KR20220143720A - 구배 밀도를 갖는 멜트 블로운 드레싱 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 감소하는 밀도 및 증가하는 다공도로 적층되고 접합된/얽힌 웨빙된 시트(webbed sheet)로서의 멜트-블로운 마이크로섬유로 구성된 생체적합성 기재(substrate)를 이용하는 흡수성 지혈 부직 패치에 관한 것이며, 기재는 가교결합성 활성 분자를 코팅하기에 적합한 높은 가요성, 강도 및 다공도를 갖고, 복강경 사용 또는 트로카 전개(trocar deployment)를 위한, 궁극적으로는 개방 및 최소 침습 외과 수술 둘 모두 동안의 문제가 있는 출혈을 다루는 데 있어서 고도로 효과적인 지혈재로서의 기능적 사용을 위한 능력을 갖는다.
Description
2가지 가교결합성 성분을 함유하는 흡수성 지혈 패치가 미국 특허 출원 공개 제2011/0045047 A1호를 포함하는 문헌에 기술되어 있다. 이러한 패치를 위한 가교결합성 성분은 한 쌍의 공반응성 화합물, 또는 기재(substrate) 및/또는 목표 출혈 부위 조직 상의 상응하는 공반응성 기와 공유 가교결합을 형성할 수 있는 이용가능한 단위를 갖는 공반응성 화합물로 코팅된 기재일 수 있다. 피브린 응괴(fibrin clot)의 생성에 대한 지혈 캐스케이드(cascade)를 개시, 향상 및/또는 지원하는 혈장 유래 생물학적 성분들은 또한 다양한 구성 및 재료의 기재 상에 적용되어 왔다.
본 발명은 밀봉을 위한 흡수성 지혈 패치에 관한 것이며, 더 구체적으로는, 감소하는 밀도 및 증가하는 다공도로 적층되고 접합된/얽힌 웨빙된 시트(webbed sheet)로서의 멜트-블로운 부직 마이크로섬유로 구성된, 경제적으로-실행 가능한 탄성-층상 매트릭스 기재에 관한 것이다. 구배 기반 구조물은 반응성 폴리에틸렌 글리콜계 화합물들(PEG) 또는 생물학적 성분들과 같은 가교결합성 활성 분자의 코팅 특성을 개선하는 한편, 적층은 트로카 전개(trocar deployment)를 허용하는 매트릭스 구조체에 고유하게 분포된 강성을 도입하며, 이들 모두는 패치의 전반적인 가단성/순응성(malleability/conformability) 및/또는 지혈 효과를 손상시키지 않는다. 최종 결과는 문제가 있는 출혈을 저지하기 위해 개방 및 최소 침습 외과 수술 둘 모두에서 이용될 수 있는 고도로 기능적인 지혈 패치이다.
본 발명은 적어도 2개의 주 대면 표면(major facing surface)을 갖는 멜트-블로운 다층 기재, 및 주 대면 표면 중 적어도 하나에 적용된, 공반응성 하이드로겔-형성 재료들, 하나 이상의 혈장-기반 지혈제 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 밀봉제의 코팅된 층을 포함하는 상처 드레싱에 관한 것이며, 멜트-블로운 기재는 다공도 구배 프로파일을 갖는다. 기재는 바람직하게는 중합체 재료들의 층들의 통합된 다층 복합재이며, 각각의 층은 인접 층에 비해 감소하는 밀도 및 증가하는 다공도를 갖는다. 기재는 바람직하게는 본질적으로 4 내지 14개의 별개의 통합된 층들로 이루어진다. 각각의 별개의 통합된 층은 약 0.05 내지 0.2 mm의 두께일 수 있다. 기재는 바람직하게는 전반적으로 기공 크기가 0.01 내지 0.5 mm의 범위이고, 더 바람직하게는 기공들의 대부분은 기공 크기 직경이 0.1 내지 0.3 mm의 범위이다.
기재의 총/전체 개방 다공도는 30 내지 90%의 범위일 수 있다. 일 실시 형태에서, 기재의 하부 1/3은 개방 다공도가 약 30%이고, 중간 1/3은 개방 다공도가 약 80%이고, 코팅된 주 표면에 대한 상기 기재의 상부 1/3은 개방 다공도가 약 85%이다.
코팅은 바람직하게는 코팅의 적어도 일부가 기재의 적어도 하나의 주 표면 상에 놓이고 기재 두께의 90% 초과의 깊이로 침투하는 한편, 전체 기재 다공도가 60% 초과가 되도록 적용된다. 일 실시 형태에서, 코팅은 95% 초과의 침투 깊이까지 침투할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 코팅은 97% 이상의 깊이까지 침투한다. 전체 기재 다공도는 65% 초과, 바람직하게는 70% 초과일 수 있다.
일 실시 형태에서, 기재는 0.50 N/mm 이상의 평균 강성, 예컨대 약 0.53 N/mm의 평균 강성을 갖는다.
일 실시 형태에서, 중합체 재료들은 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리(락트산)(PLA), (폴리다이옥사논)(PDS), 폴리카프로락톤, 카프로락톤/글리콜라이드 공중합체 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생분해성 중합체들로부터 선택되는, 상처 드레싱.
일 실시 형태에서, 중합체 재료는 글리콜라이드와 엡실론-카프로락톤의 공중합체(모노크릴(Monocryl)), 폴리글락틴 910(비크릴(Vicryl)) 또는 이들의 조합이다.
하이드로겔-형성 재료들은 2개 이상의 친전자성 또는 친핵성 작용기를 포함하는 적어도 2개의 상이한 다작용성 중합체 또는 중합체성 전구체들일 수 있다. 일 실시 형태에서, 하이드로겔-형성 재료들 중 적어도 하나는 제2 하이드로겔-형성 재료 상의 친전자성 작용기와 반응하여 공유 결합을 형성하는 2개 이상의 친핵성 작용기를 갖는다.
