필마그네슘 브로마이드를 첨가한 다음, 상응하는 알데히드 BG-4로 켄칭함으로써 금속-할로겐 교환을 수반하는 2-단계 순서는 알콜 BG-5를 제공한다.
반응식 BH.
Figure pct00054
반응식 BH는 아렌 또는 헤테로아렌 예컨대 BH-1로부터의 알콜 예컨대 BH-3의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. BH-1과 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 BH-2 또는 비닐보론산 피나콜 에스테르 BH-3의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 스티렌 BH-4를 제공한다. 시약 예컨대 코발트 (II) 아세틸아세토네이트 및 페닐 실란으로의 처리에 의한 BH-2의 수화는 알콜 BH-3을 제공한다.
반응식 BI.
Figure pct00055
반응식 BI는 아렌 또는 헤테로아렌 예컨대 BI-1로부터의 알콜 예컨대 BI-4의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. BI-1과 트리-n-부틸스탄난 BI-2의 팔라듐-촉매된 교차-커플링에 이어서 산 예컨대 수성 HCl로의 처리는 케톤 BI-3을 제공한다. 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용한 BI-3의 환원은 알콜 BI-4를 제공한다.
반응식 BJ.
Figure pct00056
반응식 BJ는 클로라이드 예컨대 BJ-1로부터의 알콜 예컨대 BJ-5의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. BJ-1과 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 BJ-2의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 스티렌 BJ-3을 제공한다. 시약 예컨대 사산화오스뮴 및 과아이오딘산나트륨을 사용한 BJ-3의 비닐 기의 산화성 절단은 알데히드 BJ-4를 제공한다. BJ-3을 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨 또는 유기금속 시약 예컨대 알킬마그네슘 브로마이드로 처리하여 알콜 BJ-5를 제공한다.
반응식 BK.
Figure pct00057
반응식 BK는 아렌 또는 헤테로아렌 예컨대 BK-1로부터의 알콜 예컨대 BK-3의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. BK-1을 유기금속 시약, 예컨대 n-부틸리튬으로 금속-할로겐 교환한 다음, 케톤 또는 알데히드 BK-2를 첨가하여 BK-3을 제공한다.
반응식 BL.
Figure pct00058
반응식 BL은 아렌 또는 헤테로아렌 예컨대 BL-1로부터의 알콜 예컨대 BL-4의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. BL-1의 시안화나트륨으로의 친핵성 방향족 치환은 니트릴 BL-2를 제공한다. BL-2의 산-매개 가메탄올분해는 에스테르 BL-3을 제공한다. 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용한 BL-3의 환원은 알콜 BL-4를 제공한다.
반응식 BM.
Figure pct00059
반응식 BM은 에스테르 예컨대 BM-1로부터의 알콜 예컨대 BM-3의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. BM-1의 소듐 메톡시드로의 친핵성 방향족 치환은 에테르 BM-2를 제공한다. 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용한 BM-2의 에스테르의 환원은 알콜 BM-3을 제공한다.
반응식 BN.
Figure pct00060
반응식 BM은 아렌 또는 헤테로아렌 예컨대 BN-1로부터의 알콜 예컨대 BN-5의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 시약 예컨대 tert-부틸 니트라이트, 아이오딘화칼륨 및 아이오딘화구리 (I) 산으로의 처리에 의한 BN-1의 샌드마이어-유형 할로겐화는 아이오다이드 BN-2를 제공한다. BN-2와 트리-n-부틸스탄난 BN-3의 팔라듐-촉매된 교차-커플링에 이어서 산 예컨대 수성 HCl로의 처리는 케톤 BN-4를 제공한다. 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용한 BN-4의 환원은 알콜 BN-5를 제공한다.
반응식 BO.
Figure pct00061
반응식 BO는 피리돈 예컨대 BO-1로부터의 알콜 예컨대 BO-5의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 옥시염화인 (V)과 같은 시약을 사용한 BO-1의 탈옥시염소화는 클로로피리딘 BO-2를 산출한다. 환원 시약, 예컨대 DIBAL로의 처리에 의한 BO-2의 에스테르의 환원은 알콜 BO-3을 제공하고, 이는 후속적으로 산화제, 예컨대 DMP를 사용하여 알데히드 BO-4로 산화된다. 유기금속 시약, 예컨대 알킬마그네슘 브로마이드를 사용한 BO-4의 알데히드의 전환은 알콜 BO-5를 제공한다.
반응식 BP.
Figure pct00062
반응식 BP는 치환된 피리딘 예컨대 BP-1로부터의 알콜 예컨대 BP-5의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 보레이트 에스테르로 오르토리튬화 켄칭한 후, 산화성 재배열하여 페놀 BP-2를 수득한다. 강산, 바람직하게는 삼브로민화붕소, HBr 등의 존재 하에 탈메틸화한 후, 적합한 온화한 염기, 예컨대 탄산세슘 등의 존재 하에 디브로모메탄으로 포획하여 디옥솔란, 예컨대 BP-3을 수득한다. 리튬-할로겐 교환에 이어서 포르밀 공여자, 예컨대 DMF 등으로 켄칭하는 빌스마이어 축합은 알데히드 BP-4를 생성하며, 이는 반응식 BO에 상기 기재된 바와 같은 온화한 조건 하에 환원되어 알콜 BP-5를 제공할 수 있다.
반응식 BQ.
Figure pct00063
반응식 BQ는 치환된 피리딘 예컨대 BQ-1로부터의 벤질계 알콜 예컨대 BQ-6의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 상기 기재된 것과 유사한 방법에 따라 탈메틸화시켜 카테콜 중간체를 수득하고, 이를 티오포스겐으로 포획하여 디옥솔로티온, 예컨대 BQ-2를 수득할 수 있다. 플루오라이드 공급원, 예컨대 HF/피리딘의 존재 하에 상기 시약 예컨대 디브로모이미다졸디온에 의한 티오카르보네이트 활성화는 디플루오로디옥솔란 예컨대 BQ-3을 제공할 수 있다. 하기 나타낸 바와 같은 [3.1.0]-락탐 (AAA-6)과의 Pd-촉매된 교차-커플링은 헤테로아릴 아미드 BQ-4를 생성할 수 있고, 이를 적합한 브로민화 시약과 반응시켜 BQ-5를 수득할 수 있다. Pd-촉매작용 하에 비닐 스탄난 시약, 예컨대 트리부틸 (1-에톡시비닐)스탄난을 사용한 스틸 커플링에 이어서 생성된 케톤의 환원은 벤질계 알콜 BQ-6을 제공할 수 있으며, 이는 본원에 기재된 절차에 따라 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 CA.
Figure pct00064
반응식 CA는 락톤 예컨대 CA-1로부터의 락탐 예컨대 CA-6 또는 티오락탐 예컨대 CA-7의 합성을 위한 5-단계 합성 순서를 예시한다. 벤질아민으로의 처리에 의한 CA-1의 산-매개 전환은 이미드 CA-2를 제공한다. 환원 시약 예컨대 LAH 또는 LiAlD4로의 처리에 의한 CA-2의 이미드의 환원은 아민 CA-3을 제공한다. 수소 분위기 하에 팔라듐 및 tert-부틸 카르보네이트로의 처리에 의한 CA-3의 보호기의 tert-부틸 카르바메이트로의 전환은 CA-4를 제공한다. 시약 예컨대 삼염화루테늄 및 과아이오딘산나트륨에 의한 CA-4의 산화는 락탐 CA-5를 제공한다. 예를 들어 산, 예컨대 염화수소 또는 TFA의 사용에 의한 CA-5의 탈보호는 2급 아미드 CA-6을 제공한다. CA-6은 라웨슨 시약 등으로의 처리에 의해 직접적으로 티오락탐 CA-7로 전달될 수 있다.
반응식 AAA.
Figure pct00065
반응식 AAA는 알콜 예컨대 AAA-1 및 카르복실산 예컨대 AAA-9로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAA-10의 합성을 위한 5-단계 합성 순서를 예시한다. 알콜 AAA-1은 AAA-2로 전환되고, 이는 이어서 피라졸 AAA-3으로 유도체화되어 중간체 AAA-4를 제공한다. AAA-4와 AAA-5 또는 AAA-6의 팔라듐- 또는 구리-촉매화 교차-커플링은 락탐 AAA-7을 생성한다. AAA-7의 Boc 보호기의 제거는 아민 AAA-8을 제공하며, 이는 이어서 산 AAA-9와 커플링되어 아미드 AAA-10을 제공한다.
반응식 AAB.
Figure pct00066
반응식 AAB는 톨릴 유도체 예컨대 AAB-1 및 카르복실산 예컨대 AAB-9로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAB-10의 합성을 위한 5-단계 합성 순서를 예시한다. AAB-1의 브로민화는 AAB-2를 제공하고, 이는 이어서 피라졸 AAB-3으로 유도체화되어 중간체 AAB-4를 제공한다. AAB-4와 AAB-5 또는 AAB-6의 팔라듐 또는 구리-촉매된 교차-커플링으로 락탐 AAB-7을 수득한다. AAB-7의 Boc 보호기의 제거는 아민 AAB-8을 제공하며, 이는 이어서 산 AAB-9와 커플링되어 아미드 AAB-10을 제공한다.
반응식 AAC.
Figure pct00067
반응식 AAC는 알콜 예컨대 AAC-1 및 피라졸 예컨대 AAC-3으로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAC-7의 합성을 위한 4-단계 합성 순서를 예시한다. 알콜 AAC-1은 브로마이드 AAC-2로 전환된다. AAC-2를 AAC-3으로 염기-매개 친핵성 치환시켜 피라졸 AAC-4를 수득한다. AAC-4의 티오에테르의 산화는 술폰 AAC-5를 제공하며, 이는 이어서 아미드 AAC-6과 커플링되어 아미드 AAC-7을 제공한다.
반응식 AAD.
Figure pct00068
반응식 AAD는 알콜 예컨대 AAD-1 및 카르복실산 예컨대 AAD-9로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAD-10의 합성을 위한 6-단계 합성 순서를 예시한다. 알콜 AAD-1을 할라이드 AAD-2로 전환시킨다. AAD-2를 AAD-3으로 염기-매개 친핵성 치환시켜 피라졸 AAD-4를 수득한다. AAD-4의 티오에테르의 산화는 술폰 AAD-5를 제공하며, 이는 이어서 아미드 AAD-6으로 치환되어 아미드 AAD-7을 제공한다. AAD-7의 Boc 보호기의 제거는 아민 AAD-8을 제공하고, 이는 이어서 산 AAD-9와 커플링되어 아미드 AAD-10을 제공한다.
반응식 AAE.
Figure pct00069
반응식 AAE는 알콜 예컨대 AAE-1 및 카르복실산 예컨대 AAE-8로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAE-9의 합성을 위한 4-단계 합성 순서를 예시한다. AAE-1과 피라졸 AAE-2의 미쯔노부 커플링은 AAE-3을 생성한다. AAE-3 및 락탐 AAE-4 또는 AAE-5의 팔라듐- 또는 구리-촉매된 교차-커플링은 AAE-6을 제공한다. 시약 예컨대 백금/H2 또는 염화철/염화암모늄으로의 처리에 의한 AAE-6의 니트로 기의 환원은 아민 AAE-7을 제공하며, 이는 이어서 산 AAE-8과 커플링되어 아미드 AAE-9를 제공한다.
반응식 AAF.
Figure pct00070
반응식 AAF는 피리딘 예컨대 AAF-1 및 카르복실산 예컨대 AAF-11로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAF-12의 합성을 위한 7-단계 합성 순서를 예시한다. AAF-1과 락탐 AAF-2의 팔라듐-촉매된 교차-커플링으로 AAF-3을 수득한다. 시약 예컨대 N-브로모숙신이미드를 사용한 피리딘 AAF-3의 브로민화는 AAF-4를 제공한다. 브로마이드 AAF-4와 트리-n-부틸스탄난 AAF-5의 팔라듐-촉매된 교차-커플링, 이어서 수성 산성 후처리는 케톤 AAF-6을 제공한다. AAF-4를 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 알콜 AAF-7을 수득한다. AAF-7과 피라졸 AAF-8의 미쯔노부 커플링은 AAF-9를 생성한다. 시약 예컨대 백금/H2 또는 염화철/염화암모늄으로의 처리에 의한 AAF-9의 니트로 기의 환원은 아민 AAF-10을 제공하고, 이는 이어서 산 AAF-11과 커플링되어 아미드 AAF-12를 제공한다.
반응식 AAG.
Figure pct00071
반응식 AAG는 비닐 유도체, 예컨대 AAG-1로부터 알콜 유도체, 예컨대 AAG-5의 합성을 위한 4-단계 합성 순서를 예시한다. AAG-1의 아미드는 예를 들어 SEM 기로 보호되어 AAG-2를 생성시킨다. 시약 예컨대 사산화오스뮴 및 과아이오딘산나트륨으로의 처리에 의한 AAG-2의 비닐 기의 산화성 절단은 알데히드 AAG-3을 제공한다. AAF-3을 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 알콜 AAG-4를 수득한다. AAG-4의 보호기의 제거는 AAG-5를 제공한다.
반응식 AAH.
Figure pct00072
반응식 AAH는 아렌 또는 헤테로아렌 예컨대 AAH-1로부터의 알콜 유도체 예컨대 AAG-5의 합성을 위한 8-단계 합성 순서를 예시한다. 브로마이드 AAH-1과 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 AAH-2 또는 비닐보론산 피나콜 에스테르 AAH-3의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 스티렌 AAH-4를 제공한다. AAH-4와 락탐 AAH-5 또는 AAH-6의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AAH-7을 제공한다. 시약 예컨대 사산화오스뮴 및 4-메틸모르핀 N-옥시드를 사용한 AAH-7의 비닐 기의 디히드록실화는 디올 AAH-8을 제공한다. 시약 예컨대 tert-부틸 (클로로)디페닐실란에 의한 AAH-8의 실릴화는 알콜 AAH-9를 제공한다. AAH-9와 피라졸 AAH-10의 미쯔노부 커플링은 AAH-11을 생성한다. 시약 예컨대 백금/H2 또는 염화철/염화암모늄으로의 처리에 의한 AAH-11의 니트로 기의 환원은 아민 AAH-12를 제공하며, 이는 이어서 산 AAH-13과 커플링되어 아미드 AAH-14를 제공한다. AAH-14의 실릴에테르의 탈보호는 알콜 AAH-15를 생성한다.
반응식 AAI.
Figure pct00073
반응식 AAI는 피리미딘 예컨대 AAI-1 및 카르복실산 AAI-11로부터 알콜 유도체 예컨대 AAI-13의 합성을 위한 7-단계 합성 순서를 예시한다. AAI-2를 사용한 AAI-1의 은-매개 탈카르복실화 알킬화는 에테르 AAI-3을 제공한다. 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용한 케톤 AAI-3의 환원은 AAI-4를 제공한다. AAI-4와 피라졸 AAI-5의 미쯔노부 커플링은 AAI-6을 생성한다. AAI-6과 락탐 AAI-7 또는 AAI-8의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AAI-9를 제공한다. 시약 예컨대 백금/H2 또는 염화철/염화암모늄으로의 처리에 의한 AAI-9의 니트로 기의 환원은 아민 AAI-10을 제공하고, 이는 이어서 산 AAI-11과 커플링되어 아미드 AAI-12를 제공한다. AAI-12의 tert-부틸에테르의 탈보호는 알콜 AAI-13을 생성한다.
반응식 AAJ.
