KR20230021731A - 기모된 코팅된 상처 드레싱 - Google Patents

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졘궈 잭 저우
?캇? 잭 저우
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에디컨인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 표면에서 멜트-블로운되고 기모되거나 느슨해진 생체적합성 섬유질 천 기재를 이용하는 흡수성 지혈 패치에 관한 것으로, 기재는 가교결합성 활성 분자를 코팅하는 데 적합한 낮은 프로파일, 높은 가요성, 강도 및 다공성을 갖고 궁극적으로는 문제가 되는 출혈 상황에서 지혈재로 사용하기에 효과적이다.

Description

기모된 코팅된 상처 드레싱
2가지 가교결합성 성분을 함유하는 흡수성 지혈 패치가 미국 특허 출원 공개 제2011/0045047 A1호를 비롯한 문헌에 기술되어 있다. 이러한 패치를 위한 가교결합성 성분은 한 쌍의 공반응성 화합물, 또는 기재(substrate) 상의 상응하는 공반응성 기와 공유 가교결합을 형성할 수 있는 이용가능한 단위를 갖는 공반응성 화합물로 코팅된 기재일 수 있다. 피브린 응괴(fibrin clot)의 생성에 대한 지혈 캐스케이드(cascade)를 개시, 향상 및/또는 지원하는 혈장 유래 생물학적 성분들은 또한 다양한 구성 및 재료의 기재 상에 적용되어 왔다.
본 발명은 밀봉을 위한 흡수성 지혈 패치에 관한 것이며, 더 구체적으로는, 높은 조직 접착을 위해 표면에서 기모되거나(napped) 느슨해진 멜트-블로운 마이크로섬유로 구성된, 경제적으로-실행 가능한 탄성-층상 부직 매트릭스 기재에 관한 것이다. 기모된 기재는 고기능성 저-프로파일(low-profile) 지혈 패치의 개발에서 가교결합성 활성 분자(예를 들어, PEG)를 코팅하기 위한 고유하게 높은 표면적 및 적합성을 갖는데, 그렇지 않았으면 우수한 조직 접착 특성이 결여되었을 것이다.
본 발명은 표면에서 멜트-블로운되거나 느슨해진 생체적합성 섬유질 천(fabric) 기재를 이용하는 흡수성 지혈 부직 패치 및 상처 드레싱에 관한 것이며, 이때 기재는 가교결합성 활성 분자를 코팅하는 데 적합하고 궁극적으로 문제가 되는 출혈 상황에서 지혈재로서 사용하기에 효과적인 낮은 프로파일, 높은 가요성, 강도 및 다공성을 갖는다.
도 1은 기모 방법에 의해 매트릭스 로프트가 증가되고 표면 섬유가 융기된 독립형 멜트-블로운 패치의 개략적인 분해도이다.
도 2는 기재의 단면 이미지로서 기모되지 않은 것과 다양한 정도로 기모된 것의 비교를 예시한다.
도 3은 동일하게 코팅된 기모되지 않은 기재(상부) 및 기모된 기재(하부)의 평면(좌측) 및 단면(우측) SEM 이미지를 예시한다.
도 4는 마이크로 CT를 통해 동일하게 코팅된 기모되지 않은 기재(상부) 및 기모되지 않은 기재(하부)의 이미지를 예시한다.
본 발명은 기모된 표면이 부직 매트릭스에서 개별 멜트-블로운 섬유를 코팅하기 위해 증가된 표면적을 갖기 때문에 코팅에 특히 적합한 매트릭스에 관한 것이다. 바람직한 높은 매트릭스 로프트는, 단단히 얽힌 섬유를 느슨하게 하여, 후속적으로 적용되는 코팅 층에 대한 더 큰 침투 깊이를 가능하게 하는 매트릭스 로프트 및 전체 부피를 증가시키는 기모 공정을 통해 생성된다.
본 발명의 이점들 중 하나는, 기모된 표면이 조직 표면 상에 적용되어야 하는 기모되고 코팅된 면으로서 쉽게 확인될 수 있기 때문에, 생성되는 상처 드레싱이 측면성(sidedness)을 갖는다는 것이다.
기모된 표면은 패치-조직 계면에서 함께 접착을 향상시키는 더 많은 양의 코팅된 섬유와 더 큰 표면 거칠기 둘 모두를 초래하기 때문에 본 발명의 상처 드레싱은 조직에 대한 강한 패치 접착을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 이점은, 기모될 때 기능성을 손상시키지 않고 더 작은 공간에서 쉽게 취급될 수 있는 비교적 낮은 두께 및 밀도를 갖는, 취급이 용이한 저-프로파일 패치이다. 패치는 또한 밀봉을 위한 압축 시간을 감소시킬 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 또 다른 이점은 기모 정도를 조절하여 특정 특징을 가능하게 할 수 있으며, 예를 들어, 기모 정도를 증가시켜 강성(stiffness)을 감소시킬 수 있다는 것이다.
탄성 층상 및 조면화 매트릭스의 조합은 조직이 팽창하거나 움직이는 경우 조직과의 높은 순응성을 가능하게 하기 때문에, 본 발명의 상처 드레싱은 높은 조직 정합성(conformability)을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 각각 용융 압출 및 결정화 동안, 예를 들어, 섬유 직경 및 중합체 구조를 조절함으로써 및/또는 사전 조사(pre-irradiation)에 의해 생체적합성 및 흡수성 재료를 사용하여 멜트 블로운 부직 매트릭스가 제작될 수 있기 때문에, 본 발명은 맞춤형 흡수 시간/생체적합성을 갖도록 생성될 수 있다.
