KR20230030889A - 만성 결절성 통풍 동물모델의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 요산염 결정을 투여하는 단계를 포함하는 만성 결절성 통풍 동물모델의 제조 방법; 이의 방법으로 제조된 만성 결절성 통풍 동물모델; 및 상기 동물모델을 이용한 만성 결절성 통풍 치료제의 스크리닝 방법에 관한 것으로서, 상기 만성 결절성 통풍 동물모델은 만성 결절성 통풍 동물모델의 치료제 개발에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 요산염 결정을 투여하는 단계를 포함하는 만성 결절성 통풍 동물모델의 제조 방법; 이의 방법으로 제조된 만성 결절성 통풍 동물모델; 및 상기 동물모델을 이용한 만성 결절성 통풍 치료제의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
통풍은 혈액 내에 요산의 농도가 높아지면서 요산염 결정이 관절의 연골, 힘줄, 주위 조직에 침착되는 질병이다. 요산염 결정의 침착은 관절의 염증을 유발하여 극심한 통증을 동반하는 재발성 발작을 일으키며, 통풍결절(tophi)이 침착되면서 관절의 변형과 불구가 발생하게 된다. 관절의 이상 외에도 다양한 신장질환을 일으키고 요산에 의해 콩팥에 돌이 생기는 콩팥돌증(nephrolithiasis, 신석증)이 나타나기도 한다.
요산은 퓨린의 마지막 대사물로서 잔틴 산화효소(xanthine oxidase)라는 효소를 갖고 있는 간과 소장에서 합성되어 혈장, 체액, 관절액 내에서는 요산의 이온화된 형태인 요산염(monosodium urate)으로 존재한다. 요산염의 2/3~3/4은 신장을 통해 배설되고 나머지는 장을 통해 배설된다. 혈액 내 요산 농도가 70mg/dL 이상을 넘는 고요산혈증은 요산이 과잉 생산되는 경우와 요산의 배설이 감소되는 경우로 나눌 수 있다. 통풍은 주로 남성에서 발생하는데, 이는 남성은 콩팥에서의 요산 제거 능력이 나이가 들수록 감소하는데 반하여 여성은 폐경 이전까지는 여성호르몬의 영향으로 요산 제거 능력이 유지되기 때문이다.
통풍은 급성통풍과 만성통풍으로 구분 지을 수 있으며, 급성통풍은 처음부터 가벼운 증상에서 시작하여 대개 양쪽 엄지발가락에 열을 동반한 극심한 통증과 부어오르는 증상이 나타나는데 야간에 더욱 심하며, 음주, 과격한 운동, 탈수, 수술, 출혈, 외상, 요산 배출에 영향을 미치는 과다한 약물 복용 등 여러 요인으로 인하여 완화와 재발하는 과정을 반복하다 보면 하얗게 치약같은 결절이 발생되는 만성 결절성 통풍, 통풍성 신병증으로 진행되어 관절의 기능을 잃고 심지어는 기형이 발생하기도 한다.
극심한 통증을 동반하는 통풍 환자들에게 사용되는 대표적인 약물인 콜히친, 비스테로이드항염제, 스테로이드 등은 약물에 의한 부작용으로 인해 대사증후군과 신장병 등 합병증으로 고생하고 수명이 단축될 수 있다는 보고되고 있다. 또한, 만성기 통풍의 치료는 완치의 개념보다는 관리의 개념으로 치료하며, 2회 이상 급성 통풍 발작이 있다면 요산강하제를 사용하게 되는데, 이러한 요산강하제 투여에도 조절되지 않는 비반응성 통풍(refractory gout)이 존재하며, 만성 결절성 통풍의 경우 약물 치료로는 제거에 수년 이상이 소요되기도 한다.
따라서, 만성 결절성 통풍의 치료제 개발이 필요한 실정이며, 이러한 치료제 개발을 위한 만성 결절성 통풍 동물모델이 절실히 필요한 상황이다. 그러나, 현재까지 급성 통풍에 대한 동물모델만이 알려져 있었고, 만성 결절성 통풍 동물모델의 제작에 어려움이 있었다.
본 발명의 목적은 요산염 결정을 투여하는 단계를 포함하는 만성 결절성 통풍 동물모델의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법으로 제조된 만성 결절성 통풍 동물모델을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 만성 결절성 통풍 동물모델에 후보 물질을 투여하는 단계; 및 상기 만성 결절성 통풍 동물모델 내에 주입된 요산염 결정이 감소되는지 여부를 측정하는 단계를 포함하는 만성 결절성 통풍 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 요산염 결정을 투여하는 단계를 포함하는 만성 결절성 통풍 동물모델의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 만성 결절성 통풍 동물모델을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 만성 결절성 통풍 동물모델에 후보 물질을 투여하는 단계; 및 상기 만성 결절성 통풍 동물모델 내에 주입된 요산염 결정이 감소되는지 여부를 측정하는 단계를 포함하는 만성 결절성 통풍 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법은 만성 결절성 통풍 치료제 개발을 위한 만성 결절성 통풍 동물모델을 제공함으로써, 만성 결절성 통풍 동물모델의 치료제 개발에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 마우스 내로 요산염 결정이 주입된 결과이다.