Figure pct00074
반응식 AAJ는 피리미딘 예컨대 AAJ-1 및 카르복실산 AAJ-10으로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAJ-11의 합성을 위한 6-단계 합성 순서를 예시한다. 유기금속 시약 예컨대 이소-프로필마그네슘 클로라이드를 첨가한 다음, 상응하는 알데히드 AAJ-2로 켄칭함으로써 AAJ-1의 금속-할로겐 교환을 수반하는 2-단계 순서는 알콜 AAJ-3을 제공한다. AAJ-3과 피라졸 AAJ-4의 미쯔노부 커플링은 AAJ-4를 생성한다. 피리미딘 AAJ-5를 아민 또는 암모늄 염, 예컨대 수산화암모늄으로 친핵성 치환시켜 AAJ-6을 수득한다. AAJ-6과 락탐 AAJ-7의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AAI-8을 제공한다. 시약 예컨대 백금/H2 또는 염화철/염화암모늄으로의 처리에 의한 AAJ-8의 니트로 기의 환원은 아민 AAJ-9를 제공하고, 이는 이어서 산 AAJ-10과 커플링되어 아미드 AAJ-11을 제공한다.
반응식 AAK.
Figure pct00075
반응식 AAK는 알콜 예컨대 AAK-1 및 카르복실산 AAK-11 또는 락톤 AAK-12로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAK-13의 합성을 위한 8-단계 합성 순서를 예시한다. 알콜 AAK-1은 할라이드 AAK-2로 전환된다. AAK-2의 AAK-3으로의 염기-매개 친핵성 치환은 피라졸 AAK-4를 생성한다. 시약 예컨대 백금/H2 또는 염화철/염화암모늄으로의 처리에 의한 AAK-4의 니트로 기의 환원은 아민 AAK-5를 제공하며, 이는 이어서 tert-부틸 카르바메이트로서 보호되어 AAK-6을 제공한다. AAK-6의 티오에테르의 산화는 술폰 AAK-7을 제공하며, 이는 이어서 락탐 AAK-8로 치환되어 AAK-9를 제공한다. AAK-10의 Boc 보호기의 제거는 아민 AAK-11을 제공하며, 이는 이어서 산 AAK-11 또는 락톤 AAK-12와 커플링되어 아미드 AAK-13을 제공한다.
반응식 AAL.
Figure pct00076
반응식 AAL은 알콜 예컨대 AAL-1 및 카르복실산 AAL-9로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAL-10의 합성을 위한 4-단계 합성 순서를 예시한다. AAL-1과 트리아졸 AAL-2의 미쯔노부 커플링은 위치이성질체 AAL-3, AAL-4 및 AAL-5를 생성한다. AAL-3 또는 AAL-4와 락탐 AAL-6의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AAL-7을 제공한다. 시약 예컨대 백금/H2 또는 염화철/염화암모늄으로의 처리에 의한 AAL-7의 니트로 기의 환원은 아민 AAL-8을 제공하고, 이는 이어서 산 AAL-9와 커플링되어 아미드 AAL-10을 제공한다.
반응식 AAM.
Figure pct00077
반응식 AAM은 알콜 예컨대 AAM-1 및 카르복실산 예컨대 AAM-7로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAM-8의 합성을 위한 4-단계 합성 순서를 예시한다. AAM-1과 AAM-2의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 락탐 AAM-3을 제공한다. AAM-3과 피라졸 AAM-4의 미쯔노부 커플링으로 AAM-5를 수득한다. 시약 예컨대 백금/H2 또는 염화철/염화암모늄으로의 처리에 의한 AAM-5의 니트로 기의 환원은 아민 AAM-6을 제공하고, 이는 이어서 산 AAM-7과 커플링되어 아미드 AAM-8을 제공한다.
반응식 AAN.
Figure pct00078
반응식 AAN은 카르바메이트 예컨대 AAN-1로부터의 아민 유도체 예컨대 AAN-2의 합성을 위한 1-단계 합성 순서를 예시한다. AAN-1의 tert-부틸 카르바메이트의 탈보호는 AAN-2를 생성한다.
반응식 AAO.
Figure pct00079
반응식 AAO는 아민 AAO-1- 및 t-부틸에테르 예컨대 AAO-2로부터의 알콜 유도체 예컨대 AAO-3의 합성을 위한 2-단계 합성 순서를 예시한다. AAO-1- 및 AAO-2의 아미드 커플링은 아미드 AAO-3을 제공한다. AAO-3의 탈보호는 알콜 AAO-4를 제공한다.
반응식 AAP.
Figure pct00080
반응식 AAP는 아민 예컨대 AAP-1 및 카르복실산 예컨대 AAP-2로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAP-6의 합성을 위한 3-단계 합성 순서를 예시한다. AAP-1과 AAP-2의 아미드 커플링은 AAP-3을 제공하고, 이는 이어서 산화제 예컨대 옥손 ® 또는 mCPBA로 처리되어 술폰 AAP-4를 제공한다. AAP-4를 아민 AAP-5로 친핵성 방향족 치환시켜 AAP-6을 수득한다.
반응식 AAQ.
Figure pct00081
반응식 AAQ는 아민 예컨대 AAQ-1 및 카르복실산 예컨대 AAQ-2로부터의 알콜 유도체 예컨대 AAQ-4의 합성을 위한 2-단계 합성 순서를 예시한다. AAQ-1과 AAQ-2의 아미드 커플링은 AAQ-3을 제공한다. 산소 분위기 하에 시약 예컨대 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오네이토)망가니즈 (III) 및 페닐실란으로의 처리에 의한 AAQ-3의 올레핀의 전이-금속 매개 수화는 알콜 AAQ-4 및 일부 경우에 수소화 생성물 AAQ-5를 제공한다. 추가로, AAQ-5는 적합한 환원 시약, 예컨대 라니 니켈의 존재 하의 반응에 의해 AAQ-3으로부터 직접 생성될 수 있다.
반응식 AAR.
Figure pct00082
반응식 AAR은 피리딘 예컨대 AAR-1 및 카르복실산 예컨대 AAR-11로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAR-12의 합성을 위한 7-단계 합성 순서를 예시한다. AAR-1 및 락탐 AAR-2의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AAR-3을 생성한다. 브로마이드 AAR-3과 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 AAR-4의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AAR-5를 제공한다. 시약 예컨대 사산화오스뮴 및 과아이오딘산나트륨으로의 처리에 의한 AAR-5의 비닐 기의 산화성 절단은 알데히드 AAR-6을 제공한다. 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용한 AAR-6의 환원은 알콜 AAR-7을 제공한다. AAR-7과 피라졸 AAR-8의 미쯔노부 커플링은 AAR-9를 생성한다. 시약 예컨대 백금/H2 또는 염화철/염화암모늄으로의 처리에 의한 AAR-9의 니트로 기의 환원은 아민 AAR-10을 제공하고, 이는 이어서 산 AAR-11과 커플링되어 아미드 AAR-12를 제공한다.
반응식 AAS.
Figure pct00083
반응식 AAS는 알킬트리플루오로보레이트 염 예컨대 AAS-4 및 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 예컨대 AAS-5로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAS-11의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 아이오다이드 AAS-1을 피라졸 AAS-2로 친핵성 치환하여 부가물 AAS-3을 수득한다. 보로네이트 AAS-3을 이플루오린화수소칼륨으로 처리하여 알킬트리플루오로보레이트 염 AAS-4를 수득한다. AAS-4 및 AAS-5의 가시광선-촉진된 이리듐 포토레독스 및 니켈 이중-촉매화 교차-커플링은 AAS-6을 생성한다. AAS-6과 락탐 AAS-7의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AAS-8을 제공한다. AAS-9의 보호기의 산-매개 제거는 아민 AAS-7을 제공하고, 이는 이어서 산 AAS-10과 커플링되어 아미드 AAS-11을 제공한다.
반응식 AAT.
Figure pct00084
반응식 AAT는 피라졸 예컨대 AAT-1 및 카르복실산 예컨대 AAT-7로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAT-8의 합성을 위한 4-단계 합성 순서를 예시한다. 디페닐 (비닐)술포늄 염 AAT-2 및 DBU로의 처리에 의한 AAT-1의 염기-매개 시클로프로판화는 시클로프로판 AAT-3을 제공한다. AAT-3과 락탐 AAT-4의 팔라듐-촉매된 교차-커플링으로 AAT-5를 수득한다. 시약 예컨대 백금/H2 또는 염화철/염화암모늄으로의 처리에 의한 AAT-5의 니트로 기의 환원은 아민 AAT-6을 제공하고, 이는 이어서 산 AAT-7과 커플링되어 아미드 AAT-8을 제공한다.
반응식 AAU.
Figure pct00085
반응식 AAU는 피리딘 예컨대 AAU-1 및 카르복실산 예컨대 AAU-12로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAU-13의 합성을 위한 9-단계 합성 순서를 예시한다. 소듐 메톡시드로의 처리에 의한 AAU-1의 친핵성 방향족 치환은 메틸 에테르 AAU-2를 제공한다. AAU-2와 트리-n-부틸스탄난 AAU-3의 팔라듐-촉매된 교차-커플링에 이어서 산 예컨대 수성 HCl로의 처리는 케톤 AAU-4를 제공한다. AAU-4를 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 알콜 AAU-5를 수득한다. AAU-5와 피라졸 AAU-6의 미쯔노부 커플링은 AAU-7을 생성한다. 시약 예컨대 삼브로민화붕소를 사용한 에테르 AAU-7의 탈메틸화는 알콜 AAU-8을 제공한다. 소듐 클로로디플루오로아세테이트로의 처리에 의한 AAU-8의 염기-매개 알킬화는 디플루오로메틸 에테르 AAU-9를 제공한다. AAU-9 및 락탐 AAU-10의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 AAU-11을 생성한다. 시약 예컨대 백금/H2 또는 염화철/염화암모늄으로의 처리에 의한 AAU-11의 니트로 기의 환원은 아민 AAU-12를 제공하고, 이는 이어서 산 AAU-13과 커플링되어 아미드 AAU-14를 제공한다.
반응식 AAV.
Figure pct00086
반응식 AAV는 아민 예컨대 AAV-1 및 락톤 AAV-2로부터의 아미드 유도체 예컨대 AAV-4의 합성을 위한 2-단계 합성 순서를 예시한다. AAV-1 및 AAV-2를 시약, 예컨대 트리메틸알루미늄으로 처리하여 AAV-3을 수득한다. 알콜 AAV-3의 tert-부틸화는 AAV-4를 제공한다.
중간체 AA-6a
Figure pct00087
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실산 (반응식 AA)
단계 1. 1-클로로-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤젠: 0℃로 냉각시킨 질소 분위기 하에 DCM (1.5 L) 중 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (300 g, 1.89 mmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (456 mL, 2.08 mol)를 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙수 용액에 천천히 부은 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 56 Hz, 1H).
단계 2. 2-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란: -78℃로 냉각시킨 질소 분위기 하에 THF (1.8 L) 중 1-클로로-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤젠 (300 g, 1.66 mol)의 용액에 LDA (997 mL, 1.99 mol, THF 중 2M)를 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (508 mL, 2.49 mol)을 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 수성 포화 NH4Cl 용액에 부었다.
생성된 혼합물을 여과한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 56 Hz, 1H), 1.39 (s , 12H).
단계 3. 메틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트: 반응을 2개의 평행 용기에서 명시된 바와 같은 등가 규모로 수행하였다. 질소 분위기 하에 디옥산 (720 mL) 및 물 (120 mL)의 혼합물 중 2-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (127 g, 415 mmol), 메틸 6-브로모피라진-2-카르복실레이트 (60.0 g, 276 mmol) 및 플루오린화칼륨 (48.2 g, 829 mmol, 19.4 mL)의 용액에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (11.3 g, 13.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 동시에 수행된 두 반응으로부터의 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 합한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
단계 4. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실산: 10-20℃에서 EtOH (1.75 L) 중 메틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트 (350 g, 1.11 mol)의 용액에 수성 수산화나트륨 (2.10 L, 2.10 mol, 1M 수성)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다 (EtOH를 제거하기 위함). 조 잔류물을 MTBE로 추출하였다. 유기 층을 버리고, 수성 층의 pH를 수성 2N HCl을 첨가하여 2-3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.9 (br s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 56 Hz, 1H).
중간체 AA-6b
Figure pct00088
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실산 (반응식 AA)
단계 3. 메틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실레이트: 질소 분위기 하에 THF (500 mL) 중 메틸 6-클로로-3-메틸피라진-2-카르복실레이트 (25.0 g, 134 mmol) 및 인산칼륨 (85.6 g, 403 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (8.75 g, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 2-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (41.1 g, 134 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 331 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.02 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.96 (s, 3H).
단계 4. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실산: 표제 화합물을 중간체 AA-6a, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS: 317 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H).
중간체 AB-6a
Figure pct00089
6-(3-클로로-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복실산 (반응식 AB)
단계 1. 메틸 6-(트리메틸화)피라진-2-카르복실레이트: 질소 분위기 하에 톨루엔 (50.0 mL) 중 메틸 6-브로모피라진-2-카르복실레이트 (4.00 g, 18.4 mmol), 헥사메틸디스탄난 (9.27 g, 28.3 mmol)의 용액에 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (1.07 g, 0.922 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 303.0 [M+1]+.
단계 2. 1-클로로-2-플루오로-3-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠: -78℃로 냉각시킨 질소 분위기 하에 THF (2.25 L) 중 1-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (250 g, 1.26 mol)의 용액에 n-부틸리튬 (757 mL, 1.89 mol, 헥산 중 2.5M 용액)을 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF (2.25 L) 중 아이오딘 (481 g, 1.89 mol)을 혼합물에 적가하였다 (첨가 지속기간= 2시간). 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -20℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS 324 [M+1]+.
단계 3. 메틸 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복실레이트: 질소 분위기 하에 톨루엔 (20 mL) 중 메틸 6-(트리메틸스탄닐)피라진-2-카르복실레이트 (1.11 g, 3.70 mmol), 1-클로로-2-플루오로-3-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (800 mg, 2.47 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (226 mg, 0.247 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 (117 mg, 0.247 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:0에서 5:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 335.2 [M+1]+.
단계 4. 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카르복실산: 표제 화합물을 중간체 AA-6a, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 321.2 [M+1]+.
표 1. 하기 화합물을 중간체 AB-6a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00090
중간체 AC-6a
Figure pct00091
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-에틸피라진-2-카르복실산 (반응식 AC)
단계 1. 메틸 3-클로로-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트: 질소 분위기 하에 THF (15 mL) 중 메틸 6-브로모-3-클로로피라진-2-카르복실레이트 (1.00 g, 3.98 mmol), 2-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.22 g, 3.98 mmol) 및 인산칼륨 (2.53 g, 11.9 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (518 mg, 0.795 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 EtOAc의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:0에서 10:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 351.0 [M+1]+.
단계 2. 메틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-에틸피라진-2-카르복실레이트: 톨루엔 (4 mL) 중 메틸 3-클로로-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.285 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 트리에틸알루미늄 (0.854 mL, 0.854 mmol, 헥산 중 1.0M) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (32.9 mg, 28.0 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물 및 EtOAc의 혼합물 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (5:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 에틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-에틸피라진-2-카르복실레이트와의 혼합물로서 수득하였다. MS: 345.1 [M+1]+ 및 359.0 [M+1]+.
단계 3. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-에틸피라진-2-카르복실산: 표제 화합물을 중간체 AA-6a, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수성 Na2SO4MS: 331.0 [M+1]+.
표 2. 하기 화합물을 중간체 AC-6a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00092
중간체 AD-10a
Figure pct00093
6-(3-클로로-2-플루오로-6-(메틸술포닐)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실산 (반응식 AD)
단계 1 2-브로모-4-클로로-3-플루오로-1-아이오도벤젠: -70℃에서 질소 분위기 하에 THF (50.0 mL) 중 1-클로로-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (4 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 LDA (8.58 mL, 17.2 mmol, THF 중 2M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄 (6.10 g, 18.7 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 20분 동안 교반한 다음, 10℃로 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 및 물의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H).
