KR20230024671A - 필러의 지속기간이 연장된 복합 필러 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 필러의 지속기간이 연장된 복합 필러 조성물로써 혈액 유래 단핵구 세포(peripheral blood mononuclear cell)를 포함하는 혈액 유래 물질 및 히알루론산 유도체(hyaluronic acid derivatives)를 포함한다. 상기 혈액 유래 물질은 자가 혈액(autologous blood)으로부터 추출된 것을 특징으로 한다.
이와 같은 복합 필러 조성물에 따르면, 자가 혈액으로부터 채취한 혈액을 이용하여 혈액 단핵구 세포를 포함하 는 혈액 유래 물질과 히알루론산 유도체를 적절 비율로 혼합함으로써, 체내에 시술된 필러의 지속기간이 연장된 복합 필러 조성물을 제작할 수 있다. 또한, 자가 혈액을 사용함으로써, 체내에 주입되는 필러에 의해 발생되는 알러지와 같은 부작용을 현저히 방지 할 수 있다.

Description

필러의 지속기간이 연장된 복합 필러 조성물{Composite filler composition with extended filler duration}
본 발명은 필러의 지속기간이 연장된 복합 필러 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 혈액 유래 단핵구 세포를 포함하는 혈액 유래 물 질 및 히알루론산 유도체를 포함하는 복합 필러 조성물에 관한 것이다.
피부 노화는 진행형인 현상이며, 시간에 걸쳐 일어나고, 알코올 소비, 담배 및 태양광 노출과 같은 생활방식 인 자에 의해 영향 받을 수 있다. 얼굴 피부의 노화는 위축, 늘어짐 및 비후를 특징으로 할 수 있다. 위축은 피부 조직 두께의 거대한 감소에 대응된다.
피하 조직의 늘어짐은 과량의 피부 및 눈꺼풀 처짐을 야기하며, 볼 및 눈꺼풀의 처짐을 야기한다. 비후는 얼굴 하부 및 목의 팽창에 의한 과도한 체중 증가를 지칭한다. 이들 변화는 전형적으로 건조, 탄력 상실 및 거친 질 감과 관련된다.
이외에도 질병 및 사고(당뇨, 화상, 골다공증, 구강, 피부)로 인하여 상처, 함몰부위, 잇몸질환, 노화, 탈모, 피부재생, 흉터 등이 발생할 수 있는데, 여기에 사용되는 것이 필러이다.
하이알루로난으로도 알려진 하이알루론산(hyaluronic acid: HA)은 관절, 상피, 및 신경 조직에서 인간 신체 전 체적으로 넓게 분포되는 비황산화 글라이코사미노글라이칸이다. 하이알루론산은, 예를 들어 양호한 수화를 보장 하고, 세포 외 기질의 조직화를 도우며, 필러 물질로서 작용하고; 조직 손상 메커니즘에 참여하는 것과 같은 다 양한 작용을 갖는다.
한편, 연령에 따라, 피부 내 존재하는 하이알루론산, 콜라겐, 엘라스틴 및 다른 기질 중합체의 양은 감소된다. 예를 들어, 태양광과 같은 자외선에 반복된 노출은 진피 세포가 하이알루로난의 생성을 감소시키게 할 뿐만 아 니라 그것의 분해 속도를 증가시키도록 야기한다. 물질의 이런 손실은, 예를 들어 주름, 푹 꺼짐(hollowness), 수분 손실 및 노화의 외관에 기여하는 다른 원치 않는 병태와 같은 다양한 피부 병태를 초래한다.
이러한 시술에서 주로 사용되는 물질인 히알루론산은 인체 내로 삽입 또는 이식된 후 해당 물질의 농도 또는 해 당 물질을 포함하는 조성물의 종류에 관계없이 수일 후부터 해당 물질의 대사 및 배출이 이루어 지는 것으로 알 려져 있다. 시술 후 목적하는 미용 효과를 장시간 유지시키기 위해, 히알루론산의 짧은 인체 내 대사기간을 극 복할 수 있는 방법이 요구되어, 수개월 이상의 인체 내 유지기간을 가지는 필러 재료의 개발 등에 대한 요구가 증가하고 있다.