지혈제들은 프로트롬빈, 트롬빈, 피브린, 피브로넥틴, 인자 (인자; Factor) X/Xa, 인자 VII/VIIa, 인자 IX/IXa, 인자 XI/XIa, 인자 XII/XIIa, 조직 인자, 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자, 엘라스틴, 알부민, 혈소판 표면 당단백질, 바소프레신 및 유사체, 에피네프린, 셀렉틴, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 혈소판 활성화제, 합성 펩티드, 및 지혈 활성을 갖는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 바소프레신 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 마이크로섬유를 웨빙된 시트로서 멜트 블로잉하고, 멜트-블로운 시트를 적층하고, 및 멜트-블로운 시트의 층들을 접합함으로써 본 명세서에 기재된 바와 같은 상처 드레싱을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 손상된 및/또는 습한 조직 표면에 상기에 기재된 바와 같은 상처 드레싱을 적용함으로써 조직 표면을 밀봉하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 감소하는 밀도 및 증가하는 다공도로 적층되고 접합된/얽힌 웨빙된 시트로서의 멜트-블로운 마이크로섬유로 구성된 생체적합성 기재를 이용하는 흡수성 지혈 부직 패치 및 상처 드레싱에 관한 것이며, 기재는 가교결합성 활성 분자를 코팅하기에 적합한 높은 가요성, 강도 및 다공도를 갖고, 복강경 사용 또는 트로카 전개를 위한, 궁극적으로는 개방 및 최소 침습 외과 수술 둘 모두 동안의 문제가 있는 출혈을 다루는 데 있어서 고도로 효과적인 지혈재로서의 기능적 사용을 위한 능력을 갖는다.
도 1은 멜트 블로운 부직 시트가 감소하는 밀도 및 증가하는 다공도로 적층된 구배 패치의 분해 개략도이다.
도 2는 비-구배 기재 상의 덩어리/응집 코팅과 비교하여 매트릭스 구조에서 더 큰 상호침투 코팅을 허용하는 구배 프로파일 구조물의 단면의 현미경(30X) 이미지이다.
도 2는 비-구배 기재 상의 덩어리/응집 코팅과 비교하여 매트릭스 구조에서 더 큰 상호침투 코팅을 허용하는 구배 프로파일 구조물의 단면의 현미경(30X) 이미지이다.
본 발명은 코팅에 이용 가능한 표면적을 증가시킬 뿐만 아니라 더 깊은 코팅 침투를 허용하는 고도로 다공성인 층들을 표면에 갖는, 코팅에 특히 적합한 매트릭스를 유리하게 형성하는 상처 드레싱을 제공한다. 바람직하게는, 상처 드레싱은 궁극적으로 표면 상에 필름 층을 응집시키거나 형성하는 대신에 복합 부직 네트워크의 본체 내에 개별 멜트-블로운 섬유를 코팅하는 수단을 제공한다.
바람직한 상처 드레싱은, 코팅 전에 기재 전체에 걸쳐 구불구불한 경로 및 높은 매트릭스 로프트(loft)를 갖는 것을 특징으로 하는 기재 층을 갖는다. 감소하는 밀도 및 증가하는 다공도로 멜트-블로운 시트를 적층 및 스태킹하는 것은 매트릭스의 기계적 완전성을 추가할 뿐만 아니라, 하이드로겔 반응성 성분들 및/또는 생물학적 성분들이 수화되고 반응하여 기재 및 외부 표면과 통합된 밀봉을 생성하면서 혈액이 스며들게 하는 추가된 이점을 제공하는 복합 부직 네트워크를 초래한다. 기재 전체에 걸친 원하는 굴곡도(tortuosity)는 고압 출혈을 저지하려고 시도할 때 패치가 부풀어 오르는 것을 또한 방지할 수 있다.
바람직한 상처 드레싱은 촉감 및 취급 용이성을 나타낸다. 멜트-블로운 시트의 고유한 적층에 기인한 증가된 강성으로 인해, 본 발명의 패치는 사용 동안 촉각적 이점을 제공할 수 있고 적용 시에 조직에 순응할 수 있는 견고하고, 강건하고, 탄력 있는 구조를 갖는다.
바람직한 상처 드레싱은 매트릭스 아키텍처 및 (특히 코팅 후) 구조체 내의 강성의 고유한 분포가 "형상-기억"을 제공한다는 점에서 복강경에서 전개 가능하며, 형상-기억은 패치가 영구적인 변형 없이 롤업되고, 트로카를 통해 전개되고, 전달 시에, 원래의 형상으로 복귀될 수 있게 한다.
바람직한 상처 드레싱은 조직에 대한 양호한 접착력을 제공하는 비교적 강한 패치이다. 이용가능한 데이터에 기초하면, 반응성 성분들의 기재 층 내로의 더 높은 침투 및 표면 수준에서의 다공성 특성은 패치-조직 계면에서 효과적인 접착 능력을 제공하는 것으로 보인다.
바람직한 상처 드레싱 특성은, 특정 특성을 허용하도록 섬유 구조와 함께 층의 수를 관리함으로써, 예를 들어 층 증가에 의해 강성을 증가시킴으로써, 다공도를 변화시키도록 드럼 속도, 및 압출 다이 표면과 수집 드럼 사이의 거리와 같은 멜트 블로운 압출 공정 인자를 증가시킴으로써 맞춤화될 수 있다.
바람직한 상처 드레싱은, 더 조밀한 배킹에 의해 강화된 응집 특성을 손상시키지 않으면서 조직이 팽창하거나 이동하는 경우 조직에 대한 높은 순응성을 허용하는 탄성-층상 및 개방-다공성 계면의 조합의 결과로 높은 조직 순응성을 갖는다.
