KR20230024326A - 암의 치료를 위한 항-b7h3 항체 - Google Patents

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아흐메드 마히우딘
소니아 세퀘이라
린린 왕
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와이-맙스 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 인간화 항체 및 항원 결합 단편에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 항원에 결합할 수 있는, 인간화 항체 및 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 인간 배선의 아미노산과 동일한 적어도 50% 아미노산을 포함한다. 본 발명은 또한 B7-H3(+) 고형 종양을 치료하기 위해 복강내 또는 전신 투여에 의한 면역원성에 대한 잠재성이 최소화된 항체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 높은 인간 함량, B7-H3에 대한 강력한 결합, 높은 안정성, 높은 순도, 및 높은 발현 역가의 B7-H3에 대한 완전한 인간화 항체에 관한 것이다.

Description

암의 치료를 위한 항-B7H3 항체
본 명세서는 출원과 함께 제출된, 컴퓨터 판독가능한 형식의 서열 목록을 포함한다. 서열 목록은 본 개시의 일부를 형성하고 그 전체로 본 명세서에 편입된다.
본 발명은 인간화 항체 및 항원 결합 단편에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 항원에 결합할 수 있는, 인간화 항체 및 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 인간 배선의 아미노산과 동일한 바람직하게 적어도 50%, 보다 바람직하게 적어도 75%, 아미노산을 포함한다. 본 발명은 또한 B7-H3(+) 고형 종양을 치료하기 위한 복강내 또는 전신 투여에 의한 면역원성에 대한 잠재성이 최소화된 항체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 높은 인간 함량, B7-H3에 대한 강력한 결합, 높은 안정성, 높은 순도, 및 높은 발현 역가를 갖는 B7-H3에 대한 완전한 인간화 항체에 관한 것이다.
인간 B7-H3 (CD276이라고도 함)은 B7/CD28 면역글로불린 수퍼패밀리의 구성원이다. Chapoval 등에 따르면, B7-H3은 2개 이소폼을 함유하는, I형 경막 단백질로서 확인되었는데, 2Ig B7H3은 단일 세포외 V-유사 및 C-유사 Ig 도메인을 갖고 [1], Steinberger 등에 따르면, 4Ig B7H3은 직렬로 V-유사 및 C-유사 Ig 도메인의 중복물을 갖는다 [2]. Steinberger 등에 따르면, B7-H3은 초기에 IFN-γ를 유도할 수 있는 공자극성 분자로서 발견되었다. B7-H3은 이후에 T 세포 증식을 억제하는 것으로 증명되었고 IFN-γ의 생산 감소와 상관있다 [2].
국제 특허 출원 공개 번호 WO2016033225에 따라서, 8H9 항체의 인간화 및/또는 친화성 성숙된 형태가 기술된다. WO2016033225에 따라서, 4개 인간화 8H9 (hu8H9) IgG1이 만들어졌다. 가장 많은 인간 함량을 함유한 변이체는 다른 3개 변이체만큼 강력하게 B7-H3에 결합하지 않았지만, 어떠한 것도 최적의 결합 능력을 나타내지 않았다. 6개 돌연변이를 hu8H9 항체 중 하나에 도입시켜서, hu8H9 H3L3을 생성시켰고, 추가적인 12개 인간화 돌연변이를 hu8H9 H3L3에 도입시켜서 hu8H9 4.1를 생성시켰다. 6개 친화성 성숙화 돌연변이를 hu8H9 H3L3 서열에 도입시켜서 hu8H9 3.1 scFv 및 IgG1 변이체를 생성시켰다. 5개 친화성 성숙화 돌연변이를 hu8H9 H3L3에 도입시켜서 hu8H9 5.1 scFv 및 IgG1 변이체를 생성시켰다.
Loos 등 및 Modak 등에 따르면, B7-H3은 소아 고형 종양, 예컨대 뇌 종양 및 육종을 포함한, 다양한 인간 고형 종양에서 광범위하게 발현된다 [3, 4]. 그러나, 정상 인간 조직에서의 발현은 제한적이다. 게다가, 고형 종양 상에서 B7-H3 발현은 나쁜 환자 생존, 임상적 암 재발 위험성 증가, 암-특이적 사망과 상관있고, 전립선암, 췌장암, 위암, 난소암, 골육종, 신경모세포종 및 교모세포종 등을 포함한 다수 암에서 더 그러한것으로 확인되었다 [5-11]. B7-H3은 면역요법에 대한 이상적인 표적이다 [12-14]. 항-B7-H3 마우스 단일클론 항체 8H9는 재발성 전이성 중추 신경계 신경모세포종을 갖는 환자를 치료하기 위한 구획 척추강내 전달 [15] 및 임상 시험에서 결합조직형성 소원형 세포 종양 및 복막을 포함하는 다른 고형 종양을 갖는 환자에게 단일 복강내 투여에 의한 방사성 면역요법으로서 성공적으로 사용되었다.
전세계적으로 암-관련 사망의 주요 원인 중 하나로서, 전이성 위암은 보고된 중간 생존 시간이 1년으로서 불량한 결과를 갖는다 [16]. 전이성 상피 난소암을 갖는 여성의 5년 생존률은 30%로 유지된다 [Siegel et al. 2020, American Cancer Society, 2020]. 이들 및 다른 B7-H3(+) 고형 종양을 치료하기 위한 복강내 또는 전신 투여에 의한 항-B7-H3 항체의 면역원성에 대한 잠재성을 최소화하기 위해서, 여기서 우리는 높은 인간 함량, B7-H3에 대한 강력한 결합, 높은 안정성, 높은 순도, 및 높은 발현 역가를 갖는 B7-H3에 대한 완전한 인간화 항체, Hu8H9 항체를 제시한다. 쥣과동물 mAb 8H9를 인간화하기 위한 이전의 시도는 가변 도메인 중 낮은 인간 배선 함량 (V-카파 도메인 중 73% 인간 배선 함량 및 VH 도메인 중 76.5% 인간 배선 함량)을 가졌고 쥣과동물 8H9의 친화성을 회복하기 위해서 CDR 영역 중 3개의 친화성 성숙화 돌연변이를 요구하였다 [17].
방사능 페이로드의 B7-H3 표적화 전달을 위하고, 이펙터 세포 또는 보체와 항체 상호작용을 제거하기 위해서, 우리는 돌연변이 "N298A 및 K323A" 및 "L235A, L236A 및 K323A" (카밧에 따른 번호매김으로 N297A 및 K322A; L234A, L235A 및 K322A)를 IgG의 Fc 상에 만들어서 ADCC (항체-의존적 세포의 세포독성), ADCP (항체-의존적 세포의 식세포작용), 및 보체 활성화를 제거하였다. 변형된 Fc는 이펙터 기능이 침묵화되고, 다시 말해서 무효 Fc이다.
주요 후보의 서열을 기반으로, 우리는 또한 사전-표적화 방사면역요법을 위한 인간 B7-H3 및 DOTA (도데칸 테트라아세트산, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 금속용 킬레이터) 둘 모두에 결합하는 SADA (Self-Assembly and DisAssembly) 항체의 신규한 부류를 기술한다. SADA 항체는 B7-H3에 대한 ScFv 및 DOTA에 대한 ScFv를 함유한다 (WO2016130539A2의 인간화 C825 항체 기반으로 하며, 이들 모두는 그 전체로 참조로 본 명세서에 편입됨). 이러한 유형의 구성체는 청징제 사용없이, 보다 빠른 제거를 위해 생체내에서 사량체화 및 단량체화될 수 있다.
일정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 그 모두가 그 전체로 참조로 본 명세서에 편입되는, 국제 특허 출원 공개 번호 WO2018204873에 개시된 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드에 연결된다.
일정 구현예에서 사량체화 도메인은 서열번호 139와 동일하다.
일정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 모두 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입되는 미국 특허 출원 제8,648,176호 또는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2010099536에 개시된, DOTA 킬레이터에 대해 높은 친화성을 갖는 조작된 단백질을 포함한다.
일 양태에 따라서 본 발명은 B7H3 항원에 결합할 수 있고,
서열번호 25 - 30 또는 64 - 99 중에서 선택되는 CDR 서열과 총 적어도 90% 동일성을 갖는 CDR 영역, 및 서열번호 40 - 63 또는 108 - 131 중에서 선택되는 FR 서열과 총 적어도 70% 동일성을 갖는 FR 영역을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
바람직하게 적어도 75%.
CDR 영역은 상보성 결정 영역 (CDR)을 의미하는 한편, FR 영역은 프레임워크 영역을 의미한다. 프레임워크 영역은 항체의 가변 영역 (Fab)의 하위부분이다. 가변 영역은 7개 아미노산 영역으로 구성되고, 이중 4개는 프레임워크 영역이고 3개는 초가변 영역이다. 프레임워크 영역은 초가변 영역이라고도 하는, Fab의 상보성 결정 영역 (CDR)에 대한 스캐폴드로서 작용을 담당한다.
유해 반응 예컨대 부작용을 피하는 정도로 인간화를 도입하면서, 항원에 대한 친화성을 유지하는 방식으로 쥣과동물 항체를 인간화하는 것은 문제이다. 효능 및 안전성 관점에서 약물로서 사용되는 잠재성을 가지고 양호한 안정성을 나타내는 항체를 수득하는 것도 또한 문제이다.
일정 구현예에서 항체 또는 항체 단편의 안정성은 당분야에 공지된 기술을 사용하여, 예컨대 추가적인 디술피드 결합을 도입시키고 산화 불안정성 잔기를 치환시켜서 개선될 수 있다. 디술피드 결합은 시스테인 잔기의 티올 기 사이에서 형성될 수 있다. 추가적인 디술피드 결합의 도입은 항체 또는 항체 단편의 구조의 검사, 디술피드 결합에 적합한 거리 내에 프레임워크 영역 내 잔기를 확인하고, 디술피드 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기로 이들 위치 내 아미노산을 치환하여서 수행될 수 있다. 추가적인 디술피드 결합을 형성하기 위해서 시스테인 잔기를 도입하는데 적합한 위치의 바람직한 예는 LFR4의 위치 3 및 HFR2의 위치 9이다. 이론에 국한되지 않지만, LFR 영역을 변화시킴으로써, 비-인간화 쥣과동물 항체에 가깝거나 또는 그에 동일한 CDR 영역의 서열을 유지시키고, 따라서 친화성을 유지하고, 여전히 높은 정도의 항체의 인간화를 허용하는 것이 가능하다는 것은 놀랍다.