도 2는 마우스 내로 요산염 결정 200 mg이 주입된 후, 0주 및 4주에서의 결과이다.
도 3은 요산염 결정이 주입된 마우스(MSU); 요산염 결정이 주입된 마우스에 mcPegloticase으로 형질감염된 중간엽줄기세포(MS)가 일주일 간격으로 반복 투여된 마우스(mcPegloticase); 및 요산염 결정이 주입된 마우스에 mcRasburicase으로 형질감염된 중간엽 줄기세포(MSC)가 일주일 간격으로 반복 투여된 마우스(mcRasburicase)에서 H&E 염색을 통한 조직학적 분석 및 IL-b1의 항체를 이용한 면역형광염색을 수행한 결과이다 (red: IL-b1; 및 blue: DAPI).
도 2는 마우스 내로 요산염 결정 200 mg이 주입된 후, 0주 및 4주에서의 결과이다.
도 3은 요산염 결정이 주입된 마우스(MSU); 요산염 결정이 주입된 마우스에 mcPegloticase으로 형질감염된 중간엽줄기세포(MS)가 일주일 간격으로 반복 투여된 마우스(mcPegloticase); 및 요산염 결정이 주입된 마우스에 mcRasburicase으로 형질감염된 중간엽 줄기세포(MSC)가 일주일 간격으로 반복 투여된 마우스(mcRasburicase)에서 H&E 염색을 통한 조직학적 분석 및 IL-b1의 항체를 이용한 면역형광염색을 수행한 결과이다 (red: IL-b1; 및 blue: DAPI).
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 요산염 결정을 투여하는 단계를 포함하는 만성 결절성 통풍 동물모델의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 용어, "통풍"은 혈액 내에 요산의 농도가 높아지면서 요산염 결정이 관절의 연골, 힘줄, 주위 조직에 침착되는 질병이다. 통풍은 급성 또는 만성 통풍으로 구분할 수 있다. 또한, 통풍의 자연적 경과에 따라, 무증상 고요산혈증, 급성 통풍성 관절염, 간헐기 통풍, 만성 결절성 통풍으로 구분할 수도 있다.
본 발명의 용어, "만성 결절성 통풍"은 만성적으로 요산을 생성하는 만큼 배설하지 못하여 체내에 요산이 축적되어 발생하며, 요산염 결정의 침착이 연골, 활막, 인대, 연부조직 등 다양한 부위에서 나타나는 질환이다. 고요산혈증의 정도, 기간, 특히, 혈청 요산 농도가 높으면, 만성 결절성 통풍으로의 진행될 가능성이 높아진다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 요산염 결정은 0.5 내지 3 g/mL의 농도인 것일 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 2.5 g/mL의 농도인 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2 g/mL의 농도인 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는 1 g/mL의 농도인 것일 수 있다.
상기 0.5 g/mL 이하의 농도에서는 동물 내에서 요산염 결정이 4주 이상 유지되기 어렵고, 3 g/mL 이상의 농도에서는 농도가 너무 높아 요산염 결정을 투여하기 어렵다는 문제가 있다.
상기 요산염 결정은 동물의 크기에 따라 주입되는 양이 달라질 수 있다. 예를 들어, 마우스에는 150 mg 내지 250 mg의 요산염 결정이 등부 피하조직 내로 주입될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 요산염 결정은 피하, 복강내, 근육내 또는 관절내 주입 또는 투여되는 것일 수 있고, 바람직하게는 피하 주입되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 요산염 결정은 1 내지 5회로 주입되는 것일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 2회로 주입되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 동물은 마우스, 래트, 모르모트, 햄스터, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 및 염소로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 만성 결절성 통풍 동물모델을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 만성 결절성 통풍 동물모델에 후보 물질을 투여하는 단계; 및 상기 만성 결절성 통풍 동물모델 내에 주입된 요산염 결정이 감소되는지 여부를 측정하는 단계를 포함하는 만성 결절성 통풍 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 만성 결절성 통풍 동물모델의 제작 방법
수컷 DBA1/j 마우스 (25 g, 6주령, 오리엔트바이오)는 표준조건 하에서 1주 순화한 후 실험에 사용되었다 (온도 22±2 ℃, 습도 55±5 %, 12 h-명/암 사이클, 음식/물자유식). 모든 실험은 실험동물관리기준의 가이드라인과 가톨릭대학교 IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee)에 따라 수행하였다.
