KR20230034947A - 고심도 광중합을 가능하게 하는 고방사선불투과성의 고유동성 프리폴리머 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 가교성 화합물, 중합개시제 및 불균일한 방사선 유백제를 포함하는 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물에 관한 것이다. 상기 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물을 가교함으로써 얻어지는 가교 폴리머 조성물, 및 인간 또는 동물 대상의 공동(空洞) 또는 중공(中空) 구조를 충전하기 위한 상기 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물의 용도도 개시된다.

Description

고심도 광중합을 가능하게 하는 고방사선불투과성의 고유동성 프리폴리머 조성물
본 발명은, 가교성(架橋性) 화합물, 중합개시제 및 불균일한 방사선 유백제를 포함하는 고유동성(高流動性) 가교성 의료용 또는 치과용 조성물에 관한 것이다. 상기 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물을 가교함으로써 얻어지는 가교 폴리머 조성물, 및 인간 또는 동물 대상의 공동(空洞) 또는 중공(中空) 구조를 충전하기 위한 상기 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물의 용도도 개시된다.
많은 생물의학적 용도에서는, 공동을 충전하거나 또는 주위 조직을 지지하거나에 관계없이, 그 목적을 달성하기 위해 필러 또는 임플란트 재료의 사용에 의존한다. 이식(移植) 후에 이들 재료를 시각화하기 위해서는, 이들이 X선 또는 CT 스캔에 의해 주위의 조직과 구별 가능하도록, 어느 정도의 방사선불투과성이 필요하다. 재료의 방사선불투과성에 필요한 레벨은, 주위의 조직에 의해 결정된다. 즉, 조직이 자연스럽게 고레벨의 방사선불투과성을 가지고 있는 경우, 이식된 재료는, 시각화되었을 때 양호한 레벨의 해상도를 달성하기 위하여, 보다 고도의 방사선불투과성을 나타내지 않으면 안된다.
일부의 의료용 필러 재료에서는, 주위의 조직(예를 들면, 뼈, 상아질, 및 에나멜)의 X선 흡수율이 높으므로, 특히 높은 방사선불투과성이 필요하다. 통상, 재료의 방사선불투과성은, 예를 들면, BaSO4, ZrO2, YbF3, CaWO4, Ti, TiO2, SrCO3, Bi2O3, BiF3, 또는 그 외의 비스무트 화합물의 중금속 함유 염 또는 산화물을 첨가함으로써 증가한다.[1-5] 방사선 유백제의 사용에는 그 결점이 있으며, 예를 들면, 불투명도가 높으므로, 이들 재료를 지나는 광의 투과가 큰 폭으로 저해된다. 또한, 방사선불투과성 입자가 고밀도이므로, 이들은, 이들이 분산되어 있는 매체로부터 분리하는 경향이 있다.
예를 들면, 치과 또는 치내 필러 용도(>3mmAl/mm)에서 필요하게 되는 방사선불투과성의 레벨을 달성하기 위하여, 충분히 높은 농도의 그러한 무기 필러가 필요하게 된다. 이와 같은 무기 필러의 매크로분말 또는 마이크로분말을 유동성이 높은 수성 프리폴리머 용액에 첨가하면, 유동성이 큰 폭으로 저하되고, 따라서, 작은 카눌라(cannula)를 통한 주입 및/또는 관형, 중공 구조, 공극(空隙), 또는 공동의 효과적인 충전이 저해된다. 또한, 유동성이 높은 배합물에 이 무기 분말을 첨가하면, 분산이 불안정하게 되어, 주입, 고화(固化), 또는 보존 중에 필러 입자가 분리할 수 있고, 그 결과, 배합물의 주입성과 균일성이 무효가 된다. 또한, 무기 입자는 광을 강하게 흡수 및 산란하고, 미경화 재료의 보다 깊은 층으로의 광의 침투를 방해하므로, 광중합 가능한 배합물과 조합하여 사용하면, 경화 심도가 낮아진다.
광중합의 사용은, 다른 중합 어프로치보다 많은 이점이 있기 때문에, 이는 아쉬운 점이다. 열 및 압력으로 개시되는 중합법은, 주위의 조직에 해를 끼칠 가능성이 있기 때문에, 생물의학적 용도 내로 제한되지만, 광중합은 UV 또는 가시광을 사용하여 달성될 수 있다. 다른 하나의 대체 방법인 2성분 산화환원법에서는, 적용 직전에 혼합할 필요가 있고, 그 사용은 보다 번거로우며 복잡하게 된다. 또한, 이들은 시간의 제약이 생기므로, 수순에 에러가 발생할 여지가 증가한다. 한편, 광중합은, 미경화의 재료가 정확하게 충분히 적용되었을 때선택적으로 개시될 수 있다.
WO2018/011680(ECOLE POLYTECHNIQUE FED DE LAUSANNE (EPFL)[CH])은, 작은(직경 10∼1000 μM의 범위) 분지관형 구조에 송달되도록 적합된 저점도 가교성 재료를 제시했다. 중금속 함유 방사선불투과성 입자(1∼800 ㎛)를 포함하는 조성물은, 고레벨의 방사선불투과성(최대 68mmAl/mm)을 얻었다. 결점은, 입자의 분리 및 응집에 연결되는 한정적인 분산안정성을 포함하고, 이에 따라, 조성물의 균일성과 주입성을 방해할 수 있고, 나아가서는 입자에 의해 야기되는 광 흡수 및 산란에 의해 광중합 심도가 방해되었다. 이러한 문제는, 입자를 수용성 요오드 함유 화합물로 치환함으로써 극복되었지만, 이들 요오드계 화합물이 폴리머네트워크 내에서 사용되면, 이들은 확산했다. 따라서, 방사선불투과제의 침출(浸出) 후에 중합한 재료를 가시화할 수는 없다. 시판하고 있는 요오드계 조영제의 예는, 이오파미로(Iopamiro), 이오파미론(Iopamiron), 이오파미돌(Iopamidol), 시스토그라핀(Cystografin), 닷스캔(DaTscan), 이소뷰(Isovue), 및 디아트리조에이트(Diatrizoate)이다.
방사선불투과성 무기 필러는, 경화 후에도 폴리머 내에 유지된 상태로 두고, 재료가 이식되고 있는 동안에도 X선으로 항상 가시화할 수 있도록 할 필요가 있다.
WO2017/149242(MATHYM [FR]) 및 WO2018/087495(MATHYM [FR])은, 안정된 현탁액을 형성하는, 직경이 100nm 미만인 중원소 함유 불화물계 나노 입자의 개발 및 조제를 제시한다. WO2020/109477(MATHYM [FR])은, 안정된 현탁액이기도하는 2산화지르코늄 나노 입자의 조제 방법을 제시한다.
EP 1734088 A1(CANON KK [JP])은, 폴리(에틸렌글리콜) 부분을 포함하는 수용성 비이온 광개시제, (폴리(에틸렌글리콜)(2,4,6-트리메틸벤조일)페닐포스피네이트)를 사용한 수성 잉크 조성물을 제시한다. 이 광개시제는, 수성 매체 중에서 높은 개시 효율을 발휘할 수 있다.
WO2018/011680 WO2017/149242 WO2018/087495 WO2020/109477 EP 1734088 A1
높은 유동성과 깊은 광의 침투를 가능하게 하는 높은 방사선불투과성을 구비한 광경화성 조성물이 필요하다. 요약하면, 하기 특성을 만족시킬 필요가 있다:
보존 시에 안정된 현탁액을 유지하는 고유동성 액체 조성물;
무기의 방사선불투과성 필러는, 흡수, 광산란, 또는 임의의 다른 수단에 의한 광투과의 레벨을 포함하는, 광중합 수율 또는 경화 심도를 방해해서는 안된다.