단계 2 S-(2-브로모-4-클로로-3-플루오로페닐) 에탄티오에이트: 질소 분위기 하에 톨루엔 (30.0 mL) 중 2-브로모-4-클로로-3-플루오로-1-아이오도벤젠 (5.00 g, 14.9 mmol)의 용액에 티오아세트산칼륨 (2.55 g, 22.4 mmol), 아이오딘화구리 (I)(284 mg, 1.49 mmol), 및 1,10-페난트롤린 (269 g, 1.49 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
단계 3. (2-브로모-4-클로로-3-플루오로페닐)(메틸)술판: EtOH (10.0 mL) 중 S-(2-브로모-4-클로로-3-플루오로페닐) 에탄티오에이트 (2.40 g, 8.46 mmol)의 용액에 NaOH (2.5 mL, 25.4 mmol,10M 수성)에 이어서 아이오도메탄 (4.81 g, 33.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 (EtOH를 제거하기 위함), 물로 희석한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 7.0, 8.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
단계 4. 2-브로모-4-클로로-3-플루오로-1-(메틸술피닐)벤젠: DCM (20 mL) 중 (2-브로모-4-클로로-3-플루오로페닐)(메틸)술판 (1.90 g, 7.44 mmol)의 용액에 mCPBA (2.57 g, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 첨가된 포화 수성 Na2SO3 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.67 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 3H).
단계 5. 메틸 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(메틸술피닐)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실레이트: 디옥산 (3.0 mL) 중 메틸 6-(트리메틸스탄닐)피라진-2-카르복실레이트 (332 mg, 1.11 mmol) 및 2-브로모-4-클로로-3-플루오로-1-(메틸술피닐)벤젠 (200 mg, 0.737 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 (34.9 mg, 74.0 □mol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (60 mg, 74 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 질소 분위기 하에 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용-TLC (1:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 328.9 [M+1]+.
단계 6. 메틸 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(메틸술포닐)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실레이트: THF (0.5 mL) 및 물 (0.100 mL) 중 메틸 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(메틸술피닐)페닐)피라진-2-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.122 mmol)의 용액에 옥손® (150 mg, 0.243 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc의 첨가에 의해 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (1:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
단계 7. 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(메틸술포닐)페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실산: 표제 화합물을 중간체 AA-6a, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 330.9 [M+1]+.
중간체 AE-5
Figure pct00094
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)피라진-2-카르복실산 (반응식 AE)
단계 1. tert-부틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-비닐피라진-2-카르복실레이트: THF (15 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-비닐피라진-2-카르복실산 (700 mg, 2.13 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (697 mg, 3.19 mmol), 트리에틸아민 (0.594 mL, 4.26 mmol) 및 DMAP (78 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 385.0 [M+1]+.
단계 2. tert-부틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-포르밀피라진-2-카르복실레이트: THF (4.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 tert-부틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-비닐피라진-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.390 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (물 중 20 mg/mL, 0.991 mL, 78.0 μmol) 및 과아이오딘산나트륨 (334 mg, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 첨가된 포화 수성 Na2S2O3의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 330.9 [M+1-56]+.
단계 3. tert-부틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트: 표제 화합물을 중간체 AA-6a, 단계 1에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. aq. MS = 409.0 [M+1]+.
단계 4. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)피라진-2-카르복실산: DCM (6.0 mL) 중 tert-부틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (190 mg, 0.465 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 352.9 [M+1]+.
중간체 AF-4a
Figure pct00095
3-(tert-부톡시메틸)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실산 (반응식 AF)
단계 1. 메틸 3-(tert-부톡시메틸)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트: THF (1.0 mL) 중 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (38.2 mg, 0.142 mmol) 및 염화니켈 (II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (31.3 mg, 0.142 mmol)의 용액을 35℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켰다 (THF를 제거하기 위함). 질소-충전된 글로브박스에서, 이염기성 인산칼륨 (744 mg, 4.27 mmol), 메틸 3-클로로-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.42 mmol), 칼륨 (tert-부톡시메틸)트리플루오로보레이트 (553 mg, 2.85 mmol), [4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-N1,N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐 (III) 헥사플루오로포스페이트 (Ir(dFCF3ppy)2bpyPF6, 160 mg, 0.142 mmol), 1,4-디옥산 (10.0 mL) 및 DMA (2.0 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 단일 23 W CFL 앞에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc의 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성부를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 403.1 [M+1]+.
단계 2. 3-(tert-부톡시메틸)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실산: 표제 화합물을 중간체 AA-6a, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. aq.MS = 389.1 [M+1]+.
표 3. 하기 화합물을 중간체 AF-4a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00096
중간체 AG-5a
Figure pct00097
3-카르복시-5-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드 (반응식 AG)
단계 1. 메틸 5-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐) 니코티네이트: THF (1.00 mL) 및 물 (0.500 mL) 중 메틸 5-브로모니코티네이트 (50.0 mg, 0.231 mmol), 2-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (85.0 mg, 0.278 mmol), 인산칼륨 (147 mg, 0.694 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (15.1 mg, 23.0 μmol)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 30분 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 315.9 [M+1]+.
단계 2. 3-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-옥시드: 실온에서 DCM (1.00 mL) 중 메틸 5-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)니코티네이트 (50.0 mg, 0.158 mmol)의 용액에 mCPBA (42.6 mg, 0.190 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 DCM을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물(0.1%TFA)-ACN 시작 B 27%, 종료 B 57%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 332.0 [M+1]+.
단계 3. 3-카르복시-5-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드: 표제 화합물을 중간체 AA-6a, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 318.0 [M+1]+.
중간체 AH-8
Figure pct00098
4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복실산 (반응식 AH)
단계 1. 4-클로로-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘: 0℃에서 질소 분위기 하에 DMF (150 mL) 중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (10.0 g, 51.3 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄올 (7.08 g, 51.3 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 2.05 g, 51.3 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고/거나, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 297.0 [M+1]+.
단계 2. 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘: 톨루엔 (40.0 mL) 및 물 (8.00 mL) 중 2-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.36 g, 11.0 mmol), 4-클로로-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘 (2.50 g, 8.42 mmol) 및 인산칼륨 (5.36 g, 25.3 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 메탄술포네이토 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (SPhos Pd G4, 0.657 g, 0.842 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 441.1 [M+1]+.
단계 3. 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘: THF (100 mL) 및 물 (25 mL)의 혼합물 중 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘 (2.60 g, 5.90 mmol)의 용액에 옥손 ® (36.3 g, 59.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (25-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 473.1 [M+1]+.
단계 4. 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-2-카르보니트릴: ACN (20.0 mL) 및 DMSO (1.00 mL)의 혼합물 중 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘 (1.90 g, 4.02 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (0.985 g, 20.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 420.1 [M+1]+.
단계 5. 메틸 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-6-히드록시피리미딘-2-카르복실레이트: HCl의 4M 메탄올성 용액 (15 mL) 중 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-2-카르보니트릴 (900 mg, 2.14 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민을 첨가하여 산을 켄칭한 다음, 이를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물(0.1%TFA)-ACN 시작 B 41%, 종료 B 62%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 333.0 [M+1]+.
단계 6. 메틸 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복실레이트: DCM (1.0 mL) 및 MeOH (0.1 mL)의 혼합물 중 메틸 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복실레이트 (25.0 mg, 75.0 μmol)의 용액에 실온에서 (트리메틸실릴)디아조메탄 (디에틸 에테르 중 2.0 M 용액, 0.400 mL, 0.800 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (수 방울)으로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (3:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 347.0 [M+1]+.
단계 7. 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복실산: 표제 화합물을 중간체 AA-6a, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 332.9 [M+1]+.
중간체 AI-3a
Figure pct00099
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AI)
0℃에서 DCM (20.0 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실산 (1.50 g, 4.96 mmol) 및 1H-피라졸-4-아민 (0.618 g, 7.43 mmol)의 용액에 1-프로판포스폰산 무수물 (5.90 mL, 9.91 mmol)에 이어서 DIEA (3.46 mL, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS 382.0 [M+1]+.
표 4. 하기 화합물을 중간체 AI-3a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00100
중간체 AJ-7a
Figure pct00101
3-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[3,4-b]피라진-5-온 (반응식 AJ)
단계 1. 메틸 3-아미노-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트: 표제 화합물을 중간체 AA-6b, 단계 1에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 332.1 [M+1]+.
단계 2. 메틸 3-브로모-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트: 70℃에서 가열된 ACN (20.0 mL) 중 브로민화구리 (II)(1.62 g, 7.24 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.746 g, 7.24 mmol)의 용액에 메틸 3-아미노-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트 (1.20 g, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 396.9 [M+1]+.
단계 3. 3-브로모-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실산: 표제 화합물을 중간체 AA-6a, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 54.8 Hz, 1H). MS = 380.8, 382.8 [M+1]+.
단계 4. 3-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[3,4-b]피라진-5-온: DMPU (1.0 mL) 중 3-브로모-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실산 (30 mg, 0.079 mmol), 2,2-디메틸옥시란 (11 mg, 0.16 mmol), 아연 (10 mg, 0.16 mmol), 아이오딘화나트륨 (2.4 mg, 0.016 mmol), 4,4'-비피리딘 (1.2 mg, 7.9 μmol), 트리에틸아민 히드로클로라이드 (11 mg, 0.079 mmol), 아이오딘화니켈 (II)(2.5 mg, 7.9 μmol) 및 피리딘 (1.3 μL, 0.016 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물(0.1%TFA)-ACN 시작 B 33%, 종료 B 63%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 357.0 [M+1]+.
중간체 AK-4a
Figure pct00102
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(시클로프로폭시메틸)피라진-2-카르복실산 (반응식 AK)
단계 1. 메틸 3-(브로모메틸)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실레이트: CCl4 (1.0 mL) 중 메틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실레이트 (20 mg, 0.060 mmol), NBS (12 mg, 0.067 mmol)의 용액에 벤조일 퍼옥시드 (2.9 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 410.9 [M+1]+.
단계 2. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(시클로프로폭시메틸)피라진-2-카르복실산: 0℃로 냉각시킨 THF (0.5 mL) 중 시클로프로판올 (14 mg, 0.24 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (분산 오일 중 60%, 5.3 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF (0.8 mL) 중 메틸 3-(브로모메틸)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐) 피라진-2-카르복실레이트 (30 mg, 0.073 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물 (0.1%TFA)-ACN 시작 B 42% 종료 B 72%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 372.9 [M+1]+.
중간체 AL-5a
Figure pct00103
3-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-7,7-디메틸푸로[3,4-b]피라진-5(7H)-온 (반응식 AL)
단계 1. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(메톡시카르보닐)피라진-2-카르복실산: 질소 분위기 하에 MeOH (10.0 mL) 중 3-브로모-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실산 (300 mg, 0.786 mmol) 및 DIEA (0.28 mL, 1.6 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (57.5 mg, 79.0 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CO (50 psi)의 분위기 하에 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 여과물을 정제용-TLC (SiO2, 20% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 360.9 [M+1]+.
단계 2. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-카르복실산: 0℃로 냉각시킨 THF (1.0 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(메톡시카르보닐)피라진-2-카르복실산 (60 mg, 0.17 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드 (0.055 mL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 ACN (3 mL)의 첨가에 의해 희석하고, 여과한 다음, 여과물을 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물 (0.1%TFA)-ACN, 시작 B 45%, 종료 B 65%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 360.9 [M+1]+.
단계 3. 3-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-7,7-디메틸푸로[3,4-b]피라진-5(7H)-온: DMF (0.50 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-카르복실산 (40 mg, 0.11 mmol)의 용액에 EDC (21 mg, 0.11 mmol) 및 피리딘 (0.050 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc의 첨가에 의해 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 1:1 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 343.1 [M+1]+.
표 5. 하기 화합물을 중간체 AL-5a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00104
중간체 AM-3a
Figure pct00105
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피라진-2-카르복실산 (반응식 AM)
단계 1: tert-부틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피라진-2-카르복실레이트: 1,2-디메톡시에탄 (6.000 mL) 중 tert-부틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-포르밀피라진-2-카르복실레이트 (130 mg, 0.336 mmol)의 용액에 트리메틸아민 N-옥시드 (25.2 mg, 0.336 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (143 mg, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 12% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 457.0 [M+1]+.
단계 2: 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피라진-2-카르복실산: 표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 400.8 [M+1]+.
중간체 AN-7
Figure pct00106
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸피리다진-4-카르복실산 (반응식 AN)
단계 1. 에틸 3-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트: EtOH (5.0 mL) 중 디에틸 2-아세틸숙시네이트 (1.00 g, 4.62 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (0.272 g, 4.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 185.1 [M+1]+.
단계 2. 에틸 3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-카르복실레이트: AcOH (5.0 mL) 중 에틸 3-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.543 mmol)의 용액에 브로민 (174 mg, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 183.0 [M+1]+.
단계 3. 에틸 6-브로모-3-메틸피리다진-4-카르복실레이트: 에틸 3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-카르복실레이트 (99.0 mg, 0.543 mmol) 및 옥시브로민화인(V) (1.00 g, 3.49 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙냉수에 부었다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다 (혼합물의 pH를 ~7로 조정하기 위함). 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물 (0.2% TFA)-ACN 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 245.0, 247.0 [M+1]+.
단계 4. 에틸 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸피리다진-4-카르복실레이트: 질소 분위기 하에 톨루엔 (1.5 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 에틸 6-브로모-3-메틸피리다진-4-카르복실레이트 (35 mg, 0.14 mmol), 2-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (130 mg, 0.430 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(19 mg, 0.029 mmol)의 용액에 탄산세슘 (140 mg, 0.430 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 1:4 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 345.3 [M+1]+.
단계 5. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸피리다진-4-카르복실산: 표제 화합물을 중간체 AA-6a, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 316.9 [M+1]+.
중간체 BA-1a
Figure pct00107
1-(5-브로모피리미딘-2-일)에탄-1-올 (반응식 BA)
단계 1. 1-(5-브로모피리미딘-2-일)에탄-1-온: -78℃로 냉각시킨 THF (43 mL) 중 메틸 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-카르복실레이트 (1.00 g, 4.33 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (4.33 mL, 4.33 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 215.0, 217.0 [M+1]+
단계 2. 1-(5-브로모피리미딘-2-일)에탄-1-올: 0℃로 냉각시킨 2-프로판올 (35.0 mL) 중 1-(5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일)에탄-1-온 (550 mg, 2.56 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (97.0 mg, 2.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NH4Cl를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 217.0, 219.0 [M+H]+
표 6. 하기 화합물을 중간체 BA-1a에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00108
중간체 BA-1c
Figure pct00109
1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (반응식 BA)
단계 1. 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)에타논: 톨루엔 (30 mL) 중 5-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴 (2.0 g, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (6.6 mL, 20 mmol, THF 중 3M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 217.9, 219.9 [M+1]+.
단계 2. 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)에탄올: 표제 화합물을 중간체 BA-1a에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MS = 219.9, 221.9 [M+1]+.
중간체 BB-2a
Figure pct00110
1-(5,6-디클로로피리딘-3-일)에탄-1-올 (반응식 BB)
0℃로 냉각시킨 질소 분위기 하에 THF (3.0 mL) 중 5,6-디클로로니코틴알데히드 (300 mg, 1.71 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.852 mL, 2.56 mmol, 디에틸 에테르 중 3.0M 용액)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 191.9 [M+1]+.
표 7. 하기 화합물을 중간체 BB-2a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00111
중간체 BC-2a
Figure pct00112
(5-클로로-6-메틸피라진-2-일)메탄올 (반응식 BC)
THF (10.0 mL) 중 5-클로로-6-메틸피라진-2-카르브알데히드 (2.00 g, 12.8 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.580 g, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS =158.9 [M+1]+.
표 8. 하기 화합물을 중간체 BC-2a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00113
중간체 BD-2a
Figure pct00114
1-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)시클로프로판-1-올 (반응식 BD)
질소의 분위기 하에 -78℃로 냉각시킨 디에틸에테르 (27 mL) 중 메틸 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (1.6 mL, 5.4 mmol)에 이어서 에틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 5.7 mL, 17 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. MS = 185.0 [M+1]+.