일 실시 형태에서, 부직 베이스 기재는 수백 개의 작은 오리피스를 포함하는 선형 다이를 통한 압출에 의해, 글리콜라이드와 엡실론-카프로락톤의 공중합체인 모노크릴(Monocryl)(등록상표)과 같은 흡수성 및 생체적합성 폴리에스테르 재료로부터 생성된다. 뜨거운 공기의 수렴 스트림은 용융된 중합체를 세장화시켜 극히 가는 직경의 섬유를 형성한다. 고속 공기는 섬유를 수집 드럼 상으로 송풍하여, 멜트 블로운 부직포의 하나의 시트를 형성한다. 드럼 속도 및 드럼과 다이의 표면 사이의 거리와 같은 공정 인자는 바람직한 섬유 직경 및 형성된 웨브에서의 섬유의 배향을 얻도록 선택되며, 이는 결국 부직 매트릭스의 얻어지는 섬유 직경, 기공 크기 및 밀도를 제어한다.
드럼 크기는, 중합체-압출 다이의 길이에 따라 달라지지만, 임의적이며 멜트-블로운 시트의 대규모 제조를 위해 확대될 수 있다. 드럼 속도는 단위 면적당 부직 매트릭스 밀도에 반비례하며, 층의 섬유 직경, 비표면적 및 전체 다공도와 본질적으로 관련이 있다. 중합체-압출 다이와 드럼 사이의 갭을 증가시키는 것이 섬유 두께 및 배향을 더 잘 랜덤화하기 때문에 수집기 거리가 또한 매트릭스 특성에 영향을 미친다.
본 발명은 미세다공성, 수-불투성 및 저-프로파일(두께)의 부직 막을 맞춤화하고 생성하기 위해 바람직한 드럼 속도가 0.08 내지 0.41 m/s, 더 바람직하게는 0.12 내지 0.37 m/s, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.2 m/s 범위이고 거리가 10 내지 40 인치 범위, 더 바람직하게는 15 내지 35 인치 범위, 가장 바람직하게는 20 내지 30 인치 범위임을 확인하였다.
이 범위는 재료 특성(예를 들어, 1.67 고유 점도)이 섬유 특성에 작은 정도로 영향을 미칠 수 있는 모노크릴(등록상표)을 사용하여 확립되었고, 이는 결국 전체 매트릭스의 다공도, 밀도 및 강성에 영향을 미친다. 그러나, 이 범위는 재료 사양과 관계없이 동일한 경향을 나타내야 한다(예를 들어, 드럼 속도를 증가시키면 모노크릴(등록상표) 및 비크릴(Vicryl)(등록상표), 폴리글락틴(Polyglactin) 910, 폴리글리콜산에 대한 패치 밀도가 감소할 것이고, 최소한 본 발명자들이 결정한 범위는 실행 가능한 시작 지점이다). 멜트-블로운될 수 있는 관심 생분해성 중합체에는 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리다이옥사논(PDS) 및 카프로락톤/글리콜라이드 폴리에스테르, 예컨대 폴리(카프로락톤-코-글리콜라이드)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명은 바람직한 두께가 기모 전에 0.30 내지 1.5 mm, 더 바람직하게는 0.6 내지 0.95 mm, 가장 바람직하게는 0.85 내지 0.90 mm의 범위임을 확인하였다. 이러한 출발 두께는 다양할 수 있지만, 기모-후에, 본 발명은 매트릭스 높이의 바람직한 증가가 원래의 두께의 대략 50 내지 250%, 더 바람직하게는 55 내지 175%, 가장 바람직하게는 125 내지 165% 범위임을 확인하였다.
본 발명은 바람직한 밀도가 140 내지 250 mg/㎤, 더 바람직하게는 140 내지 200 mg/㎤, 가장 바람직하게는 140 내지 150 mg/㎤ 범위임을 확인하였다. 밀도는 특히 기모-후 변할 것으로 예상되지 않는다.
본 발명은 마이크로-CT 분석에 기초하여, 바람직한 기공 크기 분포가 0.01 내지 0.5 mm 범위임을 확인하였고, 대부분의 기공들은 0.1 내지 0.3 mm의 범위이다. 추가로 마이크로-CT 분석으로부터, 본 발명은 매트릭스의 총 개방 다공도가 대략 85%임을 확인하였다.
이들 중합체의 멜트블로잉은 초미세 섬유를 생성하는 데 있어서 독특한 이점을 제공한다. 본 발명의 멜트-블로운 부직포는 직경이 1 내지 250 마이크로미터의 범위, 바람직하게는 1 내지 90 마이크로미터의 범위인 미세 섬유로 확인되었다.