LFR은 경쇄 프레임워크 영역으로서 정의될 수 있다. HFR은 중쇄 프레임워크 영역으로서 정의될 수 있다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 B7H3 항원에 결합할 수 있고,
서열번호 28 - 30, 67 - 69, 73 - 75, 79 - 81, 85 - 87, 91 - 93과 총 적어도 90% 동일성, 바람직하게 적어도 95% 동일성, 예를 들어, 적어도 96% 동일성, 예를 들어, 적어도 97% 동일성; 예를 들어, 적어도 98% 동일성, 예를 들어, 적어도 99% 동일성 또는 바람직하게 100% 동일성을 갖는 영역;
서열번호 25 - 27, 64 - 66, 70 - 72, 76 - 78, 82 - 84, 88 - 90, 94 - 99 중 하나의 서열, 또는 1개, 2개 또는 3개 위치에서 서열번호 25 - 27, 64 - 66, 70 - 72, 76 - 78, 82 - 84, 88 - 90, 94 - 99 중 하나와 상이한 서열을 갖는 영역으로서, 차이는 치환, 결실 또는 삽입 중에서 선택되는 것인 영역;
서열번호 40 - 43, 48 - 51, 56 - 59 또는 108 - 119에 따른 서열과 총 적어도 75% 동일성을 갖는 영역, 및
서열번호 44 - 47, 52 - 55, 60 - 63 또는 120 - 131에 따른 서열과 총 적어도 75% 동일성을 갖는 영역
을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은
서열번호 28 - 30, 67 - 69, 73 - 75, 79 - 81, 85 - 87, 91 - 93과 총 적어도 90%, 보다 바람직하게 95% 동일성을 갖는 영역, 및/또는
서열번호 40 - 43, 48 - 51, 56 - 59 또는 108 - 119와 총 적어도 75% 동일성을 갖는 영역
을 포함하는 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 서열번호 40 - 43, 48 - 51, 56 - 59 또는 108 - 119와 총 적어도 80%, 보다 바람직하게 85%, 바람직하게 90%, 보다 바람직하게 95% 동일성을 갖는 영역을 포함하는 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은
서열번호 25 - 27, 64 - 66, 70 - 72, 76 - 78, 82 - 84, 88 - 90, 94 - 99와 총 적어도 90%, 보다 바람직하게 95% 동일성을 갖는 영역, 및/또는
서열번호 44 - 47, 52 - 55, 60 - 63 또는 120 - 131과 총 적어도 75% 동일성을 포함하는 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 서열번호 44 - 47, 52 - 55, 60 - 63 또는 120 - 131과 총 적어도 80%, 보다 바람직하게 85%, 바람직하게 90%, 보다 바람직하게 95% 동일성을 갖는 영역을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 서열번호 25 - 30 및 64 - 99 중에서 선택되는 영역을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은
서열번호 28 - 30, 67 - 69, 73 - 75, 79 - 81, 85 - 87, 91 - 93 중에서 선택되는 영역,
서열번호 25 - 27, 64 - 66, 70 - 72, 76 - 78, 82 - 84, 88 - 90, 94 - 99 중에서 선택되는 영역,
서열번호 40 - 43, 48 - 51, 56 - 59 또는 108 - 119 중에서 선택되는 영역, 및
서열번호 44 - 47, 52 - 55, 60 - 63, 또는 120 - 131 중에서 선택되는 영역
을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 Fc, Fc2 또는 무효-Fc를 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 B7H3 항원에 결합할 수 있는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 36, 37, 38 및 39의 임의 서열 중에서 선택되는 서열과 적어도 70% 동일성을 갖는 서열을 포함한다 .
다른 양태에 따라서, 본 발명은 항원에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 15, 16 17 또는 132에 따른 서열을 포함한다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드에 관한 것으로서, 상기 폴리펩티드는 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 연결된다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은
본 발명에 따른 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드, 및
본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편
을 포함하는 폴리펩티드 접합체에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 접합체에 관한 것으로서, 상기 접합체는 본 발명에 따른 이중특이적 항체를 더 포함하고, 상기 제1 항원은 B7H3이고, 상기 제2 항원은 DOTA이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드, 및 제1 표적에 결합하고 SADA 폴리펩티드에 공유적으로 연결된 적어도 제1 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 접합체에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 서열번호 18, 19, 20, 21 또는 22에 따른 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 단리된 핵산 분자를 포함하는 재조합 벡터에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 재조합 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제조를 위한 방법에 관한 것으로서, 항체 또는 단편의 발현을 허용하는 조건 하에서 배양 배지 중에 본 발명에 따른 숙주 세포를 배양하는 단계 및 배양 배지로부터 항체 또는 단편을 분리하는 단계를 포함한다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 CAR을 발현하는 CAR-T 세포에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 CAR-T 세포의 개체군에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 CAR-T 세포의 개체군을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 CAR을 발현하는 CAR-NK 세포에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 CAR-NK 세포의 개체군에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 CAR-NK 세포의 개체군을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 무장된 T 세포에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 대상체에서 의학적 병태의 증상을 치료, 예방, 경감, 및/또는 진단하는 방법에 관한 것으로서, 복막에 항체, 항원 결합 단편, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 폴리펩티드 접합체, 조성물 및/또는 CAR을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 의학적 병태는 B7H3 항원의 발현을 특징으로 한다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 복막에서 종양을 영상화하는 방법에 관한 것으로서, 상기 영상화는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 사용을 포함하고, 상기 종양은 B7H3 항원의 발현을 특징으로 하고, 영상화 방법은 복막에 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 단계가 선행된다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에서 사용을 위한, 암의 치료를 위한 약물의 제조에서 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 본 발명에 따른 방법에서 사용을 위한 약물의 제조에서 본 발명에 따른 항원 결합 단편의 항체의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 시험관내 용도에 관한 것이다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 대상체에서 의학적 병태의 증상을 치료, 예방, 경감, 및/또는 진단하는 방법에 관한 것으로서, 복막에 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 단계를 포함하고, 상기 의학적 병태는 B7H3 항원의 발현을 특징으로 한다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 복막에서 종양을 영상화하는 방법에 관한 것으로서, 상기 영상화는 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 사용을 포함하고, 상기 의학적 종양은 B7H3 항원의 발현을 특징으로 하고, 영상화 방법은 복막에 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 단계가 선행된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 B7H3 항원에 결합할 수 있고,
서열번호 25 - 30 또는 64 - 99 중에서 선택되는 CDR 서열과 총 적어도 90% 동일성을 갖는 CDR 영역, 및
서열번호 40 - 63 또는 108 - 131 중에서 선택되는 FR 서열과 총 적어도 70% 동일성을 갖는 FR 영역
을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
바람직하게 적어도 75%.
CDR 영역은 상보성 결정 영역 (CDR)을 의미하는 한편, FR 영역은 프레임워크 영역을 의미한다. 프레임워크 영역은 항체의 가변 영역 (Fab)의 하위 부분이다. 가변 영역은 7개 아미노산 영역으로 구성되고, 이중 4개는 프레임워크 영역이고, 3개는 초가변 영역이다. 프레임워크 영역은 Fab의 초가변 영역이라고도 하는, 상보성 결정 영역 (CDR)에 대한 스캐폴드로서 작용을 담당한다.
유해 반응 예컨대 부작용을 피하도록 하는 정도의 인간화를 도입하면서, 항원에 대한 친화성을 유지하는 방식으로 쥣과동물 항체를 인간화하는 것은 문제이다. 효능 및 안전성 관점에서 약물로서 사용하기 위한 잠재성을 갖고 양호한 안정성을 나타내는 항체를 수득하는 것도 역시 문제이다.
이론에 국한하지 않지만, LFR 영역을 변화시킴으로써, 비-인간화 쥣과동물 항체에 더 가깝게 CDR 영역을 유지시키는 것이 가능하고, 따라서 친화성을 유지하고, 여전히 항체의 높은 정도의 인간화를 허용한다는 것은 놀라워 보인다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 B7H3 항원에 결합할 수 있고,
서열번호 28 - 30, 67 - 69, 73 - 75, 79 - 81, 85 - 87, 91 - 93과 총 적어도 90% 동일성을 갖는 영역,
서열번호 25 - 27, 64 - 66, 70 - 72, 76 - 78, 82 - 84, 88 - 90, 94 - 99와 총 적어도 90% 동일성을 갖는 영역,
서열번호 40 - 43, 48 - 51, 56 - 59 또는 108 - 119에 따른 서열과 총 적어도 75% 동일성을 갖는 영역, 및
서열번호 44 - 47, 52 - 55, 60 - 63 또는 120 - 131에 따른 서열과 총 적어도 75% 동일성을 갖는 영역
을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은
서열번호 28 - 30, 67 - 69, 73 - 75, 79 - 81, 85 - 87, 91 - 93과 총 적어도 90%, 보다 바람직하게 95% 동일성을 갖는 영역, 및/또는
서열번호 40 - 43, 48 - 51, 56 - 59 또는 108 - 119와 총 적어도 75% 동일성을 갖는 영역
을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은
서열번호 40 - 43, 48 - 51, 56 - 59 또는 108 - 119와 총 적어도 80%, 보다 바람직하게 85%, 바람직하게 90%, 보다 바람직하게 95% 동일성을 갖는 영역을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은
서열번호 25 - 27, 64 - 66, 70 - 72, 76 - 78, 82 - 84, 88 - 90, 94 - 99와 총 적어도 90%, 보다 바람직하게 95% 동일성을 갖는 영역, 및/또는
서열번호 44 - 47, 52 - 55, 60 - 63 또는 120 - 131과 총 적어도 75% 동일성을 갖는 영역을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은
서열번호 44 - 47, 52 - 55, 60 - 63 또는 120 - 131과 총 적어도 80%, 보다 바람직하게 85%, 바람직하게 90%, 보다 바람직하게 95% 동일성을 갖는 영역을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은
서열번호 25 - 30 및 64 - 99 중에서 선택되는 영역을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은
서열번호 28 - 30, 67 - 69, 73 - 75, 79 - 81, 85 - 87, 91 - 93 중에서 선택되는 영역,
서열번호 25 - 27, 64 - 66, 70 - 72, 76 - 78, 82 - 84, 88 - 90, 94 - 99 중에서 선택되는 영역,
서열번호 40 - 43, 48 - 51, 56 - 59 또는 108 - 119 중에서 선택되는 영역, 및
서열번호 44 - 47, 52 - 55, 60 - 63, 또는 120 - 131 중에서 선택되는 영역
을 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 Fc, Fc2 또는 무효-Fc를 포함하는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 B7H3 항원에 결합할 수 있는, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이고, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 36, 37, 38 및 39의 어느 하나의 서열 중에서 선택되는 서열과 적어도 70% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 36, 37, 38 또는 39의 어느 하나의 서열 중에서 선택되는 서열과 적어도 75% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 25, 64, 70, 76, 82, 88, 94 및 97에 따른 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 26, 65, 71, 77, 83, 89, 95 및 98에 따른 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 27, 66, 72, 78, 84, 90, 96 및 99에 따른 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 28, 67, 73, 79, 85 및 91에 따른 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 29, 68, 74, 80, 86 및 92에 따른 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 30, 69, 75, 81, 87 및 93에 따른 경쇄 가변 영역 CDR3 중에서 선택되는 적어도 하나의 서열을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체는 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9에 따른 중쇄 서열 및/또는 서열번호 10, 11, 12, 13 또는 14에 따른 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체는 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9에 기재된 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91% 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 서열 동일성을 갖는 중쇄 서열, 및/또는 서열번호 10, 11, 12, 13 또는 14에 기재된 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91% 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 서열 동일성을 갖는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 인간 배선의 아미노산과 동일한 적어도 50% 아미노산, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 77.5%, 적어도 80%, 적어도 82%, 적어도 84%, 적어도 86%, 적어도 88% 또는 적어도 90% 아미노산을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 B7H3의 에피토프이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 항원 결합 단편의 항체는 서열번호 33에 따른 서열에 결합한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원에 결합하고, 상기 