중간체 BE-4a
Figure pct00115
1-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)에탄-1-올 (반응식 BE)
단계 1. (5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)메탄올: THF (22 mL) 중 메틸 5-브로모-6-메틸피콜리네이트 (1.00 g, 4.40 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, DIBAL (10.9 mL, 10.9 mmol, THF 중 1M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 여기서 이것을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc 및 40% 수성 로쉘(Rochelle) 염 용액 (칼륨 타르타르산나트륨 4수화물, 60 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 203.0 [M+1]+.
단계 2. 5-브로모-6-메틸피콜린알데히드: DCM (8.6 mL) 중 (5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)메탄올 (523 mg, 2.60 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DMP (1.60 g, 3.90 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 포화 수성 티오황산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하고, 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 201.0 [M+1]+.
단계 3. 1-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)에탄-1-올: 5-브로모-6-메틸피콜린알데히드 (517 mg, 2.60 mmol)의 용액을 THF (13 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드의 용액 (3.90 mL, 3.90 mmol, THF 중 1M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 217.0 [M+1]+.
표 9. 하기 화합물을 중간체 BE-4a에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00116
중간체 BF-3a
Figure pct00117
1-(6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올
단계 1. 6-브로모-5-메틸니코틴알데히드: 표제 화합물을 5-브로모-6-메틸피콜린알데히드에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 (중간체 BE-4a로의 경로) 제조하였다. MS = 210.9 [M+1]+.
단계 2. 1-(6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올: 표제 화합물을 1-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)에탄-1-올 (중간체 BE-4a)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MS = 217.9 [M+1]+.
표 10. 하기 화합물을 중간체 BF-3a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00118
중간체 BG-5a
Figure pct00119
1-(6-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에탄-1-올 (반응식 BG)
단계 1. 5-브로모-2-클로로니코틴알데히드: DCM (10 mL) 중 (5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄올 (4.00 g, 18.0 mmol)의 용액에 산화망가니즈(IV) (7.82 g, 90.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1 H).
단계 2. 5-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메틸)피리딘: 0℃로 냉각시킨 DCM (30 mL) 중 5-브로모-2-클로로니코틴알데히드 (3.70 g, 16.8 mmol)의 용액에 DAST (11.1 mL, 84.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68-8.54 (m, 1 H), 8.29-8.14 (m, 1 H), 7.19-6.76 (m, 1 H).
단계 3. 1-(6-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에탄올: 0℃로 냉각시킨 THF (25 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-(디플루오로메틸)피리딘 (2.60 g, 10.7 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 브로마이드 (16.5 mL, 21.5 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 아세트알데히드 (6.4 mL, 32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 208.0 [M+1]+.
중간체 BH-5a
Figure pct00120
1-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)에탄-1-올 (반응식 BH)
단계 1. 2-클로로-4-메틸-5-비닐피리미딘: 표제 화합물을 중간체 AG-5a, 단계 1에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 154.6 [M+1]+.
단계 2. 1-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)에탄올: THF (30 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5-비닐피리미딘 (1.50 g, 9.70 mmol), 코발트 (II) 아세틸아세토네이트 (0.250 g, 0.970 mmol) 및 페닐실란 (2.10 g, 19.4 mmol)의 혼합물을 O2 분위기 (15 psi) 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 172.6 [M+1]+.
중간체 BI-4a
Figure pct00121
1-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올 (반응식 BI)
단계 1. 1-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에타논: 톨루엔 (6.0 mL) 중 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (220 mg, 0.313 mmol)의 현탁액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (1.47 mL, 4.35 mmol) 및 2-클로로-3-플루오로-5-아이오도-4-메틸피리딘 (850 mg, 3.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6M 수성 HCl (~1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 플루오린화칼륨으로 세척하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 12% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 188.0 [M+1]+.
단계 2. 1-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)에탄올: 표제 화합물을 중간체 BC-2a, 단계 1에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수성 Na2SO4MS = 190.0 [M+1]+.
표 11. 하기 화합물을 중간체 BI-4a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00122
중간체 BJ-5a 및 BJ-5b
Figure pct00123
(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)메탄올 및 (6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)메탄올 (반응식 BJ)
단계 1. 3-클로로-4-메틸-6-비닐피리다진 및 6-클로로-4-메틸-3-비닐피리다진: 디옥산 (80 mL) 및 물 (40 mL) 중 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (5.00 g, 30.7 mmol)의 용액에 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (4.11 g, 30.7 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (1.12 g, 1.53 mmol) 및 인산칼륨 (13.0 g, 61.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 혼합물로서 수득하였다. MS = 155.0 [M+1]+.
단계 2. 6-클로로-4-메틸피리다진-3-카르브알데히드 및 6-클로로-5-메틸피리다진-3-카르브알데히드: 디옥산 (80.0 mL) 및 물 (20 mL) 중 3-클로로-4-메틸-6-비닐피리다진 및 6-클로로-4-메틸-3-비닐피리다진 (1.80 g, 5.82 mmol)의 혼합물의 용액에 사산화오스뮴 (25.0 mL, 1.97 mmol, 물 중 2%) 및 과아이오딘산나트륨 (2.49 g, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 Na2SO3을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 혼합물로서 수득하였다. MS = 157.0 [M+1]+.
단계 3. (6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)메탄올 및 (6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)메탄올: 0℃로 냉각시킨 메탄올 (10 mL) 중 6-클로로-4-메틸피리다진-3-카르브알데히드 및 6-클로로-5-메틸피리다진-3-카르브알데히드 (1.10 g, 3.51 mmol)의 혼합물의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.199 g, 5.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 아세톤을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (1:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 혼합물로서 수득하였다. MS = 158.6 [M+1]+.
표 12. 하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 BJ-5a 및 BJ-5b에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00124
중간체 BK3a
Figure pct00125
1-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)시클로부탄올 (반응식 BK)
-100℃로 냉각시킨 THF (10 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리미딘 (1.00 g, 4.82 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (2.12 mL, 5.30 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -100℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF (10 mL) 중 용액으로서의 염화세륨 (III) (1.98 g, 5.30 mmol)을 -100℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 -100℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 때, 시클로부타논 (0.507 g, 7.23 mmol)을 -100℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 199.0 [M+1]+.
표 13. 하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 BK-3a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00126
중간체 BL-4a
Figure pct00127
(5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일)메탄올 (반응식 BL)
단계 1. 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-카르보니트릴: DMSO (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리미딘 (2.00 g, 9.64 mmol), NaCN (0.510 g, 10.4 mmol) 및 DABCO (0.389 g, 3.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).
단계 2. 메틸 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-카르복실레이트: 메탄올 (10.0 mL) 중 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-카르보니트릴 (750 mg, 3.79 mmol)의 용액에 수성 HCl (10 mL, 122 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
단계 3. (5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일)메탄올: 표제 화합물을 중간체 BJ-5a, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. Na2SO4 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
중간체 BN-5
Figure pct00128
1-(5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-일)에탄-1-올 (반응식 BN)
단계 1. 5-브로모-2-아이오도-4-메틸-3-니트로피리딘: 0℃로 냉각시킨 1,2-디메톡시에탄 및 톨루엔의 혼합물 (2.5:1, 150 mL) 중 5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (10.0 g, 43.1 mmol)의 용액에 아이오딘화구리 (I) (2.50 g, 13.1 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (15.0 g, 90.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 니트라이트 (12.0 g, 116 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 342.8, 344.8 [M+1]+.
단계 2. 1-(5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-일)에타논: 표제 화합물을 중간체 BI-4a, 단계 1에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 258.9, 260.9 [M+1]+.
단계 3. 1-(5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-일)에탄올: 표제 화합물을 중간체 BJ-5a, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 260.9, 262.9 [M+1]+.
중간체 BO-5
Figure pct00129
1-(1-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)에탄-1-올 (반응식 BO)
단계 1. 메틸 1-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르복실레이트: 옥시염화인(V) (9.65 mL, 104 mmol) 중 메틸 1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르복실레이트 (2.00 g, 10.4 mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하였다. 추가의 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH ~7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 212.1 [M+1]+.
단계 2. (1-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)메탄올: THF (50 mL) 중 메틸 1-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르복실레이트 (2.00 g, 9.45 mmol)의 용액에 0℃에서 DIBAL (18.9 mL, 18.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 184.1 [M+1]+.
단계 3. 1-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-카르브알데히드: 표제 화합물을 5-브로모-6-메틸피콜린알데히드에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 (중간체 BE-4a로의 경로) 제조하였다. MS = 182.1 [M+1]+.
단계 4. 1-(1-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-4-일)에탄올: 표제 화합물을 1-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)에탄-1-올 (중간체 BE-4a)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MS = 198.1 [M+1]+.
중간체 BP-5
Figure pct00130
(4-클로로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-7-일)메탄올 (반응식 BP)
단계 1: 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리딘-3-올: THF (80 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리딘 (5.60 g, 25.2 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 LDA (13.8 mL, 27.7 mmol, 헥산 중 2M)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 트리메틸 보레이트 (6.54 g, 62.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이때 과산화수소 (6.61 mL, 76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반 하에 2시간 동안 0℃로 가온되도록 한 다음, 아디티온산나트륨 (물 20 mL 중 20 g)을 적가하였다. 혼합물을 2N HCl을 첨가하여 pH=3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.08 (s, 3H). MS = 239.9 (M+1).
단계 2: 5-브로모-2-클로로피리딘-3,4-디올: DCM (30 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리딘-3-올 (2.00 g, 8.39 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3(1.59 mL, 16.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이 때, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH로 켄칭하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 225.8 (M+1).
단계 3: 7-브로모-4-클로로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘: DMF (15 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘-3,4-디올 (0.90 g, 4.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.61 g, 8.02 mmol) 및 디브로모메탄 (0.836 g, 4.81 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 237.8 (M+1).
단계 4: 4-클로로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-7-카르브알데히드: THF (4 mL) 중 7-브로모-4-클로로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘 (300 mg, 1.27 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (0.558 mL, 1.396 mmol, 헥산 중 2.5M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, DMF (0.49 mL, 6.3 mmol)(THF 0.5 mL 중에 용해됨)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.31 (s, 2H). MS = 186.0 (M+1).
단계 5: (4-클로로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-7-일)메탄올: THF (2 mL) 및 MeOH (0.2 mL) 중 4-클로로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-7-카르브알데히드 (190 mg, 1.02 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (39 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 아세톤에 첨가하고, 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 반응물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 188.0 (M+1).
중간체 BQ-6
Figure pct00131
(1R,5S)-3-(2,2-디플루오로-7-(1-히드록시에틸)-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (반응식 BQ)
단계 1: 2-클로로피리딘-3,4-디올. DCM (200 mL)에 섞인 2-클로로-4-메톡시피리딘-3-올 (9.00 g, 56.4 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3 (5.33 mL, 56.4 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (10-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 146.1(M+1).
단계 2: 4-클로로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-2-티온. 2-클로로피리딘-3,4-디올 (8.00 g, 55.0 mmol) 및 DMAP (26.9 g, 220 mmol)를 DCM (200 mL) 중에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 티오포스겐 (12.0 mL, 165 mmol)을 적가하고, 10분 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 188.0 (M+1).
단계 3: 4-클로로-2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘. 4-클로로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-2-티온 (2.00 g, 10.7 mmol)을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 피리딘 히드로플루오라이드 (20.0 mL, 155 mmol)를 적가하고, 이어서 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (9.14 g, 32.0 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 -20℃로 가온하였다. 추가로 40분 후, 반응물을 5 M NaOH의 조심스러운 첨가에 의해 pH 7로 조정하였다. 티오황산나트륨을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 194.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
단계 4: (1R,5S)-3-(2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (750 mg, 7.72 mmol), 4-클로로-2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘 (1.50 g, 7.75 mmol), Cs2CO3(7.58 g, 23.3 mmol) 및 XANTPHOS (224 mg, 0.388 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(355 mg, 0.388 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하고, 생성된 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (30-40% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 255.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=5.1, 10.6 Hz, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 1.28 (br dd, J = 3.1, 8.1 Hz, 1H), 0.95 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 0.84-0.88 (m, 1H).
단계 5: (1R,5S)-3-(7-브로모-2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온. AcOH (10 mL) 및 TFA (1.0 mL, 13 mmol) 중 (1R,5S)-3-(2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (500 mg, 1.97 mmol)의 용액에 2-브로모벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (619 mg, 2.36 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, ACN/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 332.9, 334.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 4.9, 10.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.04-2.18 (m, 2H), 1.30 (dt, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 0.88-1.01 (m, 1H).
단계 6: (1R,5S)-3-(7-아세틸-2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온. 톨루엔 (5 mL) 중 (1R,5S)-3-(7-브로모-2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (300 mg, 0.901 mmol) 및 트리부틸 (1-에톡시비닐)스탄난 (395 μL, 1.17 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (63 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃로 가열하였다. 14시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 6 M HCl (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 KF에 의해 켄칭하고, 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (30-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 297.1 (M+1).
단계 7: (1R,5S)-3-(2,2-디플루오로-7-(1-히드록시에틸)-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온. 0℃에서 THF (3 mL) 및 MeOH (0.3 mL) 중 (1R,5S)-3-(7-아세틸-2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (250 mg, 0.844 mmol)의 용액에 NaBH4 (31.9 mg, 0.844 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 상기 시점에, 과량의 아세톤을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (40-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 299.1 (M+1).
중간체 CA-6a 및 CA-6b
Figure pct00132
(1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 및 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (반응식 CA)
단계 1. 3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온: 하기 순서를 2개의 배치에서 동등한 규모로 병행하여 수행하였다. 이들 배치를 후속 후-반응 가공을 위해 합하였다. 15℃에서 아세트산 (2.00 L) 중 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (400 g, 3.57 mol)의 용액에 벤질아민 (574 g, 5.35 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부어 합하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과된 고체를 물로 세척한 다음, EtOAc를 첨가하여 용해시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 202.1 [M+1]+.
단계 2. 3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산: 하기 순서를 3개의 배치에서 동등한 규모로 병행하여 수행하였다. THF (700 mL) 중 LAH (87.9 g, 2.32 mol)의 현탁액에 THF (1.40 L) 중 3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (333 g, 1.65 mol)의 용액을 10℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 순차적 방식으로, 물 (87 mL), 수성 수산화나트륨 (87 mL, 15 부피%)에 이어서 물 (261 mL)을 혼합물에 적가하였다. Na2SO4를 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과된 고체를 EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 174.2 [M+1]+.
단계 3. tert-부틸 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트: 하기 순서를 8개의 배치에서 동등한 규모로 병행하여 수행하였다. MeOH (770 mL) 중 3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (110 g, 635 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (208 g, 952 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (11.0 g, 10.4 mmol, 10 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (45 psi) 하에 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 병행하여 수행하고, 합하고, 셀라이트(Celite)®의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5%에서 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47-3.59 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 1.44-1.46 (m, 11H), 0.63-0.68 (m, 1H), 0.15-0.18 (m, 1H).
단계 4. tert-부틸 2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트: 하기 순서를 2개의 배치에서 동등한 규모로 병행하여 수행하였다. 실온에서 EtOAc (1.6 L) 및 물 (1.60 L) 중 tert-부틸 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (330 g, 1.80 mol) 및 삼염화루테늄 (11.2 g, 54.0 mmol)의 용액에 과아이오딘산나트륨 (770 g, 3.60 mol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 병행 수행된 반응물을 합하고, 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 아디티온산나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 라세미체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.78 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.26-1.18 (m, 1H), 0.80-0.78 (m, 1H). 거울상이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄팩 IC; 0.1% NH3H2O-EtOH 시작 B 25% 종료 B 25%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물 (중간체 CA-5a)의 보다 빠르게-용리되는 거울상이성질체. 표제 화합물 (중간체 CA-5a)의 보다 느리게 용리되는 거울상이성질체 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.81-3.77 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.00-1.99 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.25-1.17 (m, 1H), 0.78-0.77 (m, 1H).