바람직한 상처 드레싱은 맞춤화된 흡수 시간/생체적합성을 가질 수 있다. 멜트-블로운 부직 매트릭스는 각각 용융 압출 및 결정화 후 처리 동안 섬유 직경 및 중합체 구조를 조절함으로써 특성을 맞춤화하는 능력을 갖는 모노크릴(등록상표)과 같은 생체적합성 및 흡수성 재료를 사용하여 제작될 수 있다(예를 들어, 더 작은 섬유 직경은 더 빠르게 흡수할 것이다).
일 실시 형태에서, 부직 베이스 기재는 수백 개의 작은 오리피스를 포함하는 선형 다이를 통한 압출에 의해, 모노크릴(등록상표)과 같은 흡수성 및 생체적합성 폴리에스테르 재료로부터 생성된다. 뜨거운 공기의 수렴 스트림은 용융된 중합체를 약화시켜 극히 가는 직경의 섬유를 형성한다. 고속 공기는 섬유를 수집 드럼 상으로 송풍하여, 멜트 블로운 부직포의 하나의 시트를 형성한다. 드럼 속도 및 압출 다이 표면과 수집 드럼 사이의 거리와 같은 공정 인자는 바람직한 섬유 직경 및 배향을 얻도록 선택되며, 이는 결국 부직 매트릭스의 얻어지는 기공 크기 및 밀도를 제어한다.
드럼 폭은, 중합체-압출 다이의 길이에 따라 달라지지만, 임의적이며 멜트-블로운 시트의 대규모 제조를 위해 확대될 수 있다. 드럼 속도는 단위 면적당 패치 밀도에 반비례하며, 본질적으로 층의 섬유 직경, 비표면적 및 전체 다공도와 관련이 있다. 중합체-압출 다이와 수집 드럼 사이의 갭을 증가시키는 것이 웨브의 섬유 두께 및 배향을 더 잘 랜덤화하기 때문에 수집기 거리가 또한 매트릭스 특성에 영향을 미친다.
본 발명은 바람직한 드럼 속도가 4 내지 20 RPM의 범위이고 거리가 10 내지 40 인치의 범위임을 확인하였다. 이러한 범위 내의 다양한 조합을 이용하여 감소하는 밀도 및 증가하는 다공도를 갖는 층을 생성하였다. 수집기 드럼 거리는 10 내지 40 인치의 범위로 설정되며, 각각의 층에 대해 바람직한 설정은 매트릭스 아키텍처에서 목표 다공도 분포를 달성하도록 확인된 바와 같다.
이 범위는 재료 특성(예를 들어, 1.67 고유 점도)이 섬유 특성에 작은 정도로 영향을 미칠 수 있는 모노크릴(등록상표)을 사용하여 확립되었고, 이는 결국 전체 매트릭스의 다공도, 밀도 및 강성에 영향을 미친다. 그러나, 이 범위는 재료 사양과 관계없이 동일한 경향을 나타내어야 한다(예를 들어, 드럼 속도를 증가시키면 모노크릴(등록상표) 및 비크릴(등록상표) 둘 모두에 대한 패치 밀도가 감소할 것이고, 최소한 본 발명자들이 결정한 범위는 실행 가능한 시작 지점이다). 멜트-블로잉될 수 있는 관심 있는 다른 생분해성 중합체들에는 PGA, PLGA, PLA, PDS, PCL 및 카프로락톤/글리콜라이드 공중합체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
이러한 범위는 기능성 지혈재인 것으로 밝혀진 매트릭스에서 모든 원하는 밀도 및 다공도를 생성하는 한 세트의 방법이다. 그러나, 멜트 블로운 압출 동안 다른 공정 인자(예를 들어, 스크류 속도 및 압출 온도)를 조절함으로써 이러한 밀도 및 다공도 특성을 달성할 수 있다.
본 발명은 바람직한 두께가 0.30 내지 2.5 mm, 더 바람직하게는 0.6 내지 1.1 mm, 가장 바람직하게는 0.9 내지 1.1 mm의 범위임을 확인하였다. 넓은 범위를 갖는 두께보다 더 중요하게, 구배 및 상부-다공성 구조체는, 모두 두께가 0.5 mm, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.2 mm의 범위인 개별 시트들을 적층함으로써 생성된다.
본 발명은 마이크로-CT 분석에 기초하여, 바람직한 기공 크기 분포가 0.01 내지 0.5 mm 범위임을 확인하였고, 대부분의 기공들은 0.1 내지 0.3 mm의 범위이다. 추가로 마이크로-CT 분석으로부터, 본 발명은 매트릭스의 총 개방 다공도가 30 내지 90%의 범위임을 확인하였다. 총 다공도의 넓은 범위는 매트릭스의 하부 1/3의 다공도가 30%이고, 중간 1/3은 80%이고, 상부 1/3(표면)은 85%인 구조물의 구배-기반 적층에 기인한다.
이들 중합체의 멜트 블로잉은 초미세 섬유를 생성하는 데 있어서 독특한 이점을 제공하며; 대조적으로, 스펀-본디드(spun-bonded) 필라멘트는 멜트-블로운 방법의 섬도(fineness)를 갖지 않는다. 본 발명의 멜트-블로운 부직포는 직경이 모든 층에서 1 내지 250 마이크로미터의 범위이고, 바람직하게는 1 내지 90 마이크로미터의 범위인 미세 섬유로 확인되었다. 구배-기반 아키텍처를 고려하면, 더 미세한 섬유는 일반적으로 매트릭스의 상부 영역에, 즉 표면 근처에 있는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 매트릭스의 하부 1/3의 가장 바람직한 섬유 직경 범위는 10 내지 80 마이크로미터이고, 중간 1/3은 10 내지 40 마이크로미터이고, 상부 1/3(표면)은 1 내지 30 마이크로미터인 것으로 결정되었다.
멜트-블로운 폴리에스테르-기반 부직포의 각각의 시트는, 일단 원하는 밀도 및 다공도를 갖도록 생성되면, 다층의 구배-기반 패치 개념의 건축-블록(building-block)으로서 사용된다.