항원은 서열번호 31 및 32 중에서 선택되는 서열을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항원은 암 세포 상에 존재한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이고, 상기 암 세포는 전이로부터 유래된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이고, 상기 암 세포 및/또는 전이는 전립선암, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 난소암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 유방암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 포상 횡문근육종, 배아형 횡문근육종, 유잉 육종, 빌름스 종양, 신경모세포종, 신경절신경모세포종, 신경절신경종, 수모세포종, 고등급 신경교종, 산재성 내재성 뇌교 신경교종, 다층 로제트 수반 배아 종양, 또는 B7H3 발현 암이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 Fc 감마 수용체와 상호작용하지 않는 Fc 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 Fc 영역을 더 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이고, 상기 Fc 영역는 반응성이 아니거나 또는 반응성을 거의 나타내지 않는다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체는 무효 Fc를 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만 또는 약 10%의 면역원성을 갖는다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 작용제 또는 항체는 쥣과동물 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 작용제 또는 항체는 키메라 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 작용제 또는 항체는 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 방사성 동위원소로 방사능 표지된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 방사성 동위원소는 PET 표지 및 또는 SPECT 표지 중에서 선택된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 PET 표지는 124I, 225Ac 및 89Zr 중에서 선택된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 SPECT 표지는 131I, 177Lu, 99mTc, 64Cu 및 89Zr 중에서 선택된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 킬레이터 화합물에 접합된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 킬레이터 화합물은 방사성 동위원소에 결합된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 방사성 동위원소는 124I, 131I 및 177Lu 또는 99mTc, 64Cu 및 89Zr 중에서 선택된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 킬레이터 화합물은 DOTA, DTPA, NOTA 및 DFO 중에서 선택된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 DOTA는 DOTA의 변이체, 예컨대 벤질-DOTA이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 DTPA는 DTPA의 변이체, 예컨대 CHX-A"-DTPA이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 방사성 동위원소는 알파, 베타 또는 양전자 방출 방사성핵종이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 IgG, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4 중에서 선택되는 구조를 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 IgG, IgM, IgA, IgD, 및 IgE 중에서 선택되는 구조를 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항원에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 15, 16 17 또는 132에 따른 서열을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드에 관한 것으로서, 상기 폴리펩티드는 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 연결된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이중특이적 및/또는 삼중특이적 결합 항체이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 이중특이적 및/또는 삼중특이적 결합 항체는 제1 항원에 결합을 위한 본 발명에 따른 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 제2 항원에 결합을 위한 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 DOTA 및/또는 DTPA에 결합한다.
DOTA (도데칸 테트라아세트산)는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7 10-테트라아세트산이라고도 하고, 화학식 (CH2CH2NCH2CO2H)4을 갖는다.
DTPA (디에틸렌 트리아민 펜타아세트산)은 또한 IUPAC 명칭 2-[비스[2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸]아미노]아세트산이라고도 한다. DTPA는 분자식 C14H23N3O10을 갖는다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드에 연결된다.
일정 구현예에서, 이의 항원 결합 단편의 항체는, 전부가 그 전체로 참조로 본 명세서에 편입되는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2018204873에 개시된 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드에 연결된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로서, 상기 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드는 인간 동종-다량체화 폴리펩티드의 것과 적어도 75% 동일성을 보이는 아미노산 서열을 갖고, 하나 이상의 다량체화 해리 상수 (KD)를 특징으로 한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드 및 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 폴리펩티드 접합체에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 접합체에 관한 것으로서, 상기 접합체는 본 발명에 따른 이중특이적 항체를 더 포함하고, 상기 제1 항원은 B7H3이고, 상기 제2 항원은 DOTA이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드, 및 제1 표적에 결합하고 SADA 폴리펩티드에 공유적으로 연결되는 적어도 제1 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 접합체에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 폴리펩티드 접합체에 관한 것으로서, 상기 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드는 인간 동종-다량체화 폴리펩티드의 것과 적어도 75% 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 갖고, 하나 이상의 다량체화 해리 상수 (KD)를 특징으로 하며; 상기 접합체는 제1 다량체화 상태 및 하나 이상의 고차 다량체화 상태를 채택하도록 구성되고 배열되고, 제1 다량체화 상태는 크기가 약 -70 kDa 미만이고, 고차 다량체화 상태 중 적어도 하나는 크기가 150 kDa을 초과하는 동종-사량체이거나 또는 고차 동종 다량체이고, 고차 동종-다량체화된 접합체는 접합체가 SADA 폴리펩티드 KD 초과의 농도로 존재할 때 수용액 중에서 안정하고, 접합체는 접합체의 농도가 SADA 폴리펩티드 KD 미만일 때 생리적 조건 하에서 고차 다량체화 상태(들)에서 제1 다량체화 상태로 전이된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 폴리펩티드 접합체에 관한 것으로서, 상기 접합체는 킬레이터를 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 접합체에 관한 것으로서, 상기 킬레이터는 금속 이온을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 접합체에 관한 것으로서, 금속 이온은 방사성핵종이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 서열번호 18, 19, 20, 21 또는 22에 따른 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 단리된 핵산 분자를 포함하는 재조합 벡터에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 재조합 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로서, 항체 또는 단편의 발현을 허용하는 조건 하에 배양 배지 중에서 본 발명에 따른 숙주 세포를 배양하는 단계 및 배양 배지로부터 항체 또는 단편을 분리하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 CAR을 발현하는 CAR-T 세포에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 CAR-T 세포의 개체군에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 CAR-T 세포의 개체군을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 CAR을 발현하는 CAR-NK 세포에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 CAR-NK 세포의 개체군에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 CAR-NK 세포의 개체군을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 무장된 T 세포에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 대상체에서 의학적 병태의 증상을 치료, 예방, 경감, 및/또는 진단하는 방법에 관한 것으로서, 복막에 항체, 항원 결합 단편, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 폴리펩티드 접합체, 조성물 및/또는 CAR의 투여 단계를 포함하고, 상기 의학적 병태는 B7H3 항원의 발현을 특징으로 한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 복막에서 종양을 영상화하는 방법에 관한 것으로서, 상기 영상화는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 사용을 포함하고, 상기 종양은 B7H3 항원의 발현을 특징으로 하고, 영상화 방법은 복막에 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 단계가 선행된다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 방법에 관한 것으로서, 상기 항체, 항원 결합 단편, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 폴리펩티드 접합체, 조성물 및/또는 CAR은 본 발명에 따른 항체, 항원 결합 단편, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 폴리펩티드 접합체, 조성물 및/또는 CAR이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 방법에 관한 것으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 25에 따른 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 26에 따른 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 27에 따른 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 28에 따른 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 29에 따른 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 30에 따른 경쇄 가변 영역 CDR3 중에서 선택되는 적어도 하나의 서열을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 방법에 관한 것으로서, 상기 항체는 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 23에 따른 중쇄 서열 및/또는 서열번호 10, 11, 12, 13, 14 또는 24에 따른 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 방법에 관한 것으로서, 항체는 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 23에 기재된 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91% 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 서열 동일성인 중쇄 서열 및/또는 서열번호 10, 11, 12, 13, 14 또는 24에 기재된 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91% 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 서열 동일성인 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에서 사용을 위한, 암의 치료에서 사용을 위한 약물의 제조에서 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 본 발명에 따른 방법에서 사용을 위한 약물의 제조에서 본 발명에 따른 항원 결합 단편의 항체의 용도에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 시험관내 용도에 관한 것이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 방법에 관한 것으로서, 상기 의학적 병태는 암이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 방법에 관한 것으로서, 상기 암 및/또는 상기 종양은 전이이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 방법에 관한 것으로서, 상기 암, 상기 종양 및/또는 상기 전이는 전립선암, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 난소암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 유방암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 포상 횡문근육종, 배아형 횡문근육종, 유잉 육종, 빌름스 종양, 신경모세포종, 신경절신경모세포종, 신경절신경종, 수모세포종, 고등급 신경교종, 산재성 내재성 뇌교 신경교종, 다층 로제트 수반 배아 종양, 또는 B7H3 발현 암이다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 대상체에서 의학적 병태의 증상을 치료, 예방, 경감, 및/또는 진단하는 방법에 관한 것으로서, 복막에 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 단계를 포함하고, 상기 의학적 병태는 B7H3 항원의 발현을 특징으로 한다.
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 복막에서 종양을 영상화하는 방법에 관한 것으로서, 상기 영상화는 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 사용을 포함하고, 상기 의학적 종양은 B7H3 항원의 발현을 특징으로 하고, 영상화 방법은 복막에 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 단계가 선행된다.
그러한 용어가 제공하는 범위를 포함하여, 명세서 및 청구항의 분명하고 일관적인 이해를 제공하기 위해서, 하기 정의가 제공된다.
친화성: 당분야에 공지된 바와 같이, "친화성"은 특정 리간드 (예를 들어, 항체)가 이의 파트너 (예를 들어, 에피토프)에 결합하는 견고함의 척도이다. 친화성은 상이한 방식으로 측정될 수 있다.
항체: 용어 "항체"는 당분야에서 인정되는 용어이고, 기지 항원에 결합하는 분자 또는 분자의 활성 단편을 포함하고자 한다. 기지 항원에 결합하는 분자의 활성 단편의 예는 Fab 및 F(ab')2 단편을 포함한다. 이들 활성 단편은 다수의 기술을 통해서 본 발명의 항체로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 정제된 단일클론 항체는 효소, 예컨대 펩신을 사용해 절단될 수 있고, HPLC 겔 여과가 수행될 수 있다. Fab 단편을 함유하는 적절한 분획을 수집하고 막 여과 등을 통해 농축될 수 있다. 용어 "항체"는 또한 이중특이적 및 키메라 항체 및 다른 이용가능한 형식을 포함한다.