단계 5. (1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 및 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: HCl/EtOAc (4M, 3.25 L) 중 tert-부틸 2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (650 g, 3.30 mol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안. 반응 혼합물을 여과하고, 여과된 고체를 EtOAc (2.0 L, 1.0 L)로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (br s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.02-0.97 (m, 1H), 0.45-0.42 (m, 1H).
단계 5. (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: HCl/EtOAc (4M, 1.4 L) 중 tert-부틸 (1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (이전 단계로부터의 보다 느리게-용리되는 거울상이성질체, 370 g, 1.88 mol)의 혼합물을 0~10℃에서 1시간 동안. 반응 혼합물을 여과하고, 여과된 고체를 EtOAc (500 mL)로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.0 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.13 (d, J = 10.4 Hz , 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.60-1.59 (m, 1H), 1.01-0.96 (m, 1H), 0.44-0.41 (m, 1H). MS = 98.1 [M+1]+.
표 14. 하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 CA-6에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00133
중간체 CA-7
Figure pct00134
(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-티온 (반응식 CA)
(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (100 mg, 1.03 mmol)이 들은 바이알에 DCM (5.2 mL)을 첨가하였다. 분리형 바이알에서, DCM (5.2 mL)을 라웨슨 시약 (208 mg, 0.520 mmol)에 첨가하였다. 락탐 용액을 로슨 시약 용액에 천천히 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 114.0 [M+1]+.
실시예 1 및 2
Figure pct00135
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((S)-1-(4-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((R)-1-(4-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAA)
단계 1. 5-브로모-2-(1-브로모에틸)-4-메틸피리미딘: 0℃로 냉각된 THF (8.5 mL) 중 1-(5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일)에탄-1-올 (550 mg, 2.53 mmol) 및 트리페닐포스핀 (997 mg, 3.80 mmol)의 혼합물에 사브로민화탄소 (1.26 g, 3.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 280.9 [M+1]+.
단계 2. tert-부틸 (1-(1-(5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: DMF (10 mL) 중 5-브로모-2-(1-브로모에틸)-4-메틸피리미딘 (210 mg, 0.750 mmol)의 용액에 tert-부틸 (1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (210 mg, 0.750 mmol) 및 Cs2CO3 (733 mg, 2.25 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 284.1 [M+1]+.
단계 3. tert-부틸 (1-(1-(4-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: 1,4-디옥산 (0.79 mL) 중 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (15 mg, 0.16 mmol), tert-부틸 (1-(1-(5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (30 mg, 0.078 mmol), Xantphos-Pd-G3 (7.4 mg, 7.9 μmol) 및 탄산세슘 (77 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다 (추가의 EtOAc로 용리함). 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 399.3 [M+1]+.
단계 4. (1R,5S)-3-(2-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸피리미딘-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 299.1 [M+1]+.
단계 5. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((S)-1-(4-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((R)-1-(4-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 0℃로 냉각된 피리딘 (2.68 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실산 (127 mg, 0.402 mmol), (1R,5S)-3-(2-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸피리미딘-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (80.0 mg, 0.268 mmol)의 혼합물에 EDC (103 mg, 0.536 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, ACN/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄팩 AD-H; 중성-EtOH 시작 B 40% 종료 B 40%)에 의해 분리하여 개별 이성질체를 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 1): 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90-7.74 (m, 1H), 7.75-7.59 (m, 2H), 6.94 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 5.70 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.75-3.54 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H), 0.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H). MS = 597.1 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 2): 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 6.94 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 5.70 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36-1.25 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 1H). MS = 597.1 [M+1]+.
표 15. 하기 화합물을 실시예 1 및 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 일부 실시예에서, 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 표에 명시된 키랄 칼럼 (SFC 또는 HPLC)을 사용하여 분리하였다. 이들 이성질체 쌍 또는 세트에 대해, 이성질체는 용리 순서에 의해 열거된다 (즉, 가장 빠르게-용리되는 이성질체가 먼저 열거됨). 키랄 SFC 또는 HPLC 분리로부터의 이성질체를 열거하기 위한 이러한 규정은 모든 후속 표에 사용될 것이다.
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
실시예 21
Figure pct00142
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAB)
단계 1. 3-(브로모메틸)-6-클로로피리다진: CCl4 (26 ml) 중 3-클로로-6-메틸피리다진 (1 g, 7.78 mmol), NBS (1.384 g, 7.78 mmol) 및 AIBN (0.128 g, 0.778 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 208.9 [M+1]+
단계 2. tert-부틸 (1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: DMF (10 mL) 중 3-(브로모메틸)-6-클로로피리다진 (530 mg, 2.55 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 (1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (702 mg, 3.83 mmol) 및 탄산세슘 (2.50 g, 7.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 310.0 [M+1]+.
단계 3. tert-부틸 (1-((6-(2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: DCM (20 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-(1-(4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (500 mg, 0.936 mmol)의 현탁액에 mCPBA (441 mg, 2.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1N 수성 Na2CO3로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-(1-(4-메틸-2-(메틸술포닐)-피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드를 수득하였다. 1,4-디옥산 (4.0 mL) 중 tert-부틸 (1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (250 mg, 0.807 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (118 mg, 1.21 mmol), 에틸렌디아민 (5.5 μl, 0.081 mmol) 및 CuI (15.4 mg, 0.081 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다 (DCM으로 세척함). 여과물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 371.1 [M+1]+.
단계 4. (1R,5S)-3-(6-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)피리다진-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 271.1 [M+1]+.
단계 5. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 상기 실시예 1, 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수성 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.22 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.36-1.30 (m, 1H), 0.94-0.86 (m, 1H). MS = 555.3 [M+1]+
실시예 22 및 23
Figure pct00143
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R)-1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAC)
단계 1. 5-(1-브로모에틸)-4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘: 표제 화합물을 실시예 AAA-10a, 단계 1에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 248.9 [M+1]+.
단계 2. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-(1-(4-메틸-2-(메틸티오)-피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드. DMF (3.4 mL) 중 5-(1-브로모에틸)-4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘 (310 mg, 1.25 mmol)의 용액에 실온에서 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (461 mg, 1.25 mmol) 및 탄산세슘 (1.23 g, 3.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 533.9 [M+1]+.
단계 3. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-(1-(4-메틸-2-(메틸술포닐)-피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드. DCM (20 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-(1-(4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (500 mg, 0.936 mmol)의 현탁액에 mCPBA (441 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 1N 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 565.9 [M+1]+.
단계 4. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R)-1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 1,4-디옥산 (3.5 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-(1-(4-메틸-2-(메틸술포닐)-피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (200 mg, 0.353 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (137 mg, 1.40 mmol) 및 탄산세슘 (461 mg, 1.40 mmol)의 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, ACN/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 표제 화합물을 혼합물로서 수득하였다. 이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄렐 IA, 0.1% DEA-EtOH 시작 B 35% 종료 B 35%)에 의해 분리하여 개별 이성질체를 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 이성질체 (실시예 22): 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.38 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.10 (dt, J = 8.2, 4.5 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (td, J = 7.7, 4.1 Hz, 1H), 0.82 (q, J = 3.7 Hz, 1H). MS = 583.0 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 이성질체 (실시예 23): 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.39 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 5.85 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18 (dq, J = 11.3, 4.5, 4.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.17 (dt, J = 8.2, 4.7 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.89 (q, J = 4.1 Hz, 1H). MS = 583.0 [M+1]+.
표 16. 하기 화합물을 실시예 22 및 23에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 일부 실시예에서, 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 표에 명시된 키랄 칼럼 (SFC 또는 HPLC)을 사용하여 분리하였다.
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
실시예 33 및 34
Figure pct00148
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((4-메틸-2-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAD)
단계 1. 5-(브로모메틸)-4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘: 0℃로 냉각시킨 DCM (5.0 mL) 중 (4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (500 mg, 2.94 mmol)의 용액에 사브로민화탄소 (1.267 mg, 3.82 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.00 g, 3.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 234.9.0 [M+1]+.
단계 2. tert-부틸 (1-((4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: DMF (10.0 mL) 중 tert-부틸 (1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (754 mg, 4.12 mmol)의 용액에 5-(브로모메틸)-4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘 (640 mg, 2.75 mmol) 및 탄산세슘 (3.58 g, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5에서 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 336.0 [M+1]+.
단계 3. tert-부틸 (1-((4-메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: 표제 화합물을 실시예 22, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수성MS = 368.0 [M+1]+.
단계 4. tert-부틸 (1-((4-메틸-2-(2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: 1,4-디옥산 (18.0 mL) 중 (1-((4-메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (660 mg, 1.80 mmol), 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (523 mg, 5.39 mmol) 및 탄산세슘 (1.76 g, 5.39 mmol)의 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 385.1 [M+1]+.
단계 5. 3-(5-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 285.1 [M+1]+.
단계 6. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((4-메틸-2-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 상기 실시예 1, 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄셀 AS-H; MeOH 시작 B 25% 종료 B 25%)에 의해 분리하여 개별 이성질체를 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 이성질체 (실시예 33): 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.27 (dt, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 0.83 (q, J = 4.2 Hz, 1H). MS = 583.0 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 이성질체 (실시예 34): 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 1H), 0.92-0.80 (m, 1H). MS = 583.0 [M+1]+.
표 17. 하기 화합물을 실시예 33 및 34에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 일부 실시예에서, 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 표에 명시된 키랄 칼럼 (SFC 또는 HPLC)을 사용하여 분리하였다.
Figure pct00149
실시예 37 및 38
Figure pct00150
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAE)
단계 1. 3-클로로-4-메틸-6-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리다진: THF (10 mL) 중 1-(6-클로로-4-메틸피리다진-3-일)에탄올 및 1-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)에탄올 (480 mg, 1.39 mmol), 4-니트로-1H-피라졸 (377 mg, 3.34 mmol) 및 트리페닐포스핀 (875 mg, 3.34 mmol)의 혼합물의 용액에 0℃에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (960 mg, 4.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 4% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 6-클로로-4-메틸-3-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리다진과의 혼합물로서 수득하였다. MS = 267.9 [M+1]+.
단계 2. (1R,5S)-3-(4-메틸-6-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리다진-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 디옥산 (10.0 mL) 중 3-클로로-4-메틸-6-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리다진 및 6-클로로-4-메틸-3-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리다진 (600 mg, 1.12 mmol)의 혼합물의 용액에 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (218 mg, 2.24 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(130 mg, 0.224 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (205 mg, 0.224 mmol) 및 탄산세슘 (730 mg, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30% EtOAc/석유 에테르)에 이어서 정제용-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 329.2 [M+1]+.
단계 3. (1R,5S)-3-(6-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸피리다진-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: EtOAc (0.6 mL) 및 MeOH (0.2 mL)의 혼합물 중 (1R,5S)-3-(4-메틸-6-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리다진-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (80.0 mg, 0.244 mmol)의 용액에 산화백금(IV) (5.5 mg, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (15 psi) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 299 [M+1]+.
단계 4. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: DCM (2.0 mL) 중 (1R,5S)-3-(6-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸피리다진-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (16.0 mg, 54 μmol), 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실산 (16.2 mg, 54 μmol), 피리딘 (22 μL, 0.268 mmol) 및 EDC (21 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물 (0.1%TFA)-ACN 시작 B 45% 종료 B 75%)에 의해 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄팩 AD; 중성-IPA 시작 B 55% 종료 B 55%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 37): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03-6.79 (m, 1H), 5.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 5.8, 10.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (br s, 1H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (dt, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 0.90-0.86 (m, 1H). MS = 583.2 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 38): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04-6.78 (m, 1H), 5.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 5.9, 10.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (br s, 1H), 1.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.22 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 1H). MS = 583.2 [M+1]+.
실시예 39 및 40
Figure pct00151
6-(3-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((S)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((R)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAE)
단계 5. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((S)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((R)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 피리딘 (2.0 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실산 (140 mg, 0.421 mmol) 및 (1R,5S)-3-(6-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸피리다진-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (151 mg, 0.505 mmol)의 용액에 EDC (161 mg, 0.842 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물 (0.1%TFA)-ACN 시작 B 37% 종료 B 67%)에 의해 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄팩 AD; 0.1% NH3H2O-IPA 시작 B 50% 종료 B 50%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 39): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.74-7.68 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 72.8 Hz, 1 H), 5.85 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.27-2.20 (m, 1 H), 2.18 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 2.00 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.37-1.32 (m, 1 H), 1.01-0.96 (m, 1 H). MS = 613.2 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 40): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 72.8 Hz, 1 H), 5.86 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.27-2.20 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 2.00 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.37-1.33 (m, 1 H), 1.01-0.96 (m, 1 H). MS = 613.2 [M+1]+.
실시예 41
Figure pct00152
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAE)
단계 1. 2-브로모-3-메틸-5-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘: 0℃로 냉각시킨 THF (200 mL) 중 (6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)메탄올 (10.0 g, 49.5 mmol), 4-니트로-1H-피라졸 (8.39 g, 74.2 mmol), 및 트리페닐포스핀 (19.5 g, 74.2 mmol)의 용액에 디-이소-프로필 아조디카르복실레이트 (14.4 mL, 74.2 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 297.0, 299.0 [M+1]+.
단계 2. (1R,5S)-3-(3-메틸-5-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 질소 분위기 하에 실온에서 [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (Xantphos-Pd-G3, 4.69 g, 4.95 mmol), 탄산세슘 (48.4 g, 148 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (7.21 g, 74.2 mmol) 및 2-브로모-3-메틸-5-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘 (14.7 g, 49.5 mmol)이 들은 용기에 1,4-디옥산 (200 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 6% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 314.1 [M+1]+.
단계 3. (1R,5S)-3-(5-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: (1R,5S)-3-(3-메틸-5-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (16.1 g, 17.5 mmol), 철 (7.80 g, 140 mmol) 및 NH4Cl (9.34 g, 175 mmol)이 들은 용기에 실온에서 EtOH (70 mL) 및 물 (18 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다 (추가의 DCM으로 용리함). 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOH 중에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 284.1 [M+1]+.
단계 4. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 0℃로 냉각시킨 ACN (87 mL) 중 (1R,5S)-3-(5-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (16.5 g, 17.5 mmol)의 용액에 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실산 (6.92 g, 21.8 mmol) 및 HATU (8.30 g, 21.8 mmol)에 이어서 DIEA (9.15 mL, 52.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 8.95 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 1H), 0.91 (q, J = 3.8 Hz, 1H). MS = 582.0 [M+1]+.
실시예 42 및 43
Figure pct00153
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((R)-1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((S)-1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAE)
단계 1. 2-클로로-4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘: 질소 분위기 하에 THF (5.0 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (197 mg, 1.74 mmol), 1-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)에탄올 (150 mg, 0.869 mmol) 및 트리페닐포스핀 (456 mg, 1.738 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (400 mg, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 268.0 [M+1]+.
단계 2. (1R,5S)-3-(4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 질소 분위기 하에 디옥산 (5.0 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘 (185 mg, 0.691 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (87.0 mg, 0.898 mmol), 탄산세슘 (450 mg, 1.38 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (63 mg, 69 μmol) 및 Xantphos (40 mg, 69 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물에 물을 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (1:1 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 329.1 [M+1]+.
단계 3. (1R,5S)-3-(5-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: EtOAc (3.0 mL) 및 MeOH (1.0 mL) 중 (1R,5S)-3-(4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (80 mg, 0.24 mmol)의 용액에 산화백금(IV) (5.5 mg, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 수소 분위기 (압력: 15 psi) 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 299.0 [M+1]+.
단계 4. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-(1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 중간체 AL-5a, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 부분입체이성질체의 초기 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄팩 AD; 중성-EtOH 시작 B 50% 종료 B 50%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 42): 1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47-8.26 (m, 1H), 8.25-8.07 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05-6.77 (m, 1H), 5.77 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22-4.09 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (dt, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 0.84-0.77 (m, 1H). MS = 597.2 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 43): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17-6.68 (m, 1H), 5.77 (q, J = 7.10 Hz, 1H), 4.24-4.11 (m, 1H), 3.96 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (td, J = 3.9, 8.01 Hz, 1H), 0.80 (q, J = 4.1 Hz, 1H). MS = 597.2 [M+1]+.