(본 발명의 간단한 설명)
본 발명은, 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물에 관한 것이며, 상기 고유동성 조성물은, 가교성 화합물, 중합개시제 및 고체의 불균일한 방사선 유백제를 포함하고,
i. 그것은, ISO13116-2014에 의한 적어도 3mmAl/mm의 방사선불투과성을 가지고,
ii. 그것은 30일간 안정적으로 분산된 상태를 유지하며,
iii. 그것은, ISO 6876-2012에 의한 40mm 초과의 유동성을 가지고, 또한
iv. 불균일한 방사선 유백제의 평균 입경(粒徑)이 1∼500 nm이다.
고레벨의 방사선불투과성(>3mmAl/mm)을 나타내는 중금속 함유 불용성 나노 입자를 포함하는 가교성 화합물의 조성물은, 보존 시에 분리 또는 응집하지 않는 안정적인 현탁액을 유지할 수 있었다. 또한, 조성물은, 내경(內徑) 0.13mm 및 외경(外徑) 0.26mm의 31G 정도의 가는 카눌라를 통하여 주입할 수 있는 충분히 높은 유동성을 나타내었다. 놀랍게도, 이와 같은 나노 입자를 사용하면, 광의 흡수와 산란이 감소하므로, 조성물은 매우 투명하게 되어, 광의 투과성이 높아지고, 그 결과 경화 심도가 높아진다.
사용되는 방사선불투과성 재료는, 직경 1∼500 nm의 수불용성이며 방사선불투과성이 높은 나노 입자이다. 이들은, 한정되지 않지만, 황산 바륨, 할로겐화 이테르븀, 할로겐화 비스무트, 텅스텐산 칼슘 등의 금속염; 산화 이테르븀, 산화 지르코늄, 산화 탄탈, 이산화 세륨, 산화 이트륨, 산화 가돌리늄, 산화 알루미늄 등의 금속 산화물; 중금속 함유 규산 유리; 및 이들의 조합으로 구성될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은, 본 발명의 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물을 가교하여 얻어지는 가교 폴리머 조성물을 제공하는 것이며, 적어도 3mmAl/mm의 그 방사선불투과성이, 그것이 수성 매체 중에 적어도 24일간 침지된 경우에 변화하지 않는 상태가 유지된다.
본 발명의 또 다른 목적은, 고심도까지 경화될 수 있는 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물을 조제하기 위한 프로세스를 제공하는 것이다.
일단 중합되면, 재료는, 그 방사선불투과성을 영구히 유지할 수 있다. 가교한 재료를 물에 완전히 침지해도, 방사선불투과성 재료의 용출(溶出)은 관찰되지 않는다.
본 발명의 다른 목적은, 인간 또는 동물 대상의 치아, 치아뿌리관 혹은 치열공, 혈관, 림프관, 기관지 및 기관지의 공동 혹은 중공 구조, 또는 뼈공동을 충전하기 위한, 상기 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은, 부수되는 특허청구의 범위를 참조하여 진행되는 이하의 상세한 설명을 검토함으로써, 당업자에게는 명백하게 될 것이다.
(발명의 상세한 설명)
본 명세서에 기재된 것과 유사 또는 동등한 방법 및 재료는, 본 발명의 실시 또는 시험에 있어서 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 재료는, 이하에 기재된다. 본 명세서에 기재되는 모든 간행물, 특허출원, 특허, 및 다른 참고문헌은, 그 전체가 참조에 의해 포함된다. 본 명세서에서 논해지는 간행물 및 출원은, 본 출원의 출원일 전의 이들 개시를 위해서만 제공된다. 본 명세서의 어떠한 내용도, 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 공개물에 선행하는 권리를 가지지 않는 것을 인정하는 것으로서 해석되는 것은 아니다. 나아가서는, 재료, 방법, 및 예시는 예시적인 것에 지나지 않으며, 한정적인 것을 의도하지 않고 있다.
모순되는 경우에는, 정의를 포함하는 본 명세서가 지배할 것이다.
별도의 정의가 없는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어 및 과학용어는, 본 명세서의 주제가 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서 사용되도록, 이하의 정의는, 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 제공된다.
명세서 및 특허청구의 범위에서 사용되도록, 단수형 「a」, 「an」 및 「the」는, 문맥이 명확히 별도의 지시를 하지 않는 한, 복수의 참조를 포함한다.
어떤 사례에 있어서, 「1개 이상」, 「적어도」, 「한정되지 않지만」 등의 광의의 단어 혹은 프레이즈, 또는 다른 동일한 프레이즈의 존재는, 그러한 광의의 프레이즈가 존재할 수 없는 어떤 사례에 있어서 협의의 사례가 의도 또는 요구되는 것으로 의미하도록 읽어서는 안된다.
「바람직하다」 및 「바람직하게는」라는 용어는, 특정한 상황 하에서, 특정 이점을 줄 수 있는 본 개시의 실시형태를 지칭한다. 그러나, 다른 실시형태도 또한, 동일한 또는 다른 상황 하에서, 바람직한 경우가 있다. 또한, 1개 이상의 바람직한 실시형태의 기재는, 다른 실시형태가 유용하지 않는 것을 의미하는 것이 아니며, 다른 실시형태를 본 개시의 범위로부터 제외하는 것을 의도하는 것은 아니다.
특성 또는 특징에 관한 「실질적으로」 라는 용어는, 특성 또는 특징이, 특성 또는 특징의 반대가 나타내는 것보다 큰 정도로 나타내어지는 것을 의미한다.
또한, 「또는(or)」의 사용은, 특별히 언급하지 않는 한, 「및/또는(and/or)」을 의미한다.
마찬가지로, 「포함하는(comprise)」, 「포함하는(comprises)」, 「포함하는(comprising)」, 「포함하는(include)」, 「포함하는(includes)」 및 「포함하는(including)」은, 호환성이 있으며, 한정하는 것을 의도하지 않고 있다. 「포함하는(comprise)」의 용어는 일반적으로, 포함하는 의미로 사용되며, 즉 1개 이상의 특징 또는 구성 요소의 존재를 허용하는 것을 일컫는다.
마찬가지로 실시형태의 설명이 「포함하는(comprising)」의 용어를 사용하는 경우, 당업자는, 몇 개의 특정 예에 있어서, 실시형태가 대체적으로 언어 「로부터 본질적이 된」 또는 「으로 이루어지는」을 사용하여 설명될 수 있는 것을 더욱 이해해야 한다.
또한, 본 명세서에 있어서, 단점(端点)에 의한 수치범위의 기재는, 그 범위 내에 포함되는 모든 수치를 포함한다(예를 들면, 1∼5는, 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5 등을 포함함).
다르게 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 실시형태에서 사용되는 양 또는 재료, 특성의 측정 등을 나타내는 모든 수치는, 모든 경우에 있어서, 「약」이라는 용어에 의해 수정되는 것으로 이해된다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 전술한 명세서 및 첨부한 실시형태의 리스트에 기재된 수치 파라미터는, 본 개시의 교시를 이용하여 당업자가 얻고자 하는 원하는 특성에 따라서 변화할 수 있다. 적어도, 특허청구된 실시형태의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하고자 하는 것은 아니며, 각 수치 파라미터는, 적어도, 보고된 유효자리수에 비추어 보아, 통상의 라운딩 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다.
본 개시의 범위내에서는, 「조성물」이라는 용어는, 「배합물」이라는 용어와 교환 가능하게 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 「조성물」은, 어떤 방법으로 조제되고, 특정한 목적을 위해 사용되는 재료 또는 화합물의 혼합물을 나타낸다. 이 개념은, 상이한 화합물을 조합하여 최종 제품을 제조하는 방법과도 명확히 관련된다.
「프리-폴리머」 또는 「프리폴리머」라는 용어는, 중간의 분자량 상태에 반응한 모노머 또는 모노머의 계(系)를 나타내는 이 재료는, 반응성 기에 의해 더욱 중첩하여, 완전히 경화한 고분자량의 가교 상태로 할 수 있다. 따라서, 반응성 폴리머와 미반응 모노머의 혼합물은, 프리폴리머로 불릴 수 있다. 「프리폴리머」와 「폴리머 전구체」라는 용어는, 교환될 수 있다. 프리폴리머는, 나중에 완전히 중합될 수 있는 안정적이며 통상은 부분적으로 중합된 화학적 중간체이다.