항체 단편: 항체 단편은 항체의 일부분 예컨대 F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, Fv, sFv 등이다. 구조와 무관하게, 항체 단편은 온전한 항체가 인식하는 동일 항원과 결합된다. 예를 들어, 3F8 단일클론 항체 단편은 3F8에 의해 인식되는 에피토프와 결합한다. 용어 "항체 단편"은 또한 특이적 항원에 결합하여 복합체를 형성하는 항체처럼 작용하는 임의의 합성 또는 유전자 조작 단백질을 포함한다. 예를 들어, 항체 단편은 가변 영역으로 이루어진 단리된 단편, 예컨대 중쇄 및 경쇄의 가변 영역으로 이루어진 "Fv" 단편, 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 펩티드 링커에 의해 연결되는 재조합 단쇄 폴리펩티드 분자 ("scFv 단백질"), 및 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위를 포함한다.
이중특이적 항체: 이중특이적 항체는 구조가 상이한 2개 표적에 동시에 결합할 수 있는 항체이다. 이중특이적 항체 (bsAb) 및 이중특이적 항체 단편 (bsFab)은 항원, 예를 들어, GD2에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 팔부 및 다른 항원, 예를 들어 치료제 또는 진단제를 보유하는 표적화가능한 접합체에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 다른 팔부를 갖는다. 다양한 이중특이적 융합 단백질이 분자 조작을 사용해 제조될 수 있다. 한 형태에서, 이중특이적 융합 단백질은 예를 들어, 하나의 항원에 대한 단일 결합 부위를 갖는 scFv 및 제2 항원에 대한 단일 결합 부위를 갖는 Fab 단편으로 이루어진 2가이다. 다른 형태에서, 이중특이적 융합 단백질은 예를 들어, 하나의 항원에 대해 2개 결합 부위를 갖는 IgG 및 제2 항원에 대한 2개의 동일한 scFv로 이루어진 4가이다.
키메라 항체: 키메라 항체는 항체 분자의 불변 도메인은 인간 항체의 것으로부터 유래되는 반면, 하나의 종에서 유래된 항체, 예를 들어 설치류 항체의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 가변 도메인을 함유하는 재조합 단백질이다. 키메라 항체의 불변 도메인은 또한 다른 종, 예컨대 고양이 또는 개의 것으로부터 유래될 수도 있다.
유효량: 본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량"은 바람직한 생물학적 효과를 실현시키는데 필요하거나 또는 충분한 소정 화합물, 접합체 또는 조성물의 양을 의미한다. 본 발명의 방법에 따라서 소정 화합물, 접합체 또는 조성물의 유효량은 이러한 선택된 결과를 달성하는 양일 것이고, 이러한 양은 과도한 실험에 대한 요구없이, 당업자가 통상적으로 결정할 수 있다.
인간화 항체: 인간화 항체는 한 종에서 유래된 항체, 예를 들어, 설치류 항체의 CDR이 설치류 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 사슬에서 인간 중쇄 및 경쇄 가변 도메인으로 전환된 재조합 단백질이다. 항체 분자의 불변 도메인은 인간 항체의 것에서 유래된다.
인간 항체는 항원 챌린지에 대응하여 특이적 인간 항체를 생산하도록 "조작된" 형질전환 마우스로부터 수득된 항체일 수 있다. 이러한 기술에서, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 구성요소는 내생성 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 표적화 파괴를 함유하는 배아 줄기 세포주에서 유래된 마우스 품종에 도입된다. 형질전환 마우스는 인간 항원에 특이적인 인간 항체를 합성할 수 있고, 이 마우스는 인간 항체-분비 하이브리도마를 생산하는데 사용될 수 있다.
면역원성: 면역원성은 그 자체 및 관련 단백질에 대한 면역 반응을 발생시키거나 또는 면역학적으로 관련된 유해 임상 사건 (FDA)를 유도하는 치료 단백질 제품의 경향으로서 정의될 수 있다. 면역원성은 면역 반응을 유발하는 분자 또는 물질의 능력을 의미할 수 있다. 원치않는 면역원성은 치료 항원에 대한 유기체에 의한 면역 반응일 수 있다. 환자에서 항-치료 항체 반응의 빈도는 환자 그룹의 %로서 기술된다.
면역원성은 HAMA (Human AntiMouse Antibodies)에 대해 ELISA를 통해 검사될 수 있다. 이러한 기술에서 혈청 샘플은 포획 항원으로서 마우스 항체를 사용하는 확립된 ELISA 어세이를 통해 분석된다.
예방하다: 본 명세서에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 예방제 또는 치료제의 투여 결과로서 대상체에서 장애의 하나 이상의 증상의 재발 또는 개시의 예방을 의미한다.
방사성 동위원소: 진단적으로 또는 치료적으로 사용을 위해 항체에 접합될 수 있는 방사성 동위원소의 예는 211At, 14C, 51Cr, 57Co, 58Co, 67Cu, 152Eu, 67Ga, 3H, 111In, 59Fe, 212Pb, 177Lu, 32P, 223Ra, 224Ra, 186Re, 188Re, 75Se, 35S, 99mTc, 227Th, 89Zr, 90Y, 123I, 124I, 125I, 131I, 94mTc, 64Cu, 68Ga, 66Ga, 76Br, 86Y, 82Rb, 110mIn, 13N, 11C, 18F 및 알파-방출 입자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알파-방출 입자의 비제한적인 예는 209Bi, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 210Po, 211Po, 212Po, 214Po, 215Po, 216Po, 218Po, 211At, 215At, 217At, 218At, 218Rn, 219Rn, 220Rn, 222Rn, 226Rn, 221Fr, 223Ra, 224Ra, 226Ra, 225Ac, 227Ac, 227Th, 228Th, 229Th, 230Th, 232Th, 231Pa, 233U, 234U, 235U, 236U, 238U, 237Np, 238Pu, 239Pu, 240Pu, 244Pu, 241Am, 244Cm, 245Cm, 248Cm, 249Cf, 및 252Cf를 포함한다.
서열 정렬: 서열 정렬은 단순히 2개 서열을 서로 아래에 정렬하는 임의 방식을 의미한다. 서열 간 유사성의 영역을 확인하기 위해 DNA, RAN 또는 단백질의 서열을 정렬하는 방식이다. 상이한 정렬 알고리즘이 존재하고, 그들은 일반적으로 정렬이 얼마나 좋은지를 의미하는 수치 점수에 모든 정렬을 할당하고 이의 채점 기능에 따라 최상의 정렬을 찾고자하는 채점 기능을 갖는다.
서열 동일성: 용어 "서열 동일성"은 본 명세서에서 2개 아미노산 또는 핵산 서열의 관련도의 측정으로서 사용된다. 2개 서열 간 서열 동일성을 계산하기 위해서, 서열을 정렬하고 가장 긴 중첩부를 확인한다. 서열 동일성은 중첩부의 전체 길이의 중첩부 중 상응하는 위치에 동일한 잔기의 백분율로서 계산된다.
서열 정렬을 생성시키고 서열 동일성을 계산하기 위해서, 당업자는 다양한 전산 알고리즘을 이용할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 서열 정렬은 쌍별 정렬을 의미한다. 스미스-워터만 (Smith-Waterman) 알고리즘을 사용하는, 서열 정렬 프로그램 FASTA를 포함하여, 몇몇 알고리즘이 이를 수행한다.
본 명세서에서 사용되는 서열 정렬은 하기 알고리즘 및 매개변수를 의미할 수 있다:
알고리즘: FASTA (3.8 Nov 2011) [최적화됨]
매개변수: BL50 매트릭스 (15:-5), open/ext: -10/-2
ktup: 2, E-join: 1 (1), E-opt: 0.2 (1), 너비: 16
대상체: "대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유동물"이란, 진단, 예후, 또는 요법이 바람직한, 임의의 대상체, 특히 포유동물 대상체를 의미한다. 포유동물 대상체는 인간 및 다른 영장류, 가축, 농장 동물, 및 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 개, 고양이, 기니 피그, 토끼, 래트, 마우스, 말, 축우, 암소 등을 포함한다.
치료: 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다", "치료되는" 또는 "치료하는"은 특히 목적이 원치 않는 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 다발성 경화증의 진행을 예방하거나 또는 둔화 (완화)시키는 것인, 예방 및/또는 요법을 의미한다. 유리하거나 또는 바람직한 임상 결과는 검출 여부와 무관하게, 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 완화 또는 일시적 완화, 및 관해 (부분 또는 전체)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우의 예상 생존과 비교하여 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 이들은 이미 병태 또는 장애를 갖는 이들을 비롯하여 병태 또는 장애를 가질 경향이 있는 이들 또는 병태 또는 장애를 예방해야하는 이들을 포함한다.
도면
도 1은 키메라 IgG에 대한 SEC-HPLC 결과를 도시한다.
도 2는 L2H3에 대한 SEC-HPLC 결과를 도시한다.
도 3은 L2H4에 대한 SEC-HPLC 결과를 도시한다.
도 4는 L2H5에 대한 SEC-HPLC 결과를 도시한다.
도 5는 SADA의 개략적인 디자인을 도시한다. 사량체화 도메인은 링커를 통해서 DOTA에 대한 ScFv에 연결되고, DOTA에 대한 ScFv는 B7-H3에 대한 ScFv에 제2 링커를 통해 연결된다.
도 6은 난소암 및 교모세포종 세포주에 대한 SADA의 결합을 도시한다.
모든 인용된 참조문헌은 참조로 편입된다.
첨부된 도면 및 실시예는 본 발명을 제한하기 보다는 설명하기 위해 제공된다. 본 발명의 양태, 실시형태, 청구항 및 임의의 항목을 조합할 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다.
달리 언급하지 않으면, 모든 백분율은 중량/중량이다. 달리 언급하지 않으면 모든 측정은 표준 조건 (주위 온도 및 압력)에서 수행된다. 달리 언급하지 않으면, 검사 조건은 유럽 약전 8.0에 따른다.
실시예
실시예 1: 인간화 항-B7-H3 항체의 디자인
서열번호 23에 따른 중쇄 서열 및 서열번호 24에 따른 경쇄 서열을 포함하는 쥣과동물 8H9 항체는 카파 가변 도메인의 경우 인간 배선 서열 IGKV6-21*02 (서열번호 37) 및 가변 중쇄 도메인의 경우 IGHV1-8*01 (서열번호 38)을 사용하여, 인간 IgG1 골격 상에 IMGT CDR 잔기를 이식하여 인간화되었다. 선택된 역 돌연변이는 서열번호 34에 따른 중쇄 서열 및 서열번호 35에 따른 경쇄 서열을 포함하는 쥣과동물 8H9 항체 Fab 단편을 포함하는 결정 구조 (Protein Data Bank structure 5CMA: 항-B7H3 단일클론 항체 ch8H9 Fab 단편)의 분자 모델링 및 합리적 디자인을 기반으로 삽입되어서 6개 인간화 VH 후보 및 4개 인간화 VL 후보를 생성시켰고, 이들 각각은 >85%의 인간 배선 함량을 가졌다. 전산 모델링은 Biovia Discovery Studio 소프트웨어 (Dassault Systemes)를 사용하여 수행되었다. 인간화 서열의 각각은 쥣과동물 8H9의 친화성을 유지하도록 합리적으로 조작되었다.