실시예 44 및 45
Figure pct00154
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(5-플루오로-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R)-1-(5-플루오로-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAE)
단계 1. (1R,5S)-3-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 상기 실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 207.1 [M+1]+.
단계 2. (1R,5S)-3-(4-브로모-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: N-브로모숙신이미드 (4.00 g, 22.5 mmol)를 ACN (50 mL) 중 (1R,5S)-3-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (3.09 g, 15.0 mmol) 및 TFA (1.73 mL, 22.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 혼합물을 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 284.9, 286.9 [M+1, M+3]+.
단계 3. (1R,5S)-3-(5-아세틸-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-온: (1R,5S)-3-(4-브로모-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-온 (1.50 g, 5.26 mmol)을 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0)(608 mg, 0.526 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하고, 생성된 고체 혼합물을 탈기시키고, 분위기를 N2로 대체하였다. 트리부틸 (1-에톡시비닐)주석 (2.49 mL, 7.37 mmol) 및 톨루엔 (26 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 249.0 [M+1]+.
단계 4. (1R,5S)-3-(3-플루오로-5-(1-히드록시에틸)-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 수소화붕소나트륨 (220 mg, 5.81 mmol)을 THF (17 mL) 및 MeOH (5.5 mL)의 혼합물 중 (1R,5S)-3-(5-아세틸-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (1.11 g, 4.47 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 상기 시점에, 반응물을 농축시켜 조 혼합물을 수득하였으며, 이를 포화 수성 NaHCO3에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 조 잔류물을 수득하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS = 251.0 [M+1]+.
단계 5. (1R,5S)-3-(3-플루오로-4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: (1R,5S)-3-(3-플루오로-5-(1-히드록시에틸)-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (900 mg, 3.60 mmol)을 THF (18 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (529 mg, 4.67 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.23 g, 4.67 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. DIAD (910 μL, 4.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 346.0 [M+1]+.
단계 6. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-(1-(5-플루오로-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: (1R,5S)-3-(3-플루오로-4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (1.04 g, 3.00 mmol)을 EtOH (11 mL) 및 물 (3.8 mL)의 혼합물 중 철 분말 (1.68 g, 30.0 mmol) 및 염화암모늄 (1.93 g, 36.0 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였으며, 상기 시점에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3에 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 사용하고, HATU (1.37 g, 3.60 mmol)와 합하고, DMF (15 mL) 중에 용해시켰다. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실산 (1.09 g, 3.60 mmol) 및 TEA (1.25 mL, 9.00 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 600.0 [M+1]+. 부분입체이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄팩 OD-H; 중성-EtOH 시작 B 20% 종료 B 20%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 44): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 - 7.17 (m, 1H), 5.85 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.14 - 2.21 (m, 1H), 2.03 (br s, 1H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 - 1.31 (m, 1H), 0.86 - 0.91 (m, 1H). MS = 600.1 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 45): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.39 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 - 7.88 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 - 7.17 (m, 1H), 5.85 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.13 - 2.20 (m, 1H), 2.03 (br s, 1H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 0.89 (br d, J = 3.1 Hz, 1H). MS = 600.1 [M+1]+.
표 18. 하기 화합물을 실시예 37-45에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 일부 실시예에서, 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 표에 명시된 키랄 칼럼 (SFC 또는 HPLC)을 사용하여 분리하였다.
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
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Figure pct00159
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Figure pct00161
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Figure pct00189
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Figure pct00191
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실시예 150 및 151
Figure pct00193
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(5-플루오로-2-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R)-1-(5-플루오로-2-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAF)
단계 1. (1R,5S)-3-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 디옥산 (10 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-6-메틸피리딘 (1.00 g, 6.87 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (0.667 g, 6.87 mmol) 및 탄산세슘 (4.48 g, 13.7 mmol)의 용액에 Xantphos (0.398 g, 0.687 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (556 mg, 0.687 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 물을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 207.1 [M+1]+.
단계 2. (1R,5S)-3-(5-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: ACN (10 mL) 중 (1R,5S)-3-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (700 mg, 3.39 mmol)의 용액에 NBS (665 mg, 3.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 284.9, 286.9 [M+1]+.
단계 3. (1R,5S)-3-(5-아세틸-3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 중간체 BI-4a, 단계 1에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 249.2 [M+1]+.
단계 4. (1R,5S)-3-(3-플루오로-5-(1-히드록시에틸)-6-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 중간체 BJ-5a, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 251.1 [M+1]+.
단계 5: (1R,5S)-3-(3-플루오로-6-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: THF (10 mL) 중 (1R,5S)-3-(3-플루오로-5-(1-히드록시에틸)-6-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (600 mg, 2.40 mmol), 4-니트로-1H-피라졸 (325 mg, 2.88 mmol) 및 트리페닐포스핀 (943 mg, 3.60 mmol)의 용액에 0℃에서 디-이소-프로필 아조디카르복실레이트 (0.699 mL, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 346.2 [M+1]+.
단계 6. (1R,5S)-3-(5-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 실시예 41, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 316.2 [M+1]+.
단계 7. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-(1-(5-플루오로-2-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 실시예 1, 단계 5에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 부분입체이성질체의 초기 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄팩 AD; 0.1%NH3H2O EtOH 시작 B 35% 종료 B 35%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 150): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.39 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.18-6.84 (m, 1H), 5.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.15 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.01 (br s, 1H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32-1.26 (m, 1H), 0.91-0.84 (m, 1H). MS = 600.1 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 151): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.39 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.18-6.83 (m, 1H), 5.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.02 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32-1.26 (m, 1H), 0.92-0.85 (m, 1H). MS = 600.2 [M+1]+.
표 19. 하기 화합물을 실시예 150 및 151에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 일부 실시예에서, 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 표에 명시된 키랄 칼럼 (SFC 또는 HPLC)을 사용하여 분리하였다.
Figure pct00194
Figure pct00195
실시예 156
Figure pct00196
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-N-(1-((4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAG)
단계 1. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3-비닐피라진-2-카르복스아미드: 0℃로 냉각시킨 DMF (2.0 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-비닐피라진-2-카르복스아미드 (120 mg, 0.202 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (16 mg, 0.40 mmol, 60% 분산액 오일)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (71.5 mL, 0.403 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 752.2 [M+1]+.
단계 2. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-포르밀-N-(1-((4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 2에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 745.1 [M+H2O+1]+.
단계 3. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-N-(1-((4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 중간체 BA-1a, 단계 2에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 731.2 [M+1]+.
단계 4. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-N-(1-((4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (dt, J = 8.0, 4.6 Hz, 2H), 1.27 (dq, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 0.83 (q, J = 4.0 Hz, 1H). MS = 599.4 [M+1]+.
실시예 157-160
Figure pct00197
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-2-히드록시-1-(4-메틸-2-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R)-2-히드록시-1-(4-메틸-2-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-2-히드록시-1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R)-2-히드록시-1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAH)
단계 1. 2-클로로-4-메틸-5-비닐피리미딘: 에탄올 (100 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리미딘 (7.00 g, 33.7 mmol), TEA (7.05 mL, 50.6 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (4.97 g, 37.1 mmol) 및 비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.741 g, 1.01 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 6.93-6.83 (m, 1H), 5.90-5.85 (m, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 2.52 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 2. 3-(4-메틸-5-비닐피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 디옥산 (20 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5-비닐피리미딘 (1.10 g, 7.12 mmol), 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (898 mg, 9.25 mmol), 탄산세슘 (4.64 g, 14.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (652 mg, 0.712 mmol) 및 Xantphos (412 mg, 0.712 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 95% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 216.0 [M+1]+.
단계 3. 3-(5-(1,2-디히드록시에틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: ACN (15 mL) 및 물 (5.0 mL)의 혼합물 중 3-(4-메틸-5-비닐피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (815 mg, 3.79 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (9.63 mL, 0.379 mmol, 10 mg/mL) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (444 mg, 3.79 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 포화 수성 Na2S2O3를 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 규조토의 패드 (ACN으로 용리함)를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 250.3 [M+1]+.
단계 4. 3-(5-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-히드록시에틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: DMF (30 mL) 중 3-(5-(1,2-디히드록시에틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (1.25 g, 5.01 mmol)의 용액에 1H-이미다졸 (750 mg, 11.0 mmol) 및 TBDPSCl (1.65 g, 6.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 95% EtOAc/석유 에테르에 이어서 0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 488.2 [M+1]+.
단계 5: 3-(5-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: THF (20 mL) 중 3-(5-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-히드록시에틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (1.46 g, 2.99 mmol), 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.38 g, 5.99 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.57 g, 5.99 mmol)의 용액에 4-니트로-1H-피라졸 (0.677 g, 5.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 583.6 [M+1]+.
단계 6: 3-(5-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 상기 실시예 41, 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 553.3 [M+1]+.
단계 7. N-(1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-(4-메틸-2-(2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 실시예 41, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 837.3 [M+1]+.
단계 8. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-2-히드록시-1-(4-메틸-2-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R)-2-히드록시-1-(4-메틸-2-((1S,5R)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드, 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-2-히드록시-1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R)-2-히드록시-1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 부분입체이성질체의 초기 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, REGIS(S,S) WHELK-O1; 0.1%NH3H2O EtOH 시작 B 40% 종료 B 40%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 157): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03-6.80- (m, 1H), 5.61-5.56 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 11.8, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.18 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 0.72 (q, J = 4.1 Hz, 1H). MS = 599.1 [M+1]+. 표제 화합물의 제2-용리 부분입체이성질체 (실시예 158): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 9.07-9.03 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37-8.31 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16-6.92 (m, 1H), 5.73 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 4.05 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.16 (br d, J = 4.3 Hz, 2H), 1.38-1.29 (m, 1H), 0.89 (br d, J = 3.7 Hz, 1H). MS = 599.1 [M+1]+. 표제 화합물의 제3-용리 부분입체이성질체 (실시예 159): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04-6.80 (m, 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 11.8, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.00 (dd, J = 7.5, 4.1 Hz, 2H), 1.18 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 0.72 (q, J = 4.0 Hz, 1H). MS = 599.2 [M+1]+. 표제 화합물의 제4-용리 이성질체 (실시예 160): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03-6.80 (m, 1H), 5.57 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (br d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.18 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 0.72 (br d, J = 4.0 Hz, 1H). MS = 599.1 [M+1]+.
표 20. 하기 화합물을 실시예 157-160에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 일부 실시예에서, 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 표에 명시된 키랄 칼럼 (SFC 또는 HPLC)을 사용하여 분리하였다.
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
실시예 169
Figure pct00202
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-(1-(4-(히드록시메틸)-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드
단계 1. 1-(4-(tert-부톡시메틸)-2-클로로피리미딘-5-일)에타논: ACN (9.0 mL) 및 물 (9.0 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)에타논 (400 mg, 2.55 mmol)의 용액에 2-(tert-부톡시)아세트산 (675 mg, 5.11 mmol), 질산은 (1.2 g, 7.06 mmol) 및 과황산암모늄 (2.10 g, 9.20 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 6℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 8% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 243.3 [M+1]+.
단계 2. 1-(4-(tert-부톡시메틸)-2-클로로피리미딘-5-일)에탄올: 표제 화합물을 중간체 BJ-5a, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수성 MS = 245.1 [M+1]+.
단계 3. 4-(tert-부톡시메틸)-2-클로로-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘: 질소 분위기 하에 0℃로 냉각된 톨루엔 (5.0 mL) 중 1-(4-(tert-부톡시메틸)-2-클로로피리미딘-5-일)에탄올 (150 mg, 0.613 mmol), 4-니트로-1H-피라졸 (90 mg, 0.80 mmol) 및 트리페닐포스핀 (241 mg, 0.919 mmol)의 용액에 디-이소-프로필 아조디카르복실레이트 (186 mg, 0.919 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 18% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 339.9 [M+1]+.
단계 4. (1S,5R)-3-(4-(tert-부톡시메틸)-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 질소 분위기 하에 디옥산 (2.0 mL) 중 4-(tert-부톡시메틸)-2-클로로-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘 (90.0 mg, 0.265 mmol), (1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (36.0 mg, 0.371 mmol), Xantphos (16.0 mg, 28.0 μmol) 및 탄산세슘 (173 mg, 0.530 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (25 mg, 27 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (1:1 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 401.1 [M+1]+.
단계 5. 3-(5-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-4-(tert-부톡시메틸)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 실시예 41, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 371.5 [M+1]+.
단계 6. N-(1-(1-(4-(tert-부톡시메틸)-2-(2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 상기 실시예 1, 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 655.2 [M+1]+.
단계 7. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-(1-(4-(히드록시메틸)-2-(2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.51
Figure pct00203
9.48 (m, 1H), 9.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.55 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70
Figure pct00204
7.76 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 6.73
Figure pct00205
6.46 (m, 1H), 5.57 (br d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.82
Figure pct00206
4.69 (m, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.18 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.07 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.17 (br s, 1H), 2.07 (br s, 1H), 1.93 (br d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.90 (br s, 1H). MS = 599.2 [M+1]+.
실시예 170 및 171
Figure pct00207
N-(1-((S)-1-(4-아미노-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복스아미드 및 N-(1-((R)-1-(4-아미노-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAJ)
단계 1. 1-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)에탄올: 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시킨 THF (100 mL) 중 2,4-디클로로-5-아이오도피리미딘 (8.00 g, 29.1 mmol)의 용액에 이소-프로필마그네슘 클로라이드 (17.5 mL, 34.9 mmol, THF 중 2M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 아세트알데히드 (11.6 mL, 58.2 mmol, THF 중 5M)를 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 192.6 [M+1]+.
단계 2. 2,4-디클로로-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘: THF (50 mL) 중 1-(2,4-디클로로피리미딘-5-일)에탄올 (3.70 g, 19.2 mmol), 4-니트로-1H-피라졸 (3.25 g, 28.8 mmol), 트리페닐포스핀 (10.1 g, 38.3 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (8.83 g, 38.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 15% EtOAc/석유 에테르)에 이어서 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물 (0.1% TFA)-ACN 시작 B 40%, 종료 B 70%)에 의해 순차적으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 3.3, 7.0 Hz, 3H).
단계 3. 2-클로로-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-4-아민: THF (15 mL) 및 수산화암모늄 (10 mL) 중 2,4-디클로로-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘 (800 mg, 2.78 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물 (0.1% TFA)-ACN 시작 B 24%, 종료 B 44%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 268.6 [M+1]+.
단계 4. (1R,5S)-3-(4-아미노-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 디옥산 (6.0 mL) 중 2-클로로-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-4-아민 (320 mg, 1.19 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (174 mg, 1.79 mmol), 탄산세슘 (1.16 g, 3.57 mmol) 및 [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (Xantphos-Pd-G3, 113 mg, 0.119 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 MPLC (C18 고정상, 0에서 18% ACN/물 (0.5% TFA))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 329.6 [M+1]+.
단계 5. (1R,5S)-3-(4-아미노-5-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 실시예 42, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 300.0 [M+1]+.
단계 6. N-(1-((R)-1-(4-아미노-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복스아미드 및 N-(1-((S)-1-(4-아미노-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 실시예 41, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 부분입체이성질체의 초기 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄팩 AD; 0.1%NH3H2O IPA 시작 B 60% 종료 B 60%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 170): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.64 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (m, 1H), 0.83-0.81 (m, 1H). MS = 584.2 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 171): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-6.78 (m, 2H), 5.49-5.39 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.95-1.97 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.14 (m, 1H), 0.83-0.81 (m, 1H). MS = 584.2 [M+1]+.
실시예 172
Figure pct00208
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAK)
단계 1. 5-(1-클로로에틸)-2-(메틸티오)피리미딘: 0℃로 냉각시킨 DCM (1.11 L) 중 1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에탄-1-올 (370 g, 2.17 mol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (388 g, 3.26 mmol, 237 mL)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물에 DCM을 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. TLC (Rf = 0.7, 1:4 EtOAc/석유 에테르).