이에, 본 발명의 기술적 과제는 이러한 점에서 착안된 것으로 본 발명의 목적은 지속성이 복합 필러 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 복합 필러 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다
상기한 본 발명의 목적을 실현하기 위한 일 실시예에 따른 복합 필러 조성물은 혈액 유래 단핵구 세포 (peripheral blood mononuclear cell)를 포함하는 혈액 유래 물질; 및 히알루론산 유도체(hyaluronic acid derivatives)를 포함한다. 이러한 복합 필러 조성물에 있어서, 혈액 유래 물질을 자가 혈액(autologous blood) 으로부터 추출된 것을 사용할 수 있다. 혈액 유래 물질은 자가 유래 혈소판(autologous platelets)에서 추출된 혈소판 풍부 혈장(platelet rich plasma)에서 형성시킬 수 있으며, 혈소판 풍부 혈장은 활성화 상태의 자가 유래 혈소판 풍부 혈장(active platelet rich plasma: aprp)을 사용할 수 있다.
일례로, 혈액 유래 단핵구 세포는 혈관내피 전구세포(endothelial progenitor cell)를 포함하거나, 조혈모세포 (hematopoietic stem cell)를 포함하도록 형성될 수 있으며, 혈액 유래 단핵구 세포는 PDGF(platelet-derived growth factor)를 포함하거나, TGF-β(transforming growth factor beta)를 포함할 수 있다. 이외에도 다양한 성장인자를 포함할 수 있다.
이러한 복합 필러 조성물의 조성 비율에 대하여, 상기 히알루론산 유도체는 전체 복합 필러 조성물을 기준으로 1ml 당 15 내지 17 mg이 포함되도록 제조하여 주로 얼굴에 사용할 수 있고, 다른 실시예로써, 상기 히알루론산 유도체가 전체 복합 필러 조성물을 기준으로 1ml 당 9 내지 10 mg이 포함되어, 얼굴 이외의 신체에 사용될 수 있다.
히알루론산 유도체는 1，4-부탄디올디글라이시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether)에 의해 가교된 것을 특징으로 하고, 이러한 가교의 특성은 상기 히알루론산 유도체가 6 내지 7 mol %가 가교된 것을 특징으로 하여 보다 높은 가교적인 특성을 갖는 히알루론산 유도체를 사용할 수 있다.
상기한 본 발명의 다른 목적을 실현하기 위한 일 실시예에 따른 복합 필러 조성물의 제조 방법은 여러 단계에 의해서 진행되는데, 먼저, 항응고제를 주입한 시린지에 혈액을 채취하고, 원심분리용 튜브에 상기 채취한 혈액 을 주입한 후, 원심분리장치를 이용하여 상기 원심분리용 튜브에 주입된 상기 혈액을 원심분리 한다. 이렇게 원 심 분리된 혈액에서 혈액 유래 단핵구 세포(peripheral blood mononuclear cell)를 포함하는 혈액 유래 물질을 추출하는 단계를 통해 혈액 유래 물질을 준비하여, 혈액 유래 물질과 히알루론산 유도체(hyaluronic acid derivatives)를 혼합하는 과정을 거쳐 복합 필러 조성물을 제조한다.
이러한 공정 중에, 혈액을 원심분리 하는 단계에서는 3200 내지 3600 rpm으로 4분간 시행하는 것을 특징으로 하 는 제1차 원심분리 단계와, 2400 내지 2600 rpm으로 2분간 시행하는 것을 특징으로 하는 제2차 원심분리 단계를 별도로 더 추가할 수 있으며, 혈액으로부터 대상 물질이 잘 추출되지 않는 경우 제2차 원심분리 단계를 추가적 으로 실시한다.
끝으로, 복합 필러 조성물의 혼합 비율과 마찬가지로, 히알루론산 유도체는 전체 복합 필러 조성물을 기준으로 1ml 당 15 내지 17 mg이 포함되거나, 9 내지 10 mg이 포함되도록 제작하여, 각 용도에 맞게 다른 혼합비율로 사 용이 가능하다
이와 같은 복합 필러 조성물에 따르면, 자가 혈액으로부터 채취한 혈액을 이용하여 혈액 단핵구 세포를 포함하 는 혈액 유래 물질과 히알루론산 유도체를 적절 비율로 혼합함으로써, 체내에 시술된 필러의 지속기간이 연장된 복합 필러 조성물을 제작할 수 있다.