본 발명에서는 고농도의 요산염 결정(MSU, Monosodium Urate Crystal)을 사용하였고, 요산염 결정을 PBS에 녹여 1 g/mL 의 고농도의 요산염 결정을 준비하였다. 고농도의 요산염 결정 150~250 μL은 마우스 등부의 피하에 주입되었다. 구체적인 요산염 결정의 주입에 의한 동물모델의 제작 방법은 다음과 같다: 1. 요산염 결정을 18 g 주사기에 옮겨준다; 2. 마우스를 1차 호흡 마취를 시킨다; 3. 등의 털을 모두 제거한다; 4. 등부에 1 g/mL의 150~250 μL를 피하주사(subcutaneuous injection, SC)하여 형태를 잡아준다; 5. 고농도로 인해 밀려나올 수 있어, 천천히 주사기를 제거한다 (도 1). 주입된 요산염 결정은 마우스 내에서 4주 이상 유지되도록 하였다.
실시예 2. 만성 결절성 통풍 동물모델의 제작 확인
본 발명자들은 요산염 결정을 주입하여 마우스 내에서 4주 이상 요산염 결정이 유지되는지 여부를 확인하였다. 그 결과, 도 2에서와 같이, 마우스의 피하로 주입된 요산염 결정은 4주 이상 유지될 수 있음을 확인하였다.
실시예 3. 만성 결절성 통풍 동물모델을 이용한 만성 결절성 통풍의 치료 효능 결과
본 발명자들은 만성 결절성 통풍 동물모델을 이용하여 요산 분해효소 과발현의 중간엽 줄기세포가 만성 결절성 통풍에 대한 치료 효능이 있는지 확인하는 실험을 수행하였다. 간단히, 요산염 결정 주입 후 7일 째부터, 마우스에는 mcRasburicase 또는 mcPegloticase의 요산 분해 효소로 형질감염된 중간엽 줄기세포(MSC)가 일주일 간격으로 반복 투여되었다. 요산 분해 효소로 형질감염된 중간엽 줄기세포의 제작은 한국공개특허 제10-2020-0132740호에 기재된 바와 같다. 이후, H&E 염색을 통한 조직학적 분석 및 IL-1b의 항체를 이용한 면역형광염색을 수행하였다.
그 결과, 요산염 결정(MSU)만이 주입된 마우스에서는 4주까지 마우스 내에서 요산염 결정이 유지되었음을 확인하였다 (도 3). 또한, 요산 분해 효소인 mcRasburicase 또는 mcPegloticase로 형질감염된 중간엽 줄기세포를 주입한 마우스에서는 요산염 결정이 감소되었음을 확인하였다 (도 3). 더불어, mcPegloticase로 형질감염된 중간엽 줄기세포를 주입한 마우스에서는 IL-1b의 발현도 현저히 감소되었음을 확인하였다.
상기 결과로부터, 마우스 내로 피하 주입된 고농도의 요산염 결정이 마우스 내에서 4주 이상 유지될 수 있어 만성 결절성 통풍 동물모델을 제작할 수 있고, 상기 동물모델을 이용하여 만성 결절성 통풍의 치료 효능을 확인할 수 있음을 확인하였다.
Claims (7)
- 요산염 결정을 투여하는 단계를 포함하는 만성 결절성 통풍 동물모델의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 요산염 결정은 0.5 내지 2 g/mL의 농도인 것인, 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 요산염 결정은 피하 주입되는 것인, 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 요산염 결정은 1 내지 5회로 주입되는 것인, 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 동물은 마우스, 래트, 모르모트, 햄스터, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 및 염소로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 만성 결절성 통풍 동물모델.
- 제 6 항의 만성 결절성 통풍 동물모델에 후보 물질을 투여하는 단계; 및
상기 만성 결절성 통풍 동물모델 내에 주입된 요산염 결정이 감소되는지 여부를 측정하는 단계를 포함하는 만성 결절성 통풍 치료제의 스크리닝 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210113083A KR20230030889A (ko) | 2021-08-26 | 2021-08-26 | 만성 결절성 통풍 동물모델의 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
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|---|---|
| KR20230030889A true KR20230030889A (ko) | 2023-03-07 |
Family
ID=85513619
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| KR1020210113083A KR20230030889A (ko) | 2021-08-26 | 2021-08-26 | 만성 결절성 통풍 동물모델의 제조 방법 |
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| KR (1) | KR20230030889A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200132740A (ko) | 2019-05-15 | 2020-11-25 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 요산분해효소를 과발현하는 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 통풍의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2021
- 2021-08-26 KR KR1020210113083A patent/KR20230030889A/ko unknown
Patent Citations (1)
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| KR20200132740A (ko) | 2019-05-15 | 2020-11-25 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 요산분해효소를 과발현하는 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 통풍의 예방 또는 치료용 조성물 |
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