일 실시 형태에서, 기모 전에 독립형 멜트-블로운 패치는 이전의 시트의 결정화 전에 멜트-블로운 폴리에스테르계 부직포의 다른 시트를 수집 드럼 상으로 압출함으로써 생성된다. 다층 매트릭스를 생성하기 위해 복수의 별개의 시트가 드럼 상에 침착된다. 이어서, 표면을 기모에 의해 개질하여 코팅을 위한 표면적 및 측면성을 증가시킨다. 기모 효과는 연마 기술을 사용하여 패치의 표면 상의 섬유의 단부를 기계적으로 융기시킴과 동시에 공정에 의해 표면 아래의 섬유의 얽힘(entanglement)이 느슨해짐에 따라 또한 매트릭스 로프트를 증가시킴으로써 달성될 수 있다.
현재의 기모 방법은 수동 도구 및 자동 도구 둘 모두를 사용한다. 수동 기모의 경우, 강 파일 카드(steel file card)(예를 들어, 3.75")를 사용하여, 섬유가 표면으로부터 떨어지기 시작할 때까지 부직포의 표면을 단방향으로 여러 번 브러싱한다(5 내지 15회가 이 방법에 바람직한 작업 범위이다). 자동 기모의 경우, 크림핑된 와이어 휠(예를 들어, 0.25" 스템, 3" 직경) 부착물(attachment)과 함께 벤치-탑 드릴 프레스(bench-top drill press)가 사용된다. 상이한 정도의 기모를 달성하기 위해 유리, 와이어 브러시 및 연마 플랩 휠과 같은 다른 기기가 또한 사용될 수 있다. 추가적으로, 고압 공기, 진공 또는 워터젯(water-jet)이 또한 매트릭스를 느슨하게 하는 데 이용될 수 있다. 파괴적 마모 없이 광범위한 기모를 달성하기 위해, 브러싱 전에 매트릭스에 열을 가하여 섬유를 연화시킬 수 있다. 기모는, 향상된 접착을 위해 지혈 패치와 조직의 우수한 구조적 통합 가능성을 궁극적으로 제공하는 가교결합성 활성 분자를 코팅하기 위해 단면적 및 비표면적을 증가시킨다(도 1).
기모 정도는 공정으로부터 초래되는 밀도당 증가된 단면 높이 및 면적의 측정에 의해 특성화될 수 있다. 표면을 중등도로 기모시키는 가장 바람직한 공정은 평균적인 섬유를 융기시켜서 매트릭스 높이의 161% 증가를 제공하는 것이다(도 2; 표 1).
[표 1]
Figure pct00001
표면을 중등도로 기모시키는 가장 바람직한 공정은 단면적을 152%만큼 증가시킨다(도 2, 표 2). 모든 경우에, 밀도 변화는 최소이다.
[표 2]
Figure pct00002
바람직한 기재의 정량적 분석은 중간 정도의 기모가 매트릭스 높이, 표면 거칠기 및 부피를 각각 642%, 672% 및 8999%만큼 증가시켰음을 나타내었다(표 3).
[표 3]
Figure pct00003
기모 없이 매트릭스를 코팅하면 침투가 불량하고 재료가 뭉치거나 응집되는 반면, 기모는 개별 섬유의 개선된 코팅 및 매트릭스 내로의 더 우수한 침투를 나타내었다. 단면 SEM 현미경 검사는, 표면에서 코팅이 케이킹되어(caked), 다공성 구조의 이점을 차단하고 강성을 증가시키는 "편평한 필름"의 문제를 기모가 완화시켰음을 보여주었다(도 3).
추가적으로, 기모되지 않은 코팅에서 더 많은 균열이 관찰되었다. 이미지 분석에 따르면, 기모되지 않은 그룹은 총 표면적의 12%를 차지하는 표면에서만 적은 수의 기공 및 공극 공간을 가진 반면에 기모된 그룹은 27%의 면적을 가졌음을 확인시켜 주었다.
기모된 기재에서 개별 섬유의 코팅 및 더 적은 뭉침은 혈액 퍼컬레이션(blood percolation) 및 조직에 대한 코팅된 섬유의 향상된 인터로킹에 유익할 개선된 공극 부피 및 공극 공간(15%)을 예시하였다. 이러한 매트릭스 특성을 추가로 확증하기 위해, 마이크로 CT 영상화를 수행하여 기모된 표면 상의 코팅을 이해하였다. 시각화함으로써, 어떻게 기모가 매트릭스 로프트를 개선하였는지 뿐만 아니라 표면에서 코팅의 개선된 침투 및 증가된 다공성을 초래하였는지가 재확인되었다. 단면 분석에 따르면, 기모는 매트릭스 기재의 미세다공성 구조를 차단하지 않으면서 기모되지 않은 상태에서 볼 수 있는 균일한 필름-유사 코팅을 붕괴시키고 가교결합제를 효과적으로 분산시킨 것으로 나타났다(도 4). 마지막으로, 다공성이 개선되었고, 강성은 각각 13.8% 및 50%만큼 감소되었다(표 4).
[표 4]
Figure pct00004
조직 박리 시험 및 헤파린 처리된 비장 생체 외 출혈 모델을 사용하여 기능적 평가를 수행하였다. 적격 박리 시험의 경우, 패치를 송아지 진피 조직에 적용하고 트리스 완충 염수 중에서 압축한 후에 박리하고, 90°에서 힘을 측정하였다.