본 명세서에 기재된 구배 설계의 한 가지 이점은 매트릭스를 통해 유동하는 임의의 물질에 대한 복잡한 구불구불한 경로의 생성이며; 혈액은 습한 조직 표면과 접촉하게 배치된 코팅된 층으로부터 스며들고, 코팅된 층으로부터 가장 멀리 떨어져 있는 가장 밀도가 높고 바람직하게는 수불투과성인 층에 도달하기 전에 응고될 것으로 생각된다. 추가적으로, 이러한 매트릭스는, 최종 사용자에게 유용하고 취급이 용이할 수 있도록 상대적으로 부드럽고/솜털 같으며(fluffy) "쿠션 같은" 높은 로프트를 갖는다.
구배 개념은 본질적으로 감소하는 밀도 및 증가하는 다공도로 구성된 층들의 다층 복합재이다(도 1). 멜트 블로운 폴리에스테르-기반 부직 시트의 각각의 층을 수집 드럼 상에 생성하고 산업용 송풍기 하에서 15분 동안 부분적으로 결정화되게 둔다. 다음으로, 더 낮은 밀도 및/또는 더 큰 다공도를 갖는 후속 오버-층을 이전 층 위에 적용하고 부분적으로 결정화된 이전 층과 접합되게 둔다.
대안적인 실시 형태에서, 개별 멜트-블로운 층을 또한 개별적으로 생성한 다음, 열 또는 초음파 방법을 사용하여 스태킹하고 접합할 수 있다.
일 실시 형태에서, 매트릭스는 4개 이상의 별개의 층 및 별개의 14개 이하의 층을 가지며, 각각의 층은 약 0.05 내지 0.2 mm의 두께이다. 매트릭스가 구조적 완전성을 갖기 위해서 (구배가 있거나 없는) 층의 최소 개수가 필요하지만, 매트릭스 기재가 실제 응용을 위해서는 너무 커지고 너무 강성이 되기 전에 얼마나 많은 멜트-블로운 시트를 적층할 수 있는지에도 한계가 존재한다.
구배 프로파일이 없는 4개의 층을 갖는 기재는 7개 또는 14개의 층과 비교하여 극적으로 상이한 토포그래피를 초래한다. 본 출원인은 층의 수를 증가시킴으로써 코팅이 침투할 수 있는 공극/공간의 깊이가 증가한다는 것을 발견하였다. 3D 모델(표 1)의 상대적인 분석에 의하면, 7층 및 14층은 표면의 기공 또는 공극 공간의 최대 높이를 각각 약 45% 및 200%만큼 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 다층 구배 구조물에서 상대적 표면적 및 부피가 또한 실질적으로 증가하였다.
[표 1]
구배 프로파일 없이 매트릭스 기재를 코팅하면 침투가 불량하고 재료의 응집 또는 덩어리가 발생하는 반면, 구배 프로파일이 있는 매트릭스는 개별 섬유의 효과적인 코팅 및 매트릭스 내로의 개선된 침투를 나타내었다. 고급 현미경 및 깊이 조성 분석은, 표면의 상부에서 응집하는 대신 개별적으로 더 많은 부직 섬유를 캡슐화하는 고유한 심층 코팅을 초래하는 증가하는 다공도를 나타내었다. 30X 배율에서 단면의 현미경 검사는 구배가 없는 매트릭스 상의 덩어리/응집 코팅과 비교하여 매트릭스 구조에서 상호침투 코팅을 허용하는 구배 구조물을 확인하였고; 코팅은 구배 구조물을 갖는 매트릭스 내로 42% 더 침투하였다. 이미지는 구배 기반 표면 상의 질량-의존적 코팅이 매트릭스 높이 및 로프트를 더 잘 보존할 수 있는 반면 동일한 코팅이 구배 없이 매트릭스를 압축할 수 있음을 또한 제안하였다.
매트릭스 특성을 추가로 확증하기 위해, 마이크로-CT 이미징 및 분석을 통해 다공도를 평가하였다(표 2).
[표 2]
구배 기재는 더 높은 벌크 재료에도 불구하고 매트릭스 전체에 걸쳐 5% 더 큰 다공도를 초래하였다. 코팅 후 구배 패치는 더 높은 벌크 재료에도 불구하고 매트릭스 전체에 걸쳐 10% 더 큰 다공도를 초래하였다.
일 실시 형태에서, 부직, 구배-기반 멜트-블로운 기재로 구성된 지혈 패치를 가교결합성 코팅과 조합한다. 모노크릴(등록상표) (1.67의 I.V.)과 같은 흡수성 및 생체적합성 폴리에스테르 재료 및 층을 사용하여 수집 드럼 상에 예시적인 멜트-블로운 마이크로섬유 시트를 제조된다. 용융 압출 후 각각의 층을 공기-순환 팬 하에서 바람직하게는 15분 동안 부분적으로 결정화되게 둔다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 순차적인 층은 15분 냉각 직후에 오버레잉되며, 이 시점에 이전의 부분적으로 결정화된 전자의 층은 섬유 얽힘을 생성할 뿐만 아니라 섬유 점-대-점 접촉 영역에서 접합된다. 이 실시 형태에서, 얽힌 층상 구조를 다시 한번 부분적으로 결정화하고, 표 5에 기재된 바와 같이 가장 바람직한 구배-기반 매트릭스를 구축하도록 사이클을 반복한다.
[표 5]
최종 구조물을 진공 챔버에서 12시간 이상 동안 완전히 결정화되게 두고, 이어서 무수분 환경에서 저장하였다.
가장 바람직한 매트릭스는 7층이며, 두께의 90% 초과의 깊이의 코팅 침투, 더 바람직하게는 95% 초과의 침투, 가장 바람직하게는 97% 이상의 침투를 갖고, 60% 초과, 더 바람직하게는 65% 초과, 가장 바람직하게는 약 72%의 총 매트릭스 다공도를 갖는다. 가장 바람직한 패치는 평균 강성이 0.53 N/mm였다.