또한, 자가 혈액을 사용함으로써, 체내에 주입되는 필러에 의해 발생되는 알러지와 같은 부작용을 현저히 방지 할 수 있다.
이하, 다음의 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 다음의 실시예에 대한 설명은 본 발명의 구체적인 실시 태양을 특정하여 설명하고자 하는 것일 뿐이며, 본 발명의 권리범위를 이들에 기재된 내용으로 한정하거나 제한 해석하고자 의도하는 것은 아니다.
혈액 유래 단핵구 세포와 필러의 지속 기간과의 관계
혈액 유래 단핵구 세포(peripheral blood mononuclear cell)는 예를 들면, 림프구, 단핵구와 같은 면역과 관련 된 세포들이다. 혈액 세포의 중요한 구성 요소이며, 면역 시스템에 관계하여 감염에 대응하고, 칩입되는 세포와 싸우는 기능을 한다. T 세포, B 세포 및 NK 세포로 구성된다. 이러한 혈액 유래 단핵구 세포들이 히알루론산 또 는 히알루론산 유도체와 혼합되어 필러로 사용되는 경우 체내에 삽입된 필러의 지속기간이 증가되는 것을 발견 하였다.
일반적으로 미용 등을 목적으로 체내에 삽입되는 필러의 지속기간은 3개월 내지 1년으로 알려져 있다. 이것은 개인에 따라 편차가 크며, 체내의 지방이 분해되는 속도가 빨라 성형을 유지하기 위해 재시술을 해야 하는 기간 이 매우 짧아, 많은 부작용이 따른다. 최근에 필러로 사용되기 시작한 히알루론산 필러 또는 이의 유도체의 경 우에는 6개월에서 1년 사이의 지속기간을 보여, 기존의 자가지방에 비하여 많은 지속기간을 가지는 것으로 알려 져 있다. 이러한 히알루론산 필러에 혈액 유래 단핵구 세포들을 포함하는 혈액 유래 물질을 혼합하는 경우 약 1.6 년 에서 2 년 사이의 지속기간을 보여, 지속기간이 매우 효과적으로 연장된다.
도 1은 혈액 유래 단핵구 세포와 히알루론산 유도체가 체내에서 작용하는 모습을 보여주는 개념도이다.
도 1을 참조하면, (a) 단계에서 히알루론산 유도체(HA)와 혈액 유래 단핵구 세포(Cell/PBMC)가 혼합된 상태를 나타낸다. (b) 단계는 체내에 삽입된 혈액 유래 단핵구 세포(Cell/PBMC)가 주변과 반응하여 콜라겐(collagen)을 형성하기 시작한다. (c) 단계는 이렇게 형성된 콜라겐들이 히알루론산 유도체(HA)와 합성되어 히알루론산 유도 체(HA)가 콜라겐(collagen)에 의해 뒤덮이는 것을 나타낸다. 이와 같이, 체내에 삽입된 혈액 유래 단핵구 세포 는 히알루론산 유도체(HA) 주위에 콜라겐(Collagen)을 합성함으로써, 히알루론산 유도체(HA)가 체내에서 분해되 는 것을 방해한다. 이런 과정을 통하여 히알루론산 유도체(HA)가 단독으로 삽입된 것에 비하여 1.5배 내지 2배 의 지속기간을 갖는 특성이 있다. 또한 이러한 혈액 유래 단핵구 세포들을 자가 유래 혈액에서 형성시키는 경우 에는 면역 작용 등으로 유발되는 부작용이 현저히 감소될 뿐만 아니라, 형성되는 콜라겐(collagen)의 양을 매우 증가시키는 장점이 있다.
복합 필러 조성물의 제조 방법
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 복합 필러 조성물의 제조 방법을 나타내는 순서도이다.