실시예 2: 인간화 항-B7-H3 항체의 생성 및 특징규명
키메라 및 인간화 항체는 밀접하게 상동성인 인간 배선 서열을 사용하는 CDR 이식 방법을 사용해 생성되었다. 6개의 상이한 인간화 VH 및 4개의 인간화 VL 서열은 조합되어서 24개의 상이한 인간화 IgG1 항체가 생성되었다. 항체는 HEK293 세포에서 발현되었고 단백질 A 수지를 사용해 정제되었다. 항체는 PBS로 완충액 교환시켰고 OD280을 통해 정량하고 역가를 계산하였다. 샘플 순도 및 응집 상태는 분자 질량 및 유체역학 부피를 기반으로 분자를 분리하는, 분석용 크기 배제 크로마토그래피 (SEC-HPLC)를 통해 결정하였다. 각 피크의 면적%는 피크의 총 면적을 기반으로 계산된다. 피크 대칭도를 계산하여 피크 프론팅 (<1) 또는 테일링 (>1)을 결정한다. 300A 기공 크기의 컬럼이 280 nm에서의 검출을 위해 사용되었고 PBS가 러닝 완충액으로서 사용되었다. 결합 친화성을 평가하기 위한 표면 플라스몬 공명 연구는 Carterra LSA 장비에서 수행되었다. 항-인간 Fc 항체 "론 (lawn)"이 아민 커플링을 통해 HC30M 칩 상에 제조되었다. 칩은 동일 부피의 100 mM MES pH 5.5, 100 mM S-NHS 및 400 mM EDC를 사용해 활성화되었다. 항-인간 IgG Fc 항체를 고정시켰다. 칩은 1 M 에탄올아민 pH 8.5를 사용해 탈활성화되었다. 항체를 희석하였고 항-인쇄 Fc 론 상에 프린팅되었다. 4Ig 인간 B7-H3의 8-포인트 시리즈를 제조하였다. 동역학 연구를 위해서 5분 동안 회합을 관찰하였고 15분 동안 해리를 관찰하였다.
발현 역가 (배양물 L 당 정제된 단백질의 mg), 순도 (분석용 SEC-HPLC에 의한 단량체 피크%) 및 SPR에 의한 친화성 측정 (ka, kd 및 KD)을 포함한, 특징규명 데이터는 표 1 및 도 1-4에 요약되어 있다.
표 1. 키메라 및 인간화 항-B7H3 항체의 특징규명
항체 명칭 역가 (mg/L) HPLC 피크% ka (M-1 s-1) kd (s-1) KD (M)
키메라 365.16 93.24 7.8E+04 7.9E-04 1.0E-08
L1H1 617.23 100.00 3.1E+04 4.3E-04 1.5E-08
L1H2 470.88 96.95 2.9E+04 4.1E-04 1.4E-08
L1H3 518.95 100.00 4.3E+04 3.5E-04 8.1E-09
L1H4 596.64 96.30 4.3E+04 4.1E-04 9.5E-09
L1H5 524.47 100.00 3.9E+04 4.2E-04 1.1E-08
L1H6 297.43 93.60 2.6E+04 6.6E-04 2.5E-08
L2H1 618.12 100.00 3.9E+04 4.1E-04 1.1E-08
L2H2 493.54 98.52 3.3E+04 3.7E-04 1.1E-08
L2H3 450.01 98.94 3.4E+04 3.4E-04 9.9E-09
L2H4 623.94 97.63 4.4E+04 3.6E-04 8.2E-09
L2H5 533.95 100.00 4.2E+04 4.0E-04 9.4E-09
L2H6 365.41 95.75 2.1E+04 5.1E-04 2.4E-08
L3H1 479.33 98.07 3.4E+04 3.4E-04 1.0E-08
L3H2 275.53 96.05 3.2E+04 3.5E-04 1.1E-08
L3H3 396.32 98.45 3.2E+04 3.2E-04 9.7E-09
L3H4 415.63 96.24 4.0E+04 3.3E-04 8.4E-09
L3H5 434.70 100.00 3.8E+04 3.5E-04 9.2E-09
L3H6 94.34 89.95 2.5E+04 5.0E-04 2.0E-08
L4H1 662.55 100.00 2.4E+04 5.5E-04 2.3E-08
L4H2 511.13 100.00 3.6E+04 3.9E-04 1.1E-08
L4H3 522.19 100.00 3.1E+04 3.9E-04 1.3E-08
L4H4 607.17 98.16 3.4E+04 3.6E-04 1.1E-08
L4H5 504.25 100.00 4.3E+04 4.0E-04 9.3E-09
L4H6 434.71 96.28 4.3E+04 4.2E-04 9.6E-09
IMGT/DomainGapAlign (imgt.org) 도구를 사용하여 중쇄 H1-H6 및 경쇄 L1-L4의 가변 영역에 대한 인간 배선 함량을 계산하였다 (표 2).
표 2. 인간화 가변 영역의 인간 배선 함량.
후보 인간 배선 함량%
VH1 87.8
VH2 85.7
VH3 87.8
VH4 87.8
VH5 89.8
VH6 85.7
VL1 89.5
VL2 89.5
VL3 86.3
VL4 85.3
발현 역가, 순도%, 키메라 IgG와 비교된 결합 친화성, 및 인간 배선 함량을 기반으로, 3개 구성체 L2H3, L2H4 및 L2H5가 선도 후보물로서 선택되었다. L2H5는 3개 중에서 최고의 인간 함량 (VH5 및 VL2 둘 모두) 및 순도 (도 1-4)를 가졌고, 이들 모두는 부모 키메라 항체에 비해서 더 높았다. L2H5는 또한 키메라 IgG와 거의 동일한 친화성을 가졌다 (각각 9.4 nM 및 10 nM KD). 그러므로, L2H5는 항-B7H3 x 항-DOTA 이중특이적 SADA (self-assembly and disassembly) 항체 구성체의 생성을 포함하여, 추가 조사를 위해 선택되었다.
실시예 3: 방사면역요법을 위한 항-B7-H3 SADA의 생성 및 특징규명
3개 항-B7H3 x 항-DOTA 이중특이적 SADA 구성체 (3BH-1, 3BH-2, 3BH-3)가 도 5에 도시된 바와 같이 디자인되었다. 3BH-1은 VH-VL의 배향으로 서열번호 23에 따른 중쇄 서열 및 서열번호 24에 따른 경쇄 서열을 포함하는 마우스 8H9 항체로부터의 항-B7H3 scFV로 이루어진다. 3BH-2는 개선된 안정성을 위해서 VH-VL의 배향으로 L2H5 서열로부터의 항-B7H3 scFv로 이루어지고, 3BH-3은 L2H5 (카밧 번호매김에 의해 Nh44-VL100)의 ScFv에 디술피드 결합을 갖는다. 모든 3개 구성체는 VH-VL 디술피드 안정화를 갖는 동일한 항-DOTA scFv (인간화 C825)를 포함한다.
실시예 4: 유세포측정을 통한 B7H3(+) 세포주에 대한 SADA 결합
2종의 암 세포주는 개별적으로 일련의 적정으로 SADA 단백질과 4℃에서 30분 동안 인큐베이션되었다. 세척 단계 이후에, 세포는 형광단-접합된 2차 항체 (항-His)와 4℃에서 30분 동안 인큐베이션되었다. 다시 세척 후에, 세포는 유세포측정기를 사용해 분석되었다. 3BH-1 및 3BH-3은 B7-H3 양성 세포주인, 교모세포종 세포주 U-87 MG 및 난소 선암종 세포주 SK-OV-3에 대해서 농도-의존적 결합을 나타냈다 (도 6).
실시예 5: 131 I-표지된 항-B7-H3 항체의 생체내 항-종양 효과
인간화 항-B7H3 항체의 항-종양 효과를 평가하기 위해서, 루시퍼라제-형질감염된 인간 난소암 SKOV-3 세포 또는 위암 NCI-N87을 누드 마우스의 복강에 주사하였다. 계획된 프로토콜에서, 요오드-131 (131I) 표지된 무효 Fc를 갖는 YB8-L2H5 가 상이한 용량으로 단일 주사로서 투여되고 종양 부담은 생물발광 영상화를 사용해 매주 평가된다.
추가의 관련 서열을 하기에 제공한다.