「경화」라는 용어는, 임의의 메커니즘, 예를 들면, 열, 광, 방사선, 전자 빔, 마이크로파, 화학 반응, 또는 이들의 조합에 의한 조성물의 경화 또는 부분 경화를 의미한다.
「전구체」, 「전구체 조성물」 또는 「폴리머 전구체」란, 화학 반응(중합) 전의 물질을 나타낸다. 「프리폴리머」, 「폴리머 전구체」 또는 「폴리머 중간체」라는 용어는, 교환될 수 있다.
2개 이상의 부분이 원자 또는 기의 리스트로부터 「각각 독립적으로」 선택되는 것으로 기재되어 있는 경우, 이것은, 이들 부분이 동일해도 되고 상이해도 되는 것을 의미한다. 따라서, 각 부분의 동일성은, 1개 이상의 다른 부분의 동일성과는 무관계이다.
폴리머 과학에서는, 폴리머의 「골격」쇄는, 함께 되어서 분자의 연속 쇄를 제작하는, 공유결합한 원자의 가장 긴 시리즈이다. 이 과학은, 탄소 골격으로 이루어지는 유기 폴리머와, 주족원소만을 포함하는 골격을 가지는 무기 폴리머의 연구로 세분된다.
「말단기」는, 폴리머의 합성과 특징지음의 중요한 태양이다. 폴리머 화학에서는, 말단기는 고분자 또는 올리고머(IUPAC)의 말단에 있는 관능기 또는 구성단위이다. 축합중합 및 프리라디칼형의 중합과 같은 폴리머 합성에서는, 말단기가 일반적으로 사용되고, 예를 들면, 핵자기공명(NMR)에 의해 분석되어, 폴리머의 평균 길이를 결정할 수 있다. 말단기가 사용되는 폴리머의 특성 평가를 위한 다른 방법은, 질량분석 및 적외선분광법 및 라만분광법 등의 진동 분광법이다. 이들 기는 폴리머의 분석에 중요할 뿐만 아니라, 이들은, 폴리머 쇄에 및 폴리머 쇄로부터 그래프트(graft) 중합하여 새로운 코폴리머를 만드는 것에도 유용하다. 마지막으로, 이들은 폴리머의 가교에도 사용될 수 있다.
「(메타)아크릴레이트」는, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 이들의 조합에 대한 약기이며, 「(메타)아크릴((meth)acrylic))」은, 아크릴(acrylic), 메타아크릴(methacrylic), 또는 이들의 조합에 대한 약기이며, 「(메타)아크릴」은, 아크릴, 메타아크릴, 또는 이들의 조합에 대한 약기이다.
여기서, 「고유동성(highly flowable)」 또는 「고유동성(high flowability)」이라는 용어는, ISO 6876-2012에 의한 플로우 테스트의 결과가 40mm 초과인 것을 지칭한다. 고유동성은, 저점도에 기인한다. ISO 6876-2012(「Dentistry-Root Canal Sealing Materials」(ISO 6876-2012)에 정의됨)는, 수분의 도움을 빌려서 또는 빌리지 않고 경화시키는 뿌리관(치아 내) 실링 재료의 요건 및 시험 방법을 규정하고, 포인트/콘을 폐색(閉塞)하는 것의 도움을 빌려서 또는 빌리지 않고 뿌리관의 영구적인 폐색에 사용된다. 이는, 직교사용(orthograde use)을 의도한 실러, 즉 치아의 관상면으로부터 배치된 뿌리의 충전물만을 커버한다.
유량 측정은 ISO 6876-2012에 준거하여 실시되었다. 50μL의 소정의 배합물을 2장의 슬라이드글래스(40mm×40mm×5mm; 20g) 사이에 배치했다. 슬라이드 위에 추(錘)(100g)를 두었다. 10분 후, 펼쳐진 배합물의 최소 직경과 최대 직경을 측정했다.
「균일」 또는 「균일성」은, 주어진 시료의 어디에서도 그 성분의 비율이 동일한 고체 또는 액체의 혼합물을 지칭한다.
「방사선불투과성」 또는 「방사선농도」는, ISO 13116-2014(「Dentistry-Test Method for Determining Radio-Opacity of Materials」(ISO 13116-2014)에 정의되어 있는 바와 같음)에 따라서 측정된 전자(電磁) 스펙트럼의 전파 및 X선 부분에 대한 재료의 불투명도이다. 전자방사선이 특정 재료를 통과할 수 없는 것을 의미한다.
「방사선유백제」는, 그 방사선불투과성을 높이기 위해 조성물에 첨가되는 방사선불투과성 재료이다.
「고방사선불투과성」은, 적어도 3mmAl/mm의 방사선불투과성을 가지는 재료로 간주된다.
「불균일」 또는 「불균일성」은, 혼합물의 성분이, 배합물 내의 나머지 성분의 상태와 비교하여, 물질의 상이한 상태(예를 들면, 기체, 액체 또는 고체)에 있는 것을 나타낸다.
「전체감쇠량」은, 광 또는 다른 형태의 전자방사선의 흡수 및 산란의 양쪽의 합계를 나타낸다.
「경화(된)」이라는 용어는, 화학 반응에 의해 고화(固化) 또는 부분적으로 고화(예를 들면, (공)중합 또는 가교)된 재료 또는 조성물을 지칭한다.
「경화 심도」는, 재료를 위로부터 광에 쬐는 것에 의해, 소정 체적의 재료가 광중합될 수 있는 깊이를 지칭한다. 경화 심도는, 광개시 시스템의 활성과, 광이 재료의 심부에 침투하는 능력에 의존한다. 따라서, 광개시에 사용되는 파장에서의 광의 흡수가 낮은 투명성이 높은 재료는, 높은 경화 심도를 초래한다. 흡수 또는 전체감쇠량은, 1cm 큐벳(cuvette)을 통하여 UV-Vis 분광계로 측정될 수 있다.
「만곡 구조」는, 일정한 깊이로 굴곡된 원뿔 또는 원통 구조를 가지는 형(型)을 지칭한다.
폴리머 화학에서는, 「가교」란 통상, 가교를 사용하여 폴리머의 물리적 특성의 변화를 촉진하는 것을 지칭한다. 가교라는 용어는, 어떤 폴리머쇄를 다른 폴리머 쇄에 연결하는 결합이다. 이 연결은, 공유결합(화학적 가교)의 형태를 가지거나, 또는 수소 결합, 소수성 상호 작용, 혹은 쇄의 뒤얽힘(물리적 가교)에 의한 것이다. 폴리머는, 합성 폴리머 또는 천연 폴리머 중 어느 하나일 수 있다. 가교란, 2개의 폴리머 쇄를 함께 결합하기 위한 결합 또는 화학적 결합의 비교적 짧은 시퀀스를 형성하는 방법이 일반적인 용어이다. 폴리머 화학에서는, 합성 폴리머가 「가교되어 있다」로 언급되고 있는 경우, 통상, 폴리머의 벌크 전체가 가교 방법에 노출되어 있는 것을 의미한다. 결과적으로 생기는 기계적 특성의 개변은, 가교 밀도에 크게 의존한다. 가교 밀도가 낮으면, 폴리머 용융물의 유동성이 낮아진다. 중간의 가교 밀도는, 고무형 폴리머를 엘라스토머 특성과 잠재적으로 높은 강도를 가지는 재료로 변환한다. 가교 밀도가 매우 높으면, 페놀-포름알데히드 재료 등, 재료가 매우 단단하게 되거나 유리상이 될 수 있다. 가교는, 열, 압력, pH의 변화 또는 조사(照射)에 의해 개시될 수 있는 화학적 반응에 의해 형성될 수 있다. 예를 들면, 미중합 또는 부분적으로 중합한 재료와 가교 시약으로 불리우는 특정 화학 물질을 혼합하면, 가교를 형성하는 화학적 반응이 일어난다. 가교는 또한, 전자 빔, 감마선, UV광 등의 방사선원에 노출됨으로써, 통상은 열가소성 재료로 유도될 수 있다.