지혈 효능의 생체 외 평가를 위해, 기모되고 코팅된 부직 기재, 기모되지 않고 코팅된 부직 기재, 및 기모되지 않고 코팅되지 않은 부직 기재를 출혈의 감소에 대해 평가하였다. 간략하게, 각각의 패치를 탐포네이드와 함께 2분 동안 생체 외 비장 모델(헤파린 처리된 소 혈액으로 관류됨)에서 10 mm 원형 생검 결함 위에 배치된 1"x1" 정사각형으로 절단하였다. 정량 분석은, 코팅된 기모된 멜트-블로운 패치의 사용에 의해 생체 외 모델에서 출혈이 최소화되거나 완전히 정지되었음을 확인시켜 주었다.
이러한 데이터는 지혈 패치가 개선된 조직 접착 외에도 완전히 기능적이고 효과적이었음을 확인시켜 주었다. 다양한 수준의 기모가 지혈재의 유효성에 영향을 미쳤다. 모든 패치가 출혈을 감소시키고 궁극적으로는 밀봉하여 정지시켰지만, 이전에 기술된 바와 같은 경도 또는 고도의 기모는 중등도의 기모에 비해 효과가 유효성이 감소되었다.
일 실시 형태에서, 0.17 m/s, 바람직하게는 0.09 내지 0.34 m/s의 시험된 범위 이내의 드럼 속도, 및 25 인치, 바람직하게는 12 내지 25 인치의 범위 이내의 수집기 거리로, 모노크릴(등록상표)과 같은 흡수성 및 생체적합성 폴리에스테르 재료를 사용하여 멜트-블로운 마이크로섬유 웨브로부터, 가교결합성 코팅과 조합된 기모된 멜트-블로운 매트릭스 기재로 구성된 고-접착성 지혈 패치를 제조할 수 있다. 수집기 드럼 상에 4개의 층, 바람직하게는 2 내지 10개의 범위의 층을 직접 구축할 수 있다. IV가 1.6인 모노크릴(등록상표)을 사용하는 경우 4층 구조물의 얻어지는 밀도는 대략 13 mg/㎠이다. 이러한 재료 특징 및 밀도는 기모 전에 필요하다.
바람직한 기모 정도는 섬유 얽힘을 느슨하게 하고, 표면 섬유를 융기시키고, 전체 매트릭스 높이를 대략 161%, 바람직하게는 55 내지 253%의 범위만큼 증가시키면서 단면적을 후속적으로 대략 152%, 바람직하게는 57 내지 434%의 범위만큼 증가시키는 연마 기술에 의해 달성된다. 생성된 기재는 각각 대략 676% 및 8999% 증가된 표면 거칠기 및 부피를 가질 수 있다.
기모 방법은 수동 도구 및 자동 도구 둘 모두를 포함한다. 수동 기모는 와이어 브러시, 강 파일 카드, 유리, 또는 마모를 생성하는 데 사용될 수 있는 거친 에지를 갖는 유사한 도구/재료에 의해 달성될 수 있으며 이로 한정되지 않는다. 바람직한 기모 정도를 달성하기 위해, 강 파일 카드(3.75")를 사용하여, 섬유가 표면으로부터 인열되기 시작할 때까지 부직포의 표면을 단방향으로 여러 번 브러싱한다(5 내지 15회가 이 방법에 바람직한 작업 범위이며, 5회는 "경도" 기모를 초래하고 15회는 "고도 기모"를 초래한다). 대안적으로, 자동 기모 방법은 크림핑된 와이어 휠(예를 들어, 0.25" 스템, 3" 직경) 또는 다른 브러시-기반 부착물과 함께 사용되는 벤치-탑 드릴 프레스를 포함하며 이로 한정되지 않는다. 상이한 정도의 기모를 달성하기 위해 와이어 브러시 및 연마 플랩 휠과 같은 다른 전동 기기 및 부착물이 또한 사용될 수 있다.
파괴적 마모 없이 더 고도의 기모를 달성하기 위해, 브러싱 전에 매트릭스에 열을 가하여 섬유를 연화시킬 수 있다. 가열 정도는 중합체에 따라 달라질 수 있으며; 모노크릴(등록상표)의 경우, 구조물을 기모 전에 15분 동안 50℃로 가열하였다.
폴리에틸렌 글리콜 활성 에스테르(예를 들어, PEG-석신이미딜 글루타레이트)와 같은 가교결합성 활성제를 바람직하게는 완충제 및 첨가제와 함께 또는 완충제 및 첨가제 없이 순서대로 코팅하여 완전한 기능의 지혈재를 개발한다. 아이디어를 실행하기 위해, 기모 후 2 인치 x 4 인치 멜트 블로운 매트릭스를 다공성 기재 내로 깊숙이 매립되는 완충제의 라이트-층으로 초음파 분무 코팅(가용화 방법) 또는 딥 코팅(불용성 방법)한다: 실시예는 1.25 mg/㎠의 붕산나트륨, 또는 2 mg/㎠의 Bis-Tris 또는 1 mg/㎠의 중탄산나트륨을 포함한다. 이어서, 15 mg/㎠의 4아암-PEG-아민-HCl(MW:10Kda)을 초음파 코팅한 후에, 18 mg/㎠의 4아암-PEG-SG(MW:10Kda)를 초음파 코팅한다. 기모된 구조물은 향상된 조직 접착을 초래하는 가교결합성 활성제의 고유한 침착을 가능하게 한다.