대안적인 실시 형태에서, 각각의 멜트-블로운 시트/층을 개별적으로 생성하고 진공 챔버에서 12시간 이상 동안 결정화되게 둘 수 있다. 이어서, 층들을 스태킹하고 매트릭스를 가로질러 핀홀 크기의 접촉점에서 열 또는 초음파로 접합한다. 본 발명의 드레싱은 공반응성 가교결합성 성분을 함유하는 복수의 섬유질 하위층들을 갖는 캐리어 층을 포함한다. 반응성 PEGS와 같은 가교결합성 활성제를 바람직하게는 완충제 및 첨가제와 함께 또는 완충제 및 첨가제 없이 순서대로 코팅하여 완전한 기능의 지혈재를 개발한다. 상부 하위층에는 공반응성 및 가교결합성 성분 및/또는 적어도 하나의 혈장 유래 또는 혈장 관련 지혈제가 제공되며, 피브리노겐이 바람직하다. 다른 실시 형태에서, 지혈제는 트롬빈 또는 피브리노겐일 수 있으며, 각각 개별적으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
예시적인 혈장 유래(또는 관련) 지혈제들에는 단백질 및 펩티드가 포함되며, 따라서 천연 지혈제에만 한정되지 않으며, 제제는 다음의 재조합 또는 합성 형태의 것일 수 있다: 프로트롬빈, 트롬빈, 피브린, 피브로넥틴, 인자 (인자; Factor) X/Xa, 인자 VII/VIIa, 인자 IX/IXa, 인자 XI/XIa, 인자 XII/XIIa, 조직 인자, 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자, 엘라스틴, 알부민, 혈소판 표면 당단백질, 바소프레신 및 유사체, 에피네프린, 셀렉틴, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 혈소판 활성화제, 합성 펩티드, 및 지혈 활성을 갖는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 바소프레신 그룹.
캐리어 하위층들은 부직 재료의 형태일 수 있다. 예시적인 구성 재료는 합성 중합체이다. 기재는 D-락트산, L-락트산, 락타이드(L-, D-, 메조 형태 포함), 글리콜산, 글리콜라이드, 카프로락톤, p-다이옥사논 및 트라이메틸렌 카르보네이트 및 이들의 혼합물 또는 블렌드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 단량체의 지방족 폴리에스테르 중합체 및/또는 공중합체로부터 선택되는 성분으로 구성될 수 있다.
기재는 대안적으로 또는 추가적으로 지방족 폴리에스테르 중합체, 공중합체 또는 이들의 블렌드의 천(fabric)의 층으로 구성될 수 있다. 지방족 폴리에스테르는 전형적으로 락타이드(L-, 및 D-, 메조 형태 포함), 글리콜산, 글리콜라이드, 카프로락톤, p-다이옥사논(1,4-다이옥산-2-온), 및 트라이메틸렌 카르보네이트(1,3-다이옥산-2-온)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 단량체의 개환 중합에서 합성된다. 일부 경우에, 지방족 폴리에스테르는 예를 들어 D-락트산, L-락트산 및/또는 글리콜산의 중축합에 의해 제조될 수 있다. 일 형태에서, 천은, 몰 기준으로 약 70 내지 95% 범위의 글리콜라이드 및 나머지 락타이드의 양의, 글리콜라이드와 락타이드의 공중합체를 포함한다.
드레싱의 다공성 기재는 그의 표면의 적어도 일부에 걸쳐 개구들 또는 기공들을 갖는다. 하기에 더 상세히 기술되는 바와 같이, 다공성 기재를 형성하기에 적합한 재료는 섬유질 구조체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 실시 형태에서, 기공들은 다공성 기재의 전체 두께를 가로질러 상호연결되기에 충분한 개수 및 크기로 존재할 수 있다.
다공성 기재의 하나 이상의 하위층은 0.1 cm 이상의 두께, 소정 실시 형태에서 약 0.2 내지 약 1.5 cm의 두께일 수 있다. 다공성 기재의 하위층들 내의 기공들의 크기는 약 2 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터, 실시 형태에서 약 50 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터일 수 있다. 기재의 하위층들의 기공들은 기재에 임의의 방식으로 배열될 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 기공들은 랜덤한 또는 균일한 방식으로 구성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 기공들은 칼슘 또는 구리 알긴산염을 사용하여 허니콤 형상의 다공성 기재를 생성하도록 형성될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 기공들은 다공성 기재에서 구배를 생성하도록 구성될 수 있다. 구배는, 생리학적 유체를 흡수하고 제1 공반응성 성분을 운반하는 생리학적 유체의 이동을 제2 공반응성 성분 쪽으로 유도하는 다공성 기재의 능력을 추가로 향상시킬 수 있다.
일 실시 형태에서, 기재는 제1 하위층 상에 적용된 제1 공반응성 성분 및 이에 적용된 제2 공반응성 성분을 갖는다. 용어 "제1 공반응성 성분" 및 "제2 공반응성 성분"은 각각, 하이드로겔과 같은 가교결합된 분자의 네트워크를 형성하기 위해 반응에 참여할 수 있는 중합체, 작용성 중합체, 거대분자, 소분자, 또는 가교결합제를 의미한다.
일 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 각각은 다작용성이며, 이는 예를 들어, 제1 공반응성 성분 상의 친핵성 작용기가 제2 공반응성 성분 상의 친전자성 작용기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있도록, 2개 이상의 친전자성 또는 친핵성 작용기를 포함함을 의미한다. 제1 또는 제2 공반응성 성분 중 적어도 하나는 2개 초과의 작용기를 포함하므로, 친전자성-친핵성 반응의 결과로서, 전구체들이 조합되어 가교결합된 중합체 생성물을 형성한다. 이러한 반응은 "가교결합 반응"으로 지칭된다.