「가교성」이라는 용어는, 본 명세서에서는, 「가교」될 수 있는 프리폴리머로서도 정의되는 재료를 지칭한다.
「중합개시제」는, 모노머 단위의 가교를 개시하는 화합물을 지칭한다.
본 발명의 하나의 목적은, 분산한 형태의 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물을 제공하는 것이며, 상기 고유동성 조성물은, 가교성 화합물, 중합개시제 및 불균일한 방사선 유백제를 포함하고,
i. 그것은, ISO13116-2014에 의한 적어도 3mmAl/mm의 방사선불투과성을 가지고,
ii. 그것은 30일간 안정적으로 분산된 상태를 유지하며,
iii. 그것은, ISO 6876-2012에 의한 40mm 초과의 유동성을 가지고, 또한
iv. 불균일한 방사선 유백제의 평균 입경이 1∼500 nm이다.
고유동성은, 저점도의 결과이다. 바람직한 실시형태에서는, 조성물은 2×10-4∼1×103 Pa·s의 점도를 가지고, 이에따라 그 유동성이 높아진다. 점도는, 실온(22℃)에서 1∼300 s-1의 전단(剪斷) 속도로 리올로지(rheology)에 의해 측정된다. 전단 응력과 전단 속도 사이의 비율은 점도에 대응하며, 뉴턴 거동의 경우에는 전단 속도가 변화해도 일정한 상태가 유지되고 있다.
고레벨의 방사선불투과성(>3mmAl/mm)을 나타내는 가교성 화합물 및 중금속 함유 불용성 나노 입자의 조성물은, 보존 시에 안정된 현탁액을 유지할 수 있었다. 나아가서는, 조성물은, 작은 카눌라(내경 0.16mm 및 외경 0.31mm을 가지는 30G)를 통하여 주입할 수 있을 정도로 충분히 높은 유동성을 나타내었다. 놀랍게도, 이와 같은 나노 입자에서는, 광의 흡수와 산란이 감소하므로, 조성물은 매우 투명하며(실시예 10을 참조), 높은 광침투성, 즉 레이저(λ=405nm, p=4mW)를 20초간 사용하여 높은 경화 심도(>40mm)를 이끌 수 있었다.
사용되는 방사선불투과성 재료는, 직경 1∼1000 nm의 수불용성이며 높은 방사선불투과성(>3mmAl/mm)의 나노 입자이다. 바람직한 실시형태에서는, 나노 입자는, 1∼100 nm의 직경을 가진다. 나아가서는 보다 바람직한 실시형태에서는, 나노 입자는, 1∼20 nm의 직경을 가진다. 가장 바람직한 실시형태에서는, 나노 입자는 1∼5 nm의 직경을 가진다.
본 발명의 실시형태에 의하면, 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물은, 적어도 1mm의 경화 심도까지 광중합한다. 보다 바람직하게는, 그것은, 적어도 10mm의 경화 심도까지 광중합한다. 가장 바람직하게는, 그것은, 적어도 20mm의 경화 심도까지 광중합한다.
다른 실시형태에 의하면, 불균일한 방사선 유백제는, 분말 또는 현탁액의 형태이며, 비수용성 금속, 또는 금속 산화물, 금속염, 또는 금속 착체로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 불균일한 방사선 유백제는, 황산 바륨, 할로겐화 이테르븀, 할로겐화 비스무트, 텅스텐산 칼슘 등의 금속염 또는 산화 이테르븀, 산화 지르코늄, 산화 탄탈, 이산화 세륨, 산화 이트륨, 산화 가돌리늄, 산화 알루미늄 등의 금속 산화물; 중금속 함유 규산 유리; 및/또는 이들의 조합을 포함하거나 또는 이들로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에 의하면, 본 발명의 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물은, 적절한 용매를 더욱 포함하고, 상기 적절한 용매는, 물, 아세톤, DMSO, 혹은 알코올, 또는 이들의 혼합물을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.
「적절한 용매」라는 용어는, 본 명세서에 있어서 경화성 조성물로도 불리우는 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물에 (공)중합하지 않고, 조성물의 성분이 필요한 농도로 균일하게 용해하고, 중합 반응을 저해하지 않는 용매인, 비반응성 용매를 지칭한다.
바람직한 실시형태에 의하면, 적절한 용매는, 물(탈이온 또는 이온 혹은 완충제를 포함함), 아세톤, DMSO, 알코올 또는 이들의 혼합물로부터 본질적이 된다. 본 발명의 다른 실시형태에서는, 바람직한 용매는, 다른 시약 또는 화합물을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서는, 이들 시약 또는 화합물은, NaOCl, EDTA, HEDP, 클로로헥시딘, NaOH, Ca(OH)2 또는 치아뿌리관의 세정, 소독 또는 관주(灌注)에 일반적으로 사용되는 다른 시약이다.
특히, 광경화성 고방사선불투과성 프리폴리머 조성물로도 불리우는 본 발명의 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물은, 가교성 화합물을 5∼90 중량%, 불균일한 방사선 유백제를 5∼90 중량%, 적절한 용매를 5∼90 중량% 및 중합개시제를 0.001∼10 중량% 함유한다. 바람직하게는, 본 발명의 고유동성 조성물은, 20∼70 중량%의 가교성 재료, 20∼60 중량%의 불균일한 방사선 유백제, 5∼60 중량%의 적절한용매, 및 0.001∼2 중량%의 중합개시제를 함유한다.
본 발명의 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물의 실시형태는, 바람직하게는, 약 36∼90 중량%의 불균일한 방사선 유백제, 특히 36∼60 중량%의 불균일한 방사선 유백제, 또는 특히 36∼40 중량%의 불균일한 방사선 유백제 등을 함유한다. 불균일한 방사선 유백제의 이와 같은 함유량은, 유리하게는, 원하는 레벨의 방사선불투과성에 도달하는 것을 가능하게 한다.
불균일한 방사선 유백제는, 바람직하게는, 투과형 전자현미경으로 측정한 5∼20 nm의 평균 입경을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물의 실시형태는, 바람직하게는, 약 20∼90 중량%의 적절한 용매, 특히 30∼60 중량%의 적절한 용매, 또는 특히 30중량%의 적절한 용매를 함유할 수 있다.
본 발명의 일실시형태에 의하면, 중합개시제는, UV 또는 가시광선광개시제이다. 중합 반응을 개시하기 위해서는, 준화학량론적인 양의 광개시제가 필요하다. 이것은, UV 또는 가시광선광개시제에 의해 활성화되며, 한정되지 않지만, 퀴논, α-하이드록시케톤, 아실게르마늄 유도체, 비스(아실)포스핀옥사이드 유도체, 모노(아실)포스핀옥사이드 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 새로운 실시형태에 의하면, 가교성 화합물은, 수용성이다. 바람직하게는, 상기 수용성 가교성 화합물은, 중합 가능한 말단기로 관능기화된 폴리머를 포함하거나 또는 폴리머로 이루어진다.
특히, 가교성 화합물은, 화학, 열, 또는 광에너지를 통하여 중합개시제에 의해 개시되었을 때 중합하는 능력을 가지는 말단기를 함유한다.