예시적인 혈장 유래(또는 혈장 관련) 지혈제에는 단백질 및 펩티드가 포함되며, 따라서 천연 지혈제에 한정되지 않으며 다음의 재조합 또는 합성 형태의 것일 수 있다: 프로트롬빈, 트롬빈, 피브린, 피브로넥틴, 인자 (인자; Factor) X/Xa, 인자 VII/VIIa, 인자 IX/IXa, 인자 XI/XIa, 인자 XII/XIIa, 조직 인자, 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자, 엘라스틴, 알부민, 혈소판 표면 당단백질, 바소프레신, 및 유사체들로 이루어진 바소프레신 군, 에피네프린, 셀렉틴, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 혈소판 활성화제, 합성 펩티드, 및 지혈 활성을 갖는 이들의 임의의 조합.
캐리어 하위층들은 부직 재료의 형태일 수 있다. 예시적인 구성 재료는 합성 중합체이다. 기재는 D-락트산, L-락트산, 락타이드(L-, D-, 메조 형태 포함), 글리콜산, 글리콜라이드, 카프로락톤, p-다이옥사논 및 트라이메틸렌 카르보네이트 및 이들의 혼합물 또는 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단량체의 지방족 폴리에스테르 중합체 및/또는 공중합체로부터 선택되는 성분으로 구성될 수 있다.
기재는 대안적으로 또는 추가적으로 지방족 폴리에스테르 중합체, 공중합체 또는 이들의 블렌드의 천의 층으로 구성될 수 있다. 지방족 폴리에스테르는 전형적으로 락타이드(L-, 및 D-, 메조 형태 포함), 글리콜산, 글리콜라이드, 카프로락톤, p-다이옥사논(1,4-다이옥산-2-온), 및 트라이메틸렌 카르보네이트(1,3-다이옥산-2-온)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 단량체의 개환 중합에서 합성된다. 일부 경우에, 지방족 폴리에스테르는 예를 들어 D-락트산, L-락트산 및/또는 글리콜산의 중축합에 의해 제조될 수 있다. 일 형태에서, 천은, 몰 기준으로 약 70 내지 95% 범위의 글리콜라이드 및 나머지 락타이드의 양의, 글리콜라이드와 락타이드의 공중합체를 포함한다.
드레싱의 다공성 기재는 그의 표면의 적어도 일부에 걸쳐 개구들 또는 기공들을 갖는다. 하기에 더 상세히 기술되는 바와 같이, 다공성 기재를 형성하기에 적합한 재료는 섬유질 구조체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 실시 형태에서, 기공들은 다공성 기재의 전체 두께를 가로질러 상호연결되기에 충분한 개수 및 크기로 존재할 수 있다.
다공성 기재의 하나 이상의 하위층은 0.1 cm 이상의 두께, 소정 실시 형태에서 약 0.2 내지 약 1.5 cm의 두께일 수 있다. 다공성 기재의 하위층들 내의 기공들의 크기는 약 2 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터, 실시 형태에서 약 50 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터일 수 있다. 기재의 하위층들의 기공들은 기재에 임의의 방식으로 배열될 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 기공들은 랜덤한 또는 균일한 방식으로 구성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 기공들은 칼슘 또는 구리 알긴산염을 사용하여 허니콤 형상의 다공성 기재를 생성하도록 형성될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 기공들은 다공성 기재에서 구배를 생성하도록 구성될 수 있다. 구배는, 생리학적 유체를 흡수하고 제1 공반응성 성분을 운반하는 생리학적 유체의 이동을 제2 공반응성 성분 쪽으로 유도하는 다공성 기재의 능력을 추가로 향상시킬 수 있다.
일 실시 형태에서, 기재는 제1 하위층 상에 적용된 제1 공반응성 성분 및 이에 적용된 제2 공반응성 성분을 갖는다. 용어 "제1 공반응성 성분" 및 "제2 공반응성 성분"은 각각, 하이드로겔과 같은 가교결합된 분자의 네트워크를 형성하기 위해 반응에 참여할 수 있는 중합체, 작용성 중합체, 거대분자, 소분자, 또는 가교결합제를 의미한다.
일 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 각각은 다작용성이며, 이는 예를 들어, 제1 공반응성 성분 상의 친핵성 작용기가 제2 공반응성 성분 상의 친전자성 작용기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있도록, 2개 이상의 친전자성 또는 친핵성 작용기를 포함함을 의미한다. 제1 또는 제2 공반응성 성분 중 적어도 하나는 2개 초과의 작용기를 포함하므로, 친전자성-친핵성 반응의 결과로서, 전구체들이 조합되어 가교결합된 중합체 생성물을 형성한다. 이러한 반응은 "가교결합 반응"으로 지칭된다.
소정 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 각각은, 친핵성 전구체와 친전자성 전구체 둘 모두가 가교결합 반응에 사용되는 한, 단지 하나의 범주의 작용기만, 즉 단지 친핵성 기만 또는 단지 친전자성 작용기만 포함한다. 따라서, 예를 들어, 제1 공반응성 성분이 아민과 같은 친핵성 작용기를 갖는 경우, 제2 공반응성 성분은 N-하이드록시석신이미드와 같은 친전자성 작용기를 가질 수 있다. 다른 한편, 제1 공반응성 성분이 설포석신이미드와 같은 친전자성 작용기를 갖는 경우, 제2 공반응성 성분은 아민 또는 티올과 같은 친핵성 작용기를 가질 수 있다. 따라서, 단백질, 폴리(알릴 아민), 스티렌 설폰산, 또는 아민-말단화된 2작용성 또는 다작용성 폴리(에틸렌 글리콜)("PEG")과 같은 작용성 중합체가 사용될 수 있다.