단계 2. 2-(메틸티오)-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘: 0℃로 냉각시킨 DMF (1.69 L) 중 5-(1-클로로에틸)-2-(메틸티오)피리미딘 (336 g, 1.78 mol), 4-니트로-1H-피라졸 (201 g, 1.78 mol)의 용액에 탄산세슘 (1.74 kg, 5.34 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. TLC (Rf = 0.15, 1:5 EtOAc/석유 에테르).
단계 3. 1-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민: 표제 화합물을 실시예 41, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 236.2 [M+1]+.
단계 4. tert-부틸 (1-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: 표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 1에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 336.1 [M+1]+.
단계 5. tert-부틸 (1-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: 하기 순서를 2개의 배치에서 동등한 규모로 병행하여 수행하였다. 이들 배치를 후속 후-반응 가공을 위해 합하였다. -10℃로 냉각시킨 질소 분위기 하에 DCM (1.40 L) 중 tert-부틸 (1-(1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (200 g, 596 mmol)의 용액에 mCPBA (326 g, 1.49 mol, 80% 순도)를 조금씩 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 합하고, 포화 수성 탄산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 6. tert-부틸 (1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: 디옥산 (1.75 L) 중 tert-부틸 (1-(1-(2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (250 g, 680 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (99.1 g, 1.02 mol)의 용액에 탄산세슘 (333 g, 1.02 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, MTBE로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0:0:1에서 1:10:0 MeOH/EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄팩 AY; 0.1%NH3H2O EtOH 시작 B 45% 종료 B 45%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물은 보다 느리게 용리되는 부분입체이성질체이고, 이를 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물 (0.05%HCl)-ACN 시작 B 5%, 종료 B 45%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.55-5.60 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.81 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.78 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.17-1.15 (m, 1H), 0.78-0.76 (m, 1H).
단계 7. (1R,5S)-3-(5-((S)-1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 0℃로 냉각시킨 DCM (210 mL) 중 tert-부틸 (1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (26.0 g, 67.6 mmol)의 용액에 HCl (EtOAc 중 4M 용액, 169 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS = 285.2 [M+1]+.
단계 8. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 하기 순서를 3개의 배치에서 동등한 규모로 병행하여 수행하였다. 이들 배치를 후속 후-반응 가공을 위해 합하였다. 0℃로 냉각시킨 DCM (35 mL) 중 (1R,5S)-3-(5-((S)-1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (5.00 g, 17.6 mmol)의 용액에 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피라진-2-카르복실산 (4.43 g, 14.7 mmol), 1-프로판포스폰산 무수물 용액 (T3P, 22.4 g, 35.2 mmol, 20.9 mL, 50% 순도) 및 DIEA (9.09 g, 70.3 mmol, 12.3 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 합하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.8 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.72-5.67 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.15 (m, 1H), 0.78-0.76 (m, 1H). MS = 569.1 [M+1]+.
표 21. 하기 화합물을 실시예 172에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 일부 실시예에서, 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 표에 명시된 키랄 칼럼 (SFC 또는 HPLC)을 사용하여 분리하였다.
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
실시예 180
Figure pct00213
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAK)
톨루엔 (0.5 mL) 중 (1R,5S)-3-(5-((S)-1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (16 mg, 0.056 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄 (0.084 mL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 톨루엔 (0.5 mL) 중 3-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-5H-피라노[3,4-b]피라진-5-온 (20 mg, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물 (0.1%TFA)-ACN 시작 B 37%, 종료 B 67%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.09 (br dd, J = 7.8, 3.2 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32-1.21 (m, 7H), 0.82 (br d, J = 4.2 Hz, 1H). MS = 641.2 [M+1]+.
표 22. 하기 화합물을 실시예 180에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00214
실시예 183
Figure pct00215
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAL)
단계 1. 2-클로로-4-메틸-5-((4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리미딘 및 2-클로로-4-메틸-5-((4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)피리미딘: 0℃로 냉각시킨 톨루엔 (0.6 mL) 중 (2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)메탄올 (500 mg, 3.15 mmol), 4-니트로-1,2,3-트리아졸 (396 mg, 3.47 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.24 g, 4.73 mmol)의 용액에 디-이소-프로필 아조디카르복실레이트 (0.92 mL, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 MPLC (C18 고정상, 10에서 20% ACN/물 (0.5% TFA))에 의해 정제하여 위치이성질체 표제 화합물을 개별 형태로 수득하였다. 보다 빠르게 용리되는 위치이성질체는 2-클로로-4-메틸-5-((4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리미딘이다: 1H NMR ((500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 2.68 ppm (s, 3H). MS = 254.9 [M+1]+. 제2-용리 이성질체는 2-클로로-4-메틸-5-((4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)피리미딘이다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.66 ppm (s, 3H). MS = 254.9 [M+1]+. 제3 용리 이성질체는 2-클로로-4-메틸-5-((4-니트로-3H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)피리미딘이다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3,) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.61 ppm (s, 3H). MS = 254.9 [M+1]+.
단계 2. (1R,5S)-3-(4-메틸-5-((4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 디옥산 (2.0 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5-((4-니트로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리미딘 (120 mg, 0.471 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (46 mg, 0.47 mmol) 및 탄산세슘 (307 mg, 0.943 mmol)의 용액에 [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (Xantphos-Pd-G3, 45 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40에서 60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 316.0 [M+1]+.
단계 3. (1R,5S)-3-(5-((4-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 실시예 41, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수성MS = 286.0 [M+1]+.
단계 4. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-((4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: ACN (0.5 mL) 중 (1R,5S)-3-(5-((4-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (11 mg, 0.038 mmol), 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-카르복실산 (12 mg, 0.038 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸 (3.1 mg, 0.038 mmol)의 용액에 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (11 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물 (0.2m MHFBA +0.1% TFA)-ACN 시작 B 40% 종료 B 70%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 1H), 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.11-6.76 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.36-1.22 (br m, 1H), 0.87 ppm (br d, J = 3.9 Hz, 1H). MS = 584.2 [M+1]+.
표 23. 하기 화합물을 실시예 183에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00216
Figure pct00217
실시예 188
Figure pct00218
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-(1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAM)
단계 1. (1R,5S)-3-(5-(1-히드록시시클로부틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 디옥산 (1.0 mL) 중 1-(2-클로로-4-메틸피리미딘-5-일)시클로부탄올 (200 mg, 1.01 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (196 mg, 2.01 mmol) 및 탄산세슘 (984 mg, 3.02 mmol)의 용액에 Xantphos (58 mg, 0.10 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (81. mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 정제용-TLC (1:0 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 260.0 [M+1]+.
단계 2. (1R,5S)-3-(4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 톨루엔 (3.0 mL) 중 (1R,5S)-3-(5-(1-히드록시시클로부틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (180 mg, 0.694 mmol), 4-니트로-1H-피라졸 (94 mg, 0.83 mmol) 및 트리페닐포스핀 (273 mg, 1.04 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (240 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (1:0 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 355.0 [M+1]+.
단계 3. (1R,5S)-3-(5-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)-4-메틸피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 실시예 41, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수성MS = 325.0 [M+1]+.
단계 4. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-(1-(4-메틸-2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 상기 실시예 1, 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08-6.81 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.18-3.06 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.95 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.31-2.23 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.35 (td, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 0.91 (br d, J = 4.0 Hz, 1H). MS = 623.2 [M+1]+.
실시예 189 및 190
Figure pct00219
N-(1-((S)-1-(5-아미노-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드 및 N-(1-((R)-1-(5-아미노-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAN)
표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 부분입체이성질체의 초기 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, REGIS(S,S) WHELK-O1; 0.1%NH3H2O EtOH 시작 B 55% 종료 B 55%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 189): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30 (br dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 1.04-0.97 (m, 1H). MS = 597.0 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 190): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11-6.81 (m, 1H), 5.60 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.91 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.32-1.23 (m, 1H), 1.01 (br d, J = 3.4 Hz, 1H). MS = 597.0 [M+1]+.
표 24. 하기 화합물을 실시예 189 및 190에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00220
실시예 192
Figure pct00221
3-(tert-부톡시메틸)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAO)
표제 화합물을 실시예 41, 단계 4에서 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09-6.78 (m, 1H), 5.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 4.3, 11.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 3.4, 8.1 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (br s, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.85-0.76 (m, 1H). MS = 655.1 [M+1]+.
실시예 193
Figure pct00222
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-N-(1-((S)-1-(2-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드
(반응식 AAO)
표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (br s, 1H), 8.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.81-6.34 (m, 1H), 5.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 5.7, 11.37 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 2.15 (br s, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.93 (br d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28-1.17 (m, 1H), 0.86 (br d, J = 3.4 Hz, 1H). MS = 599.2 [M+1]+.
표 25. 하기 화합물을 실시예 192 및 193에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 일부 실시예에서, 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 표에 명시된 키랄 칼럼 (SFC 또는 HPLC)을 사용하여 분리하였다.
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
실시예 207
Figure pct00230
(S)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-(1-(4-메틸-2-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAP)
단계 1. ()-6-(3- S 클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-(1-(4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 실시예 AAA-10a, 단계 5에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 548.1 [M+1]+.
단계 2. (S)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-(1-(4-메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: MeOH (3.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (S)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-(1-(4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (70 mg, 0.130 mmol)의 용액에 옥손 ® (240 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (1:1 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 580.1 [M+1]+.
단계 3. (S)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-(1-(4-메틸-2-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: ACN (1.0 mL) 중 (S)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-(1-(4-메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.086 mmol)의 용액에 1-메틸이미다졸리딘-2-온 (26 mg, 0.26 mmol) 및 탄산칼륨 (36 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-HPLC (C18 고정상 물(0.1%TFA)-ACN 시작 B 33%, 종료 B 63%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08-6.75 (m, 1H), 5.87 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.10 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.90 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS = 600.2 [M+1]+.
실시예 208 및 209
Figure pct00231
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-((R)-1-히드록시에틸)-N-(1-((5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-((S)-1-히드록시에틸)-N-(1-((5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAQ)
단계 1. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-비닐피라진-2-카르복스아미드: DCM (10 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-비닐피라진-2-카르복실산 (127 mg, 0.387 mmol), EDC (202 mg, 1.06 mmol) 및 피리딘 (57 uL, 0.70 mmol)의 용액에 (1R,5S)-3-(6-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-메틸피리다진-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (100 mg, 0.352 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물(0.1%TFA)-ACN 시작 B 45% 종료 B 65%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 595.1 [M+1]+.
단계 2. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-(1-히드록시에틸)-N-(1-((5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 2-프로판올 (5.0 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-비닐피라진-2-카르복스아미드 (60 mg, 0.10 mmol)의 용액에 산소의 분위기 하에 실온에서 페닐실란 (27 mg, 0.25 mmol) 및 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오네이토)망가니즈(III) (12 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물(0.1%TFA)-ACN 시작 B 35% 종료 B 55%)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄셀 OJ-H; 0.1%NH3H2O MeOH 시작 B 25% 종료 B 25%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 208): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.93 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 5.7, 10.39 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.00-0.93 (m, 1H). MS = 613.2 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 209): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.95 (t, J = 54.8 Hz,1H), 5.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 5.7, 10.39 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.26-2.15 (m, 4H), 2.05 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36-1.31 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 1H). MS = 613.2 [M+1]+.
표 26. 하기 화합물을 실시예 208 및 209에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 일부 실시예에서, 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 표에 명시된 키랄 칼럼 (SFC 또는 HPLC)을 사용하여 분리하였다.
Figure pct00232
Figure pct00233
실시예 215
Figure pct00234
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((3-플루오로-4-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAR)
단계 1. (1R,5S)-3-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 톨루엔 (5.0 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-5-아이오도-4-메틸피리딘 (300 mg, 1.11 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (150 mg, 1.55 mmol) 및 탄산세슘 (1.08 g, 3.32 mmol)의 용액에 질소-충전된 글로브 박스 내에서 실온에서 [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (Xantphos-Pd-G3, 60 mg, 58 □mol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 2:1 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 241.0 [M+1]+.
단계 2. (1R,5S)-3-(5-플루오로-4-메틸-6-비닐피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 에탄올 (5.0 mL) 중 (1R,5S)-3-(6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (100 mg, 0.416 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (111 mg, 0.831 mmol) 및 TEA (126 mg, 1.25 mmol)의 혼합물에 비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (30 mg, 41 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 3:2 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 233.1 [M+1]+.
단계 3. 3-플루오로-4-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피콜린알데히드: 표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 2에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 235.1 [M+1]+.
단계 4. (1R,5S)-3-(5-플루오로-6-(히드록시메틸)-4-메틸피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 중간체 BJ-5a, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 237.1 [M+1]+.
단계 5. (1R,5S)-3-(5-플루오로-4-메틸-6-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 실시예 150, 단계 5에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 332.1 [M+1]+.
단계 6. (1R,5S)-3-(6-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 실시예 42, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 302.1 [M+1]+.
단계 7. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((3-플루오로-4-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 상기 실시예 1, 단계 5에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.24 (br d, J = 15.7 Hz, 2H), 7.78-7.60 (m, 3H), 6.76-6.39 (m, 1H), 5.57-5.44 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 3.64 (br d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 5H), 1.34 (td, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 0.90 (q, J = 4.2 Hz, 1H). MS = 600.2 [M+1]+.
실시예 216 및 217
Figure pct00235
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R)-1-(5-히드록시-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(5-히드록시-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAS)
단계 1. tert-부틸 (1-(1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: 하기 순서를 3개의 배치에서 동등한 규모로 병행하여 수행하였다. 이들 배치를 후속 후-반응 가공을 위해 합하였다. 0℃에서 DMF (1.30 L) 중 tert-부틸 (1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (65.0 g, 355 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (17.0 g, 426 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-(아이오도메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (130 g, 461 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 합하고, 포화 수성 NH4Cl를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc/MeOH의 10:1 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)에틸)보론산을 수득하였다. 하기 순서를 2개의 배치에서 동등한 규모로 병행하여 수행하였다. 이들 배치를 후속 후-반응 가공을 위해 합하였다. THF (1.20 L) 중 (1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)에틸)보론산 (165 g, 401 mmol)의 용액에 2,3-디메틸부탄-2,3-디올 (47.4 g, 401 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 35℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 칼륨 (1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)에틸)트리플루오로보레이트: 하기 순서를 3개의 배치에서 동등한 규모로 병행하여 수행하였다. 이들 배치를 후속 후-반응 가공을 위해 합하였다. MeOH (1.35 L) 중 tert-부틸 (1-(1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (135 g, 400 mmol)의 용액에 중플루오린화칼륨 (125 g, 1.60 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 여과하였다. 고체를 아세톤으로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.85 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.13 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3. tert-부틸 (1-(1-(6-클로로-5-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: 질소-충전된 글로브-박스 내에서 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (5.0 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘 (500 mg, 1.52 mmol) 및 칼륨 (1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-피라졸-1-일)에틸)트리플루오로보레이트 (483 mg, 1.52 mmol)의 용액에 수산화리튬 (109 mg, 4.56 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (49 mg, 0.18 mmol), [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6 (33 mg, 38 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 단일 청색 LED (450 nm) 앞에서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 459.2 [M+1]+.
단계 4. tert-부틸 (1-(1-(5-((4-메톡시벤질)옥시)-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트: 1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 (1-(1-(6-클로로-5-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (150 mg, 0.327 mmol), (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (48 mg, 0.49 mmol), 탄산세슘 (319 mg, 0.981 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (19 mg, 33 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (40 mg, 49 μmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 520.3 [M+1]+.
단계 5. (1R,5S)-3-(5-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-히드록시피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 중간체 AE-5, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 300.1 [M+1]+.