소정 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 각각은, 친핵성 전구체와 친전자성 전구체 둘 모두가 가교결합 반응에 사용되는 한, 단지 하나의 범주의 작용기만, 즉 단지 친핵성 기만 또는 단지 친전자성 작용기만 포함한다. 따라서, 예를 들어, 제1 공반응성 성분이 아민과 같은 친핵성 작용기를 갖는 경우, 제2 공반응성 성분은 N-하이드록시석신이미드와 같은 친전자성 작용기를 가질 수 있다. 다른 한편, 제1 공반응성 성분이 설포석신이미드와 같은 친전자성 작용기를 갖는 경우, 제2 공반응성 성분은 아민 또는 티올과 같은 친핵성 작용기를 가질 수 있다. 따라서, 단백질, 폴리(알릴 아민), 스티렌 설폰산, 또는 아민-말단화된 2작용성 또는 다작용성 폴리(에틸렌 글리콜)("PEG")과 같은 작용성 중합체가 사용될 수 있다.
제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분은 생물학적으로 불활성인 수용성 코어를 가질 수 있다. 코어가 수용성 중합체 영역인 경우, 사용될 수 있는 바람직한 중합체에는 폴리에테르, 예를 들어 폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), 폴리에틸렌 옥사이드("PEO"), 폴리에틸렌 옥사이드-코-폴리프로필렌 옥사이드("PPO"), 코-폴리에틸렌 옥사이드 블록 또는 랜덤 공중합체, 및 폴리비닐 알코올("PVA"); 폴리(비닐 피롤리디논)("PVP"); 폴리(아미노산); 폴리(사카라이드), 예컨대 덱스트란, 키토산, 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 산화 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이알루론산; 및 단백질, 예컨대 알부민, 콜라겐, 카제인 및 젤라틴이 포함된다. 폴리에테르 및 더욱 구체적으로 폴리(옥시알킬렌) 또는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리에틸렌 글리콜이 특히 유용하다. 코어가 사실상 작은 분자인 경우, 임의의 다양한 친수성 작용기가 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분을 수용성으로 만드는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 수용성인 하이드록실, 아민, 설포네이트 및 카르복실레이트와 같은 작용기가 전구체를 수용성으로 만드는 데 사용될 수 있다. 또한, 수베르산의 N-하이드록시석신이미드("NHS") 에스테르는 물에 불용성이지만, 석신이미드 고리에 설포네이트 기를 부가함으로써, 아민 기에 대한 그의 반응성에 영향을 미치지 않으면서 수베르산의 NHS 에스테르를 수용성으로 만들 수 있다.
소정 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분 둘 모두는 가교결합될 수 있는 큰 분자일 수 있다. 예를 들어, 실시 형태에서, 전구체 중 하나는 약 2,000 내지 약 20,000 달톤의 분자량을 갖는 다작용성 PEG일 수 있다. 친전자성 기를 보유하는 실시 형태에서 이러한 다작용성 PEG는 약 100,000 달톤의 분자량을 갖는 콜라겐과 반응될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약 50,000 내지 약 100,000 달톤의 분자량을 갖는 젤라틴이 콜라겐 대신에 사용될 수 있다.
대안적인 실시 형태에서, 공반응성 성분 및 완충제가 패치 상에 제공된다. 예시적인 밀봉 패치/패드는, PEG-NH2*HCl 및 PEG-NHS, 완충염 제제를, 바람직하게는 흡수성 기재 상에 침착된 알칼리성 완충제(보락스(Borax))로서 포함한다.
제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 반응으로부터 생성된 생체적합성의 가교결합된 중합체가 생분해성 또는 흡수성인 것이 요구되는 경우, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분 중 하나 이상은 작용기들 사이에 존재하는 생분해성 결합을 가질 수 있다. 생분해성 결합은 선택적으로 또한 하나 이상의 전구체의 수용성 코어로서 역할을 할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 작용기는 이들 사이의 반응의 생성물이 생분해성 결합을 생성하도록 선택될 수 있다. 각각의 접근법에 대해, 생분해성 결합은 생성되는 생분해성 생체적합성 가교결합된 중합체가 원하는 기간에 분해되거나 용해되거나 흡수되도록 선택될 수 있다. 바람직하게는, 생리학적 조건 하에서 비독성 생성물로 분해되는 생분해성 결합이 선택된다.
생분해성 결합은 킬레이트일 수 있거나 또는 화학적으로 또는 효소적으로 가수분해 가능하거나 흡수 가능할 수 있다. 예시적인 화학 가수분해성 생분해성 결합은 글리콜라이드, d-락타이드, 락타이드, 카프로락톤, 다이옥사논, 및 트라이메틸렌 카르보네이트의 중합체, 공중합체 및 올리고머를 포함한다. 예시적인 효소 가수분해성 생분해성 결합은 메탈로프로테이나제 및 콜라게나제에 의해 절단 가능한 펩티드 결합을 포함한다. 추가의 예시적인 생분해성 결합은 폴리(하이드록시산), 폴리(오르토카르보네이트), 폴리(무수물), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(카르보네이트), 폴리(사카라이드) 및 폴리(포스포네이트)의 중합체 및 공중합체를 포함한다. 실시 형태에서, 생분해성 결합은 에스테르 결합을 포함할 수 있다. 일부 비제한적인 예에는 카르복시메틸 에스테르뿐만 아니라 석신산, 글루타르산, 프로피온산, 아디프산, 또는 아미노산의 에스테르가 포함된다.