제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분은 생물학적으로 불활성인 수용성 코어를 가질 수 있다. 코어가 수용성 중합체 영역인 경우, 사용될 수 있는 바람직한 중합체에는 폴리에테르, 예를 들어 폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), 폴리에틸렌 옥사이드("PEO"), 폴리에틸렌 옥사이드-코-폴리프로필렌 옥사이드("PPO"), 코-폴리에틸렌 옥사이드 블록 또는 랜덤 공중합체, 및 폴리비닐 알코올("PVA"); 폴리(비닐 피롤리디논)("PVP"); 폴리(아미노산); 폴리(사카라이드), 예컨대 덱스트란, 키토산, 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 산화 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이알루론산; 및 단백질, 예컨대 알부민, 콜라겐, 카제인 및 젤라틴이 포함된다. 폴리에테르 및 더욱 구체적으로 폴리(옥시알킬렌) 또는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리에틸렌 글리콜이 특히 유용하다. 코어가 사실상 작은 분자인 경우, 임의의 다양한 친수성 작용기가 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분을 수용성으로 만드는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 수용성인 하이드록실, 아민, 설포네이트 및 카르복실레이트와 같은 작용기가 전구체를 수용성으로 만드는 데 사용될 수 있다. 또한, 수베르산의 N-하이드록시석신이미드("NHS") 에스테르는 물에 불용성이지만, 석신이미드 고리에 설포네이트 기를 부가함으로써, 아민 기에 대한 그의 반응성에 영향을 미치지 않으면서 수베르산의 NHS 에스테르를 수용성으로 만들 수 있다.
소정 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분 둘 모두는 가교결합될 수 있는 큰 분자일 수 있다. 예를 들어, 실시 형태에서, 전구체 중 하나는 약 2,000 내지 약 20,000 달톤의 분자량을 갖는 다작용성 PEG일 수 있다. 친전자성 기를 보유하는 실시 형태에서 이러한 다작용성 PEG는 약 100,000 달톤의 분자량을 갖는 콜라겐과 반응될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약 50,000 내지 약 100,000 달톤의 분자량을 갖는 젤라틴이 콜라겐 대신에 사용될 수 있다.
대안적인 실시 형태에서, 공반응성 성분 및 완충제가 패치 상에 제공된다. 예시적인 밀봉 패치/패드는, PEG-NH2*HCl 및 PEG-NHS, 완충염 제제를, 바람직하게는 흡수성 기재 상에 침착된 알칼리성 완충제(보락스(Borax))로서 포함한다.
제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 반응으로부터 생성된 생체적합성의 가교결합된 중합체가 생분해성 또는 흡수성인 것이 요구되는 경우, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분 중 하나 이상은 작용기들 사이에 존재하는 생분해성 결합을 가질 수 있다. 생분해성 결합은 선택적으로 또한 하나 이상의 전구체의 수용성 코어로서 역할을 할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 작용기는 이들 사이의 반응의 생성물이 생분해성 결합을 생성하도록 선택될 수 있다. 각각의 접근법에 대해, 생분해성 결합은 생성되는 생분해성 생체적합성 가교결합된 중합체가 원하는 기간에 분해되거나 용해되거나 흡수되도록 선택될 수 있다. 바람직하게는, 생리학적 조건 하에서 비독성 생성물로 분해되는 생분해성 결합이 선택된다.
생분해성 결합은 킬레이트일 수 있거나 또는 화학적으로 또는 효소적으로 가수분해 가능하거나 흡수 가능할 수 있다. 예시적인 화학 가수분해성 생분해성 결합은 글리콜라이드, d-락타이드, 락타이드, 카프로락톤, 다이옥사논, 및 트라이메틸렌 카르보네이트의 중합체, 공중합체 및 올리고머를 포함한다. 예시적인 효소 가수분해성 생분해성 결합은 메탈로프로테이나제 및 콜라게나제에 의해 절단 가능한 펩티드 결합을 포함한다. 추가의 예시적인 생분해성 결합은 폴리(하이드록시산), 폴리(오르토카르보네이트), 폴리(무수물), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(카르보네이트), 폴리(사카라이드) 및 폴리(포스포네이트)의 중합체 및 공중합체를 포함한다. 실시 형태에서, 생분해성 결합은 에스테르 결합을 포함할 수 있다. 일부 비제한적인 예에는 카르복시메틸 에스테르뿐만 아니라 석신산, 글루타르산, 프로피온산, 아디프산, 또는 아미노산의 에스테르가 포함된다.