바람직한 실시형태에 의하면, 가교성 화합물은, 중합개시제에 의해 개시되었을 때 중합하는 능력을 가지는 말단기를 포함하고; 또한, 수용성이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 수용성 가교성 프리폴리머는, 식(I)을 가지고:
Figure pct00001
식(I) 중,
B는 하기 군으로부터 선택되는 골격이며:
폴리(에틸렌글리콜)(PEG):
Figure pct00002
n은 1∼450의 반복단위를 포함하고,
올리고(에틸렌글리콜)(EG):
Figure pct00003
m은 1∼12의 반복단위를 포함하고,
폴록사머:
Figure pct00004
식 중, p, q 및 s는 서로 독립하고 있고, 1∼200의 반복단위를 포함하고,
역폴록사머:
Figure pct00005
식 중, x, y 및 z는 서로 독립하고 있고, 1∼200의 반복단위를 포함하고,
R1 및 R2는, R1이 R2와 동일한 또는 상이한 말단기이며, 여기서 R1 및 R2는, 메톡시; 아크릴레이트; 메타크릴레이트; 아크릴아미드; 메타크릴아미드; 비닐술폰으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 다만, R1이 메톡시일 때 R2가 메톡시가 아니다.
본 발명의 또 다른 목적은, 고심도까지 경화될 수 있는 고유동성 가교성 고방사선불투과성 조성물을 조제하기 위한 프로세스를 제공하는 것이며 상기 프로세스는 이하의 단계를 포함한다:
a) 가교성 화합물을 적절한 용매(상기에서 정의한 바와 같음)에 용해하는 것;
b) 불용성 방사선불투과성 나노 입자의 안정한 현탁액을 첨가하는 것;
c) 라디칼 광중합개시제를 적절한 용매 중의 용액 또는 미세한 분말로서 첨가하는 것.
실시예 10에 나타낸 바와 같이, 가교성 화합물 배합물 또는 분산액 중의 상이한 방사선 유백제의 균일성 및 유동성을 검토했다. 직경이 1㎛를 초과하는 방사선 유백제는, 30일 이하의 기간에 걸쳐 배합물 중에 분리했다. 한편, 나노 입자형 방사선 유백제를 가지는 배합물은, 5∼37 ℃ 사이의 30일의 기간을 통하여 현탁액인 상태를 유지하고 있였다. 방사선 유백제를 포함하지 않는 배합물 또는 직경 5∼20 nm의 방사선 유백제를 포함하는 배합물은, 30G 카눌라를 용이하게 통과하고, 1시간 후에 시린지(syringe) 내에서 분리하는 경우가 없었다. 그 외 시험된 방사선불투과성 분말은, 카눌라를 통과하는 것이 곤란 또는 불가능하며, 대부분이 시린지 내에서 분리하고 있었다. ISO 6876-2012에 의한 유량 측정을 행한 바, 방사선 유백제 또는 방사선불투과성 나노 입자를 포함하지 않는 배합물은, 장치의 한계(40mm 초과)를 넘어서 퍼지는 것이 관찰되었다.
나아가서는, 직경이 1㎛를 초과하는 모든 방사선 유백제는, 30일의 기간에 걸쳐 배합물 중에서 분리했다.
방사선불투과성 배합물의 중합 수율은, 실시예 6과 마찬가지로 폴리스티렌 큐벳으로 평가되었다. 결과는, 나노 방사선 유백제가 중합을 저해하지 않는 것을 나타냈으나, 시험한 보다 큰 방사선 유백제 입자는, 극적으로 중합을 저해하거나, 또는 재료의 배합물 내에서 분리하여 효과적으로 중합하였다(실시예 10 및 11을 참조).
직선 및 만곡 구조에서의 중합 심도를 평가하기 위해 원뿔형에 있어서 중합을 행한 경우, 방사선불투과성 나노 입자는, 방사선 유백제를 포함하지 않는 배합물과 비교하여, 경화 심도의 저해가 최소였다(실시예 12를 참조).
필요한 양의 방사선불투과성(>3mmAl/mm)은, 실시예 13에 나타낸 바와 같이, 배합물 내의 나노 입자의 농도를 변화시켜서 분석함으로써 평가되었다. 원하는 레벨의 높은 방사선불투과성에 도달하기 위해서는, 36%w/w 초과의 나노 입자가 필요한 것으로 판단되었다.
본 발명의 새로운 목적은, 본 발명의 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물을 가교하여 얻어지는 가교 폴리머 조성물을 제공하는 것이며, ISO 13116-2014에 의한 적어도 3mmAl/mm의 그 방사선불투과성이, 그것이 수성 매체 중에 적어도 24일간 침지된 경우에 변화하지 않은 상태가 유지되고 있다.
일단 중합되면, 가교 폴리머 조성물은, 최대 50년이 될 수 있는 이식된 재료의 수명 동안, 그 방사선불투과성을 유지할 수 있다. 가교 폴리머 조성물을 물 및 PBS 완충액에 24일간 완전히 침지한 경우, 방사선불투과성의 손실은 관찰되지 않으며, 이는 실시예 9에서 관찰될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은, 인간 또는 동물 대상의 치아, 치아뿌리관 혹은 치열공, 혈관, 림프관, 기관지 및 기관지의 공동 혹은 중공 구조, 또는 뼈공동을 충전하기 위한, 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물의 용도이다.
유리하게는, 상기 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물은, 내경 0.13mm 및 외경 0.26mm의 소형 31G 카눌라를 통하여 주입 가능하며, 상기 고유동성 조성물은, 만곡된 관형 구조에 있어서 적어도 1mm의 경화 심도까지 광중합할 수 있다.
당업자라면, 본 명세서에 기재된 발명은, 구체적으로 기재된 것 이외의 변형 및 수정의 영향을 받기 쉬운 것을 이해할 것이다. 본 발명은, 그 정신 또는 본질적인 특성으로부터 벗어나지 않고, 그러한 모든 변형 및 수정을 포함하는 것이 이해된다. 또한, 본 발명은, 개별적으로 또는 집합적으로, 본 명세서에서 언급 또는 나타내는 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 및 임의의 및 모든 조합 또는 2개 이상의 상기 단계 혹은 특징을 포함한다. 따라서, 본 개시는, 예시된 모든 태양에 있어서, 제한적이지 않은 것으로 간주되며, 본 발명의 범위는, 첨부한 특허청구의 범위에 의해 나타내어지고, 의미 및 균등성의 범위 내에 들어가는 모든 변경이 거기에 포함되는 것이 의도된다.
본 명세서를 통하여 다양한 문헌이 인용되며, 그 각각은 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
전술한 설명은, 이하의 실시예를 참조함으로써, 보다 완전히 이해할 수 있을 것이다. 그러나, 이러한 실시예는, 본 발명을 실시하는 방법을 예시하는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다.
[실시예]
재료
합성 시약, 가교 시약 및 방사선 유백제는, 특별히 한정되지 않는 한, 모두 일반 화학 실험실로부터 입수했다. 중금속 함유 유리 분말은, SCHOTT AG-BU Electronic Packaging, Landshut, Germany로부터 입수했다. 방사선 유백제의 나노 입자 현탁액은, MATHYM SAS, Champagne Au Mont d'Or, France로부터 입수했다.
실시예 1: 합성
폴리(에틸렌글리콜) 6k(1당량(equivalent) 또는 당량(equiv)) 및 트리에틸아민(1.5당량)을, 자기(磁氣) 교반 막대를 구비한 둥근 바닥 플라스크 중의 건조 DCM(0.17M)에 첨가했다. 다음으로, 메타크릴로일클로라이드(갓 증류한 것, 1.3당량)를 0℃에서 가하고, 반응을 암소(暗所)에서 하룻밤 25℃로 방치하여 교반했다. 일단 종료하면, 혼합물은, 용출액으로서 DCM을 사용하여 염기성 알루미나의 컬럼에 통과되었다. 여액(濾液)은 감압 하에서 약 5%의 체적까지 농축되었다. 얻어진 조유상물(粗油狀物)을, 실온에서 급속하게 교반하고 있는 디에틸에테르에 가하고, 이것을 30분간 교반했다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 30분간 더 교반했다. 침전물을 프릿(frit) 상에서 진공 여과해서 모으고, 디에틸에테르로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜서, 생성물의 폴리(에틸렌글리콜)디메타크릴레이트 6k(PEG-DMA 6k)를 백색의 고체로서 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ(ppm): 6.03(t, J = 1.2Hz, 2H, 비닐), 5.69(t, J = 1.6Hz, 2H, 비닐), 4.22-4.19(m, 4H, CH2), 3.67-3.63(m, 4H, CH2), 3.51(s, 골격), 1.88(t, J = 1.1Hz, 3H, CH3).