(a) 채혈 단계
항응고제 1.5cc가 들어가 있는 시린지에 30cc 시술 대상자의 혈액을 채혈한다. 일반적으로 20ml 시린지에 15ml 의 대상자 혈액을 채취하고, 이를 이용하여 혈액 유래 물질을 형성한다. 이러한 혈액 유래 물질은 혈액 유래 단 핵구 세포를 포함하도록 처리 한다.
이러한 혈액 유래 단핵구 세포는 PRP로부터 추출할 수 있다. 혈소판 풍부 혈장 (Platelet Rich Plasma: PRP)은 1970년대부터 치과영역과 피부궤양, 화상치료 등에 사용되다가 유럽과 일본에서 주름을 비롯한 피부개선에 효과 가 있는 것으로 밝혀지면서 국내 성형외과와 피부과에서 이용되기 시작했다. 혈소판 풍부 혈장 시술은 본인의 혈액에서 혈소판이 농축된 부분만 피부에 주입하는 방식으로, 혈소판의 여러 성장인자들이 피부 세포증식을 촉 진한다
자가혈에 비해 4~7배 고농축 혈소판이 들어있는 자가혈장을 PRP라고 한다. PRP는 세포증식, 상피세포 성장 촉진 등에 작용한다. 볼, 눈 밑, 팔자주름, 미간 깊은 주름 등 꺼진 부위 또는 잔주름, 칙칙한 피부, 다크 서클, 탄력저하 등 노화가 많이 진행된 부위에 PRP를 주사하면 자연스럽게 전반적인 노화개선 효과 또는 꺼진 피부를 채워주는 효과를 얻을 수 있다.
혈액 유래 단핵구 세포를 이용하는 것의 또 다른 큰 장점은 자신의 혈액을 투입하므로 알레르기 반응과 다른 합 성 물질을 투입하는 주사요법에서 발생할 수 있는 부작용이 없다는 것이다. 기존의 주름 개선 주사시술에서 우 려돼 왔던 감염이나 과민반응, 레이저 치료 시 물집, 흉터, 색소침착 등의 부작용도 없다. 따라서 치료적용범위 도 넓다. 주름 및 탄력, 여드름 및 흉터, 기미, 잡티 등의 미백치료는 물론 볼륨 효과나 흉터 재생, 안색 개선 등에 좋은 효과를 나타낸다. 또한, 전신마취가 아닌 국소마취를 하고 시술시간이 짧기 때문에 시술에 대한부담 감이 적으며 멍과 붓기가 적어 시술직후에도 자연스러움을 유지할 수 있다.
(b) 주입 단계
채취된 혈액은 원심분리용 튜브에 주입한다. 이때에는 다양한 원심분리용 튜브를 사용할 수 있으며, 경우에 따 라서는 시중에서 사용되는 다양한 혈소판 풍부 혈장 전용 튜브를 사용할 수 있다. 일반적으로 채혈양이 30cc인 경우 각각 두 개의 전용 튜브에 각각 15cc씩 나누어 주입한다.
(c) 분리 단계
원심분리용 튜브에 주입된 혈액은 원심분리장치를 이용하여 분리된다. 이때 원심분리기는 약 3200 내지 3600 rpm으로 약 4분간 작동시킬 수 있다. 이 경우에 혈액이 미처 분리가 되지 않은 경우에는 원심분리용 튜브를 재 조절한 후 다시 2분간 작동시킬 수 있다. 제2차로 진행되는 경우에는 처음 진행했던 것보다 더 낮은 rpm 으로 작동하며, 이 경우 약 2400 내지 2600 rpm으로 진행하는 것이 효과적이다.
(d) 추출 단계
이렇게 원심 분리를 실시한 후, 하나의 원심분리용 튜브에서는 각각 1 내지 1.5 cc의 혈액 유래 단핵구 세포 (PBMC)를 포함하는 혈액 유래 물질을 추출할 수 있다.
(e) 혼합 단계
20cc 실린지 두 개와 커넥터 한 개를 준비 하고 먼저 한쪽 실린지에 히알루론산 유도체를 10cc를 다 넣고 다른 한쪽 실린지에 추출된 혈액 유래 물질을 약 2~3cc를 넣고 커넥터로 연결하여 약 5~10회 정도 이동시켜 두 물질 을 혼합한다. 이때 주의할 점은 최대한 기포가 생기지 않도록 해야 한다.