실시 형태에서, 다수의 NHS기로 작용화된 다중-아암 PEG와 같은 다작용성 친전자성 중합체가 제1 공반응성 성분으로서 사용될 수 있고, 트라이라이신과 같은 다작용성 친핵성 성분이 제2 공반응성 성분으로서 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 다수의 NHS기로 작용화된 다중-아암 PEG와 같은 다작용성 친전자성 중합체가 제1 공반응성 성분으로서 사용될 수 있고, 콜라겐 및/또는 콜라겐 유도체와 같은 다작용성 친핵성 중합체가 제2 공반응성 성분으로서 사용될 수 있다. 다수의 NHS 기로 작용화된 다중-아암 PEG는 예를 들어 4개, 6개 또는 8개의 아암을 가질 수 있고 약 5,000 내지 약 25,000의 분자량을 가질 수 있다. 적합한 제1 전구체 및 제2 전구체의 많은 다른 예가 미국 특허 제6,152,943호; 제6,165,201호; 제6,179,862호; 제6,514,534호; 제6,566,406호; 제6,605,294호; 제6,673,093호; 제6,703,047호; 제6,818,018호; 제7,009,034호; 및 제7,347,850호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
패치 실시 형태의 경우, 공반응성 성분들은 개별 층들로서 매트릭스 상에 침착될 수 있다. 대안적으로, 공반응성 성분들은 혼합물로서 침착될 수 있다. 층의 순서는 변경될 수 있으나, 바람직한 순서는 PEG-NH2*HCl(또는 임의의 다른 하이드로할라이드), PEG-NHS, 및 완충염(예컨대, 소듐 테트라보레이트, MES, TRIS, Bis-Tris, 중탄산나트륨)을 매트릭스, 이어서, 완충염의 층, 보호된 PEG-아민의 층 및 PEG-NHS의 층과 함께 포함하는 밀봉 패치 또는 패드이다. 또한, 재료의 아암 수 및 분자량은 변경될 수 있지만, 4-아암-10K-NH2*HCl 및 4-아암-10K-NHS가 효능 및 안정성 관점에서 바람직한 변형이다. 실시 형태를 상이한 코팅 순서로 평가하였다. 성능 및 안정성은 분무-코팅 공정을 사용하여 매트릭스 상에 침착된 완충제의 위치에 의해 크게 영향을 받는다. 완충제가 둘 모두의 PEG 아래에 침착되었을 때(즉, 매트릭스가 적용될 때 조직으로부터 가장 멀리 떨어져 있음), 성능 및 안정성이 최적이었다.
제1 공반응성 성분은 분무, 브러싱, 침지(dipping), 붓기, 라미네이팅 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 다공성 기재에 적용될 수 있다. 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분은 지혈 드레싱을 형성할 수 있는 임의의 농도, 치수 및 구성으로 기재 상에 코팅으로서 적용될 수 있다. 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 코팅은 다공성 기재의 기공들에 침투할 수 있다. 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분은 기재의 적어도 하나의 면 상에 라미네이팅되는 필름으로서 다공성 기재에 적용될 수 있다.
제2 공반응성 성분은 마찬가지로 분무, 브러싱, 침지, 붓기, 라미네이팅 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 다공성 기재에 적용될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 제2 공반응성 성분을 용액으로 다공성 기재에 적용한 후에, 용매를 증발 또는 동결건조시킬 수 있다. 실시 형태에서, 제2 공반응성 성분은 기재의 적어도 하나의 면 상에 코팅으로서 또는 기재의 적어도 하나의 면 상에 적층된 필름으로서 다공성 기재에 적용될 수 있다.
사용 동안, 패치 드레싱은 공반응성 성분들이 조직 상에 직접 적용되도록 배향된다. 실시 형태에서, 제1 부분 및 제2 부분은 콘트라스트 염료, 표면 텍스처링, 착색 또는 다른 시각적 단서의 첨가에 의해 서로 구별될 수 있다. 예를 들어, 손상된 조직과 같은 조직과의 접촉 시, 드레싱은 생리학적 유체를 흡수할 것이고, 제1 공반응성 하이드로겔 성분은 유체에 의해 용해될 것이다. 유체가 드레싱 내로 위킹되고 드레싱을 통해 이동함에 따라, 이는 용해된 제1 공반응성 성분을 제2 공반응성 성분 및 완충제 내로 운반할 것이다. 결국, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분은 반응하여 생체적합성의 가교결합된 재료를 형성하여, 스캐폴드(scaffold)가 분해됨에 따라 응괴 안정화, 조직 내성장 및 리모델링을 보조할 것이다. 일부 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 반응에 의해 생성된 생체적합성의 가교결합된 재료는 또한 드레싱에 접착 방지 특성을 제공한다.
하기 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
매트릭스 및 기모 공정 실시예:
0.17 m/s의 가장 바람직한 드럼 속도 및 25 인치의 다이까지의 드럼 거리로 모노크릴(등록상표)과 같은 흡수성 및 생체적합성 폴리에스테르 재료를 사용하여 멜트블로운 마이크로섬유 웨브를 드럼 상으로 압출한다. IV가 1.6인 모노크릴(등록상표)을 사용하는 경우 얻어지는 밀도가 대략 13 mg/㎠인 상태로 4개의 층이 수집기 드럼 상에 직접 이러한 구성으로 구축된다. 이러한 재료 특징 및 밀도는 기모 전에 필요하다.
2 인치 x 4 인치 멜트-블로운 매트릭스로 절단한 후, 부직포 패치를 15분 동안 50℃까지 부드럽게 가열하여 섬유를 연화시키고, 이어서 전체 매트릭스 높이가 대략 150%만큼 증가될 때까지 4" 강 파일 카드를 사용하여 표면을 단방향으로 브러싱함으로써 기모시킨다.