소정 실시 형태에서, 다수의 NHS기로 작용화된 다중-아암 PEG와 같은 다작용성 친전자성 중합체가 제1 공반응성 성분으로서 사용될 수 있고, 트라이라이신과 같은 다작용성 친핵성 성분이 제2 공반응성 성분으로서 사용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 다수의 NHS기로 작용화된 다중-아암 PEG와 같은 다작용성 친전자성 중합체가 제1 공반응성 성분으로서 사용될 수 있고, 콜라겐 및/또는 콜라겐 유도체와 같은 다작용성 친핵성 중합체가 제2 공반응성 성분으로서 사용될 수 있다. 다수의 NHS 기로 작용화된 다중-아암 PEG는 예를 들어 4개, 6개 또는 8개의 아암을 가질 수 있고 약 5,000 내지 약 25,000의 분자량을 가질 수 있다. 적합한 제1 전구체 및 제2 전구체의 많은 다른 예가 미국 특허 제6,152,943호; 제6,165,201호; 제6,179,862호; 제6,514,534호; 제6,566,406호; 제6,605,294호; 제6,673,093호; 제6,703,047호; 제6,818,018호; 제7,009,034호; 및 제7,347,850호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
패치 실시 형태의 경우, 공반응성 성분들은 개별 층들로서 매트릭스 상에 침착될 수 있다. 대안적으로, 공반응성 성분들은 혼합물로서 침착될 수 있다. 층의 순서는 변경될 수 있으나, 바람직한 순서는 PEG-NH2*HCl(또는 임의의 다른 하이드로할라이드), PEG-NHS, 및 완충염(예컨대, 소듐 테트라보레이트, MES, TRIS, Bis-Tris, 중탄산나트륨)을 매트릭스, 이어서, 완충염의 층, 보호된 PEG-아민의 층 및 PEG-NHS의 층과 함께 포함하는 밀봉 패치 또는 패드이다. 또한, 재료의 아암 수 및 분자량은 변경될 수 있지만, 4-아암-10K-NH2*HCl 및 4-아암-10K-NHS가 효능 및 안정성 관점에서 바람직한 변형이다. 실시 형태를 상이한 코팅 순서로 평가하였다. 성능 및 안정성은 분무-코팅 공정을 사용하여 매트릭스 상에 침착된 완충제의 위치에 의해 크게 영향을 받는다. 완충제가 둘 모두의 PEG 아래에 침착되었을 때(즉, 매트릭스가 적용될 때 조직으로부터 가장 멀리 떨어져 있음), 성능 및 안정성이 최적이었다.
제1 공반응성 성분은 분무, 브러싱, 침지(dipping), 붓기, 라미네이팅 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 다공성 기재에 적용될 수 있다. 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분은 지혈 드레싱을 형성할 수 있는 임의의 농도, 치수 및 구성으로 기재 상에 코팅으로서 적용될 수 있다. 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 코팅은 다공성 기재의 기공들에 침투할 수 있다. 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분은 기재의 적어도 하나의 면 상에 라미네이팅되는 필름으로서 다공성 기재에 적용될 수 있다.
제2 공반응성 성분은 마찬가지로 분무, 브러싱, 침지, 붓기, 라미네이팅 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 다공성 기재에 적용될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 제2 공반응성 성분을 용액으로 다공성 기재에 적용한 후에, 용매를 증발 또는 동결건조시킬 수 있다. 실시 형태에서, 제2 공반응성 성분은 기재의 적어도 하나의 면 상에 코팅으로서 또는 기재의 적어도 하나의 면 상에 적층된 필름으로서 다공성 기재에 적용될 수 있다.
사용 동안, 패치 드레싱은 공반응성 성분들이 조직 상에 직접 적용되도록 배향된다. 실시 형태에서, 제1 부분 및 제2 부분은 콘트라스트 염료, 표면 텍스처링, 착색 또는 다른 시각적 단서의 첨가에 의해 서로 구별될 수 있다. 예를 들어, 손상된 조직과 같은 조직과의 접촉 시, 드레싱은 생리학적 유체를 흡수할 것이고, 제1 공반응성 성분은 유체에 의해 용해될 것이다. 유체가 드레싱 내로 위킹되고 드레싱을 통해 이동함에 따라, 이는 용해된 제1 공반응성 성분을 제2 공반응성 성분 및 완충제 내로 운반할 것이다. 결국, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분은 반응하여 생체적합성의 가교결합된 재료를 형성하여, 스캐폴드가 분해됨에 따라 조직 내성장 및 리모델링을 보조할 것이다. 일부 실시 형태에서, 제1 공반응성 성분 및 제2 공반응성 성분의 반응에 의해 생성된 생체적합성의 가교결합된 재료는 또한 드레싱에 접착 방지 특성을 제공한다.
하기 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예:
구배 조건이 출혈 저지에 매우 효과적인 생체외 출혈 모델에서 기재 내 혈액의 개선된 침투를 예시하였다. 구배 패치는 또한 수화 후에 고도로 순응성으로 되어 조직에 잘 부착된다. 적격 박리 시험은 피브린 응괴 형성 패치에 비해 실질적으로 더 높은 조직 접착력을 확인시켜 주었다.
수준 이하의 성능을 갖는 패치가 생체외 출혈 모델에서 확인되었다. 본 출원인은 층의 개수가 효능에 영향을 미치며: 5개 이하의 층은 응집 파괴 및 접착 파괴를 초래하는 반면, 14개 이상의 층은 고도의 접착 파괴를 초래한다는 것을 발견하였으며; 7층이 가장 바람직한 것으로 확인되었다.
이 구조물의 최종 고유성은 매트릭스 강성 및 트로카 전개 능력에 기인한다. 매트릭스 아키텍처 및 (특히 코팅 후) 구조체 내의 강성의 고유한 분포는 "형상-기억"을 제공하며, 이는 패치가 변형 없이 롤업되고 트로카를 통해 전개될 수 있게 한다. 이를 시험하기 위해, 2x2" 패치를 11 mm 트로카(엔도패스(Endopath)(등록상표) XCEL 블레이드리스 트로카(Bladeless Trocar))의 팁 둘레로 롤업하고, 인스트론(instron)을 통해 삽입한 후, 그를 통해 밀어내는 힘을 측정하였다.