서열번호 1: 키메라 중쇄 (부모)
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 2: YB8 H1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTLTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 3: YB8 H2
QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGRATLTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 4: YB8 H3
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFKGRVTLTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 5: YB8 H4
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 6: YB8 H5
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 7: YB8 H5 N297A 및 K322A
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서열번호 8: YB8_H5 L234A, L235A 및 K322A
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 9: YB8 H6
QVQLQQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWIGWIFPGDGSTQYAQKFQGRATLTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 10: 키메라 경쇄 (부모)
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 11: YB8 L1
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTLTCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 12: YB8 L2
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 13: YB8 L3
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTLTCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 14: YB8 L4
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTLTCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGTDFTLTINSVEAEDAGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 15: 3BH-1
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSHVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTDYGVHWVRQAPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQQKPGQCPRGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLLGGKAALTLLGAQPEDEAEYYCALWYSDHWVIGGGTKLTVLGTPLGDTTHTSGKPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEPGGSGGAPHHHHHH
서열번호 16: 3BH-2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSHVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTDYGVHWVRQAPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQQKPGQCPRGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLLGGKAALTLLGAQPEDEAEYYCALWYSDHWVIGGGTKLTVLGTPLGDTTHTSGKPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEPGGSGGAPHHHHHH
서열번호 17: 3BH-3
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQCLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYCQNGHSFPLTFGCGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSHVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTDYGVHWVRQAPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQQKPGQCPRGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLLGGKAALTLLGAQPEDEAEYYCALWYSDHWVIGGGTKLTVLGTPLGDTTHTSGKPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEPGGSGGAPHHHHHH
서열번호 18: YB8 L2H5 중쇄
CAGGTTCAGTTGCAGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAACTACGACATCAACTGGGTCCGACAGGCTACCGGACAGGGACTCGAATGGATCGGCTGGATCTTTCCTGGCGACGGCTCTACCCAGTACGCCCAGAAATTTCAGGGGAGAGCTACCCTGACCACCAACACCTCTATCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCCGAGGATACCGCCGTGTACTTCTGTGCCAGACAGACCACCGCCACTTGGTTTGCTTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTTTCTTCCGCTTCTACCAAGGGACCCAGCGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCCAGCAAGTCTACCTCTGGCGGAACAGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTTCCTGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACATCTGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTCGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCTTGCCTCCATCTCGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCTAATGGCCAGCCAGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACACAGAAGTCTCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAGTGA
서열번호 19: YB8 L2H5 경쇄
GAGATCGTGATGACCCAGTCTCCTGACTTCCAGAGCGTGACCCCTAAAGAGAAAGTCACCATCACCTGTCGGGCCAGCCAGTCCATCTCTGACTACCTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGATCAGTCCCCTAAGCTGCTGATTAAGTACGCCAGCCAGAGCATCTCCGGCGTGCCATCCAGATTTTCTGGCTCCGGCTCTGGCTCTGACTTCACCCTGACCATCAATTCCCTGGAAGCCGAGGATGCCGCCACCTACTACTGTCAGAATGGCCACAGCTTCCCTCTGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGAGAACCGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCATCTGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACTCTACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCTAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAAGTGACCCACCAGGGACTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGTTGA
서열번호 20: YB8 L2H5 N297A K322A (무효 Fc) 중쇄
CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCTTCTGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTACACCTTTACCAACTACGACATCAACTGGGTCCGACAGGCTACCGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGATGGATTTTCCCTGGCGACGGCAGCACCCAGTACAACGAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGACCATGACCACCAACACCTCCATCAGCACCGCCTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCTGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGACAGACCACCGCCACTTGGTTTGCTTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGACCCTCTGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCCAGCAAGTCTACCTCTGGTGGAACCGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTTCCTGAGCCTGTGACCGTGTCTTGGAACTCTGGTGCTCTGACCTCCGGCGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCTAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTCGGCGGTCCAAGCGTTTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACGCCTCCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCGCCGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCTAAGGGCCAGCCTCGGGAACCTCAGGTTTACACACTGCCTCCATCTCGGGACGAGCTGACCAAGAATCAGGTGTCCCTGACCTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCTAACGGCCAGCCAGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCTCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGTTCTGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACACAGAAGTCTCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAGTGA
서열번호 21: YB8 L2H5 L234A L235A K322A (무효 Fc) 중쇄
CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCTTCTGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTACACCTTTACCAACTACGACATCAACTGGGTCCGACAGGCTACCGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGATGGATTTTCCCTGGCGACGGCAGCACCCAGTACAACGAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGACCATGACCACCAACACCTCCATCAGCACCGCCTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCTGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGACAGACCACCGCCACTTGGTTTGCTTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGACCCTCTGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCCAGCAAGTCTACCTCTGGTGGAACCGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTTCCTGAGCCTGTGACCGTGTCTTGGAACTCTGGTGCTCTGACCTCCGGCGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCTAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGTCCAAGCGTTTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCGCCGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCTAAGGGCCAGCCTCGGGAACCTCAGGTTTACACACTGCCTCCATCTCGGGACGAGCTGACCAAGAATCAGGTGTCCCTGACCTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCTAACGGCCAGCCAGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCTCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGTTCTGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACACAGAAGTCTCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAGTGA
서열번호 22: 3BH-3
CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCTTCTGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTACACCTTTACCAACTACGACATCAACTGGGTCCGACAGGCCACCGGACAGTGTTTGGAGTGGATGGGATGGATCTTCCCTGGCGACGGCTCTACCCAGTACAACGAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGACCATGACCACCAACACCTCCATCAGCACCGCCTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCTGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGACAGACCACCGCCACTTGGTTTGCTTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGAGGTTCTGGTGGCGGCGGATCAGGCGGTGGTGGATCTGGCGGCGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGCTCTGAAATTGTGATGACCCAGTCTCCTGACTTCCAGAGCGTGACCCCTAAAGAGAAAGTCACCATCACCTGTCGGGCCAGCCAGTCCATCTCTGACTACCTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGATCAGTCCCCTAAGCTGCTGATTAAGTACGCCAGCCAGAGCATCTCCGGCGTGCCATCCAGATTTTCTGGCTCCGGCTCTGGCTCTGACTTCACCCTGACCATCAATTCCCTGGAAGCCGAGGATGCCGCCACCTACTACTGTCAGAATGGCCACAGCTTCCCTCTGACCTTCGGCTGTGGCACCAAGCTGGAAATCAAAGGCGGCGGAGGCTCAGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGTGGCGGTTCCGGCGGTGGCGGAAGTCATGTTCAACTGGTTGAATCCGGCGGAGGATTGGTGCAGCCAGGCGGATCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCCGGCTTCTCCCTGACTGATTATGGCGTGCACTGGGTTCGACAAGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTTATTTGGAGCGGCGGAGGAACCGCCTACAACACCGCTCTGATCTCCCGGTTCACCATCAGCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGAGCCGAAGATACCGCTGTGTATTACTGCGCTCGGAGAGGCAGCTACCCCTACAACTACTTTGATGCTTGGGGCTGCGGAACCCTGGTTACAGTCTCTTCTGGCGGCGGAGGCAGCGGAGGTGGTGGTTCTGGCGGAGGCGGATCTGGTGGCGGAGGTAGTGGCGGCGGTGGAAGCGGTGGCGGAGGATCTCAAGCTGTGGTCACACAAGAGCCCAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGAACCGTTACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCGCCTCTAACTACGCTAACTGGGTGCAGCAGAAACCCGGCCAGTGTCCTAGAGGCCTGATCGGCGGACACAACAATAGACCTCCAGGCGTGCCCGCTAGATTCTCTGGATCTCTGCTTGGCGGCAAGGCTGCTCTGACACTTTTGGGCGCTCAGCCTGAGGATGAGGCTGAGTACTATTGCGCCCTGTGGTACTCCGACCATTGGGTTATCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTTCTGGGAACACCTCTGGGCGACACCACACATACCTCTGGAAAGCCTCTGGACGGCGAGTACTTCACACTGCAGATCCGGGGCAGAGAACGCTTCGAGATGTTCAGAGAGCTGAACGAGGCCCTGGAACTGAAGGATGCCCAGGCTGGAAAAGAACCTGGTGGTTCAGGTGGCGCCCCTCACCACCATCATCACCATTAAGGATCCAAGG
서열번호 23: 쥣과동물 8H9 중쇄
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK
서열번호 24: 쥣과동물 8H9 경쇄
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
서열번호 25: 8H9 중쇄 CDR-1
NYDIN
서열번호 26: 8H9 중쇄 CDR-2
WIFPGDGSTQYNEKFKG
서열번호 27: 8H9 중쇄 CDR-3
QTTATWFAY
서열번호 28: 8H9 경쇄 CDR-1
RASQSISDYLH
서열번호 29: 8H9 경쇄 CDR-2
YASQSIS
서열번호 30: 8H9 경쇄 CDR-3
QNGHSFPLT
서열번호 31: 4Ig-B7H3
MLRRRGSPGMGVHVGAALGALWFCLTGALEVQVPEDPVVALVGTDATLCCSFSPEPGFSLAQLNLIWQLTDTKQLVHSFAEGQDQGSAYANRTALFPDLLAQGNASLRLQRVRVADEGSFTCFVSIRDFGSAAVSLQVAAPYSKPSMTLEPNKDLRPGDTVTITCSSYQGYPEAEVFWQDGQGVPLTGNVTTSQMANEQGLFDVHSILRVVLGANGTYSCLVRNPVLQQDAHSSVTITPQRSPTGAVEVQVPEDPVVALVGTDATLRCSFSPEPGFSLAQLNLIWQLTDTKQLVHSFTEGRDQGSAYANRTALFPDLLAQGNASLRLQRVRVADEGSFTCFVSIRDFGSAAVSLQVAAPYSKPSMTLEPNKDLRPGDTVTITCSSYRGYPEAEVFWQDGQGVPLTGNVTTSQMANEQGLFDVHSVLRVVLGANGTYSCLVRNPVLQQDAHGSVTITGQPMTFPPEALWVTVGLSVCLIALLVALAFVCWRKIKQSCEEENAGAEDQDGEGEGSKTALQPLKHSDSKEDDGQEIA
서열번호 32: 2Ig-B7H3
MLRRRGSPGMGVHVGAALGALWFCLTGALEVQVPEDPVVALVGTDATLCCSFSPEPGFSLAQLNLIWQLTDTKQLVHSFAEGQDQGSAYANRTALFPDLLAQGNASLRLQRVRVADEGSFTCFVSIRDFGSAAVSLQVAAPYSKPSMTLEPNKDLRPGDTVTITCSSYRGYPEAEVFWQDGQGVPLTGNVTTSQMANEQGLFDVHSVLRVVLGANGTYSCLVRNPVLQQDAHGSVTITGQPMTFPPEALWVTVGLSVCLIALLVALAFVCWRKIKQSCEEENAGAEDQDGEGEGSKTALQPLKHSDSKEDDGQEIA
서열번호 33: B7H3 에피토프
IRFD
서열번호 34: 항체 ch8H9 Fab 중쇄
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKS
서열번호 35: 항체 ch8H9 Fab 경쇄
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGE
서열번호 36: IGKV3D-11
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGPGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWH
서열번호 37: IGKV6-21
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCHQSSSLP
서열번호 38: IGHV1-8
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR
서열번호 39: IGHV1-46
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR
서열번호 40: LFR1 VL L2H5
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITC
서열번호 41: LFR2 VL L2H5
WYQQKPDQSPKLLIK
서열번호 42: LFR3 VL L2H5
GVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYC
서열번호 43: LFR4 VL L2H5
FGQGTKLEIK
서열번호 44: HFR1 VH L2H5
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT
서열번호 45: HFR2 VH L2H5
WVRQATGQGLEWMG
서열번호 46: HFR3 VH L2H5
RVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR
서열번호 47: HFR4 VH L2H5
WGQGTLVTVSS
서열번호 48: LFR1 VL L2H3
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITC
서열번호 49: LFR2 VL L2H3
WYQQKPDQSPKLLIK
서열번호 50: LFR3 VL L2H3
GVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYC
서열번호 51: LFR4 VL L2H3
FGQGTKLEIK
서열번호 52: HFR1 VH L2H3
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT
서열번호 53: HFR2 VH L2H3
WVRQATGQGLEWMG
서열번호 54: HFR3 VH L2H3
RVTLTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYFCAR
서열번호 55: HFR4 VH L2H3
WGQGTLVTVSS
서열번호 56: LFR1 VL L2H4
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITC
서열번호 57: LFR2 VL L2H4
WYQQKPDQSPKLLIK
서열번호 58: LFR3 VL L2H4
GVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYC
서열번호 59: LFR4 VL L2H4
FGQGTKLEIK
서열번호 60: HFR1 VH L2H4
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT
서열번호 61: HFR2 VH L2H4
WVRQATGQGLEWIG
서열번호 62: HFR3 VH L2H4
RVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYFCAR
서열번호 63: HFR4 VH L2H4
WGQGTLVTVSS
서열번호 64: IMGT CDR 쥣과동물 8H9 중쇄 CDR1
GYTFTNYD
서열번호 65: IMGT CDR 쥣과동물 8H9 중쇄 CDR2
IFPGDGST
서열번호 66: IMGT CDR 쥣과동물 8H9 중쇄 CDR3
ARQTTATWFAY
서열번호 67: IMGT CDR 쥣과동물 8H9 경쇄 CDR1
QSISDY
서열번호 68: IMGT CDR 쥣과동물 8H9 경쇄 CDR2
YA
서열번호 69: IMGT CDR 쥣과동물 8H9 경쇄 CDR3
QNGHSFPLT
서열번호 70: IMGT CDR H1 중쇄 CDR1
GYTFTNYD
서열번호 71: IMGT CDR H1 중쇄 CDR2
IFPGDGST
서열번호 72: IMGT CDR H1 중쇄 CDR3
ARQTTATWFAY
서열번호 73: IMGT CDR L1 경쇄 CDR1
QSISDY
서열번호 74: IMGT CDR L1 경쇄 CDR2
YA
서열번호 75: IMGT CDR L1 경쇄 CDR3
QNGHSFPLT
서열번호 76: IMGT CDR H2 중쇄 CDR1
GYTFTNYD
서열번호 77: IMGT CDR H2 중쇄 CDR2
IFPGDGST
서열번호 78: IMGT CDR H2 중쇄 CDR3
ARQTTATWFAY
서열번호 79: IMGT CDR L2 경쇄 CDR1
QSISDY
서열번호 80: IMGT CDR L2 경쇄 CDR2
YA
서열번호 81: IMGT CDR L2 경쇄 CDR3
QNGHSFPLT
서열번호 82: IMGT CDR H3 중쇄 CDR1
GYTFTNYD
서열번호 83: IMGT CDR H3 중쇄 CDR2
IFPGDGST
서열번호 84: IMGT CDR H3 중쇄 CDR3
ARQTTATWFAY
서열번호 85: IMGT CDR L3 경쇄 CDR1
QSISDY
서열번호 86: IMGT CDR L3 경쇄 CDR2
YA
서열번호 87: IMGT CDR L3 경쇄 CDR3
QNGHSFPLT
서열번호 88: IMGT CDR H4 중쇄 CDR1
GYTFTNYD
서열번호 89: IMGT CDR H4 중쇄 CDR2
IFPGDGST
서열번호 90: IMGT CDR H4 중쇄 CDR3
ARQTTATWFAY
서열번호 91: IMGT CDR L4 경쇄 CDR1
QSISDY
서열번호 92: IMGT CDR L4 경쇄 CDR2
YA
서열번호 93: IMGT CDR L4 경쇄 CDR3
QNGHSFPLT
서열번호 94: IMGT CDR H5 중쇄 CDR1
GYTFTNYD
서열번호 95: IMGT CDR H5 중쇄 CDR2
IFPGDGST
서열번호 96: IMGT CDR H5 중쇄 CDR3
ARQTTATWFAY
서열번호 97: IMGT CDR H6 중쇄 CDR1
GYTFTNYD
서열번호 98: IMGT CDR H6 중쇄 CDR2
IFPGDGST
서열번호 99: IMGT CDR H6 중쇄 CDR3
ARQTTATWFAY
서열번호 100: m8H9 LFR1
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSC
서열번호 101: m8H9 LFR2
WYQQKSHESPRLLIK
서열번호 102: m8H9 LFR3
GIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYC
서열번호 103: m8H9 LFR4
FGAGTKLELK
서열번호 104: m8H9 HFR1
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFT
서열번호 105: m8H9 HFR2
WVRQRPEQGLEWIG
서열번호 106: m8H9 HFR3
KATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCAR
서열번호 107: m8H9 HFR4
WGQGTLVTVSA
서열번호 108: L1 LFR1
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTLTC
서열번호 109: L1 LFR2
WYQQKPDQSPKLLIK
서열번호 110: L1 LFR3
GVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYC
서열번호 111: L1 LFR4
FGQGTKLEIK
서열번호 112: L3 LFR1
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTLTC
서열번호 113: L3 LFR2
WYQQKPDQSPKLLIK
서열번호 114: L3 LFR3
GVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAGVYYC
서열번호 115: L3 LFR4
FGQGTKLEIK
서열번호 116: L4 LFR1
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTLTC
서열번호 117: L4 LFR2
WYQQKPDQSPKLLIK
서열번호 118: L4 LFR3
GIPSRFSGSGSGTDFTLTINSVEAEDAGVYYC
서열번호 119: L4 LFR4
FGQGTKLEIK
서열번호 120: H1 HFR1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT
서열번호 121: H1 HFR2
WVRQATGQGLEWIG
서열번호 122: H1 HFR3
RVTLTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR
서열번호 123: H1 HFR4
WGQGTLVTVSS
서열번호 124: H2 HFR1
QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT
서열번호 125: H2 HFR2
WVRQATGQGLEWIG
서열번호 126: H2 HFR3
RATLTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR
서열번호 127: H2 HFR4
WGQGTLVTVSS
서열번호 128: H6 HFR1
QVQLQQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFT
서열번호 129: H6 HFR2
WVRQATGQGLEWIG
서열번호 130: H6 HFR3
RATLTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYFCAR
서열번호 131: H6 HFR4
WGQGTLVTVSS
서열번호 132: His 태그없는 3BH-3
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQCLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYCQNGHSFPLTFGCGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSHVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTDYGVHWVRQAPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQQKPGQCPRGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLLGGKAALTLLGAQPEDEAEYYCALWYSDHWVIGGGTKLTVLGTPLGDTTHTSGKPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEPGGSGGAP
서열번호 133: LFR4 VL L2H5 대체
FGCGTKLEIK
서열번호 134: HFR2 VH L2H5 대체
WVRQATGQCLEWMG
서열번호 135: YB8 H5 대체
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서열번호 136: YB8 H5 N297A 및 K322A 대체
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQCLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 137: YB8_H5 L234A, L235A 및 K322A 대체
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQCLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 138: YB8 L2 대체
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYCQNGHSFPLTFGCGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 139: 사량체화 도메인, SADA 폴리펩티드
KPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEP
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Accessed May 26, 2020
SEQUENCE LISTING <110> Y-mAbs Therapeutics, Inc. <120> Anti-B7H3 Antibodies for the Treatment of Cancer <130> 10205 <160> 139 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 448 <212> PRT <213> Chimeric Heavy Chain (Parental) <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Thr Thr Ala Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser 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Val Ile Gly Gly Gly Thr 515 520 525 Lys Leu Thr Val Leu Gly Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Ser 530 535 540 Gly Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg 545 550 555 560 Glu Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys 565 570 575 Asp Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ala Pro 580 585 590 <210> 133 <211> 10 <212> PRT <213> LFR4 VL L2H5 alternative <400> 133 Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 134 <211> 14 <212> PRT <213> HFR2 VH L2H5 alternative <400> 134 Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 135 <211> 448 <212> PRT <213> YB8 H5 alternative <400> 135 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Thr Thr Ala Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 136 <211> 448 <212> PRT <213> YB8 H5 N297A and K322A alternative <400> 136 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Thr Thr Ala Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 137 <211> 448 <212> PRT <213> YB8_H5 L234A, L235A and K322A alternative <400> 137 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Thr Thr Ala Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Ala Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 138 <211> 214 <212> PRT <213> YB8 L2 alternative <400> 138 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 139 <211> 39 <212> PRT <213> Tetramerization domain, SADA polypeptide <400> 139 Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu 1 5 10 15 Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp 20 25 30 Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro 35

Claims (86)

  1. B7H3 항원에 결합할 수 있고,
    서열번호 25 - 30 또는 64 - 99 중에서 선택되는 CDR 서열과 총 적어도 90% 동일성을 갖는 CDR 영역, 및
    서열번호 40 - 63, 108 - 131, 133 또는 134 중에서 선택되는 FR 서열과 총 적어도 70% 동일성을 갖는 FR 영역
    을 포함하는 것인 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  2. B7H3 항원에 결합할 수 있고,
    서열번호 28 - 30, 67 - 69, 73 - 75, 79 - 81, 85 - 87, 91 - 93과 총 적어도 90% 동일성을 갖는 영역,
    서열번호 25 - 27, 64 - 66, 70 - 72, 76 - 78, 82 - 84, 88 - 90, 94 - 99와 총 적어도 90% 동일성을 갖는 영역,
    서열번호 40 - 43, 48 - 51, 56 - 59, 108 - 119 또는 133에 따른 서열과 총 적어도 75% 동일성을 갖는 영역, 및
    서열번호 44 - 47, 52 - 55, 60 - 63, 120 - 131 또는 134에 따른 서열과 총 적어도 75% 동일성을 갖는 영역
    을 포함하는 것인 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  3. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    서열번호 28 - 30, 67 - 69, 73 - 75, 79 - 81, 85 - 87, 91 - 93과 총 적어도 90%, 바람직하게 적어도 95% 동일성, 예를 들어, 적어도 96% 동일성, 예를 들어, 적어도 97% 동일성; 예를 들어, 적어도 98% 동일성, 예를 들어, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 영역, 및/또는
    서열번호 40 - 43, 48 - 51, 56 - 59, 108 - 119 또는 133과 총 적어도 75% 동일성을 갖는 영역
    을 포함하는 것인 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  4. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    서열번호 40 - 43, 48 - 51, 56 - 59, 108 - 119 또는 133과 총 적어도 80%, 보다 바람직하게 85%, 바람직하게 90%, 보다 바람직하게 95% 동일성을 갖는 영역
    을 포함하는 것인 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  5. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    서열번호 25 - 27, 64 - 66, 70 - 72, 76 - 78, 82 - 84, 88 - 90, 94 - 99와 총 적어도 90%, 바람직하게 적어도 95% 동일성, 예를 들어, 적어도 96% 동일성, 예를 들어, 적어도 97% 동일성; 예를 들어, 적어도 98% 동일성, 예를 들어, 적어도 99% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 영역, 및/또는
    서열번호 44 - 47, 52 - 55, 60 - 63, 120 - 131 또는 134와 총 적어도 75% 동일성을 갖는 영역
    을 포함하는 것인 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  6. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    서열번호 44 - 47, 52 - 55, 60 - 63, 120 - 131 또는 134와 총 적어도 80%, 보다 바람직하게 85%, 바람직하게 90%, 보다 바람직하게 95% 동일성을 갖는 영역을 포함하는 것인 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  7. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    서열번호 25 - 30 및 64 - 99 중에서 선택되는 영역을 포함하는 것인 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  8. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    서열번호 28 - 30, 67 - 69, 73 - 75, 79 - 81, 85 - 87, 91 - 93 중에서 선택되는 영역,
    서열번호 25 - 27, 64 - 66, 70 - 72, 76 - 78, 82 - 84, 88 - 90, 94 - 99 중에서 선택되는 영역,
    서열번호 40 - 43, 48 - 51, 56 - 59, 108 - 119 또는 133 중에서 선택되는 영역, 및
    서열번호 44 - 47, 52 - 55, 60 - 63, 120 - 131 또는 134 중에서 선택되는 영역