조성 비율
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 복합 필러 조성물을 얼굴에 시술하였을 때의 조성비와 지속기간을 나타내는 그래프이다. 도 4은 본 발명의 일 실시예에 따른 복합 필러 조성물을 얼굴을 제외한 신체에 시술하였을 때의 조 성비와 지속기간을 나타내는 그래프이다.
도 3 및 도 4를 참조하면, 각각 얼굴과 얼굴을 제외한 신체에 사용된 복합 필러 조성물의 조성 비율에 따라 지 속기간이 달라지는 것을 알 수 있다. 이것은 콜라겐의 합성에 적용되는 혈액 단핵구 세포의 히알루론산 유도체 에 대한 비율의 변화에 따른 것으로 가장 긴 지속시간을 가지는 최적의 비율이 존재함을 알 수 있었다. 이것은 콜라겐이 효과적으로 생성되기 위한 히알루론산 유도체의 적정 배율이 존재하는 것을 의미한다.
다양한 임상 실험을 통하여 얻은 지속기간에 효과적인 히알루론산 유도체와 혈액 유래 단핵구 세포(PBMC)를 포 함하는 혈액 유래 물질의 혼합비는 표 2에서 보는 바와 같다.
종류
얼굴에 사용
신체에 사용
히알루론산 유도체 함량 (1ml당)
15 내지 17 mg
9 내지 10mg
앞서 언급한 바와 같이 히알루론산 유도체의 주변에 혈액 유래 단핵구 세포(PBMC)들이 콜라겐을 합성함으로써, 히알루론산 유도체의 체내 분해 기간을 연장하는 역할을 하는데, 이에 대한 최적 비율이 앞서 나타난 바와 같다. 혈액 유래 단핵구들이 일정 비율 이하로 존재하는 경우에는 히알루론산의 분해도를 낮출 수 있는 충분한 양의 콜라겐이 합성되지 못함으로써, 히알루론산 유도체의 체내 분해 기간이 단축되며, 혈액 유래 단핵구들이 일정비율 이상으로 존재하는 경우에는 히알루론산 유도체의 성분 비율이 낮아 생분해의 정도가 빠르게 일어나는 것으로 판단된다. 따라서, 위와 같은 최적의 비율로써 얼굴 및 신체에 시술하여야 필러의 지속기간을 가장 오랜 기간 연장할 수 있게 된다
히알루론산 유도체
하이알루로난으로도 알려진 하이알루론산(hyaluronic acid: HA)은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 선형 고분자 다당류이다. 앞서 언급한 바와 같이 의료 수술에 널리 사용되는 물질이지만, 미용을 목적 으로 얼굴이나 신체에 사용되는 경우 히알루론산 또는 히알루론산 유도체의 지속기간이 중요한 변수이므로, 이 에 적합한 성질을 가지는 히알루론산 유도체를 사용하는 경우 지속 효과를 극대화 할 수 있다.
체내에 주입되는 경우 히알루론산의 생분해는 매우 빨라서 0.5일 내지 수일 내에 모두 분해되는 것으로 알려져 있다. 하지만, 이러한 짧은 생분해성을 극복하고 체재 주입 시 지속성을 높이기 위해서는 히알루론산의 구조적 인 안정화가 필요하다.
이를 위해서는 히알루론산이 겔 상태로 유지할 수 있도록 가교되는 구조가 필요한데, 이를 위하여 1，4-부탄디 올디글라이시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether)에 의해 가교된 히알루론산 유도체를 사용한다. 특히, 1，4-부탄디올디글라이시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether)에 의해 가교되는 경우 히알루론산 유도체 는 6 내지 7 mol %가 서로 가교되는 특성을 가지고 있으며, 대략 85:15의 비율로 겔 상태 : 유체 상태의 히알루 론산을 포함 한다.
1ml 당 20mg을 포함하는 히알루론산 유도체의 경우 적어도 17mg 이상이 겔 상태로 가교되어 존재하며, 이러한 비중이 높아, 체재에서 생분해의 기간이 그만큼 연장되는 효과를 가져올 수 있다.