코팅 공정 실시예:
2 인치 x 4 인치 멜트 블로운 기모된 매트릭스를 다공성 기재 내로 깊숙이 매립된 완충제의 가벼운-층으로 초음파 분무-코팅하거나(가용화 방법) 또는 딥-코팅한다(불용성 방법). 실시예는 1.25 mg/㎠의 붕산나트륨, 2 mg/㎠의 Bis-Tris, 또는 1 mg/㎠의 중탄산나트륨을 포함한다. 이어서, 15 mg/㎠의 4-아암-PEG-아민-HCl(MW:10Kda)을 초음파 코팅한 후에, 18 mg/㎠의 4-아암-PEG-SG(MW:10Kda)를 초음파 코팅한다.
기모된 구조물은 매트릭스 내로 깊숙이 가교결합성 활성제의 고유한 침착을 허용하며, 이는 궁극적으로 매우 효과적인 지혈을 향상된 접착과 함께 초래한다.

Claims (16)

  1. 적어도 2개의 주 대향 표면(major facing surface)들을 갖는 멜트-블로운 기재(melt-blown substrate) 및 코팅 층을 포함하는 상처 드레싱으로서, 상기 코칭 층은 상기 주 대향 표면들 중 적어도 하나에 적용되고, 공반응성 하이드로겔-형성 재료, 하나 이상의 혈장-기반 지혈제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 코팅된 주 대향 표면은 기모되는(napped), 상처 드레싱.
  2. 제1항에 있어서, 상기 상처 드레싱은, 기모되기 전에 약 0.30 내지 1.5 mm의 범위의 원래 두께를 갖고, 상기 원래 두께에 대해 대략 50 내지 250% 범위의 매트릭스 높이의 증가를 갖는, 상처 드레싱.
  3. 제1항에 있어서, 상기 상처 드레싱은, 기모되기 전에 약 0.6 내지 0.95 mm의 범위의 원래 두께를 갖고, 상기 원래 두께에 대해 대략 55 내지 175%의 범위의 매트릭스 높이의 증가를 갖는, 상처 드레싱.
  4. 제1항에 있어서, 상기 상처 드레싱은, 기모되기 전에 약 0.85 내지 0.90 mm 범위의 원래 두께를 갖고, 상기 원래 두께에 대해 대략 125 내지 165%의 범위의 매트릭스 높이의 증가를 갖는, 상처 드레싱.
  5. 제1항에 있어서, 약 140 내지 250 mg/㎤의 범위의 밀도를 갖는, 상처 드레싱.
  6. 제2항에 있어서, 약 140 내지 200 mg/㎤의 밀도를 갖는, 상처 드레싱.
  7. 제3항에 있어서, 약 140 내지 150 mg/㎤의 밀도를 갖는, 상처 드레싱.
  8. 제1항에 있어서, 마이크로-CT 분석에 의해 측정할 때, 기공들 중 대부분이 0.1 내지 0.3 mm의 범위인, 상처 드레싱.
  9. 제1항에 있어서, 마이크로-CT 분석에 의해 측정할 때, 대략 85%의 총 개방 다공도(total open porosity)를 갖는, 상처 드레싱.
  10. 제1항에 있어서, 상기 멜트-블로운 기재는 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리다이옥사논(PDS), 카프로락톤/글리콜라이드 폴리에스테르, 폴리(카프로락톤-코-글리콜라이드) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생흡수성(bioabsorbable) 중합체 재료인, 상처 드레싱.
  11. 제1항에 있어서, 상기 멜트-블로운 기재는 글리콜라이드와 엡실론-카프로락톤의 공중합체인, 상처 드레싱.
  12. 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔-형성 재료들은 각각, 2개 이상의 친전자성 또는 친핵성 작용기를 포함하는 적어도 2개의 상이한 다작용성 중합체 또는 중합체성 전구체인, 상처 드레싱.
  13. 제20항에 있어서, 상기 하이드로겔-형성 재료들 중 적어도 하나는, 제2 하이드로겔-형성 재료 상의 친전자성 작용기와 반응하여 공유 결합을 형성하는 친핵성 작용기를 2개 이상 갖는, 상처 드레싱.
  14. 제1항에 있어서, 상기 지혈제는 프로트롬빈, 트롬빈, 피브린, 피브로넥틴, 인자 (인자; Factor) X/Xa, 인자 VII/VIIa, 인자 IX/IXa, 인자 XI/XIa, 인자 XII/XIIa, 조직 인자, 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자, 엘라스틴, 알부민, 혈소판 표면 당단백질, 바소프레신, 및 유사체들로 이루어진 바소프레신 군, 에피네프린, 셀렉틴, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 혈소판 활성화제, 합성 펩티드, 및 지혈 활성을 갖는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 상처 드레싱.
  15. 제1항에 따른 상처 드레싱을 제조하는 방법으로서, 마이크로섬유들을 웨빙된 시트(webbed sheet)로서 멜트 블로잉하는 단계, 멜트-블로운 시트들을 적층하는 단계, 상기 멜트-블로운 시트들의 층들을 접합하는 단계, 상기 멜트-블로운 시트들의 접합된 층들의 노출된 주 표면을 기모시키고 코팅하는 단계를 포함하는, 상처 드레싱을 제조하는 방법.
  16. 조직 표면을 밀봉하는 방법으로서, 손상된 조직 표면에 제1항의 상처 드레싱을 적용함을 포함하는, 조직 표면을 밀봉하는 방법.
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