실시예 2: 합성
Pluronic(등록상표) 10R5(1당량)을 자기 교반 막대와 결합한 둥근 바닥 플라스크에 충전하고, 건조 DCM(0.1M)에 용해시켰다. 건조 트리에틸아민(2당량)을 용액에 가하였다. 다음으로, 메타크릴로일클로라이드(갓 증류한 것, 1.75당량)를 0℃에서 가하고, 반응을 암소에서 하룻밤 25℃로 방치하여 교반했다. 완료 후, 반응을, 물로 ??칭하고, DCM로 추출했다. 합친 유기추출물을 염기성 알루미나의 플러그에 통과시키고, 이것을 DCM로 용출시켰다. 다음으로, 용매를 감압 하에서 제거하고, 점성이 있는 오일로 만들었다. 조유성(粗油性) 잔사를 물에 용해하고, Spectra/Por 6막관으로 물에 대하여 24시간 투석을 행하였다. 다음으로, 투석한 용액을 건조할 때까지 동결 건조하여, 생성물 10R5-DMA를 점성이 있는 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ(ppm): 6.08(dd, J = 1.0, 1.8Hz, 2H, 비닐), 5.53-5.52(m, 2H, 비닐), 5.09-5.02(m, 1H, CH), 3.63-3.36(m, PEG 및 PPG CH 골격), 3.41(t, J = 6.5Hz, 4H, CH2), 1.92(m, 6H, CH3), 1.26-1.23(m, 6H, CH3), 1.13-1.11(m, PPG CH3 골격).
실시예 3: 합성
폴리(에틸렌글리콜)(1당량)을, 자기 교반 막대와 결합한 둥근 바닥 플라스크에 충전했다. 디클로로메탄(DCM, 0.17M) 및 트리에틸아민(1.6당량)을 가하고, 용액을 0℃로 냉각했다. 다음으로, 메탄술포닐클로라이드(1.25당량)를 천천히 가하고, 반응물을 0℃로 45분간 교반한 상태를 유지하고, 실온에 하룻밤 데웠다. 종료되면, 반응을, 물로 ??칭하고, DCM로 추출했다. 수상(水相)을 DCM로 세정했다. 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 약 5% 체적까지 농축했다. 얻어진 조유상물을, 실온에서 급속하게 교반하고 있는 디에틸에테르에 가하고, 이것을 30분간 교반했다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 30분간 더 교반했다. 침전물을 프릿 상에서 진공 여과해서 모으고, 디에틸에테르로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜서, 폴리(에틸렌글리콜)디메실레이트(PEG DOM)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ(ppm): 4.34-4.27(m, 4H, MsOCH2), 3.72-3.63(m, 4H, CH2), 3.51(br s, 골격), 3.17(s, 6H, CH3).
폴리(에틸렌글리콜)디메실레이트를 자기 교반 막대와 결합한 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 25% 암모니아 수용액(약 5mL/mmol 또는 점도가 저하할 때까지)을 플라스크에 가하고, 스토퍼와 금속 클램프로 밀폐했다. 반응은 약 3일간 격렬하게 교반되었다. H NMR에서 완전 전화(轉化)를 확인하였으면, 수층(水層)을 디클로로메탄으로 3/4회 추출하고, 합친 유기추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축했지만, 점성이 있는 오일밖에 되지 않았다. 나머지 잔사를 격렬하게 교반하고, 이어서 실질적인 침전이 관찰될 때까지 디에틸에테르를 가했다. 용액을 빙욕(氷浴)에서 더 냉각하고, 침전물의 수량을 최대로 했다. 침전물을 프릿 상에서 진공 여과해서 모으고, 디에틸에테르로 세정하고, 또한 고진공 하에서 건조하여, 백색 고체로서 폴리(에틸렌글리콜)디아민 2k를 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ(ppm): 3.51(br s, 골격), 3.36(t, J = 5.8Hz, 4H, CH2), 2.66(t, J = 5.7Hz, 4H, CH2).
폴리(에틸렌글리콜)디아민(1당량)을 자기 교반 막대와 결합한 둥근 바닥 플라스크에 충전하고, 디클로로메탄(0.18M)에 용해시켰다. 염화 아크릴로일(증류, 1.65당량)을 가하고, 이어서, 수산화 나트륨 용액(1M, 1.6당량)을 가했다. 2상성 용액을 25℃에서 1.5시간(5시간까지 가능) 격렬하게 교반했다. 반응이 완료한 후(H NMR에서 평가), 수산화 나트륨 용액(1M, 1.6당량)을 가하고, 혼합물을 5분간 교반했다. 혼합물을 분액 깔대기에 옮기고, 수층을 DCM로 추출했다. 유기상을 염기성 알루미나의 플러그에 통과시켰다. 이 플러그를 용리액으로 하여 DCM로 세정했다. 다음으로, 용매를 감압 하에서 제거하였으나, 점성이 있는 오일밖에 되지 않았다. 남은 잔사를 격렬하게 교반했다. 그 후, 보다 현저한 침전이 관찰될 때까지 디에틸에테르를 가했다. 용액을 빙욕에서 더 냉각하고, 침전물의 수량을 최대로 했다. 침전물을 프릿 상에서 진공 여과해서 모으고, 디에틸에테르로 세정했다. 이 백색 분말을 고진공 하에서 건조시켜서 에테르를 제거한 후, 동결 건조하여 폴리(에틸렌글리콜)디아크릴아미드 2k를 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ(ppm): 6.54(br s, 2H, NH), 6.28(dd, J = 1.5, 17.0Hz, 2H, 비닐), 6.14(dd, J = 10.0, 17.0Hz, 2H, 비닐), 5.61(d, J = 10.0Hz, 2H, 비닐), 3.63(br s, 골격), 3.52(dd, J = 5.0, 10.1Hz, 4H, CH2); 13C NMR(CDCl3, 75MHz)δ(ppm): 165.7, 131.2, 126.2, 70.7, 70.4, 69.9, 39.4.
실시예 4: 합성
폴리(에틸렌글리콜)(1당량)을, 자기 교반 막대와 결합한 둥근 바닥 플라스크에 충전했다. 디클로로메탄(DCM, 0.17M) 및 트리에틸아민(1.6당량)을 가하고, 용액을 0℃로 냉각했다. 다음으로, 메탄술포닐클로라이드(1.25당량)를 천천히 가하고, 반응물을 0℃로 45분간 교반한 상태를 유지하고, 실온에 하룻밤 데웠다. 종료되면, 반응을, 물로 ??칭하고, DCM로 추출했다. 수상을 DCM로 세정했다. 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 약 5% 체적까지 농축했다. 얻어진 조유상물을, 실온에서 급속하게 교반하고 있는 디에틸에테르에 가하고, 이것을 30분간 교반했다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 30분간 더 교반했다. 침전물을 프릿 상에서 진공 여과해서 모으고, 디에틸에테르로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜서, 폴리(에틸렌글리콜)디메실레이트를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ(ppm): 4.34-4.27(m, 4H, MsOCH2), 3.72-3.63(m, 4H, CH2), 3.51(br s, 골격), 3.17(s, 6H, CH3).