이상에서 설명한 본 발명에 따르면, 자가 혈액으로부터 채취한 혈액을 이용하여 혈액 단핵구 세포를 포함하는 혈액 유래 물질과 히알루론산 유도체를 적절 비율로 혼합함으로써, 체내에 시술된 필러의 지속기간이 연장된 복 합 필러 조성물을 제작할 수 있다.
또한, 자가 혈액을 사용함으로써, 체내에 주입되는 필러에 의해 발생되는 알러지와 같은 부작용을 현저히 방지 할 수 있다.
이상에서는 본 발명의 바람직한 실시예들을 참조하여 설명하였지만, 해당 기술분야의 숙련된 당업자 또는 해당 기술분야에 통상의 지식을 갖는 자라면 후술될 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 기술 영역으로부터 벗 어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (15)

  1. 혈액 유래 단핵구 세포(peripheral blood mononuclear cell)를 포함하는 혈액 유래 물질; 및 히알루론산 유도 체(hyaluronic acid derivatives)를 포함하는 복합 필러 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 혈액 유래 물질은 자가 혈액(autologous blood)으로부터 추출된 것을 특징으로 하는 복합 필러 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 혈액 유래 물질은 자가 유래 혈소판(autologous platelets)에서 추출된 혈소판 풍부 혈장(platelet rich plasma)에서 형성되는 것을 특징으로 하는 복합 필러 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 혈소판 풍부 혈장은 활성화 상태의 자가 유래 혈소판 풍부 혈장(active platelet rich plasma: aprp)인 것을 특징으로 하는 복합 필러 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 혈액 유래 단핵구 세포는 혈관내피 전구세포(endothelial progenitor cell)를 포함하는 것을 특징으로 하 는 복합 필러 조성물.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 혈액 유래 단핵구 세포는 조혈모세포(hematopoietic stem cell)를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 필러 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산 유도체는 전체 복합 필러 조성물을 기준으로 1ml 당 15 내지 17 mg이 포함되는 것을 특징으로 하는 복합 필러 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산 유도체는 전체 복합 필러 조성물을 기준으로 1ml 당 9 내지 10 mg이 포함되는 것을 특징으로 하는 복합 필러 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산 유도체는 1，4-부탄디올디글라이시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether)에 의해 가교된
    것을 특징으로 하는 복합 필러 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 히알루론산 유도체는 6 내지 7 mol %가 가교된 것을 특징으로 하는 복합 필러 조성물.
  11. (a) 항응고제를 주입한 시린지에 혈액을 채취하는 단계;
    (b) 원심분리용 튜브에 상기 채취한 혈액을 주입하는 단계;
    (c) 원심분리장치를 이용하여 상기 원심분리용 튜브에 주입된 상기 혈액을 원심분리 하는 단계;
    (d) 상기 원심분리된 혈액에서 혈액 유래 단핵구 세포(peripheral blood mononuclear cell)를 포함하는 혈액 유래 물질을 추출하는 단계; 및
    (e) 상기 혈액 유래 물질과 히알루론산 유도체(hyaluronic acid derivatives)를 혼합하는 단계; 를 포함하는 복합 필러 조성물의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 혈액을 원심분리 하는 단계(c)는, 3200 내지 3600 rpm으로 4분간 시행하는 것을 특징으로 하는 제1차 원심 분리 단계를 포함하는 복합 필러 조성물의 제조 방법.
  13. 제13항에 있어서,
    상기 혈액을 원심분리 하는 단계(c)는, 2400 내지 2600 rpm으로 2분간 시행하는 것을 특징으로 하는 제2차 원심 분리 단계를 더 포함하는 복합 필러 조성물의 제조 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 혈액 유래 물질과 히알루론산 유도체를 혼합하는 단계(e)는,
    상기 히알루론산 유도체는 전체 복합 필러 조성물을 기준으로 1ml 당 15 내지 17 mg이 포함되는 것을 특징으로 하는 복합 필러 조성물의 제조 방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 혈액 유래 물질과 히알루론산 유도체를 혼합하는 단계(e)는,
    상기 히알루론산 유도체는 전체 복합 필러 조성물을 기준으로 1ml 당 9 내지 10 mg이 포함되는 것을 특징으로 하는 복합 필러 조성물의 제조 방법.
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