평균 강성, 삽입력 및 평균 힘을 트로카를 통해 측정하였다: 구배가 있는 패치 및 구배가 없는 패치는 트로카 전개 동안 평균 힘이 더 작았고, 후속적으로 부직 비-구배 기재에 비해 변형이 더 적었다. 구배 프로파일 기재는 높은 강성, 낮은 삽입력 및 낮은 평균 힘을 가졌다(표 3).
[표 3]
구배 패치를 또한 배치-후에(삽입 후 롤-개방) 관찰하였고, 에지에서의 최대 리프트에 기초하여 변형에 대해 평가하였다(표 4).
[표 4]
코팅 공정 실시예:
2 인치 x 4 인치 멜트 블로운 구배 기반 매트릭스를 다공성 기재 내로 깊숙이 매립된 완충제의 가벼운-층으로 초음파 분무-코팅하거나(가용화 방법) 또는 딥-코팅한다(불용성 방법).
실시예는 1.25 mg/㎠의 붕산나트륨, 2 mg/㎠의 Bis-Tris, 또는 1 mg/㎠의 중탄산나트륨을 포함한다.
이어서, 15 mg/㎠의 4-아암-PEG-아민-HCl(MW:10Kda)을 초음파 코팅한 후에, 18 mg/㎠의 4-아암-PEG-SG(MW:10Kda)를 초음파 코팅한다.
구배 구조물은 매트릭스 내로 깊숙이 가교결합성 활성제의 고유한 침착을 허용하여, 궁극적으로 매우 효과적인 지혈을 초래한다.
Claims (22)
- 적어도 2개의 주 대면 표면(major facing surface)을 갖는 멜트-블로운 다층 기재(melt-blown multi-layered substrate), 및 상기 주 대면 표면 중 적어도 하나에 적용된, 공반응성 하이드로겔-형성 재료들, 하나 이상의 혈장-기반 지혈제 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 밀봉제의 코팅된 층을 포함하는 상처 드레싱으로서,
상기 멜트-블로운 기재는 다공도 구배 프로파일을 갖는, 상처 드레싱. - 제1항에 있어서, 상기 기재는 중합체 재료들의 층들의 통합된 다층 복합재이며, 각각의 층은 인접 층에 비해 감소하는 밀도 및 증가하는 다공도를 갖는, 상처 드레싱.
- 제2항에 있어서, 상기 기재는 4 내지 14개의 별개의 통합된 층들로 본질적으로 이루어지는, 상처 드레싱.
- 제3항에 있어서, 각각의 별개의 통합된 층은 약 0.05 내지 0.2 mm의 두께인, 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 기재는 전반적으로 기공 크기가 0.01 내지 0.5 mm의 범위인, 상처 드레싱.
- 제5항에 있어서, 상기 기공들의 대부분은 기공 크기 직경이 0.1 내지 0.3 mm의 범위인, 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 기재의 총 개방 다공도는 30 내지 90%의 범위인, 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 기재의 하부 1/3은 개방 다공도가 약 30%이고, 중간 1/3은 개방 다공도가 약 80%이고, 상기 코팅된 주 표면에 대한 상기 기재의 상부 1/3은 개방 다공도가 약 85%인, 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 코팅은 상기 기재의 적어도 하나의 주 표면 상에 놓여 있고 기재 두께의 90% 초과의 깊이까지 침투하며, 전체 기재 다공도는 60% 초과인, 상처 드레싱.
- 제9항에 있어서, 상기 코팅은 95% 초과의 침투 깊이까지 침투하는, 상처 드레싱.
- 제9항에 있어서, 상기 코팅은 97% 이상의 깊이로 침투하는, 상처 드레싱.
- 제9항에 있어서, 상기 전체 기재 다공도는 65% 초과인, 상처 드레싱.
- 제11항에 있어서, 상기 전체 기재 다공도는 70% 초과인, 상처 드레싱.
- 제7항에 있어서, 평균 강성이 0.50 N/mm 이상인, 상처 드레싱.
- 제13항에 있어서, 평균 강성이 약 0.53 N/mm인, 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 중합체 재료들은 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리(락트산)(PLA), (폴리다이옥사논)(PDS), 폴리카프로락톤, 카프로락톤/글리콜라이드 폴리에스테르 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생분해성 중합체들로부터 선택되는, 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 중합체 재료는 글리콜라이드와 엡실론-카프로락톤의 공중합체(모노크릴(Monocryl)), 폴리글락틴 910(비크릴(Vicryl)) 또는 이들의 조합인, 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔-형성 재료들은 2개 이상의 친전자성 또는 친핵성 작용기를 포함하는 각각 적어도 2개의 상이한 다작용성 중합체 또는 중합체성 전구체들인, 상처 드레싱.
- 제20항에 있어서, 상기 하이드로겔-형성 재료들 중 적어도 하나는 제2 하이드로겔-형성 재료 상의 친전자성 작용기와 반응하여 공유 결합을 형성하는 2개 이상의 친핵성 작용기를 갖는, 상처 드레싱.
- 제1항에 있어서, 상기 지혈제들은 프로트롬빈, 트롬빈, 피브린, 피브로넥틴, 인자 (인자; Factor) X/Xa, 인자 VII/VIIa, 인자 IX/IXa, 인자 XI/XIa, 인자 XII/XIIa, 조직 인자, 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자, 엘라스틴, 알부민, 혈소판 표면 당단백질, 바소프레신 및 유사체, 에피네프린, 셀렉틴, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 혈소판 활성화제, 합성 펩티드, 및 지혈 활성을 갖는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 바소프레신 그룹으로부터 선택되는, 상처 드레싱.
- 제1항에 따른 상처 드레싱을 제조하는 방법으로서,
마이크로섬유를 웨빙된 시트(webbed sheet)로서 멜트 블로잉하는 단계,
상기 멜트-블로운 시트를 적층하는 단계, 및
상기 멜트-블로운 시트의 층들을 접합하는 단계를 포함하는, 방법. - 조직 표면을 밀봉하는 방법으로서,
손상된 조직 표면에 제1항의 상처 드레싱을 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
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