단계 6. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R)-1-(5-히드록시-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(5-히드록시-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 실시예 1, 단계 5에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 부분입체이성질체의 초기 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄셀 AD; 0.1%NH3H2O IPA 시작 B 40% 종료 B 40%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 216): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 2H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.12-6.73 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24 (br dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 3.86 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.24-2.04 (m, 2H), 1.92 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39-1.31 (m, 1H), 0.95 (br d, J = 3.4 Hz, 1H). MS = 598.2 [M+1] +. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 217): 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07-6.77 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.65-5.53 (m, 1H), 4.20 (br dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 3.81 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.91 (br d, J = 3.4 Hz, 1H). MS = 598.2 [M+1]+.
표 27. 하기 화합물을 실시예 216 및 217에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 일부 실시예에서, 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 표에 명시된 키랄 칼럼 (SFC 또는 HPLC)을 사용하여 분리하였다.
Figure pct00236
실시예 220
Figure pct00237
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-(1-(6-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-일)시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAT)
단계 1. 2-브로모-3-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)피라진: DMF (8.0 mL) 중 2-브로모-3-메틸-5-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)피라진 (200 mg, 0.671 mmol)의 용액에 디페닐 (비닐)술포늄 트리플레이트 (486 mg, 1.34 mmol) 및 DBU (0.30 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물에 EtOAc를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 324.0, 326.0 [M+1]+.
단계 2. (1R,5S)-3-(3-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)피라진-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 질소 분위기 하에 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (81.0 mg, 0.833 mmol), 2-브로모-3-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)피라진 (180 mg, 0.555 mmol) 및 탄산세슘 (543 mg, 1.67 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (51 mg, 56 μmol) 및 Xantphos (32 mg, 56 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물을 혼합물에 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 341.1 [M+1] +.
단계 3. (1R,5S)-3-(5-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3-메틸피라진-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: EtOAc (3.0 mL) 및 MeOH (1.0 mL) 중 (1R,5S)-3-(3-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)피라진-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (50 mg, 0.15 mmol) 및 산화백금(IV) (3.3 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 수소 (압력: 15 psi)의 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS = 311.1 [M+1]+.
단계 4. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-3-메틸-N-(1-(1-(6-메틸-5-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피라진-2-일)시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 실시예 41, 단계 4에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (s, 1H),7.84-7.80 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H) 1.79-1.78 (m, 1H), 1.32-1.30 (m, 2H), 1.29-1.27 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 1H). MS = 609.1 [M+1]+.
표 28. 하기 화합물을 실시예 220에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00238
Figure pct00239
실시예 224 및 225
Figure pct00240
6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(5-(디플루오로메톡시)-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-((S)-1-(5-(디플루오로메톡시)-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAU)
단계 1. 2-클로로-5-아이오도-3-메톡시-4-메틸피리딘: MeOH (40 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-5-아이오도-4-메틸피리딘 (2.3 g, 8.5 mmol)의 용액에 실온에서 소듐 메톡시드 (0.69 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 7% EtOAc/석유 에테르)에 이어서 역상 정제용 HPLC (C18 고정상, 30% ACN/H2O + 0.5% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 283.9 [M+1]+.
단계 2. 1-(6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온: 표제 화합물을 중간체 BI-4a, 단계 1에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 수성MS = 200.1 [M+1]+.
단계 3. 1-(6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-올: THF (20 mL) 및 MeOH (2.0 mL) 중 1-(6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온 (1.4 g, 7.0 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.32 g, 8.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 202.1 [M+1]+.
단계 4. 2-클로로-3-메톡시-4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리딘: 표제 화합물을 상기 실시예 183, 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 297.0 [M+1]+.
단계 5. 2-클로로-4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리딘-3-올: DCM (15 mL) 중 2-클로로-3-메톡시-4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리딘 (1.1 g, 1.9 mmol)의 교반 용액에 삼브로민화붕소 (1.0 mL, 11 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 다음, MeOH (5 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 283.0 [M+1]+.
단계 6. 2-클로로-3-(디플루오로메톡시)-4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리딘: DMF (8.0 mL) 중 2-클로로-4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리딘-3-올 (420 mg, 1.49 mmol)의 교반 용액에 실온에서 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (340 mg, 2.23 mmol) 및 탄산세슘 (968 mg, 2.97 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 333.0 [M+1]+.
단계 7. (1R,5S)-3-(3-(디플루오로메톡시)-4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 톨루엔 (8.0 mL) 중 2-클로로-3-(디플루오로메톡시)-4-메틸-5-(1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리딘 (360 mg, 1.08 mmol)의 용액에 (1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (137 mg, 1.41 mmol), Xantphos (63 mg, 0.11 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (99 mg, 0.11 mmol) 및 탄산세슘 (705 mg, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 75% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 394.1 [M+1]+.
단계 8. (1R,5S)-3-(5-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(디플루오로메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온: 표제 화합물을 실시예 41, 단계 3에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS = 364.1 [M+1]+.
단계 9. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-N-(1-(1-(5-(디플루오로메톡시)-4-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드: 표제 화합물을 실시예 1, 단계 5에 상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 부분입체이성질체의 초기 혼합물로서 제조하였다. 부분입체이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 페노메넥스-셀룰로스-2; 0.1%NH3H2O EtOH 시작 B 55% 종료 B 55%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 224): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10-6.78 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.76-6.36 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 5.86 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28-1.22 (m, 1H), 1.00-0.93 (m, 1H). MS = 662.2 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 225): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09-6.77 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.73-6.33 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.86 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (dt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.00-0.93 (m, 1H). MS = 662.2 [M+1]+.
실시예 226 및 227
Figure pct00241
6-(3-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-N-(1-((S)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 및 6-(3-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-N-(1-((R)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAV)
톨루엔 (2.0 mL) 중 (1R,5S)-3-(5-(1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-메틸피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (11 mg, 36 μmol)의 용액에 트리메틸알루미늄 0.018 mL, 36 μmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, DCM (1.0 mL) 중 3-(3-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)푸로[3,4-b]피라진-5(7H)-온 (10 mg, 30 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(0.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 감압 하에 농축시키고, 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물(0.1%TFA)-ACN 시작 B 33%, 종료 B 63%)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (SFC, 다이셀 키랄셀 AD; 0.1%NH3H2O EtOH 시작 B 45% 종료 B 45%)에 의해 분리하여 개별 이성질체 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠르게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 226): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.13-6.72 (m, 1H), 5.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 5.9, 10.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 4H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (br s, 1H), 0.94-0.87 (m, 1H). MS = 628.2 [M+1]+. 표제 화합물의 보다 느리게-용리되는 부분입체이성질체 (실시예 227): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04-6.65 (m, 1H), 5.54 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 6.0, 10.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.10-2.02 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21-1.19 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 1H). MS = 628.2 [M+1]+.
실시예 228
Figure pct00242
3-(tert-부톡시메틸)-6-(3-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-N-(1-((R 및 S)-1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (반응식 AAV)
DCM (1.0 mL) 중 6-(3-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-N-(1-(1-(5-메틸-6-((1R,5S)-2-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복스아미드 (60 mg, 0.096 mmol)의 용액에 tert-부틸 아세테이트 (110 mg, 0.960 mmol) 및 황산 (0.5 μL, 10 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 역상 정제용-HPLC (C18 고정상, 물(0.1%TFA)-ACN 시작 B 45% 종료 B 75%)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.64 (br s, 1H), 7.27 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10-6.77 (m, 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 5.9, 10.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 4H), 2.04 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.31 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 0.96 (br s, 1H). MS = 684.0 [M+1]+.
표 29. 하기 화합물을 상기 기재된 임의의 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
인자 XIa 검정
응고 인자 XIa의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 관련 정제된 세린 프로테아제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 부재 하에 및 존재 하에 둘 다에 대해 관련 세린 프로테아제에 의한 발색 또는 형광 기질의 가수분해의 비율을 측정하였다. 검정을 실온 또는 37℃에서 수행하였다. 기질의 가수분해는 아미노 트리플루오로메틸쿠마린 (AFC)의 방출을 유발하였으며, 이를 405 nm에서의 여기와 함께 510 nm에서의 방출의 증가를 측정함으로써 분광형광측정법으로 모니터링하였다. 억제제의 존재 하에 형광 변화율의 감소는 효소 억제를 나타낸다. 이러한 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 검정의 결과는 반수-최대 억제 농도 (IC50), 또는 억제 상수, Ki로서 표현된다.
화합물을 150 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼슘, 0.1% PEG 8000를 함유하는 50 mM HEPES 완충제, pH 7.4 중에서 인간 (0.04 nM) 인자 XIa와 함께 25℃에서 30분 동안 사전-인큐베이션하였다. 인자 XIa 효소적 활성을 기질 글리신-프롤린-아르기닌-7-아미도-4-트리플루오로메틸쿠마린 (GPR-AFC)의 첨가 및 25℃에서 60분 인큐베이션 후 400/505 nm에서의 형광의 측정에 의해 결정하였다. 각각의 데이터 포인트에 대한 % 억제를 데이터로부터 계산하고, 로그 (억제제) 대 반응 4 파라미터 방정식을 사용하여 분석하여 반수-최대 억제 농도 (IC50)를 결정하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 IC50을 평형 억제 상수 (Ki)로 전환시켰다.
본 검정에 의해 제시된 활성은 본 발명의 화합물이 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 불응성 협심증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 심방 세동, 졸중 예컨대 혈전성 졸중 또는 색전성 졸중, 정맥 혈전증, 관상 및 뇌 동맥 혈전증, 뇌 및 폐 색전증, 아테롬성동맥경화증, 심부 정맥 혈전증, 파종성 혈관내 응고, 및 재소통 혈관의 재폐쇄 또는 재협착을 앓고 있는 환자에서 다양한 심혈관 및/또는 뇌혈관 혈전색전성 상태를 치료 또는 예방하는데 치료상 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
칼리크레인 검정
칼리크레인의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 관련 정제된 세린 프로테아제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 부재 하에 및 존재 하에 둘 다에 대해 관련 세린 프로테아제에 의한 발색 또는 형광 기질의 가수분해의 비율을 측정하였다. 검정을 실온 또는 37℃에서 수행하였다. 기질의 가수분해는 아미노 트리플루오로메틸쿠마린 (AFC)의 방출을 유발하였으며, 이를 405 nm에서의 여기와 함께 510 nm에서의 방출의 증가를 측정함으로써 분광형광측정법으로 모니터링하였다. 억제제의 존재 하에 형광 변화율의 감소는 효소 억제를 나타낸다. 이러한 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 검정의 결과는 반수-최대 억제 농도 (IC50), 또는 억제 상수, Ki로서 표현된다.
칼리크레인 결정은 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 및 0.1% PEG 8000 (폴리에틸렌 글리콜; 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))을 함유하는 pH 7.4의 50 mM HEPES 완충제 중에서 수행하였다. 결정은 0.5 nM 최종 농도에서의 정제된 인간 혈장 칼리크레인 (엔자임 리서치 래보러토리즈(Enzyme Research Laboratories)) 및 100mM 농도에서의 합성 기질, 아세틸-K-P-R-AFC (시그마(Sigma) # C6608)를 사용하여 행하였다.
활성 검정은 기질의 원액을 효소 또는 억제제와 평형을 이룬 효소를 함유하는 용액 내에 최종 농도 ≤ 0.2 Km으로 적어도 10배 희석함으로써 수행하였다. 효소와 억제제 사이의 평형을 달성하는데 요구되는 시간을 대조군 실험에서 결정하였다. 반응을 선형 진행 곡선 조건 하에 수행하고, 405 Ex/510 Em nm에서 형광 증가를 측정하였다. 값은 (100% 억제 값을 감산한 후) 대조군 반응의 퍼센트 억제로 전환하였다. IC50을 4 파라미터 로지스틱 곡선 피트로부터의 변곡점에 의해 결정하였다. Ki는 쳉 프루소프 방정식, Ki = IC50/(1+([S]/Km))을 사용하여 계산하였다.
본 검정에 의해 제시된 활성은 본 발명의 화합물이 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 불응성 협심증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 심방 세동, 졸중 예컨대 혈전성 졸중 또는 색전성 졸중, 정맥 혈전증, 관상 및 뇌 동맥 혈전증, 뇌 및 폐 색전증, 아테롬성동맥경화증, 심부 정맥 혈전증, 파종성 혈관내 응고, 재소통 혈관의 재폐쇄 또는 재협착, 유전성 혈관부종, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 망막 정맥 폐쇄를 앓고 있는 환자에서 다양한 안과, 심혈관 및/또는 뇌혈관 혈전색전성 상태를 치료 또는 예방하는데 치료상 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
선택된 화합물에 대한 혈장 칼리크레인 (PKal) 및 인자 XIa (FXIa) IC50 (nM)은 하기와 같다:
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262

Claims (18)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00263

    여기서
    Figure pct00264
    는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00265

    Figure pct00266
    는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00267

    V는 CH 또는 N이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 N, NO, NRx 또는 C=O이고;
    Z는 NR4 또는 CR4이고;
    E는 N 또는 CH이고;
    Q는 N 또는 CH이고;
    G는 N 또는 CR7이고;
    J는 N 또는 CR7이고;
    L은 N 또는 CR7이고;
    M은 N 또는 CR8이고;
    R1은 수소, 할로, 시아노, Rx, ORx 및 SO2Rx로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 할로이고;
    R3은 수소 또는 할로이고;
    R4은 수소, Rx, ORx, C1-3 알킬-ORx, C1-3 알킬-O-C3-6시클로알킬 또는 CH=CH2이고;
    R5는 수소, 또는 할로 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
    R6은 수소 또는 C1-3 알킬이거나;
    또는 R5 및 R6는 이들 사이의 탄소 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로, Rx, ORx, C1-3알킬-ORx, NH(C=O)ORx 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 Rx 또는 ORx로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R7 및 R8은 이들 사이의 탄소 원자와 함께 5-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기는 할로, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R9는 수소 또는 C1-3알킬이고;
    R10은 수소, 히드록시 또는 C1-3알킬이고;
    Rx는 수소, 또는 할로 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, E가 CH이고, Z가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00268
    가
    Figure pct00269
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, CH3, CHF2, CF3, OCHF2 및 SO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 시아노, CH3, CHF2, CH2OH, CH2OCH3, CH2OC(CH3)3, CH2O(시클로프로필), CH(OH)CF3, CH2C(CH3)2OH, CD2OH, CH(CH3)OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, CH3 또는 CH2OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N이고; Y가 N이고; V가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CH2OH, NH2 및 NH(C=O)ORx로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 화합물 1-255 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 손상된 시각 활성, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄, 유전성 혈관부종, 당뇨병, 췌장염, 뇌출혈, 신병증, 심근병증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈성 쇼크, 저혈압, 암, 성인 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관내 응고, 심폐 우회로 수술 동안의 혈액 응고, 또는 수술후 수술로부터의 출혈의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 손상된 시각 활성, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄, 유전성 혈관부종, 당뇨병, 췌장염, 뇌출혈, 신병증, 심근병증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈성 쇼크, 저혈압, 암, 성인 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관내 응고, 심폐 우회 수술 동안의 혈액 응고, 또는 수술후 수술로부터의 출혈을 치료하는 방법.
  12. 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 또는 망막 정맥 폐쇄의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 또는 망막 정맥 폐쇄를 치료하는 방법.
  13. 당뇨병성 망막병증 또는 당뇨병성 황반 부종의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 당뇨병성 망막병증 또는 당뇨병성 황반 부종을 치료하는 방법.
  14. 망막 정맥 폐쇄의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 망막 정맥 폐쇄를 치료하는 방법.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 또는 망막 정맥 폐쇄의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 포도막염, 후방 포도막염, 습성 연령 관련 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 또는 망막 정맥 폐쇄를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제10항에 있어서, 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
  18. 제11항에 있어서, 항염증제, 항-VEGF 작용제, 면역억제제, 항응고제, 항혈소판제 및 혈전용해제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 작용제를 추가로 포함하는 방법.
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