자기 교반 막대와 결합한 둥근 바닥 플라스크에, 아르곤 분위기 하에서 건조 THF(0.15M) 및 수소화 나트륨(2당량, 광유 중 60% 분산액)을 충전했다. 이 용액을 빙욕에서 냉각하고, 1,3-프로판디올(2.5당량)을 천천히 첨가했다. 혼합물을, 실온까지 데우면서, 6시간에 교반하도록 방치했다. 다음으로, 폴리에틸렌글리콜디메실레이트(1당량)를 혼합물에 천천히 첨가했다. 다음으로 환류(還流)냉각기를 접속하고, 반응물을 하룻밤 환류에 가열했다. 완전한 변환에 도달했을 때, 반응혼합물을 실온까지 냉각했다. 냉각한 후, 물과 디클로로메탄을 가했다. 수상을 디클로로메탄로 또한 추출하였다(2/3회). 합친 유기추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 감압 하에서 약 5%의 체적까지 농축했다. 나머지 잔사를 격렬하게 교반하고, 이어서 실질적인 침전이 관찰될 때까지 디에틸에테르를 가했다. 용액을 빙욕에서 더 냉각하고, 침전물의 수량을 최대로 했다. 침전물을 프릿 상에서 진공 여과해서 모으고, 디에틸에테르로 세정하고, 또한 고진공 하에서 건조시켜서, 폴리(에틸렌글리콜)디(프로판-3-올) 2k를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ(ppm): 4.34(t, J = 5.2Hz, 2H, OH), 3.51(br s, 골격), 1.63(p, J = 6.5Hz, 4H, CH2).
폴리(에틸렌글리콜)디(프로판-3-올)(1당량)을 자기 교반 막대와 결합한 둥근 바닥 플라스크에 충전하고, 건조 DCM(0.17M)에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.5당량)을 용액에 가했다. 다음으로, 메타크릴로일클로라이드(갓 증류한 것, 1.3당량)를 0℃에서 가하고, 반응을 암소에서 하룻밤 25℃로 방치하여 교반했다. 일단 종료되면, 혼합물은, 용출액으로서 DCM을 사용하여 염기성 알루미나의 컬럼에 통과되었다. 여액은 감압 하에서 약 5%의 체적까지 농축되었다. 얻어진 조유상물을, 실온에서 급속하게 교반하고 있는 디에틸에테르에 가하고, 이것을 30분간 교반했다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 30분간 더 교반했다. 침전물을 프릿 상에서 진공 여과해서 모으고, 디에틸에테르로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜서, 폴리(에틸렌글리콜)디(프로판-3-메타크릴레이트) 2k를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ(ppm): 6.01(dd, J = 0.8, 1.7Hz, 2H, 비닐), 5.47(t, J = 1.7Hz, 2H, 비닐), 4.16(t, J = 6.4Hz, 4H, CO2CH2), 3.57(br s, 골격), 3.49(t, J = 6.4Hz, 4H, CH2), 1.92-1.84(m, 4H, CH2), 1.86(s, 6H, CH3); 13C NMR(CDCl3, 75MHz)δ(ppm): 167.3, 136.3, 125.2, 70.6, 70.5, 70.2, 67.7, 61.8, 28.9, 18.2.
실시예 5: 합성
에틸(2,4,6-트리메틸벤조일)페닐포스피네이트(TPO-L, 1당량)를, 실온에서 교반하고 있는 2-부타논(0.6M)에 첨가했다. 그 후, 무수 요오드화 리튬(1.1당량)을 첨가했다. 10분 후, 연한 오렌지색의 용액이 얻어졌다. 이 용액을 오일배스(oil bath)에서 60℃로 가열하고, 이 온도에서 24시간 교반했다. 이 현탁액을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 여과액을 냉 2-부타논으로 세정하고, 이어서 디에틸에테르로 세정했다. 고체 재료를 진공 하에서 건조시켰다. 리튬페닐-2,4,6-트리메틸벤조일포스피네이트(LAP)가 백색 고체로서 얻어졌다.
LAP 생성물(1당량)을 증류수(0.5M)에 용해하고, 실온에서 격렬하게 교반했다. 다음으로, 묽은 수성 황산을 침전물이 형성될 때까지 가했다. 얻어진 현탁액에 아세트산 에틸을 가하고, 격렬하게 교반한 후, 상을 분리했다. 수층은 또한 아세트산 에틸로 추출했다. 합친 유기층을 증류수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 담황색 고체가 얻어졌다. 이 황색 화합물을 디클로로메탄(0.4M)에 용해시켰다. 그 후, 염화 옥살릴(2당량)을 실온에서 소분하여 가했다. 20시간 후, 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류 오일에 건조 톨루엔을 첨가하고, 다시 증발하여 건고(乾固)하여 황색 오일을 얻었지만, 이것은 더 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용했다.
디클로로메탄(0.1M)을 황색 오일(1.75당량)에 첨가하고, 계속해서 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르(950g/mol; 1당량) 및 트리에틸아민(2당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 다음으로, 용액을 진공 하에서 농축해서 황색 오일을 얻고, 이것을 격렬하게 교반하고, 실질적인 침전물이 관찰될 때까지 디에틸에테르를 가했다. 플라스크를 다시 냉각하여, 침전물의 수량을 최대로 한 침전물을 진공 여과해서 모으고, 디에틸에테르로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜서, 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르(2,4,6-트리메틸벤조일)페닐포스피네이트(LAP-PEG)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR(300MHz, 산화 중수소)δ 7.88-7.74(m, 3H), 7.62(td, J = 7.6, 3.9Hz, 2H), 6.95(s, 2H), 4.30-4.23(m, 2H), 3.71(s, PEG 골격), 3.57(s, 5H), 3.40(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.08(s, 6H); 31P NMR(121MHz, 산화 중수소) δ 19.5; 13C NMR(75MHz, 산화 중수소) δ 216.9, 215.4, 141.4, 135.7, 135.1, 134.7, 134.7, 134.4, 132.8, 132.6, 129.5, 129.3, 128.7, 123.6, 71.0, 69.6, 66.2, 66.1, 58.1, 30.2, 20.4.
실시예 6: 측정 방법
광중합 수율은, 경화한 폴리머 질량의 중량 측정에 의해 조사했다. 실시예 1에 따라서 조제한 PEG DMA 6k(15%w/w), 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르(2,4,6-트리메틸벤조일)페닐포스피네이트(0.1%w/w) 및 불균일한 방사선 유백제(30%m/m)를 포함하는 용액을 탈이온수 중에서 조제했다. 1000mg의 예비 혼합 용액을 2mL의 폴리스티렌 큐벳에 장전했다. 규벳을 청색 광원(Atlas Photonics Sarl, LUMOS 43) 중에 두고, 파장 λ=405nm, 출력 밀도 200mWcm-2로 2분간 조사했다. 고체 하이드로겔을 꺼내고, 잔류 액체를 닦아내고, 중량을 측정했다. 고체의 경화 재료와 액체의 미경화 재료의 비율을 계산하고, 광중합 수율의 측정을 위해 사용했다.
실시예 7: 측정 방법
광중합 심도는, 백색 플라스틱 튜브 내의 재료의 시료를 조사함으로써 조사되었다. 실시예 1에 따라서 조제한 PEG DMA 6k(30%w/w), 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르(2,4,6-트리메틸벤조일)페닐포스피네이트(0.1%w/w) 및 다른 방사선 유백제(40%m/m)를 포함하는 용액을 탈이온수 중에서 조제했다. 이 예비 혼합 용액을 백색 플라스틱 튜브(
Figure pct00006
=500㎛, 길이=4cm)에 주입하고, 치과용 경화 램프(Dentlight Inc, FUSION 5)로 20초간 위에서 조사했다. 경화 후, 고체 하이드로겔의 길이를 측정하고, 광중합 심도의 측정을 위해 사용했다. 만곡된 구조를 조사하기 위하여, 하기와 같이 기재되는 형을 사용하였다:
상부에 직경 2mm, 깊이 4mm의 원통형의 개구부가 있다. 원통형의 캐비티의 바닥부에는 직경 1mm의 원뿔형의 개구부가 있고, 깊이 1mm당 직경 마이너스 6%의 개구부가 감소하는 테이퍼가 있다. 8mm 뒤에는 130°의 휨이 있고, 이는 직경 0.28mm에서 종료하고 있다. 형 전체의 수직 방향의 깊이는 16mm였다.