    을 포함하는 것인 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  9. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, Fc, Fc2 또는 무효-Fc를 포함하는 것인 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  10. B7H3 항원에 결합할 수 있는 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 36, 37, 38 및 39의 임의 서열 중에서 선택되는 서열과 적어도 70% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  11. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 36, 37, 38 또는 39의 임의 서열 중에서 선택되는 서열과 적어도 75% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  12. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 25, 64, 70, 76, 82, 88, 94 및 97에 따른 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 26, 65, 71, 77, 83, 89, 95 및 98에 따른 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 27, 66, 72, 78, 84, 90, 96 및 99에 따른 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 28, 67, 73, 79, 85 및 91에 따른 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 29, 68, 74, 80, 86 및 92에 따른 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 30, 69, 75, 81, 87 및 93에 따른 경쇄 가변 영역 CDR3 중에서 선택되는 적어도 하나의 서열을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  13. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 135, 136 또는 137에 따른 중쇄 서열 및/또는 서열번호 10, 11, 12, 13, 14 또는 138에 따른 경쇄 서열을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  14. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 135, 136 또는 137에 기재된 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91% 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 서열 동일성인 중쇄 서열 및/또는 서열번호 10, 11, 12, 13, 14 또는 138에 기재된 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91% 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 서열 동일성인 경쇄 서열을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  15. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 인간 배선의 아미노산과 동일한 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 77.5%, 적어도 80%, 적어도 82%, 적어도 84%, 적어도 86%, 적어도 88% 또는 적어도 90% 아미노산을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  16. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 B7H3의 에피토프인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  17. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항원 결합 단편의 항체는 서열번호 33에 따른 서열에 결합하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  18. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원에 결합하고, 상기 항원은 서열번호 31 및 32 중에서 선택되는 서열을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  19. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항원은 암 세포 상에 존재하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  20. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암 세포는 전이 유래인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  21. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암 세포 및/또는 전이는 전립선암, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 난소암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 유방암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 포상 횡문근육종, 배아형 횡문근육종, 유잉 육종, 빌름스 종양, 신경모세포종, 신경절신경모세포종, 신경절신경종, 수모세포종, 고등급 신경교종, 산재성 내재성 뇌교 신경교종, 다층 로제트 수반 배아 종양, 또는 B7H3 발현 암인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  22. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, Fc 감마 수용체와 상호작용하지 않는 Fc 영역을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  23. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, Fc 영역을 더 포함하고, 상기 Fc 영역은 반응성이 아니거나 또는 반응성을 거의 나타내지 않는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  24. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체는 무효 Fc를 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  25. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만 또는 약 10%의 면역원성을 갖는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  26. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 작용제 또는 항체는 쥣과동물 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  27. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 작용제 또는 항체는 키메라 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  28. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 작용제 또는 항체는 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  29. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 방사성 동위원소로 방사능 표지되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  30. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방사성 동위원소는 PET 표지 및/또는 SPECT 표지 중에서 선택되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  31. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 PET 표지는 124I, 225Ac 및 89Zr 중에서 선택되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  32. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 SPECT 표지는 131I, 177Lu, 99mTc, 64Cu 및 89Zr 중에서 선택되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  33. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 킬레이터 화합물에 접합되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  34. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 킬레이터 화합물은 방사성 동위원소에 결합되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  35. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방사성 동위원소는 124I, 131I 및 177Lu 또는 99mTc, 64Cu 및 89Zr 중에서 선택되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  36. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 킬레이터 화합물은 DOTA, DTPA, NOTA 및 DFO 중에서 선택되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  37. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 DOTA는 DOTA의 변이체, 예컨대 벤질-DOTA인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  38. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 DTPA는 DTPA의 변이체, 예컨대 CHX-A"-DTPA인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  39. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방사성 동위원소는 알파, 베타 또는 양전자 방출 방사성핵종인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  40. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, IgG, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4 중에서 선택되는 구조를 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  41. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, IgG, IgM, IgA, IgD, 및 IgE 중에서 선택되는 구조를 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  42. 항원에 결합할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 15, 16, 17 또는 132에 따른 서열을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  43. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 추가적인 디술피드 결합의 도입에 의해 더 안정화되고/되거나 산화 불안정성 잔기를 제거하는 결실 및/또는 치환을 도입시켜 더 안정화되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  44. 제43항에 있어서, 상기 추가적인 디술피드 결합 및/또는 결실 및/또는 치환은 CDR 영역의 외부에 위치되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  45. 제44항에 있어서, 추가적인 디술피드 결합은 LFR4의 위치 3 및 HFR2의 위치 9의 아미노산 잔기를 시스테인 잔기로 치환시켜 도입되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  46. 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드로서, 상기 폴리펩티드는 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 연결되는 것인 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드.
  47. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이중특이적 및/또는 삼중특이적 결합 항체인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  48. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 이중특이적 및/또는 삼중특이적 결합 항체는 제1 항원에 결합을 위한 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 제2 항원에 결합을 위한 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  49. 선행하는 청구항 중 하나의 항에 있어서, 상기 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 DOTA 및/또는 DTPA에 결합하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  50. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드에 연결되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  51. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드는 인간 동종-다량체화 폴리펩티드의 것과 적어도 75% 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 가지고, 하나 이상의 다량체화 해리 상수 (KD)를 특징으로 하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  52. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드, 및 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인 폴리펩티드 접합체.
  53. 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 접합체로서, 상기 접합체는 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 이중특이적 항체를 더 포함하고, 상기 제1 항원은 B7H3이고, 상기 제2 항원은 DOTA인 폴리펩티드 접합체.
  54. 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드, 및 제1 표적에 결합하고 SADA 폴리펩티드에 공유적으로 연결된 적어도 제1 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 접합체.
  55. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 자가-조립 분해 (SADA) 폴리펩티드는 인간 동종-다량체화 폴리펩티드의 것과 적어도 75% 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 가지고, 하나 이상의 다량체화 해리 상수 (KD)를 특징으로 하고; 상기 접합체는 제1 다량체화 상태 및 하나 이상의 고차 다량체화 상태를 채택하도록 구축 및 배열되고, 제1 다량체화 상태는 약 -70 kDa 크기 미만이고, 고차 다량체화 상태 중 적어도 하나는 150 kDa 크기 초과의 동종-사량체 또는 고차 동종 다량체이고, 고차 동종-다량체화된 접합체는 접합체가 SADA 폴리펩티드 KD를 초과하는 농도로 존재할 때 수용액 중에서 안정하고, 접합체는 접합체의 농도가 SADA 폴리펩티드 KD 미만일 때 생리적 조건 하에서 고차 다량체화 상태(들)로부터 제1 다량체화 상태로 전이되는 것인 폴리펩티드 접합체.
  56. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 접합체는 킬레이터를 포함하는 것인 폴리펩티드 접합체.
  57. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 킬레이터는 금속 이온을 포함하는 것인 접합체.
  58. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 금속 이온은 방사성핵종인 집합체.
  59. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자.
  60. 서열번호 18, 19, 20, 21 또는 22에 따른 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
  61. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항의 단리된 핵산 분자를 포함하는 재조합 벡터.
  62. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항의 재조합 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  63. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제조하기 위한 방법으로서,
    항체 또는 단편의 발현을 허용하는 조건 하에 배양 배지 중에서 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 숙주 세포를 배양하는 단계 및 배양 배지로부터 항체 또는 단편을 분리하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  64. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR).
  65. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 CAR을 발현하는 CAR-T 세포.
  66. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 CAR-T 세포의 개체군.
  67. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 CAR-T 세포의 개체군을 포함하는 조성물.
  68. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 CAR을 발현하는 CAR-NK 세포.
  69. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 CAR-NK 세포의 개체군.
  70. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 CAR-NK 세포의 개체군을 포함하는 조성물.
  71. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 조성물.
  72. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 무장된 T 세포.
  73. 대상체에서 의학적 병태의 증상을 치료, 예방, 경감, 및/또는 진단하는 방법으로서, 복막에 항체, 항원 결합 단편, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 폴리펩티드 접합체, 조성물 및/또는 CAR의 투여 단계를 포함하고, 상기 의학적 병태는 B7H3 항원의 발현을 특징으로 하는 것인 치료, 예방, 경감 및/또는 진단 방법.
  74. 복막에서 종양을 영상화하는 방법으로서, 상기 영상화는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 사용을 포함하고, 상기 종양은 B7H3 항원의 발현을 특징으로 하고, 영상화 방법은 복막에 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 단계가 선행되는 것인 영상화 방법.
  75. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체, 항원 결합 단편, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 폴리펩티드 접합체, 조성물 및/또는 CAR은 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체, 항원 결합 단편, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 폴리펩티드 접합체, 조성물 및/또는 CAR인 방법.
  76. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 25에 따른 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 26에 따른 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 27에 따른 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 28에 따른 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 29에 따른 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 30에 따른 경쇄 가변 영역 CDR3 중에서 선택되는 적어도 하나의 서열을 포함하는 것인 방법.
  77. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 23, 135, 136 또는 137에 따른 중쇄 서열 및/또는 서열번호 10, 11, 12, 13, 14, 24 또는 138에 따른 경쇄 서열을 포함하는 것인 방법.
  78. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항체는 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ,23, 135, 136 또는 137에 기재된 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91% 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 서열 동일성인 중쇄 서열 및/또는 서열번호 10, 11, 12, 13, 14, 24 또는 138에 기재된 서열과 적어도 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91% 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 서열 동일성인 경쇄 서열을 포함하는 것인 방법.
  79. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에서 사용을 위한, 암의 치료를 위한 약물의 제조에서 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물의 용도.
  80. 암의 치료 및/또는 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에서 사용을 위한 약물의 제조에서 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도.
  81. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 시험관내 용도.
  82. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 의학적 병태는 암인 방법.
  83. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암 및/또는 상기 종양은 전이인 방법.
  84. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암, 상기 종양 및/또는 상기 전이는 전립선암, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 난소암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 유방암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 포상 횡문근육종, 배아형 횡문근육종, 유잉 육종, 빌름스 종양, 신경모세포종, 신경절신경모세포종, 신경절신경종, 수모세포종, 고등급 신경교종, 산재성 내재성 뇌교 신경교종, 다층 로제트 수반 배아 종양, 또는 B7H3 발현 암인 방법.
  85. 대상체에서 의학적 병태의 증상을 치료, 예방, 경감 및/또는 진단하는 방법으로서, 복막에 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 단계를 포함하고, 상기 의학적 병태는 B7H3 항원의 발현을 특징으로 하는 것인 치료, 예방, 경감 및/또는 진단 방법.
  86. 복막에서 종양을 영상화하는 방법으로서, 상기 영상화는 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 사용을 포함하고, 상기 의학적 종양은 B7H3 항원의 발현을 특징으로 하고, 영상화 방법은 복막에 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 단계가 선행되는 것인 영상화 방법.
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