실시예 8: 시료 조제
하이드로겔 시료를, 실시예 1∼4에 따라서 조제한 프리폴리머(30%w/w)의 조성물, 다른 방사선 유백제(30∼40 %w/w), 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르(2,4,6-트리메틸벤조일)페닐포스피네이트(0.25%w/w), 및 탈이온수를 원통형의 시료형(V=약 250μL,
Figure pct00007
=8mm, 높이=5mm)에 피펫팅하여 조제하고, 파장 400∼460 nm의 청색 광원을 사용해서 그것을 광중합했다. 방사선 유백제를 수중 현탁액으로서 첨가한 경우에는, 물의 양을 적절하게 저감했다.
실시예 9: 비교예
실시예 1에 따라서 조제한 PEG DMA 6k와 나노-YbF3(40%w/w, dmean, TEM=20nm)를 포함하는 2mm 두께의 하이드로겔 시료를 실시예 8에 따라서 조제했다. 그 후, 진탕 플레이트 상의 5mL의 물 또는 인산 완충 생리식염수에 시료를 침지시켰다. 3일, 8일, 및 24일 후, 시료를 회수했다. 시료의 방사선불투과성은, ISO 13116-2014에 준거하여 측정되었다. 침지한 시료의 1mm당의 방사선불투과성을, 침지하고 있지 않은 신선한 시료의 그것과 비교한 바, 침지 기간 중, 유의한 차이는 없는 것이 밝혀졌다.
[표 1]
Figure pct00008
실시예 10: 비교예
다른 방사선 유백제를 포함하는 조성물을 실시예 7에 따라서 조제하고, 37℃에서 30일간 보존한 후의 이들의 균일성, PacDent Luer-Lock Endo Irrigation Syringe(1.2mL; 흑색)을 사용하여 30G 카눌라에 통과시키는 능력에 의한 이들의 주입성, 유동성(ISO 6876-2012에 준거), 및 405nm으로 1cm 규벳을 통하는 전체감쇠량에 대하여, 비교했다. 시험은 순차적으로 실시되었고, 어떤 시료가 요구되는 기준을 만족시키지 않는 경우에는, 그것은 그 후의 시험에 제공되지 않았다. 「-」는, 방사선 유백제가 시험되지 않은 것을 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00009
실시예 11: 비교예
실시예 6에 따라, 다른 방사선 유백제를 포함하는 조성물의 광중합 수율을 비교했다.
[표 3]
Figure pct00010
실시예 12: 비교예
실시예 7 및 8에 따라, 다른 방사선 유백제를 포함하는 조성물의 직선 구조 및 만곡 구조에서의 광중합 심도를 비교했다.
[표 4]
Figure pct00011
실시예 13: 비교예
실시예 1에 따라서 조제한 PEG DMA 6k와, 상이한 양의 나노-YbF3(dmean, TEM=20nm)를 포함하는 하이드로겔 시료를, 실시예 8에 따라서 조제했다. ISO 13116-2014에 준거하여, 시료 1mm당의 방사선불투과성을 결정했다.
[표 5]
Figure pct00012
실시예 14: 비교예
실시예 1에 따라서 조제된 PEG DMA 6k와 다른 방사선 유백제를 포함하는 조성물을, 실시예 8애 따라서 조제했다. 37℃에서 30일간 보존하기 전과 후에, 405nm에서 1cm의 규벳을 통하여 전체감쇠량을 측정했다.
[표 6]
Figure pct00013
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Claims (16)

  1. 고유동성(高流動性) 가교성(架橋性) 의료용 또는 치과용 조성물로서, 상기 고유동성 조성물은, 가교성 화합물, 중합개시제 및 불균일한 고체 방사선 유백제를 포함하고,
    i. 그것은, ISO13116-2014에 의한 적어도 3mmAl/mm의 방사선불투과성을 가지고,
    ii. 그것은, 약 37℃에서 30일간 안정적으로 분산된 상태를 유지하며, 여기서, 안정적이란, 침전하는 상기 불균일한 고체가 1% 미만인 것을 나타내고,
    iii. 그것은, 실온(22℃)에서 측정한 ISO 6876-2012에 의한 40mm 초과의 유동성(流動性)을 가지고, 또한
    iv. 상기 불균일한 방사선 유백제는, ISO 21363-2020에 의한 투과형 전자현미경으로 측정된 1∼500 nm 사이의 평균 입경(粒徑)을 가지는,
    고유동성 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    또한, 백색 플라스틱 튜브(
    Figure pct00014
    =500㎛, 길이=4cm) 내의 시료에, 표준치과용 경화 램프(Dentlight Inc FUSION 5, 피크 파장 440∼480 nm, 출력밀도 4000mW/cm2)를 위로부터 20초 조사(照射)하면, 적어도 1mm의 경화 심도(深度)까지 그것이 광중합하는, 고유동성 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    적어도 10mm의 경화 심도까지 그것이 광중합하는, 고유동성 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 불균일한 방사선 유백제는, 분말 또는 현탁액의 형태이며, 비수용성 금속, 금속 산화물, 금속염, 또는 금속 착체로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 고유동성 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 불균일한 방사선 유백제는, 황산 바륨, 할로겐화 이테르븀, 할로겐화 비스무트, 텅스텐산 칼슘 등의 금속염 또는 산화 이테르븀, 산화 지르코늄, 산화 탄탈, 이산화 세륨, 산화 이트륨, 산화 가돌리늄, 산화 알루미늄 등의 금속 산화물; 중금속 함유 규산 유리; 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 고유동성 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    그것은, 적절한 용매를 더욱 포함하고, 상기 적절한 용매는, 물, 아세톤, DMSO 혹은 알코올 또는 이들의 혼합물로 이루어지는, 고유동성 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    그것은, 상기 가교성 화합물을 5∼90 중량%, 상기 불균일한 방사선 유백제를 5∼90 중량%, 상기 적절한 용매를 5∼90 중량%, 및 상기 중합개시제를 0.001∼10 중량% 포함하는, 고유동성 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    그것은, 가교성 재료를 20∼70 중량%, 상기 불균일한 방사선 유백제를 20∼60 중량%, 상기 적절한 용매를 5∼60 중량%, 및 상기 중합개시제를 0.001∼2 중량% 포함하는, 고유동성 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    그것은, 상기 불균일한 방사선 유백제를 약 36∼90 중량% 포함하는, 고유동성 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합개시제는, UV 또는 가시광선 광개시제인, 고유동성 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 UV 또는 가시광선 광개시제는, 퀴논, α-하이드록시케톤, 아실게르마늄 유도체, 비스(아실)포스핀옥사이드 유도체, 모노(아실)포스핀옥사이드 유도체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 고유동성 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가교성 화합물은, 수용성인, 고유동성 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 수용성 가교성 화합물은, 중합성 말단기로 관능기화된 폴리머로 이루어지는, 고유동성 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물을 가교하여 얻어지는 가교 폴리머 조성물로서, 적어도 3mmAl/mm의 그 방사선불투과성이, 그것이 수성 매체 중에 적어도 24일간 침지된 경우에 변화하지 않는 상태가 유지되는, 가교 폴리머 조성물.
  15. 인간 또는 동물 대상의 치아, 치아뿌리관 혹은 치열공(齒裂孔), 혈관, 림프관, 기관지 및 기관지의 공동(空洞) 혹은 중공(中空) 구조, 또는 뼈공동을 충전하기 위한, 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물의 용도.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 조성물은, 내경(內徑) 0.13mm, 외경(外徑) 0.26mm의 소형 31G 카눌라(cannula)를 통하여 주입 가능하며, 상기 고유동성 조성물은, 만곡한 관형 구조에 있어서 적어도 1mm의 높은 경화 심도의 광중합을 가능하게 하는, 고유동성 가교성 의료용 또는 치과용 조성물의 용도.
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